Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vipidia (alogliptin) – Alkalmazási előírás - A10BH04

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveVipidia
ATC-kódA10BH04
Hatóanyagalogliptin
GyártóTakeda Pharma A/S

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Vipidia 6,25 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

6,25 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Világos rózsaszín, ovális (körülbelül 9,1 mm hosszú és 5,1 mm széles), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon szürke jelölőfestékes „TAK” és „ALG-6.25” nyomással.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Vipidia 2-es típusú diabetesben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknek javallott a glykaemiás kontroll javítására más glükózcsökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinációban, ha ezek diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokról).

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A különböző adagolási sémákhoz a Vipidia elérhető 25 mg-os, 12,5 mg-os illetve 6,25 mg-os hatáserősségű filmtablettaként.

Felnőttek (≥ 18 éves)

Az alogliptin ajánlott dózisa egy 25 mg-os tabletta naponta egyszer adjuváns terápiaként, metformin, egy tiazolidindion, egy szulfanilurea vagy inzulin mellett illetve hármas terápiaként metformin és egy tiazolidindion vagy inzulin mellett.

Ha az alogliptint metforminnal és/vagy egy tiazolidindionnal alkalmazzák kombinációban, a metformin és/vagy a tiazolidindion dózisát fenn kell tartani, és a Vipidiát egyidejűleg kell alkalmazni.

Ha az alogliptint szulfanilureával vagy inzulinnal alkalmazzák kombinációban, a szulfanilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisa megfontolható a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére (lásd

4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint metforminnal és egy tiazolidindionnal kombinációban alkalmazzák, mivel a hypoglykaemia fokozott kockázatát figyelték meg ezen hármas terápia esetén

(lásd 4.4 pont). Hypoglykaemia esetén a tiazolidindion vagy a metformin alacsonyabb dózisa mérlegelhető.

Az alogliptin biztonságosságát és hatásosságát metforminnal és szulfonilureával hármas terápiában használva még nem teljesen igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 éves)

Dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges. Azonban előrehaladott korú betegeknél, az ebben a betegcsoportban potenciálisan csökkent veseműködés miatt, az alogliptin adagolásának konzervatívnak kell lennie.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance >50 - ≤80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az alogliptin dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ≥30 - ≤50 ml/perc) szenvedő betegeknél az alogliptin ajánlott dózisának felét kell alkalmazni (12,5 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegeknek az alogliptin ajánlott dózisának negyedét kell adni (6,25 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont). Az alogliptin a dialízis idejétől függetlenül alkalmazható. Művesekezelésben részesülő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeken (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott a kezelés megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe – közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása az ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazás.

A Vipidiát naponta egyszer kell bevenni étellel vagy anélkül. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység vagy a kórtörténetben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anafilaxiás reakciót, az anafilaxiás shockot és az angioödémát is bármely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlóval szemben (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Vipidia nem használható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidózis kezelésére. A Vipidia nem helyettesíti az inzulint inzulint igénylő betegeknél.

Használat más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel és a hypoglykaemia

A hypoglykaemia fokozott kockázata miatt szulfanilureával, inzulinnal kombinációban vagy tiazolidindionnal plusz metforminnal kombinációs terápiában ezen gyógyszerek alacsonyabb dózisa mérlegelhető a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére, amennyiben ezeket a gyógyszereket alogliptinnel kombinálva alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgált kombinációk

Az alogliptint nem vizsgálták nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT-2)-gátlókkal vagy glukagonszerű fehérje 1 (GLP-1)-analógokkal kombinációban és formálisan hármas terápiában metforminnal és egy szulfanilureával sem.

Vesekárosodás

Mivel közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben a dózis módosítása szükséges, ezért a vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott az alogliptin terápia megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.2 pont).

Művesekezelést igénylő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása ezen betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenség

A New York Heart Association szerinti III és IV funkcionális stádiumú, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a tapasztalatok korlátozottak, ezért óvatosság szükséges ezen betegeknél.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiás reakciókat, angioödémát és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük Stevens-Johnson szindrómát és erythema multiformét figyeltek meg DPP-4-gátlóknál és jelentettek spontán az alogliptinnel kapcsolatban a gyógyszer forgalomba hozatalát követően. Az alogliptin klinikai vizsgálataiban anafilaxiás reakciókat kis gyakorisággal jelentettek.

Pancreatitis acuta

A DPP-4-gátlók használata pancreatitis acuta kialakulásának kockázatával társult. 13 vizsgálat adatainak összesített elemzésében 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél a pancreatitisről szóló jelentések teljes aránya sorrendben 2, 1, 1 vagy 0 esemény/1000 betegév volt. A kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatban a pancreatitisről szóló jelentések aránya az alogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél sorrendben 3 illetve 2 esemény

volt 1000 betegévenként. Forgalomba hozatalt követően előfordultak pancreatitis acutával kapcsolatos spontán mellékhatás jelentések. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis acuta jellemző tüneteiről: tartós és erős hasi fájdalom, mely a hát felé sugározhat. Pancreatitis gyanúja esetén a Vipidia adását le

kell állítani. Ha a pancreatitis acuta igazolásra került, a Vipidia adását nem szabad újrakezdeni. Ha a beteg kórtörténetében pancreatitis szerepel, elővigyázatosság javasolt.

Májat érintő hatások

A forgalomba hozatalt követően érkeztek májműködési zavarra vonatkozó jelentések, beleértve a májelégtelenséget is. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges májfunkciós zavarok miatt. Májkárosodásra utaló tünetek esetén azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha eltérést tapasztalnak, és más etiológiát nem állapítanak meg, az alogliptin kezelés megszüntetése megfontolandó.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai az alogliptinre

Az alogliptin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe. A citokróm (CYP) P450 enzimrendszeren való metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2 pont). CYP-gátlókkal való interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki.

Klinikai interakciós vizsgálatokból származó adatok azt is igazolták, hogy a gemfibrozilnak (egy CYP2C8/9-gátló), a flukonazolnak (egy CYP2C9-gátló), a ketokonazolnak (egy CYP3A4-gátló), a ciklosporinnak (egy p-glikoprotein-gátló), a voglibóznak (egy alfa-glükozidáz-gátló) a digoxinnak, a metforminnak, a cimetidinnek, a pioglitazonnak vagy az atorvasztatinnak nincs klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára.

Az alogliptin hatásai más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin nem gátolja, és nem is serkenti a CYP450 izoenzimeket az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációkban (lásd 5.2 pont). A CYP450 izoenzimek szubsztrátjaival interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki. In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem bizonyult sem szubsztrátnak, sem inhibitornak a vesében zajló gyógyszerdiszpozíció kulcs transzportereire nézve, melyek a szerves anion transzporter-1, a szerves anion transzporter-3 vagy a szerves kation transzporter-2 (OCT2). Továbbá klinikai adatok nem utalnak interakcióra p-glikoprotein-gátlókkal vagy szubsztrátokkal.

Klinikai vizsgálatokban az alogliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a koffein, az

(R)-warfarin, a pioglitazon, a gliburid, a tolbutamid, az (S)-warfarin, a dextrometorfán, az atorvasztatin, a midazolám, egy orális fogamzásgátló (noretindron és etinil-ösztradiol), a digoxin, a fexofenadin, a metformin vagy a cimetidin farmakokinetikájára, bár az in vivo bizonyíték alapján kisfokú tendenciát mutatott a CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein és az OCT2 szubsztrátjaival való interakció előidézésére.

Egészséges egyénekben warfarinnal egyidejűleg adva az alogliptinnek nem volt hatása a protrombin időre vagy az International Normalised Ratio (INR) értékre.

Kombináció más antidiabetikus gyógyszerekkel

Metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidindion), voglibózzal (alfa-glükozidáz-gátló) és gliburiddal (szulfanilurea) végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az alogliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az alogliptin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az alogliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek az alogliptin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy az alogliptin kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az alogliptin terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az alogliptin fertilitásra gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Állatkísérletekben fertilitásra gyakorolt káros hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vipidia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben szulfanilureával, inzulinnal kombinálják vagy tiazolidindion és metformin kombinációs terápiában kerül alkalmazásra.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A közölt információ összesen 9405, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegen alapul, köztük 3750 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel és 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel, akik egy II fázisú vagy 12, III fázisú, kettős-vak, placebo- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. Továbbá a kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatát végezték 5380, 2-es típusú diabetesben

szenvedő és nemrégiben akut coronaria szindróma eseményen átesett, 2701, alogliptinre randomizált és 2679, placebóra randomizált betegen. Ezen vizsgálatok az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásait, valamint az alogliptin biztonságosságát értékelték önmagában adva, kezdő kombinációs terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal, illetve metforminhoz vagy egy szulfanilureához vagy egy tiazolidindionhoz (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinhoz (metforminnal vagy anélkül) hozzáadott terápiaként.

13 vizsgálat adatainak összevont elemzésében a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a terápia megszakítását eredményező nemkívánatos események összesített gyakorisága összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatás a 25 mg alogliptinnel kezelt betegeknél a fejfájás volt.

Az alogliptin biztonságossága hasonló volt időseknél (≥65 éves) és nem időseknél (<65 éves).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerinti. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az 5659 betegre kiterjedő, alogliptin monoterápiás vagy hozzáadott kombinációs terápiás, pivotális, III fázisú klinikai vizsgálatok összegzésében, a megfigyelt mellékhatások alább kerülnek felsorolásra (1. táblázat).

1. táblázat: A pivotális, III fázisú, kontrollos, összevont klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások

SzervendszerA mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

felsőlégúti fertőzések

gyakori

nasopharyngitis

gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

hasi fájdalom

gyakori

gastrooesophagealis reflux betegség

gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

viszketés

gyakori

bőrkiütés

gyakori

Forgalmazást követő tapasztalatok

A 2. táblázat további mellékhatásokat mutat be, melyeket spontán jelentettek a forgalmazás során.

2. táblázat: Az alogliptin spontán jelentett, forgalmazás utáni mellékhatásai

Szervendszer

A mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenység

nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

pancreatitis acuta

nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

májműködési zavar, köztük

nem ismert

májelégtelenség

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

exfoliatív bőrbetegségek, köztük Stevens-

 

Johnson szindróma,

nem ismert

erythema multiforme

nem ismert

angioödéma

nem ismert

csalánkiütés

nem ismert

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban az alogliptin legmagasabb alkalmazott dózisa egészséges egyéneknél az egyszeri 800 mg-os adag illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a napi egyszeri

400 mg-os adag 14 napon át (az ajánlott napi 25 mg-os alogliptin dózis sorrendben 32-szerese, illetve 16-szorosa) volt.

Kezelés

Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni, a beteg klinikai állapotához igazítva.

Hemodialízis az alogliptin minimális mennyiségét távolítja el (egy 3 órás dialízis kezelés során az anyag kb. 7%-a került eltávolításra). Túladagoláskor a hemodialízis klinikai haszna emiatt csekély. Nem ismert, hogy a peritoneális dialízis eltávolítja-e az alogliptint.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok.

ATC kód: A10BH04

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több, mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagonszerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóz termelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulinelválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.

Klinikai hatásosság

Az alogliptint vizsgálták monoterápiaként, kezdő terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal kombinálva és hozzáadott terápiaként metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy egy tiazolidindionnal (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinálva.

25 mg alogliptin alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a DPP-4-gátlás csúcsát 1-2 órán belül eredményezte, és meghaladta a 93%-ot mind az egyszeri 25 mg-os adag, mind a 14 napos, napi egyszeri dozírozás után. A DPP-4 gátlása 81% fölött maradt 24 órával a 14 napos

dozírozás után. A reggeli, ebéd és vacsora utáni 4 órás postprandialis glükózkoncentrációkat átlagolva a 14 napos, 25 mg-os alogliptin-kezelés placebóra korrigálva, a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es csökkenést eredményezett.

A 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinálva is jelentős csökkenést eredményezett a postprandialis glükóz és postprandialis glukagon értékekben, emellett szignifikánsan (p<0,05) emelte a prostprandialis aktív GLP-1 szinteket a 16. héten a placóval összehasonlítva. Továbbá, 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p<0,001) csökkenést eredményezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.

Összesen 14 779, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg - köztük 6448 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel illetve 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel - vett részt egy II fázisú és 13,

III fázisú (köztük a kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálat), kettős-vak, placebó- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melyeket az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságának értékelésére végeztek. Ezen vizsgálatokban 2257, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥65 éves és 386, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥75 éves. A vizsgálatokban 4215 enyhe vesekárosodásban szenvedő, 1290 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és 82 súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel kezeltek.

Összességében az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózisú kezelés monoterápiában, kezdő vagy hozzáadott kombinációs terápiaként javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a glikált hemoglobin (HbA1c) és az éhomi szérum glükóz klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns csökkenése alapján határozták meg a kontrollhoz képest, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük a vesekárosodás, az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg kisfokú különbség volt a rasszok között (pl. fehér és nem fehér). A kontrollhoz viszonyítva, klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén, függetlenül a kiindulási alapkezeléstől. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általában az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatása semleges volt.

Alogliptin monoterápiaként

Napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest, a placebo-kontrollhoz hasonlítva a 26. héten (3. táblázat).

Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1847 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását

eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebó hozzáadásához viszonyítva (3. táblázat).

Szignifikánsan (p<0,001) több 25 mg alogliptint kapó beteg (44,4%) érte el a ≤ 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,3%).

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a metformin-hidroklorid terápiához (átlagos

dózis = 1835 mg) a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított javulását eredményezte az 52. héten és a 104. héten. Az 52. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,76%,

4. táblázat) hasonló volt a glipizid (átlagos dózis = 5,2 mg) plusz metformin-hidroklorid terápiánál (átlagos dózis = 1824 mg, -0,73%) elérthez. A 104. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,72%, 4. táblázat) nagyobb volt a glipizid plusz metforminnál (-0,59%) elérthez képest. Az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten szignifikánsan nagyobb volt a 25 mg alogliptin plusz metforminnál, mint a glipizid plusz metforminnál (p<0,001). A 104. hétre az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 25 mg alogliptin és metformin esetén -3,2 mg/dl volt, szemben a glipizid és metformin esetén észlelt 5,4 mg/dl-rel. Több, 25 mg alogliptint és metformint kapó beteg (48,5%) érte el a

≤7,0%-os HbA1c célértéket, mint glipizidet és metformint kapó (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy szulfanilureával

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása gliburid terápiához (az átlagos dózis = 12,2 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin esetén 8,4 mg/dl-es csökkenést mutatott a placebónál megfigyelt 2,2 mg/dl-es növekedéssel összehasonlítva. Szignifikánsan több (p = 0,002)

25 mg alogliptint kapó beteg (34,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,2%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása pioglitazon terápiához (az átlagos dózis = 35,0 mg metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan több (p = 0,004) 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte

el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal és metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg-os pioglitazon és metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1867,9 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz javulását eredményezte a kiinduláshoz képest az 52. héten, ami nem volt rosszabb és statisztikailag jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid terápia (az átlagos dózis = 1847,6 mg, 4. táblázat) hozott létre. A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén megfigyelt jelentős HbA1c-csökkenés a teljes 52 hetes kezelési periódus alatt következetesen jelen volt 45 mg pioglitazonnal és metforminnal összehasonlítva (p<0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint a 45 mg pioglitazon és metformin esetén (p<0,001). Szignifikánsan több (p<0,001) 25 mg alogliptint plusz 30 mg pioglitazont és metformint (33,2%) kapó beteg érte el a

≤7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint 45 mg pioglitazont és metformint kapó beteg (21,3%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)

Napi egyszer 25 mg alogliptin hozzáadása inzulin terápiához (átlagos dózis = 56,5 NE metforminnal vagy anélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásával összehasonlítva (3. táblázat). Klinikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin terápiát vagy sem. Több 25 mg alogliptint

kapó beteg (7,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (0,8%).

3. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél a 26. héten placebo-kontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos kiindulási

A HbA1c átlagos

A HbA1c placebóra

 

HbA1c (%) (SD)

változása a

korrigált változása a

 

 

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(2-oldalas 95% CI)

Monoterápia placebo-kontrollos vizsgálata

 

 

25 mg alogliptin

7,91

-0,59

-0,57*

napi egyszer

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Hozzáadott kombinációs terápia kontrollos vizsgálatok

 

25 mg alogliptin

7,93

-0,59

-0,48*

napi egyszer

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

metforminnal

 

 

 

(n = 203)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,09

-0,52

-0,53*

napi egyszer egy

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

szulfanilureával

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,01

-0,80

-0,61*

napi egyszer

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

tiazolidindionnal ±

 

 

 

metforminnal vagy

 

 

 

egy

 

 

 

szulfanilureával

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

25 mg alogliptin

9,27

-0,71

-0,59*

napi egyszer

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

inzulinnal ±

 

 

 

metforminnal

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set – teljes analízis szett

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva * p<0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva

4. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél aktív kontrollos vizsgálatok szerint (PPS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos

A HbA1c átlagos

A HbA1c kezeléssel

 

kiindulási HbA1c

változása a

korrigált változása a

 

(%) (SD)

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(1-oldalas CI)

Hozzáadott kombinációs terápia vizsgálatok

 

 

25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal vs. egy szulfanilurea és metformin

változás az 52. héten

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-végtelen, 0,059)

változás a 104. héten

7,61

-0,72

-0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(-végtelen -0,006)

25 mg alogliptin

 

 

 

napi egyszer

 

 

 

tiazolidindionnal és

 

 

 

metforminnal vs. egy

 

 

 

titráló tiazolidindion

 

 

 

és metformin

 

 

 

változás a 26. héten

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-végtelen, -0,35)

változás az 52. héten

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-végtelen, -0,28)

PPS = per protocol set – protokoll szett szerint

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével * a „nem rosszabb mint” és a „jobb mint” statisztikailag igazolt

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva

Vesekárosodott betegek

Az alogliptin ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát egy placebo-kontrollos vizsgálat során 2-es típusú diabetesben szenvedő és súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek alcsoportjában elkülönítetten tanulmányozták (59 beteg alogliptint és 56 beteg placebót kapott 6 hónapon át), és a normál vesefunkciójú betegeknél kapott profillal megegyezőnek találták.

Idős betegek (≥65 éves)

Az alogliptin hatásossága 2-es típusú diabetesben szenvedő és ≥65 éves betegek esetén öt, 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálat összevont elemzésében megegyező volt a <65 éves betegeknél kapottal.

Továbbá napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c kiinduláshoz képest elért javulását eredményezte az 52. héten, mely hasonló volt, mint amit a glipizid (az átlagos dózis = 5,4 mg) hozott létre. Fontos, hogy bár az alogliptin és a glipizid HbA1c és éhomi szérum glükóz változásai hasonlóak, a hypoglykaemiás epizódok 25 mg alogliptint kapó betegeknél jelentősen ritkábbak voltak a glipizidet kapókkal összehasonlítva (26,0%).

Klinikai biztonságosság

Kardiovaszkuláris biztonságosság

13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.

Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adott alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.

A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.

5. táblázat A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett

MACE

 

Betegek száma (%)

 

25 mg

Placebo

 

alogliptin

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

[kardiovaszkuláris eredetű halálozás,

305 (11,3)

316 (11,8)

nem végzetes myocardialis infarctus

 

 

és nem végzetes stroke első eseménye]

 

 

Kardiovaszkuláris eredetű

89 (3,3)

111 (4,1)

halálozás*

 

 

Nem végzetes myocardialis

187 (6,9)

173 (6,5)

infarctus

 

 

Nem végzetes stroke

29 (1,1)

32 (1,2)

*Összességében az alogliptin csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás)

703 betegnél tapasztaltak a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14].

Hypoglykaemia

12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinel kezelt betegeknél, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemia epizódjainak összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris

kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%).

A monoterápiában adott alogliptin egyik klinikai vizsgálatában a hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt a placebóhoz, és alacsonyabb, mint a placebóé egy szulfanilureához adva egy másik vizsgálatban.

A hypoglykaemia nagyobb arányát figyelték meg hármas terápiában tiazolidindionnal és metforminnal illetve inzulinnal kombinációban, ahogy ezt más DPP-4-gátlóknál is megfigyelték.

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (≥65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a <65 éves betegeket. 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinel kezelt ≥65 éves betegeknél (3,8%), mint a <65 éves betegeknél (3,6%).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vipidia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Felszívódás

Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.

Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcsexpozíciójában, a Vipidia ezért bevehető étellel vagy anélkül.

Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el.

Ismételt adagolás után nem figyeltek meg klinikailag releváns felhalmozódást, sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója a 6,25-100 mg-os, egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).

Eloszlás

12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkéntesekben a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a szer jó szöveti megoszlását jelzi.

Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan gyógyszerként ürül a vizelettel.

Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I-et (az anyavegyület <1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület <6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II

nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.

In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.

In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.

Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (>99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.

Elimináció

Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.

[14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült és 13%-át nyerték vissza a székletből.

Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.

Időfüggőség

Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

50 mg alogliptin egyetlen dózisát adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a kreatinin clearance-hez (CrCl) a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe

(CrCl = >50 - ≤80 ml/perc), közepes (CrCl = ≥30 - ≤50 ml/perc), súlyos (CrCl = <30 ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.

Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémiás expozíciójának sorrendben körülbelül 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. (A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a gyógyszer kb. 7%-át távolították el.) Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell használni közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kontroll egyénekhez képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Életkor, nem, rassz, testtömeg

Az életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia farmakokinetikáját gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont).

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányban és kutyában az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál emberben kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese.

Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.

Az alogliptin nem volt karcinogén patkányon és egéren végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális – enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül.

Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozícióig patkányban nem figyelték meg az alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embionális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedekben az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál.

Patkányban az alogliptin átjut a placentán.

Az alogliptin nem volt teratogén patkányban és nyúlban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAEL szintű szisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitás eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak.

Egy pre- és postnatalis fejlődés vizsgálatban, patkányban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömeghez képest másodlagosnak tekintett fejlődési hatásokat fejtettek ki.

Laktáló patkányon végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe.

Serdülő patkányban alogloptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8 hetes ismételt dózisú adagolást követően.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit

mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz titán-dioxid (E171)

vörös vas-oxid (E172) 6,25 mg makrogol 8000

Jelölőfesték

shellak

fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliklorotrifluoretilén (PCTFE)/polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás átszakítandó alumínium zárófóliával. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 filmtablettás kiszerelések.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/844/001-009, 028

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vipidia 12,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

12,5 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Sárga, ovális (körülbelül 9,1 mm hosszú és 5,1 mm széles), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon szürke jelölőfestékes „TAK” és „ALG-12.5” nyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vipidia 2-es típusú diabetesben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknek javallott a glykaemiás kontroll javítására más glükózcsökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinációban, ha ezek diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokról).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A különböző adagolási sémákhoz a Vipidia elérhető 25 mg-os, 12,5 mg-os illetve 6,25 mg-os hatáserősségű filmtablettaként.

Felnőttek (≥ 18 éves)

Az alogliptin ajánlott dózisa egy 25 mg-os tabletta naponta egyszer adjuváns terápiaként, metformin, egy tiazolidindion, egy szulfanilurea vagy inzulin mellett illetve hármas terápiaként metformin és egy tiazolidindion vagy inzulin mellett.

Ha az alogliptint metforminnal és/vagy egy tiazolidindionnal alkalmazzák kombinációban, a metformin és/vagy a tiazolidindion dózisát fenn kell tartani, és a Vipidiát egyidejűleg kell alkalmazni.

Ha az alogliptint szulfanilureával vagy inzulinnal alkalmazzák kombinációban, a szulfanilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisa megfontolható a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére (lásd

4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint metforminnal és egy tiazolidindionnal kombinációban alkalmazzák, mivel a hypoglykaemia fokozott kockázatát figyelték meg ezen hármas terápia esetén

(lásd 4.4 pont). Hypoglykaemia esetén a tiazolidindion vagy a metformin alacsonyabb dózisa mérlegelhető.

Az alogliptin biztonságosságát és hatásosságát metforminnal és szulfonilureával hármas terápiában használva még nem teljesen igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 éves)

Dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges. Azonban előrehaladott korú betegeknél, az ebben a betegcsoportban potenciálisan csökkent veseműködés miatt, az alogliptin adagolásának konzervatívnak kell lennie.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance >50 - ≤80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az alogliptin dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ≥30 - ≤50 ml/perc) szenvedő betegeknél az alogliptin ajánlott dózisának felét kell alkalmazni (12,5 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegeknek az alogliptin ajánlott dózisának negyedét kell adni (6,25 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont). Az alogliptin a dialízis idejétől függetlenül alkalmazható. Művesekezelésben részesülő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeken (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott a kezelés megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe – közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása az ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazás.

A Vipidiát naponta egyszer kell bevenni étellel vagy anélkül. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység vagy a kórtörténetben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anafilaxiás reakciót, az anafilaxiás shockot és az angioödémát is bármely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlóval szemben (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Vipidia nem használható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidózis kezelésére. A Vipidia nem helyettesíti az inzulint inzulint igénylő betegeknél.

Használat más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel és a hypoglykaemia

A hypoglykaemia fokozott kockázata miatt szulfanilureával, inzulinnal kombinációban vagy tiazolidindionnal plusz metforminnal kombinációs terápiában ezen gyógyszerek alacsonyabb dózisa mérlegelhető a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére, amennyiben ezeket a gyógyszereket alogliptinnel kombinálva alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgált kombinációk

Az alogliptint nem vizsgálták nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT-2)-gátlókkal vagy glukagonszerű fehérje 1 (GLP-1)-analógokkal kombinációban és formálisan hármas terápiában metforminnal és egy szulfanilureával sem.

Vesekárosodás

Mivel közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben a dózis módosítása szükséges, ezért a vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott az alogliptin terápia megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.2 pont).

Művesekezelést igénylő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása ezen betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenség

A New York Heart Association szerinti III és IV funkcionális stádiumú, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a tapasztalatok korlátozottak, ezért óvatosság szükséges ezen betegeknél.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiás reakciókat, angioödémát és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük Stevens-Johnson szindrómát és erythema multiformét figyeltek meg DPP-4-gátlóknál és jelentettek spontán az alogliptinnel kapcsolatban a gyógyszer forgalomba hozatalát követően. Az alogliptin klinikai vizsgálataiban anafilaxiás reakciókat kis gyakorisággal jelentettek.

Pancreatitis acuta

A DPP-4-gátlók használata pancreatitis acuta kialakulásának kockázatával társult. 13 vizsgálat adatainak összesített elemzésében 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél a pancreatitisről szóló jelentések teljes aránya sorrendben 2, 1, 1 vagy 0 esemény/1000 betegév volt. A kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatban a pancreatitisről szóló jelentések aránya az alogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél sorrendben 3 illetve 2 esemény

volt 1000 betegévenként. Forgalomba hozatalt követően előfordultak pancreatitis acutával kapcsolatos spontán mellékhatás jelentések. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis acuta jellemző tüneteiről: tartós és erős hasi fájdalom, mely a hát felé sugározhat. Pancreatitis gyanúja esetén a Vipidia adását le

kell állítani. Ha a pancreatitis acuta igazolásra került, a Vipidia adását nem szabad újrakezdeni. Ha a beteg kórtörténetében pancreatitis szerepel, elővigyázatosság javasolt.

Májat érintő hatások

A forgalomba hozatalt követően érkeztek májműködési zavarra vonatkozó jelentések, beleértve a májelégtelenséget is. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges májfunkciós zavarok miatt. Májkárosodásra utaló tünetek esetén azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha eltérést tapasztalnak, és más etiológiát nem állapítanak meg, az alogliptin kezelés megszüntetése megfontolandó.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai az alogliptinre

Az alogliptin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe. A citokróm (CYP) P450 enzimrendszeren való metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2 pont). CYP-gátlókkal való interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki.

Klinikai interakciós vizsgálatokból származó adatok azt is igazolták, hogy a gemfibrozilnak (egy CYP2C8/9-gátló), a flukonazolnak (egy CYP2C9-gátló), a ketokonazolnak (egy CYP3A4-gátló), a ciklosporinnak (egy p-glikoprotein-gátló), a voglibóznak (egy alfa-glükozidáz-gátló) a digoxinnak, a metforminnak, a cimetidinnek, a pioglitazonnak vagy az atorvasztatinnak nincs klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára.

Az alogliptin hatásai más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin nem gátolja, és nem is serkenti a CYP450 izoenzimeket az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációkban (lásd 5.2 pont). A CYP450 izoenzimek szubsztrátjaival interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki. In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem bizonyult sem szubsztrátnak, sem inhibitornak a vesében zajló gyógyszerdiszpozíció kulcs transzportereire nézve, melyek a szerves anion transzporter-1, a szerves anion transzporter-3 vagy a szerves kation transzporter-2 (OCT2). Továbbá klinikai adatok nem utalnak interakcióra p-glikoprotein-gátlókkal vagy szubsztrátokkal.

Klinikai vizsgálatokban az alogliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a koffein, az

(R)-warfarin, a pioglitazon, a gliburid, a tolbutamid, az (S)-warfarin, a dextrometorfán, az atorvasztatin, a midazolám, egy orális fogamzásgátló (noretindron és etinil-ösztradiol), a digoxin, a fexofenadin, a metformin vagy a cimetidin farmakokinetikájára, bár az in vivo bizonyíték alapján kisfokú tendenciát mutatott a CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein és az OCT2 szubsztrátjaival való interakció előidézésére.

Egészséges egyénekben warfarinnal egyidejűleg adva az alogliptinnek nem volt hatása a protrombin időre vagy az International Normalised Ratio (INR) értékre.

Kombináció más antidiabetikus gyógyszerekkel

Metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidindion), voglibózzal (alfa-glükozidáz-gátló) és gliburiddal (szulfanilurea) végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az alogliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az alogliptin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az alogliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek az alogliptin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy az alogliptin kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az alogliptin terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az alogliptin fertilitásra gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Állatkísérletekben fertilitásra gyakorolt káros hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vipidia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben szulfanilureával, inzulinnal kombinálják vagy tiazolidindion és metformin kombinációs terápiában kerül alkalmazásra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A közölt információ összesen 9405, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegen alapul, köztük 3750 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel és 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel, akik egy II fázisú vagy 12, III fázisú, kettős-vak, placebo- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. Továbbá a kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatát végezték 5380, 2-es típusú diabetesben

szenvedő és nemrégiben akut coronaria szindróma eseményen átesett, 2701 alogliptinre randomizált és 2679 placebóra randomizált betegen. Ezen vizsgálatok az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásait, valamint az alogliptin biztonságosságát értékelték önmagában adva, kezdő kombinációs terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal, illetve metforminhoz vagy egy szulfanilureához vagy egy tiazolidindionhoz (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinhoz (metforminnal vagy anélkül) hozzáadott terápiaként.

13 vizsgálat adatainak összevont elemzésében a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a terápia megszakítását eredményező nemkívánatos események összesített gyakorisága összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatás a 25 mg alogliptinnel kezelt betegeknél a fejfájás volt.

Az alogliptin biztonságossága hasonló volt időseknél (≥65 éves) és nem időseknél (<65 éves).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerinti. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az 5659 betegre kiterjedő, alogliptin monoterápiás vagy hozzáadott kombinációs terápiás, pivotális, III fázisú klinikai vizsgálatok összegzésében, a megfigyelt mellékhatások alább kerülnek felsorolásra (1. táblázat).

1. táblázat: A pivotális, III fázisú, kontrollos, összevont klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások

SzervendszerA mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

felsőlégúti fertőzések

gyakori

nasopharyngitis

gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

hasi fájdalom

gyakori

gastrooesophagealis reflux betegség

gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

viszketés

gyakori

bőrkiütés

gyakori

Forgalmazást követő tapasztalatok

A 2. táblázat további mellékhatásokat mutat be, melyeket spontán jelentettek a forgalmazás során.

2. táblázat: Az alogliptin spontán jelentett, forgalmazás utáni mellékhatásai

Szervendszer

A mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenység

nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

pancreatitis acuta

nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

májműködési zavar, köztük

nem ismert

májelégtelenség

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

exfoliatív bőrbetegségek, köztük Stevens-

 

Johnson szindróma,

nem ismert

erythema multiforme

nem ismert

angioödéma

nem ismert

csalánkiütés

nem ismert

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban az alogliptin legmagasabb alkalmazott dózisa egészséges egyéneknél az egyszeri 800 mg-os adag illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a napi egyszeri

400 mg-os adag 14 napon át (az ajánlott napi 25 mg-os alogliptin dózis sorrendben 32-szerese, illetve 16-szorosa) volt.

Kezelés

Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni, a beteg klinikai állapotához igazítva.

Hemodialízis az alogliptin minimális mennyiségét távolítja el (egy 3 órás dialízis kezelés során az anyag kb. 7%-a került eltávolításra). Túladagoláskor a hemodialízis klinikai haszna emiatt csekély. Nem ismert, hogy a peritoneális dialízis eltávolítja-e az alogliptint.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok.

ATC kód: A10BH04

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több, mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagonszerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóz termelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulinelválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.

Klinikai hatásosság

Az alogliptint vizsgálták monoterápiaként, kezdő terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal kombinálva és hozzáadott terápiaként metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy egy tiazolidindionnal (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinálva.

25 mg alogliptin alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a DPP-4-gátlás csúcsát 1-2 órán belül eredményezte, és meghaladta a 93%-ot mind az egyszeri 25 mg-os adag, mind a 14 napos, napi egyszeri dozírozás után. A DPP-4 gátlása 81% fölött maradt 24 órával a 14 napos

dozírozás után. A reggeli, ebéd és vacsora utáni 4 órás postprandialis glükózkoncentrációkat átlagolva a 14 napos, 25 mg-os alogliptin-kezelés placebóra korrigálva, a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es csökkenést eredményezett.

A 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinálva is jelentős csökkenést eredményezett a postprandialis glükóz és postprandialis glukagon értékekben, emellett szignifikánsan (p<0,05) emelte a prostprandialis aktív GLP-1 szinteket a 16. héten a placóval összehasonlítva. Továbbá, 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p<0,001) csökkenést eredményezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.

Összesen 14779, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg - köztük 6448 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel illetve 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel - vett részt egy II fázisú és 13,

III fázisú (köztük a kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálat), kettős-vak, placebó- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melyeket az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságának értékelésére végeztek. Ezen vizsgálatokban 2257, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥65 éves és 386, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥75 éves. A vizsgálatokban 4215 enyhe

vesekárosodásban szenvedő, 1290 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és 82 súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel kezeltek.

Összességében az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózisú kezelés monoterápiában, kezdő vagy hozzáadott kombinációs terápiaként javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a glikált hemoglobin (HbA1c) és az éhomi szérum glükóz klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns csökkenése alapján határozták meg a kontrollhoz képest, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük a vesekárosodás, az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg kisfokú különbség volt a rasszok között (pl. fehér és nem fehér). A kontrollhoz viszonyítva, klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén, függetlenül a kiindulási alapkezeléstől. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általában az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatása semleges volt.

Alogliptin monoterápiaként

Napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest, a placebo-kontrollhoz hasonlítva a 26. héten (3. táblázat).

Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1847 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását

eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebó hozzáadásához viszonyítva (3. táblázat).

Szignifikánsan (p<0,001) több 25 mg alogliptint kapó beteg (44,4%) érte el a ≤ 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,3%).

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a metformin-hidroklorid terápiához (átlagos

dózis = 1835 mg) a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított javulását eredményezte az 52. héten és a 104. héten. Az 52. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,76%,

4. táblázat) hasonló volt a glipizid (átlagos dózis = 5,2 mg) plusz metformin-hidroklorid terápiánál (átlagos dózis = 1824 mg, -0,73%) elérthez. A 104. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,72%, 4. táblázat) nagyobb volt a glipizid plusz metforminnál (-0,59%) elérthez képest. Az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten szignifikánsan nagyobb volt a 25 mg alogliptin plusz metforminnál, mint a glipizid plusz metforminnál (p<0,001). A 104. hétre az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 25 mg alogliptin és metformin esetén -3,2 mg/dl volt szemben a glipizid és metformin esetén

észlelt 5,4 mg/dl-rel. Több, 25 mg alogliptint és metformint kapó beteg (48,5%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket, mint a glipizidet és metformint kapó (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy szulfanilureával

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása gliburid terápiához (az átlagos dózis = 12,2 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin esetén 8,4 mg/dl-es csökkenést mutatott a placebónál megfigyelt 2,2 mg/dl-es növekedéssel összehasonlítva. Szignifikánsan több (p = 0,002)

25 mg alogliptint kapó beteg (34,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,2%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása pioglitazon terápiához (az átlagos dózis = 35,0 mg metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan több (p = 0,004) 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte

el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal és metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg-os pioglitazon és metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1867,9 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz javulását eredményezte a kiinduláshoz képest az 52. héten, ami nem volt rosszabb és statisztikailag jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid terápia (az átlagos dózis = 1847,6 mg, 4. táblázat) hozott létre. A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén megfigyelt jelentős HbA1c-csökkenés a teljes 52 hetes kezelési periódus alatt következetesen jelen volt 45 mg pioglitazonnal és metforminnal összehasonlítva (p<0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint a 45 mg pioglitazon és metformin esetén (p<0,001). Szignifikánsan több (p<0,001) 25 mg alogliptint plusz 30 mg pioglitazont és metformint (33,2%) kapó beteg érte el a

≤7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint 45 mg pioglitazont és metformint kapó beteg (21,3%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)

Napi egyszer 25 mg alogliptin hozzáadása inzulin terápiához (átlagos dózis = 56,5 NE metforminnal vagy anélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásával összehasonlítva (3. táblázat). Klinikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin terápiát vagy sem. Több 25 mg alogliptint

kapó beteg (7,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (0,8%).

3. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél a 26. héten placebo-kontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos kiindulási

A HbA1c átlagos

A HbA1c placebóra

 

HbA1c (%) (SD)

változása a

korrigált változása a

 

 

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(2-oldalas 95% CI)

Monoterápia placebo-kontrollos vizsgálata

 

 

25 mg alogliptin

7,91

-0,59

-0,57*

napi egyszer

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Hozzáadott kombinációs terápia kontrollos vizsgálatok

 

25 mg alogliptin

7,93

-0,59

-0,48*

napi egyszer

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

metforminnal

 

 

 

(n = 203)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,09

-0,52

-0,53*

napi egyszer egy

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

szulfanilureával

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,01

-0,80

-0,61*

napi egyszer

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

tiazolidindionnal ±

 

 

 

metforminnal vagy

 

 

 

egy

 

 

 

szulfanilureával

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

25 mg alogliptin

9,27

-0,71

-0,59*

napi egyszer

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

inzulinnal ±

 

 

 

metforminnal

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set – teljes analízis szett

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva * p<0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva

4. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél aktív kontrollos vizsgálatok szerint (PPS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos

A HbA1c átlagos

A HbA1c kezeléssel

 

kiindulási HbA1c

változása a

korrigált változása a

 

(%) (SD)

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(1-oldalas CI)

Hozzáadott kombinációs terápia vizsgálatok

 

 

25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal vs. egy szulfanilurea és metformin

változás az 52. héten

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-végtelen, 0,059)

változás a 104. héten

7,61

-0,72

-0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(-végtelen -0,006)

25 mg alogliptin

 

 

 

napi egyszer

 

 

 

tiazolidindionnal és

 

 

 

metforminnal vs. egy

 

 

 

titráló tiazolidindion

 

 

 

és metformin

 

 

 

változás a 26. héten

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-végtelen, -0,35)

változás az 52. héten

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-végtelen, -0,28)

PPS = per protocol set – protokoll szett szerint

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével * a „nem rosszabb mint” és a „jobb mint” statisztikailag igazolt

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva

Vesekárosodott betegek

Az alogliptin ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát egy placebo-kontrollos vizsgálat során 2-es típusú diabetesben szenvedő és súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegsében szenvedő betegek alcsoportjában elkülönítetten tanulmányozták (59 beteg alogliptint és 56 beteg placebót kapott 6 hónapon át), és a normál vesefunkciójú betegeknél kapott profillal megegyezőnek találták.

Idős betegek (≥65 éves)

Az alogliptin hatásossága 2-es típusú diabetesben szenvedő és ≥65 éves betegek esetén öt, 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálat összevont elemzésében megegyező volt a <65 éves betegeknél kapottal.

Továbbá napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c kiinduláshoz képest elért javulását eredményezte az 52. héten, mely hasonló volt, mint amit a glipizid (az átlagos dózis = 5,4 mg) hozott létre. Fontos, hogy bár az alogliptin és a glipizid HbA1c és éhomi szérum glükóz változásai hasonlóak, a hypoglykaemiás epizódok 25 mg alogliptint kapó betegeknél jelentősen ritkábbak voltak a glipizidet kapókkal összehasonlítva (26,0%).

Klinikai biztonságosság

Kardiovaszkuláris biztonságosság

13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.

Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le a standard kezeléshez adott alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke- alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek.. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.

A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.

5. táblázat A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett

MACE

 

Betegek száma (%)

 

25 mg

Placebo

 

alogliptin

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

[kardiovaszkuláris eredetű halálozás,

305 (11,3)

316 (11,8)

nem végzetes myocardialis infarctus

 

 

és nem végzetes stroke első eseménye]

 

 

Kardiovaszkuláris eredetű

89 (3,3)

111 (4,1)

halálozás*

 

 

Nem végzetes myocardialis

187 (6,9)

173 (6,5)

infarctus

 

 

Nem végzetes stroke

29 (1,1)

32 (1,2)

*Összességében az alogliptin csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás)

703 betegnél tapasztaltak szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14].

Hypoglykaemia

12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinel kezelt betegeknél, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemia epizódjainak összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris

kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%).

A monoterápiában adott alogliptin egyik klinikai vizsgálatában a hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt a placebóhoz, és alacsonyabb, mint a placebóé egy szulfanilureához adva egy másik vizsgálatban.

A hypoglykaemia nagyobb arányát figyelték meg hármas terápiában tiazolidindionnal és metforminnal illetve inzulinnal kombinációban, ahogy ezt más DPP-4-gátlóknál is megfigyelték.

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (≥65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a <65 éves betegeket. 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinel kezelt ≥65 éves betegeknél (3,8%), mint a <65 éves betegeknél (3,6%).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vipidia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Felszívódás

Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.

Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcsexpozíciójában, a Vipidia ezért bevehető étellel vagy anélkül.

Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el.

Ismételt adagolás után nem figyeltek meg klinikailag releváns felhalmozódást, sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója a 6,25-100 mg-os, egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).

Eloszlás

12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkéntesekben a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a szer jó szöveti megoszlását jelzi.

Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan gyógyszerként ürül a vizelettel.

Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I-et (az anyavegyület <1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület <6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II

nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.

In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.

In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.

Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (>99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.

Elimináció

Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.

[14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült és 13%-át nyerték vissza a székletből.

Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.

Időfüggőség

Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

50 mg alogliptin egyetlen dózisát adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a kreatinin clearance-hez (CrCl) a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe

(CrCl = >50 - ≤80 ml/perc), közepes (CrCl = ≥30 - ≤50 ml/perc), súlyos (CrCl = <30 ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.

Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémiás expozíciójának sorrendben körülbelül 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. (A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a gyógyszer kb. 7%-át távolították el.) Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell használni közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kontroll egyénekhez képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Életkor, nem, rassz, testtömeg

Az életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia farmakokinetikáját gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányban és kutyában az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál emberben kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese.

Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.

Az alogliptin nem volt karcinogén patkányon és egéren végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális – enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül.

Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozícióig patkányban nem figyelték meg az alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embionális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedekben az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál.

Patkányban az alogliptin átjut a placentán.

Az alogliptin nem volt teratogén patkányban és nyúlban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAEL szintű szisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitás eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak.

Egy pre- és postnatalis fejlődés vizsgálatban, patkányban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömeghez képest másodlagosnak tekintett fejlődési hatásokat fejtettek ki.

Laktáló patkányon végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe.

Serdülő patkányban alogloptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8 hetes ismételt dózisú adagolást követően.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit

mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) makrogol 8000

Jelölőfesték

shellak

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliklorotrifluoretilén (PCTFE)/polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás átszakítandó alumínium zárófóliával. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 filmtablettás kiszerelések.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/844/010-018, 029

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vipidia 25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg alogliptinnek megfelelő alogliptin-benzoát tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Világospiros, ovális (körülbelül 9,1 mm hosszú és 5,1 mm széles), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon szürke jelölőfestékes „TAK” és „ALG-25” nyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vipidia 2-es típusú diabetesben szenvedő, 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknek javallott a glykaemiás kontroll javítására más glükózcsökkentő gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinációban, ha ezek diétával és testmozgással együtt nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pontokat a különböző kombinációkról rendelkezésre álló adatokról).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A különböző adagolási sémákhoz a Vipidia elérhető 25 mg-os, 12,5 mg-os illetve 6,25 mg-os hatáserősségű filmtablettaként.

Felnőttek (≥ 18 éves)

Az alogliptin ajánlott dózisa egy 25 mg-os tabletta naponta egyszer adjuváns terápiaként, metformin, egy tiazolidindion, egy szulfanilurea vagy inzulin mellett illetve hármas terápiaként metformin és egy tiazolidindion vagy inzulin mellett.

Ha az alogliptint metforminnal és/vagy egy tiazolidindionnal alkalmazzák kombinációban, a metformin és/vagy a tiazolidindion dózisát fenn kell tartani, és a Vipidiát egyidejűleg kell alkalmazni.

Ha az alogliptint szulfanilureával vagy inzulinnal alkalmazzák kombinációban, a szulfanilurea vagy az inzulin alacsonyabb dózisa megfontolható a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére (lásd

4.4 pont).

Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint metforminnal és egy tiazolidindionnal kombinációban alkalmazzák, mivel a hypoglykaemia fokozott kockázatát figyelték meg ezen hármas terápia esetén

(lásd 4.4 pont). Hypoglykaemia esetén a tiazolidindion vagy a metformin alacsonyabb dózisa mérlegelhető.

Az alogliptin biztonságosságát és hatásosságát metforminnal és szulfonilureával hármas terápiában használva még nem teljesen igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 éves)

Dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges. Azonban előrehaladott korú betegeknél, az ebben a betegcsoportban potenciálisan csökkent veseműködés miatt, az alogliptin adagolásának konzervatívnak kell lennie.

Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance >50 - ≤80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az alogliptin dózisának módosítása (lásd 5.2 pont).

Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance ≥30 - ≤50 ml/perc) szenvedő betegeknél az alogliptin ajánlott dózisának felét kell alkalmazni (12,5 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont).

Súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegeknek az alogliptin ajánlott dózisának negyedét kell adni (6,25 mg naponta egyszer, lásd 5.2 pont). Az alogliptin a dialízis idejétől függetlenül alkalmazható. Művesekezelésben részesülő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeken (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott a kezelés megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás

Enyhe – közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása az ilyen betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Oralis alkalmazás.

A Vipidiát naponta egyszer kell bevenni étellel vagy anélkül. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres adagot bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység vagy a kórtörténetben szereplő súlyos túlérzékenységi reakció, beleértve az anafilaxiás reakciót, az anafilaxiás shockot és az angioödémát is bármely dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4)-gátlóval szemben (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A Vipidia nem használható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidózis kezelésére. A Vipidia nem helyettesíti az inzulint inzulint igénylő betegeknél.

Használat más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel és a hypoglykaemia

A hypoglykaemia fokozott kockázata miatt szulfanilureával, inzulinnal kombinációban vagy tiazolidindionnal plusz metforminnal kombinációs terápiában ezen gyógyszerek alacsonyabb dózisa mérlegelhető a hypoglykaemia kockázatának csökkentésére, amennyiben ezeket a gyógyszereket alogliptinnel kombinálva alkalmazzák (lásd 4.2 pont).

Nem vizsgált kombinációk

Az alogliptint nem vizsgálták nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT-2)-gátlókkal vagy glukagonszerű fehérje 1 (GLP-1)-analógokkal kombinációban és formálisan hármas terápiában metforminnal és egy szulfanilureával sem.

Vesekárosodás

Mivel közepesen súlyos, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben a dózis módosítása szükséges, ezért a vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott az alogliptin terápia megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.2 pont).

Művesekezelést igénylő betegeknél a tapasztalat korlátozott. Az alogliptint nem vizsgálták peritoneális dialízisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták, ezért alkalmazása ezen betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Szívelégtelenség

A New York Heart Association szerinti III és IV funkcionális stádiumú, pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a tapasztalatok korlátozottak, ezért óvatosság szükséges ezen betegeknél.

Túlérzékenységi reakciók

Túlérzékenységi reakciókat, beleértve az anafilaxiás reakciókat, angioödémát és exfoliatív bőrbetegségeket, köztük Stevens-Johnson szindrómát és erythema multiformét figyeltek meg DPP-4-gátlóknál és jelentettek spontán az alogliptinnel kapcsolatban a gyógyszer forgalomba hozatalát követően. Az alogliptin klinikai vizsgálataiban anafilaxiás reakciókat kis gyakorisággal jelentettek.

Pancreatitis acuta

A DPP-4-gátlók használata pancreatitis acuta kialakulásának kockázatával társult. 13 vizsgálat adatainak összesített elemzésében 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél a pancreatitisről szóló jelentések teljes aránya sorrendben 2, 1, 1 vagy 0 esemény/1000 betegév volt. A kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatban a pancreatitisről szóló jelentések aránya az alogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél sorrendben 3 illetve 2 esemény

volt 1000 betegévenként. Forgalomba hozatalt követően előfordultak pancreatitis acutával kapcsolatos spontán mellékhatás jelentések. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis acuta jellemző tüneteiről: tartós és erős hasi fájdalom, mely a hát felé sugározhat. Pancreatitis gyanúja esetén a Vipidia adását le

kell állítani. Ha a pancreatitis acuta igazolásra került, a Vipidia adását nem szabad újrakezdeni. Ha a beteg kórtörténetében pancreatitis szerepel, elővigyázatosság javasolt.

Májat érintő hatások

A forgalomba hozatalt követően érkeztek májműködési zavarra vonatkozó jelentések, beleértve a májelégtelenséget is. Ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges májfunkciós zavarok miatt. Májkárosodásra utaló tünetek esetén azonnal májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Ha eltérést tapasztalnak, és más etiológiát nem állapítanak meg, az alogliptin kezelés megszüntetése megfontolandó.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatásai az alogliptinre

Az alogliptin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe. A citokróm (CYP) P450 enzimrendszeren való metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2 pont). CYP-gátlókkal való interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki.

Klinikai interakciós vizsgálatokból származó adatok azt is igazolták, hogy a gemfibrozilnak (egy CYP2C8/9-gátló), a flukonazolnak (egy CYP2C9-gátló), a ketokonazolnak (egy CYP3A4-gátló), a ciklosporinnak (egy p-glikoprotein-gátló), a voglibóznak (egy alfa-glükozidáz-gátló) a digoxinnak, a metforminnak, a cimetidinnek, a pioglitazonnak vagy az atorvasztatinnak nincs klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára.

Az alogliptin hatásai más gyógyszerekre

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin nem gátolja, és nem is serkenti a CYP450 izoenzimeket az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációkban (lásd 5.2 pont). A CYP450 izoenzimek szubsztrátjaival interakció így nem várható, és interakciót eddig nem mutattak ki. In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem bizonyult sem szubsztrátnak, sem inhibitornak a vesében zajló gyógyszerdiszpozíció kulcs transzportereire nézve, melyek a szerves anion transzporter-1, a szerves anion transzporter-3 vagy a szerves kation transzporter-2 (OCT2). Továbbá klinikai adatok nem utalnak interakcióra p-glikoprotein-gátlókkal vagy szubsztrátokkal.

Klinikai vizsgálatokban az alogliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a koffein, az

(R)-warfarin, a pioglitazon, a gliburid, a tolbutamid, az (S)-warfarin, a dextrometorfán, az atorvasztatin, a midazolám, egy orális fogamzásgátló (noretindron és etinil-ösztradiol), a digoxin, a fexofenadin, a metformin vagy a cimetidin farmakokinetikájára, bár az in vivo bizonyíték alapján kisfokú tendenciát mutatott a CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein és az OCT2 szubsztrátjaival való interakció előidézésére.

Egészséges egyénekben warfarinnal egyidejűleg adva az alogliptinnek nem volt hatása a protrombin időre vagy az International Normalised Ratio (INR) értékre.

Kombináció más antidiabetikus gyógyszerekkel

Metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidindion), voglibózzal (alfa-glükozidáz-gátló) és gliburiddal (szulfanilurea) végzett vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az alogliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az alogliptin alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az alogliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek az alogliptin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy az alogliptin kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint az alogliptin terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

Az alogliptin fertilitásra gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Állatkísérletekben fertilitásra gyakorolt káros hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vipidia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben szulfanilureával, inzulinnal kombinálják vagy tiazolidindion és metformin kombinációs terápiában kerül alkalmazásra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A közölt információ összesen 9405, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegen alapul, köztük 3750 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel és 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel, akik egy II fázisú vagy 12, III fázisú, kettős-vak, placebo- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. Továbbá a kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatát végezték 5380, 2-es típusú diabetesben

szenvedő és nemrégiben akut coronaria szindróma eseményen átesett, 2701 alogliptinre randomizált és 2679 placebóra randomizált betegen. Ezen vizsgálatok az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásait, valamint az alogliptin biztonságosságát értékelték önmagában adva, kezdő kombinációs terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal, illetve metforminhoz vagy egy szulfanilureához vagy egy tiazolidindionhoz (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinhoz (metforminnal vagy anélkül) hozzáadott terápiaként.

13 vizsgálat adatainak összevont elemzésében a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a terápia megszakítását eredményező nemkívánatos események összesített gyakorisága összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél. A leggyakoribb mellékhatás a 25 mg alogliptinnel kezelt betegeknél a fejfájás volt.

Az alogliptin biztonságossága hasonló volt időseknél (≥65 éves) és nem időseknél (<65 éves).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A mellékhatások felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerinti. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az 5659 betegre kiterjedő, alogliptin monoterápiás vagy hozzáadott kombinációs terápiás, pivotális, III fázisú klinikai vizsgálatok összegzésében, a megfigyelt mellékhatások alább kerülnek felsorolásra (1. táblázat).

1. táblázat: A pivotális, III fázisú, kontrollos, összevont klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások

SzervendszerA mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

felsőlégúti fertőzések

gyakori

nasopharyngitis

gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

fejfájás

gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

hasi fájdalom

gyakori

gastrooesophagealis reflux betegség

gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

viszketés

gyakori

bőrkiütés

gyakori

Forgalmazást követő tapasztalatok

A 2. táblázat további mellékhatásokat mutat be, melyeket spontán jelentettek a forgalmazás során.

2. táblázat: Az alogliptin spontán jelentett, forgalmazás utáni mellékhatásai

Szervendszer

A mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

túlérzékenység

nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

pancreatitis acuta

nem ismert

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

májműködési zavar, köztük

nem ismert

májelégtelenség

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

 

tünetei

 

exfoliatív bőrbetegségek, köztük Stevens-

 

Johnson szindróma,

nem ismert

erythema multiforme

nem ismert

angioödéma

nem ismert

csalánkiütés

nem ismert

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban az alogliptin legmagasabb alkalmazott dózisa egészséges egyéneknél az egyszeri 800 mg-os adag illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a napi egyszeri

400 mg-os adag 14 napon át (az ajánlott napi 25 mg-os alogliptin dózis sorrendben 32-szerese, illetve 16-szorosa) volt.

Kezelés

Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni, a beteg klinikai állapotához igazítva.

Hemodialízis az alogliptin minimális mennyiségét távolítja el (egy 3 órás dialízis kezelés során az anyag kb. 7%-a került eltávolításra). Túladagoláskor a hemodialízis klinikai haszna emiatt csekély. Nem ismert, hogy a peritoneális dialízis eltávolítja-e az alogliptint.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok.

ATC kód: A10BH04

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több, mint 10 000-szer szelektívebb a DPP-4, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt. A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagonszerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezek a bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekrécióját a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóz termelését. Az alogliptin így glükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiás kontrollt, mely által az inzulinelválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.

Klinikai hatásosság

Az alogliptint vizsgálták monoterápiaként, kezdő terápiaként metforminnal vagy egy tiazolidindionnal kombinálva és hozzáadott terápiaként metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy egy tiazolidindionnal (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) vagy inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kombinálva.

25 mg alogliptin alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a DPP-4-gátlás csúcsát 1-2 órán belül eredményezte, és meghaladta a 93%-ot mind az egyszeri 25 mg-os adag, mind a 14 napos, napi egyszeri dozírozás után. A DPP-4 gátlása 81% fölött maradt 24 órával a 14 napos

dozírozás után. A reggeli, ebéd és vacsora utáni 4 órás postprandialis glükózkoncentrációkat átlagolva a 14 napos, 25 mg-os alogliptin-kezelés placebóra korrigálva, a kiindulási értékhez képest átlagosan -35,2 mg/dl-es csökkenést eredményezett.

A 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinálva is jelentős csökkenést eredményezett a postprandialis glükóz és postprandialis glukagon értékekben, emellett szignifikánsan (p<0,05) emelte a prostprandialis aktív GLP-1 szinteket a 16. héten a placóval összehasonlítva. Továbbá, 25 mg alogliptin önmagában és 30 mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p<0,001) csökkenést eredményezett az össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.

Összesen 14779, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg - köztük 6448 beteget kezeltek 25 mg alogliptinnel illetve 2476 beteget kezeltek 12,5 mg alogliptinnel - vett részt egy II fázisú és 13,

III fázisú (köztük a kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálat), kettős-vak, placebó- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, melyeket az alogliptin glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságának értékelésére végeztek. Ezen vizsgálatokban 2257, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥65 éves és 386, alogliptinnel kezelt beteg volt ≥75 éves. A vizsgálatokban 4215 enyhe

vesekárosodásban szenvedő, 1290 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő és 82 súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel kezeltek.

Összességében az ajánlott 25 mg-os napi alogliptin dózisú kezelés monoterápiában, kezdő vagy hozzáadott kombinációs terápiaként javította a glykaemiás kontrollt. Ezt a glikált hemoglobin (HbA1c) és az éhomi szérum glükóz klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns csökkenése alapján határozták meg a kontrollhoz képest, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük a vesekárosodás, az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg kisfokú különbség volt a rasszok között (pl. fehér és nem fehér). A kontrollhoz viszonyítva, klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén, függetlenül a kiindulási alapkezeléstől. Magasabb kiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általában az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatása semleges volt.

Alogliptin monoterápiaként

Napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest, a placebo-kontrollhoz hasonlítva a 26. héten (3. táblázat).

Alogliptin hozzáadott terápiaként metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1847 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását

eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebó hozzáadásához viszonyítva (3. táblázat).

Szignifikánsan (p<0,001) több 25 mg alogliptint kapó beteg (44,4%) érte el a ≤ 7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,3%).

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a metformin-hidroklorid terápiához (átlagos

dózis = 1835 mg) a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított javulását eredményezte az 52. héten és a 104. héten. Az 52. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,76%,

4. táblázat) hasonló volt a glipizid (átlagos dózis = 5,2 mg) plusz metformin-hidroklorid terápiánál (átlagos dózis = 1824 mg, -0,73%) elérthez. A 104. héten a 25 mg alogliptin plusz metforminnal elért HbA1c csökkenés (-0,72%, 4. táblázat) nagyobb volt a glipizid plusz metforminnál (-0,59%) elérthez képest. Az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása az 52. héten szignifikánsan nagyobb volt a 25 mg alogliptin plusz metforminnál, mint a glipizid plusz metforminnál (p<0,001). A 104. hétre az éhomi vércukorszint kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása 25 mg alogliptin és metformin esetén -3,2 mg/dl volt, szemben a glipizid és metformin esetén észlelt 5,4 mg/dl-rel. Több, 25 mg alogliptint és metformint kapó beteg (48,5%) érte el a

≤7,0%-os HbA1c célértéket, mint glipizidet és metformint kapó (42,8%) (p=0,004).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy szulfanilureával

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása gliburid terápiához (az átlagos dózis = 12,2 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin esetén 8,4 mg/dl-es csökkenést mutatott a placebónál megfigyelt 2,2 mg/dl-es növekedéssel összehasonlítva. Szignifikánsan több (p = 0,002)

25 mg alogliptint kapó beteg (34,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (18,2%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása pioglitazon terápiához (az átlagos dózis = 35,0 mg metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásához hasonlítva (3. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan több (p = 0,004) 25 mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte

el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként egy tiazolidindionnal és metforminnal

Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30 mg-os pioglitazon és metformin-hidroklorid terápiához (az átlagos dózis = 1867,9 mg) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz javulását eredményezte a kiinduláshoz képest az 52. héten, ami nem volt rosszabb és statisztikailag jobb volt, mint amit 45 mg pioglitazon és metformin-hidroklorid terápia (az átlagos dózis = 1847,6 mg, 4. táblázat) hozott létre. A 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén megfigyelt jelentős HbA1c-csökkenés a teljes 52 hetes kezelési periódus alatt következetesen jelen volt 45 mg pioglitazonnal és metforminnal összehasonlítva (p<0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 25 mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint a 45 mg pioglitazon és metformin esetén (p<0,001). Szignifikánsan több (p<0,001) 25 mg alogliptint plusz 30 mg pioglitazont és metformint (33,2%) kapó beteg érte el a

≤7,0%-os HbA1c célértéket az 52. héten, mint 45 mg pioglitazont és metformint kapó beteg (21,3%).

Alogliptin hozzáadott terápiaként inzulinnal (metforminnal vagy anélkül)

Napi egyszer 25 mg alogliptin hozzáadása inzulin terápiához (átlagos dózis = 56,5 NE metforminnal vagy anélkül) a HbA1c és az éhomi szérum glükóz statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte a kiinduláshoz képest a 26. héten placebo hozzáadásával összehasonlítva (3. táblázat). Klinikailag szignifikáns HbA1c-csökkenést is megfigyeltek 25 mg alogliptin esetén a placebóhoz képest, függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin terápiát vagy sem. Több 25 mg alogliptint

kapó beteg (7,8%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (0,8%).

3. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél a 26. héten placebo-kontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos kiindulási

A HbA1c átlagos

A HbA1c placebóra

 

HbA1c (%) (SD)

változása a

korrigált változása a

 

 

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(2-oldalas 95% CI)

Monoterápia placebo-kontrollos vizsgálata

 

 

25 mg alogliptin

7,91

-0,59

-0,57*

napi egyszer

(0,788)

(0,066)

(-0,80, -0,35)

(n = 128)

 

 

 

Hozzáadott kombinációs terápia kontrollos vizsgálatok

 

25 mg alogliptin

7,93

-0,59

-0,48*

napi egyszer

(0,799)

(0,054)

(-0,67, -0,30)

metforminnal

 

 

 

(n = 203)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,09

-0,52

-0,53*

napi egyszer egy

(0,898)

(0,058)

(-0,73, -0,33)

szulfanilureával

 

 

 

(n = 197)

 

 

 

25 mg alogliptin

8,01

-0,80

-0,61*

napi egyszer

(0,837)

(0,056)

(-0,80, -0,41)

tiazolidindionnal ±

 

 

 

metforminnal vagy

 

 

 

egy

 

 

 

szulfanilureával

 

 

 

(n = 195)

 

 

 

25 mg alogliptin

9,27

-0,71

-0,59*

napi egyszer

(1,127)

(0,078)

(-0,80, -0,37)

inzulinnal ±

 

 

 

metforminnal

 

 

 

(n = 126)

 

 

 

FAS = full analysis set – teljes analízis szett

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva * p<0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva

4. táblázat: A HbA1c változása (%) a kiinduláshoz képest 25 mg alogliptinnél aktív kontrollos vizsgálatok szerint (PPS, LOCF)

Vizsgálat

Az átlagos

A HbA1c átlagos

A HbA1c kezeléssel

 

kiindulási HbA1c

változása a

korrigált változása a

 

(%) (SD)

kiindulástól (%)

kiindulástól (%)

 

 

(SE)

(1-oldalas CI)

Hozzáadott kombinációs terápia vizsgálatok

 

 

25 mg alogliptin napi egyszer metforminnal vs. egy szulfanilurea és metformin

változás az 52.héten

7,61

-0,76

-0,03

(n = 382)

(0,526)

(0,027)

(-végtelen, 0,059)

változás a 104.héten

7,61

-0,72

-0,13*

(n = 382)

(0,526)

(0,037)

(-végtelen -0,006)

25 mg alogliptin

 

 

 

napi egyszer

 

 

 

tiazolidindionnal és

 

 

 

metforminnal vs. egy

 

 

 

titráló tiazolidindion

 

 

 

és metformin

 

 

 

változás a 26. héten

8,25

-0,89

-0,47*

(n = 303)

(0,820)

(0,042)

(-végtelen, -0,35)

változás az 52. héten

8,25

-0,70

-0,42*

(n = 303)

(0,820)

(0,048)

(-végtelen, -0,28)

PPS = per protocol set – protokoll szett szerint

LOCF = last observation carried forward - az utolsó megfigyelés továbbvitelével * a „nem rosszabb mint” és a „jobb mint” statisztikailag igazolt

Legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva

Vesekárosodott betegek

Az alogliptin ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát egy placebo-kontrollos vizsgálat során 2-es típusú diabetesben szenvedő és súlyosan vesekárosodott/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek alcsoportjában elkülönítetten tanulmányozták (59 beteg alogliptint és 56 beteg placebót kapott 6 hónapon át), és a normál vesefunkciójú betegeknél kapott profillal megegyezőnek találták.

Idős betegek (≥65 éves)

Az alogliptin hatásossága 2-es típusú diabetesben szenvedő és ≥65 éves betegek esetén öt, 26 hetes placebo-kontrollos vizsgálat összevont elemzésében megegyező volt a <65 éves betegeknél kapottal.

Továbbá napi egyszeri 25 mg-os alogliptin kezelés a HbA1c kiinduláshoz képest elért javulását eredményezte az 52. héten, mely hasonló volt, mint amit a glipizid (az átlagos dózis = 5,4 mg) hozott létre. Fontos, hogy bár az alogliptin és a glipizid HbA1c és éhomi szérum glükóz változásai hasonlóak, a hypoglykaemiás epizódok 25 mg alogliptint kapó betegeknél jelentősen ritkábbak voltak a glipizidet kapókkal összehasonlítva (26,0%).

Klinikai biztonságosság

Kardiovaszkuláris biztonságosság

13 vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél.

Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90 napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adott alogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events - MACE), köztük a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke- alkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyított hatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61 év, a diabetes átlagos időtartama 9,2 év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.

A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események meglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánál tapasztaltak főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.

5. táblázat A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett

MACE

 

Betegek száma (%)

 

25 mg

Placebo

 

alogliptin

 

 

 

 

 

 

N=2701

N=2679

 

 

 

Elsődleges összetett végpont

 

 

[kardiovaszkuláris eredetű halálozás,

305 (11,3)

316 (11,8)

nem végzetes myocardialis infarctus

 

 

és nem végzetes stroke első eseménye]

 

 

Kardiovaszkuláris eredetű

89 (3,3)

111 (4,1)

halálozás*

 

 

Nem végzetes myocardialis

187 (6,9)

173 (6,5)

infarctus

 

 

Nem végzetes stroke

29 (1,1)

32 (1,2)

*Összességében az alogliptin csoportban 153 vizsgálati alany (5,7%) és a placebo csoportban 173 vizsgálati alany (6,5%) halálozott el (összmortalitás)

703 betegnél tapasztaltak szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344 vizsgálati alany) tapasztalt szekunder főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359 vizsgálati alany) [relatív hazárd = 0,95; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14].

Hypoglykaemia

12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25 mg alogliptinel kezelt betegeknél, mint a 12,5 mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemia epizódjainak összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinnel vagy 12,5 mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebb gyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél (sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%). A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris

kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellett alogliptint kapó betegeknél (6,7%).

A monoterápiában adott alogliptin egyik klinikai vizsgálatában a hypoglykaemia gyakorisága hasonló volt a placebóhoz, és alacsonyabb, mint a placebóé egy szulfanilureához adva egy másik vizsgálatban.

A hypoglykaemia nagyobb arányát figyelték meg hármas terápiában tiazolidindionnal és metforminnal illetve inzulinnal kombinációban, ahogy ezt más DPP-4-gátlóknál is megfigyelték.

A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket (≥65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a <65 éves betegeket. 12 vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint a hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg alogliptinel kezelt ≥65 éves betegeknél (3,8%), mint a <65 éves betegeknél (3,6%).

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vipidia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően 2-es típusú diabetes kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél.

Felszívódás

Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.

Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcsexpozíciójában, a Vipidia ezért bevehető étellel vagy anélkül.

Egyszeri, legfeljebb 800 mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2 órával (medián tmax) az adagolás után érve el.

Ismételt adagolás után nem figyeltek meg klinikailag releváns felhalmozódást, sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben.

Az alogliptin teljes és csúcs expozíciója a 6,25-100 mg-os, egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).

Eloszlás

12,5 mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkéntesekben a végső fázisban a megoszlási térfogat 417 l volt, ami a szer jó szöveti megoszlását jelzi.

Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis 60-70%-a változatlan gyógyszerként ürül a vizelettel.

Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C] alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, az M-I-et (az anyavegyület <1%-a), és az N-acetilált alogliptint, az M-II-t (az anyavegyület <6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója; az M-II

nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. In vitro adatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.

In vitro vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot és a CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de in vivo vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.

In vitro vizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.

Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (>99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson nem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.

Elimináció

Az alogliptin kb. 21 órás, átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.

[14C] alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült és 13%-át nyerték vissza a székletből.

Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120 ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.

Időfüggőség

Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6 nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

50 mg alogliptin egyetlen dózisát adták 4 betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a kreatinin clearance-hez (CrCl) a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe

(CrCl = >50 - ≤80 ml/perc), közepes (CrCl = ≥30 - ≤50 ml/perc), súlyos (CrCl = <30 ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.

Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémiás expozíciójának sorrendben körülbelül 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. (A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket közvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3 órás dialízis kezelés során a gyógyszer kb. 7%-át távolították el.) Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartására ezért kisebb alogliptin dózisokat kell használni közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges kontroll egyénekhez képest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe - közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9) szenvedő betegeknél emiatt dózismódosítás nem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám >9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Életkor, nem, rassz, testtömeg

Az életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont).

Gyermekek

A Vipidia farmakokinetikáját gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Patkányban és kutyában az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39 hetes időtartamban a nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott 25 mg-os alogliptin dózisnál emberben kapott expozíció sorrendben kb. 147- és 227-szerese.

Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatban.

Az alogliptin nem volt karcinogén patkányon és egéren végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális – enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül.

Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozícióig patkányban nem figyelték meg az alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embionális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedekben az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál.

Patkányban az alogliptin átjut a placentán.

Az alogliptin nem volt teratogén patkányban és nyúlban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAEL szintű szisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitás eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak.

Egy pre- és postnatalis fejlődés vizsgálatban, patkányban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömeghez képest másodlagosnak tekintett fejlődési hatásokat fejtettek ki.

Laktáló patkányon végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe.

Serdülő patkányban alogloptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8 hetes ismételt dózisú adagolást követően.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mannit

mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) makrogol 8000

Jelölőfesték

shellak

fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Poliklorotrifluoretilén (PCTFE)/polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás átszakítandó alumínium zárófóliával. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 vagy 100 filmtablettás kiszerelések.

Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/844/019-027, 030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája