Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vfend (voriconazole) – Alkalmazási előírás - J02AC03

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveVfend
ATC-kódJ02AC03
Hatóanyagvoriconazole
GyártóPfizer Limited

1.A GYÓGYSZER NEVE

VFEND 50 mg filmtabletta

VFEND 200 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 vagy200 mg vorikonazol tablettánként.

Ismert hatású segédanyag:

VFEND 50 mg filmtabletta

63,42 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

VFEND 200 mg filmtabletta

253,675 mg laktóz-monohidrát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

VFEND 50 mg filmtabletta

Fehér-törtfehér, kerek tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másikon „VOR50” felirattal.

VFEND 200 mg filmtabletta

Fehér-törtfehér, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másikon „VOR200” felirattal.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.

Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND-nek további formái léteznek még: 200 mg por oldatos infúzióhoz, 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz és 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz.

Kezelés

Felnőttek

A kezelést intravénásan és per os adott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagy mértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

 

Intravénás

Per os

 

 

40 kg-os és annál

40 kg-nál kisebb

 

 

nagyobb testtömegű

testtömegű betegek*

 

 

betegek*

 

Telítő dózis

6 mg/ttkg 12 óránként

400 mg 12 óránként

200 mg 12 óránként

(az első 24 órában)

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó dózis

4 mg/ttkg naponta

200 mg naponta kétszer

100 mg naponta kétszer

(az első 24 óra után)

kétszer

 

 

 

 

 

 

*15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama

A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Dózismódosítás (felnőttek)

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)

A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.

A javasolt adagolási rend a következő:

 

Intravénás

Per os

Telítő dózis

9 mg/ttkg 12 óránként

Nem javasolt

(első 24 óra)

 

 

Fenntartó dózis

 

9 mg/ttkg naponta kétszer

8 mg/ttkg naponta kétszer

(legfeljebb 350 mg-os dózisban

(az első 24 órát követően)

 

naponta kétszer)

 

 

Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2 -<12 éves korú gyermek, valamint 26, immunhiányos 12-<17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis.

A gyermekeknek ajánlott per os dózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt porból készült belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekek esetében a porból készült belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekek feltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 és 12 év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.

Minden más serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal (vagy 50 mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni (vagy

50 mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták).

Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események

esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelhető, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és

4.5 pont).

Idősek

Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A per os alkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Májkárosodás

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (AST), az alanin-transzamináz (ALT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A VFEND biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A VFEND filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont).

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol szintén jelentősen megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).

Együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Együttadása orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknek, mint például:

veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén

sinus bradycardia

meglévő szimptomatikus arrhythmiák

egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok - hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia - esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec- os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése

A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az AST és az ALT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFEND-kezelést, hacsak a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

Fototoxicitás

Emellett a VFEND fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC)

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFEND-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFEND-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).

Exfoliatív bőrreakciók

A betegeknél a VFEND-kezelés során exfoliatív bőrreakciók, például Stevens-Johnson szindróma alakult ki. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be.

Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom,

valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő.

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése

A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)

Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt - még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás- beleértve a QTc idő megnyúlását- folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞-értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax- és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

A VFEND tabletták laktózt tartalmaznak, ezért nem adható azoknak a betegeknek, akik olyan ritkán előforduló örökletes betegségekben szenvednek, mint a galaktóz-intolerancia, Lapp laktáz hiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét

(egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC , AUCt és AUC0- sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Asztemizol, ciszaprid, pimozid,

Bár nem vizsgálták, ezeknek a

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

kinidin és terfenadin

gyógyszereknek az emelkedett

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációja a QT-szakasz

 

 

megnyúláshoz és ritka esetben

 

 

torsades de pointes-hez vezethet.

 

 

 

 

Karbamazepin és hosszú hatású

Bár nem vizsgálták, a karbamazepin

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

barbiturátok (például:

és a hosszú hatású barbiturátok

fenobarbitál vagy

valószínűleg jelentősen csökkentik a

 

mefobarbiturál)

vorikonazol plazmakoncentrációját.

 

[erős CYP450-induktorok]

 

 

 

 

 

Efavirenz (nem-nukleozid

 

 

reverz transzkriptáz gátló)

 

 

[CYP450-induktor, CYP3A4-

Efavirenz Cmax 38%

Standard dózisú vorikonazol

inhibitor és szubsztrát]

 

Efavirenz AUC 44%

és naponta egyszer 400 mg

Naponta egyszer 400 mg

Vorikonazol Cmax 61%

vagy azt meghaladó dózisú

efavirenz naponta kétszer

Vorikonazol AUC 77%

efavirenz együttadása

200 mg vorikonazollal együtt

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

alkalmazva*

 

A vorikonazolt lehet

 

 

 

 

együttadni efavirenzzel, ha a

 

Naponta egyszer 600 mg

vorikonazol fenntartó adagját

 

efavirenzhez képest,

naponta kétszer 400 mg-ra

Naponta egyszer 300 mg

Efavirenz Cmax

emelik, és az efavirenz adagját

Efavirenz AUC 17%

naponta egyszeri 300 mg-ra

efavirenz naponta kétszer

 

kell csökkentik. Ha a

400 mg vorikonazollal együtt

Naponta kétszer 200 mg

vorikonazol kezelést

alkalmazva*

vorikonazolhoz képest,

abbahagyják, az efavirenz

 

Vorikonazol Cmax 23%

kezdeti adagját vissza kell

 

Vorikonazol AUC 7%

állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

 

 

 

Ergot alkaloidok (például

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

ergotamin és dihidroergotamin)

növelheti az ergot alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációját és

 

 

ergotizmushoz vezethet.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rifabutin

 

 

[erős CYP450-induktor]

Vorikonazol Cmax 69%

A rifabutin és vorikonazol

300 mg naponta egyszer

együttes alkalmazása

Vorikonazol AUC 78%

kerülendő, kivéve, ha az előny

 

Naponta kétszer 200 mg

meghaladja a kockázatot.

300 mg naponta egyszer

A vorikonazol fenntartó adagja

vorikonazolhoz képest,

intravénás alkalmazásnál

(együttadva vorikonazollal

Vorikonazol Cmax 4%

naponta kétszer 5 mg/kg-ra,

350 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol AUC 32%

illetve per os alkalmazásnál

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról per

 

Rifabutin Cmax 195%

os naponta kétszer 350 mg-ra

 

emelhető (40 kg alatti betegek

300 mg naponta egyszer

Rifabutin AUC 331%

esetében per os naponta

Naponta kétszer 200 mg

kétszer 100 mg-ról per os

(együttadva vorikonazollal

vorikonazolhoz képest,

naponta kétszer 200 mg-ra)

400 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol Cmax 104%

(lásd 4.2 pont).

 

Vorikonazol AUC 87%

A rifabutin vorikonazollal

 

 

történő együttadásakor a teljes

 

 

vérkép és a rifabutin okozta

 

 

mellékhatások (pl. uveitis)

 

 

gondos ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Rifampicin (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 93%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

600 mg)

Vorikonazol AUC 96%

 

[erős CYP450-induktor]

 

 

 

 

 

Ritonavir (proteáz inhibitor)

 

 

[erős CYP450-induktor és

 

A vorikonazol és a ritonavir

CYP3A4-inhibitor és -

 

szubsztrát]

Ritonavir Cmax és AUC ↔

nagy dózisú együttadása

 

(naponta kétszer 400 mg és

Nagydózis (naponta kétszer

Vorikonazol Cmax 66%

annál nagyobb adag)

400 mg)

Vorikonazol AUC 82%

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

 

 

Vorikonazol és alacsony

 

Ritonavir Cmax 25%

dózisú ritonavir (naponta

Alacsony dózis (naponta

Ritonavir AUC 13%

kétszer 100 mg) együttes

Vorikonazol Cmax 24%

alkalmazás kerülendő, hacsak

kétszer 100 mg)*

Vorikonazol AUC 39%

az előny/kockázat értékelése

 

 

nem indokolja a vorikonazol

 

 

alkalmazását.

Orbáncfű

 

 

[CYP450-induktor,

Egy független, publikált

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Pgp induktor]

naponta háromszor 300 mg

vizsgálatban,

 

(együttadva egyszeri 400 mg

Vorikonazol AUC 59%

 

vorikonazollal)

 

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Everolimusz

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Vorikonazol és everolimusz

[CYP3A4-szubsztrát, -

jelentősen megnövelheti az

együttes alkalmazása nem

Pgp szubsztrát]

everolimusz plazmakoncentrációját.

javasolt, mert a vorikonazol

 

 

várhatóan jelentősen

 

 

megnöveli az everolimusz

 

 

koncentrációját (lásd 4.4 pont).

 

 

 

Flukonazol (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 57%

A vorikonazol és flukonazol

200 mg)

Vorikonazol AUC 79%

azon, csökkentett dózisait

[CYP2C9-, CYP2C19- és

Flukonazol Cmax ND

és/vagy alkalmazásának

CYP3A4-inhibitor]

Flukonazol AUC ND

gyakoriságát, ami ezt a hatást

 

 

kiküszöbölhetné, nem

 

 

határozták meg. A

 

 

vorikonazollal együttjáró

 

 

mellékhatások monitorozása

 

 

ajánlott, ha a vorikonazolt a

 

 

flukonazolt követően

 

 

alkalmazzák.

 

 

 

Fenitoin

 

A vorikonazol és fenitoin

[CYP2C9-szubsztrát és erős

 

együttes alkalmazása

CYP450-induktor]

 

kerülendő, kivéve, ha az előny

naponta egyszer 300 mg

Vorikonazol Cmax 49%

meghaladja a kockázatot. A

fenitoin és vorikonazol

 

Vorikonazol AUC 69%

együttes alkalmazásakor a

 

 

fenitoin plazmaszintjének

 

Fenitoin Cmax 67%

gondos ellenőrzése javasolt.

naponta egyszer 300 mg

 

Fenitoin AUC 81%

 

(együttes alkalmazása naponta

Együttes alkalmazása naponta

A fenitoin alkalmazható a

kétszer 400 mg

kétszer 200 mg vorikonazollal,

vorikonazollal egyidejűleg, ha

vorikonazollal)*

Vorikonazol Cmax 34%

a vorikonazol fenntartó dózisát

 

Vorikonazol AUC 39%

intravénásan naponta kétszeri

 

 

5 mg/ttkg-ra, vagy per os

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról

 

 

400 mg-ra (40 kg alatti

 

 

betegek esetében naponta per

 

 

os kétszer 100 mg-ról kétszer

 

 

200 mg-ra) emelik (lásd 4.2

 

 

pont).

 

 

 

Antikoagulánsok

 

A protrombin idő és egyéb

Warfarin (30 mg egyszeri

A protrombin idő maximális

megfelelő antikoagulációs

dózis együttadva naponta

növekedése megközelítőleg

tesztek gondos ellenőrzése

kétszer 300 mg vorikonazollal

kétszeres volt.

javasolt, és az antikoagulánsok

[CYP2C9-szubsztrát]

 

dózisát az eredményeknek

Egyéb orális antikoagulánsok

 

megfelelően módosítani kell.

 

 

(pl. fenprokumon,

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

 

acenokumarol)

növelheti a kumarinok

 

[CYP2C9- és CYP3A4-

plazmakoncentrációját és ezért a

 

szubsztrátok]

protrombin időt is.

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Benzodiazepinek (pl.

Bár klinikailag nem vizsgálták, a

Az együttadás alatt meg kell

midazolám, triazolám,

vorikonazol valószínűleg növeli a

fontolni a benzodiazepinek

alprazolám)

CYP3A4 által lebontott

dózisának csökkentését..

[CYP3A- szubsztrátok]

benzodiazepinek plazmaszintjét, ami

 

 

a szedatív hatás megnyúlásához

 

 

vezethet.

 

 

 

 

Immunszuppresszánsok

 

 

[CYP3A-szubsztrátok]

 

 

Szirolimusz (2 mg egyszeri

Egy független, publikált

A vorikonazol és szirolimusz

dózis)

tanulmányban,

együttadása ellenjavallt (lásd

 

Szirolimusz Cmax 6,6-szeres

4.3 pont).

 

Szirolimusz AUC 11-szeres

 

 

 

A vorikonazol-kezelés

Ciklosporin (stabil állapotú

Ciklosporin Cmax 13%

kezdetekor ciklosporint kapó

betegeknél a ciklosporin dózis

vesetranszplantált betegeknél

Ciklosporin AUC 70%

felére csökkentése és a

tartós ciklosporin-kezelésben)

 

ciklosporin-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

ciklosporin-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

ciklosporin-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni, és a dózist szükség

 

 

szerint emelni kell.

Takrolimusz (0,1 mg/kg

Takrolimusz Cmax 117%

A vorikonazol-kezelés

kezdetekor takrolimuszt kapó

egyszeri dózis)

Takrolimusz AUCt 221%

betegeknél a takrolimusz dózis

 

 

harmadára való csökkentése és

 

 

a takrolimusz-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

takrolimusz-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

takrolimusz-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni kell, és a dózist

 

 

szükség szerint emelni kell.

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Hosszú hatású ópiátok

 

Az oxikodon és a CYP3A4

[CYP3A4-szubsztrátok]

Egy független, publikált

által metabolizált hosszú

 

hatású ópiátok (pl.

Oxikodon (10 mg egyszeri

tanulmányban,

hidrokodon) dózisának

dózis)

Oxikodon Cmax 1,7-szeres

csökkentése vállhat

 

Oxikodon AUC 3,6-szeres

szükségessé. Az ópiátokhoz

 

 

társuló mellékhatások gyakori

 

 

ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Metadon (naponta egyszer

R-metadon (aktív) Cmax 31%

A metadonnal összefüggő

32-100 mg)

R-metadon (aktív) AUC 47%

mellékhatások és toxicitás, -

[CYP3A4-szubsztrát]

S-metadon Cmax 65%

beleértve a QTc-szakasz

 

S-metadon AUC 103%

megnyúlását-folyamatos

 

 

monitorozása ajánlott az

 

 

együttadás során. A metadon

 

 

dózisának csökkentése

 

 

szükséges lehet.

 

 

 

Nem szteroid

 

 

gyulladáscsökkentő szerek

 

Az NSAID-okhoz társuló

(NSAIDs) [CYP2C9-

S-Ibuprofen Cmax 20%

mellékhatások és toxicitás

szubsztrátok]

gyakori ellenőrzése javasolt.

Ibuprofen (400 mg egyszeri

S-Ibuprofen AUC 100%

Az NSAID-ok dózisának

 

módosítása szükséges lehet.

adag)

Diklofenák Cmax 114%

 

Diklofenák (50 mg egyszeri

Diklofenák AUC 78%

 

 

 

adag)

 

 

Omeprazol (40 mg naponta

Omeprazol Cmax 116%

A vorikonazol dózis

egyszer)*

Omeprazol AUC 280%

módosítására nincs szükség.

[CYP2C19- inhibitor;

Vorikonazol Cmax 15%

 

CYP2C19- és CYP3A4-

Vorikonazol AUC 41%

A vorikonazol-kezelés

szubsztrát]

 

kezdetén a 40 mg és afeletti

 

A vorikonazol egyéb CYP2C19-

dózisban már omeprazolt kapó

 

szubsztrát protonpumpa gátlók

betegeknél az omeprazol

 

metabolizmusát is gátolhatja és

dózisát a felére kell

 

ezeknek a gyógyszereknek a

csökkenteni.

 

plazmakoncentrációját is

 

 

megnövelheti.

 

 

 

 

Orális fogamzásgátlók *

Etinilösztradiol Cmax 36%

Az orális fogámzásgátlókkal

[CYP3A4-szubsztrát;

Etinilösztradiol UC 61%

összefüggő mellékhatások

CYP2C19-inhibitor]

Noretiszteron Cmax 15%

gyakori ellenőrzése javasolt.

1 mg noretiszteron és

Noretiszteron AUC 53%

 

0,035 mg etinilösztradiol

Vorikonazol Cmax 14%

 

naponta egyszer)

Vorikonazol AUC 46%

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rövid hatású ópiátok

 

A vorikonazollal történő

[CYP3A4-szubsztrátok]

 

egyidejű alkalmazás esetén az

Alfentanil (20 μg/kg egyszeri

Egy független, publikált

alfentanil, fentanil, valamint az

alfentanilhoz hasonló

adag, egyidejűleg alkalmazott

tanulmányban,

szerkezetű és CYP3A4 által

naloxonnal)

Alfentanil AUC 6-szoros

metabolizált rövid hatású

Fentanil (5 g/kg egyszeri

 

ópiátok (pl. szufentanil)

 

dózisának csökkentését

adag)

Egy független, publikált

fontolóra kell venni.

 

tanulmányban,

 

 

Fentanil AUC 1,34-szeres

A légzésdepresszió és egyéb,

 

 

az ópiátokhoz társuló

 

 

mellékhatások hosszabb ideig

 

 

tartó és gyakori ellenőrzése

 

 

javasolt.

 

 

 

Sztatinok (pl. lovasztatin)

Bár klinikai vizsgálatban nem

Az együttadás alatt meg kell

[CYP3A4-szubsztrátok]

vizsgálták, a vorikonazol

fontolni a sztatin dózisának

 

valószínűleg növeli a CYP3A4 által

módosítását.

 

metabolizált sztatinok

 

 

plazmaszintjét, ami

 

 

rhabdomyolysishez vezethet.

 

 

 

 

Szulfonilurea származékok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt a

tolbutamid, glipizid és gliburid)

növelheti a szulfanilurea

vércukorszint gondos

[CYP2C9-szubsztrátok]

származékok plazmaszintjét és ezért

ellenőrzése javasolt. Az

 

hypoglykaemiát okozhat.

együttadás alatt meg kell

 

 

fontolni a szulfanilurea

 

 

származékok dózisának

 

 

módosítását.

 

 

 

Vinka alkaloidok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt meg kell

vinkrisztin és vinblasztin)

növelheti a vinka alkaloidok

fontolni a vinka alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz

dózisának módosítását.

 

vezethet.

 

 

 

 

Egyéb HIV proteáz gátlók (pl.

Klinikai vizsgálatokat nem

Együttadásakor az esetleges

szakvinavir, amprenavir és

végeztek. In vitro vizsgálatok

gyógyszertoxicitás

nelfinavir)*

mutatják, hogy a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

[CYP3A4-szubsztrátok és

gátolhatja a HIV-proteáz gátlók

elmaradása miatt gondosan

inhibitorok]

metabolizációját és azt, hogy a

ellenőrizni kell és szükséges

 

vorikonazol metabolizációját

lehet a dózis módosítása.

 

gátolhatják a HIV-proteáz gátlók.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Nem nukleozid típusú reverz

Klinikai vizsgálatokat nem

A vorikonazol és az NNRTI-k

transzkriptáz gátlók (NNRTI)

végeztek. In vitro vizsgálatok

együttadásakor a betegeket az

(pl. delavirdin, nevirapin)*

eredményei azt mutatják, hogy a

esetleges gyógyszertoxicitás

[CYP3A4-szubsztrátok,

NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

inhibitorok vagy

metabolizációját és a vorikonazol

elmaradása miatt gondosan

CYP450-induktorok]

gátolhatja az NNRTI-k

ellenőrizni kell, és a dózis

 

metabolizációját. Az efavirenz

módosítása lehet szükséges.

 

vorikonazolra gyakorolt hatása

 

 

alapján az NNRTI-k indukálhatják a

 

 

vorikonazol metabolizációját.

 

 

 

 

Cimetidin (400 mg naponta

Vorikonazol Cmax 18%

Dózismódosításra nincs

kétszer)

Vorikonazol AUC 23%

szükség.

[nem specifikus CYP450-

 

 

inhibitor és emeli a gyomor pH-

 

 

t]

 

 

Digoxin (0.25 mg naponta

Digoxin Cmax

Dózismódosításra nincs

egyszer)

Digoxin AUC ↔

szükség.

[Pgp-szubsztrát]

 

 

Indinavir (800 mg naponta

Indinavir Cmax

Dózismódosításra nincs

háromszor)

Indinavir AUC ↔

szükség.

[CYP3A4-inhibitor és

Vorikonazol Cmax

 

-szubsztrát]

Vorikonazol AUC ↔

 

Makrolid antibiotikumok

 

Dózismódosításra nincs

Eritromicin (1 g naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

szükség.

 

kétszer)

 

 

[CYP3A4-inhibitor]

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

 

Azitromicin (500 mg naponta

 

 

 

egyszer)

Vorikonazolnak sem az

 

 

eritromicinre, sem az azitromicinre

 

 

gyakorolt hatása nem ismert.

 

Mikofenolsav (1 g egyszeri

Mikofenolsav Cmax

Dózismódosításra nincs

dózis) [UDP-glükuronil

Mikofenolsav AUCt

szükség.

transzferáz szubsztrát]

 

 

 

 

 

Prednizolon (60 mg egyszeri

Prednizolon Cmax 11%

Dózismódosításra nincs

dózis)

Prednizolon AUC 34%

szükség.

[CYP3A4-szubsztrát]

 

 

 

 

 

Ranitidine (150 mg naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

Dózismódosításra nincs

kétszer)

 

szükség.

[növeli a gyomor pH-t]

 

 

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A VFEND kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VFEND mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonsági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonsági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270, profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra:

nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100) és ritka

( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100 –

≥ 1/1000 –

≥ 1/10 000 –

ismert

 

≥ 1/10

< 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

Fertőző

 

sinusitis

pseudomembranosu

 

 

betegségek és

 

 

s colitis

 

 

parazitafertőzé

 

 

 

 

 

sek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

laphámsejt

rosszindulatú

 

 

 

 

es

és nem

 

 

 

 

carcinoma*

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

Vérképzőszer

 

agranulocytosis1,

csontvelő

disseminalt

 

vi és

 

pancytopenia,

elégtelenség,

intravascularis

 

nyirokrendsze

 

thrombocytopenia2,

lymphadenopathia,

coagulatio

 

ri betegségek

 

leukopenia,

eosinophilia

 

 

és tünetek

 

anaemia

 

 

 

Immunrendsze

 

 

túlérzékenység

anaphylactoid

 

ri betegségek

 

 

 

reakció

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Endokrin

 

 

mellékvese-

hyperthyreosis

 

betegségek és

 

 

elégtelenség,

 

 

tünetek

 

 

hypothyreosis

 

 

Anyagcsere-

peripheriás

hypoglykaemia,

 

 

 

és táplálkozási

oedema

hypokalaemia,

 

 

 

betegségek és

 

hyponatraemia

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

depresszió,

 

 

 

kórképek

 

hallucináció,

 

 

 

 

 

szorongás,

 

 

 

 

 

insomnia, agitáció,

 

 

 

 

 

zavart állapot

 

 

 

Idegrendszeri

fejfájás

convulsio, ájulás,

agyoedema,

hepaticus

 

betegségek és

 

tremor, fokozott

encephalopathia4,

encephalopathia,

 

tünetek

 

izomtónus3,

extrapyramidalis

Guillain–Barre

 

 

 

paraesthesia,

zavar5, perifériás

szindróma,

 

 

 

somnolentia,

neuropathia, ataxia,

nystagmus

 

 

 

szédülés

hypaesthesia,

 

 

 

 

 

ízérzészavar

 

 

Szembetegség

látáskárosodás6

retinalis vérzés

látóideg

opticus atrophia,

 

ek és

 

 

rendellenesség7,

cornea homály

 

szemészeti

 

 

papillaoedema8,

 

 

tünetek

 

 

oculogyriás krízis,

 

 

 

 

 

diplopia, scleritis,

 

 

 

 

 

blepharitis

 

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100 –

≥ 1/1000 –

≥ 1/10 000 –

ismert

 

≥ 1/10

< 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

halláscsökkenés,

 

 

egyensúly-

 

 

vertigo, tinnitus

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szívbetegsége

 

supraventricularis

kamrafibrilláció,

torsades de

 

k és a szívvel

 

arrhythmia,

kamrai

pointes, teljes

 

kapcsolatos

 

tachycardia,

extrasystolék,

atrioventriculari

 

tünetek

 

bradycardia

kamrai tachycardia,

s blokk,

 

 

 

 

elektrokardiogramo

szárblokk,

 

 

 

 

n QT megnyúlás,

nodalis ritmus

 

 

 

 

supraventricularis

 

 

 

 

 

tachycardia

 

 

Érbetegségek

 

hypotensio,

thrombophlebitis,

 

 

és tünetek

 

phlebitis

lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszer

respiratorikus

akut légzési

 

 

 

i, mellkasi és

distressz9

distressz

 

 

 

mediastinalis

 

szindróma,

 

 

 

betegségek és

 

tüdőoedema

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrends

hasmenés,

cheilitis, dyspepsia,

peritonitis,

 

 

zeri

hányás, hasi

székrekedés,

pancreatitis,

 

 

betegségek és

fájdalom,

gingivitis

nyelvduzzanat,

 

 

tünetek

émelygés

 

duodenitis,

 

 

 

 

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glossitis

 

 

Máj- és

kóros

sárgaság,

májelégtelenség,

 

 

epebetegségek

májfunkciós

cholestaticus

hepatomegalia,

 

 

, illetve

vizsgálati

sárgaság, hepatitis10

cholecystitis,

 

 

tünetek

eredmények

 

cholelithiasis

 

 

A bőr és bőr

bőrkiütés

exfoliatív

Stevens—Johnson-

toxicus

cutan lupus

alatti szövet

 

dermatitis,

szindróma,

epidermalis

erythemato

betegségei és

 

alopecia, maculo-

fototoxicitás,

necrolysis,

sus,

tünetei

 

papulris kiütés,

purpura, urticaria,

angiooedema,

szeplők*,

 

 

pruritus, erythema

allergiás dermatitis,

keratosis

lentigo*

 

 

 

papuláris kiütés,

actinica*,

 

 

 

 

macularis kiütés,

pseudoporphyria

 

 

 

 

ekcéma

, erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasis,

 

 

 

 

 

gyógyszerkiütés,

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100 –

≥ 1/1000 –

≥ 1/10 000 –

ismert

 

≥ 1/10

< 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

A csont- és

 

hátfájdalom

arthritis

 

periostitis*

izomrendszer,

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és

 

akut

renalis tubularis

 

 

húgyúti

 

veseelégtelenség,

necrosis,

 

 

betegségek és

 

haematuria

proteinuria,

 

 

tünetek

 

 

nephritis

 

 

Általános

láz

mellkasi fájdalom,

reakció az infúzió

 

 

tünetek, az

 

arcoedema11,

helyén,

 

 

alkalmazás

 

asthenia,

influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

hidegrázás

betegség

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

emelkedett

a vér

 

 

és egyéb

 

kreatininszint a

karbamidszintjének

 

 

vizsgálatok

 

vérben

emelkedése, a vér

 

 

eredményei

 

 

koleszterinszintjéne

 

 

 

 

 

k emelkedése

 

 

*A forgalomba hozatalt követően azonosított, gyógyszer okozta mellékhatás

1Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia.

2Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura.

3Beleértve: tarkómerevség és tetania.

4Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia.

5Beleértve: akathisia és parkinsonismus.

6Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.

7A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont.

8Lásd 4.4 pont.

9Beleértve: nehézlégzlés és terheléses nehézlégzés.

10Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás.

11Beleértve: periorbitalis oedema, ajakoedema és szájoedema.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a VFEND kezelés idején előfordultak súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (nem gyakori), toxikus epidermalis necrolysist (ritka) és erythema multiformét (ritka).

Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós tesztek

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálérték felső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12 éves gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összeségében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekpopulációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a

bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél.

Egy „compassionate use” program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1).

A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.

A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiai összefüggések

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során, és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. Nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok,

Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert:

Curvularia fajok és Sporothrix fajok.

Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális szerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határérték-kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida fajok

MIC határérték (mg/l)

 

≤É (Érzékeny)

>R (Rezisztens)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nincs elég bizonyíték

Candida krusei3

Nincs elég bizonyíték

Egyéb Candida spp.4

Nincs elég bizonyíték

1Az érzékenységi határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett amtimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni.

2Klinikai vizsgálatokban a C. glabrata okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója 21%-kal alacsonyabb volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. In vitro adatok a C. glabrata vorikonazol-rezisztenciájának enyhe növekedését mutatták.

3Klinikai vizsgálatokban a C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója hasonló volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. Mivel az EUCAST-elemzést csak 9 esetben lehetett elvégezni, ezért a C. krusei klinikai határértékeinek megállapításához jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat.

4Az EUCAST nem határozott meg fajtól független, vorikonazolra vonatkozó határértékeket.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott

6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben

Nyílt, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt.

A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont

Vorikonazol

Amfotericin B →

 

(N=248)

flukonazol

 

 

(N=122)

 

 

 

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 héttel a kezelés

125 (50%)

62 (51%)

befejezése után

 

 

6 héttel a kezelés

104 (42%)

55 (45%)

befejezése után

 

 

12 héttel a

104 (42%)

51 (42%)

kezelés

 

 

befejezése után

 

 

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok

P-érték

 

N=224

N=241

különbsége, valamint

 

 

 

 

95%-os konfidencia-

 

 

 

 

intervallum (CI)

 

Sikeres kimenetel a 180. napon*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Sikeres kimenetel a 100. napon

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Legalább 100 napig végzett

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profilaxis a vizsgálati

 

 

 

 

 

gyógyszerrel

 

 

 

 

 

Túlélés a 180. napig

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

alakult ki a 180. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

alakult ki a 100. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

alakult ki a vizsgálati gyógyszer

 

 

 

 

 

alkalmazása alatt

 

 

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=98)

(N=109)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=125)

(N=143)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt, allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek

Vorikonazollal kezeltek 53, 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár (AUC ). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a

150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Nemek szerint

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax-és AUCτ-értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65 éves) nők között.

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a Cmax és AUCτ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és 12 év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és 17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek- és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével.

Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) - súlyos (kreatinin clearance

(20 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal (200 mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási ill. karcinogenitási - vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes szereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag:

Laktóz-monohidrát

Hidegenduzzadó keményítő

Kroszkarmellóz-nátrium

Povidon

Magnézium-sztearát

Filmbevonat:

Hipromellóz

Titán-dioxid (E171)

Laktóz-monohidrát

Glicerin-triacetát

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE tartály, amely 2, 30 vagy 100 filmtablettát tartalmaz. 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vagy 100 filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban van.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

VFEND 50 mg filmtabletta

EU/1/02/212/001-012

VFEND 200 mg filmtabletta

EU/1/02/212/013-024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2012. február 21.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz

Minden egyes injekciós üveg 200 mg vorikonazolt tartalmaz.

Elkészítés után minden egyes ml oldat 10 mg vorikonazolt tartalmaz. Alkalmazás előtt további hígítás szükséges.

Ismert hatású segédanyag:

217,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

Minden 50 ml-es polipropilén zsák 0,9% nátrium-kloridot tartalmaz injekcióhoz való vízben.

Ismert hatású segédanyag:

177,02 mg nátriumot tartalmaz zsákonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz

Por oldatos infúzióhoz: Fehér, liofilizált por

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

Por oldatos infúzióhoz: Fehér, liofilizált por.

Oldószer oldatos infúzióhoz: Tiszta oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.

Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND infúzió maximális beadási sebessége 3 mg/ttkg/óra, 1-3 órán át alkalmazva javasolt

A VFEND-nek további formái léteznek még: 50 mg és 200 mg filmtabletta, valamint 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz.

Kezelés

Felnőttek

A kezelést intravénásan és per os adott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

 

Intravénás

Per os

 

 

40 kg-os és annál

40 kg-nál kisebb

 

 

nagyobb testtömegű

testtömegű betegek*

 

 

betegek*

 

Telítő dózis

6 mg/ttkg 12 óránként

400 mg 12 óránként

200 mg 12 óránként

(az első 24 órában)

 

 

 

 

 

 

 

Fenntartó dózis

4 mg/ttkg naponta

200 mg naponta kétszer

100 mg naponta kétszer

(az első 24 óra után)

kétszer

 

 

 

 

 

 

*15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama

A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Dózismódosítás (felnőttek)

Amenyiben a naponta kétszeri intravénásan alkalmazott 4 mg/ttkg dózist a beteg nem tűri, csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3 mg/ttkg-ra.

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózist naponta kétszer 300 mg-ra kell emelni, szájon át alkalmazva. 40 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél szájon át alkalmazott adagot naponta kétszer 150 mg-ra lehet emelni.

Ha a beteg nem képes a kezelést ilyen nagy dózisok mellett tolerálni, akkor csökkentsük 50 mg-onként a szájon át alkalmazott fenntartó adagot naponta kétszer 200 mg-ra (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)

A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.

A javasolt adagolási rend a következő:

 

Intravénás

Per os

Telítő dózis

9 mg/ttkg 12 óránként

Nem javasolt

(első 24 óra)

 

 

Fenntartó dózis

 

9 mg/ttkg naponta kétszer

8 mg/ttkg naponta kétszer

(legfeljebb 350 mg-os dózisban

(az első 24 órát követően)

 

naponta kétszer)

 

 

Megjegyzés: 112 immunhiányos, 2-<12 éves korú gyermek, valamint 26 immunhiányos 12 -<17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis.

Minden más serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni.

Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer

200 mg-ról kétszer 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg- ra) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <50 ml/perc) az intravénás vivőanyag - SBECD - felhalmozódása figyelhető meg. Ilyen betegekben a vorikonazolt per os kell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezekben a betegekben a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Az intravénás vivőanyag, az SBECD hemodialízis clearance 55 ml/perc.

Májkárosodás

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (AST), az alanin-transzamináz (ALT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A VFEND biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A VFEND port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont) mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzuk. Tilos bolus injekcióban adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont).

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol szintén jelentősen megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú efavirenzzel (naponta egyszer 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel ilyen dózisnál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).

Együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Együttadása orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

A kezelés időtartama

Az intravénás formával történő kezelés időtartama ne haladja meg a 6 hónapot. (lásd 5.3).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén

sinusbradycardia

fennálló szimptomatikus arrhythmiák

egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec- os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Infúziós reakciók

Infúziós reakciókat, elsősorban kivörösödést és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8 pont).

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése

A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az AST és az ALT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFEND-kezelést, hacsak a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

Fototoxicitás

Emellett a VFEND fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC)

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFEND-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFEND-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).

Exfoliatív bőrreakciók

A betegeknél a VFEND-kezelés során exfoliatív bőrreakciók, például Stevens-Johnson szindróma alakult ki. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be.

Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő.

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése

A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)

Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt - még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc idő megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞-

értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax- és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Nátrium tartalom

Minden VFEND injekciós üveg 217,6 mg nátriumot tartalmaz. Ezt figyelembe kell venni azoknál a betegeknél, akik ellenőrzött nátrium diétán vannak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC , AUCt és AUC0- sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre : ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Asztemizol, ciszaprid, pimozid,

Bár nem vizsgálták, ezeknek a

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

kinidin és terfenadin

gyógyszereknek az emelkedett

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációja a QT-szakasz

 

 

megnyúláshoz és ritka esetben

 

 

torsades de pointes-hez vezethet.

 

 

 

 

Karbamazepin és hosszú hatású

Bár nem vizsgálták, a karbamazepin

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

barbiturátok (például:

és a hosszú hatású barbiturátok

fenobarbitál vagy

valószínűleg jelentősen csökkentik a

 

mefobarbiturál)

vorikonazol plazmakoncentrációját.

 

[erős CYP450-induktorok]

 

 

 

 

 

Efavirenz (nem-nukleozid

 

 

reverz transzkriptáz gátló)

 

Standard dózisú vorikonazol

[CYP450-induktor, CYP3A4-

Efavirenz Cmax 38%

inhibitor és szubsztrát]

és naponta egyszer 400 mg

 

Efavirenz AUC 44%

vagy azt meghaladó dózisú

Naponta egyszer 400 mg

Vorikonazol Cmax 61%

efavirenz együttadása

efavirenz naponta kétszer

Vorikonazol AUC 77%

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

200 mg vorikonazollal együtt

 

alkalmazva*

 

A vorikonazolt lehet

 

 

együttadni efavirenzzel, ha a

 

 

vorikonazol fenntartó adagját

 

Naponta egyszer 600 mg

naponta kétszer 400 mg-ra

 

efavirenzhez képest,

emelik, és az efavirenz adagját

Naponta egyszer 300 mg

Efavirenz Cmax

naponta egyszeri 300 mg-ra

Efavirenz AUC 17%

kell csökkentik. Ha a

efavirenz naponta kétszer

 

vorikonazol kezelést

400 mg vorikonazollal együtt

Naponta kétszer 200 mg

abbahagyják, az efavirenz

alkalmazva*

vorikonazolhoz képest,

kezdeti adagját vissza kell

 

Vorikonazol Cmax 23%

állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

 

Vorikonazol AUC 7%

 

Ergot alkaloidok (például

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

ergotamin és dihidroergotamin)

növelheti az ergot alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációját és

 

 

ergotizmushoz vezethet.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rifabutin

 

 

[erős CYP450-induktor]

Vorikonazol Cmax 69%

A rifabutin és vorikonazol

300 mg naponta egyszer

együttes alkalmazása

Vorikonazol AUC 78%

kerülendő, kivéve, ha az előny

 

Naponta kétszer 200 mg

meghaladja a kockázatot.

300 mg naponta egyszer

A vorikonazol fenntartó adagja

vorikonazolhoz képest,

intravénás alkalmazásnál

(együttadva vorikonazollal

Vorikonazol Cmax 4%

naponta kétszer 5 mg/kg-ra,

350 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol AUC 32%

illetve per os alkalmazásnál

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról per

 

Rifabutin Cmax 195%

os naponta kétszer 350 mg -ra

 

emelhető (40 kg alatti betegek

300 mg naponta egyszer

Rifabutin AUC 331%

esetében per os naponta

Naponta kétszer 200 mg

kétszer 100 mg-ról per os

(együttadva vorikonazollal

vorikonazolhoz képest,

naponta kétszer 200 mg-ra)

400 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol Cmax 104%

(lásd 4.2 pont).

 

Vorikonazol AUC 87%

A rifabutin vorikonazollal

 

 

történő együttadásakor a teljes

 

 

vérkép és a rifabutin okozta

 

 

mellékhatások (pl. uveitis)

 

 

gondos ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Rifampicin (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 93%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

600 mg)

Vorikonazol AUC 96%

 

[erős CYP450-induktor]

 

 

 

 

 

Ritonavir (proteáz inhibitor)

 

 

[erős CYP450-induktor és

 

A vorikonazol és a ritonavir

CYP3A4-inhibitor és -

 

szubsztrát]

Ritonavir Cmax és AUC ↔

nagy dózisú együttadása

 

(naponta kétszer 400 mg és

Nagydózis (naponta kétszer

Vorikonazol Cmax 66%

annál nagyobb adag)

400 mg)

Vorikonazol AUC 82%

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

 

 

Vorikonazol és alacsony

 

Ritonavir Cmax 25%

dózisú ritonavir (naponta

Alacsony dózis (naponta

Ritonavir AUC 13%

kétszer 100 mg) együttes

Vorikonazol Cmax 24%

alkalmazás kerülendő, hacsak

kétszer 100 mg)*

Vorikonazol AUC 39%

az előny/kockázat értékelése

 

 

nem indokolja a vorikonazol

 

 

alkalmazását.

Orbáncfű

 

 

[CYP450-induktor,

Egy független, publikált

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Pgp induktor]

naponta háromszor 300 mg

vizsgálatban,

 

(együttadva egyszeri 400 mg

Vorikonazol AUC 59%

 

vorikonazollal)

 

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Everolimusz

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Vorikonazol és everolimusz

[CYP3A4-szubsztrát, -

jelentősen megnövelheti az

együttes alkalmazása nem

Pgp szubsztrát]

everolimusz plazmakoncentrációját.

javasolt, mert a vorikonazol

 

 

várhatóan jelentősen

 

 

megnöveli az everolimusz

 

 

koncentrációját (lásd 4.4 pont).

 

 

 

Flukonazol (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 57%

A vorikonazol és flukonazol

200 mg)

Vorikonazol AUC 79%

azon, csökkentett dózisait

[CYP2C9-, CYP2C19- és

Flukonazol Cmax ND

és/vagy alkalmazásának

CYP3A4-inhibitor]

Flukonazol AUC ND

gyakoriságát, ami ezt a hatást

 

 

kiküszöbölhetné, nem

 

 

határozták meg. A

 

 

vorikonazollal együttjáró

 

 

mellékhatások monitorozása

 

 

ajánlott, ha a vorikonazolt a

 

 

flukonazolt követően

 

 

alkalmazzák.

 

 

 

Fenitoin

 

A vorikonazol és fenitoin

[CYP2C9-szubsztrát és erős

 

együttes alkalmazása

CYP450-induktor]

 

kerülendő, kivéve, ha az előny

naponta egyszer 300 mg

Vorikonazol Cmax 49%

meghaladja a kockázatot. A

fenitoin és vorikonazol

 

Vorikonazol AUC 69%

együttes alkalmazásakor a

 

 

fenitoin plazmaszintjének

 

Fenitoin Cmax 67%

gondos ellenőrzése javasolt.

naponta egyszer 300 mg

 

Fenitoin AUC 81%

 

(együttes alkalmazása naponta

Együttes alkalmazása naponta

A fenitoin alkalmazható a

kétszer 400 mg

kétszer 200 mg vorikonazollal,

vorikonazollal egyidejűleg, ha

vorikonazollal)*

Vorikonazol Cmax 34%

a vorikonazol fenntartó dózisát

 

Vorikonazol AUC 39%

intravénásan naponta kétszeri

 

 

5 mg/ttkg-ra, vagy per os

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról

 

 

400 mg-ra (40 kg alatti

 

 

betegek esetében naponta per

 

 

os kétszer 100 mg-ról kétszer

 

 

200 mg-ra) emelik (lásd 4.2

 

 

pont).

 

 

 

Antikoagulánsok

 

A protrombin idő és egyéb

Warfarin (30 mg egyszeri

A protrombin idő maximális

megfelelő antikoagulációs

dózis együttadva naponta

növekedése megközelítőleg

tesztek gondos ellenőrzése

kétszer 300 mg vorikonazollal

kétszeres volt.

javasolt, és az antikoagulánsok

[CYP2C9-szubsztrát]

 

dózisát az eredményeknek

Egyéb orális antikoagulánsok

 

megfelelően módosítani kell.

 

 

(pl. fenprokumon,

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

 

acenokumarol)

növelheti a kumarinok

 

[CYP2C9- és CYP3A4-

plazmakoncentrációját és ezért a

 

szubsztrátok]

protrombin időt is.

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Benzodiazepinek (pl.

Bár klinikailag nem vizsgálták, a

Az együttadás alatt meg kell

midazolám, triazolám,

vorikonazol valószínűleg növeli a

fontolni a benzodiazepinek

alprazolám)

CYP3A4 által lebontott

dózisának csökkentését..

[CYP3A- szubsztrátok]

benzodiazepinek plazmaszintjét, ami

 

 

a szedatív hatás megnyúlásához

 

 

vezethet.

 

 

 

 

Immunszuppresszánsok

 

 

[CYP3A-szubsztrátok]

 

 

Szirolimusz (2 mg egyszeri

Egy független, publikált

A vorikonazol és szirolimusz

dózis)

tanulmányban,

együttadása ellenjavallt (lásd

 

Szirolimusz Cmax 6,6-szeres

4.3 pont).

 

Szirolimusz AUC 11-szeres

 

 

 

A vorikonazol-kezelés

Ciklosporin (stabil állapotú

Ciklosporin Cmax 13%

kezdetekor ciklosporint kapó

betegeknél a ciklosporin dózis

vesetranszplantált betegeknél

Ciklosporin AUC 70%

felére csökkentése és a

tartós ciklosporin-kezelésben)

 

ciklosporin-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

ciklosporin-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

ciklosporin-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni, és a dózist szükség

 

 

szerint emelni kell.

Takrolimusz (0,1 mg/kg

Takrolimusz Cmax 117%

A vorikonazol-kezelés

kezdetekor takrolimuszt kapó

egyszeri dózis)

Takrolimusz AUCt 221%

betegeknél a takrolimusz dózis

 

 

harmadára való csökkentése és

 

 

a takrolimusz-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

takrolimusz-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

takrolimusz-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni kell, és a dózist

 

 

szükség szerint emelni kell.

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Hosszú hatású ópiátok

 

Az oxikodon és a CYP3A4

[CYP3A4-szubsztrátok]

Egy független, publikált

által metabolizált hosszú

 

hatású ópiátok (pl.

Oxikodon (10 mg egyszeri

tanulmányban,

hidrokodon) dózisának

dózis)

Oxikodon Cmax 1,7-szeres

csökkentése vállhat

 

Oxikodon AUC 3,6-szeres

szükségessé. Az ópiátokhoz

 

 

társuló mellékhatások gyakori

 

 

ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Metadon (naponta egyszer

R-metadon (aktív) Cmax 31%

A metadonnal összefüggő

32-100 mg)

R-metadon (aktív) AUC 47%

mellékhatások és toxicitás, -

[CYP3A4-szubsztrát]

S-metadon Cmax 65%

beleértve a QTc-szakasz

 

S-metadon AUC 103%

megnyúlását - folyamatos

 

 

monitorozása ajánlott az

 

 

együttadás során. A metadon

 

 

dózisának csökkentése

 

 

szükséges lehet.

 

 

 

Nem szteroid

 

 

gyulladáscsökkentő szerek

 

Az NSAID-okhoz társuló

(NSAIDs) [CYP2C9-

S-Ibuprofen Cmax 20%

mellékhatások és toxicitás

szubsztrátok]

gyakori ellenőrzése javasolt.

Ibuprofen (400 mg egyszeri

S-Ibuprofen AUC 100%

Az NSAID-ok dózisának

 

módosítása szükséges lehet.

adag)

Diklofenák Cmax 114%

 

Diklofenák (50 mg egyszeri

Diklofenák AUC 78%

 

 

 

adag)

 

 

Omeprazol (40 mg naponta

Omeprazol Cmax 116%

A vorikonazol dózis

egyszer)*

Omeprazol AUC 280%

módosítására nincs szükség.

[CYP2C19- inhibitor;

Vorikonazol Cmax 15%

 

CYP2C19- és CYP3A4-

Vorikonazol AUC 41%

A vorikonazol-kezelés

szubsztrát]

 

kezdetén a 40 mg és afeletti

 

A vorikonazol egyéb CYP2C19-

dózisban már omeprazolt kapó

 

szubsztrát protonpumpa gátlók

betegeknél az omeprazol

 

metabolizmusát is gátolhatja és

dózisát a felére kell

 

ezeknek a gyógyszereknek a

csökkenteni.

 

plazmakoncentrációját is

 

 

megnövelheti.

 

 

 

 

Orális fogamzásgátlók *

Etinilösztradiol Cmax 36%

Az orális fogámzásgátlókkal

[CYP3A4-szubsztrát;

Etinilösztradiol UC 61%

összefüggő mellékhatások

CYP2C19-inhibitor]

Noretiszteron Cmax 15%

gyakori ellenőrzése javasolt.

1 mg noretiszteron és

Noretiszteron AUC 53%

 

0,035 mg etinilösztradiol

Vorikonazol Cmax 14%

 

naponta egyszer)

Vorikonazol AUC 46%

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rövid hatású ópiátok

 

A vorikonazollal történő

[CYP3A4-szubsztrátok]

 

egyidejű alkalmazás esetén az

Alfentanil (20 μg/kg egyszeri

Egy független, publikált

alfentanil, fentanil, valamint az

alfentanilhoz hasonló

adag, egyidejűleg alkalmazott

tanulmányban,

szerkezetű és CYP3A4 által

naloxonnal)

Alfentanil AUC 6-szoros

metabolizált rövid hatású

Fentanil (5 g/kg egyszeri

 

ópiátok (pl. szufentanil)

 

dózisának csökkentését

adag)

Egy független, publikált

fontolóra kell venni.

 

tanulmányban,

 

 

Fentanil AUC 1,34-szeres

A légzésdepresszió és egyéb,

 

 

az ópiátokhoz társuló

 

 

mellékhatások hosszabb ideig

 

 

tartó és gyakori ellenőrzése

 

 

javasolt.

 

 

 

Sztatinok (pl. lovasztatin)

Bár klinikai vizsgálatban nem

Az együttadás alatt meg kell

[CYP3A4-szubsztrátok]

vizsgálták, a vorikonazol

fontolni a sztatin dózisának

 

valószínűleg növeli a CYP3A4 által

módosítását.

 

metabolizált sztatinok

 

 

plazmaszintjét, ami

 

 

rhabdomyolysishez vezethet.

 

 

 

 

Szulfonilurea származékok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt a

tolbutamid, glipizid és gliburid)

növelheti a szulfanilurea

vércukorszint gondos

[CYP2C9-szubsztrátok]

származékok plazmaszintjét és ezért

ellenőrzése javasolt. Az

 

hypoglykaemiát okozhat.

együttadás alatt meg kell

 

 

fontolni a szulfanilurea

 

 

származékok dózisának

 

 

módosítását.

 

 

 

Vinka alkaloidok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt meg kell

vinkrisztin és vinblasztin)

növelheti a vinka alkaloidok

fontolni a vinka alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz

dózisának módosítását.

 

vezethet.

 

 

 

 

Egyéb HIV proteáz gátlók (pl.

Klinikai vizsgálatokat nem

Együttadásakor az esetleges

szakvinavir, amprenavir és

végeztek. In vitro vizsgálatok

gyógyszertoxicitás

nelfinavir)*

mutatják, hogy a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

[CYP3A4-szubsztrátok és

gátolhatja a HIV-proteáz gátlók

elmaradása miatt gondosan

inhibitorok]

metabolizációját és azt, hogy a

ellenőrizni kell és szükséges

 

vorikonazol metabolizációját

lehet a dózis módosítása .

 

gátolhatják a HIV-proteáz gátlók.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Nem nukleozid típusú reverz

Klinikai vizsgálatokat nem

A vorikonazol és az NNRTI-k

transzkriptáz gátlók (NNRTI)

végeztek. In vitro vizsgálatok

együttadásakor a betegeket az

(pl. delavirdin, nevirapin)*

eredményei azt mutatják, hogy a

esetleges gyógyszertoxicitás

[CYP3A4-szubsztrátok,

NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

inhibitorok vagy

metabolizációját és a vorikonazol

elmaradása miatt gondosan

CYP450-induktorok]

gátolhatja az NNRTI-k

ellenőrizni kell, és a dózis

 

metabolizációját. Az efavirenz

módosítása lehet szükséges.

 

vorikonazolra gyakorolt hatása

 

 

alapján az NNRT-k indukálhatják a

 

 

vorikonazol metabolizációját.

 

 

 

 

Cimetidin (400 mg naponta

Vorikonazol Cmax 18%

Dózismódosításra nincs

kétszer)

Vorikonazol AUC 23%

szükség.

[nem specifikus CYP450-

 

 

inhibitor és emeli a gyomor pH-

 

 

t]

 

 

Digoxin (0.25 mg naponta

Digoxin Cmax

Dózismódosításra nincs

egyszer)

Digoxin AUC ↔

szükség.

[Pgp-szubsztrát]

 

 

Indinavir (800 mg naponta

Indinavir Cmax

Dózismódosításra nincs

háromszor)

Indinavir AUC ↔

szükség.

[CYP3A4-inhibitor és

Vorikonazol Cmax

 

-szubsztrát]

Vorikonazol AUC ↔

 

Makrolid antibiotikumok

 

Dózismódosításra nincs

Eritromicin (1 g naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

szükség.

 

kétszer)

 

 

[CYP3A4-inhibitor]

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

 

Azitromicin (500 mg naponta

 

 

 

egyszer)

Vorikonazolnak sem az

 

 

eritromicinre, sem az azitromicinre

 

 

gyakorolt hatása nem ismert.

 

Mikofenolsav (1 g egyszeri

Mikofenolsav Cmax

Dózismódosításra nincs

dózis) [UDP-glükuronil

Mikofenolsav AUCt

szükség.

transzferáz szubsztrát]

 

 

 

 

 

Prednizolon (60 mg egyszeri

Prednizolon Cmax 11%

Dózismódosításra nincs

dózis)

Prednizolon AUC 34%

szükség.

[CYP3A4-szubsztrát]

 

 

 

 

 

Ranitidine (150 mg naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

Dózismódosításra nincs

kétszer)

 

szükség.

[növeli a gyomor pH-t]

 

 

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A VFEND kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem a hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VFEND mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonsági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonsági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270 profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra:

nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100) és ritka

( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

Fertőző

 

sinusitis

pseudomembranosu

 

 

betegségek és

 

 

s colitis

 

 

parazitafertőzé

 

 

 

 

 

sek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

laphámsejt

rosszindulatú

 

 

 

 

es

és nem

 

 

 

 

carcinoma*

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

Vérképzőszer

 

agranulocytosis1,

csontvelő

disseminalt

 

vi és

 

pancytopenia,

elégtelenség,

intravascularis

 

nyirokrendsze

 

thrombocytopenia2,

lymphadenopathia,

coagulatio

 

ri betegségek

 

leukopenia,

eosinophilia

 

 

és tünetek

 

anaemia

 

 

 

Immunrendsze

 

 

túlérzékenység

anaphylactoid

 

ri betegségek

 

 

 

reakció

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Endokrin

 

 

mellékvese-

hyperthyreosis

 

betegségek és

 

 

elégtelenség,

 

 

tünetek

 

 

hypothyreosis

 

 

Anyagcsere-

peripheriás

hypoglykaemia,

 

 

 

és táplálkozási

oedema

hypokalaemia,

 

 

 

betegségek és

 

hyponatraemia

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

depresszió,

 

 

 

kórképek

 

hallucináció,

 

 

 

 

 

szorongás,

 

 

 

 

 

insomnia, agitáció,

 

 

 

 

 

zavart állapot

 

 

 

Idegrendszeri

fejfájás

convulsio, ájulás,

agy-oedema,

hepaticus

 

betegségek és

 

tremor, fokozott

encephalopathia4,

encephalopathia,

 

tünetek

 

izomtónus3,

extrapyramidalis

Guillain–Barre

 

 

 

paraesthesia,

zavar5, perifériás

szindróma,

 

 

 

somnolentia,

neuropathia, ataxia,

nystagmus

 

 

 

szédülés

hypaesthesia,

 

 

 

 

 

ízérzészavar

 

 

Szembetegség

látáskárosodás6

retinalis vérzés

látóideg

opticus atrophia,

 

ek és

 

 

rendellenesség7,

cornea homály

 

szemészeti

 

 

papillaoedema8,

 

 

tünetek

 

 

oculogyriás krízis,

 

 

 

 

 

diplopia, scleritis,

 

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blepharitis

 

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

halláscsökkenés,

 

 

egyensúly-

 

 

vertigo, tinnitus

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szívbetegsége

 

supraventricularis

kamrafibrilláció,

torsades de

 

k és a szívvel

 

arrhythmia,

kamrai

pointes, teljes

 

kapcsolatos

 

tachycardia,

extrasystolék,

atrioventriculari

 

tünetek

 

bradycardia

kamrai tachycardia,

s blokk,

 

 

 

 

elektrokardiogramo

szárblokk,

 

 

 

 

n QT megnyúlás,

nodalis ritmus

 

 

 

 

supraventricularis

 

 

 

 

 

tachycardia

 

 

Érbetegségek

 

hypotensio,

thrombophlebitis,

 

 

és tünetek

 

phlebitis

lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszer

respiratorikus

akut légzési

 

 

 

i, mellkasi és

distressz9

distressz

 

 

 

mediastinalis

 

szindróma,

 

 

 

betegségek és

 

tüdőoedema

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrends

hasmenés,

cheilitis, dyspepsia,

peritonitis,

 

 

zeri

hányás, hasi

székrekedés,

pancreatitis,

 

 

betegségek és

fájdalom,

gingivitis

nyelvduzzanat,

 

 

tünetek

émelygés

 

duodenitis,

 

 

 

 

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glossitis

 

 

Máj- és

kóros

sárgaság,

májelégtelenség,

 

 

epebetegségek

májfunkciós

cholestaticus

hepatomegalia,

 

 

, illetve

vizsgálati

sárgaság, hepatitis10

cholecystitis,

 

 

tünetek

eredmények

 

cholelithiasis

 

 

A bőr és bőr

bőrkiütés

exfoliatív

Stevens—Johnson-

toxicus

cutan lupus

alatti szövet

 

dermatitis,

szindróma,

epidermalis

erythemato

betegségei és

 

alopecia, maculo-

fototoxicitás,

necrolysis,

sus*

tünetei

 

papulris kiütés,

purpura, urticaria,

angiooedema,

szeplők*,

 

 

pruritus, erythema

allergiás dermatitis,

keratosis

lentigo*

 

 

 

papuláris kiütés,

actinica*,

 

 

 

 

macularis kiütés,

pseudoporphyria

 

 

 

 

ekcéma

, erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasis,

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkiütés

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és

 

hátfájdalom

arthritis

 

periostitis*

izomrendszer,

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és

 

akut

renalis tubularis

 

 

húgyúti

 

veseelégtelenség,

necrosis,

 

 

betegségek és

 

haematuria

proteinuria,

 

 

tünetek

 

 

nephritis

 

 

Általános

láz

mellkasi fájdalom,

reakció az infúzió

 

 

tünetek, az

 

arcoedema11,

helyén,

 

 

alkalmazás

 

asthenia,

influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

hidegrázás

betegség

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

emelkedett

a vér karbamid

 

 

és egyéb

 

kreatininszint a

szintjének

 

 

vizsgálatok

 

vérben

emelkedése, a vér

 

 

eredményei

 

 

koleszterin

 

 

 

 

 

szintjének

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás

1Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia.

2Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura.

3Beleértve: tarkómerevség és tetania.

4Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia.

5Beleértve: akathisia és parkinsonismus.

6Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.

7A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont.

8Lásd 4.4 pont.

9Beleértve: nehézlégzlés és terheléses nehézlégzés.

10Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás.

11Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedema.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen

belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a VFEND kezelés idején előfordultak súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (nem gyakori), toxikus epidermalis necrolysist (ritka) és erythema multiformét (ritka).

Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós tesztek

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Infúziós szövődmények

Egészséges egyénekben a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd a 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12 éves korú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében. Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermek populációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászati betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél.

Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1).

A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Heemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Az intravénás segédanyag - az SBECD - clearance-e 55 ml/perc dialízis során. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és az SBECD szervezetből való kiürülését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.

A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiai összefüggések

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során nem vizsgáltak dózismódosítást.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott esetei; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal, lásd lentebb a Klinikai tapasztalat c. fejezetben) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok,

Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert:

Curvularia fajok és Sporothrix fajok.

Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális szerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határérték- kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida fajok

MIC határérték (mg/l)

 

≤É (Érzékeny)

>R (Rezisztens)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nincs elég bizonyíték

Candida krusei3

Nincs elég bizonyíték

Egyéb Candida spp.4

Nincs elég bizonyíték

1Az érzékenységi határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett amtimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni.

2Klinikai vizsgálatokban a C. glabrata okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója 21%-kal alacsonyabb volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. In vitro adatok a C. glabrata vorikonazol-rezisztenciájának enyhe növekedését mutatták.

3Klinikai vizsgálatokban a C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója hasonló volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. Mivel az EUCAST-elemzést csak 9 esetben lehetett elvégezni, ezért a C. krusei klinikai határértékeinek megállapításához jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat.

4Az EUCAST nem határozott meg fajtól független, vorikonazolra vonatkozó határértékeket.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott

6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben

Nyílt, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont

Vorikonazol

Amfotericin B →

 

(N=248)

flukonazol

 

 

(N=122)

 

 

 

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 héttel a kezelés

125 (50%)

62 (51%)

befejezése után

 

 

6 héttel a kezelés

104 (42%)

55 (45%)

befejezése után

 

 

12 héttel a

104 (42%)

51 (42%)

kezelés

 

 

befejezése után

 

 

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További

négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap volt az itrakonazol esetében, az MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok

P-érték

 

N=224

N=241

különbsége, valamint

 

 

 

 

95%-os konfidencia-

 

 

 

 

intervallum (CI)

 

Sikeres kimenetel a 180. napon*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Sikeres kimenetel a 100. napon

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Legalább 100 napig végzett

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profilaxis a vizsgálati

 

 

 

 

 

gyógyszerrel

 

 

 

 

 

Túlélés a 180. napig

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

alakult ki a 180. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

alakult ki a 100. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

alakult ki a vizsgálati gyógyszer

 

 

 

 

 

alkalmazása alatt

 

 

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=98)

(N=109)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=125)

(N=143)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek

Vorikonazollal kezeltek 53, 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2

és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUC ). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a

150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal illetve 24%-kal csökkent a Cmax és AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Nemek szerint

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax és AUCτ- értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők között (≥65 éves).

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és női betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a Cmax és AUCτ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ (tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentrációk és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és 12 év közötti, immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és 17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott

intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek- és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével.

Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Közepes - súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekben (szérum kreatinin > 2,5 mg/dl) az intravénás segédanyag, az SBECD felhalmozódása fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási ill. karcinogenitási - vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes

anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes szereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

A segédanyag, az SBECD preklinikai vizsgálatai a vizeletelválasztó szervrendszer hámjának vacuolizációját valamint a máj és a tüdő macrophagjainak aktivizálódását mutatták az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mivel a GPMT (tengerimalac maximizációs teszt) eredménye pozitív volt, a gyógyszert rendelőknek figyelniük kell az intravénás készítménnyel kapcsolatos hiperszenzitivitás lehetőségére. A standard genotoxicitási és reprodukciós vizsgálatok nem mutatták az SBECD semmilyen különleges veszélyét emberben. Az SBECD-vel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Egy, az SBECD-ben lévő szennyezés, amelyet alkiláló mutagén vegyületnek találtak, rágcsálókban karcinogénnek bizonyult. Ezt a szennyeződést emberben is potenciális karcinogén anyagnak kell tekinteni. Ezen adatok fényében az intravénás gyógyszerformával történő kezelés ne tartson tovább 6 hónapnál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por oldatos infúzióhoz:

Nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD)

Oldószer oldatos infúzióhoz:

0,9% nátrium-klorid injekcióhoz való vízben

6.2 Inkompatibilitások

A VFEND nem adható infúzióként más szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott intravénás készítménnyel. A zsákot ellenőrizni kell, hogy a VFEND infúzió teljesen lefutott-e. Amikor a VFEND infúzió teljesen lefutott, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.

Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok:

A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

A VFEND nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut.

Teljes parenterális táplálás:

A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nem szükséges VFEND kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni.

A VFEND-et nem szabad hígítani 4.2%-os natrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való komptibilitás nem ismert.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz és VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz:

3 év.

Mikrobiológiai szempontból, feloldás után, a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Általában ez nem lehet több 24 óránál, 2 C – 8 C (hűtőszekrényben) hőmérsékleten, kivéve ha a feloldást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

2 C – 8 C hőmérsékleten tárolva az oldat felhasználás alatti kémiai és fizikai stabilitását 24 órán át igazolták.

Oldószer oldatos infúzióhoz:

A VFEND oldószer oldatos infúzióhoz steril, egyszer használatos polipropilén infúziós zsákban van. Ezért mikrobiológiai szempontból, ha a VFEND por oldatos infúzióhoz feloldása céljából az oldószer eltávolításra került a zsákból, és ezután visszajuttatták a zsákba, akkor a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Általában ez nem lehet több 24 óránál, 2 C – 8 C hőmérsékleten, kivéve, ha a feloldást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz:

30 ml-es, színtelen, átlátszó, I típusú injekciós üveg gumidugóval rollnizott, alumínium kupakkal és műanyag lappal lezárva.

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz:

A VFEND por és oldószer oldatos infúzióhoz egy, a következőket tartalmazó dobozban kerül forgalomba:

1 db egyszer használatos, 30 ml-es, színtelen, átlátszó, I típusú injekciós üveg gumidugóval rollnizott, alumínium kupakkal és műanyag lappal lezárva, benne VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz.

1 db steril, egyszer használatos, fóliába csomagolt, polipropilén zsák, ami egyetlen kompartmentben (50 ml) VFEND oldatos infúzióhoz való oldószert tartalmaz.

1 db steril, egyszer használatos injekciós üveg adapter.

1 db steril, egyszer használatos fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz:

A (VFEND infúzió előállításához szükséges) port először vagy 19 ml injekcióhoz való vízzel vagy 19 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell feloldani, amivel 20 ml kivehető térfogatú,

10 mg/ml vorikonazolt tartalmazó tiszta koncentrátum nyerhető. Dobja el a VFEND injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja be az oldószert az injekciós üvegbe. Hagyományos (nem automata) 20 ml-es fecskendő használata javasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0 ml) injekcióhoz való víz vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldat adagolását. Ez a gyógyszerkészítmény egyszeri használatra készült, a felhasználatlan oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt térfogatát az ajánlott kompatibilis infúzióhoz (részleteket lásd az alábbi táblázatban) kell adni, hogy a VFEND végkoncentrációja 0,5-5 mg/ml legyen.

Az elkészített oldat hígítható:

Nátrium-klorid 9 mg/ml-es (0,9%-os) oldatos infúzióval Nátrium-laktát elegy intravénás infúzióval

5% glükóz és Ringer-laktát intravénás infúzióval

5% glükóz és 0,45% nátrium-klorid intravénás infúzióval

5% glükóz intravénás infúzióval

5% glükózt tartalmazó, 20 mEq kálium-klorid intravénás infúzióval 0,45% nátrium-klorid intravénás infúzióval

5% glükóz és 0,9 % nátrium-klorid intravénás infúzióval

A vorikonazol kompatibilitása a fent, illetve a 6.2 pontban megjelöltektől eltérő oldószerekkel ismeretlen.

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz:

Az infúzió elkészítéséhez kizárólag a VFEND por és oldószer oldatos infúzióhoz dobozában található eszközöket alkalmazza.

A feloldásra és felhasználásra vonatkozó utasítások:

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való, és minden fel nem használt oldatot ki kell dobni!

A VFEND injekciós üveg tartalma feloldásának előkészítéséhez távolítsa el a műanyag lapot az injekciós üvegről, és törölje le a tetejét egy antiszeptikus törlővel. Tartsa az injekciós üveg adaptert az injekciós üveg felett, és nyomja rá erősen, amíg az injekciós üveg szorosan nem rögzül a helyén. Az injekciós üveg adapter tüskéje át fog hatolni az injekciós üveget lezáró fólián.

Távolítsa el a VFEND oldatos infúzióhoz való oldószert tartalmazó zsákról a fólia csomagolást (ne használjon hozzá se ollót, se semmilyen éles eszközt). A kinyitáshoz törje el az infúziós zsák kék csatlakozóját.

A VFEND por feloldásához a speciális jelöléssel ellátott, mellékelt fecskendőt használja, és az infúziós zsák kék csatlakozóján keresztül szívjon ki 19 ml VFEND oldatos infúzióhoz való oldószert (0,9%-os nátrium-klorid oldat).

Ezután adja hozzá a VFEND oldatos infúzióhoz való oldószert az injekciós üveghez úgy, hogy lecsavarja a fecskendőt a zsákról, csatlakoztatja az injekciós üveg adapterhez, majd fecskendezi a fecskendő tartalmát az injekciós üvegbe.

Ez 20 ml kinyerhető térfogatú, 10 mg/ml vorikonazolt tartalmazó, tiszta koncentrátumot fog biztosítani. Ezután az egymáshoz csatlakoztatott fecskendőt és injekciós üveget óvatosan forgassa körbe (de ne rázza), hogy a VFEND por teljes egészében feloldódjon, és ne legyenek benne látható részecskék.

A hígításhoz óvatosan fordítsa fel az összecsatlakoztatott injekciós üveget, injekciós üveg adaptert és fecskendőt, és szívja ki az elkészített koncentrátumból a szükséges térfogatot a fecskendőbe (lásd az alábbi táblázatot). Csak tiszta, részecskéktől mentes oldatot szabad felhasználni. Ne adja be a betegnek bolus injekcióban!

Miután ismét csatlakoztatta a fecskendőt az infúziós zsák kék csatlakozójához, fecskendezze be a fecskendő tartalmát az infúziós zsákba, hogy végeredményként 0,5-5 mg/ml-t tartalmazó vorikonazol oldatot kapjon.

Ezután a fecskendő eltávolítható, és az infúziós zsák tartalma a zsák néhány alkalommal történő felfordításával óvatosan összekeverhető. Annak biztosítása érdekében, hogy nincsenek benne részecskék, a zsákot gondosan meg kell nézni. Ezután a fecskendő, az injekciós üveg és az injekciós üveg adapter kidobható.

Ha az alábbi táblázatban leírt, kívánt térfogatú VFEND koncentrátumhoz több injekciós üveg felhasználása szükséges egy adott testtömegnek megfelelő dózis biztosítása érdekében, akkor több infúziós készletet kell felhasználni. A feloldásra, hígításra és beadásra vonatkozó utasításokat minden egyes készlet esetén követni kell. Minden készlet csak egyszeri alkalommal használható fel!

Amennyiben több injekciós üvegre van szükség, akkor minden egyes felhasznált injekciós üveg tartalmát önálló, steril nátrium-kloridot tartalmazó zsákban kell beadni.

A beadáshoz az infúziós zsák alján lévő, kicsavarható csatlakozót kell kinyitni, az infúziós szereléket pedig csatlakoztatni és légteleníteni kell. Az infúziós zsák tartalma most készen áll arra, hogy infundálják a betegnek.

Annak érdekében, hogy meggyőződjön arról, hogy a zsák teljes tartalma beadásra került, a zsákot le kell ellenőrizni, különösen akkor, ha utána más gyógyszerek infúziójához ugyanazt az infúziós szereléket fogják alkalmazni. Mást anyagokat nem szabad az infúziós zsákba fecskendezni.

A 10 mg/ml-es VFEND koncentrátum szükséges mennyisége:

 

A VFEND koncentrátum (10 mg/ml) szükséges mennyisége a következő adagok

Testtömeg

 

elkészítéséhez:

 

 

(kg)

3 mg/ttkg dózis

4 mg/ttkg dózis

6 mg/ttkg

8 mg/ttkg dózis

9 mg/ttkg

 

(injekciós üvegek

(injekciós

dózis

(injekciós

dózis

 

száma)

üvegek száma)

(injekciós

üvegek száma)

(injekciós

 

 

 

üvegek

 

üvegek

 

 

 

száma)

 

száma)

-

4,0 ml (1)

-

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

-

6,0 ml (1)

-

 

13,5 ml

 

 

 

 

12,0 ml (1)

(1)

-

8,0 ml (1)

-

 

18,0 ml

 

 

 

 

16,0 ml (1)

(1)

-

10,0 ml (1)

-

 

22,5 ml

 

 

 

 

20,0 ml (1)

(2)

9,0 ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

 

27,0 ml

 

 

 

 

24,0 ml (2)

(2)

10,5 ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

 

31,5 ml

 

 

 

 

28,0 ml (2)

(2)

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

 

36,0 ml

 

 

 

 

32,0 ml (2)

(2)

13,5 ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml

 

 

 

 

 

(3)

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

 

45,0 ml

 

 

 

 

40,0 ml (2)

(3)

16,5 ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

 

49,5 ml

 

 

 

 

44,0 ml (3)

(3)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

 

54,0 ml

 

 

 

 

48,0 ml (3)

(3)

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

 

58,5 ml

 

 

 

 

52,0 ml (3)

(3)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

-

-

22,5 ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

-

-

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

-

-

25,5 ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

-

-

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

-

-

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

-

-

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

-

-

Orvosoknak és egészségügyi szakembereknek szóló további információk a Betegtájékoztató végén találhatók.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

VFEND 200 mg por oldatos infúzióhoz

EU/1/02/212/025

VFEND 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz

EU/1/02/212/027

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2012. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

VFEND 40 mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Vízzel történő elkészítés után minden egyes ml belsőleges szuszpenzió 40 mg vorikonazolt tartalmaz. Minden egyes palack 3 g vorikonazolt tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag:

0,54 g szacharózt tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz

Fehér-törtfehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2 éves vagy idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegekben.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candida fertőzések (beleértve C. krusei) kezelése.

Scedosporium fajok és Fusarium fajok által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND-nek további formái léteznek még: 50 mg és 200 mg filmtabletta, 200 mg por oldatos infúzióhoz és 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz.

Kezelés

Felnőttek

A kezelést intravénásan és per os adott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagy mértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per os alkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

 

Intravénás

Belsőleges szuszpenzió

 

 

40 kg-os és annál

40 kg-nál kisebb

 

 

nagyobb testtömegű

testtömegű betegek*

 

 

betegek*

 

Telítő dózis

6 mg/ttkg 12 óránként

400 mg (10 ml) 12

200 mg (5 ml) 12

(az első 24 órában)

 

óránként

óránként

 

 

 

 

Fenntartó dózis

4 mg/ttkg naponta

200 mg (10 ml)

100 mg (2,5ml)

(az első 24 óra után)

kétszer

naponta kétszer

naponta kétszer

 

 

 

 

*15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama

A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függően a lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Dózismódosítás (felnőttek)

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per os adagolás esetén naponta kétszer 300 mg-ra emelhető. 40 kg alatti betegek esetén a per os dózis naponta kétszer 150 mg-ra emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per os adagot 50 mg-onként kell naponta kétszer 200 mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100 mg-ra 40 kg alatti beteg esetén).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2<12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)

A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.

A javasolt adagolási rend a következő:

 

Intravénás

Per os

Telítő dózis

9 mg/ttkg 12 óránként

Nem javasolt

(első 24 óra)

 

 

Fenntartó dózis

 

9 mg/ttkg naponta kétszer

8 mg/ttkg naponta kétszer

(legfeljebb 350 mg-os dózisban

(az első 24 órát követően)

 

naponta kétszer)

 

 

Megjegyzés: 112 immunhiányos, 2 -<12 éves korú gyermek, valamint 26 immunhiányos 12-<17 éves korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per os kezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent mint a 9 mg/ttkg-os per os dózis.

A gyermekeknek ajánlott per os dózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt porból készült belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekek esetében a porból készült belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekek feltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 és 12 év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.

Minden más serdülő (12-14 év között és ≥50 kg; 15-17 év között testtömegtől függetlenül)

A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél javasolt.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és 12 év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50 ttkg)]

Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal (vagy 50 mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az adagot fokozatosan, 1 mg/ttkg-mal lehet csökkenteni (vagy

50 mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350 mg-os per os dózist alkalmazták).

Alkalmazását 2 és 12 év közötti, máj- és veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében

A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100 napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180 napig lehet folytatni (lásd 5.1 pont).

Adagolás

A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180 napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előny- kockázat arányt gondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás

Profilaktikus alkalmazásnál a hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását(lásd 4.4 és 4.8 pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén

Fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer

200 mg-ról kétszer 400 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg- ra) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per os fenntartó dózisát naponta kétszer 200 mg-ról kétszer 350 mg-ra (40 kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100 mg-ról kétszer 200 mg-ra) emelhető, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek

Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A per os alkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per os adott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. 4 órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Májkárosodás

A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [az aszpartát-transzamináz (AST), az alanin-transzamináz (ALT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például sárgaság), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyosan májkárosodott betegekben a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

AVFEND biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az alkalmazás módja

A VFEND belsőleges szuszpenziót legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Együttadása CYP3A4-szubsztrátokkal, terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, pimoziddal vagy kinidinnel, mert e gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja a QTc meghosszabbodásához és ritka esetben torsades de pointes-hez vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel és fenobarbitállal, mivel e gyógyszerek szignifikánsan csökkenthetik a plazma vorikonazol-koncentrációját (lásd 4.5 pont).

Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400 mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt, mivel ilyen dózisoknál az efavirenz egészséges egyéneknél jelentősen csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját. A vorikonazol szintén jelentősen megnöveli a plazma efavirenz-koncentrációját (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén 4.4 pont).

Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400 mg vagy ennél nagyobb dózis esetén), mivel a ritonavir szignifikánsan csökkenti a plazma vorikonazol-koncentrációját egészséges egyénekben ilyen dózisnál (lásd 4.5 pont, kisebb dózisok esetén lásd 4.4 pont).

Együttadása azon ergot alkaloidokkal (ergotamin, dihidroergotamin), amelyek CYP3A4-szubsztrátok, mivel e gyógyszerek megnövekedett plazmakoncentrációja ergotizmushoz vezethet (lásd 4.5 pont).

Együttadása szirolimusszal, mivel a vorikonazol jelentősen növelheti a szirolimusz plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).

Együttadása orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység

Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazola QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhytmiás állapotú betegeknek, mint például:

veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén

sinus bradycardia

meglévő szimptomatikus arrhythmiák

egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek Elektrolit-zavarok – hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia – esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec- os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Májtoxicitás

A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns ill. fatális májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése

A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az AST és az ALT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós tesztek értéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFEND-kezelést, hacsak a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése nem indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt ellenőrizni kell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

Fototoxicitás

Emellett a VFEND fototoxicitással – köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica – és pseudoporphyriával társult. A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

Bőr laphámsejtes karcinóma (SCC)

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFEND-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati

vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFEND-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés résznél).

Exfoliatív bőrreakciók

A betegeknél a VFEND-kezelés során exfoliatív bőrreakciók, például Stevens-Johnson szindróma alakult ki. A beteget szorosan obszerválni kell, ha kiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Hosszan tartó kezelés

A 180 napnál (6 hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsán a bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be.

Transzplantált betegeknél a fluorid- és alkalikus foszfatázszint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő.

Látással kapcsolatos mellékhatások

Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások

VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése

A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése

A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők

Két éven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatékonyságát nem állapították meg (lásd 4.8 és 5.1 pontok). Vorikonazol adása gyermekeknek 2 éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8 pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2-12 év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-t is)

Gyermekek körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások – pl. anyajegy és szeplők – jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontroll javasolt - még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis

A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenes szerek alkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és potens CYP450-enziminduktor)

A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos ellenőrzése javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24 óránként 300 mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor)

A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) gondos ellenőrzése javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát)

A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100 mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, Pgp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás - beleértve a QTc idő megnyúlását - folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrátok)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású ópiátok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞- értékének növekedését eredményezte, ezért az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású ópiátok (CYP3A4-szubsztrát)

Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású ópiátok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az ópiátok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori ellenőrzésére lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19- és CYP3A4-inhibitor)

Per os vorikonazol és per os flukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknél a vorikonazol Cmax- és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

A VFEND belsőleges szuszpenzió szacharózt tartalmaz, ezért nem adható azoknak a betegeknek, akik ritkán előforduló fruktóz-intoleranciával járó örökletes betegségben szenvednek, mint a szacharáz- izomaltáz hiány vagy a glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezen izoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a szereknek a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak.

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200 mg per os vorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált szerek szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozid), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat

Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a geometriai átlagarányok 90%-os konfidencia szintje a 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A

csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC , AUCt és AUC0- sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban található kölcsönhatások a következő sorrendben kerülnek ismertetésre: ellenjavallatok, a dózis módosítását és gondos klinikai és/vagy biológiai monitorozást igénylők, és végül a farmakokinetikailag nem jelentős kölcsönhatások, de amelyeknek klinikai jelentőségük lehet ezen a terápiás területen.

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Asztemizol, ciszaprid, pimozid,

Bár nem vizsgálták, ezeknek a

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

kinidin és terfenadin

gyógyszereknek az emelkedett

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációja a QT-szakasz

 

 

megnyúláshoz és ritka esetben

 

 

torsades de pointes-hez vezethet.

 

 

 

 

Karbamazepin és hosszú hatású

Bár nem vizsgálták, a karbamazepin

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

barbiturátok (például:

és a hosszú hatású barbiturátok

fenobarbitál vagy

valószínűleg jelentősen csökkentik

 

mefobarbiturál)

a vorikonazol

 

[erős CYP450-induktorok]

plazmakoncentrációját.

 

 

 

 

Efavirenz (nem-nukleozid

 

 

reverz transzkriptáz gátló)

 

 

[CYP450-induktor, CYP3A4-

Efavirenz Cmax 38%

Standard dózisú vorikonazol

inhibitor és szubsztrát]

 

Efavirenz AUC 44%

és naponta egyszer 400 mg

Naponta egyszer 400 mg

Vorikonazol Cmax 61%

vagy azt meghaladó dózisú

efavirenz naponta kétszer

Vorikonazol AUC 77%

efavirenz együttadása

200 mg vorikonazollal együtt

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

alkalmazva*

 

A vorikonazolt lehet

 

 

 

 

együttadni efavirenzzel, ha a

 

Naponta egyszer 600 mg

vorikonazol fenntartó adagját

 

efavirenzhez képest,

naponta kétszer 400 mg-ra

Naponta egyszer 300 mg

Efavirenz Cmax

emelik, és az efavirenz adagját

Efavirenz AUC 17%

naponta egyszeri 300 mg-ra

efavirenz naponta kétszer

 

kell csökkentik. Ha a

400 mg vorikonazollal együtt

Naponta kétszer 200 mg

vorikonazol kezelést

alkalmazva*

vorikonazolhoz képest,

abbahagyják, az efavirenz

 

Vorikonazol Cmax 23%

kezdeti adagját vissza kell

 

Vorikonazol AUC 7%

állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

 

 

 

Ergot alkaloidok (például

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

ergotamin és dihidroergotamin)

növelheti az ergot alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmakoncentrációját és

 

 

ergotizmushoz vezethet.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rifabutin

 

 

[erős CYP450-induktor]

Vorikonazol Cmax 69%

A rifabutin és vorikonazol

300 mg naponta egyszer

együttes alkalmazása

Vorikonazol AUC 78%

kerülendő, kivéve, ha az előny

 

Naponta kétszer 200 mg

meghaladja a kockázatot.

300 mg naponta egyszer

A vorikonazol fenntartó adagja

vorikonazolhoz képest,

intravénás alkalmazásnál

(együttadva vorikonazollal

Vorikonazol Cmax 4%

naponta kétszer 5 mg/kg-ra

350 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol AUC 32%

illetve per os alkalmazásnál

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról per

 

Rifabutin Cmax 195%

os naponta kétszer 350 mg-ra

 

emelhető (40 kg alatti betegek

300 mg naponta egyszer

Rifabutin AUC 331%

esetében per os naponta

Naponta kétszer 200 mg

kétszer 100 mg-ról per os

(együttadva vorikonazollal

vorikonazolhoz képest,

naponta kétszer 200 mg-ra)

400 mg naponta kétszer)*

Vorikonazol Cmax 104%

(lásd 4.2 pont).

 

Vorikonazol AUC 87%

A rifabutin vorikonazollal

 

 

történő együttadásakor a teljes

 

 

vérkép és a rifabutin okozta

 

 

mellékhatások (pl. uveitis)

 

 

gondos ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Rifampicin (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 93%

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

600 mg)

Vorikonazol AUC 96%

 

[erős CYP450-induktor]

 

 

 

 

 

Ritonavir (proteáz inhibitor)

 

 

[erős CYP450-induktor és

 

A vorikonazol és a ritonavir

CYP3A4-inhibitor és -

 

szubsztrát]

Ritonavir Cmax és AUC ↔

nagy dózisú együttadása

 

(naponta kétszer 400 mg és

Nagydózis (naponta kétszer

Vorikonazol Cmax 66%

annál nagyobb adag)

400 mg)

Vorikonazol AUC 82%

ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

 

 

Vorikonazol és alacsony

 

Ritonavir Cmax 25%

dózisú ritonavir (naponta

Alacsony dózis (naponta

Ritonavir AUC 13%

kétszer 100 mg) együttes

Vorikonazol Cmax 24%

alkalmazás kerülendő, hacsak

kétszer 100 mg)*

Vorikonazol AUC 39%

az előny/kockázat értékelése

 

 

nem indokolja a vorikonazol

 

 

alkalmazását.

Orbáncfű

 

 

[CYP450-induktor,

Egy független, publikált

Ellenjavallt (lásd 4.3 pont)

Pgp induktor]

naponta háromszor 300 mg

vizsgálatban,

 

(együttadva egyszeri 400 mg

Vorikonazol AUC 59%

 

vorikonazollal)

 

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Everolimusz

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Vorikonazol és everolimusz

[CYP3A4-szubsztrát, -

jelentősen megnövelheti az

együttes alkalmazása nem

Pgp szubsztrát]

everolimusz plazmakoncentrációját.

javasolt, mert a vorikonazol

 

 

várhatóan jelentősen

 

 

megnöveli az everolimusz

 

 

koncentrációját (lásd 4.4 pont).

 

 

 

Flukonazol (naponta egyszer

Vorikonazol Cmax 57%

A vorikonazol és flukonazol

200 mg)

Vorikonazol AUC 79%

azon, csökkentett dózisait

[CYP2C9-, CYP2C19- és

Flukonazol Cmax ND

és/vagy alkalmazásának

CYP3A4-inhibitor]

Flukonazol AUC ND

gyakoriságát, ami ezt a hatást

 

 

kiküszöbölhetné, nem

 

 

határozták meg. A

 

 

vorikonazollal együttjáró

 

 

mellékhatások monitorozása

 

 

ajánlott, ha a vorikonazolt a

 

 

flukonazolt követően

 

 

alkalmazzák.

 

 

 

Fenitoin

 

A vorikonazol és fenitoin

[CYP2C9-szubsztrát és erős

 

együttes alkalmazása

CYP450-induktor]

 

kerülendő, kivéve, ha az előny

naponta egyszer 300 mg

Vorikonazol Cmax 49%

meghaladja a kockázatot. A

fenitoin és vorikonazol

 

Vorikonazol AUC 69%

együttes alkalmazásakor a

 

 

fenitoin plazmaszintjének

 

Fenitoin Cmax 67%

gondos ellenőrzése javasolt.

naponta egyszer 300 mg

 

Fenitoin AUC 81%

 

(együttes alkalmazása naponta

Együttes alkalmazása naponta

A fenitoin alkalmazható a

kétszer 400 mg

kétszer 200 mg vorikonazollal,

vorikonazollal egyidejűleg, ha

vorikonazollal)*

Vorikonazol Cmax 34%

a vorikonazol fenntartó dózisát

 

Vorikonazol AUC 39%

intravénásan naponta kétszeri

 

 

5 mg/ttkg-ra, vagy per os

 

 

naponta kétszer 200 mg-ról

 

 

400 mg-ra (40 kg alatti

 

 

betegek esetében naponta per

 

 

os kétszer 100 mg-ról kétszer

 

 

200 mg-ra) emelik (lásd 4.2

 

 

pont).

 

 

 

Antikoagulánsok

 

A protrombin idő és egyéb

Warfarin (30 mg egyszeri

A protrombin idő maximális

megfelelő antikoagulációs

dózis együttadva naponta

növekedése megközelítőleg

tesztek gondos ellenőrzése

kétszer 300 mg vorikonazollal

kétszeres volt.

javasolt, és az antikoagulánsok

[CYP2C9-szubsztrát]

 

dózisát az eredményeknek

Egyéb orális antikoagulánsok

 

megfelelően módosítani kell.

 

 

(pl. fenprokumon,

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

 

acenokumarol)

növelheti a kumarinok

 

[CYP2C9- és CYP3A4-

plazmakoncentrációját és ezért a

 

szubsztrátok]

protrombin időt is.

 

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Benzodiazepinek (pl.

Bár klinikailag nem vizsgálták, a

Az együttadás alatt meg kell

midazolám, triazolám,

vorikonazol valószínűleg növeli a

fontolni a benzodiazepinek

alprazolám)

CYP3A4 által lebontott

dózisának csökkentését..

[CYP3A- szubsztrátok]

benzodiazepinek plazmaszintjét, ami

 

 

a szedatív hatás megnyúlásához

 

 

vezethet.

 

 

 

 

Immunszuppresszánsok

 

 

[CYP3A-szubsztrátok]

 

 

Szirolimusz (2 mg egyszeri

Egy független, publikált

A vorikonazol és szirolimusz

dózis)

tanulmányban,

együttadása ellenjavallt (lásd

 

Szirolimusz Cmax 6,6-szeres

4.3 pont).

 

Szirolimusz AUC 11-szeres

 

 

 

A vorikonazol-kezelés

Ciklosporin (stabil állapotú

Ciklosporin Cmax 13%

kezdetekor ciklosporint kapó

betegeknél a ciklosporin dózis

vesetranszplantált betegeknél

Ciklosporin AUC 70%

felére csökkentése és a

tartós ciklosporin-kezelésben)

 

ciklosporin-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

ciklosporin-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

ciklosporin-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni, és a dózist szükség

 

 

szerint emelni kell.

Takrolimusz (0,1 mg/kg

Takrolimusz Cmax 117%

A vorikonazol-kezelés

kezdetekor takrolimuszt kapó

egyszeri dózis)

Takrolimusz AUCt 221%

betegeknél a takrolimusz dózis

 

 

harmadára való csökkentése és

 

 

a takrolimusz-szint gondos

 

 

ellenőrzése javasolt. A

 

 

megemelkedett

 

 

takrolimusz-szintet

 

 

nephrotoxicitással hozták

 

 

kapcsolatba. A

 

 

vorikonazol-kezelés

 

 

befejezésekor a

 

 

takrolimusz-szintet gondosan

 

 

ellenőrizni kell, és a dózist

 

 

szükség szerint emelni kell.

 

 

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Hosszú hatású ópiátok

 

Az oxikodon és a CYP3A4

[CYP3A4-szubsztrátok]

Egy független, publikált

által metabolizált hosszú

 

hatású ópiátok (pl.

Oxikodon (10 mg egyszeri

tanulmányban,

hidrokodon) dózisának

dózis)

Oxikodon Cmax 1,7-szeres

csökkentése vállhat

 

Oxikodon AUC 3,6-szeres

szükségessé. Az ópiátokhoz

 

 

társuló mellékhatások gyakori

 

 

ellenőrzése javasolt.

 

 

 

Metadon (naponta egyszer

R-metadon (aktív) Cmax 31%

A metadonnal összefüggő

32-100 mg)

R-metadon (aktív) AUC 47%

mellékhatások és toxicitás, -

[CYP3A4-szubsztrát]

S-metadon Cmax 65%

beleértve a QTc-szakasz

 

S-metadon AUC 103%

megnyúlását - folyamatos

 

 

monitorozása ajánlott az

 

 

együttadás során. A metadon

 

 

dózisának csökkentése

 

 

szükséges lehet.

 

 

 

Nem szteroid

 

 

gyulladáscsökkentő szerek

 

Az NSAID-okhoz társuló

(NSAIDs) [CYP2C9-

S-Ibuprofen Cmax 20%

mellékhatások és toxicitás

szubsztrátok]

gyakori ellenőrzése javasolt.

Ibuprofen (400 mg egyszeri

S-Ibuprofen AUC 100%

Az NSAID-ok dózisának

 

módosítása szükséges lehet.

adag)

Diklofenák Cmax 114%

 

Diklofenák (50 mg egyszeri

Diklofenák AUC 78%

 

 

 

adag)

 

 

Omeprazol (40 mg naponta

Omeprazol Cmax 116%

A vorikonazol dózis

egyszer)*

Omeprazol AUC 280%

módosítására nincs szükség.

[CYP2C19- inhibitor;

Vorikonazol Cmax 15%

 

CYP2C19- és CYP3A4-

Vorikonazol AUC 41%

A vorikonazol-kezelés

szubsztrát]

 

kezdetén a 40 mg és afeletti

 

A vorikonazol egyéb CYP2C19-

dózisban már omeprazolt kapó

 

szubsztrát protonpumpa gátlók

betegeknél az omeprazol

 

metabolizmusát is gátolhatja és

dózisát a felére kell

 

ezeknek a gyógyszereknek a

csökkenteni.

 

plazmakoncentrációját is

 

 

megnövelheti.

 

 

 

 

Orális fogamzásgátlók *

Etinilösztradiol Cmax 36%

Az orális fogámzásgátlókkal

[CYP3A4-szubsztrát;

Etinilösztradiol UC 61%

összefüggő mellékhatások

CYP2C19-inhibitor]

Noretiszteron Cmax 15%

gyakori ellenőrzése javasolt.

1 mg noretiszteron és

Noretiszteron AUC 53%

 

0,035 mg etinilösztradiol

Vorikonazol Cmax 14%

 

naponta egyszer)

Vorikonazol AUC 46%

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Rövid hatású ópiátok

 

A vorikonazollal történő

[CYP3A4-szubsztrátok]

 

egyidejű alkalmazás esetén az

Alfentanil (20 μg/kg egyszeri

Egy független, publikált

alfentanil, fentanil, valamint az

alfentanilhoz hasonló

adag, egyidejűleg alkalmazott

tanulmányban,

szerkezetű és CYP3A4 által

naloxonnal)

Alfentanil AUC 6-szoros

metabolizált rövid hatású

Fentanil (5 g/kg egyszeri

 

ópiátok (pl. szufentanil)

 

dózisának csökkentését

adag)

Egy független, publikált

fontolóra kell venni.

 

tanulmányban,

 

 

Fentanil AUC 1,34-szeres

A légzésdepresszió és egyéb,

 

 

az ópiátokhoz társuló

 

 

mellékhatások hosszabb ideig

 

 

tartó és gyakori ellenőrzése

 

 

javasolt.

 

 

 

Sztatinok (pl. lovasztatin)

Bár klinikai vizsgálatban nem

Az együttadás alatt meg kell

[CYP3A4-szubsztrátok]

vizsgálták, a vorikonazol

fontolni a sztatin dózisának

 

valószínűleg növeli a CYP3A4 által

módosítását.

 

metabolizált sztatinok

 

 

plazmaszintjét, ami

 

 

rhabdomyolysishez vezethet.

 

 

 

 

Szulfonilurea származékok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt a

tolbutamid, glipizid és gliburid)

növelheti a szulfanilurea

vércukorszint gondos

[CYP2C9-szubsztrátok]

származékok plazmaszintjét és ezért

ellenőrzése javasolt. Az

 

hypoglykaemiát okozhat.

együttadás alatt meg kell

 

 

fontolni a szulfanilurea

 

 

származékok dózisának

 

 

módosítását.

 

 

 

Vinka alkaloidok (pl.

Bár nem vizsgálták, a vorikonazol

Az együttadás alatt meg kell

vinkrisztin és vinblasztin)

növelheti a vinka alkaloidok

fontolni a vinka alkaloidok

[CYP3A4-szubsztrátok]

plazmaszintjét és neurotoxicitáshoz

dózisának módosítását.

 

vezethet.

 

 

 

 

Egyéb HIV proteáz gátlók (pl.,

Klinikai vizsgálatokat nem

Együttadásakor az esetleges

szakvinavir, amprenavir és

végeztek. In vitro vizsgálatok

gyógyszertoxicitás

nelfinavir)*

mutatják, hogy a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

[CYP3A4-szubsztrátok és

gátolhatja a HIV-proteáz gátlók

elmaradása miatt gondosan

inhibitorok]

metabolizációját és azt, hogy a

ellenőrizni kell és szükséges

 

vorikonazol metabolizációját

lehet a dózis módosítása .

 

gátolhatják a HIV-proteáz gátlók.

 

Gyógyszer

Kölcsönhatás

Ajánlások az együttes

[Kölcsönhatási mechanizmus]

Geometriai átlagarányok (%)

alkalmazásra

Nem nukleozid típusú reverz

Klinikai vizsgálatokat nem

A vorikonazol és az NNRTI-k

transzkriptáz gátlók (NNRTI)

végeztek. In vitro vizsgálatok

együttadásakor a betegeket az

(pl. delavirdin, nevirapin)*

eredményei azt mutatják, hogy a

esetleges gyógyszertoxicitás

[CYP3A4-szubsztrátok,

NNRTI-k gátolhatják a vorikonazol

megjelenése, illetve a hatás

inhibitorok vagy

metabolizációját és a vorikonazol

elmaradása miatt gondosan

CYP450-induktorok]

gátolhatja az NNRTI-k

ellenőrizni kell, és a dózis

 

metabolizációját. Az efavirenz

módosítása lehet szükséges.

 

vorikonazolra gyakorolt hatása

 

 

alapján az NNRTI-k indukálhatják a

 

 

vorikonazol metabolizációját.

 

 

 

 

Cimetidin (400 mg naponta

Vorikonazol Cmax 18%

Dózismódosításra nincs

kétszer)

Vorikonazol AUC 23%

szükség.

[nem specifikus CYP450-

 

 

inhibitor és emeli a gyomor pH-

 

 

t]

 

 

Digoxin (0.25 mg naponta

Digoxin Cmax

Dózismódosításra nincs

egyszer)

Digoxin AUC ↔

szükség.

[Pgp-szubsztrát]

 

 

Indinavir (800 mg naponta

Indinavir Cmax

Dózismódosításra nincs

háromszor)

Indinavir AUC ↔

szükség.

[CYP3A4-inhibitor és

Vorikonazol Cmax

 

-szubsztrát]

Vorikonazol AUC ↔

 

Makrolid antibiotikumok

 

Dózismódosításra nincs

Eritromicin (1 g naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

szükség.

 

kétszer)

 

 

[CYP3A4-inhibitor]

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

 

Azitromicin (500 mg naponta

 

 

 

egyszer)

Vorikonazolnak sem az

 

 

eritromicinre, sem az azitromicinre

 

 

gyakorolt hatása nem ismert.

 

Mikofenolsav (1 g egyszeri

Mikofenolsav Cmax

Dózismódosításra nincs

dózis) [UDP-glükuronil

Mikofenolsav AUCt

szükség.

transzferáz szubsztrát]

 

 

 

 

 

Prednizolon (60 mg egyszeri

Prednizolon Cmax 11%

Dózismódosításra nincs

dózis)

Prednizolon AUC 34%

szükség.

[CYP3A4-szubsztrát]

 

 

 

 

 

Ranitidine (150 mg naponta

Vorikonazol Cmax és AUC ↔

Dózismódosításra nincs

kétszer)

 

szükség.

[növeli a gyomor pH-t]

 

 

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

Állatokon végzett kísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A lehetséges kockázat emberekre nézve nem ismert.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen felülmúlja az esetleges magzati kockázatot.

Fogamzóképes korú nők

A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt mindig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

Szoptatás

A vorikonazol kiválasztódását az anyatejbe nem vizsgálták. A VFEND kezelés megkezdésekor a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Egy állatokon végzett kísérletben sem hím, sem a nőstény patkányokon nem mutatták ki a termékenység károsodását(lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VFEND mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti és reverzibilis látászavarokat okozhat, beleértve a homályos látást, a megváltozott/fokozott vizuális érzékelést és/vagy fotofóbiát. Ezen tünetek jelentkezésekor a betegnek kerülnie kell a potenciálisan veszélyes feladatok végzését, mint például a vezetés vagy a gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Biztonsági profil összefoglalása

A vorikonazol felnőttekre vonatkozó biztonsági jellemzőit több mint 2000 személyt (ezek közül 1603 felnőtt beteg terápiás klinikai vizsgálatokban vett részt), valamint további 270 profilaktikus klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk. Ez heterogén populáció, melyben malignus hematológiai betegségben szenvedők, oesophagealis candidiasisban és refrakter gombás fertőzésekben szenvedő HIV fertőzöttek, nem neutropéniás candidaemias ill. aspergillosisos betegek valamint egészséges önkéntesek is találhatók.

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a látáskárosodás, láz, kiütés, hányás, émelygés, hasmenés, fejfájás, perifériás ödéma, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, légzési distress és hasi fájdalom voltak.

Ezek a mellékhatások általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség, ha a vizsgálat biztonságossági adatait kor, rassz vagy nem szerint elemezték.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Mivel a vizsgálatok többsége nyílt jellegű volt, az alábbi táblázat szervrendszerenként csoportosítva tartalmaz minden okozati viszonyban lévő mellékhatást és azok gyakorisági kategóriáit 1873 felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatok adatai alapján.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerültek megadásra:

nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100) és ritka

( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vorikonazollal kezelt egyéneknél jelentett nemkívánt hatások:

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

Fertőző

 

sinusitis

pseudomembranosu

 

 

betegségek és

 

 

s colitis

 

 

parazitafertőzé

 

 

 

 

 

sek

 

 

 

 

 

Jó-,

 

 

 

 

laphámsejt

rosszindulatú

 

 

 

 

es

és nem

 

 

 

 

carcinoma*

meghatározott

 

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

 

Vérképzőszer

 

agranulocytosis1,

csontvelő

disseminalt

 

vi és

 

pancytopenia,

elégtelenség,

intravascularis

 

nyirokrendsze

 

thrombocytopenia2,

lymphadenopathia,

coagulatio

 

ri betegségek

 

leukopenia,

eosinophilia

 

 

és tünetek

 

anaemia

 

 

 

Immunrendsze

 

 

túlérzékenység

anaphylactoid

 

ri betegségek

 

 

 

reakció

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Endokrin

 

 

mellékvese-

hyperthyreosis

 

betegségek és

 

 

elégtelenség,

 

 

tünetek

 

 

hypothyreosis

 

 

Anyagcsere-

peripheriás

hypoglykaemia,

 

 

 

és táplálkozási

oedema

hypokalaemia,

 

 

 

betegségek és

 

hyponatraemia

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

depresszió,

 

 

 

kórképek

 

hallucináció,

 

 

 

 

 

szorongás,

 

 

 

 

 

insomnia, agitáció,

 

 

 

 

 

zavart állapot

 

 

 

Idegrendszeri

fejfájás

convulsio, ájulás,

agyoedema,

hepaticus

 

betegségek és

 

tremor, fokozott

encephalopathia4,

encephalopathia,

 

tünetek

 

izomtónus3,

extrapyramidalis

Guillain–Barre

 

 

 

paraesthesia,

zavar5, perifériás

szindróma,

 

 

 

somnolentia,

neuropathia, ataxia,

nystagmus

 

 

 

szédülés

hypaesthesia,

 

 

 

 

 

ízérzészavar

 

 

Szembetegség

látáskárosodás6

retinalis vérzés

látóideg

opticus atrophia,

 

ek és

 

 

rendellenesség7,

cornea homály

 

szemészeti

 

 

papillaoedema8,

 

 

tünetek

 

 

oculogyriás krízis,

 

 

 

 

 

diplopia, scleritis,

 

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

blepharitis

 

 

 

 

 

 

 

 

A fül és az

 

 

halláscsökkenés,

 

 

egyensúly-

 

 

vertigo, tinnitus

 

 

érzékelő szerv

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Szívbetegsége

 

supraventricularis

kamrafibrilláció,

torsades de

 

k és a szívvel

 

arrhythmia,

kamrai

pointes, teljes

 

kapcsolatos

 

tachycardia,

extrasystolék,

atrioventriculari

 

tünetek

 

bradycardia

kamrai tachycardia,

s blokk,

 

 

 

 

elektrokardiogramo

szárblokk,

 

 

 

 

n QT megnyúlás,

nodalis ritmus

 

 

 

 

supraventricularis

 

 

 

 

 

tachycardia

 

 

Érbetegségek

 

hypotensio,

thrombophlebitis,

 

 

és tünetek

 

phlebitis

lymphangitis

 

 

 

 

 

 

 

 

Légzőrendszer

respiratorikus

akut légzési

 

 

 

i, mellkasi és

distressz9

distressz

 

 

 

mediastinalis

 

szindróma,

 

 

 

betegségek és

 

tüdőoedema

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Emésztőrends

hasmenés,

cheilitis, dyspepsia,

peritonitis,

 

 

zeri

hányás, hasi

székrekedés,

pancreatitis,

 

 

betegségek és

fájdalom,

gingivitis

nyelvduzzanat,

 

 

tünetek

émelygés

 

duodenitis,

 

 

 

 

 

gastroenteritis,

 

 

 

 

 

glossitis

 

 

Máj- és

kóros

sárgaság,

májelégtelenség,

 

 

epebetegségek

májfunkciós

cholestaticus

hepatomegalia,

 

 

, illetve

vizsgálati

sárgaság, hepatitis10

cholecystitis,

 

 

tünetek

eredmények

 

cholelithiasis

 

 

A bőr és bőr

bőrkiütés

exfoliatív

Stevens—Johnson-

toxicus

cutan lupus

alatti szövet

 

dermatitis,

szindróma,

epidermalis

erythemato

betegségei és

 

alopecia, maculo-

fototoxicitás,

necrolysis,

sus*,

tünetei

 

papulris kiütés,

purpura, urticaria,

angiooedema,

szeplők*,

 

 

pruritus, erythema

allergiás dermatitis,

keratosis

anyajegy*

 

 

 

papuláris kiütés,

actinica*,

 

 

 

 

macularis kiütés,

pseudoporphyria

 

 

 

 

ekcéma

, erythema

 

 

 

 

 

multiforme,

 

 

 

 

 

psoriasis,

 

Szervrendsze

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nem

r

gyakori

≥ 1/100

≥ 1/1000 -

≥ 1/10 000 -

ismert

 

≥ 1/10

- < 1/10

< 1/100

< 1/1000

gyakoriság

 

 

 

 

 

ú

 

 

 

 

 

(a

 

 

 

 

 

rendelkezé

 

 

 

 

 

sre álló

 

 

 

 

 

adatokból

 

 

 

 

 

nem

 

 

 

 

 

állapítható

 

 

 

 

 

meg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gyógyszerkiütés

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és

 

hátfájdalom

arthritis

 

periostitis*

izomrendszer,

 

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

 

Vese- és

 

akut

renalis tubularis

 

 

húgyúti

 

veseelégtelenség,

necrosis,

 

 

betegségek és

 

haematuria

proteinuria,

 

 

tünetek

 

 

nephritis

 

 

Általános

láz

mellkasi fájdalom,

reakció az infúzió

 

 

tünetek, az

 

arcoedema11,

helyén,

 

 

alkalmazás

 

asthenia,

influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

hidegrázás

betegség

 

 

reakciók

 

 

 

 

 

Laboratóriumi

 

emelkedett

a vér karbamid

 

 

és egyéb

 

kreatininszint a

szintjének

 

 

vizsgálatok

 

vérben

emelkedése, a vér

 

 

eredményei

 

 

koleszterin

 

 

 

 

 

szintjének

 

 

 

 

 

emelkedése

 

 

*A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszer okozta mellékhatás

1Beleértve: lázas neutropenia és neutropenia.

2Beleértve: immun thrombocytopeniás purpura.

3Beleértve: tarkómerevség és tetania.

4Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és metabolikus encephalopathia.

5Beleértve: akathisia és parkinsonismus.

6Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8 pontban.

7A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4 pont.

8Lásd 4.4 pont.

9Beleértve: nehézlégzlés és terheléses nehézlégzés.

10Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitás.

11Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedema.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások

Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60 percen

belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29 napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók

A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A kiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A betegek körében a VFEND kezelés idején előfordultak súlyos bőrreakciók, beleértve a Stevens-Johnson-szindrómát (nem gyakori), toxikus epidermalis necrolysist (ritka) és erythema multiformét (ritka).

Ha a betegen kiütések jelennek meg, gondos ellenőrzésre van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, meg kell szakítani a VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat – például szeplők, lentigo és keratosis actinica – jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek, mechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós tesztek

A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint 3-szorosan meghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult sárgaság, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Profilaxis

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők

A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 és12 év közötti (169), illetve 12 és 18 év közötti (119) gyermeken vizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2–12 éves korú gyermek részvételével vizsgálták méltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében.

Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermek populációban a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermek betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, tendencia a nemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzamináz-emelkedés gyermekeknél 14,2%-ban, míg felnőtteknél 5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekkorú betegeknél, mint a felnőtteknél. Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program keretében, ahol 22, 2 évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1).

A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121 ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus

A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.

A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiai összefüggéssek

Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425 ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380 ng/ml között), illetve 3742 ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302 ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítást nem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

In vitro a vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabrata törzseket, valamint a C. albicans törzseket), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillus fajra. Továbbá a vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporium vagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenes szerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillus fajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida fajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis és C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicua és a C. guilliermondii korlátozott számú esetében; Scedosporium fajok, beleértve S. apiospermum, S. prolificans és Fusarium fajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternaria fajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium fajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium fajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis és Trichosporon fajok beleértve T. beigelii fertőzések.

In vitro aktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremonium fajok,

Alternaria fajok, Bipolaris fajok, Cladophialophora fajok és Histoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2 mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert:

Curvularia fajok és Sporothrix fajok.

Határértékek

A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, a C. parapsilosis, a C. tropicalis, a C. glabrata és a C. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candida fajokkal szembeni in vitro aktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrata esetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candida faj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungális szerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határérték- kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida fajok

MIC határérték (mg/l)

 

≤É (Érzékeny)

>R (Rezisztens)

Candida albicans1

0,125

0,125

Candida tropicalis1

0,125

0,125

Candida parapsilosis1

0,125

0,125

Candida glabrata2

Nincs elég bizonyíték

Candida krusei3

Nincs elég bizonyíték

Egyéb Candida spp.4

Nincs elég bizonyíték

1Az érzékenységi határértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett amtimikrobiális érzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni.

2Klinikai vizsgálatokban a C. glabrata okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója 21%-kal alacsonyabb volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. In vitro adatok a C. glabrata vorikonazol-rezisztenciájának enyhe növekedését mutatták.

3Klinikai vizsgálatokban a C. krusei okozta fertőzésben szenvedő betegek vorikonazolra adott reakciója hasonló volt, mint C. albicans, C. parapsilosis és C. tropicalis okozta fertőzés esetén. Mivel az EUCAST-elemzést csak 9 esetben lehetett elvégezni, ezért a C. krusei klinikai határértékeinek megállapításához jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat.

4Az EUCAST nem határozott meg fajtól független, vorikonazolra vonatkozó határértékeket.

Klinikai tapasztalat

A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillus fertőzések – hatékonyság aspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél

A vorikonazol in vitro fungicid hatással bír az Aspergillus fajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatékonyságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin B-hez képest egy nyílt, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12 héten át. Az első 24 órában 12 óránként intravénásan adott

6 mg/ttkg-os telítő dózist követően 12 óránként 4 mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12 óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per os alkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító szerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84 napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő- és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, rákban és AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben

Nyílt, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatékonyságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12 év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15 nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy – EOT) 12 héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12 héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12 héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65% illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont

Vorikonazol

Amfotericin B →

 

(N=248)

flukonazol

 

 

(N=122)

 

 

 

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 héttel a kezelés

125 (50%)

62 (51%)

befejezése után

 

 

6 héttel a kezelés

104 (42%)

55 (45%)

befejezése után

 

 

12 héttel a

104 (42%)

51 (42%)

kezelés

 

 

befejezése után

 

 

Súlyos, refrakter Candida fertőzések

A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei (teljes válasz) és 6/8 C. glabrata (5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporium és Fusarium fertőzések

A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporium fajok: 28 S. apiospermum által fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S. prolificans fertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporium fajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusarium fajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa – Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IFI

Egy nyílt, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100 napon keresztül lehetett folytatni (14 napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított kezelési szándék szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 beteg pedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96 nap volt a vorikonazol, és 68 nap az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok

P-érték

 

N=224

N=241

különbsége, valamint

 

 

 

 

95%-os konfidencia-

 

 

 

 

intervallum (CI)

 

Sikeres kimenetel a 180. napon*

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%)**

0,0002**

Sikeres kimenetel a 100. napon

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%)**

0,0006**

Legalább 100 napig végzett

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6%

(5,6%, 23,5%)

0,0015

profilaxis a vizsgálati

 

 

 

 

 

gyógyszerrel

 

 

 

 

 

Túlélés a 180. napig

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0,9107

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7%

(-3,1%, 1,6%)

0,5390

alakult ki a 180. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8%

(-2,8%, 1,3%)

0,4589

alakult ki a 100. napig

 

 

 

 

 

Igazolt vagy valószínűsíthető IFI

3 (1,2%)

-1,2%

(-2,6%, 0,2%)

0,0813

alakult ki a vizsgálati gyógyszer

 

 

 

 

 

alkalmazása alatt

 

 

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180. napig, valamint a 180. napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=98)

(N=109)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok

Vorikonazol

Itrakonazol

Az arányok különbsége,

 

(N=125)

(N=143)

valamint 95%-os konfidencia-

 

 

 

intervallum (CI)

Áttöréses IFI – 180. nap

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

 

 

 

 

Sikeres kimenetel a 180.

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%)***

napon*

 

 

 

*A vizsgálat elsődleges végpontja

**5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított

***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa – Hatásosság olyanHSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn

A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyanfelnőtt ,allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. Az MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5 nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180. napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama

A klinikai vizsgálatok során 705 beteg részesült 12 hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164 beteg pedig 6 hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekek

Vorikonazollal kezeltek 53 2 és 18 év közötti beteget két prospektív, nyílt, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14 betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22 olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az esophagealis candidiasist (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe. Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6 hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és 18 év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és 12 év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és 18 év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai

Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per os dózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600 mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2 msec, illetve 800 mg ketokonazol esetén 7,0 msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60 msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500 msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők

A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, speciális csoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14 napon keresztül, naponta kétszer 200 mg ill. 300 mg per os alkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per os adag naponta kétszer 200 mg-ról naponta kétszer 300 mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUC ). A 200 mg-os per os fenntartó dózis (vagy 100 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3 mg/ttkg dózisú intravénás kezelésesetén elért expozícióhoz. A 300 mg-os per os fenntartó dózis (vagy a

150 mg a 40 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4 mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per os telítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24 órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6 nap alatt alakul ki.

Felszívódás

A vorikonazol a per os alkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2 óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per os adagolás után. Bioekvivalencia mutatható ki a 200 mg-os tabletta és a 40 mg/ml-es belsőleges szuszpenzió között, ha azt 200 mg-os dózisban adják. Amennyiben a vorikonazol belsőleges szuszpenzió többszöri dózisait nagy zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 58%-os illetve 37%-os Cmax- és AUC -csökkenés volt megfigyelhető. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás

A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez.

Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatékonyságához.

Elimináció

A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb, mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per os dózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200 mg (per os) dózis esetében körülbelül 6 óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy kiválasztódásának előrejelzésére.

Farmakokinetika speciális betegcsoportoknál

Nemek szerint

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax-és AUCτ-értékek 83%-kal illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős nők között (≥65 éves).

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek

Többszöri per os dózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65 éves) férfiaknál a Cmax és AUCτ 61%-kal illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45 éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmax és AUCτ tekintetében az egészséges idős (≥65 éves) nők és egészséges fiatal (18-45 éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és 12 év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és 17 év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3 mg/ttkg, 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg, 7 mg/ttkg és 8 mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4 mg/ttkg, 6 mg/ttkg és 200 mg többszöri adagolású per os (por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott

intravénás 6 mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott naponta kétszer 4 mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300 mg-os tabletta per os dózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermek- és a felnőttpopuláció farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC ) a gyermekeknek adott 9 mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6 mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3 mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8 mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4 mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per os adott 9 mg/ttkg (legfeljebb 350 mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200 mg per os adagot kapó felnőttekével.

Egy 8 mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os 9 mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50 ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14 éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás

Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41-60 ml/perc) - súlyos (kreatinin clearance < 20 ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per os dózissal ( 200 mg)

végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

Egyszeri per os dózist (200 mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per os dózissal végzett vizsgálatban az AUC hasonló volt naponta kétszer 100 mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child-Pugh B) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200 mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child-Pugh C) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenes szerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvese változásokat is előidézett. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási ill. karcinogenitási - vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenes szereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Titán-dioxid (E171)

Xantán gumi

Trinátrium-citrát

Vízmentes citromsav

Nátrium-benzoát (E211)

Természetes narancs aroma

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

Az elkészített szuszpenzió felhasználhatósági időtartama 14 nap.

Az elkészített szuszpenzió legfeljebb 30 C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben, 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten () tárolandó.

Az elkészített szuszpenzió tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban. A gyógyszer tartályát jól lezárva kell tartani.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy 100 ml-es nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack (polipropilén gyermekbiztonsági zárral lezárva) 45 g fehér port tartalmaz belsőleges szuszpenzióhozMérőkupak (23 ml-nél fokbeosztással), 5 ml-es szájfecskendő és egy benyomható palack illesztőelem tartozik hozzá.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Elkészítési utasítás:

1.Nyissa ki a palackot, hogy a porhoz hozzáférjen.

2.Adjon hozzá 2 mérőkupaknyi (tehát összesen 46 ml) vizet.

3.A lezárt palackot rázza erősen kb. 1 percig.

4.Vegye le a gyermekbiztos zárat. Nyomja rá a palack illesztőelemét a palack nyakára.

5.Tegye vissza a kupakot.

6.Az elkészített szuszpenzió lejárati idejét írja rá a palack oldalára (az elkészített szuszpenzió felhasználhatósági ideje 14 nap).

Elkészítés után a szuszpenzió térfogata 75 ml,amiből a felhasználható térfogat 70 ml.

Használati útmutató:

Minden használat előtt rázza az elkészített szuszpenzió lezárt palackját kb. 10 másodpercig.

Az elkészítés után a VFEND belsőleges szuszpenziót csak a csomagokhoz adott szájfecskendővel lehet felhasználni. További részletes utasítást olvashat a betegtájékoztatóban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/212/026

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély utolsó megújításának dátuma: 2012. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája