Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Alkalmazási előírás - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveWakix
ATC-kódN07XX11
Hatóanyagpitolisant
GyártóBioprojet Pharma

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

Wakix 4,5 mg filmtabletta

Wakix 18 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Wakix 4,5 mg filmtabletta

5 mg pitolizant--hidroklorid tablettánként, ami 4,45 mg pitolizantnak felel meg.

Wakix 18 mg filmtabletta

20 mg pitolizant--hidroklorid tablettánként, ami 17,8 mg pitolizantnak felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta

Wakix 4,5 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 3,7 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „5” jelzéssel.

Wakix 18 mg filmtabletta

Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 7,5 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „20” jelzéssel.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Wakix alkalmazása felnőtteknél javallott cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsia kezelésére (lásd még 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést az alvászavarok kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

Adagolás

A Wakix filmtablettát a legkisebb hatásos dózisban kell alkalmazni a beteg által adott egyedi választól és a toleranciától függően, feltitrálási séma szerint, nem túllépve a napi 36 mg dózist:

-1. hét: 9 mg kezdő dózis (két 4,5 mg--os tabletta) naponta.

-2. hét: a dózis napi 18 mg--ra (egy 18 mg--os tabletta) növelhető vagy napi 4,5 mg--ra (egy 4,5 mg--os tabletta) csökkenthető.

-3. hét: a dózis napi 36 mg--ra (két 18 mg--os tabletta) növelhető.

A dózis a kezelőorvos értékelése és a beteg által adott válasz alapján bármikor csökkenthető (napi 4,5 mg--ra) vagy növelhető (napi 36 mg--ra).

A teljes napi dózist egyetlen adagban kell bevenni reggel, étkezés közben.

Hatásosság fenntartása

Mivel a hosszú távú hatásosságra vonatkozó adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont), a kezelőorvosnak rendszeresen értékelnie kell a kezelés folyamatos hatásosságát.

Speciális betegcsoportok

Idősek

Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az időseknél való alkalmazásról. Ezért az adagolást a betegek vese-- és májfunkciója alapján kell beállítani.

Vesekárosodás

Vesekárosodott betegeknél a megengedett legnagyobb napi dózis 18 mg.

Májkárosodás

Közepesen súlyos májkárosodásban (Child--Pugh B) szenvedő betegeknél a kezelés elkezdése után két héttel a napi dózis legfeljebb a 18 mg--os megengedett legnagyobb dózisig növelhető (lásd 5.2 pont).

A pitolizant alkalmazása ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child--Pugh C) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

Gyermekek és serdülők

A pitolizant biztonságosságát és hatásosságát 0 és 18 év közötti életkorú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Súlyos májkárosodás (Child--Pugh C).

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pszichiátriai kórképek

A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pszichiátriai kórképek, például öngyilkossági gondolatok kockázatával járó súlyos szorongás vagy súlyos depresszió szerepel.

Máj-- vagy vesekárosodás

Azoknál a betegeknél, akiknél vagy vese--, vagy közepesen súlyos májkárosodás (Child--Pugh B) áll fenn, a pitolizantot körültekintően kell alkalmazni, és az adagolási sémát a 4.2 pontban foglaltaknak megfelelően kell beállítani.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

A pitolizant alkalmazásakor emésztési zavarokban megnyilvánuló reakciókat jelentettek, ezért körültekintően kell alkalmazni savtermeléssel összefüggő emésztési zavarokkal küzdő betegeknél (lásd 4.8 pont), illetve a gyomrot irritáló gyógyszerekkel, például kortikoszteroidokkal vagy nem szteroid gyulladásgátlóval (NSAID) való egyidejű alkalmazásakor.

Táplálkozási betegségek és tünetek

A pitolizantot körültekintően kell alkalmazni jelentősen túlsúlyos vagy súlyosan anorexiás betegeknél (lásd 4.8 pont). Jelentős testsúlyváltozás esetén a kezelőorvosnak újra kell értékelnie a kezelést.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Két célzott QT--vizsgálatban a pitolizant szupraterápiás dózisai (a terápiás dózis 3–6--szorosa, azaz 108–216 mg) a QTc--szakasz enyhe vagy közepes mértékű megnyúlását (10–13 ms) eredményezték. Klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak specifikus kardiológiai biztonságossági szignálokat a pitolizant terápiás dózisainak alkalmazásakor. Ennek ellenére, gondos monitorozásra van szükség (lásd 4.5 pont) olyan szívbetegek esetében, akiket egyidejűleg egyéb, a QT--szakaszt megnyújtó vagy ismerten a repolarizációs zavarok kockázatát fokozó gyógyszerekkel kezelnek, illetve akik egyidejűleg a pitolizant Cmax--értékét és AUC arányát jelentősen növelő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont), vagy súlyos vese--, illetve középsúlyos májkárosodásban szenvednek (lásd 4.4 pont).

Epilepszia

Állatkísérletekben görcsrohamokat jelentettek nagy dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban egy esetben az epilepszia súlyosbodását jelentették egy epilepsziás betegnél. Súlyos epilepsziás betegeknél körültekintően kell eljárni.

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant/metabolitok felezési ideje alapján). A pitolizant csökkentheti a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért egy másik hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, ha a nőbeteg hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 és 4.6 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások

Kerülni kell a pitolizant és a szűk terápiás ablakú CYP3A4--szubsztrátok kombinációját (lásd 4.5 pont).

Rebound hatás

Rebound (visszacsapási) hatást nem jelentettek klinikai vizsgálatokban. Mindazonáltal a kezelés megszakítását monitorozni kell.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antidepresszánsok

A tri-- vagy tetraciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin, klomipramin, mirtazapin) csökkenthetik a pitolizant hatásosságát, mivel hisztamin H1--receptor antagonista hatást fejtenek ki, és valószínűleg semlegesítik a kezelés következtében az agyban felszabaduló endogén hisztamin hatását.

Antihisztaminok

A vér--agy gáton átjutó antihisztaminok (H1--receptor antagonisták) (pl. feniramin--maleát, klórfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin) csökkenthetik a pitolizant hatásosságát.

A QT--szakaszt megnyújtó vagy a repolarizációs zavarok kockázatát ismerten fokozó hatóanyagok

A pitolizantnak és ezeknek a hatóanyagoknak a kombinált alkalmazását gondos monitorozás mellett kell végezni (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók

A pitolizant metabolizmusát befolyásoló gyógyszerek

-Enziminduktorok

A pitolizant egyidejű alkalmazása többszöri dózisban adott rifampicinnel jelentősen, kb. 39, illetve 50%--kal csökkenti a pitolizant átlagos Cmax értékét és AUC arányát. Ezért a pitolizant és erős CYP3A4--induktorok (pl. rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin) együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Erős CYP3A4--indukáló hatása miatt a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) és a pitolizant egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Klinikai monitorozásra van szükség, amikor a két hatóanyagot együtt adják, és a dózisnak a kombinált kezelés ideje alatt történő módosításakor, valamint egy héttel az induktor kezelés után.

-CYP2D6--inhibitorok

A pitolizant egyidejű alkalmazása paroxetinnel jelentősen, kb. 47, illetve 105%--kal növeli a pitolizant átlagos Cmax értékét és AUC0—72h arányát. A 2--szeresére nőtt pitolizant--expozíció miatt körültekintően kell eljárni a pitolizant és CYP2D6--inhibitorok (pl. paroxetin, fluoxetin, venlafaxin, duloxetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) együttes alkalmazásakor. A kombinációs kezelés ideje alatt akár a dózis módosítása is megfontolandó.

Gyógyszerek, amelyek metabolizmusát befolyásolhatja a pitolizant

-CYP3A4-- és CYP2B6--szubsztrátok

In vitro adatok alapján a pitolizant és fő metabolitjai indukálhatják a CYP3A4--et és a CYP2B6--ot terápiás koncentrációkban, valamint extrapolációval a CYP2C--t, UGT--ket és a P--gp--t. Ennek az interakciónak a nagyságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Ezért kerülni kell a pitolizant és

a szűk terápiás ablakú CYP3A4

--szubsztrátok (pl. immunszuppresszánsok, docetaxel, kinázgátlók,

ciszaprid, pimozid, halofantrin) kombinációját (lásd 4.4 pont). Egyéb CYP3A4--, CYP2B6-- (pl.

efavirenz, bupropion), CYP2C--

(pl. repaglinid, fenitoin, warfarin), P--gp-- (pl. dabigatran, digoxin) és

UGT-- (pl. morfin, paracetamol, irinotekán) szubsztrátok alkalmazásakor körültekintően kell eljárni, a hatásosság klinikai monitorozásával.

Kerülni kell az orális fogamzásgátlók és a pitolizant egyidejű alkalmazását, és más megbízható fogamzásgátló módszert kell használni.

-OCT1--szubsztrátok

A pitolizant több mint 50%--os gátló hatást fejt ki az OCT1--gyel (szerves kationtranszporter 1) szemben 1,33 µM mellett, a pitolizant extrapolált IC50 értéke 0,795 µM.

Még akkor is, ha ennek a hatásnak a klinikai jelentőségét nem igazolták, körültekintés javasolt a pitolizant és egy OCT1-- szubsztrát (pl. metformin (biguanidok)) együttes alkalmazásakor (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és még legalább 21 napig annak befejezése után (a pitolizant/metabolitok felezési ideje alapján). A pitolizant/metabolitjai csökkenthetik a hormontartalmú fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért egy másik hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, ha a nőbeteg hormontartalmú fogamzásgátlókat használ (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A pitolizant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, illetve korlátozott mértékben áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben reprodukciós toxicitást mutattak ki, beleértve a teratogenitást is. Kimutatták, hogy patkánynál a pitolizant/metabolitjai átjutnak a placentán (lásd 5.3 pont).

A pitolizant alkalmazása nem javasolt terhesség ideje alatt, kivéve, ha a potenciális jótékony hatása meghaladja a lehetséges kockázatot a magzat szempontjából.

Szoptatás

Állatkísérlet igazolta, hogy a pitolizant/metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Ezért a pitolizant--kezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

Állatkísérletekben kimutatták, hogy a pitolizant hatást fejt ki az ondó jellemzőire, anélkül, hogy jelentősen befolyásolná a hím egyedek reprodukciós teljesítményét vagy a kezelt nőstényeknél csökkentené az élő magzatok százalékos arányát (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pitolizant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A kórosan aluszékony, pitolizantot szedő betegeket tájékoztatni kell, hogy az éberségük esetleg nem tér vissza a normális szintre. A napközben rendkívül aluszékony betegeknél, köztük a pitolizantot szedőknél is, gyakran újra kell vizsgálni az aluszékonyság mértékét, és szükség esetén azt kell tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne végezzenek egyéb, potenciálisan veszélyes tevékenységet.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A pitolizant alkalmazásakor jelentett leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatások --a következők voltak: insomnia (8,4%), fejfájás (7,7%), hányinger (4,8%), szorongás (2,1%), ingerlékenység (1,8%), szédülés (1,4%), depresszió (1,3%), tremor (1,2%), alvászavarok (1,1%), fáradékonyság (1,1%), hányás (1,0%), vertigo (1,0%), dispepsia (1,0%), súlygyarapodás (0,9%), felhasi fájdalom (0,9%). A legsúlyosabb mellékhatások a rendellenes testsúlycsökkenés (0,09%) és a spontán vetélés (0,09%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A pitolizant alábbi mellékhatásait olyan klinikai vizsgálatokban figyelték meg, amelyekbe több mint 1094 beteget vontak be narcolepsiával és más indikációkkal; a mellékhatások a MedDRA előnyben részesített kifejezések szerint, szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak felsorolva; a gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva:

 

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Fertőző betegségek és

 

Verejtékezés

 

parazitafertőzések

 

 

 

Anyagcsere-- és

 

Csökkent étvágy

Anorexia

táplálkozási

 

Fokozott étvágy

Hiperfágia

betegségek és tünetek

 

Folyadék--visszatartás

Étvágyzavar

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Inszomnia

Agitáció

Viselkedészavar

 

Szorongás

Hallucináció

Zavartság

 

Ingerlékenység

Vizuális, akusztikus hallucináció

Levertség

 

Depresszió

Érzelmi labilitás

Izgatottság

 

Alvászavar

Szokatlan álmok

Kényszergondolatok

 

 

Disszomnia

Diszfória

 

 

Inszomnia az éjszaka közepén

Hipnopompikus

 

 

Kezdeti inszomnia

hallucináció

 

 

Terminális inszomnia

Depresszív tünet

 

 

Idegesség

Hipnagóg hallucináció

 

 

Feszültség

Szellemi károsodás

 

 

Apátia

 

 

 

Rémálmok

 

 

 

Nyugtalanság

 

 

 

Pánikroham

 

 

 

Csökkent libidó

 

 

 

Fokozott libidó

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

Fejfájás

Diszkinézia

Eszméletvesztés

betegségek és tünetek

Szédülés

Egyensúlyzavar

Tenziós fejfájás

 

Tremor

Cataplexia

Memóriakárosodás

 

 

Figyelemzavar

Rossz minőségű alvás

 

 

Disztónia

 

 

 

„On--off” jelenség

 

 

 

Hiperszomnia

 

 

 

Migrén

 

 

 

Pszichomotoros hiperaktivitás

 

 

 

Nyugtalan láb szindróma

 

 

 

Aluszékonyság

 

 

 

Epilepszia

 

 

 

Bradikinézia

 

 

 

Paresztézia

 

Szembetegségek és

 

Csökkent látásélesség

 

szemészeti tünetek

 

Blepharospasmus

 

 

 

 

 

A fül és az

Vertigo

Fülzúgás

 

egyensúly--érzékelő

 

 

 

szerv betegségei és

 

 

 

tünetei

 

 

 

Szívbetegségek és a

 

Extraszisztolék

 

szívvel kapcsolatos

 

Bradikardia

 

tünetek

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hipertónia

 

tünetek

 

Hipotónia

 

 

 

Hőhullámok

 

Légzőrendszeri,

 

Ásítás

 

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

Hányinger

Szájszárazság

Haspuffadás

betegségek és tünetek

Hányás

Hasi fájdalom

Diszfágia

 

Diszpepszia

Hasmenés

Fokozott bélgázképződés

 

 

Hasi diszkomfort

Odinofágia

 

 

Felhasi fájdalom

Enterokolitisz

 

 

Székrekedés

 

 

 

Gastrooesophagealis ----reflux

 

 

 

Gastritis

 

 

 

Gastrointestinalis-- fájdalom

 

 

 

Gyomorsavtúltengés

 

 

 

Orális paresztézia

 

 

 

Hasi diszkomfort érzés

 

A bőr és a bőr alatti

 

Eritéma

Toxikus bőrkiütés

szövet betegségei és

 

Pruritusz

Fényérzékenység

tünetei

 

Kiütés

 

 

 

Hiperhidrózis

 

 

 

 

 

A csont-- és

 

Ízületi fájdalom

Nyakfájás

izomrendszer,

 

Hátfájás

Mellkasi csont-- és

valamint a kötőszövet

 

Izommerevség

izomfájdalom

betegségei és tünetei

 

Izomgyengeség

 

 

 

--Musculoskeletalis fájdalom

 

 

 

Izomfájdalom

 

 

 

Végtagfájdalom

 

Vese-- és húgyúti

 

Gyakori vizelés

 

betegségek és tünetek

 

 

 

A terhesség, a

 

 

Spontán vetélés

gyermekágyi és a

 

 

 

perinatális időszak

 

 

 

alatt jelentkező

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

A nemi szervekkel és

 

Menstruáción kívüli vérzés

 

az emlőkkel

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Általános tünetek, az

Fáradékonyság

Aszténia

Fájdalom

alkalmazás helyén

 

Mellkasi fájdalom

Éjszakai verejtékezés

fellépő reakciók

 

Szokatlan érzés

Nyomasztó érzés

 

 

Rossz közérzet

 

 

 

Ödéma

 

 

 

Perifériás ödéma

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Testsúlygyarapodás

Emelkedett

egyéb vizsgálatok

 

Testsúlycsökkenés

kreatin--foszfokináz--szint

eredményei

 

Emelkedett májenzimszintek

 

 

 

QT--szakasz megnyúlása az

Általános fizikai állapot

 

 

elektrokardiogramon

romlása

 

 

Emelkedett pulzusszám

Repolarizációs zavar az

 

 

Emelkedett

elektrokardiogramon

 

 

gamma--glutamiltranszferáz--szint

T--hullám inverziója az

 

 

 

elektrokardiogramon

 

 

 

 

Egyes mellékhatások leírása

 

 

Fejfájás és inszomnia

 

 

 

Klinikai vizsgálatokban fejfájás és inszomnia eseteiről számoltak be (7,7–8,4%). Ezeknek a mellékhatásoknak a többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Ha a tünetek tartósan fennállnak, meg kell fontolni a napi dózis csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

Emésztési zavarok

Klinikai vizsgálatokban savtúltengés okozta emésztési zavarokat jelentettek a pitolizanttal kezelt betegek 3,5%--ánál. Ezek a hatások többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Ha a mellékhatások tartósan fennállnak, protonpumpagátlós korrektív kezelést lehet indítani.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek

A Wakix túladagolásának tünetei közé tartozhatnak a következők: fejfájás, inszomnia, ingerlékenység, hányinger és hasi fájdalom.

Kezelés

Túladagolás esetén hospitalizáció és az életfunkciók monitorozása javasolt. Nincs egyértelműen azonosított antidotum.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX11.

Hatásmechanizmus

A pitolizant nagy hatékonyságú, orálisan aktív hisztamin H3--receptor antagonista/inverz agonista, amely a hisztamin autoreceptorok gátlása révén fokozza az agyban az élénkség fenntartásában fontos szerepet játszó, és az egész agyra hatást kifejtő hisztaminerg neuronok aktivitását. A pitolizant módosítja a különböző neurotranszmitter rendszereket is, fokozva az acetilkolin, a noradrenalin és a dopamin felszabadulását az agyban. A pitolizant esetében azonban nem igazolták a dopamin fokozott felszabadulását a striatalis komplexben, beleértve a nucleus accumbenst is.

Farmakodinámiás hatások

Cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsiában szenvedő betegeknél a pitolizant javítja az ébrenlét és a nappali éberség szintjét és időtartamát, amit az ébrenlét fenntartásának képességét mérő [pl. ébren maradási teszt Maintenance of Wakefulness Test, MWT)] és a figyelem fenntartásának képességét mérő [pl. vigilitásvizsgálat Sustained Attention to Response Task, SART)] objektív tesztekkel értékeltek.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A narcolepsia (cataplexiával vagy anélkül) krónikus állapot. A legfeljebb napi egyszeri 36 mg dózisban alkalmazott pitolizant hatásosságát a cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsia kezelésében két fő, 8 hétig tartó multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo--kontrollos,

párhuzamos csoportos vizsgálatban (Harmony I és Harmony CTP) igazolták. A hasonló elrendezésű Harmony Ibis vizsgálatban az adagot napi egyszeri 18 mg--ra korlátozták. Jelenleg korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre egy nyílt vizsgálatból, amelyben a Wakix hosszú távú hatásosságát tanulmányozták ebben az indikációban.

A kettős vak, randomizált kulcsvizsgálatban (Harmony 1), amelyben a készítményt placebóval és modafinillel (napi 400 mg) hasonlították össze rugalmas dózismódosításos, párhuzamos csoportokban, 94 beteg vett részt (31 beteget pitolizanttal, 30--at placebóval, 33--at pedig modafinillel kezeltek). Az adagolást napi egyszeri 9 mg--mal kezdték, majd a hatásossági válasz és a tolerancia alapján naponta egyszer, 1 hetes időközökkel adott 18 mg--ra vagy 36 mg--ra emelték. A betegek többsége (60%) elérte a napi egyszeri 36 mg dózist. A pitolizant által a fokozott napközbeni aluszékonyságra (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) gyakorolt hatás mérésére az Epworth aluszékonysági skálán (Epworth Sleepiness Scale, ESS) elért pontszámot alkalmazták elsődleges hatásossági kritériumként. A pitolizanttal elért eredmények jelentősen jobbak voltak a placebót kapó csoportban elért eredményeknél (átlagos eltérés: --3,33; 95% CI [--5,83--0,83]; p < 0,05), de nem különböztek jelentősen a modafinil--csoportban elért eredményektől (átlagos eltérés: 0,12; 95% CI [--2,5 – 2,7]). A két aktív hatóanyag ébresztő hatását hasonló arányokban figyelték meg (1. ábra).

1. ábra: Az Epworth aluszékonysági skála (ESS) pontszámában a kiindulástól a 8. hétig bekövetkezett változások (átlag ± SEM, középérték közepes hibája) a Harmony 1 vizsgálatban

Az Epworth--pontszámra gyakorolt hatást alátámasztották az éberség és a figyelem két laboratóriumi vizsgálatában [Maintenance of Wakefulness Test (MWT) (p=0,044) és Sustained Attention to Response (SART) (p = 0,053, kis híján szignifikáns)].

A cataplexiás rohamok gyakorisága az ezt a tünetet mutató betegeknél jelentősen csökkent (p=0,034) a pitolizant alkalmazásakor (--65%), a placebóval összehasonlítva (--10%). A cataplexia napi előfordulási aránya (geometriai átlag) 0,52 volt a kiinduláskor és 0,18 a záróviziten a pitolizant esetében, illetve 0,43 a kiinduláskor és 0,39 a záróviziten a placebo esetében, az arányhányados pedig rR=0,38 [0,16 ; 0,93] volt (p=0,034).

A második pivótális vizsgálatba (Harmony Ibis) 165 beteget választottak be (67--et pitolizanttal, 33--at placebóval, 65--öt pedig modafinillel kezeltek). A vizsgálat elrendezése hasonló volt a Harmony I vizsgálatéval, kivéve hogy a pitolizantnak a betegek 75%--a által elért legmagasabb dózisa napi 18 mg volt a Harmony I--ben alkalmazott 36 mg helyett. Mivel az eredmények jelentős kiegyensúlyozatlansága a vizsgálóhelyek klaszter--csoportosításával vagy anélkül történő

összehasonlításához vezetett, a legkonzervatívabb módszer az ESS--pontszám nem szignifikáns csökkenését mutatta ki a pitolizant esetében a placebóhoz képest (pitolizant--placebo=--1,94, p=0,065). A napi egyszeri 18 mg--os dózis alkalmazásakor a cataplexia arányára vonatkozó eredmények nem voltak összhangban az első pivótális vizsgálat (napi egyszeri 36 mg) eredményeivel.

Az éberséget és a figyelmet mérő két objektív teszt, azaz az MWT és az SART eredményeinek javulása a pitolizanttal szignifikáns volt a placebóval elérthez képest (p=0,009, illetve p=0,002), és nem volt szignifikáns a modafinillel elérthez képest (p=0,713, illetve p=0,294).

A Harmony CTP elnevezésű, a pitolizantot placebóval összehasonlító szupportív, kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsa a pitolizant hatásosságát olyan narcolepsiás betegeknél, akiknél nagy gyakorisággal fordult elő cataplexia. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a cataplexiás rohamok heti átlagos számában a kiindulási 2 hét és a vizsgálat végi 4 hetes stabil kezelési időszak között bekövetkezett változás volt. A vizsgálatba 105 olyan narcolepsiás beteget vontak be, akiknél a kiinduláskor nagy heti gyakorisággal jelentkezett cataplexia (54 beteget pitolizanttal, 51--et placebóval kezeltek). Az adagolást napi egyszeri

4,5 mg--mal kezdték, majd a hatásossági válasz és a tolerancia alapján naponta egyszer, 1 hetes időközökkel adott 9 mg--ra, 18 mg--ra vagy 36 mg--ra emelték. A betegek többsége (65%) elérte a napi egyszeri 36 mg dózist.

Az elsődleges hatásossági végpontot jelentő cataplexiás epizódok heti arányát (Weekly Rate of Cataplexy, WRC) tekintve a pitolizanttal elért eredmények jelentősen jobbak voltak a placebocsoport eredményeinél (p<0,0001), progresszív 64%--os csökkenést mutattak a kiindulástól kezdve a kezelés végéig (2. ábra). A kiinduláskor a WRC geometriai átlaga 7,31 (medián=6,5 [4,5; 12]) és 9,15 (medián=8,5 [5,5; 15,5]) volt a placebót, illetve a pitolizantot kapó csoportban. A stabil időszak folyamán (a kezelés végéig) a WRC geometriai átlaga 6,79--re (medián=6 [3; 15]) és 3,28--ra (medián=3 [1,3; 6]) csökkent a placebót, illetve a pitolizantot kapó csoportban azoknál a betegeknél, akiknél legalább egy cataplexiás epizód lépett fel. A pitolizantot kapó csoportban nagyjából fele akkora WRC--t figyeltek meg, mint placebót kapó csoportban: a pitolizant hatásának mértékét a placebóéhoz képest az rR(Pt/Pb) arányhányados foglalta össze, rR=0,512; 95% CI [0,435–0,603]; p<0,0001). A pitolizant hatásának mértéke a placebóéhoz képest a WRC--re alkalmazott, a kiindulási adatokat továbbvivő (BOCF) modell alapján – amelyben a központot állandó hatásként vették figyelembe – 0,581, 95% CI [0,493–0,686]; p<0,0001 volt.

2. ábra: A cataplexiás epizódok heti számában a kiindulástól a 7. hétig bekövetkezett változások (geometriai átlag) a Harmony CTP vizsgálatban

*p<0,0001 placebóhoz képest

A pitolizant által az EDS--re gyakorolt hatást is értékelték ebben a populációban az ESS--pontszám alapján. A pitolizant--csoportban az ESS jelentősen csökkent a kiindulás és a kezelés vége között a placebocsoporthoz képest, a megfigyelt átlagos változás --1,9 ± 4,3 és --5,4 ± 4,3 (átlag ± szórás) volt a placebo, illetve a pitolizant esetében (p<0,0001) (3. ábra). Ezt az EDS--re kifejtett hatást az ébren

maradási teszt (MWT) eredményei megerősítették. A hányadosok (záróMWT/kiindulási MWT) geometriai átlaga 1,8 (95% CI 1,19; 2,71, p = 0,005) volt. A pitolizant--csoportban az MWT értéke 80%--kal

magasabb volt, mint a placebocsoportban.

3. ábra: Az Epworth aluszékonysági skála (ESS) pontszámában a kiindulástól a 7. hétig bekövetkezett változások (átlag ± SEM) a Harmony CTP vizsgálatban

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez Wakix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a cataplexiával társuló vagy nem társuló narcolepsiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges önkéntesekben a pitolizant--expozíciót több mint 200 alany részvételével végzett vizsgálatokban mérték, akik egyetlen adagolás keretében kaptak legfeljebb 216 mg--os pitolizant---dózisokat legfeljebb 28 napon keresztül.

Felszívódás

A pitolizant jól és gyorsan felszívódik. A plazmában a csúcskoncentrációt az adagolás után kb. három órával érte el.

Eloszlás

A pitolizant nagymértékben (>90%) kötődik a szérumfehérjékhez, és nagyjából egyenlő mértékben oszlik el a vörösvértestekben és a plazmában.

Biotranszformáció

A pitolizant metabolizmusát embernél még nem jellemezték teljes körűen. A rendelkezésre álló adatok alapján embernél a fő nem konjugált metabolitok több pozícióban hidroxilált származékok. A fő I. fázisú inaktív metabolit az 5--aminovaleriánsav, amely a vizeletben és a szérumban megtalálható. A

CYP3A4 és a CYP2D6 hatásának következtében képződik. Számos konjugált metabolitot azonosítottak, közülük a legfontosabbak (amelyek inaktívak) az O--dealkilált telítetlen pitolizant savas metabolitjának glicin konjugátuma, valamint a monohidroxi telítetlen pitolizant keton metabolitjának glükuronidja.

A máj mikroszómáin a pitolizant nem gátolja jelentősen a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 vagy CYP3A4 citokrómok és az UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7 uridin--difoszfát--glükuronozil--transzferáz izoformák aktivitását 13,3 µM koncentrációig, amely lényegesen magasabb a terápiás dózissal elért szinteknél. A pitolizant közepes erősséggel gátolja a CYP2D6 aktivitását (IC50 = 2,6 µM).

A pitolizant in vitro indukálja a CYP3A4--et, a CYP1A2--t és a CYP2B6--ot. Klinikailag releváns kölcsönhatások várhatók CYP3A4-- és CYP2B6--szubsztrátokkal, valamint extrapolációval az UGT--, CYP2C-- és P--gp--szubsztrátokkal (lásd 4.5 pont).

In vitro vizsgálatok szerint a pitolizant nem szubsztrátja és nem inhibitora a humán P--glikoproteinnek és az emlőrák rezisztencia proteinnek (BCRP). A pitolizant nem szubsztrátja az OATP1B1--nek és az OATP1B3--nak. A pitolizant nem gátolja jelentősen az OAT1--et, OAT3--at, OCT2-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at, MATE1-et és MATE2K-t a vizsgált koncentrációban. A pitolizant több mint 50%-os gátló hatást fejt ki az OCT1-gyel (szerves kationtranszporter 1) szemben 1,33 µM mellett, a pitolizant extrapolált IC50 értéke 0,795 µM (lásd 4.5 pont).

Elimináció

A pitolizant felezési ideje a plazmában 10-12 óra. Ismételt alkalmazást követően a dinamikus egyensúlyi állapotot („steady state”) 56 napig tartó, 100% körüli megemelkedett szérumkoncentrációhoz vezető adagolás után éri el. Az egyének közötti variabilitás meglehetősen nagy, egyes önkénteseknél kiugróan magas profillal (toleranciával kapcsolatos problémák nélkül).

Az elimináció főként a vizeleten keresztül történik (kb. 63%) egy inaktív, nem konjugált metabolit (BP2.951) és egy glicin konjugált metabolit formájában. A dózis 25%-a a kilélegzett levegőn keresztül választódik ki, míg egy kisebb része (<3%) a székletben jelenik meg, ahol a pitolizant vagy a BP2.951 mennyisége elhanyagolható volt.

Linearitás/nem-linearitás

Amikor a pitolizant dózisát megkétszerezik 27-ről 54 mg-re, az AUC0-∞ kb. a 2,3-szeresére emelkedik.

Speciális betegcsoportok

Idősek

68 és 80 év közötti életkorú betegeknél a pitolizant farmakokinetikája nem tér el a fiatalabb betegeknél (18 és 45 év közöttieknél) megfigyelt farmakokinetikától. 80 év felett a kinetikai jellemzők enyhén módosulnak, de nem klinikailag releváns mértékben. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az időseknél való alkalmazásról. Ezért az adagolást vese- és májfunkciójuk alapján kell beállítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

Károsodott vesefunkciójú betegeknél (2 és 4 közötti stádium a krónikus vesebetegség nemzetközi osztályozása szerint, vagyis a kreatinin-clearance 15 és 89 ml/perc között van), a Cmax és az AUC általában 2,5-szörösére nőtt, de ez nem befolyásolta a felezési időt (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A) szenvedő betegeknél nem voltak szignifikáns változások a farmakokinetika tekintetében a normál májfunkciójú, egészséges önkénteseknél megfigyelthez képest. Középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B) szenvedő betegeknél az AUC 2,4-szeresére nőtt, míg a

felezési idő megkétszereződött (lásd 4.2 pont). Májkárosodott betegeknél a pitolizant farmakokinetikáját még nem értékelték többszöri adagolás után.

Rassz

A rassz által a pitolizant metabolizmusára gyakorolt hatást eddig nem értékelték.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél 1 hónap, patkányoknál 6 hónap és majmoknál 9 hónap után a megfigyelhető mellékhatások nélküli szint („no observed adverse effect level”, NOAEL) 75, 30, illetve 12 mg/kg/nap volt szájon át, ami 9, 1, illetve 0,4 értékű biztonsági sávot jelentett ahhoz a gyógyszer-expozícióhoz képest, amely az embernél alkalmazott terápiás dózis mellett alakul ki. Patkányoknál a Tmax mellett átmeneti visszafordítható görcsrohamok jelentkeztek, amelyek valószínűleg az ennél az állatfajnál nagy mennyiségben, embernél viszont nem előforduló metabolitnak tulajdoníthatók. Majmoknál a legmagasabb dózisok alkalmazásakor átmeneti, a központi idegrendszerrel összefüggő klinikai tünetek jelentkeztek, köztük hányás, remegés és görcsrohamok. A legnagyobb dózisok alkalmazásakor nem rögzítettek hisztopatológiai változásokat majmoknál, patkányoknál pedig kisebb hisztopatológiai változásokat figyeltek meg egyes szervekben (máj, nyombél, csecsemőmirigy, mellékvese és tüdő).

A pitolizant nem volt sem genotoxikus, sem karcinogén.

A pitolizant teratogén hatását figyelték meg az anya számára toxikus dózisok mellett (teratogenitási biztonsági sávok <1 patkányoknál és nyulaknál). Nagy dózisok adásakor a pitolizant morfológiai rendellenességeket idézett elő a spermában, valamint csökkentette a motilitást anélkül, hogy jelentősen befolyásolta volna a termékenységi mutatókat hím patkányoknál, továbbá csökkentette az élő embriók százalékos arányát és növelte a posztimplantációs veszteséget nőstény patkányoknál (biztonsági sáv: 1). A pitolizant késleltette a posztnatális fejlődést (biztonsági sáv: 1).

Bebizonyosodott, hogy állatoknál a pitolizant/metabolitjai átjutnak a placentaris barrieren.

Patkányon végzett fiatalkori toxicitásvizsgálatok kimutatták, hogy a nagy dózisokban adagolt pitolizant dózisfüggő mortalitást és görcsrohamot váltott ki, amely valószínűleg a patkánynál nagy mennyiségben, de embernél nem előforduló metabolitnak tulajdonítható.

A pitolizant blokkolta a hERG csatornát a terápiás koncentrációkat meghaladó IC50 érték mellett, és a QTc-szakasz kismértékű megnyúlását idézte elő kutyáknál.

Preklinikai vizsgálatokban tanulmányozták a gyógyszerfüggőséget és a káros szerhasználat iránti hajlamot egereknél, majmoknál és patkányoknál. Végső következtetést azonban nem lehetett levonni a tolerancia, a függőség és az önbeadás vizsgálataiban.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz

A-típusú kroszpovidon

Talkum

Magnézium-sztearát

Vízmentes kolloid szilícium-dioxid

Bevonat

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Wakix 4,5 mg tabletta 30 hónap

Wakix 18 mg tabletta 3 év

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály manipulációjelző, gyermekbiztos, nedvszívóval (szilikagél) ellátott polipropilén csavaros kupakkal.

30 filmtablettát tartalmazó palack

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Franciaország

Tel: +33 (0)1 47 03 66 33 Fax: +33 (0)1 47 03 66 30 e-mail: contact@bioprojet.com

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája