Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Alkalmazási előírás - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveViraferonPeg
ATC-kódL03AB10
Hatóanyagpeginterferon alfa-2b
GyártóMerck Sharp

1.A GYÓGYSZER NEVE

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 50 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Az injekciós üvegben lévő porból 50 mikrogramm/0,5 ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 80 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Az injekciós üvegben lévő porból 80 mikrogramm/0,5 ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 100 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Az injekciós üvegben lévő porból 100 mikrogramm/0,5 ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 120 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Az injekciós üvegben lévő porból 120 mikrogramm/0,5 ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Injekciós üvegenként 150 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Az injekciós üvegben lévő porból 150 mikrogramm/0,5 ml töménységű peginterferon alfa-2b-oldat készíthető, amennyiben az oldás az előírásnak megfelelően történik.

A hatóanyag rekombináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikol kovalens konjugátuma. A készítmény hatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált vagy nem pegilált fehérjével (lásd 5.1 pont).

* rDNS technológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból kivont interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

Minden injekciós üveg 40 mg szacharózt tartalmaz 0,5 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por.

Tiszta és színtelen oldószer.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció)

A ViraferonPeg hármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, krónikus hepatitis C- (KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt felnőtt (18 éves és annál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1 pont).

Kérjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPeg ezekkel együtt kerül alkalmazásra.

Felnőttek (kettős kombináció és monoterápia)

A ViraferonPeg felnőtt korú (18 éves és annál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik hepatitis C vírus RNS (HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy a klinikailag stabil, HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4 pont).

ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőzés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil, HIV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfa monoterápia (lásd 5.1 pont).

Az interferon monoterápia, így a ViraferonPeg is, elsősorban ribavirin-intolerancia, ill. a ribavirin- kezelés ellenjavallatainak fennállása esetén indokolt.

Kérjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPeg ribavirinnel együtt kerül alkalmazásra.

Gyermekek (kettős kombináció)

A ViraferonPeg ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezelték őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak.

Amikor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, mely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet. A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Kérjük, hogy a ViraferonPeg és a ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin kapszula vagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitis C-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás

A ViraferonPeget hetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a ViraferonPeget.

ViraferonPeggel történő (kettős vagy hármas) kombinációs kezelés

Kettős kombináció (ViraferonPeg ribavirinnel): minden felnőtt és 3 éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik.

Hármas kombináció (ViraferonPeg ribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHC fertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek – Beadandó adag

Heti 1,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeg, ribavirin kapszulával kombinációban adva.

A ViraferonPeg ribavirinnel kombinálandó 1,5 μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák alapján a ViraferonPeg hatáserősségétől függően az

1. táblázatnak

megfelelően lehet beadni. A ribavirin kapszulát szájon át, az adagot két részre elosztva (reggel és este), étkezés közben kell bevenni.

1. táblázat

Adagolás kombinációs kezeléshez*

 

 

Testtömeg

ViraferonPeg

Ribavirin kapszula

(kg)

ViraferonPeg hatáserősség

Adagolás

Napi ribavirin

A kapszulák

 

(μg/0,5 ml)

hetente egyszer

összdózis

száma

 

 

(ml)

(mg)

(200 mg)

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:reggel 2, este 2

b:reggel 2, este 3

c:reggel 3, este 3

d:reggel 3, este 4

* Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását a boceprevir hármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag részleteiről.

Felnőttek - A kezelés időtartama – terápia-naiv betegek

Hármas kombináció: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció: A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége - Azoknál az 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél, akiknél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be megfelelő virológiai válasz a 4. vagy 12. héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alakul ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még 5.1 pont).

1-es genotípus:

-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. kezelési héten, a kezelést további 9 hónapon keresztül (összesen 48 hétig) kell folytatni.

-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12. kezelési héten, de ez a kiindulási értékhez képest ≥ 2 loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24. héten, és amennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést le kell folytatni (tehát összesen 48 héten át).

Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni.

-A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony

( 600 000 NE/ml), és akik a terápia 4. hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24. héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24 hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24 héten keresztül (összesen 48 hetes kezelési időtartam). Az összesen

24 hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48 hetes kezelési időtartam (lásd 5.1 pont).

2-es vagy 3-as genotípus:

Minden beteg kezelése 24 hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48 héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.

4-es genotípus:

Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek - A kezelés időtartama - HCV/HIV társfertőzés

Kettős kombináció: A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének javasolt időtartama a genotípustól függetlenül 48 hét.

A válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetősége HCV/HIV társfertőzés esetén - A korai,

12. héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2 log értékkel való csökkenését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzőjének bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1. vizsgálat) (lásd

5.1 pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1. vizsgálat) a kettős kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél.

Felnőttek - A kezelés időtartama – ismételt kezelés

Hármas kombináció: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció: A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége - Minden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12. héten a kimutatható érték alatt van, 48 héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akiknél nem következik be virológiai válasz a 12. héten (vagyis a HCV-RNS nem csökken a kimutathatósági szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48 héten keresztül folytatott kezelés után (lásd még 5.1 pont).

A 48 hétnél hosszabb ideig tartó, pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáló betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek (csak kettős kombináció) – Beadandó adag

A 3 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők adagját a ViraferonPeg esetében a testfelület, a ribavirin esetében a testtömeg alapján kell meghatározni. Az ajánlott ViraferonPeg adag 60 g/m2/hét subcutan adva, kombinálva szájon át, étkezés mellé adott, napi két részre osztott (reggel és este),

15 mg/ttkg/nap ribavirinnel.

Gyermekek (csak kettős kombináció) – A kezelés időtartama

1-es genotípus:

A kettős kezelés javasolt időtartama 1 év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült gyermek betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2b/ribavirinre), azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig tartó kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél

a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest < 2 log10 a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

2-es vagy 3-as genotípus:

A kettős kombinációval történő kezelés javasolt időtartama 24 hét.

4-es genotípus:

Mindössze 5, 4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1 év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő

betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS- szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható.

ViraferonPeg monoterápia – Felnőttek

Beadandó adag

Monoterápia esetén a ViraferonPeg adagja 0,5 vagy 1,0 µg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű ViraferonPeg 50 μg/0,5 ml, ezért 0,5 µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség

2. táblázat

szerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0 μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2. táblázatban foglaltak szerint. A ViraferonPeg monoterápiát HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2. táblázat

Adagolás monoterápiában

 

 

 

0,5 μg/ttkg

1,0 μg/ttkg

Testtömeg

ViraferonPeg

Adagolás hetente

ViraferonPeg

Adagolás hetente

(kg)

hatáserősség

egyszer

hatáserősség

egyszer

 

(μg/0,5 ml)

(ml)

(μg/0,5 ml)

(ml)

30-35

50*

0,15

0,2

36-45

0,2

0,4

46-56

0,25

0,5

57-72

0,2

0,4

73-88

0,4

0,5

89-106

0,5

0,5

107-120**

0,4

0,5

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

A kezelés időtartama

Azoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észlelhető a 12. héten, a kezelést további 3 hónapon keresztül (összesen hat hónapig) kell folytatni. A kezelés egy évre történő meghosszabbításáról való döntést a kórjóslati tényezők (pl. genotípus, életkor > 40 év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni.

Dózismódosítás minden betegre vonatkozóan (monoterápia és kombinációs kezelés)

A ViraferonPeg monoterápiában vagy kombinációs kezelésben történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező súlyos mellékhatások vagy laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítani kell a ViraferonPeg és/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir adagjának csökkentése. A boceprevirt nem szabad ViraferonPeg és ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása fontos lehet a terápia kimenetele szempontjából, a ViraferonPeg és a ribavirin adagját lehetőség szerint a javasolt standard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A dózismódosítási irányelveket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

A kombinációs kezelés dóziscsökkentésének irányelvei

2a. táblázat

A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

 

kezelés esetén

 

 

 

Laboratóriumi értékek

Csak a ribavirin napi

Csak a ViraferonPeg

Fel kell

 

 

adagját kell

adagját kell

függeszteni a

 

 

csökkenteni (lásd

csökkenteni (lásd

kombinált

 

 

1. megjegyzés), ha:

2. megjegyzés), ha:

kezelést, ha:

Haemoglobinszint

≥ 8,5 g/dl, és < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Felnőttek: Haemoglobinszint: ha

 

 

 

kompenzált szívbetegség szerepel

A haemoglobinszint ≥ 2 g/l-es csökkenése a

< 12 g/dl

a kórelőzményben

kezelés bármely négy hetes időszakában

négy héttel a

 

 

(tartós dóziscsökkentés)

dóziscsökkentés

Gyermekek és serdülők: nem

 

 

után

vonatkozik rájuk

 

 

 

Fehérvérsejtszám

-

≥ 1,0 × 109/l, és

< 1,0 × 109/l

Laboratóriumi értékek

Csak a ribavirin napi

Csak a ViraferonPeg

Fel kell

 

adagját kell

adagját kell

függeszteni a

 

csökkenteni (lásd

csökkenteni (lásd

kombinált

 

1. megjegyzés), ha:

2. megjegyzés), ha:

kezelést, ha:

 

 

< 1,5 × 109/l

 

Neutrofil sejtszám

-

≥ 0,5 × 109/l, és

< 0,5 × 109/l

 

 

< 0,75 × 109/l

 

Thrombocytaszám

-

≥ 25 × 109/l, és

< 25 × 109/l

 

 

< 50 × 109/l (felnőttek)

(felnőttek)

 

 

≥ 50 × 109/l, és

< 50 × 109/l

 

 

< 70 × 109/l (gyermekek

(gyermekek és

 

 

és serdülők)

serdülők)

Bilirubin, direkt

-

-

2,5 × NTFH*

Bilirubin, indirekt

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(> 4 héten

 

 

 

keresztül)

Szérum-kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatinin-clearance (CrCL)

 

 

Fel kell

 

 

 

függeszteni a

 

 

 

ribavirint, ha a

 

 

 

CrCL < 50 ml/perc

Alanin-aminotranszferáz

-

-

A kezelés előtti

(ALT)

 

 

érték

vagy

 

 

2-szerese és

aszpartát-aminotranszferáz

 

 

> 10 × NTFH*

(ASAT)

 

 

A kezelés előtti

 

 

 

 

 

 

érték

 

 

 

2-szerese és

 

 

 

> 10 × NTFH*

*A normál tartomány felső határa.

1. megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirin adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi 1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben a ribavirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további

200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os kapszulát, este pedig két 200 mg-os kapszulát kapnak. Gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12 mg/ttkg/napra, másodszor pedig 8 mg/ttkg/napra kell csökkenteni.

2. megjegyzés: Felnőtteknél a ViraferonPeg adagját első alkalommal 1 µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. Amennyiben a ViraferonPeg adagjának másodszori csökkentése szükséges, az adagot 0,5 µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A ViraferonPeg monoterápiában részesülő betegeknél a monoterápiánál alkalmazandó dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozó rész útmutatásait kell követni. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPeg adagját először 40 µg/m2/hétre, másodszor pedig 20 µg/m2/hétre kell lecsökkenteni.

A ViraferonPeg dóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b. táblázat mutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPeg dóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül csökkentésre a kiindulási, 60 µg/m2/hét adagról 40 µg/m2/hétre, majd 20 µg/m2/hétre, amennyiben az szükséges.

2b. táblázat

Kétlépéses ViraferonPeg dóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén felnőtteknél

ViraferonPeg adag első csökkentése 1 µg/ttkg-ra

ViraferonPeg adag második csökkentése 0,5 µg/ttkg-

ra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkalma-

Alkalma-

 

 

 

Alkalma-

Alkalma-

Test-

Viraferon-

Testtö-

Viraferon-

zandó

zandó

zandó

zandó

tömeg

 

Peg

 

meg

Peg

Viraferon-

 

Viraferon-

Viraferon-

 

Viraferon-

(kg)

hatáserősség

 

(kg)

hatáserősség

Peg

Peg adag

Peg térfogat

 

Peg adag

 

 

(μg/0,5 mg)

 

 

(μg/0,5 mg)

térfogat

 

 

(µg)

(ml)

 

 

(µg)

 

 

 

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

 

0,2

– 50

0,25

– 64

 

0,35

– 64

0,2

– 75

 

0,35

– 75

0,35

– 85

 

0,5

– 85

0,2

– 105

 

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterápia dóziscsökkentésének irányelvei felnőtteknél

A ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alkalmazandó dózismódosítási irányelveket a 3a. táblázat tartalmazza.

3a. táblázat A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei ViraferonPeg monoterápia esetén, felnőtteknél

Laboratóriumi értékek

Felére kell csökkenteni

Fel kell függeszteni

 

a ViraferonPeg adagját, ha:

a ViraferonPeg adását, ha:

Neutrofil sejtszám

≥ 0,5 × 109/l, és < 0,75 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Thrombocytaszám

≥ 25 × 109/l, és < 50 × 109/l

< 25 × 109/l

A 0,5 μg/ttkg ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével lehet végrehajtani a 3b. táblázat szerint.

3b. táblázat

Csökkentett ViraferonPeg dózis (0,25 μg/ttkg) 0,5 μg/ttkg monoterápiás adagolás

 

esetén felnőtteknél

 

 

Testtömeg

ViraferonPeg

Alkalmazandó

Alkalmazandó

(kg)

hatáserősség

ViraferonPeg adag

ViraferonPeg térfogat

 

( g/0,5 ml)

( g)

(ml)

30-35

50*

0,08

36-45

50*

0,1

46-56

50*

0,13

57-72

80*

0,1

73-88

0,2

89-106

0,25

107-120**

0,2

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0 μg/ttkg ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c. táblázat mutatja.

3c. táblázat

Csökkentett ViraferonPeg dózis (0,5 μg/ttkg) 1,0 μg/ttkg monoterápiás adagolás

 

esetén, felnőtteknél

 

 

 

Testtömeg

 

ViraferonPeg

Alkalmazandó

Alkalmazandó

 

(kg)

 

hatáserősség

ViraferonPeg

ViraferonPeg

 

 

 

(μg/0,5 ml)

adag

térfogat

 

 

 

 

(μg)

(ml)

 

30-35

 

50*

0,15

 

36-45

 

0,20

 

46-56

 

0,25

 

57-72

 

0,2

 

73-88

 

0,4

 

89-106

 

0,5

 

107-120**

 

0,4

 

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Monoterápia

A ViraferonPeg alkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károsodott veseműködésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) a ViraferonPeg kezdő adagjának 25%-os csökkentése javasolt. Nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a ViraferonPeg kezdő adagjának 50%- os csökkentése javasolt. A ViraferonPeg 15 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodialysisre szorulókat is, gondos orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veseműködés a kezelés során csökken, a ViraferonPeg- terápiát abba kell hagyni.

Kombinációs kezelés

Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e 50 ml/perc, tilos ViraferonPeg/ribavirin kombinációval kezelni (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű betegeket az anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

Májkárosodás

A májműködés súlyos zavarában szenvedő betegeken nem bizonyították a ViraferonPeg-kezelés hatékonyságát és biztonságosságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a ViraferonPeg alkalmazása.

Időskor ( 65 év)

A ViraferonPeg farmakokinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A ViraferonPeg egyszeri dózisaival kezelt időskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges módosítani a ViraferonPeg adagját (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

A ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban alkalmazható 3 éves és ennél idősebb gyermek betegeknél.

Az alkalmazás módja

A ViraferonPeget subcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követés mellett.

4.3Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai kórképeket is a megelőző 6 hónapban (lásd 4.4 pont);

-Súlyos, elesettséggel járó kórállapotok;

-Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben;

-A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;

-Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;

-Epilepsia és/vagy a központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása.

-ViraferonPeg HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child- Pugh pontszáma 6.

-ViraferonPeg telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása.

Gyermekek

-Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

Kombinációs kezelés

Lásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a ViraferonPeget kombinációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások

A ViraferonPeggel kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6 hónapos követés alatt. Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen, pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tüneteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt a ViraferonPeg leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek

Ha a peginterferon alfa-2b-kezelést szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagy kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva van.

- A ViraferonPeg alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont). Ribavirin és interferon alfa-2b kombinációjával kezelt gyermekeknél és serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során gyakrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint felnőtt betegeknél (2,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A legfeljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3 és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegilált interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatok jelentős növekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5 évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő testmagasság >15 percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

-Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradását okozta, mely a betegek egy részénél alacsonyabb testmagasságot eredményezett.

-Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátrányosan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgy mint a terápiás válasz prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség).

Amennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habár az adatok mennyisége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztek fel a nemi érésre kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot.

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt betegek egy részénél (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztük encephalopathiás eseteket is. Bár ezek a hatások általában reverzibilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyon ritkán konvulziók jelentkeztek.

A kiválasztott hepatitis C vizsgálatokban minden betegnél történt májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetekben (pl. 2-es és 3-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerősítés nélkül. A kezelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényes kezelési irányelvek ismeretében kell dönteni.

Heveny túlérzékenység

Az interferon alfa-2b-kezelés alatt ritkán akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát) észleltek. Ha a ViraferonPeg-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek, azonnal abba kell hagyni a terápiát, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását.

Szív- és érrendszer

Az interferon alfa-2b-kezeléshez hasonlóan, azokat a ViraferonPeg-kezelésben részesülő felnőtt betegeket, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy korábbi, illetve jelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegknél, akiknek szívbetegségük van, a kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokardiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általában reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a ViraferonPeg-kezelés abbahagyására is szükség lehet. Olyan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, nincs adat.

Májelégtelenség

A ViraferonPeg cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát. A többi interferonhoz hasonlóan a ViraferonPeg adását is abba kell

hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot

Bár az interferon-kezelés során gyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Folyadékháztartás

Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezért a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet.

Tüdőbetegségek

Az alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát észleltek, ami esetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, köhögés, dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha a mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlására van bizonyíték, a beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interferon adását. Úgy tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adása a pulmonalis mellékhatások megszűnésével jár.

Autoimmun betegségek

Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmun betegségek kialakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferon-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Pajzsmirigybetegségek” és 4.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél Vogt-Koyanagi-Harada- (VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szemeket, a hallószervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKH-szindróma gyanúja áll fenn, a víruselleni kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

Szembetegségek

Az alfa-interferonokkal végzett kezelések után ritka esetekben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat, serosus retinaleválást, továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Minden olyan betegnél, aki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiesést, azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A ViraferonPeg-kezelés ideje alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést, különösen azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például a diabetes mellitus vagy a hypertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegség esetén megfontolandó a ViraferonPeg abbahagyása.

Pajzsmirigybetegségek

A krónikus hepatitis C miatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmirigybetegségek, hypo- vagy hyperthyreosis alakult ki. A ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt gyermekek körülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)- emelkedés. További körülbelül 2%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. A ViraferonPeg-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérni a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a ViraferonPeg-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell (pl. TSH).

Metabolikus zavarok

Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés

Mitokondriális toxicitás és tejsav-acidózis:

HIV-társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket fokozottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a ViraferonPeg és a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél

Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés kiegészítése önmagában adott alfa-interferonnal, vagy ribavirinnel kombinációban, a kockázatot tovább növelheti a betegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint.

A retrovírus-elleni (ARV) és hepatitis-elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. A hepatitis-elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 pont, alább a „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8 pont).

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezeléssel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kombináció és a zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/ l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ViraferonPeggel és a ribavirinnel esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

HCV/HBV társfertőzés

Hepatitis B vírus reaktiválódást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az ilyen reaktiváció gyakorisága alacsony.

A hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Fog- és fogágybetegségek

Akár a fogak elvesztéséhez is vezető fog- és fogágybetegségeket észleltek kombinált ViraferonPeg- és ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a ViraferonPeggel és ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati

ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javasolni, hogy ha ez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek

Az önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott ViraferonPeg hatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj- vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferon alfa-kezelés esetleg a vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén beszámoltak.

Egyéb

Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható ViraferonPeg, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Laboratóriumi vizsgálatok

A ViraferonPeg-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hematológiai, vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a következő, ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak:

 

Thrombocytaszám

100 000/mm³

 

Neutrophil leukocytaszám

1500/mm³

 

TSH-szint

a normál tartományban kell lennie

Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai megítélésnek megfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alatt rendszeres időközönként HCV-RNS- meghatározást kell végezni (lásd 4.2 pont).

Hosszú távú fenntartó monoterápia

Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterferon alfa-2b alacsony dózisban (0,5 μg/ttkg/hét) adva hosszú távú fenntartó monoterápiaként (átlagosan 2,5 éven keresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzált cirrhosisban szenvedő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesült betegekhez képest nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatocellularis carcinoma, halál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szignifikáns különbséget. A ViraferonPeget ezért nem szabad hosszú távú fenntartó monoterápiaként alkalmazni.

Fontos információk a ViraferonPeg egyes összetevőiről

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem alkalmazható.

A készítmény 0,7 ml-e kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Telbivudin

Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával jár. Ezen események mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és 4.5 pontját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát krónikus hepatitis B-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a ViraferonPeg telbivudinnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Metadon

Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4 héten keresztül subcutan 1,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott ViraferonPeg hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve = AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) potenciális interakcióját a metabolikus enzimek szubsztrátjaival 3, többszörös adagolású klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) többszörös adagolásának hatásait vizsgálták hepatitis C vírussal fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5 μg/hét) illetve egészséges alanyoknál (1 μg/hét vagy 3 μg/hét) (

4. táblázat

). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon között, következésképp a CYP2C9, a CYP3A4 és az N-acetil-transzferáz által metabolizált gyógyszerek és a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazásakor nincs szükség az adag módosítására. A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy dezipraminnal enyhén növelte a koffein és a dezipramin expozícióját. Abban az esetben, ha a betegek a ViraferonPeget együtt kapják a CYP1A2 vagy a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel, a citokróm P 450 aktivitás-csökkenés mértéke valószínüleg nem jár klinikai hatással, kivéve a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszereket (

5. táblázat

).

4. táblázat A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

 

 

 

Mértani átlag (arány

 

 

 

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg

Peginterferon

Vizsgálati

anélkül)

 

alkalmazott

alfa-2b adag

populáció

AUC

Cmax

gyógyszer

 

 

(90%-os CI)

(90%-os CI)

Koffein

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,39

1,02

(CYP1A2 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

alanyok (N=22)

 

 

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,18

1,12

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,36

1,16

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,1#

NA

(CYP2C9 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,94; 1,28)

 

 

 

alanyok (N=22)

 

 

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

0,90#

NA

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

0,95

0,99

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dextrometorfán-

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

0,96##

NA

hidrobromid

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6 és CYP3A

 

alanyok (N=22)

 

 

szubsztrát)

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

2,03#

NA

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramin

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,30

1,08

(CYP2D6 szubsztrát

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolám

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,07

1,12

(CYP3A4 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

alanyok (N=24)

 

 

 

 

 

Mértani átlag (arány

 

 

 

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg

Peginterferon

Vizsgálati

anélkül)

 

alkalmazott

alfa-2b adag

populáció

AUC

Cmax

gyógyszer

 

 

(90%-os CI)

(90%-os CI)

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,07

1,33

 

(4 hét

alanyok (N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,18

1,24

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapszon

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,05

1,03

(N-acetil-transzferáz

(4 hét)

C-ben szenvedő

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

szubsztrát)

 

alanyok (N=24)

 

 

# 48 órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva ## 24 órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva

5. táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések (körültekintően kell eljárni a ViraferonPeg alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor)

Gyógyszerek

Jelek, tünetek és kezelés

Mechanizmus és kockázati

tényezők

 

 

Teofillin

A teofillin együttes alkalmazása a

A készítmény (ViraferonPeg)

 

készítménnyel (ViraferonPeg)

CYP1A2 gátló hatása akadályozza

 

növelheti a vér teofillin

a teofillin metabolizmusát.

 

koncentrációját. Körültekintés

 

 

javasolt a teofillin és a készítmény

 

 

(ViraferonPeg) együttes

 

 

alkalmazása esetén. A

 

 

készítménnyel (ViraferonPeg) való

 

 

együttes alkalmazáskor figyelembe

 

 

kell venni a teofillin alkalmazási

 

 

előírását.

 

Tioridazin

A tioridazin együttes alkalmazása a

A készítmény (ViraferonPeg)

 

készítménnyel (ViraferonPeg)

CYP2D6 gátló hatása akadályozza

 

növelheti a vér tioridazin

a tioridazin metabolizmusát.

 

koncentrációját. Körültekintés

 

 

javasolt a tioridazin és a készítmény

 

 

(ViraferonPeg) együttes

 

 

alkalmazása esetén. A

 

 

készítménnyel (ViraferonPeg) való

 

 

és együttes alkalmazáskor

 

 

figyelembe kell venni a tioridazin

 

 

alkalmazási előírását.

 

Teofillin,

Az egyéb interferon

Az egyéb gyógyszerek

Antipirin,

készítményekkel való együttadáskor

metabolizmusa gátolt lehet a

Warfarin

ezen gyógyszerek vérszintjeinek

májban.

 

emelkedését jelentették, ezért

 

 

körültekintően kell eljárni.

 

Zidovudin

Az egyéb interferon

A hatásmechanizmus nem ismert,

 

készítményekkel való együttadáskor

azonban úgy vélik, hogy mindkét

 

erősödhet a csontvelő funkcióra

gyógyszernek van csontvelő

 

gyakorolt gátló hatás, illetve

depressziót okozó hatása.

 

előfordulhat, hogy fokozódik a

 

 

vértestek (például a fehérvérsejtek)

 

 

számának csökkenése.

 

Gyógyszerek

Jelek, tünetek és kezelés

Mechanizmus és kockázati

tényezők

 

 

Immunszuppresszív

Az egyéb interferon

Úgy vélik, hogy szervkilökődési

kezelés

készítményekkel való együttadáskor

reakciók indukálódhatnak.

 

gyengülhet az immunszuppresszív

 

 

kezelés hatása transzplantált (vese,

 

 

csontvelő, stb.) betegeknél.

 

ViraferonPeg és ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmako- kinetikai interakciót.

HCV/HIV társfertőzés

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Az anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan esetben, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már kialakított, beállított retrovírus-elleni (ARV) kombinációs kezelésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltotta anaemia.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A ViraferonPeg csak abban az esetben javasolt fogamzóképes korú nőknek, ha a kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak.

Ribavirinnel kombinált kezelés

Fokozottan ügyelni kell arra, hogy a ViraferonPeg/ribavirin kombinációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az interferon alfa-2b főemlősöknél bizonyítottan abortív hatású. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A ViraferonPeg csak abban az esetben javasolt terhesség alatt, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges magzati kockázatot.

Ribavirinnel kombinált kezelés

A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirin- kezelés terhes nőknek ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a ViraferonPeg-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges hatásairól.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés, aluszékonyság vagy zavartság esetén ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

Hármas kombináció

Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció és monoterápia

A biztonságossági profil összefoglalása

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációjával, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint 25%-ánál jelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaemia, lázas állapot, izomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenés, depresszió, bőrkiütés és ingerlékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nélkül kezelhetőnek bizonyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg-csökkenés, ingerlékenység és álmatlanság ViraferonPeg monoterápiát kapó betegek esetén észrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd

6. táblázat

).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok során, illetve forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve a ViraferonPeg monoterápiát illetve a ViraferonPeg/ribavirin-kezelést. Ezek a mellékhatások a

6. táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva: (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat

Klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett

 

mellékhatások peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél,

 

beleértve a ViraferonPeg monoterápiát illetve a ViraferonPeg + ribavirin

 

kombinációs kezelést is

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori:

Vírusinfekció*, pharyngitis*

Gyakori:

 

Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza,

 

 

felsőlégúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media,

 

 

rhinitis

Nem gyakori:

 

Fertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés

 

 

 

Nem ismert

 

Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött betegeknél

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

 

Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia

Nagyon ritka:

 

Aplasticus anaemia

Nem ismert:

 

Tiszta vörösvértest-aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Gyógyszertúlérzékenység

 

 

Ritka:

Sarcoidosis

 

 

Nem ismert:

Akut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia

 

és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkot is beleértve, idiopathiás

 

thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura,

 

szisztémás lupus erythematosus

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori:

Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy

 

 

Nem gyakori:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia

 

 

Ritka:

Diabeticus ketoacidosis

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

Depresszió, szorongás*, érzelmi labilitás*, koncentrációs zavar, álmatlanság

 

 

Gyakori:

Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavar,

 

idegesség, alvászavar, csökkent libido, apathia, szokatlan álmok, sírás

 

 

Nem gyakori:

Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok,

 

pszichózis, hallucináció, pánikroham

Ritka:

Bipoláris zavarok

Nem ismert:

Gyilkos gondolatok, mánia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zavartság, neuralgia,

 

paraesthesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság,

 

figyelemzavar, tremor, dysgeusia

 

 

Nem gyakori:

Neuropathia, perifériás neuropathia

Ritka:

Görcs

Nagyon ritka:

Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, encephalopathia

 

 

Nem ismert:

Arcidegbénulás, mononeuropathiák

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

Látászavar, homályos látás, photophobia, conjunctivitis, szemirritáció,

 

könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom, szemszárazság

Nem gyakori:

Retinális exudatumok

 

 

Ritka:

Látásélesség-vesztés vagy látótérkiesés, retinabevérzés, retinopathia, arteria

 

retinalis elzáródása, vena retinalis elzáródása, látóideggyulladás,

 

papillaoedema, maculaoedema

Nem ismert:

Serosus retinaleválás

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Hallásromlás/hallásvesztés, tinnitus, szédülés

Nem gyakori:

Fülfájdalom

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Palpitatio, tachycardia

Nem gyakori:

Myocardialis infarctus

Ritka:

Congestiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis

Nagyon ritka:

Szívizom-ischaemia

Nem ismert:

Pericardialis folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

Hypotensio, hypertensio, kipirulás

Ritka:

Vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Dyspnoe*, köhögés*

Gyakori:

Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus

 

congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás,

 

pharyngolaryngealis fájdalom

Nagyon ritka:

Interstitialis tüdőbetegség

Nem ismert:

Fibrosis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia#

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Hányás*, hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság*

Gyakori:

Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomatitis

 

ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulentia, nodi

 

haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis, glossitis,

 

fogbetegség

Nem gyakori:

Pancreatitis, szájüregi fájdalom

 

 

Ritka:

Ischeamiás colitis

 

 

Nagyon ritka:

Colitis ulcerosa

Nem ismert:

A nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:

Hyperbilirubinemia, hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Alopecia, pruritus*, bőrszárazság*, bőrkiütés*

Gyakori:

Psoriasis, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, dermatitis,

 

erythematous bőrkiütés, eczema, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, acne,

 

furunculus, erythema, urticaria, rendellenes hajszerkezet,

 

körömrendellenesség

Ritka:

Cutan sarcoidosis

Nagyon ritka:

Stevens- Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema

 

multiforme

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Myalgia, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom

Gyakori:

Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Nem gyakori:

Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka:

Rhabdomyolysis, myositis, rheumatoid arthritis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:

Gyakori vizelés, polyuria, vizelet-rendellenesség

Ritka:

Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori:

Amenorrhoea, emlőfájdalom, menorrhagia, menstruációs zavar, ovarium-

 

rendellenesség, hüvelyi rendellenesség, sexualis dysfunctio, prostatitis,

 

erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Reakció az injekció helyén*, gyulladás az injekció helyén, fáradtság,

 

asthenia, ingerlékenység, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű

 

megbetegedés, fájdalom

Gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén,

 

rossz közérzet, arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság

Ritka:

Necrosis az injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Csökkent testsúly

*Klinikai vizsgálatokban ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥ 1/100 - < 1/10) a ViraferonPeg-monoterápiával kezelt betegeknél.

#Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása felnőttek esetén

A neutropenia és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A ViraferonPeg és ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHO 3. fokú: 39/186 21% ; WHO 4. fokú: 13/186 7% ).

Egy klinikai vizsgálat során ViraferonPeg vagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezelt betegek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a kezelés idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérlet (lásd 4.4 pont).

A szív- és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok – úgy tűnik –, leginkább a kórelőzményben szereplő szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel végzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával esetleg visszafordítható.

Az alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szemészeti problémák közé tartozik a retinopathia (pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinalis artéria, ill. véna elzáródása, retinalis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, opticus neuritis és papillooedema (lásd 4.4 pont).

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigy-rendellenességet, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist (újonnan megjelenő, illetve súlyosbodó), idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt- Koyanagi-Harada-szindrómát is (lásd még 4.4 pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

A biztonságossági profil összefoglalása

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb nemkívánatos hatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4- limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

A kiválasztott mellékhatások leírása Mitokondriális toxicitás

Mitokondriális toxicitást és tejsav-acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei

Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont).

Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilszám

500 sejt/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin 9,4 g/dl) a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4 limfocitaszám csökkenése

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4 hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A ViraferonPeg és ribavirin kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/ l-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd

4.4 pont).

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ViraferonPeg és a ribavirin kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Gyermekek

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás. A legfeljebb 48 hétig tartó, ViraferonPeggel és ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a növekedés visszamaradását figyelték meg, mely néhány betegnél alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedés visszamaradása nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil- csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil-csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál < 3 percentil).

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg és a testmagasság percentil-értékeinek kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése sorrendben még mindig 3 percentil és 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál továbbra is gátolt volt a növekedés (növekedés sebessége <3 percentil). A 107 betegből 94-et vontak be az ötéves hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre kifejtett hatás kisebb volt a 24 hétig kezelt betegeknél, mint a 48 hétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig az életkornak megfelelő magasság percentil-értéke a 24 hétig kezelt betegknél 1,3, a 48 hétig kezelt betegeknél 9,0 percentillel csökkent. A 24 hétig kezelt betegek 24%-ánál (11/46) és a 48 hétig kezelt betegek 40%-ánál (19/48) a kezelést megelőző állapottól az ötéves hosszú távú követés végéig az életkornak megfelelő magasság >15 percentillel csökkent a kezelés előtti kiindulási percentilhez képest. A 24 hétig kezelt betegek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez képest >30, életkornak megfelelő testmagasság percentilcsökkenést figyeltek meg az ötéves hosszú távú követés végén. A testsúly tekintetében a kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1,3, a 48 hétig kezelt betegeké 5,5 percentillel csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtti állapottól a hosszú távú kezelés végéig az életkornak megfelelő testtömegindex a 24 hétig kezelt betegeknél 1,8, a 48 hétig kezelt betegeknél

7,5 percentillel csökkent.Az átlagmagasság percentilben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a prepubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testsúly és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

Ennek a vizsgálatnak a kezelési szakaszában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés során fellépő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH-szint miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a mellékhatások az

7. táblázatban

kerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 -

< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7. táblázat

Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások ViraferonPeg

 

és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai

 

vizsgálatok során

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori:

 

 

Gombafertőzés, influenza, oralis herpes, otitis media, streptococcus

 

 

 

okozta pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis

Nem gyakori:

 

 

Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

 

 

húgyúti fertőzés, gastroenteritis

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anaemia, leukopenia, neutropenia

Gyakori:

 

 

Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek

 

Gyakori:

 

 

Hypothyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anorexia, csökkent étvágy

Pszichiátriai kórképek

 

Gyakori:

 

 

Öngyilkossági gondolatok§, öngyilkossági kísérlet§, depresszió,

 

 

 

agresszió, érzelmi labilitás, düh, agitatáció, szorongás,

 

 

 

hangulatváltozás, nyugtalanság, idegesség, álmatlanság

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

 

Viselkedési zavar, nyomott hangulat, érzelmi zavar, félelem,

 

 

 

rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

 

 

Dysgeusia, ájulás, figyelemzavar, aluszékonyság, nem pihentető

 

 

 

alvás

Nem gyakori:

 

 

Neuralgia, lethargia, paraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros

 

 

 

hyperaktivitás, tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

 

 

Szemfájdalom

Nem gyakori:

 

 

Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás,

 

 

 

photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Szédülés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Palpitatio, tachycardia

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

Kipirulás

Nem gyakori:

Hypotensio, sápadtság

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom

Nem gyakori:

Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger

Gyakori:

Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hasi

 

discomfort-érzés, oralis fájdalom

Nem gyakori:

Dyspepsia, gingivitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori:

Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Alopecia, bőrszárazság

Gyakori:

Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, acne, erythema

Nem gyakori:

Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, hámlás,

 

pigmentációs zavar, atopiás dermatitis, bőrelszíneződés

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Myalgia, arthralgia

Gyakori:

Mozgásszervi fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás

Nem gyakori:

Izomkontraktúra, izomrángás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Nők: Dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Erythema az injekció helyén, kimerültség, lázas állapot, hidegrázás,

 

influenzaszerű megbetegedés, asthenia, fájdalom, rossz közérzet,

 

ingerlékenység

Gyakori:

Reakció az injekció helyén, viszketés az injekció helyén, bőrkiütés

 

az injekció helyén, bőrszárazság az injekció helyén, fájdalom az

 

injekció helyén, fázás

Nem gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

A növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

 

testtömegcsökkenés a korosztályhoz képest)

Gyakori:

Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint

Nem gyakori:

Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem gyakori:

Contusio

§ az alfa-interferont tartalmazó készítmények csoportjára jellemző hatás – a standard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; ViraferonPeg kapcsán felnőttek esetében jelentették.

A kiválasztott mellékhatások leírása gyermekek és serdülők esetén

A ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változások enyhék vagy közepes mértékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkedés dóziscsökkentést vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Míg a ViraferonPeg és ribavirin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek

változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A tervezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adag

– egy napra – 1200 g volt. Általánosságban elmondható, hogy a ViraferonPeg-túladagolási eseteknél megfigyelt mellékhatások megegyeznek a ViraferonPeg ismert biztonságossági profiljával, azonban az események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszerek, mint pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A ViraferonPegnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyiben erre lehetőség van, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB10.

A rekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1 mól polimer/mól fehérje arányban kapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikol. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 31 300 dalton, melyből a fehérjerész hozzávetőlegesen 19 300.

Hatásmechanizmus

Az in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei alapján a ViraferonPeg biológiai aktivitását az interferon alfa-2b komponens hordozza.

Az interferonok a sejtek specifikus membránreceptoraihoz kapcsolódva fejtik ki celluláris hatásaikat. Más interferonokkal végzett kísérletek alapján ezek a vegyületek fajspecifikusak. Mindazonáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesus majmok) a humán I. típusú interferonok is farmakodinámiás serkentő hatást fejtenek ki.

A sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között enzimeket is indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmoduláns hatásokért, mint például a makrofágok fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták specifikus citotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyike közrejátszhat az interferonok terápiás hatásaiban.

Mindezeken kívül, a rekombináns interferon alfa-2b in vitro és in vivo egyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jóllehet, a rekombináns interferon alfa-2b víruselleni hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, valószínű, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gátlódik a vírusreplikáció, vagy ha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.

Farmakodinámiás hatások

A ViraferonPeg farmakodinamikai jellemzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önkénteseken a szájüregi hőmérséklet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’-

oligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt- és neutrophil leukocytaszám alapján vizsgálták. A ViraferonPeggel kezelt kísérleti személyek testhőmérséklete csekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. A ViraferonPeg heti egyszeri 0,25-2,0 mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintje dózisfüggően emelkedett. A 4. kezelési hét végén mért fehérvérsejt- és neutrophil leukocytaszámok az alkalmazott ViraferonPeg dózis nagyságának megfelelően csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság – felnőttek

ViraferonPeg, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban:

Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

ViraferonPeg monoterápiában és ViraferonPeg kettős kombinációban ribavirinnel Terápia-naiv betegek

Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) ViraferonPeg monoterápiával, a másikat (C/I98-580) ViraferonPeg + ribavirin kombinációval. Ezekben a vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete is krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

A ViraferonPeg monoterápiás vizsgálatában 916 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő beteget kezeltek egy éven keresztül ViraferonPeggel (0,5; 1,0 vagy 1,5 mikrogramm/ttkg/hét), majd 6 hónapon keresztül követték őket. Egy 303 fős referencia-csoportot interferon alfa-2b-vel kezeltek (3 millió nemzetközi egység MNE hetente háromszor). Az eredmények alapján a ViraferonPeg hatásosabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (

8. táblázat

).

A ViraferonPeg kombinációs vizsgálatában 1530 interferon-naiv beteget kezeltek egy éven keresztül a következő kombinációk valamelyikével:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin (800 mg/nap), (n = 511);

-ViraferonPeg (az első hónapban 1,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban, majd 11 hónapon keresztül 0,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin (1000/1200 mg/nap), (n = 514);

-Interferon alfa-2b (3 MNE hetente háromszor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap), (n = 505).

A ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin kombináció hatékonysága szignifikánsan felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirin kombinációét (8. táblázat), különösen az 1-es genotípussal fertőzött betegek esetében (

9. táblázat

). A hatás tartósságát a kezelés befejezése után 6 hónappal észlelhető virológiai válasz előfordulási gyakorisága alapján ítélték meg.

Ismert, hogy a kezelés előtti vírusterhelés és a HCV genotípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezelés hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban azonban azt is kimutatták, hogy a hatékonyságot a ViraferonPeggel vagy interferon alfa-2b-vel együtt adott ribavirin adagja is befolyásolta. A vírus genotípusától és a vírusterheléstől függetlenül a > 10,6 mg/ttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinnel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada reagált a kezelésre, mint a 10,6 mg/ttkg ribavirin-kezelés mellett (9. táblázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózissal kezelt betegeknél a hatása még kifejezettebb volt.

8. táblázat

Tartós virológiai válasz (a HCV-negatív betegek %-a)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterápia

ViraferonPeg + ribavirin

Kezelési séma

 

 

P 1,5

P 1,0

 

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Kezelt betegek száma

 

 

Hatás a kezelés befejezésekor

 

49%

41%

 

33%

24%

65%

56%

54%

Tartós válasz

 

 

23%*

25%

 

18%

12%

54%**

47%

47%

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MNE

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 majd 0,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MNE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5, I-hez képest

**p = 0,0143 P 1,5/R. I/R-hez képest

9. táblázat

A ViraferonPeg + ribavirin kombinációval elért tartós válasz-arányok (a

 

 

ribavirin dózisának, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

 

HCV-genotípus

Ribavirin dózisa

P 1,5/R

P 0,5/R

 

I/R

 

 

(mg/ttkg)

 

 

 

 

Összes genotípus

Összes

54%

47%

 

47%

 

 

10,6

50%

41%

 

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

 

47%

1-es genotípus

 

Összes

42%

34%

 

33%

 

 

10,6

38%

25%

 

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

 

34%

1-es genotípus

Összes

73%

51%

 

45%

600 000 NE/ml

10,6

74%

25%

 

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

 

45%

1-es genotípus

Összes

30%

27%

 

29%

600 000 NE/ml

10,6

27%

25%

 

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

 

29%

2/3-as genotípus

Összes

82%

80%

 

79%

 

 

10,6

79%

73%

 

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

 

80%

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 majd 0,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 MNE) + ribavirin (1000/1200 mg)

A ViraferonPeg monoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeg dózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, mint 1,0 mikrogramm/ttkg heti egyszeri ViraferonPeg vagy 3 MNE heti háromszori interferon alfa-2b adása esetén.

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer,

1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott ViraferonPeg- és 800 – 1400 mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-os beteg kapott 1400 mg-os dózist) (

10. táblázat

). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4).

10. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapsus a HCV- genotípus és a vírusterhelés függvényében*

 

ViraferonPeg 1,5 g/ttkg hetente egyszer, plusz ribavirin 800-1400 mg/nap

 

Kezelés végi válasz

Tartós virológiai válasz

Relapsus

Minden beteg

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 NE/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 NE/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 NE/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 NE/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a kezelést követő 24. heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ezután, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. héten.

A 6 hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%- kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű

( 600 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPeget subcutan, és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartós

válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48).

Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes ViraferonPeg/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg és 1 µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180 µg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd

11. táblázat

).

11. táblázat

A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz,

 

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz

 

Kezelési csoport

 

A betegek %-a (száma)

 

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg

ViraferonPeg 1 µg/ttkg +

peginterferon alfa-2a

 

 

+ ribavirin

ribavirin

180 µg + ribavirin

A 12. héten a

 

 

 

kimutathatósági

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

határérték alatti

 

 

 

HCV-RNS-szint

 

 

 

A kezelés végén

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

adott válasz

 

 

 

Relapszus

 

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Tartós virológiai

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

válasz

 

 

 

 

 

Tartós virológiai

 

 

 

válasz a 12. héten

 

 

 

a kimutathatósági

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

határérték alatti

 

 

 

HCV-RNS-szintű

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

* (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenés) volt.

A tartós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a ViraferonPeg (1,5 µg/ttkg)/ribavirin kombinációs kezelés a ViraferonPeg 1 µg/ttkg-os adagjához viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A ViraferonPeg, 1,5 µg/ttkg plusz ribavirin-

adagnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális ALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV- RNS-szinttel bíró betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége – terápia-naiv betegek

A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőinek bizonyultak (12. táblázat).

12. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg/ribavirin 800-1400 mg kombinációs kezelés során

 

 

Negatív

 

 

Pozitív

 

 

Az adott

 

 

Az adott

 

 

 

kezelési

Nincs

Negatív

kezelési

 

Pozitív

 

héten nem

tartós

prediktív

héten volt

Tartós

prediktív

 

volt válasz

válasz

érték

válasz

válasz

érték

1-es genotípus*

 

 

 

 

 

 

A 4. hétre***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS negatív

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNS negatív

95%

54%

vagy

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS

85%

81%

negatív

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNS negatív

N/A

57%

vagy

 

 

 

 

 

(402/709)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

2-es, 3-as genotípus**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS negatív

50%

83%

vagy

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

*1-es genotípus 48-hetes kezelést kap **2-es, 3-as genotípus 24-hetes kezelést kap

***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4. vagy a 12. héten.

Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

A ViraferonPeg monoterápiával kezelt betegeknél a tartós válasz negatív prediktív értéke 98% volt.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a

13. táblázatban

látható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ViraferonPeg (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin

(800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált, egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ViraferonPeg (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg

alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

13. táblázat

Tartós virológiai válasz ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelés után,

 

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

 

 

1-es számú vizsgálat1

 

2-es számú vizsgálat2

 

 

ViraferonPeg

interferon

 

ViraferonPeg

interferon

 

 

alfa-2b

 

alfa-2b

 

 

(1,5 g/ttkg/hét)

(hetente 3-

 

(100 vagy

(hetente 3-

 

 

+

szor 3 MNE)

 

150c g/hét)

szor 3 MNE)

 

 

ribavirin

+

 

+ ribavirin (800-

+ ribavirin

 

 

(800 mg/nap)

ribavirin

p-

1200 mg/nap)d

(800-

p-

 

 

(800 mg/nap)

értéka

 

1200 mg/nap)d

értékb

Minden

27% (56/205)

20% (41/205)

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

beteg

 

 

 

 

 

 

1-es és 4-

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

es

 

 

 

 

 

 

genotípus

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

as

 

 

 

 

 

 

genotípus

 

 

 

 

 

 

MNE = millió nemzetközi egység

a:p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján.

b:p- érték a khi-négyzet próba alapján.

c:a 75 kg alatti betegek 100 g/hét ViraferonPeget kaptak, a 75 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 g/hét ViraferonPeget kaptak.

d:a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800 mg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Szövettani válasz: Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3 a Metavir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1 a Metavir esetén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban javulás nem volt tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelentősen javult.

A korábban sikertelenül kezelt betegek újbóli kezelése ViraferonPeg/ribavirin kombinációval

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, alfa-interferon/ribavirin kombinációval korábban sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPeget subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (14. táblázat).

14. táblázat

Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt

betegeknél

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten, és

 

 

 

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összesített

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populáció*

 

Válasz

Tartós

Válasz

Tartós

Tartós

 

12. hét

virológiai

12. hét

virológiai

virológiai

 

% (n/N)

válasz% (n/N)

% (n/N)

válasz%

válasz% (n/N)

 

 

99% CI

 

 

(n/N)

99% CI

 

 

 

 

 

 

99% CI

 

 

Összesített

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

54,0;64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Korábbi válasz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszus

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

1-es és 4-es

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

genotípus

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-as

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

genotípus

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

1-es és 4-es

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

genotípus

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2-es és 3-as

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotípus

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotípus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

(343/1135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrózispontszám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

 

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

(102/163)

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5

(95/192)

29,7

 

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Kezelés előtti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vírusterhelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Magas

32,4 (280/864)

56,1

 

26,5

 

41,4

(63/152)

16,6

 

vírusterhelés

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

(≥ 600 000

 

48,4; 63,7

 

 

 

 

14,1; 19,1

NE/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alacsony

48,3 (269/557)

62,8

 

41,0

 

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

 

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten, és

 

 

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

 

 

 

 

 

 

Összesített

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populáció*

 

Válasz

Tartós

Válasz

Tartós

Tartós

 

12. hét

virológiai

12. hét

virológiai

virológiai

 

% (n/N)

válasz% (n/N)

% (n/N)

válasz%

válasz% (n/N)

 

 

99% CI

 

(n/N)

99% CI

 

 

 

 

99% CI

 

vírusterhelés

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(< 600 000

 

55,2; 70,4

 

 

 

NE/ml)

 

 

 

 

 

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik

*A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a legalább 12 hetes megelőző terápia nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül 36%-ánál (821/2286) a kezelés 12. hetében a plazma HCV-RNS- szint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérve a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59%, illetve 50% volt, az adott sorrendben. A 12. héten > 2 log vírusszintcsökkenést mutató, de detektálható vírusszinttel rendelkező 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt.

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábbi, nem pegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség.

Hosszú távú hatásossági adatok - felnőttek

Egy nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 567 olyan beteget vontak be, akit korábbi vizsgálatban ViraferonPeggel (ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálat célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 327 beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt.

A folyamatos, tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 99% (95% CI: 98-100%).

A krónikus HCV ViraferonPeggel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Klinikai hatásosság és biztonságosság – gyermekek

Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta

15 mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m2 ViraferonPeggel kombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulási vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%- a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért, mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ViraferonPeg és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 15. táblázat foglalja össze.

15. táblázat Tartós virológiai válaszarány (na,b [%]) korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél, genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – minden beteg n = 107

 

24 hét

48 hét

Minden genotípus

26/27 (96%)

44/80 (55%)

1-es genotípus

-

38/72 (53%)

2-es genotípus

14/15 (93%)

-

3-as genotípusc

12/12 (100%)

2/3 (67%)

4-es genotípus

-

4/5 (80%)

a:A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml.

b:n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c:Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig.

Hosszú távú hatásossági adatok - gyermekek

Egy ötéves, hosszú távú, obszervációs követéses vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket követően. Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki. A vizsgálat célja a virológiai válasz tartósságának évenkénti értékelése és a folyamatos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának vizsgálata volt azoknál a betegeknél, akiknél a 24 vagy 48 hetes peginterferon alfa-2b- és ribavirin-kezelést követő 24. hétig kialakult a tartós virológiai válasz. Az ötödik év végére az összes bevont beteg 85%-a (80/94) és a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermek betegek közül az ötéves követés alatt senkinél nem volt visszaesés.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A ViraferonPeg pontosan ismert szerkezetű, polietilén-glikollal módosított („pegilált”) interferon alfa- 2b-származék, melynek oldata döntően monopegilált molekulákat tartalmaz. A ViraferonPeg felezési ideje a plazmában hosszabb a nem-pegilált interferon alfa-2b-énál. A ViraferonPeg szabad interferon alfa-2b-molekulává depegilálódhat. A pegilált izomerek biológiai aktivitása minőségileg hasonló, de gyengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é.

Subcutan alkalmazás után 15-44 órával mérhető és 48-72 órán keresztül állandó marad a maximális szérumszint.

A ViraferonPeg Cmax és AUC értékei az alkalmazott dózis nagyságával arányosan nőnek. A látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 0,99 l/kg.

Többszöri adagolás esetén az immunreaktív interferonok kumulálódnak a szervezetben. Ennek ellenére bioassay-vel mérhető biológiai aktivitásuk csupán kismértékben fokozódik.

A ViraferonPeg eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 40 óra (SD: 13,3 óra), a látszólagos clearance 22,0 ml/óra/ttkg. Az interferonok eliminációjának mechanizmusai emberben még nem teljesen ismertek. Mindenesetre valószínű, hogy a renalis elimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%- ban) a ViraferonPeg látszólagos clearance-éhez.

Vesekárosodás

A renalis clearance a totális ViraferonPeg-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri

(1,0 mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károsodott veseműködésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a Cmax és az AUC értéke, valamint a felezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan növekedtek.

A ViraferonPeg többszöri adagolását követően (1,0 mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át hetente egyszer) a ViraferonPeg-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin- clearance 30-49 ml/perc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű

betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál veseműködésű betegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearance hasonló volt a nagyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisben nem részesülő betegeknél és a haemodialysisben részesülő betegeknél. A ViraferonPeg adagját monoterápiában csökkenteni kell a közepesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e 50 ml/perc, tilos ViraferonPeg-ribavirin (kettős vagy hármas) kombinációval kezelni (lásd 4.3 pont)!

Az interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadozása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű ViraferonPeggel kezelt betegek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot ViraferonPeggel.

Időskor ( 65 év)

A ViraferonPeg, egyszeri, 1,0 mikrogramm/ttkg-os adagjainak adása után nem észlelték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai jellemzőket. Az eredmények azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosítani a ViraferonPeg adagolását.

Gyermekek

A ViraferonPeg és ribavirin (kapszula és belsőleges oldat) ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 µg/m2/hét mennyiségű ViraferonPeg dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető.

Interferon-neutralizáló faktorok

A klinikai vizsgálatok során ViraferonPeggel kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel is megvizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek felfüggesztik az interferon antivirális aktivitását. A 0,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeggel kezelt betegek 1,1%-ánál találtak interferon-neutralizáló antitesteket.

Bejutása az ondófolyadékba

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

ViraferonPeg

Klinikai vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos eseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgálatok során nem tapasztaltak. Ezek a vizsgálatok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a legtöbb majomban interferon-elleni antitestek alakultak ki.

A ViraferonPeggel nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem ismert, hogy ennek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnak- e a kísérleti állatok tejébe vagy az anyatejbe (lásd a 4.6 pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó humán adatokat). A ViraferonPegnek nem volt genotoxikus hatása.

A ViraferonPeg-molekula metabolizmusa során in vivo körülmények között felszabaduló monometoxi-polietilénglikol (mPEG) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvégzett akut

és szubkrónikus toxicitási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikájú értékelésével, továbbá in vitro mutagenitási tesztekkel bizonyították.

ViraferonPeg + ribavirin

A ViraferonPeg ribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása során korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a reverzibilis, enyhe, ill. közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, mely súlyosságának mértéke nagyobb volt, mint bármelyik készítmény esetében külön-külön.

Juvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokat a ViraferonPeg növekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A preklinikai juvenilis toxicitási vizsgálati eredmények a ribavirinnel kezelt újszülött patkányok kismértékű, dózisfüggő növekedés-lassulását mutatták (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontját, amennyiben a ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban alkalmazandó).

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Por

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Szacharóz

Poliszorbát 80

Oldószer

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a mellékelt oldószerrel oldható fel (lásd 6.6 pont). Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3Felhasználhatósági időtartam

A feloldás előtt 3 év.

A feloldás után

Az elkészített oldat 2 °C – 8 °C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 2 °C – 8 °C-on általában nem lehet hosszabb mint 24 óra.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

A port 2 ml térfogatú, butil gumidugóval lezárt, alumínium kupakkal és lepattintható polipropilén védőlappal ellátott injekciós üveg (I. típusú üveg) tartalmazza. Az oldószert 2 ml űrtartalmú ampulla (I. típusú üveg) tartalmazza.

A ViraferonPeg csomagolási egységei:

-1 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 1 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla;

-1 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 1 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla, 1 db injekciós fecskendő, 2 db injekciós tű és

1db törlőkendő;

-4 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 4 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla;

-4 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 4 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla, 4 db injekciós fecskendő, 8 db injekciós tű és

4db törlőkendő;

-6 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg és 6 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla;

-12 db oldatos injekcióhoz való port tartalmazó injekciós üveg, 12 db parenterális felhasználásra való oldószert tartalmazó ampulla, 12 db injekciós fecskendő, 24 db injekciós tű és

12db törlőkendő;

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 0,7 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5 ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 50 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 0,7 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5 ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 80 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 0,7 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5 ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 100 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 0,7 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5 ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 120 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

Az injekciós üveg tartalmát 0,7 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani legfeljebb 0,5 ml mennyiségű oldat beadásához. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden injekciós üveg valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 150 mikrogramm/0,5 ml.

Steril injekciós fecskendő és injekciós tű segítségével 0,7 ml injekcióhoz való vizet kell a ViraferonPeg injekciós üvegbe fecskendezni. A por teljes feloldódásáig az üveget óvatosan kell rázogatni. Ezt követően steril injekciós fecskendőbe kell felszívni a megfelelő adagot, majd befecskendezni. Teljes körű útmutatás található a betegtájékoztató mellékletében.

A parenteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, az elkészített oldatot nem szabad felhasználni. Minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz

EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 29.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 50 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Előretöltött injekciós tollanként 50 mikrogramm/0,5 ml peginterferon alfa 2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 80 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Előretöltött injekciós tollanként 80 mikrogramm/0,5 ml peginterferon alfa 2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 100 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Előretöltött injekciós tollanként 100 mikrogramm/0,5 ml peginterferon alfa 2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 120 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Előretöltött injekciós tollanként 120 mikrogramm/0,5 ml peginterferon alfa 2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban Előretöltött injekciós tollanként 150 mikrogramm peginterferon alfa-2b-t tartalmaz, fehérjetartalom alapján meghatározva.

Előretöltött injekciós tollanként 150 mikrogramm/0,5 ml peginterferon alfa 2b-t tartalmaz az ajánlás szerinti feloldást követően.

A hatóanyag rekombináns interferon alfa-2b* és monometoxi-polietilénglikol kovalens konjugátuma. A készítmény hatáserőssége nem összevethető ugyanebbe a terápiás csoportba tartozó más pegilált vagy nem pegilált fehérjével (lásd 5.1 pont).

* rDNS technológiával előállítva E. coliban, mely géntechnológiai úton módosított, humán leukocytákból kivont interferon alfa-2b gént hordozó plazmid-hibridet tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok:

Minden előretöltött injekciós toll 40 mg szacharózt tartalmaz 0,5 milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz.

Fehér por.

Tiszta és színtelen oldószer.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek (hármas kombináció)

A ViraferonPeg hármas kombinációban ribavirinnel és boceprevirrel együtt javallott 1-es genotípusú, krónikus hepatitis C- (KHC-) fertőzés kezelésére olyan, korábban nem kezelt vagy sikertelenül kezelt felnőtt (18 éves és annál idősebb) betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van (lásd 5. 1 pont).

Kérjük, olvassa el a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPeg ezekkel együtt kerül alkalmazásra.

Felnőttek (kettős kombináció és monoterápia)

A ViraferonPeg felnőtt korú (18 éves és annál idősebb), KHC-ben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik hepatitis C vírus RNS (HCV-RNS) pozitívak, beleértve a kompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy a klinikailag stabil, HIV-vel társfertőzött betegeket is (lásd 4.4 pont).

ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban (kettős kombináció) KHC-fertőzés kezelésére javallott korábban nem kezelt felnőtt betegeknél, beleértve a klinikailag stabil, HIV-vel társfertőzött betegeket és azokat, akiknél eredménytelen volt a korábbi (pegilált vagy nem pegilált) interferon alfa és ribavirin kombinációjával történő kezelés vagy az interferon alfa monoterápia (lásd 5.1 pont).

Az interferon monoterápia, így a ViraferonPeg is, elsősorban ribavirin-intolerancia, ill. a ribavirin- kezelés ellenjavallatainak fennállása esetén indokolt.

Kérjük, olvassa el a ribavirin alkalmazási előírását is, ha a ViraferonPeg ribavirinnel együtt kerül alkalmazásra.

Gyermekek (kettős kombináció)

A ViraferonPeg ribavirinnel végzett kombinációs kezelés részeként azoknak a 3 éves vagy ennél idősebb gyermekeknek és azoknak a serdülőknek a kezelésére javasolt, akik krónikus hepatitis C-ben szenvednek, korábban nem kezelték őket, a májműködésük nem dekompenzált, és akik HCV-RNS-pozitívak.

Amikor úgy döntünk, hogy a kezeléssel nem várjuk meg a felnőttkor elérését, fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés gátolta a növekedést, mely néhány betegnél visszafordíthatatlan lehet. A kezelésről történő döntésnek minden beteg esetén egyénileg kell történnie (lásd 4.4 pont).

Kérjük, hogy a ViraferonPeg és a ribavirin kombinált alkalmazása előtt tanulmányozza át a ribavirin kapszula vagy belsőleges oldat alkalmazási előírását.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan orvos kezdeményezheti és ellenőrizheti, aki jártas a hepatitis C-ben szenvedő betegek ellátásában.

Adagolás

A ViraferonPeget hetente egyszer, subcutan injekcióban kell beadni. A felnőttek gyógyszeradagja attól függ, hogy (kettős vagy hármas) kombinációs kezelésként vagy monoterápiaként alkalmazzák-e a ViraferonPeget.

ViraferonPeggel történő (kettős vagy hármas) kombinációs kezelés

Kettős kombináció (ViraferonPeg ribavirinnel): minden felnőtt és 3 éves és annál idősebb gyermek betegre vonatkozik.

Hármas kombináció (ViraferonPeg ribavirinnel és boceprevirrel): 1-es genotípusú KHC fertőzésben szenvedő felnőtt betegekre vonatkozik.

Felnőttek – Beadandó adag

Heti 1,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeg, ribavirin kapszulával kombinációban adva.

A ViraferonPeg ribavirinnel kombinálandó 1,5 μg/ttkg megcélzott dózisát testtömeg-kategóriák alapján a ViraferonPeg hatáserősségétől függően az 1. táblázatnak megfelelően lehet beadni. A ribavirin kapszulát szájon át, az adagot két részre elosztva (reggel és este), étkezés közben kell bevenni.

1. táblázat Adagolás kombinációs kezeléshez*

Testtömeg

ViraferonPeg

Ribavirin kapszula

(kg)

ViraferonPeg hatáserősség

Adagolás

Napi ribavirin

A kapszulák

 

(μg/0,5 ml)

hetente egyszer

összdózis

száma

 

 

(ml)

(mg)

(200 mg)

< 40

0,5

4a

40-50

0,4

4a

51-64

0,5

4a

65-75

0,5

5b

76-80

0,5

5b

81-85

0,5

6c

86-105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:reggel 2, este 2

b:reggel 2, este 3

c:reggel 3, este 3

d:reggel 3, este 4

* Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását a boceprevir hármas kombinációban való alkalmazákor használandó adag részleteiről.

Felnőttek - A kezelés időtartama – terápia-naiv betegek

Hármas kombináció: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció: A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége - Azoknál az 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél, akiknél nem sikerül elérni a HCV-RNS kimutathatatlanságát, vagy nem következik be megfelelő virológiai válasz a 4. vagy 12. héten, nagy valószínűséggel a tartós virológiai válasz sem alakul ki, így esetükben a terápia befejezését kell mérlegelni (lásd még 5.1 pont).

1-es genotípus:

-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. kezelési héten, a kezelést további 9 hónapon keresztül (összesen 48 hétig) kell folytatni.

-Azoknál a betegeknél, akiknél a HCV-RNS-szint kimutatható ugyan a 12. kezelési héten, de ez a kiindulási értékhez képest ≥ 2 loggal csökkent, a kezelést újra kell értékelni a 24. héten, és amennyiben a HCV-RNS detektálhatatlanná válik, a teljes kezelést le kell folytatni (tehát összesen 48 héten át).

Ha azonban a HCV-RNS a 24. héten még mindig kimutatható, a kezelés abbahagyását kell mérlegelni.

-A betegek azon alcsoportjában, akik 1-es genotípussal fertőzöttek és vírusterhelésük alacsony

( 600 000 NE/ml), és akik a terápia 4. hetén HCV-RNS-negatívvá válnak, és a 24. héten továbbra is HCV-RNS-negatívak, azoknál a kezelést be lehet fejezni ezen 24 hetes kezelés után, vagy folytatni lehet további 24 héten keresztül (összesen 48 hetes kezelési időtartam). Az összesen

24 hetes kezelési időtartam azonban a relapsus nagyobb kockázatával járhat, mint a 48 hetes kezelési időtartam (lásd 5.1 pont).

2-es vagy 3-as genotípus:

Minden beteg kezelése 24 hétig javasolt a kettős kombinációval, kivéve a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeket, akik 48 héten keresztül tartó kezelést kell kapjanak.

4-es genotípus:

Általában a 4-es genotípussal fertőzött betegek gyógyítását nehezebbnek tartják, és a korlátozott mértékű vizsgálati adatok (n=66) azt mutatják, hogy a kezelés időtartama megegyezik az 1-es genotípusú betegek kettős kezelésével.

Felnőttek - A kezelés időtartama - HCV/HIV társfertőzés

Kettős kombináció: A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek kettős kombinációs kezelésének javasolt időtartama a genotípustól függetlenül 48 hét.

A válasz és a válasz elmaradásának előrejelezhetősége HCV/HIV társfertőzés esetén - A korai,

12. héten belül jelentkező virológiai válasz, mely alatt a vírusterhelés 2 log értékkel való csökkenését vagy a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiányát kell érteni, a tartós válasz előrejelzőjének bizonyult. A tartós válasz negatív prediktív értéke ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél 99% volt (67/68; 1. vizsgálat) (lásd

5.1 pont). 50%-os pozitív prediktív értéket észleltek (52/104; 1. vizsgálat) a kettős kombinációs kezelésben részesülő HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél.

Felnőttek - A kezelés időtartama – ismételt kezelés

Hármas kombináció: Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció: A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége - Minden betegnek, genotípustól függetlenül, akinél a HCV-RNS a 12. héten a kimutatható érték alatt van, 48 héten keresztül kell kapnia a kettős kezelést. Ismételten kezelt betegeknél, akiknél nem következik be virológiai válasz a 12. héten (vagyis a HCV-RNS nem csökken a kimutathatósági szint alá), valószínűleg tartós virológiai válasz sem alakul ki a 48 héten keresztül folytatott kezelés után (lásd még 5.1 pont).

A 48 hétnél hosszabb ideig tartó, pegilált interferon alfa-2b és ribavirin kombinációval végzett újbóli kezelést 1-es genotípusú, kezelésre nem reagáló betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekek (csak kettős kombináció) – Beadandó adag

A 3 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők adagját a ViraferonPeg esetében a testfelület, a ribavirin esetében a testtömeg alapján kell meghatározni. Az ajánlott ViraferonPeg adag 60 g/m2/hét subcutan adva, kombinálva szájon át, étkezés mellé adott, napi két részre osztott (reggel és este),

15 mg/ttkg/nap ribavirinnel.

Gyermekek (csak kettős kombináció) – A kezelés időtartama

1-es genotípus:

A kettős kezelés javasolt időtartama 1 év. A standard intereferonnal kombinált kezelésben részesült gyermek betegek klinikai adatait extrapolálva (negatív prediktív érték 96% az interferon alfa-2b/ribavirinre), azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig tartó kezelés után nem mutatnak virológiai választ, nagy valószínűséggel nem alakul ki tartós virológiai válasz. Ezért azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő betegeknél, akiknél

a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest < 2 log10 a HCV-RNS-szint csökkenése, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható, a kezelés befejezése javasolt.

2-es vagy 3-as genotípus:

A kettős kombinációval történő kezelés javasolt időtartama 24 hét.

4-es genotípus:

Mindössze 5, 4-es genotípussal fertőzött gyermeket és serdülőt kezeltek ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálat során. A kettős kezelés javasolt időtartama 1 év. A kezelés befejezése javasolt azoknál a ViraferonPeg/ribavirin kombinációs kezelésben részesülő gyermek és serdülő

betegeknél, akiknél a 12. héten a kezelés előtti értékhez képest 2 log10-nál kisebb a HCV-RNS- szint csökkenés, vagy a 24. héten a HCV-RNS kimutatható.

ViraferonPeg monoterápia – felnőttek

Beadandó adag

Monoterápia esetén a ViraferonPeg adagja 0,5 vagy 1,0 μg/ttkg/hét. A rendelkezésre álló legkisebb hatáserősségű ViraferonPeg 50 μg/0,5 ml, ezért 0,5 µg/ttkg/hét dózis esetén a megfelelő adagot a beadandó térfogatmennyiség 2. táblázat szerinti szabályozásával kell meghatározni. Az 1,0 μg/ttkg adag esetében hasonló térfogatbeállítás lehetséges, illetve változtatni lehet az alkalmazott hatáserősséget a 2. táblázatban foglaltak szerint. A ViraferonPeg monoterápiát HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

2. táblázat

Adagolás monoterápiában

 

 

 

 

 

0,5 μg/ttkg

 

1,0 μg/ttkg

Testtömeg

 

ViraferonPeg

Adagolás

ViraferonPeg

 

Adagolás hetente

(kg)

 

hatáserősség

hetente egyszer

hatáserősség

 

egyszer

 

 

(μg/0,5 ml)

(ml)

(μg/0,5 ml)

 

(ml)

30-35

 

50*

0,15

 

0,2

 

 

 

 

 

 

 

36-45

 

0,2

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

46-56

 

0,25

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

57-72

 

0,2

 

0,4

 

 

 

 

 

 

 

73-88

 

0,4

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

89-106

 

0,5

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

107-120**

 

0,4

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

A kezelés időtartama

Azoknál a betegeknél, akiknél virológiai válasz észlelhető a 12. héten, a kezelést további 3 hónapon keresztül (összesen hat hónapig) kell folytatni. A kezelés egy évre történő meghosszabbításáról való döntést a kórjóslati tényezők (pl. genotípus, életkor > 40 év, férfi nem, áthidaló fibrosis) figyelembevételével kell meghozni.

Dózismódosítás minden betegre vonatkozóan (monoterápia és kombinációs kezelés)

A ViraferonPeg monoterápiában vagy kombinációs kezelésben történő alkalmazásának ideje alatt jelentkező súlyos mellékhatások vagy laboratóriumi eltérések észlelésekor ezek megszűnéséig megfelelően módosítani kell a ViraferonPeg és/vagy ribavirin adagjait. Nem ajánlott a boceprevir adagjának csökkentése. A boceprevirt nem szabad ViraferonPeg és ribavirin nélkül alkalmazni. Mivel az adagolás betartása fontos lehet a terápia kimenetele szempontjából, a ViraferonPeg és a ribavirin adagját lehetőség szerint a javasolt standard dózist minél jobban megközelítő szinten kell tartani. A dózismódosítási irányelveket klinikai vizsgálatokban dolgozták ki.

A kombinációs kezelés dóziscsökkentésének irányelvei

2a. táblázat

A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei kombinációs

 

kezelés esetén

 

 

 

Laboratóriumi értékek

Csak a ribavirin

Csak a

Fel kell függeszteni

 

 

napi adagját kell

ViraferonPeg

a kombinált kezelést,

 

 

csökkenteni (lásd

adagját kell

ha:

 

 

1. megjegyzés), ha:

csökkenteni (lásd

 

 

 

 

2. megjegyzés), ha:

 

Haemoglobinszint

≥ 8,5 g/dl, és

-

< 8,5 g/dl

 

 

< 10 g/dl

 

 

Felnőttek: Haemoglobinszint: ha

 

 

 

kompenzált szívbetegség szerepel a

A haemoglobinszint ≥ 2 g/l-es

< 12 g/dl négy héttel a

kórelőzményben

csökkenése a kezelés bármely négy hetes

dóziscsökkentés után

 

időszakában

 

Gyermekek és serdülők: nem

(tartós dóziscsökkentés)

 

vonatkozik rájuk

 

 

 

Fehérvérsejtszám

-

≥ 1,0 × 109/l, és

< 1,0 × 109/l

 

 

< 1,5 × 109/l

 

Neutrofil sejtszám

-

≥ 0,5 × 109/l, és

< 0,5 × 109/l

 

 

< 0,75 × 109/l

 

Thrombocytaszám

-

≥ 25 × 109/l, és

< 25 × 109/l (felnőttek)

 

 

< 50 × 109/l

< 50 × 109/l

 

 

(felnőttek)

(gyermekek és

 

 

≥ 50 × 109/l, és

serdülők)

 

 

< 70 × 109/l

 

 

 

(gyermekek és

 

 

 

serdülők)

 

Bilirubin, direkt

-

-

2,5 × NTFH*

Bilirubin, indirekt

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(> 4 héten keresztül)

Szérum-kreatinin

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatinin-clearance (CrCL)

-

-

Fel kell függeszteni a

 

 

 

ribavirint, ha a

 

 

 

CrCL < 50 ml/perc

Alanin-aminotranszferáz

-

-

A kezelés előtti érték

(ALT)

 

 

2-szerese és

vagy

 

 

> 10 × NTFH*

aszpartát-aminotranszferáz

 

 

 

(ASAT)

 

 

A kezelés előtti érték

 

 

 

2-szerese és

 

 

 

> 10 × NTFH*

*A normál tartomány felső határa.

1. megjegyzés: Felnőtteknél a ribavirin adagjának első csökkentése napi 200 mg-mal történik (kivéve a napi 1400 mg-ot kapó betegeknél, akiknél az adag csökkentése napi 400 mg legyen). Amennyiben a ribavirin adagjának másodszori csökkentése szükséges, az további

200 mg/nap legyen. Azok a betegek, akiknek ribavirin adagját napi 600 mg-ra csökkentették, reggel egy 200 mg-os kapszulát, este pedig két 200 mg-os kapszulát kapnak. Gyermekeknél és serdülőknél a ribavirin adagját először 12 mg/ttkg/napra, másodszor pedig 8 mg/ttkg/napra kell csökkenteni.

2. megjegyzés: Felnőtteknél a ViraferonPeg adagját első alkalommal 1 µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. Amennyiben a ViraferonPeg adagjának másodszori csökkentése szükséges, az adagot 0,5 µg/ttkg/hétre kell lecsökkenteni. A ViraferonPeg monoterápiában részesülő betegeknél a monoterápiánál alkalmazandó dóziscsökkentési irányelvekre vonatkozó rész útmutatásait kell követni. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPeg adagját először 40 µg/m2/hétre, másodszor pedig 20 µg/m2/hétre kell lecsökkenteni.

A ViraferonPeg dóziscsökkentése felnőtteknél az előírt térfogatmennyiség csökkentésével vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával érhető el, amint azt a 2b. táblázat mutatja. Gyermekeknél és serdülőknél a ViraferonPeg dóziscsökkentése úgy történik, hogy az ajánlott adag két lépésben kerül csökkentésre a kiindulási, 60 µg/m2/hét adagról 40 µg/m2/hétre, majd 20 µg/m2/hétre, amennyiben az szükséges.

2b. táblázat

Kétlépéses ViraferonPeg dóziscsökkentés kombinációs kezelés esetén

felnőtteknél

 

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg adag első csökkentése 1 µg/ttkg-ra

ViraferonPeg adag második csökkentése 0,5 µg/ttkg-

ra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alkalma-

Alkal-

 

 

 

Alkalma-

Alkalma-

Testtö-

Viraferon-

mazandó

Testtö-

Viraferon-

zandó

zandó

zandó

meg

Peg

 

Viraferon

meg

Peg

Viraferon-

 

Viraferon-

Viraferon-

(kg)

hatáserősség

-Peg

(kg)

hatáserősség

Peg

Peg adag

Peg adag

 

 

(μg/0,5 ml)

térfogat

 

 

(μg/0,5 ml)

térfogat

 

 

(µg)

 

 

(µg)

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

< 40

 

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 50

 

0,2

– 50

0,25

– 64

 

0,35

– 64

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

– 75

 

0,35

– 75

0,35

– 85

 

0,5

– 85

0,2

– 105

 

0,4

– 105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

 

0,35

> 105

0,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterápia dóziscsökkentésének irányelvei felnőtteknél

A ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek esetén alkalmazandó dózismódosítási irányelveket a 3a. táblázat tartalmazza.

3a. táblázat A laboratóriumi eredményeken alapuló dózismódosítás irányelvei ViraferonPeg monoterápia esetén, felnőtteknél

Laboratóriumi értékek

Felére kell csökkenteni

Fel kell függeszteni

 

a ViraferonPeg adagját, ha:

a ViraferonPeg adását, ha:

Neutrofil sejtszám

≥ 0,5 × 109/l, és < 0,75 × 109/l

< 0,5 × 109/l

Thrombocytaszám

≥ 25 × 109/l, és < 50 × 109/l

< 25 × 109/l

A 0,5 μg/ttkg ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentését az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével lehet végrehajtani a 3b. táblázat szerint.

3b. táblázat

Csökkentett ViraferonPeg dózis (0,25 μg/ttkg) 0,5 μg/ttkg monoterápiás

adagolás

esetén, felnőtteknél

 

 

 

 

 

 

 

Testtömeg

 

ViraferonPeg

Alkalmazandó

Alkalmazandó

 

(kg)

 

hatáserősség

ViraferonPeg adag

ViraferonPeg térfogat

 

 

 

(μg/0,5 ml)

(µg)

(ml)

 

30-35

 

50*

0,08

 

36-45

 

50*

0,1

 

46-56

 

50*

0,13

 

57-72

 

80*

0,1

 

73-88

 

0,2

 

89-106

 

0,25

 

107-120**

 

0,2

 

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Az 1,0 μg/ttkg ViraferonPeg monoterápiában részesülő felnőtt betegek dóziscsökkentése az előírt térfogatmennyiség felére csökkentésével érhető el, vagy egy kisebb hatáserősség alkalmazásával, amint a 3c. táblázat mutatja.

3c. táblázat

Csökkentett ViraferonPeg dózis (0,5 μg/ttkg) 1,0 μg/ttkg monoterápiás adagolás

 

esetén felnőtteknél

 

 

 

Testtömeg

 

ViraferonPeg

Alkalmazandó

Alkalmazandó

 

(kg)

 

hatáserősség

ViraferonPeg adag

ViraferonPeg térfogat

 

 

 

(μg/0,5 ml)

(µg)

(ml)

 

30-35

 

50*

0,15

 

36-45

 

0,2

 

46-56

 

0,25

 

57-72

 

0,2

 

73-88

 

0,4

 

89-106

 

0,5

 

107-120**

 

0,4

 

Az injekciós tollal beadható legkisebb mennyiség 0,2 ml.

*Injekciós üveget kell használni.

**A 120 kg-nál nagyobb testtömegű betegek esetén a ViraferonPeg adagját a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. Ez szükségessé teheti a ViraferonPeg különböző hatáserősségeinek és térfogatainak kombinálását.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás

Monoterápia

A ViraferonPeg alkalmazása közepesen, illetve nagyfokban károsodott veseműködésű betegek esetében körültekintést igényel. Közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) a ViraferonPeg kezdő adagjának 25%-os csökkentése javasolt. Nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a ViraferonPeg kezdő adagjának 50%- os csökkentése javasolt. A ViraferonPeg 15 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A nagyfokban károsodott veseműködésű betegeket, beleértve a haemodialysisre szorulókat is, gondos orvosi ellenőrzés alatt kell tartani. Amennyiben a veseműködés a kezelés során csökken, a ViraferonPeg- terápiát abba kell hagyni.

Kombinációs kezelés

Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e 50 ml/perc, tilos ViraferonPeg/ribavirin kombinációval kezelni (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). Kombinációs kezelés esetén a károsodott veseműködésű betegeket az anaemia kialakulását illetően szorosabban kell monitorozni.

Májkárosodás

A májműködés súlyos zavarában szenvedő betegeken nem bizonyították a ViraferonPeg-kezelés hatékonyságát és biztonságosságát, ezért ebben a betegcsoportban tilos a ViraferonPeg alkalmazása.

Időskor ( 65 év)

A ViraferonPeg farmakokinetikájában nem észleltek életkorfüggő változásokat. A ViraferonPeg egyszeri dózisaival kezelt időskorúakon szerzett tapasztalatok alapján az életkor miatt nem szükséges módosítani a ViraferonPeg adagját (lásd 5.2 pont).

Gyermekek

A ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban alkalmazható 3 éves és ennél idősebb gyermek betegeknél.

Az alkalmazás módja

A ViraferonPeget subcutan injekcióban kell beadni. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, a beteg beadhatja saját magának az injekciót, szükség szerint orvosi követés mellett.

4.3 Ellenjavallatok

-A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység;

-A kórelőzményben szereplő súlyos szívbetegség, beleértve instabil vagy kezeletlen kardiológiai kórképeket is a megelőző 6 hónapban (lásd 4.4 pont);

-Súlyos, elesettséggel járó kórállapotok;

-Autoimmun hepatitis vagy más autoimmun kórfolyamat a kórelőzményben;

-A májműködés súlyos zavara vagy dekompenzált májcirrózis;

-Pajzsmirigybetegség a kórelőzményben, kivéve, ha szokásos kezeléssel kontrollálható;

-Epilepsia és/vagy a központi idegrendszer (KIR) működésének károsodása.

-ViraferonPeg HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, akiknek cirrhosisa van és Child- Pugh pontszáma 6.

-ViraferonPeg telbivudinnal történő egyidejű alkalmazása.

Gyermekek

-Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegség, különösen a súlyos depresszió, öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet.

Kombinációs kezelés

Lásd a ribavirin és a boceprevir alkalmazási előírását is, amennyiben a ViraferonPeget kombinációs kezelésben alkalmazzák krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai és központi idegrendszeri (KIR) hatások

A ViraferonPeggel kezelt néhány betegnél súlyos KIR-i hatásokat, különösen depressziót, öngyilkossági gondolatokat és öngyilkossági kísérletet észleltek a kezelés idején, valamint még a kezelés befejezését követően is, főleg a 6 hónapos követés alatt. Az alfa-interferonokkal megfigyelt további KIR-i hatások közé tartozik az agresszív viselkedés (ami olykor mások ellen irányuló, pl. gyilkossági gondolatok), bipoláris zavarok, mánia, zavartság és a megváltozott elmeállapot. A betegeknél gondosan figyelni kell bármilyen, pszichés zavarokra utaló jeleket vagy tüneteket. Ha ilyen tünetek jelentkeznek, az ilyen nemkívánatos hatások potenciális súlyosságára a gyógyszert felíró orvosnak gondolnia kell, s a megfelelő terápia bevezetésének szükségessége megfontolandó. Ha a pszichiátriai tünetek tartósan fennállnak vagy romlanak, illetve öngyilkossági vagy gyilkossági késztetés állapítható meg, javasolt a ViraferonPeg leállítása és a beteg követése, és ha szükséges, pszichiátriai kezelés megkezdése.

Súlyos pszichiátriai betegségben szenvedő, vagy ilyen kórelőzménnyel rendelkező betegek

Ha a peginterferon alfa-2b-kezelést szükségesnek ítélik olyan felnőtt betegeknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagy kórelőzményükben ilyen szerepel, azt csak akkor szabad elkezdeni, ha a pszichiátriai betegség megfelelő, személyre szabott diagnosztikája és terápiás ellátása biztosítva van.

- A ViraferonPeg alkalmazása ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek súlyos pszichiátriai betegségük van, vagy ilyen szerepel az anamnézisükben (lásd 4.3 pont). Ribavirin és interferon alfa-2b kombinációjával kezelt gyermekeknél és serdülőknél a kezelés alatt és a kezelés utáni 6 hónapos követés során gyakrabban jelentettek öngyilkossági gondolatokat vagy kísérletet, mint felnőtt betegeknél (2,4%, az 1%-hoz képest). A felnőtt betegekhez hasonlóan gyermekeknél és serdülőknél is észleltek egyéb pszichiátriai mellékhatásokat (pl. depresszió, érzelmi labilitás és aluszékonyság).

Szerhasználatban/abúzusban szenvedő betegek

Azoknál a HCV-fertőzött betegeknél, akiknél egyidejűleg szerhasználati (alkohol, kannabis stb.) betegség áll fenn, alfa interferon-kezelés alatt nagyobb a pszichiátriai betegségek kialakulásának vagy a már meglévő pszichiátriai kórképek exacerbatiójának a kockázata. Ha az alfa interferon-kezelést szükségesnek ítélik meg ezeknél a betegeknél, a pszichiátriai komorbiditások meglétét és egyéb szerhasználat potenciális lehetőségét a terápia megkezdése előtt gondosan értékelni és megfelelően

kezelni kell. Amennyiben szükséges, megfontolandó egy mentálhigiénés gondozót vagy függőség-specialistát is bevonó, komplex megközelítés, a beteg értékelése, kezelése és követése céljából. A betegeket szorosan monitorozni kell a kezelés alatt és a kezelés befejezése után is. Pszichiátriai kórképek és a szerhasználat újbóli megjelenésekor vagy kialakulásakor korai beavatkozás ajánlott.

Növekedés és fejlődés (gyermekek és serdülők)

A legfeljebb 48 hétig tartó terápia ideje alatt a 3 és 17 év közötti betegeknél gyakran figyeltek meg fogyást és retardált növekedést. A pegilált interferon/ribavirin kombinációs terápiában részesített gyermekek esetében a rendelkezésre álló hosszútávú adatok jelentős növekedés visszamaradást jeleznek. Az alanyok 32%-ánál (30/94) 5 évvel a kezelés befejézését követően az életkornak megfelelő testmagasság >15 percentiles csökkenését mutatták ki (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az esetek egyenkénti előny/kockázat értékelése gyermekeknél

A kezelés várható előnyeit alaposan mérlegelni kell a gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt biztonságossági kockázatok figyelembe vételével (lásd 4.8 és 5.1 pont).

-Fontos figyelembe venni, hogy a kombinációs kezelés a növekedés visszamaradását okozta, mely a betegek egy részénél alacsonyabb testmagasságot eredményezett.

-Ezt a kockázatot a gyermek betegségének sajátosságaival kell összevetni, például a betegség progressziójára utaló bizonyítékkal (főként a fibrosissal), a betegség progresszióját hátrányosan befolyásoló társbetegségekkel (mint pl. HIV-társfertőzés), csakúgy mint a terápiás válasz prognosztikai faktoraival (HCV genotípus és vírusterheltség).

Amennyiben lehetséges, a növekedésgátló hatás veszélyének csökkentése érdekében a gyermeket a pubertáskori hirtelen növekedés időszaka után kell kezelni. Habár az adatok mennyisége korlátozott, az ötéves obszervációs követéses vizsgálat során nem jegyeztek fel a nemi érésre kifejtett hosszú távú hatásokra utaló bizonyítékot.

Onkológiai indikációkban a nagy dózisokkal kezelt betegek egy részénél (rendszerint időskorúaknál) kifejezettebb tompultságot és kómát észleltek, köztük encephalopathiás eseteket is. Bár ezek a hatások általában reverzibilisek, teljes megszűnésük néhány beteg esetében akár 3 hetet is igénybe vett. Nagy dózisú alfa-interferon-kezelés mellett nagyon ritkán konvulziók jelentkeztek.

A kiválasztott hepatitis C vizsgálatokban minden betegnél történt májbiopszia a beválasztást megelőzően, azonban bizonyos esetekben (pl. 2-es és 3-as genotípussal fertőzött betegeknél) a kezelés lehetséges volt szövettani megerősítés nélkül. A kezelést megelőző májbiopszia elvégzésének szükségességéről az érvényes kezelési irányelvek ismeretében kell dönteni.

Heveny túlérzékenység

Az interferon alfa-2b-kezelés alatt ritkán akut túlérzékenységi reakciókat (pl. urticariát, angiooedémát, hörgőgörcsöt, anaphylaxiát) észleltek. Ha a ViraferonPeg-kezelés alatt ilyen reakciók jelentkeznek, azonnal abba kell hagyni a terápiát, és megfelelő kezelést kell kezdeni. A múló jellegű bőrkiütés nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását.

Szív- és érrendszer

Az interferon alfa-2b-kezeléshez hasonlóan, azokat a ViraferonPeg-kezelésben részesülő felnőtt betegeket, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, myocardialis infarctus és/vagy korábbi, illetve jelenleg is meglévő szívritmuszavar szerepel, gondosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegknél, akiknek szívbetegségük van, a kezelés elkezdése előtt, illetve annak ideje alatt elektrokardiográfiás vizsgálatot javasolt végezni. A (főként supraventricularis) szívritmuszavarok általában reagálnak a hagyományos kezelésre, azonban a ViraferonPeg-kezelés abbahagyására is szükség lehet. Olyan gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatosan, akiknek kórelőzményében szívbetegség szerepel, nincs adat.

Májelégtelenség

A ViraferonPeg cirrhosisos betegek esetében fokozza a decompensatio hepatis és a halál bekövetkezésének kockázatát. A többi interferonhoz hasonlóan a ViraferonPeg adását is abba kell

hagyni a májműködés dekompenzációját felvető véralvadási paraméterek megnyúlása esetén. Cirrhosisos betegek esetében a májenzimeket és a májfunkciót szorosan monitorozni kell.

Lázas állapot

Bár az interferon-kezelés során gyakran jelentett influenzaszerű tünetegyüttes részeként is jelentkezhet lázas állapot, a tartós lázas állapot egyéb okait ki kell zárni.

Folyadékháztartás

Alfa-interferonokkal kezelt betegek egy részénél folyadékhiány okozta hypotensiót észleltek, ezért a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt a megfelelő hidráltságot fenn kell tartani. Folyadékpótlásra is szükség lehet.

Tüdőbetegségek

Az alfa-interferonnal kezelt betegeknél ritkán pulmonalis infiltrátumokat, pneumonitist és pneumoniát észleltek, ami esetenként fatális kimenetelű volt. Minden olyan betegnél, akinél lázas állapot, köhögés, dyspnoe vagy más légzőszervi tünet alakul ki, mellkasröntgen-vizsgálatot kell végezni. Ha a mellkasröntgen pulmonalis infiltrátumokat bizonyít, vagy a légzésfunkció romlására van bizonyíték, a beteget gondosan monitorozni kell, és szükség esetén abba kell hagyni az alfa-interferon adását. Úgy tűnik, hogy az alfa-interferon-kezelés azonnali abbahagyása és kortikoszteroidok adása a pulmonalis mellékhatások megszűnésével jár.

Autoimmun betegségek

Az alfa-interferonokkal végzett kezelés során autoantitestek és autoimmun betegségek kialakulásáról számoltak be. Az autoimmun betegségek kialakulására predisponált betegek fokozottan veszélyeztetettek lehetnek. Azokat a betegeket, akiknél autoimmun betegségre utaló panaszok és tünetek jelentkeznek, gondosan ki kell vizsgálni, és az interferon-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait ismételten fel kell mérni (lásd még 4.4 pont „Pajzsmirigybetegségek” és 4.8 pont). Interferonnal kezelt krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél Vogt-Koyanagi-Harada- (VKH-) szindróma esetekről számoltak be. Ez a szindróma a szemeket, a hallószervet, az agyhártyákat és a bőrt érintő granulomatózus, gyulladásos elváltozás. Amennyiben VKH-szindróma gyanúja áll fenn, a víruselleni kezelést le kell állítani, és kortikoszteroid-terápiát kell kezdeni (lásd 4.8 pont).

Szembetegségek

Az alfa-interferonokkal végzett kezelések után ritka esetekben szembetegségeket, köztük retinalis vérzéseket, retinalis exudatumokat, serosus retinaleválást, továbbá az arteria vagy vena centralis retinae elzáródását jelentették (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése előtt minden betegnél szemészeti vizsgálatot kell végezni. Minden olyan betegnél, aki szemtüneteket panaszol, beleértve a látásélesség csökkenését vagy a látótérkiesést, azonnal teljes körű szemészeti vizsgálatot kell végezni. A ViraferonPeg-kezelés ideje alatt ajánlatos rendszeres időközönként megismételni a szemészeti ellenőrzést, különösen azoknál a betegeknél, akik olyan betegségben szenvednek, ami retinopathiával járhat, mint például a diabetes mellitus vagy a hypertonia. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó szemészeti betegség esetén megfontolandó a ViraferonPeg abbahagyása.

Pajzsmirigybetegségek

A krónikus hepatitis C miatt alfa-interferonokkal kezelt felnőtt betegeknél ritkán pajzsmirigybetegségek, hypo- vagy hyperthyreosis alakult ki. A ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt gyermekek körülbelül 21%-ánál alakult ki thyreoidea stimuláló hormon (TSH)- emelkedés. További körülbelül 2%-uknál a normálérték alsó határa alá történő átmeneti csökkenés volt tapasztalható. A ViraferonPeg-kezelés megkezdése előtt a TSH-szintet meg kell határozni, és az ekkor felfedezett bármilyen pajzsmirigy-rendellenességet a szokásos módon kezelni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt pajzsmirigy-diszfunkcióra utaló tünetek alakulnak ki, meg kell mérni a TSH-szintjét. Pajzsmirigy-diszfunkció esetén a ViraferonPeg-kezelést akkor szabad folytatni, ha a TSH-szint gyógyszeres kezeléssel a normál tartományon belül tartható. A pajzsmirigy-működési zavar kizárása érdekében a gyermekeket és serdülőket 3 havonta monitorozni kell (pl. TSH).

Metabolikus zavarok

Hypertriglyceridaemiát, illetve a hypertriglyceridaemia rosszabbodását figyelték meg, mely esetenként súlyos volt. Ezért a lipidszintek ellenőrzése javasolt.

HCV/HIV társfertőzés

Mitokondriális toxicitás és tejsav-acidózis

HIV-társfertőzéses, HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) kezelésben részesülő betegeket fokozottan fenyegetheti a tejsav-acidózis kockázata. Körültekintően kell eljárni a ViraferonPeg és a ribavirin HAART kezelés mellett történő alkalmazásakor (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Májdekompenzáció HCV/HIV társfertőzésben és előrehaladott cirrhosisban szenvedő betegeknél

Előrehaladott májcirrhosisban szenvedő, HAART kezelésben részesülő, társfertőzéses betegeknél fokozott lehet a májműködés dekompenzációjának és a halálozásnak a kockázata. A kezelés kiegészítése önmagában adott alfa-interferonnal, vagy ribavirinnel kombinációban, a kockázatot tovább növelheti a betegek ezen alcsoportjában. Egyéb, a májműködés dekompenzációjának fokozott veszélyével esetleg összefüggésbe hozható kiindulási tényezők társfertőzésben szenvedő betegeknél a didanozin-kezelés és az emelkedett szérum bilirubinszint.

A retrovírus-elleni (ARV) és hepatitis-elleni kezelésben egyaránt részesülő, társfertőzésben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani, meg kell határozni a Child-Pugh pontszámukat a kezelés alatt. A hepatitis-elleni kezelést a májdekompenzáció irányában haladó betegeknél haladéktalanul le kell állítani, és az ARV-kezelést újra kell gondolni.

Hematológiai eltérések HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő peginterferon alfa-2b/ribavirin-kezelésben és HAART kezelésben részesülő betegeknél a hematológiai eltérések (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) kialakulásának a kockázata fokozott lehet a csak HCV-vel fertőzött betegekhez képest. Bár az eltérések nagyrésze dóziscsökkentéssel megoldható, a betegek e csoportja esetében javasolt a hematológiai paraméterek szoros ellenőrzése (lásd 4.2 pont, alább a „Laboratóriumi vizsgálatok” és a 4.8 pont).

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezeléssel és zidovudinnal kezelt betegeknél fokozott az anaemia kialakulásának a kockázata, ezért e kombináció és a zidovudin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Alacsony CD4-sejtszámmal rendelkező betegek

A HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek körében a 200 sejt/ l-nél alacsonyabb CD4-sejtszámú betegekkel kapcsolatosan a hatásosságot és biztonságosságot illetően a rendelkezésre álló adatok mennyisége korlátozott (N= 25). Az alacsony CD4-sejtszámú betegeknél ezért indokolt az elővigyázatosság.

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ViraferonPeggel és a ribavirinnel esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

HCV/HBV társfertőzés

Hepatitis B vírus reaktiválódást (köztük súlyos szövődményekkel járókat is) jelentettek hepatitis B és hepatitis C társfertőzésben szenvedő betegeknél az interferon alkalmazásakor. Úgy tűnik, hogy az ilyen reaktiváció gyakorisága alacsony.

A hepatitis C interferonnal történő kezelésének megkezdése előtt minden betegnél hepatitis B szűrővizsgálatot kell végezni; a hepatitis B és C társfertőzésben szenvedő betegeket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Fog- és fogágybetegségek

Akár a fogak elvesztéséhez is vezető fog- és fogágybetegségeket észleltek kombinált ViraferonPeg- és ribavirin-kezelésben részesülő betegeknél. Emellett a ViraferonPeggel és ribavirinnel történő tartós kombinált kezelés során a szájszárazság is károsító hatást gyakorolhat a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek naponta kétszer alaposan fogat kell mosniuk, és rendszeres fogászati

ellenőrzésre kell járniuk. Ezenkívül a betegek egy részénél hányás jelentkezhet. A betegnek azt kell javasolni, hogy ha ez a mellékhatás jelentkezik, akkor utána alaposan öblítsék ki a szájukat.

Szervátültetésen átesett betegek

Az önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazott ViraferonPeg hatékonyságát és biztonságosságát hepatitis C kezelésére nem vizsgálták máj- vagy egyéb szervátültetésen átesett betegeken. Az előzetes adatok azt mutatják, hogy az interferon alfa-kezelés esetleg a vesetranszplantátum gyakoribb kilökődésével járhat. Májtranszplantátum kilökődéséről szintén beszámoltak.

Egyéb

Alfa-interferon psoriasist és sarcoidosist súlyosbító hatásáról szóló beszámolók miatt psoriasisban vagy sarcoidosisban szenvedő betegek esetében csak akkor alkalmazható ViraferonPeg, ha a kezelés várható előnyei felülmúlják annak lehetséges veszélyeit.

Laboratóriumi vizsgálatok

A ViraferonPeg-kezelés elkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a szokásos hematológiai, vérkémiai, valamint pajzsmirigyfunkciós vizsgálatokat. A kezelés elkezdése előtt a következő, ajánlásnak tekinthető kiindulási értékek elfogadhatóak:

 

Thrombocytaszám

100 000/mm³

 

Neutrophil leukocytaszám

1500/mm³

 

TSH-szint

a normál tartományban kell lennie

Laboratóriumi vizsgálatokat a kezelés 2. és 4. hetében, majd ezt követően a klinikai megítélésnek megfelelő rendszerességgel szükséges végezni. A kezelés alatt rendszeres időközönként HCV-RNS- meghatározást kell végezni (lásd 4.2 pont).

Hosszú távú fenntartó monoterápia

Egy klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a peginterferon alfa-2b alacsony dózisban (0,5 μg/ttkg/hét) adva hosszú távú fenntartó monoterápiaként (átlagosan 2,5 éven keresztül) nem hatásos a betegség progressziójának megelőzésében kompenzált cirrhosisban szenvedő, a kezelésre nem reagáló betegek esetében. Az ilyen kezelésben nem részesült betegekhez képest nem észleltek az első klinikai eseményig (májdekompenzáció, hepatocellularis carcinoma, halál és/vagy májtranszplantáció) eltelt időben mutatkozó, statisztikailag szignifikáns különbséget. A ViraferonPeget ezért nem szabad hosszú távú fenntartó monoterápiaként alkalmazni.

Fontos információk a ViraferonPeg egyes összetevőiről

Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem alkalmazható.

A készítmény 0,7 ml-e kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Telbivudin

Egy klinikai vizsgálat, mely a napi 600 mg telbivudin hetente egyszer 180 mikrogramm subcutan alkalmazott pegilált interferon alfa-2a-val történő kombinációjának alkalmazását tanulmányozta, azt mutatja, hogy ez a kombináció a peripheriás neuropathia kialakulásának megnövekedett kockázatával jár. Ezen események mechanizmusa nem ismert (lásd a telbivudin alkalmazási előírásának 4.3, 4.4 és 4.5 pontját). Továbbá, a telbivudin interferonokkal történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát krónikus hepatitis B-kezelésben még nem mutatták ki. Ezért a ViraferonPeg telbivudinnal kombinációban történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Metadon

Az állandó, fenntartó metadon-terápiában részesült, és korábban peginterferon alfa-2b-t nem kapott, krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a 4 héten keresztül subcutan 1,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban alkalmazott ViraferonPeg hozzáadása az R-metadon görbe alatti területét (area under the curve = AUC) kb. 15%-kal növelte (a becsült AUC-arányra vonatkozó 95%-os CI: 103-128%). Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert, azonban a betegeknél a fokozott szedatív hatás, valamint a légzésdepresszió okozta panaszokat és tüneteket monitorozni kell. Különösen a nagy adag metadonnal kezelt betegeknél kell gondolni a QTc-megnyúlás veszélyére.

A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) potenciális interakcióját a metabolikus enzimek szubsztrátjaival 3, többszörös adagolású klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték. Ezekben a vizsgálatokban a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) többszörös adagolásának hatásait vizsgálták hepatitis C vírussal fertőzött vizsgálati alanyoknál (1,5 μg/hét) illetve egészséges alanyoknál (1 μg/hét vagy 3 μg/hét) (4. táblázat). Nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) és a tolbutamid, a midazolám vagy a dapszon között, következésképp a CYP2C9, a CYP3A4 és az N-acetil-transzferáz által metabolizált gyógyszerek és a peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazásakor nincs szükség az adag módosítására. A peginterferon alfa-2b (ViraferonPeg) egyidejű alkalmazása koffeinnel vagy dezipraminnal enyhén növelte a koffein és a dezipramin expozícióját. Abban az esetben, ha a betegek a ViraferonPeget együtt kapják a CYP1A2 vagy a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerekkel, a citokróm P 450 aktivitás-csökkenés mértéke valószínüleg nem jár klinikai hatással, kivéve a szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszereket (5. táblázat).

4. táblázat A peginterferon alfa-2b hatása az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre

 

 

 

Mértani átlag (arány

 

 

 

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg

Peginterferon

Vizsgálati

anélkül)

 

alkalmazott

alfa-2b adag

populáció

AUC

Cmax

gyógyszer

 

 

(90%-os CI)

(90%-os CI)

Koffein

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,39

1,02

(CYP1A2 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(1,27; 1,51)

(0,95; 1,09)

 

 

alanyok (N=22)

 

 

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,18

1,12

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(1,07; 1,31)

(1,05; 1,19)

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,36

1,16

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,25; 1,49)

(1,10; 1,24)

Tolbutamid

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,1#

NA

(CYP2C9 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,94; 1,28)

 

 

 

alanyok (N=22)

 

 

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

0,90#

NA

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(0,81; 1,00)

 

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

0,95

0,99

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(0,89; 1,01)

(0,92; 1,07)

Dextrometorfán-

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

0,96##

NA

hidrobromid

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,73; 1,26)

 

(CYP2D6 és CYP3A

 

alanyok (N=22)

 

 

szubsztrát)

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

2,03#

NA

 

(4 hét)

alanyok (N=24)

(1,55; 2,67)

 

Dezipramin

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,30

1,08

(CYP2D6 szubsztrát

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,18; 1,43)

(1,00; 1,16)

Midazolám

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,07

1,12

(CYP3A4 szubsztrát)

(4 hét)

C-ben szenvedő

(0,91; 1,25)

(0,94; 1,33)

 

 

alanyok (N=24)

 

 

 

 

 

Mértani átlag (arány

 

 

 

peginterferon alfa-2b-vel és

Egyidejűleg

Peginterferon

Vizsgálati

anélkül)

 

alkalmazott

alfa-2b adag

populáció

AUC

Cmax

gyógyszer

 

 

(90%-os CI)

(90%-os CI)

 

1 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,07

1,33

 

(4 hét

alanyok (N=24)

(0,99; 1,16)

(1,15; 1,53)

 

3 μg/ttkg/hét

Egészséges

1,18

1,24

 

(2 hét)

alanyok (N=13)

(1,06; 1,32)

(1,07; 1,43)

Dapszon

1,5 μg/ttkg/hét

Krónikus hepatitis

1,05

1,03

(N-acetil-transzferáz

(4 hét)

C-ben szenvedő

(1,02; 1,08)

(1,00; 1,06)

szubsztrát)

 

alanyok (N=24)

 

 

# 48 órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva ## 24 órás időintervallumban gyűjtött vizeletből nyert adatok alapján számítva

5. táblázat Az együttes alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések (körültekintően kell eljárni a ViraferonPeg alábbi gyógyszerekkel való együttes alkalmazásakor)

Gyógyszerek

Jelek, tünetek és kezelés

Mechanizmus és kockázati

tényezők

 

 

Teofillin

A teofillin együttes alkalmazása a

A készítmény (ViraferonPeg)

 

készítménnyel (ViraferonPeg)

CYP1A2 gátló hatása akadályozza

 

növelheti a vér teofillin

a teofillin metabolizmusát.

 

koncentrációját. Körültekintés

 

 

javasolt a teofillin és a készítmény

 

 

(ViraferonPeg) együttes

 

 

alkalmazása esetén. A

 

 

készítménnyel (ViraferonPeg) való

 

 

együttes alkalmazáskor figyelembe

 

 

kell venni a teofillin alkalmazási

 

 

előírását.

 

Tioridazin

A tioridazin együttes alkalmazása a

A készítmény (ViraferonPeg)

 

készítménnyel (ViraferonPeg)

CYP2D6 gátló hatása akadályozza

 

növelheti a vér tioridazin

a tioridazin metabolizmusát.

 

koncentrációját. Körültekintés

 

 

javasolt a tioridazin és a készítmény

 

 

(ViraferonPeg) együttes

 

 

alkalmazása esetén. A

 

 

készítménnyel (ViraferonPeg) való

 

 

és együttes alkalmazáskor

 

 

figyelembe kell venni a tioridazin

 

 

alkalmazási előírását.

 

Teofillin,

Az egyéb interferon

Az egyéb gyógyszerek

Antipirin,

készítményekkel való együttadáskor

metabolizmusa gátolt lehet a

Warfarin

ezen gyógyszerek vérszintjeinek

májban.

 

emelkedését jelentették, ezért

 

 

körültekintően kell eljárni.

 

Zidovudin

Az egyéb interferon

A hatásmechanizmus nem ismert,

 

készítményekkel való együttadáskor

azonban úgy vélik, hogy mindkét

 

erősödhet a csontvelő funkcióra

gyógyszernek van csontvelő

 

gyakorolt gátló hatás, illetve

depressziót okozó hatása.

 

előfordulhat, hogy fokozódik a

 

 

vértestek (például a fehérvérsejtek)

 

 

számának csökkenése.

 

Gyógyszerek

Jelek, tünetek és kezelés

Mechanizmus és kockázati

tényezők

 

 

Immunszuppresszív

Az egyéb interferon

Úgy vélik, hogy szervkilökődési

kezelés

készítményekkel való együttadáskor

reakciók indukálódhatnak.

 

gyengülhet az immunszuppresszív

 

 

kezelés hatása transzplantált (vese,

 

 

csontvelő, stb.) betegeknél.

 

ViraferonPeg és ribavirin ismételt adagú farmakokinetikai vizsgálatában nem figyeltek meg farmakokinetikai interakciót.

HCV/HIV társfertőzés

Nukleozid-analógok

A nukleozid-analógok önmagukban vagy más nukleozidokkal kombinációban történő alkalmazása tejsav-acidózist eredményezett. Farmakológiailag, a ribavirin emeli a purinnukleozidok foszforilált metabolitjainak mennyiségét in vitro. Ez az aktivitás fokozhatja a purinnukleozid-analógok (pl. didanozin vagy abakavir) által indukált tejsav-acidózis kockázatát. A ribavirin és a didanozin együttadása nem javasolt. Mitokondriális toxicitást, főleg tejsav-acidózist és pancreatitist jelentettek, mely olykor halálos kimentelű volt (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Az anaemia ribiavirin hatására történő súlyosbodását jelentették olyan esetben, amikor a zidovudin a HIV-elleni kezelési séma részét képezte, azonban a pontos mechanizmus még nem tisztázott. A ribavirin és zidovudin együttes alkalmazása az anaemia kialakulásának fokozott kockázata miatt nem javasolt (lásd 4.4 pont). A már kialakított, beállított retrovírus-elleni (ARV) kombinációs kezelésnél a zidovudin helyettesítése megfontolandó. Ez főleg olyan betegeknél lenne fontos, akiknek az anamnézisében korábban már előfordult zidovudin kiváltotta anaemia.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A ViraferonPeg csak abban az esetben javasolt fogamzóképes korú nőknek, ha a kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak.

Ribavirinnel kombinált kezelés

Fokozottan ügyelni kell arra, hogy a ViraferonPeg/ribavirin kombinációt alkalmazó nőbetegek, illetve a férfibetegek partnerei elkerüljék a terhességet. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 4 hónapig. A férfibetegeknek vagy partnerüknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 7 hónapig (lásd a ribavirin alkalmazási előírását).

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az interferon alfa-2b tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Az interferon alfa-2b főemlősöknél bizonyítottan abortív hatású. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. Emberben a potenciális veszély nem ismert. A ViraferonPeg csak abban az esetben javasolt terhesség alatt, ha a potenciális előnyök felülmúlják a lehetséges magzati kockázatot.

Ribavirinnel kombinált kezelés

A terhesség ideje alatt alkalmazott ribavirin súlyos születési rendellenességeket okoz, ezért a ribavirin- kezelés terhes nőknek ellenjavallt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a gyógyszer összetevői kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő mellékhatások lehetősége miatt a kezelés elkezdése előtt a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a ViraferonPeg-kezelés női és férfi fertilitásra kifejtett, lehetséges hatásairól.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy a ViraferonPeg-kezelés ideje alatt jelentkező kimerültségérzés, aluszékonyság vagy zavartság esetén ne vezessenek járművet, illetve ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Felnőttek

Hármas kombináció

Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

Kettős kombináció és monoterápia

A biztonságossági profil összefoglalása

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációjával, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban, a vizsgálati alanyok több mint felénél jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások a következők voltak: fáradtság, fejfájás, reakció az injekció helyén. További, az alanyok több mint 25%-ánál jelentett mellékhatások a hányinger, hidegrázás, álmatlanság, anaemia, lázas állapot, izomfájdalom, asthenia, fájdalom, alopecia, anorexia, testtömeg-csökkenés, depresszió, bőrkiütés és ingerlékenység voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak, s az adag módosítása, illetve a terápia abbahagyása nélkül kezelhetőnek bizonyultak. A fáradtság, alopecia, viszketés, hányinger, anorexia, testtömeg-csökkenés, ingerlékenység és álmatlanság ViraferonPeg monoterápiát kapó betegek esetén észrevehetően ritkábban fordul elő, mint kombinált terápiával kezelteknél (lásd 6. táblázat).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették klinikai vizsgálatok során, illetve forgalomba hozatalt követően peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél, beleértve a ViraferonPeg monoterápiát illetve a ViraferonPeg/ribavirin-kezelést. Ezek a mellékhatások a

6. táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva: (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat

Klinikai vizsgálatok során, illetve a forgalomba hozatalt követően jelentett

 

mellékhatások peginterferon alfa-2b-kezelésben részesülő felnőtt betegeknél,

 

beleértve a ViraferonPeg monoterápiát illetve a ViraferonPeg + ribavirin

 

kombinációs kezelést is

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori:

Vírusinfekció*, pharyngitis*

Gyakori:

 

Bakteriális fertőzés (a szepszist is beleértve), gombafertőzés, influenza,

 

 

felsőlégúti fertőzés, bronchitis, herpes simplex, sinusitis, otitis media,

 

 

rhinitis

Nem gyakori:

 

Fertőzés az injekció beadásának helyén, alsólégúti fertőzés

 

 

 

Nem ismert

 

Hepatitis B reaktiváció a HCV/HBV társfertőzött betegeknél

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori:

Anaemia, neutropenia

Gyakori:

 

Haemolyticus anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, lymphadenopathia

Nagyon ritka:

 

Aplasticus anaemia

Nem ismert:

 

Tiszta vörösvértest-aplasia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Gyógyszertúlérzékenység

 

 

Ritka:

Sarcoidosis

 

 

Nem ismert:

Akut túlérzékenységi reakciók, az angiooedemát is beleértve, anaphylaxia

 

és anaphylaxiás reakciók, az anaphyilaxiás sokkot is beleértve, idiopathiás

 

thrombocytopeniás purpura, thromboticus thrombocytopeniás purpura,

 

szisztémás lupus erythematosus

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

Gyakori:

Hypothyreosis, hyperthyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Anorexia

 

 

Gyakori:

Hypocalcemia, hyperuricemia, dehydratio, fokozott étvágy

 

 

Nem gyakori:

Diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia

 

 

Ritka:

Diabeticus ketoacidosis

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Nagyon gyakori:

Depresszió, szorongás*, érzelmi labilitás*, koncentrációs zavar, álmatlanság

 

 

Gyakori:

Agresszió, nyugtalanság, düh, hangulatváltozás, viselkedészavar,

 

idegesség, alvászavar, csökkent libido, apathia, szokatlan álmok, sírás

 

 

Nem gyakori:

Öngyilkosság, öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok,

 

pszichózis, hallucináció, pánikroham

Ritka:

Bipoláris zavarok

Nem ismert:

Gyilkos gondolatok, mánia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

Amnesia, memóriazavar, ájulás, migrén, ataxia, zavartság, neuralgia,

 

paraesthesia, hypoaesthesia, hyperaesthesia, hypertonia, aluszékonyság,

 

figyelemzavar, tremor, dysgeusia

 

 

Nem gyakori:

Neuropathia, perifériás neuropathia

Ritka:

Görcs

Nagyon ritka:

Cerebrovascularis vérzés, cerebrovascularis ischaemia, encephalopathia

 

 

Nem ismert:

Arcidegbénulás, mononeuropathiák

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

Látászavar, homályos látás, photophobia, conjunctivitis, szemirritáció,

 

könnymirigy-rendellenesség, szemfájdalom, szemszárazság

Nem gyakori:

Retinális exudatumok

 

 

Ritka:

Látásélesség-vesztés vagy látótérkiesés, retinabevérzés, retinopathia, arteria

 

retinalis elzáródása, vena retinalis elzáródása, látóideggyulladás,

 

papillaoedema, maculaoedema

Nem ismert:

Serosus retinaleválás

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Hallásromlás/hallásvesztés, tinnitus, szédülés

Nem gyakori:

Fülfájdalom

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Palpitatio, tachycardia

Nem gyakori:

Myocardialis infarctus

Ritka:

Congestiv szívelégtelenség, cardiomyopathia, arrhythmia, pericarditis

Nagyon ritka:

Szívizom-ischaemia

Nem ismert:

Pericardialis folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

Hypotensio, hypertensio, kipirulás

Ritka:

Vasculitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Dyspnoe*, köhögés*

Gyakori:

Dysphonia, epistaxis, légzőszervi rendellenesség, légúti congestio, sinus

 

congestio, nasalis congestio, rhinorrhea, fokozott felsőlégúti váladékozás,

 

pharyngolaryngealis fájdalom

Nagyon ritka:

Interstitialis tüdőbetegség

Nem ismert:

Fibrosis pulmonum, pulmonális artériás hipertónia#

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Hányás*, hányinger, hasi fájdalom, diarrhoea, szájszárazság*

Gyakori:

Dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, stomatitis

 

ulcerosa, nyelvfájdalom, gingivalis vérzés, constipatio, flatulentia, nodi

 

haemorrhoidales, cheilitis, abdominalis distensio, gingivitis, glossitis,

 

fogbetegség

Nem gyakori:

Pancreatitis, szájüregi fájdalom

 

 

Ritka:

Ischeamiás colitis

 

 

Nagyon ritka:

Colitis ulcerosa

Nem ismert:

A nyelv pigmentációja

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori:

Hyperbilirubinemia, hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Alopecia, pruritus*, bőrszárazság*, bőrkiütés*

Gyakori:

Psoriasis, fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, dermatitis,

 

erythematous bőrkiütés, eczema, éjszakai izzadás, hyperhidrosis, acne,

 

furunculus, erythema, urticaria, rendellenes hajszerkezet,

 

körömrendellenesség

Ritka:

Cutan sarcoidosis

Nagyon ritka:

Stevens- Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis, erythema

 

multiforme

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Myalgia, arthralgia, musculoskeletalis fájdalom

Gyakori:

Arthritis, hátfájás, izomgörcsök, végtagfájdalom

Nem gyakori:

Csontfájdalom, izomgyengeség

Ritka:

Rhabdomyolysis, myositis, rheumatoid arthritis

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori:

Gyakori vizelés, polyuria, vizelet-rendellenesség

Ritka:

Veseelégtelenség, károsodott vesefunkció

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Gyakori:

Amenorrhoea, emlőfájdalom, menorrhagia, menstruációs zavar, ovarium-

 

rendellenesség, hüvelyi rendellenesség, sexualis dysfunctio, prostatitis,

 

erectilis dysfunctio

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Reakció az injekció helyén*, gyulladás az injekció helyén, fáradtság,

 

asthenia, ingerlékenység, hidegrázás, lázas állapot, influenzaszerű

 

megbetegedés, fájdalom

Gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort-érzés, fájdalom az injekció helyén,

 

rossz közérzet, arc-oedema, perifériás oedema, érzészavar, szomjúság

Ritka:

Necrosis az injekció helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

Csökkent testsúly

*Klinikai vizsgálatokban ezek a mellékhatások gyakoriak voltak (≥ 1/100 - < 1/10) a ViraferonPeg-monoterápiával kezelt betegeknél.

#Interferon tartalmú készítmények csoportjára vonatkozó általános megjelölés, lásd alább a Pulmonális artériás hipertónia részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása felnőttek esetén

A neutropenia és thrombocytopenia az esetek zömében enyhe (WHO 1. vagy 2. fokú) volt. A ViraferonPeg és ribavirin javasolt dózisaival kezelt néhány beteg esetében súlyosabb neutropenia alakult ki (WHO 3. fokú: 39/186 21% ; WHO 4. fokú: 13/186 7% ).

Egy klinikai vizsgálat során ViraferonPeg vagy interferon alfa-2b és ribavirin kombinációjával kezelt betegek hozzávetőleg 1,2%-ánál számoltak be életveszélyes pszichiátriai esemény felléptéről a kezelés idején. Ezek közé az események közé tartoztak az öngyilkossági gondolatok és az öngyilkossági kísérlet (lásd 4.4 pont).

A szív- és érrendszeri mellékhatások, különösen a ritmuszavarok – úgy tűnik –, leginkább a kórelőzményben szereplő szív- és érrendszeri betegségekkel, valamint cardiotoxicus hatású szerekkel végzett korábbi kezeléssel hozhatók összefüggésbe (lásd 4.4 pont). Ritkán beszámoltak szívbetegségben nem szenvedő betegeken cardiomyopathiáról, mely az alfa-interferon abbahagyásával esetleg visszafordítható.

Az alfa interferon készítmények esetében pulmonális artériás hipertónia (PAH) eseteiről számoltak be, leginkább a PAH kockázati tényezőivel (például portális hipertónia, HIV-fertőzés, cirrózis) rendelkező betegeknél. Az eseményekről különböző időpontokban számoltak be, jellemzően több hónappal az alfa interferon kezelés kezdetét követően.

Az alfa-interferon alkalmazása során ritkán észlelt szemészeti problémák közé tartozik a retinopathia (pl. macularis oedema), a retinabevérzés, a retinalis artéria, ill. véna elzáródása, retinalis exudatumok, a látásélesség csökkenése vagy látótérkiesés, opticus neuritis és papillooedema (lásd 4.4 pont).

Az alfa-interferonok alkalmazása során számos különböző autoimmun, ill. immunmediált rendellenességet észleltek, pl. pajzsmirigy-rendellenességet, szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist (újonnan megjelenő, illetve súlyosbodó), idiopathiás és thromboticus thrombocytopeniás purpurát, vasculitist, neuropathiát, beleértve a mononeuropathiákat és a Vogt- Koyanagi-Harada-szindrómát is (lásd még 4.4 pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

A biztonságossági profil összefoglalása

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél észlelt egyéb nemkívánatos hatások (melyeket az egyetlen kórokozóval való fertőzöttség esetén nem jelentettek), melyeket a vizsgálatokban több mint 5%-os gyakorisággal jelentettek a következők voltak: oralis candidiasis (14%), szerzett lipodisztrófia (13%), csökkent CD4- limfocitaszám (8%), csökkent étvágy (8%), emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (9%), hátfájás (5%), emelkedett szérumamiláz (6%), emelkedett szérumtejsav (5%), citolitikus májgyulladás (6%), emelkedett lipáz (6%) és végtagfájdalom (6%).

A kiválasztott mellékhatások leírása Mitokondriális toxicitás

Mitokondriális toxicitást és tejsav-acidózist jelentettek NRTI-kezelésben részesülő HIV-pozitív betegeknél, akik a HCV-társfertőzés miatt ribavirin-kezelést is kaptak (lásd 4.4 pont).

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek laboratóriumi paraméterei

Bár a hematológiai toxicitás megnyilvánulásai, úgymint neutropenia, thrombocytopenia és anaemia a HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél gyakrabban fordultak elő, ezek legtöbbje dózismódosítással kezelhető volt, és ritkán követelt idő előtti kezelés-megszakítást (lásd 4.4 pont).

Hematológiai eltéréseket gyakrabban jelentettek ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva az interferon alfa-2b és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegekkel. Az 1-es számú vizsgálatban (lásd 5.1 pont) az abszolút neutrofilszám

500 sejt/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) és a vérlemezkék 50 000/mm3 alá csökkenését a betegek 4%-ánál (8/194) figyelték meg a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél. Anaemiát (haemoglobin 9,4 g/dl) a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 12%-ánál (23/194) jelentettek.

CD4 limfocitaszám csökkenése

A ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelés összefüggésben állt a CD4+ sejtek abszolút számának a kezelés első 4 hetében történő csökkenésével, a CD4+ sejtek százalékarányának csökkenése nélkül. A CD4+ sejtek számának csökkennése dóziscsökkentéssel vagy a kezelés megszakításával visszafordítható volt. A ViraferonPeg és ribavirin kombináció alkalmazása nem gyakorolt megfigyelhető negatív hatást a HIV-viraemia kontrollálására a terápia alatt vagy az azt követő időszakban. A biztonságosságra vonatkozó adatok mennyisége a 200/ l-nél alacsonyabb CD4+ sejtszámmal rendelkező, társfertőzésben szenvedő betegek esetében korlátozott (N=25) (lásd

4.4 pont).

Tanácsos a HCV-kezeléssel párhuzamosan szedett retrovírus-elleni készítmények alkalmazási előírását áttanulmányozni a termékspecifikus elővigyázatossági és toxicitás-kezelési eljárásokkal kapcsolatos tudnivalók, valamint a ViraferonPeg és a ribavirin kombinációjával esetlegesen kialakuló átfedő toxicitás miatt.

Gyermekek

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt, 107 gyermeken és serdülőn (3-tól 17 éves korig) végzett klinikai vizsgálat során a betegek 25%-ánál volt szükség a dózis módosítására, a leggyakrabban anaemia, neutropenia és fogyás miatt. Általánosságban a gyermekeknél és serdülőknél a mellékhatásprofil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez, azonban van egy specifikus gyermekgyógyászati probléma, a növekedés gátlás. A legfeljebb 48 hétig tartó, ViraferonPeggel és ribavirinnel végzett kombinációs kezelés során a növekedés visszamaradását figyelték meg, mely néhány betegnél alacsonyabb testmagasságot eredményezett (lásd 4.4 pont). A fogyás és a növekedés visszamaradása nagyon gyakori volt a kezelés alatt (a kezelés végére a testtömeg átlagos percentil- csökkenése 15 percentil, a testmagasság átlagos percentil-csökkenése 8 percentil volt a kiindulási értékhez képest), valamint gátolt volt a növekedés sebessége (a betegek 70%-ánál < 3 percentil).

A kezelés befejezése utáni követés 24. hetében a testtömeg és a testmagasság percentil-értékeinek kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenése sorrendben még mindig 3 percentil és 7 percentil volt, és a gyermekek 20%-ánál továbbra is gátolt volt a növekedés (növekedés sebessége <3 percentil). A 107 betegből 94-et vontak be az ötéves hosszú távú követéses vizsgálatba. A növekedésre kifejtett hatás kisebb volt a 24 hétig kezelt betegeknél, mint a 48 hétig kezelt betegeknél. A kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig az életkornak megfelelő magasság percentil-értéke a 24 hétig kezelt betegknél 1,3, a 48 hétig kezelt betegeknél 9,0 percentillel csökkent. A 24 hétig kezelt betegek 24%-ánál (11/46) és a 48 hétig kezelt betegek 40%-ánál (19/48) a kezelést megelőző állapottól az ötéves hosszú távú követés végéig az életkornak megfelelő magasság >15 percentillel csökkent a kezelés előtti kiindulási percentilhez képest. A 24 hétig kezelt betegek 11%-ánál (5/46) és a 48 hétig kezelt betegek 13%-ánál (6/48) a kezelés előtti kiindulási értékhez képest >30, életkornak megfelelő testmagasság percentilcsökkenést figyeltek meg az ötéves hosszú távú követés végén. A testsúly tekintetében a kezelést megelőző állapottól a hosszú távú követés végéig a 24 hétig kezelt betegek éltekornak megfelelő testsúlya 1,3, a 48 hétig kezelt betegeké 5,5 percentillel csökkent. A testtömegindex (BMI) tekintetében a kezelés előtti állapottól a hosszú távú kezelés végéig az életkornak megfelelő testtömegindex a 24 hétig kezelt betegeknél 1,8, a 48 hétig kezelt betegeknél

7,5 percentillel csökkent.Az átlagmagasság percentilben mért csökkenése a hosszú távú követés első évének végén a prepubertáskorú gyermekeknél volt a legjelentősebb. A testmagasság, testsúly és testtömegindex Z-pontszámának kezelés alatt megfigyelt csökkenése a normál populációval összehasonlítva a 48 héten keresztül kezelt gyermekek esetében nem teljesen állt helyre a hosszú távú követés végére (lásd 4.4 pont).

Ennek a vizsgálatnak a kezelési szakaszában a leggyakoribb mellékhatás az összes beteg vonatkozásában a lázas állapot (80%), a fejfájás (62%), a neutropenia (33%), a kimerültség (30%), az anorexia (29%) és az injekció beadásának helyén jelentkező erythema (29%) volt. Mindössze egyetlen beteg szakította meg a kezelést egy mellékhatás miatt (thrombocytopenia). A vizsgálat során jelentett mellékhatások többsége súlyosság tekintetében enyhe vagy közepesen súlyos volt. Súlyos mellékhatásokat az esetek 7%-ában (8/107) jelentettek az összes beteg vonatkozásában, melyek közé a következők tartoztak: fájdalom az injekció beadásának helyén (1%), végtagfájdalom (1%), fejfájás (1%), neutropenia (1%) és lázas állapot (4%). Fontos, kezelés során fellépő mellékhatások e betegcsoportban a következők voltak: idegesség (8%), agresszió (3%), düh (2%), depresszió /depressziós hangulat (4%) és hypothyreosis (3%), valamint 5 beteg részesült levotiroxin-kezelésben hypothyreosis/emelkedett TSH-szint miatt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A következő, kezeléssel összefüggő mellékhatásokat jelentették a ViraferonPeg és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat során. Ezek a mellékhatások az 7. táblázatban kerültek felsorolásra szervrendszeri kategóriák és előfordulási gyakoriság szerint (nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 - <1/10); nem gyakori ( 1/1000 -

< 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7. táblázat

Nagyon gyakran, gyakran és nem gyakran jelentett mellékhatások ViraferonPeg

 

és ribavirin kombinációval kezelt gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai

 

vizsgálatok során

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori:

 

 

Gombafertőzés, influenza, oralis herpes, otitis media, streptococcus

 

 

 

okozta pharyngitis, nasopharyngitis, sinusitis

Nem gyakori:

 

 

Pneumonia, ascariasis, enterobiasis, herpes zoster, cellulitis,

 

 

 

húgyúti fertőzés, gastroenteritis

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anaemia, leukopenia, neutropenia

Gyakori:

 

 

Thrombocytopenia, lymphadenopathia

Endokrin betegségek és tünetek

 

Gyakori:

 

 

Hypothyreosis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Anorexia, csökkent étvágy

Pszichiátriai kórképek

 

Gyakori:

 

 

Öngyilkossági gondolatok§, öngyilkossági kísérlet§, depresszió,

 

 

 

agresszió, érzelmi labilitás, düh, agitatáció, szorongás,

 

 

 

hangulatváltozás, nyugtalanság, idegesség, álmatlanság

 

 

 

 

Nem gyakori:

 

 

Viselkedési zavar, nyomott hangulat, érzelmi zavar, félelem,

 

 

 

rémálmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

 

Fejfájás, szédülés

Gyakori:

 

 

Dysgeusia, ájulás, figyelemzavar, aluszékonyság, nem pihentető

 

 

 

alvás

Nem gyakori:

 

 

Neuralgia, lethargia, paraesthesia, hypaesthesia, psychomotoros

 

 

 

hyperaktivitás, tremor

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori:

 

 

Szemfájdalom

Nem gyakori:

 

 

Conjunctivalis bevérzés, szemviszketés, keratitis, homályos látás,

 

 

 

photophobia

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori:

Szédülés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:

Palpitatio, tachycardia

Érbetegségek és tünetek

 

Gyakori:

Kipirulás

Nem gyakori:

Hypotensio, sápadtság

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

Köhögés, epistaxis, pharyngolaryngealis fájdalom

Nem gyakori:

Zihálás, nasalis discomfort, rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:

Hasi fájdalom, felhasi fájdalom, hányás, hányinger

Gyakori:

Hasmenés, stomatitis aphthosa, cheilosis, stomatitis ulcerosa, hasi

 

discomfort-érzés, oralis fájdalom

Nem gyakori:

Dyspepsia, gingivitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nem gyakori:

Hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Alopecia, bőrszárazság

Gyakori:

Pruritus, bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, ekzema, acne, erythema

Nem gyakori:

Fényérzékenységi reakció, maculopapulosus bőrkiütés, hámlás,

 

pigmentációs zavar, atopiás dermatitis, bőrelszíneződés

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori:

Myalgia, arthralgia

Gyakori:

Mozgásszervi fájdalom, végtagfájdalom, hátfájás

Nem gyakori:

Izomkontraktúra, izomrángás

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Proteinuria

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Nők: Dysmenorrhoea

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Erythema az injekció helyén, kimerültség, lázas állapot, hidegrázás,

 

influenzaszerű megbetegedés, asthenia, fájdalom, rossz közérzet,

 

ingerlékenység

Gyakori:

Reakció az injekció helyén, viszketés az injekció helyén, bőrkiütés

 

az injekció helyén, bőrszárazság az injekció helyén, fájdalom az

 

injekció helyén, fázás

Nem gyakori:

Mellkasi fájdalom, mellkasi discomfort, arcfájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:

A növekedés ütemének csökkenése (testmagasság- és/vagy

 

testtömegcsökkenés a korosztályhoz képest)

Gyakori:

Emelkedett szérum TSH-szint, emelkedett thyreoglobulin-szint

Nem gyakori:

Thyreoidea-elleni antitest pozitivitás

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem gyakori:

Contusio

§ az alfa-interferont tartalmazó készítmények csoportjára jellemző hatás – a standard interferon-kezelés kapcsán felnőttek és gyermekek esetében jelentették; ViraferonPeg kapcsán felnőttek esetében jelentették.

A kiválasztott mellékhatások leírása gyermekek és serdülők esetén

A ViraferonPeg/ribavirin klinikai vizsgálatok során tapasztalt laboratóriumi értékekben leggyakrabban bekövetkezett változások enyhék vagy közepes mértékűek voltak. A haemoglobinszint csökkenés, fehérvérsejtszám csökkenés, thrombocytaszám csökkenés, neutrophilszám csökkenés és bilirubinszint emelkedés dóziscsökkentést vagy a kezelés végleges leállítását teheti szükségessé (lásd 4.2 pont). Míg a ViraferonPeg és ribavirin kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során a laboratóriumi értékek

változását figyelték meg egyes betegeknél, ezek az értékek néhány héttel a kezelés befejezése után visszatértek a kiindulási szintre.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tervezett adag legfeljebb 10,5-szeresének alkalmazását jelentették. A jelentett maximális napi adag

– egy napra – 1200 g volt. Általánosságban elmondható, hogy a ViraferonPeg-túladagolási eseteknél megfigyelt mellékhatások megegyeznek a ViraferonPeg ismert biztonságossági profiljával, azonban az események súlyossága fokozott lehet. A gyógyszer eliminációját felgyorsító standard módszerek, mint pl. a dialysis, nem bizonyultak hatásosnak. A ViraferonPegnek nincs specifikus antidotuma, ezért túladagolás esetén a tüneti kezelés és a beteg szoros obszervációja ajánlott. Amennyiben erre lehetőség van, a kezelőorvos konzultáljon egy toxikológiai központtal.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB10.

A rekombináns interferon alfa-2b-hez átlagosan 1 mól polimer/mól fehérje arányban kapcsolódik a kovalens kötéssel konjugált monometoxi-polietilénglikol. Az átlagos molekulatömeg hozzávetőlegesen 31 300 dalton, melyből a fehérjerész hozzávetőlegesen 19 300.

Hatásmechanizmus

Az in vitro és in vivo vizsgálatok eredményei alapján a ViraferonPeg biológiai aktivitását az interferon alfa-2b komponens hordozza.

Az interferonok a sejtek specifikus membránreceptoraihoz kapcsolódva fejtik ki celluláris hatásaikat. Más interferonokkal végzett kísérletek alapján ezek a vegyületek fajspecifikusak. Mindazonáltal egyes majomfajokban (pl. a Rhesus majmok) a humán I. típusú interferonok is farmakodinámiás serkentő hatást fejtenek ki.

A sejtmembránhoz kapcsolódott interferon intracelluláris folyamatok összetett sorozatát indítja el, többek között enzimeket is indukál. Feltételezik, hogy ezek a folyamatok a felelősek – legalább is részben – az interferonok különféle sejtszintű hatásaiért, például vírusokkal fertőzött sejtekben a vírusreplikáció gátlásáért, a sejtproliferáció gátlásáért és immunmoduláns hatásokért, mint például a makrofágok fagocitáló aktivitásának serkentése és a lymphocyták specifikus citotoxicitásának fokozása. A felsorolt aktivitások bármelyike vagy mindegyike közrejátszhat az interferonok terápiás hatásaiban.

Mindezeken kívül, a rekombináns interferon alfa-2b in vitro és in vivo egyaránt gátolja a vírusreplikációt. Jóllehet, a rekombináns interferon alfa-2b víruselleni hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, valószínű, hogy a gazdasejt anyagcseréjét változtatja meg. Ennek következtében gátlódik a vírusreplikáció, vagy ha ez mégis lezajlik, a keletkezett virionok képtelenek kijutni a sejtből.

Farmakodinámiás hatások

A ViraferonPeg farmakodinamikai jellemzőit emelkedő, egyszeri adagok adása után, egészséges önkénteseken a szájüregi hőmérséklet változása, az effektor fehérjék, pl. neopterin és 2’5’-

oligoadenilát-szintetáz (2’5’-OAS) szérumszintje, továbbá a fehérvérsejt- és neutrophil leukocytaszám alapján vizsgálták. A ViraferonPeggel kezelt kísérleti személyek testhőmérséklete csekély, dózisfüggő mértékben emelkedett. A ViraferonPeg heti egyszeri 0,25-2,0 mikrogramm/ttkg adagjai után a neopterin szérumszintje dózisfüggően emelkedett. A 4. kezelési hét végén mért fehérvérsejt- és neutrophil leukocytaszámok az alkalmazott ViraferonPeg dózis nagyságának megfelelően csökkentek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság – felnőttek

ViraferonPeg, ribavirin és boceprevir hármas kombinációban:

Olvassa el a boceprevir alkalmazási előírását.

ViraferonPeg monoterápiában és ViraferonPeg kettős kombinációban ribavirinnel: Terápia-naiv betegek

Két meghatározó jelentőségű vizsgálatot végeztek, az egyiket (C/I97-010) ViraferonPeg monoterápiával, a másikat (C/I98-580) ViraferonPeg + ribavirin kombinációval. Ezekben a vizsgálatokban pozitív HCV-RNS (polimeráz-láncreakcióval bizonyított (> 30 NE/ml), krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegek vettek részt, akiknél a májbiopszia szövettani lelete is krónikus (más okra vissza nem vezethető) hepatitist igazolt, és a szérum ALT-aktivitása is kóros volt.

A ViraferonPeg monoterápiás vizsgálatában 916 interferon-naiv, krónikus hepatitis C-ben szenvedő beteget kezeltek egy éven keresztül ViraferonPeggel (0,5; 1,0 vagy 1,5 mikrogramm/ttkg/hét), majd 6 hónapon keresztül követték őket. Egy 303 fős referencia-csoportot interferon alfa-2b-vel kezeltek (3 millió nemzetközi egység MNE hetente háromszor). Az eredmények alapján a ViraferonPeg hatásosabbnak bizonyult az interferon alfa-2b-nél (8. táblázat).

A ViraferonPeg kombinációs vizsgálatában 1530 interferon-naiv beteget kezeltek egy éven keresztül a következő kombinációk valamelyikével:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin (800 mg/nap), (n = 511);

-ViraferonPeg (az első hónapban 1,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban, majd 11 hónapon keresztül 0,5 mikrogramm/ttkg/hét dózisban) + ribavirin (1000/1200 mg/nap), (n = 514);

-Interferon alfa-2b (3 MNE hetente háromszor) + ribavirin (1000/1200 mg/nap), (n = 505).

A ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg/hét) + ribavirin kombináció hatékonysága szignifikánsan felülmúlta az interferon alfa-2b + ribavirin kombinációét (8. táblázat), különösen az 1-es genotípussal fertőzött betegek esetében (9. táblázat). A hatás tartósságát a kezelés befejezése után 6 hónappal észlelhető virológiai válasz előfordulási gyakorisága alapján ítélték meg.

Ismert, hogy a kezelés előtti vírusterhelés és a HCV genotípusa olyan prognosztikai tényezők, melyek befolyásolják a kezelés hatékonyságát. Ebben a vizsgálatban azonban azt is kimutatták, hogy a hatékonyságot a ViraferonPeggel vagy interferon alfa-2b-vel együtt adott ribavirin adagja is befolyásolta. A vírus genotípusától és a vírusterheléstől függetlenül a > 10,6 mg/ttkg (a tipikus 75 kg-os testtömeg esetén 800 mg) ribavirinnel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb hányada reagált a kezelésre, mint a 10,6 mg/ttkg ribavirin-kezelés mellett (9. táblázat); a > 13,2 mg/ttkg ribavirin-dózissal kezelt betegeknél a hatása még kifejezettebb volt.

8. táblázat

Tartós virológiai válasz (a HCV-negatív betegek %-a)

 

 

 

 

 

 

 

ViraferonPeg monoterápia

ViraferonPeg + ribavirin

Kezelési séma

 

 

P 1,5

P 1,0

 

P 0,5

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

Kezelt betegek száma

 

 

Hatás a kezelés befejezésekor

 

49%

41%

 

33%

24%

65%

56%

54%

Tartós válasz

 

 

23%*

25%

 

18%

12%

54%**

47%

47%

P 1,5

ViraferonPeg 1,5 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogramm/ttkg

 

 

 

 

 

 

 

 

I

Interferon alfa-2b 3 MNE

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800 mg)

 

 

 

 

 

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 majd 0,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

I/R

Interferon alfa-2b (3 MNE) + ribavirin (1000/1200 mg)

 

 

 

 

 

*p < 0,001 P 1,5, I-hez képest

**p = 0,0143 P 1,5/R. I/R-hez képest

9. táblázat

A ViraferonPeg + ribavirin kombinációval elért tartós válasz-arányok (a

 

 

ribavirin dózisának, a genotípusnak és a vírusterhelésnek a függvényében)

 

HCV-genotípus

Ribavirin dózisa

P 1,5/R

P 0,5/R

 

I/R

 

 

(mg/ttkg)

 

 

 

 

Összes genotípus

Összes

54%

47%

 

47%

 

 

10,6

50%

41%

 

27%

 

 

> 10,6

61%

48%

 

47%

1-es genotípus

 

Összes

42%

34%

 

33%

 

 

10,6

38%

25%

 

20%

 

 

> 10,6

48%

34%

 

34%

1-es genotípus

Összes

73%

51%

 

45%

600 000 NE/ml

10,6

74%

25%

 

33%

 

 

> 10,6

71%

52%

 

45%

1-es genotípus

Összes

30%

27%

 

29%

600 000 NE/ml

10,6

27%

25%

 

17%

 

 

> 10,6

37%

27%

 

29%

2/3-as genotípus

Összes

82%

80%

 

79%

 

 

10,6

79%

73%

 

50%

 

 

> 10,6

88%

80%

 

80%

P 1,5/R ViraferonPeg (1,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (800 mg)

P 0,5/R ViraferonPeg (1,5 majd 0,5 mikrogramm/ttkg) + ribavirin (1000/1200 mg)

I/R Interferon alfa-2b (3 MNE) + ribavirin (1000/1200 mg)

A ViraferonPeg-monoterápiás vizsgálat eredményei alapján 0,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeg dózis alkalmazásakor kevésbé csökkent a betegek életminősége, mint 1,0 mikrogramm/ttkg heti egyszeri ViraferonPeg vagy 3 MNE heti háromszori interferon alfa-2b adása esetén.

Egy másik vizsgálatban 224, 2-es vagy 3-as genotípusú beteg részesült hetente egyszer,

1,5 mikrogramm/ttkg dózisban, subcutan adott ViraferonPeg- és 800 – 1400 mg dózisban, per os adott ribavirin-kezelésben 6 hónapon keresztül (testtömeg alapján, összesen három, > 105 kg-os beteg kapott 1400 mg-os dózist) (10. táblázat). Huszonnégy százaléknak volt áthidaló fibrosisa vagy cirrhosisa (Knodell 3/4).

10. táblázat Virológiai válasz a kezelés végén, tartós virológiai válasz és relapsus a HCV- genotípus és a vírusterhelés függvényében*

 

ViraferonPeg 1,5 g/ttkg hetente egyszer, plusz ribavirin 800-1400 mg/nap

 

Kezelés végi válasz

Tartós virológiai válasz

Relapsus

Minden beteg

94% (211/224)

81% (182/224)

12% (27/224)

HCV 2

100% (42/42)

93% (39/42)

7%

(3/42)

600 000 NE/ml

100% (20/20)

95% (19/20)

5%

(1/20)

> 600 000 NE/ml

100% (22/22)

91% (20/22)

9%

(2/22)

HCV 3

93% (169/182)

79% (143/182)

14% (24/166)

600 000 NE/ml

93% (92/99)

86% (85/99)

8%

(7/91)

> 600 000 NE/ml

93% (77/83)

70% (58/83)

23%

(17/75)

* Bármely beteget, akinek a kimutathatósági szint alatt volt a HCV-RNS-szintje a kezelést követő 12. héten, és hiányzott a kezelést követő 24. heti adata, tartós válaszadónak tekintették. Bármely beteget, akinek hiányzott az adata a kezelést követő 12. héten és ezután, nem tekintették válaszadónak a kezelést követő 24. héten.

A 6 hónapos kezelési időtartamot ebben a vizsgálatban jobban tolerálták, mint az egyéves kezelést a meghatározó jelentőségű kombinációs vizsgálatban; a kezelés felfüggesztése 5% volt szemben a 14%- kal, a dózismódosítás 18% volt szemben a 49%-kal.

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 235, 1-es genotípussal fertőzött, alacsony vírusterhelésű

( 600 000 NE/ml) beteg kapott 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPeget subcutan, és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. Összességében a 24 hetes kezelési időtartamot követően a tartós válasz aránya 50% volt. A betegek negyvenegy százalékánál (97/235) a kezelés 4. és 24. hetében a plazma HCV-RNS-szint a kimutathatóság határa alatt volt. A betegek ezen alcsoportjánál a tartós virológiai válasz aránya 92% (89/97) volt. A betegek ezen csoportjában a tartós válasz magas arányát egy köztes analízis során állapították meg (n=49), melyet prospektíven igazoltak (n=48).

Korlátozott mértékű historikus adatok azt mutatják, hogy a 48 hetes kezelés nagyobb tartós válaszarányt (11/11) eredményezhet, és a relapszus kisebb kockázatával (0/11, míg a 24 hetes kezelést követően 7/96) járhat.

Egy nagy, randomizált klinikai vizsgálat a 48 hetes ViraferonPeg/ribavirin-kezelés kétféle adagolási sémájának biztonságosságát és hatásosságát hasonlította össze [heti egyszer, subcutan alkalmazott ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg és 1 µg/ttkg, mindkettő napi 800 és 1400 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva), és heti egyszer 180 µg, subcutan alkalmazott peginterferon alfa-2a, napi 1000 és 1200 mg közötti mennyiségben p.o. alkalmazott ribavirinnel kombinálva (két adagra osztva) 3070, korábban ilyen szerekkel nem kezelt (terápia-naiv), a krónikus hepatitis C 1-es genotípusával fertőzött felnőttnél. A kezelésre adott választ a tartós virológiai válasz kialakulásával mérték, melynek definíciója a következő volt: nem detektálható a HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24. héten (lásd 11. táblázat).

11. táblázat

A kezelésre adott virológiai válasz a 12. héten, a kezelés végén adott válasz,

 

relapszusarány*, valamint tartós virológiai válasz

 

Kezelési csoport

 

A betegek %-a (száma)

 

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg

ViraferonPeg

peginterferon alfa-2a

 

 

+ ribavirin

1 µg/ttkg + ribavirin

180 µg + ribavirin

A 12. héten a

 

 

 

kimutathatósági

40 (407/1019)

36 (366/1016)

45 (466/1035)

határérték alatti

 

 

 

HCV-RNS-szint

 

 

 

A kezelés végén

53 (542/1019)

49 (500/1016)

64 (667/1035)

adott válasz

 

 

 

Relapszus

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

Tartós virológiai

40 (406/1019)

38 (386/1016)

41 (423/1035)

válasz

 

 

 

 

 

Tartós virológiai

 

 

 

válasz a 12. héten a

 

 

 

kimutathatósági

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

határérték alatti

 

 

 

HCV-RNS-szintű

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

* (HCV-RNS PCR vizsgálat, melynél a kimutathatóság alsó határa 27 NE/ml)

A kezelés megszakításának feltétele a kezelés 12. hetére a korai válasz elmaradása (kimutatható HCV-RNS, a kiindulási értékhez viszonyított < 2 log10 csökkenés) volt.

A tartós virológiai válasz aránya mindhárom kezelési csoportnál hasonló volt. Az afro-amerikai származású betegeknél (akiknél az HCV-eradikáció ismerten rossz prognózisú), a ViraferonPeg- (1,5 µg/ttkg)/ribavirin kombinációs kezelés a ViraferonPeg 1 µg/ttkg-os adagjához viszonyítva magasabb tartós virológiai válaszarányt eredményezett. A ViraferonPeg, 1,5 µg/ttkg plusz ribavirin- adagnál, a tartós virológiai válasz aránya alacsonyabb volt a cirrhosisos betegek esetében, a normális

ALT-szinttel bíró betegeknél, a 600 000 NE/ml feletti vírusterheléssel rendelkező betegeknél, valamint a 40 évesnél idősebb betegeknél. A fehérbőrű betegek között magasabb volt a tartós virológiai válaszarány, mint az afro-amerikaiak között. A kezelés végén a kimutathatósági határ alatti HCV- RNS-szinttel bíró betegek esetében a relapszus aránya 24% volt.

A tartós virológiai válasz előrejelezhetősége – terápia-naiv betegek: A 12. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 2 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának

hiánya. A 4. hétre jelentkező virológiai válasz definíciója a vírusterheltség legalább 1 logos csökkenése vagy a HCV-RNS kimutathatóságának hiánya. Ezek az időpontok (4. hét és 12. hét) a tartós válasz előrejelzőinek bizonyultak (12. táblázat).

12. táblázat A kezelés alatt jelentkező virológiai válasz prediktív értéke ViraferonPeg 1,5 µg/ttkg/ribavirin 800-1400 mg kombinációs kezelés során

 

 

Negatív

 

 

Pozitív

 

 

Az adott

 

 

Az adott

 

 

 

kezelési

Nincs

Negatív

kezelési

 

Pozitív

 

héten nem

tartós

prediktív

héten volt

Tartós

prediktív

 

volt válasz

válasz

érték

válasz

válasz

érték

1-es genotípus*

 

 

 

 

 

 

A 4. hétre***

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS negatív

65%

92%

 

 

 

(539/834)

 

 

(107/116)

HCV-RNS negatív

95%

54%

vagy

 

 

(210/220)

 

 

(392/730)

≥ 1 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre***

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS

85%

81%

negatív

 

 

(433/508)

 

 

(328/407)

HCV-RNS negatív

N/A

57%

vagy

 

 

 

 

 

(402/709)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

2-es, 3-as genotípus**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A 12. hétre

 

 

 

 

 

 

(n= 215)

 

 

 

 

 

 

HCV-RNS negatív

50%

83%

vagy

 

 

(1/2)

 

 

(177/213)

≥ 2 logos

 

 

 

 

 

 

vírusterheltség-

 

 

 

 

 

 

csökkenés

 

 

 

 

 

 

*1-es genotípus 48-hetes kezelést kap **2-es, 3-as genotípus 24-hetes kezelést kap

***A feltüntetett eredmények egyetlen időpontból származnak. Lehetséges, hogy egy beteg hiányzott, vagy eltérő eredménye volt a 4. vagy a 12. héten.

Ezeket a kritériumokat alkalmazták a protokollban: Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és < 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést. Ha a 12. heti HCV-RNS pozitív és ≥ 2log10–gal csökkent a kiindulási értékhez képest, akkor a 24. héten újra el kell végezni a mérést, és ha akkor is pozitív, a betegeknél abba kell hagyni a kezelést.

A ViraferonPeg monoterápiával kezelt betegeknél a tartós válasz negatív prediktív értéke 98% volt.

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek

Két klinikai vizsgálatot végeztek HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeken. A kezelésre adott válasz mindkét tanulmányra vonatkozólag a 13. táblázatban látható. Az 1-es számú vizsgálat (RIBAVIC; P01017) randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, melybe 412, korábban nem

kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött, felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek a 48 hétig tartó, ViraferonPeg (1,5 g/ttkg/hét) és ribavirin

(800 mg/nap) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800 mg/nap) terápiában, majd 6 hónapig követték őket. A 2-es számú vizsgálat (P02080) randomizált,

egycentrumos vizsgálat volt, melybe 95, korábban nem kezelt, krónikus hepatitis C-ben szenvedő, HIV-vel társfertőzött felnőtt beteget vontak be. A betegek randomizált módon részesültek ViraferonPeg (100-150 g/hét, testtömeg alapján adva) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) vagy interferon alfa-2b (hetente 3-szor 3 millió NE) és ribavirin (800-1200 mg/nap, testtömeg alapján adva) terápiában. A kezelés időtartama 48 hét volt, 6 hónapos követési időszakkal, kivéve a 2-es, illetve 3-as genotípussal fertőzött és 800 000 NE/ml-nél (Amplicor) alacsonyabb vírusterhelésű betegeknél, akik 24 hétig kapták a kezelést, majd 6 hónapig követték őket.

13. táblázat

Tartós virológiai válasz ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelés után,

 

 

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegeknél, genotípus szerint

 

 

 

1-es számú vizsgálat1

 

2-es számú vizsgálat2

 

 

 

ViraferonPeg

interferon

 

ViraferonPeg

interferon

 

 

 

(1,5 g/ttkg/hét)

alfa-2b

 

(100 vagy

alfa-2b

 

 

 

+

(hetente 3-

 

150c g/hét)

(hetente 3-szor

 

 

 

ribavirin

szor 3 MNE)

 

+ ribavirin

3 MNE)

 

 

 

(800 mg/nap)

+

 

(800-

+ ribavirin

 

 

 

 

ribavirin

 

1200 mg/nap)d

(800-

 

 

 

 

(800 mg/nap)

 

 

1200 mg/nap) d

p-

 

 

 

 

p-értéka

 

 

értékb

Minden

 

27% (56/205)

20%

0,047

44% (23/52)

21% (9/43)

0,017

beteg

 

 

(41/205)

 

 

 

 

1-es és 4-

 

17% (21/125)

6% (8/129)

0,006

38% (12/32)

7% (2/27)

0,007

es

 

 

 

 

 

 

 

genotípus

 

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-

 

44% (35/80)

43% (33/76)

0,88

53% (10/19)

47% (7/15)

0,730

as

 

 

 

 

 

 

 

genotípus

 

 

 

 

 

 

 

MNE = millió nemzetközi egység

a:p-érték a Cochran-Mantel Haenszel khi-négyzet próba alapján.

b:p- érték a khi-négyzet próba alapján.

c:a 75 kg alatti betegek 100 g/hét ViraferonPeget kaptak, a 75 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek 150 g/hét ViraferonPeget kaptak.

d:a ribavirin adagja a 60 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknek 800 mg, a 60-75 kg közötti betegeknek 1000 mg, a 75 kg feletti betegeknek 1200 mg volt.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Szövettani válasz: Az 1-es számú vizsgálatban a kezelés előtt és után májbiopsziát végeztek, és ez a 412 betegből 210-nél (51%) állt rendelkezésre. Mind a Metavir-pontszám, mind az Ishak-fokozat csökkent a ViraferonPeg és ribavirin kombinációs kezelésben részesült betegeknél. Ez a csökkenés jelentős volt a választ mutatóknál (-0,3 a Metavir esetén és -1,2 az Ishak esetén), és változatlan volt a választ nem mutatóknál (-0,1 a Metavir esetén és -0,2 az Ishak esetén). Az aktivitás tekintetében a tartós választ mutatók egyharmadánál jelentkezett javulás, és senkinél sem romlott az állapot. A fibrózis tekintetében ebben a vizsgálatban javulás nem volt tapasztalható. A steatosis a HCV 3-as genotípusával fertőzött betegek esetében jelentősen javult.

A korábban sikertelenül kezelt betegek újbóli kezelése ViraferonPeg/ribavirin kombinációval

Egy nem összehasonlító vizsgálatban 2293, alfa-interferon/ribavirin kombinációval korábban sikertelenül kezelt, közepesen súlyos, illetve súlyos fibrózisban szenvedő beteg kapott ismételt kezelésként hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg dózisban ViraferonPeget subcutan és ribavirint, testtömegnek megfelelően adagolva. A korábbi kezelés sikertelenségének definíciója a relapszus, illetve a válasz elmaradása volt (HCV-RNS-pozitivitás a legalább 12 hetes kezelés végén).

A kezelés 12. hetére HCV-RNS-negatívvá vált betegek a terápiát 48 hétig folytatták, majd a kezelést követően 24 héten keresztül követték őket. A 12. héten mutatott válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya 12 hét kezelés után. A tartós virológiai válasz definíciója a következő volt: a HCV-RNS-szint kimutathatóságának hiánya a kezelés befejezését követő 24. héten (14. táblázat).

14. táblázat

Az újbóli kezelésre választ mutatók aránya korábban sikertelenül kezelt

 

betegeknél

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten, és

 

 

 

 

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Összesített

 

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populáció*

 

 

Válasz

Tartós

Válasz

Tartós

Tartós

 

 

12. hét

virológiai

12. hét

virológiai

virológiai

 

 

% (n/N)

válasz% (n/N)

% (n/N)

válasz%

válasz% (n/N)

 

 

 

99% CI

 

 

(n/N)

99% CI

 

 

 

 

 

 

 

99% CI

 

 

Összesített

 

38,6

59,4

 

31,5

 

50,4

 

21,7

 

 

 

(549/1423)

(326/549)

(272/863)

(137/272)

(497/2293)

 

 

 

54,0;64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Korábbi válasz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapszus

 

67,7 (203/300)

59,6

 

58,1

 

52,5

 

37,7

(243/645)

 

 

 

(121/203)

(200/344)

(105/200)

32,8; 42,6

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

 

 

1-es és 4-es

 

59,7 (129/216)

51,2

(66/129)

48,6

 

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

genotípus

 

 

39,8; 62,5

(122/251)

32,7; 55,8

23,3; 34,0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2-es és 3-as

 

88,9 (72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9 (50/77)

61,3

(106/173)

genotípus

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

 

28,6 (258/903)

57,0

 

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

 

 

 

 

(147/258)

 

 

27,4; 60,7

(188/1385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

 

 

11,2; 15,9

1-es és 4-es

 

23,0 (182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1242)

genotípus

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

2-es és 3-as

 

67,9 (74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

genotípus

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotípus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

51,3

 

23,0

 

42,6

(69/162)

14,6

 

 

 

(343/1135)

(176/343)

(162/704)

32,6; 52,6

(270/1846)

 

 

 

44,4; 58,3

 

 

 

 

12,5; 16,7

 

77,1 (185/240)

73,0

 

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

(135/185)

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

 

 

 

 

 

42,5 (17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fibrózispontszám

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

 

46,0 (193/420)

66,8

 

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

(129/193)

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

 

Betegek, akiknél a HCV-RNS nem mutatható ki a 12. héten, és

 

 

tartós virológiai választ mutattak az újbóli kezelés hatására

 

 

 

 

 

 

Összesített

 

interferon alfa/ribavirin

peginterferon alfa/ribavirin

populáció*

 

Válasz

Tartós

Válasz

Tartós

Tartós

 

12. hét

virológiai

12. hét

virológiai

virológiai

 

% (n/N)

válasz% (n/N)

% (n/N)

válasz%

válasz% (n/N)

 

 

99% CI

 

(n/N)

99% CI

 

 

 

 

99% CI

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

 

F3

38,0 (163/429)

62,6

32,4 (78/241)

51,3 (40/78)

21,9 (147/672)

 

 

(102/163)

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

 

 

52,8; 72,3

 

 

 

F4

33,6 (192/572)

49,5 (95/192)

29,7

44,8 (52/116)

16,5 (159/966)

 

 

40,2; 58,8

(116/390)

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Kezelés előtti

 

 

 

 

 

vírusterhelés

 

 

 

 

 

Magas

32,4 (280/864)

56,1

26,5

41,4 (63/152)

16,6

vírusterhelés

 

(157/280)

(152/573)

31,2; 51,7

(239/1441)

(≥ 600 000

 

48,4; 63,7

 

 

14,1; 19,1

NE/ml)

 

 

 

 

 

Alacsony

48,3 (269/557)

62,8

41,0

61,0 (72/118)

30,2 (256/848)

vírusterhelés

 

(169/269)

(118/288)

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(< 600 000

 

55,2; 70,4

 

 

 

NE/ml)

 

 

 

 

 

NR: nem reagálók (választ nem mutatók) definíciója: a szérum/plazma HCV-RNS a legalább 12 hétig tartó kezelés végén pozitív. A plazma HCV-RNS mérése egy központi laboratóriumban, kutatáshoz használt kvantitatív polimeráz-láncreakcióval történik

*A beválasztás szerinti populációba 7 olyan beteg is beletartozik, akiknél a legalább 12 hetes megelőző terápia nem volt igazolható.

Összességében a betegek körülbelül 36%-ánál (821/2286) a kezelés 12. hetében a plazma HCV-RNS- szint egy kutatáshoz használt vizsgálattal mérve a kimutathatóság határa alatt volt (kimutathatóság határa 125 NE/ml). Ebben az alcsoportban a tartós virológiai válasz aránya 56% (463/823) volt. A 12. héten negatívnak bizonyult, korábban nem pegilált interferonnal vagy pegilált interferonnal sikertelenül kezelt betegek tartós virológiai válasz aránya 59%, illetve 50% volt, az adott sorrendben. A 12. héten > 2 log vírusszintcsökkenést mutató, de detektálható vírusszinttel rendelkező 480 beteg közül összesen 188 folytatta a kezelést. Ezeknél a betegeknél a tartós virológiai válasz aránya 12% volt.

A korábbi pegilált alfa-interferon/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegeknél az újbóli kezelésre való 12. heti válaszadás valószínűsége kisebb volt, mint a korábbi, nem pegilált interferon alfa/ribavirin-kezelésre választ nem mutató betegek esetében (12,4% a 28,6%-hoz képest). Ha azonban a 12. heti válaszadás megtörtént, akkor a korábbi kezeléstől, illetve korábbi választól függetlenül a tartós virológiai válaszban kicsi volt a különbség.

Hosszú távú hatásossági adatok - felnőttek

Egy nagyszabású, hosszú távú követéses vizsgálatba 567 olyan beteget vontak be, akit korábbi vizsgálatban ViraferonPeggel (ribavirinnel vagy anélkül) kezeltek. A vizsgálat célja a tartós virológiai válasz időtartamának, valamint a tartós vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának felmérése volt. A kezelés utáni, hosszú távú, legalább 5 éves követési időtartamot 327 beteg teljesítette, és a 366 tartós virológiai választ mutató beteg közül mindössze 3 került relapsusba a vizsgálat ideje alatt.

A folyamatos, tartós válasz 5 éves időtartamú meglétének Kaplan-Meier-féle becslése az összes betegre vonatkoztatva 99% (95% CI: 98-100%).

A krónikus HCV ViraferonPeggel (ribavirinnel vagy anélkül) történő kezelését követő tartós virológiai válasz a vírus hosszú távú eliminálását eredményezi, ami a hepaticus fertőzés megszűnését és a

krónikus HCV klinikai „gyógyulását” jelenti. Ez azonban nem zárja ki hepaticus események kialakulását cirrhosisos betegek esetében (beleértve a hepatocarcinomát).

Klinikai hatásosság és biztonságosság – gyermekek

Egy multicentrikus vizsgálatba 3 és 17 év közötti, kompenzált krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeket és serdülőket választottak be, akiknél kimutatható volt a HCV-RNS, és naponta

15 mg/ttkg ribavirinnel kezelték őket heti egyszeri 60 µg/m2 ViraferonPeggel kombinálva, a HCV genotípusától és a kiindulási vírusterheléstől függően 24 vagy 48 héten keresztül. A kezelés befejezése után minden beteget 24 hétig követtek. Az összesen 107, kezelésben részesült beteg 52%-a lány, 89%- a fehérbőrű, 67%-a 1-es HCV genotípusú és 63%-a 12 évesnél fiatalabb volt. A bevont betegpopuláció főleg enyhe és közepesen súlyos hepatitis C-ben szenvedő gyermekekből állt. A nemkívánatos hatások lehetősége miatt, valamint azért, mert nem áll rendelkezésre adat olyan gyermekek esetében, akiknél a betegség progressziója súlyos, a ViraferonPeg és ribavirin kombináció előny/kockázat arányát ebben a populációban gondosan mérlegelni kell (lásd 4.1, 4.4 és 4.8 pont).

A vizsgálati eredményeket a 15. táblázat foglalja össze.

15. táblázat Tartós virológiai válaszarány (na,b [%]) korábban nem kezelt gyermekeknél és serdülőknél, genotípusonként és a kezelés időtartama szerint – minden beteg n = 107

 

24 hét

48 hét

Minden genotípus

26/27 (96%)

44/80 (55%)

1-es genotípus

-

38/72 (53%)

2-es genotípus

14/15 (93%)

-

3-as genotípusc

12/12 (100%)

2/3 (67%)

4-es genotípus

-

4/5 (80%)

a:A kezelésre adott válasz definíciója: nem detektálható HCV-RNS-szint a kezelés befejezését követő 24. héten, a kimutathatóság alsó határa = 125 NE/ml.

b:n = a kezelésre reagálók száma/az adott genotípussal rendelkező betegek száma, és a hozzárendelt kezelési időtartam.

c:Az alacsony vírusterheltséggel bíró (< 600 000 NE/ml), 3-as genotípusú betegeket 24 hétig kezelték, a magas vírusterheltséggel bírókat (≥ 600 000 NE/ml) pedig 48 hétig.

Hosszú távú hatásossági adatok - gyermekek

Egy ötéves, hosszú távú, obszervációs követéses vizsgálatba 94, krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermek beteget vontak be multicentrikus vizsgálatban történő kezelésüket követően. Közülük 63-nál tartós virológiai válasz alakult ki. A vizsgálat célja a virológiai válasz tartósságának évenkénti értékelése és a folyamatos vírusnegativitás klinikai kimenetelre gyakorolt hatásának vizsgálata volt azoknál a betegeknél, akiknél a 24 vagy 48 hetes peginterferon alfa-2b- és ribavirin-kezelést követő 24. hétig kialakult a tartós virológiai válasz. Az ötödik év végére az összes bevont beteg 85%-a (80/94) és a tartós virológiai választ mutatók 86%-a (54/63) fejezte be a vizsgálatot. A tartós virológiai választ mutató gyermek betegek közül az ötéves követés alatt senkinél nem volt visszaesés.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ViraferonPeg pontosan ismert szerkezetű, polietilén-glikollal módosított („pegilált”) interferon alfa- 2b-származék, melynek oldata döntően monopegilált molekulákat tartalmaz. A ViraferonPeg felezési ideje a plazmában hosszabb a nem-pegilált interferon alfa-2b-énál. A ViraferonPeg szabad interferon alfa-2b-molekulává depegilálódhat. A pegilált izomerek biológiai aktivitása minőségileg hasonló, de gyengébb, mint a szabad interferon alfa-2b-é.

Subcutan alkalmazás után 15-44 órával mérhető és 48-72 órán keresztül állandó marad a maximális szérumszint.

A ViraferonPeg Cmax és AUC értékei az alkalmazott dózis nagyságával arányosan nőnek. A látszólagos eloszlási térfogat átlagosan 0,99 l/kg.

Többszöri adagolás esetén az immunreaktív interferonok kumulálódnak a szervezetben. Ennek ellenére bioassay-vel mérhető biológiai aktivitásuk csupán kismértékben fokozódik.

A ViraferonPeg eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 40 óra (SD: 13,3 óra), a látszólagos clearance 22,0 ml/óra/ttkg. Az interferonok eliminációjának mechanizmusai emberben még nem teljesen ismertek. Mindenesetre valószínű, hogy a renalis elimináció csak kis részben járul hozzá (kb. 30%- ban) a ViraferonPeg látszólagos clearance-éhez.

Vesekárosodás

A renalis clearance a totális ViraferonPeg-clearance 30%-ának felel meg. Egyszeri

(1,0 mikrogramm/ttkg) adagok hatásait károsodott veseműködésű betegeken tanulmányozó vizsgálat eredményei alapján a Cmax és az AUC értéke, valamint a felezési idő hossza a vesekárosodás súlyosságával arányosan növekedtek.

A ViraferonPeg többszöri adagolását követően (1,0 mikrogramm/ttkg subcutan adva, négy héten át hetente egyszer) a ViraferonPeg-clearance közepesen károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin- clearance 30-49 ml/perc) átlagosan 17%-kal csökkent, nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) ) pedig átlagosan 44%-kal csökkent a normál veseműködésű betegek értékeivel összehasonlítva. Egyszeri dózisok adatai alapján a clearance hasonló volt a nagyfokban károsodott veseműködésű, haemodialysisben nem részesülő betegeknél és a haemodialysisben részesülő betegeknél. A ViraferonPeg adagját monoterápiában csökkenteni kell a közepesen vagy nagyfokban károsodott veseműködésű betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azokat a betegeket, akiknek kreatinin-clearance-e 50 ml/perc, tilos ViraferonPeg-ribavirin (kettős vagy hármas) kombinációval kezelni (lásd 4.3 pont)!

Az interferonok farmakokinetikájának tetemes egyének közötti ingadozása miatt ajánlatos a nagyfokban károsodott veseműködésű ViraferonPeggel kezelt betegek állapotát gondosan figyelemmel kísérni (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Súlyos májműködési zavarban szenvedő betegeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot ViraferonPeggel.

Időskor ( 65 év)

A ViraferonPeg, egyszeri, 1,0 mikrogramm/ttkg-os adagjainak adása után nem észlelték, hogy az életkor befolyásolná a farmakokinetikai jellemzőket. Az eredmények azt mutatják, hogy az életkor előrehaladtával nem szükséges módosítani a ViraferonPeg adagolását.

Gyermekek

A ViraferonPeg és ribavirin (kapszula és belsőleges oldat) ismételt dózisának farmakokinetikai tulajdonságait krónikus hepatitis C-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy klinikai vizsgálat során értékelték. A testfelületre számított, 60 µg/m2/hét mennyiségű ViraferonPeg-dózist kapó gyermekeknél és serdülőknél az expozíció log-transzformált becsült aránya az adagolás ideje alatt várhatóan 58% (90% CI: 141-177%), magasabb, mint ami az 1,5 µg/ttkg/hét adagban részesülő felnőttek esetében volt megfigyelhető.

Interferon-neutralizáló faktorok

A klinikai vizsgálatok során ViraferonPeggel kezelt betegek szérummintáit interferon-neutralizáló faktorok kimutatására alkalmas tesztekkel is megvizsgálták. Az interferon-neutralizáló faktorok antitestek, melyek felfüggesztik az interferon antivirális aktivitását. A 0,5 mikrogramm/ttkg ViraferonPeggel kezelt betegek 1,1%-ánál találtak interferon-neutralizáló antitesteket.

Bejutása az ondófolyadékba

Vizsgálták a ribavirin ondófolyadék útján történő átadását. A ribavirin koncentrációja az ondófolyadékban körülbelül 2-szer magasabb, mint a szérumban. Mindazonáltal, felbecsülve a ribavirin nemi érintkezést követő szisztémás expozícióját kezelt betegek partnernőiben, azt találták, hogy annak szintje messze elmaradt a ribavirin terápiás plazmakoncentrációjától.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

ViraferonPeg

Klinikai vizsgálatok idején nem észlelt nemkívánatos eseményeket majmokon végzett toxicitási vizsgálatok során nem tapasztaltak. Ezek a vizsgálatok 4-hetes időtartamra korlátozódtak, mivel a legtöbb majomban interferon-elleni antitestek alakultak ki.

A ViraferonPeggel nem végeztek reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Az interferon alfa-2b abortív hatású főemlősökön. Valószínűleg a ViraferonPegnek is van ilyen hatása. A fertilitásra kifejtett hatást nem vizsgálták. Nem ismert, hogy ennek a gyógyszerkészítménynek az összetevői kiválasztódnak- e a kísérleti állatok tejébe vagy az anyatejbe (lásd a 4.6 pontban a terhességre és szoptatásra vonatkozó humán adatokat). A ViraferonPegnek nem volt genotoxikus hatása.

A ViraferonPeg-molekula metabolizmusa során in vivo körülmények között felszabaduló monometoxi-polietilénglikol (mPEG) relatív ártalmatlanságát rágcsálókon és majmokon elvégzett akut és szubkrónikus toxicitási vizsgálatokkal, az embrionális/magzati fejlődés standard metodikájú értékelésével, továbbá in vitro mutagenitási tesztekkel bizonyították.

ViraferonPeg + ribavirin

A ViraferonPeg ribavirinnel együtt adva nem idézett elő a készítmények önmagukban történő alkalmazása során korábban nem észlelt hatásokat. A jelentős gyógyszerrel összefüggő mellékhatás a reverzibilis, enyhe, ill. közepesen súlyos anaemia kialakulása volt, mely súlyosságának mértéke nagyobb volt, mint bármelyik készítmény esetében külön-külön.

Juvenilis állatokon nem végeztek vizsgálatokat a ViraferonPeg növekedésre, nemi érésre és viselkedésre kifejtett hatásának értékelése céljából. A preklinikai juvenilis toxicitási vizsgálati eredmények a ribavirinnel kezelt újszülött patkányok kismértékű, dózisfüggő növekedés-lassulását mutatták (lásd a Rebetol alkalmazási előírásának 5.3 pontját, amennyiben a ViraferonPeg ribavirinnel kombinációban alkalmazandó).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por

Vízmentes dinátrium-hidrogén-foszfát

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát

Szacharóz

Poliszorbát 80

Oldószer

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A feloldás előtt 3 év.

A feloldás után

Az elkészített oldat 2°C – 8°C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő, felhasználás előtti tárolás idejéért és

annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 2°C – 8°C-on általában nem lehet hosszabb mint 24 óra.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható!

A feloldott gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A por alakú hatóanyag és az oldószer (I. típusú ólomüvegből készült) bromobutil gumidugattyúval két rekeszre osztott patronban található. A patron egyik végét bromobutil gumibéléssel ellátott polipropilén védősapka, a másikat bromobutil gumidugattyú zárja le.

A ViraferonPeg kereskedelmi kiszerelései:

-injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 1 db előretöltött injekciós toll (CLEARCLICK),

1db tű („rányomható tű”) és 2 db törlőkendő;

-injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 4 db előretöltött injekciós toll (CLEARCLICK),

4db tű („rányomható tű”) és 8 db törlőkendő;

-injekcióhoz való port és oldószert tartalmazó 12 db előretöltött injekciós toll (CLEARCLICK), 12 db tű („rányomható tű”) és 24 db törlőkendő.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Beadás előtt a ViraferonPeg előretöltött injekciós tollat ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy az oldószer szobahőmérsékletre (legfeljebb 25°C-ra) melegedjen.

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5 ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 50 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5 ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 80 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5 ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 100 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5 ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 120 mikrogramm/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban

A por és a kétrekeszű patron másik kamrájában található oldószer (injekcióhoz való víz) elegyítésével készült oldatból előretöltött injekciós tollanként (CLEARCLICK) legfeljebb 0,5 ml fecskendezhető be. A ViraferonPeg injekció elkészítésekor, a dózis kimérése és beadása során egy kevés mennyiség veszendőbe megy. Ezt kiküszöbölendő minden előretöltött injekciós toll valamivel több oldószert és ViraferonPeg port tartalmaz, hogy a 0,5 ml ViraferonPeg injekció az előírt mennyiség bevitelét biztosítsa. Az elkészített oldat koncentrációja 150 mikrogramm/0,5 ml.

A ViraferonPeget subcutan injekcióban kell beadni, miután az útmutatásoknak megfelelően elkészítették az oldatot, felhelyezték a tűt és beállították a szükséges adagot. Ábrákkal kiegészített, részletes útmutató található a Betegtájékoztató végén.

A parenteralis gyógyszerekre általában érvényes szabályoknak megfelelően beadás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni az elkészített oldatot. Az elkészített oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Ha elszíneződött, vagy lebegő részecskéket tartalmaz, nem szabad felhasználni. Az adag beadása után a ViraferonPeg előretöltött injekciós tollat a bennmaradó, felhasználatlan oldattal együtt az előírások szerint kell megsemmisíteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

ViraferonPeg 50 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogramm por és oldószer oldatos injekcióhoz előretöltött injekciós tollban EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. május 29.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája