Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xeljanz (tofacitinib citrate) – Alkalmazási előírás - L04AA29

Updated on site: 10-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveXeljanz
ATC-kódL04AA29
Hatóanyagtofacitinib citrate
GyártóPfizer Limited

Cikkek tartalma

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

XELJANZ 5 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg tofacitinibnek megfelelő tofacitinib-citrát filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 59,44 mg laktóz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Fehér színű, kerek, 7,9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer”, másik oldalán „JKI 5” jelzéssel ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A XELJANZ metotrexáttal (MTX) kombinálva a közepesen súlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis (RA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak, vagy akik intoleránsak egy vagy több betegségmódosító antireumatikus gyógyszerre.

A XELJANZ monoterápiában is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy akkor, ha a metotrexát-kezelés nem megfelelő (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak olyan szakorvos javasolhatja, aki a rheumatoid arthritis diagnosztizálásában és kezelésében megfelelő tapasztalattal rendelkezik.

Adagolás

Az ajánlott dózis naponta kétszer 5 mg.

Dózismódosítás

Metotrexáttal való kombinációban nincs szükség dózismódosításra.

Az adagolás megszakítása és abbahagyása

Amennyiben a betegnél súlyos fertőzés lép fel, a XELJANZ-kezelést a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni.

Szükség lehet az adagolás megszakítására a dózisfüggő laboratóriumi eltérések, például lymphopenia, neutropenia és anaemia ellátásának érdekében. Az 1. 2. és 3. táblázatban leírtak alapján a dózis

átmeneti szüneteltetése, illetve az adagolás végleges abbahagyása javasolható, a laboratóriumi eltérések súlyossága alapján (lásd 4.4 pont).

Az adagolás megkezdése 750 sejt/mm3 alatti abszolút lymphocytaszámú betegeknél nem javasolt.

1. táblázat: Alacsony abszolút lymphocytaszám

Alacsony abszolút lymphocytaszám (ALC) (lásd 4.4 pont)

Laboratóriumi érték

Ajánlás

(sejt/mm3)

 

ALC ≥ 750

Az adagolást folytatni kell.

ALC 500–750

Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az

 

ALC-értéke ebben a tartományban) az adagolást abba kell hagyni,

 

amíg az ALC > 750 nem lesz.

 

Ha az ALC > 750, a XELJANZ naponta kétszer 5 mg terápia

 

újraindítható.

ALC < 500

Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül

 

megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

Az adagolás megkezdése 1000 sejt/mm3 alatti abszolút neutrophilszámú (ANC) betegeknél nem javasolt.

2. táblázat: Alacsony abszolút neutrophilszám

Alacsony abszolút neutrophilszám (ANC) (lásd 4.4 pont)

Laboratóriumi érték

Ajánlás

(sejt/mm3)

 

ANC > 1000

Az adagolást folytatni kell.

ANC 500-1000

Tartós csökkenés esetén (két, egymást követő rutin mérés során az

 

ANC értéke ebben a tartományban) az adagolást abba kell hagyni,

 

amíg az ANC > 1000 nem lesz.

 

Ha az ANC > 1000, naponta kétszer 5 mg terápia újraindítható.

ANC < 500

Ha a laboratóriumi értéket egy ismételt mérés 7 napon belül

 

megerősíti, a terápiát abba kell hagyni.

Az adagolás megkezdése 9 g/dl alatti hemoglobinértékű betegeknél nem javasolt.

3. táblázat: Alacsony hemoglobinérték

 

Alacsony hemoglobinérték (4.4 pont)

Laboratóriumi érték

Ajánlás

(g/dl)

 

≤ 2 g/dl csökkenés és

Az adagolást folytatni kell.

≥ 9,0 g/dl érték

 

> 2 g/dl csökkenés vagy

Az adagolást a hemoglobinértékek normalizálódásáig szüneteltetni

< 8,0 g/dl érték

kell.

(ismételt vizsgálattal

 

igazolva)

 

Speciális betegpopulációk

Vesekárosodás

Nem szükséges az adag módosítása enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vagy közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30–49 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A XELJANZ adagját naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni súlyos (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vesekárosodás esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek a csökkentett, naponta egyszeri 5 mg-os adagot kell szedniük a hemodialízist követően is.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás (Child–Pugh A stádium) esetén nincs szükség dózismódosításra. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium) az adagot naponta egyszer

5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child– Pugh C stádium) a XELJANZ nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Idősek

65 éves vagy ennél idősebb betegek esetén nem szükséges az adag módosítása. 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Olyan idős betegeknek, akiknek nyelési zavaraik vannak, a XELJANZ 5 mg-os tabletta összetörhető, és vízzel bevehető.

Gyermekek és serdülők

A XELJANZ biztonságosságát és hatásosságát 2 és 18 év közötti gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

A XELJANZ-nak 2 év alatti betegeknél nincs releváns alkalmazása juvenilis idiopathiás arthritis esetén.

Gyógyszerkölcsönhatások

A XELJANZ adagját napi egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni erős citokróm (CYP)

P450 3A4-inhibitorokat (pl. ketokonazol) szedő betegeknél. A XELJANZ adagját napi egyszer 5 mg- ra kell csökkenteni egy vagy több olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazásakor, amelyek közepes mértékben gátolják a CYP3A4 enzimet, valamint a CYP2C19 enzim erős inhibitorai

(pl. flukonazol) (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A XELJANZ étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Aktív tuberculosis (TB), súlyos fertőzés, mint például szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

Súlyos májkárosodás (lásd 4.2 pont).

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Egyéb antireumatikus készítményekkel való kombináció

A XELJANZ-ot nem vizsgálták, és a rheumatoid arthritises betegek kezelésében biológiai betegségmódosító reumaellenes szerekkel (DMARD szerekkel), például tumornekrózis faktor (TNF)-antagonistákkal, interleukin (IL) -1R-antagonistákkal, IL-6R-antagonistákkal, CD20-ellenes monoklonális antitestekkel, szelektív kostimuláció modulátorokkal és erős immunszuppresszánsokkal, például azatioprinnel, ciklosporinnal és takrolimusszal kombinációban történő alkalmazása kerülendő, mivel fennáll a fokozott immunsuppressio lehetősége, és a fertőzések fokozott kockázata.

Magasabb a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága a XELJANZ plusz metotrexát kombinációs kezelés, mint a XELJANZ monoterápia esetén.

Súlyos fertőzések

XELJANZ-zal kezelt rheumatoid arthritises betegeknél beszámoltak súlyos, esetenként halálos kimenetelű bakteriális, mycobakteriális, invazív gombás, virális és egyéb opportunista patogének által

okozott fertőzésekről. Az opportunista fertőzések kockázata az ázsiai térségben magasabb (lásd 4.8 pont).

A XELJANZ-kezelést nem szabad elkezdeni aktív fertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a lokalizált fertőzéseket is.

A kezelés előnyeit és kockázatait a XELJANZ adagolásának elkezdése előtt meg kell fontolni a következő betegek esetében:

akik rekurrens fertőzésben szenvednek,

akik kórelőzményében súlyos vagy opportunista fertőzés szerepel,

akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás mycosis fordul elő,

akik olyan társbetegségben szenvednek, amely hajlamosíthatja őket a fertőzésre.

A XELJANZ-kezelés alatt és után a betegeknél gondosan monitorozni kell a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket. A kezelést meg kell szakítani, ha a betegnél súlyos fertőzés, opportunista fertőzés vagy szepszis lép fel. Azt a beteget, akinél a XELJANZ-kezelés során új fertőzés lép fel, azonnali és teljes, a legyengült immunrendszerű betegek számára megfelelő diagnosztikai kivizsgálásnak kell alávetni, a megfelelő antimikrobiális kezelést el kell kezdeni, és a beteget gondosan monitorozni kell.

Mivel időseknél és cukorbetegeknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek és cukorbetegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

A lymphopenia mértékének fokozódásával a fertőzés kockázata növekedhet, ezért az egyes betegeknél a fertőzési kockázat felmérésekor figyelembe kell venni a lymphocytaszámot. A kezelés megszakítására és a lymphopenia értékelésére vonatkozó kritériumok a 4.2 pontban találhatóak.

Tuberculosis

A kezelés kockázatait és előnyeit fontolóra kell venni a XELJANZ adagolásának elkezdése előtt a következő betegek esetében:

akik tuberculosisnak voltak kitéve,

akik olyan területen éltek vagy utaztak át, ahol endémiás tuberculosis fordul elő.

A XELJANZ-kezelés megkezdése előtt és alkalmazása alatt a betegeket – a hatályos helyi irányelveknek megfelelően – szűrni kell látens és aktív tuberculosis irányában.

Látens tubercolosis fertőzésben szenvedő betegeket, akiknél a tuberculosis teszt pozitívnak bizonyul, a XELJANZ-kezelés megkezdése előtt standard antituberkulotikus kezelésben kell részesíteni.

Megfontolandó a tuberculosis-ellenes kezelés a XELJANZ alkalmazása előtt azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de akik kórtörténetében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, akiknél nem igazolható megfelelő kezelés elvégzése, és akiknél a tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, de a tuberculosis jelentős kockázata áll fent. A tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció ajánlott az egyes betegeknél annak eldöntésére, hogy a tuberculosis-ellenes kezelés kezdeményezése megfelelő-e. Gondosan monitorozni kell a betegeknél a tuberculosisra utaló panaszok és tünetek kialakulását, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt a kezelés megkezdése előtt negatívnak bizonyult.

Vírus reaktiváció

XELJANZ-zal végzett klinikai vizsgálatok során vírusreaktivációt és herpeszvírus-reaktiváció (pl. herpes zoster) eseteit figyelték meg. A XELJANZ-zal kezelt betegek közül a herpes zoster kockázata magasabb a japán és koreai betegeknél, valamint hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocytaszám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm3, a herpes zoster infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.2 pont).

A XELJANZ hatása a krónikus vírusos hepatitis reaktivációjára nem ismert. A hepatitis B- vagy C-pozitív betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A XELJANZ-kezelés megkezdése előtt vírus hepatitis szűrést kell végezni, a klinikai irányelveknek megfelelően.

Malignitások és lymphoproliferatív rendellenességek

A XELJANZ-kezelés előnyeit és kockázatait meg kell fontolni a kezelés megkezdése előtt azoknál a betegeknél, akik kórelőzményében malignitás szerepel, vagy az jelenleg fennáll – kivéve a sikeresen kezelt nem melanomás bőrrákot (NMSC) –, illetve a XELJANZ-kezelés folytatásának megfontolásakor olyan betegeknél, akiknél malignitás alakult ki. A XELJANZ befolyásolhatja a szervezet malignitásokkal szembeni védekezőképességét.

XELJANZ-zal kezelt betegeknél lymphomák kialakulását figyelték meg. Rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, különösen magas betegségaktivitás esetén magasabb lehet a lymphomák kockázata (akár hétszeresen), mint a normál népességben. A XELJANZ hatása a lymphomák kialakulására nem tisztázott.

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően egyéb malignitásokat is megfigyeltek, többek között tüdőrákot, emlőrákot, melanomát, prosztatarákot és hasnyálmirigyrákot.

A XELJANZ hatása a malignitások kialakulására és lefolyására nem ismert.

Nem melanomás bőrrák

XELJANZ-zal kezelt betegeknél NMSC esetekről számoltak be. Ajánlatos a bőr rendszeres, időszakonkénti vizsgálata olyan betegeknél, akiknél a bőrrák fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8 pont, 4. táblázat).

Interstitialis tüdőbetegség

Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél is, akik kórelőzményében krónikus tüdőbetegség szerepel, mivel hajlamosabbak lehetnek a fertőzésekre. Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően XELJANZ-zal kezelt betegeknél beszámoltak interstitialis tüdőbetegség (egyes esetekben halálos kimenetelű) eseteiről, bár a Janus-kináz (JAK) gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. Az ázsiai rheumatoid arthritises betegeknél magasabb az interstitialis tüdőbetegség kockázata, ezért ezeknek a betegeknek a kezelése során óvatosan kell eljárni.

Gastrointestinalis perforációk

Klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforációk eseteiről számoltak be, bár a JAK-gátlás szerepe ezekben az esetekben nem ismert. A XELJANZ-ot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a gastrointestinalis perforáció kockázata magasabb (pl. a beteg kórelőzményében diverticulitis szerepel, a beteg egyidejűleg kortikoszteroidokat és/vagy nem szteroid gyulladásgátló gyógyszereket szed). Az újonnan fellépő hasi panaszokat és tüneteket mutató betegeket azonnal ki kell vizsgálni a gastrointestinalis perforáció mielőbbi azonosítása érdekében.

Cardiovascularis kockázat

Rheumatoid arthritises betegeknél magasabb a cardiovascularis betegségek kockázata, és a kockázati tényezőket (pl. hypertonia, hyperlipidaemia) a szokásos orvosi ellátás keretében kezelni kell.

Májenzimek

A XELJANZ-kezelés a májenzimszintek emelkedésének magasabb incidenciájával járt néhány betegnél (lásd 4.8 pont, májenzim vizsgálatok). Óvatosság szükséges a XELJANZ-kezelés megkezdésének megfontolásakor az emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) szinttel rendelkező betegeknél, különösen potenciálisan májkárosító gyógyszerekkel, például metotrexáttal kombinációban történő elkezdésénél. A kezelés megkezdését követően a májenzimek rutinszerű monitorozása és az esetleges májenzimszint-emelkedés haladéktalan kivizsgálása ajánlott a gyógyszer által indukált májkárosodás potenciális eseteinek azonosítása érdekében. Ha felmerül a gyógyszer által indukált májkárosodás gyanúja, a XELJANZ alkalmazását meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem került.

Laboratóriumi paraméterek

Lymphocyták

A XELJANZ-zal történő kezelés a lymphopenia placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. 750 sejt/mm3 alatti lymphocytaszám esetén magasabb a súlyos fertőzések kockázata. Nem ajánlott a XELJANZ-kezelés elkezdése vagy folytatása olyan betegeknél, akiknél a lymphocytaszám igazoltan 750 sejt/mm3 alatti. A lymphocytaszámot a kezelés elkezdésekor és azt követően 3 havonta ellenőrizni kell. A lymphocytaszámon alapuló dózismódosítás ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Neutrophilek

A XELJANZ-kezelés a neutropenia (< 2000 sejt/mm3) placebóhoz viszonyított magasabb incidenciájával társult. Nem ajánlott a XELJANZ-kezelés elkezdése olyan betegeknél, akiknél az ANC igazoltan 1000 sejt/mm3 alatti. Az ANC értéket a kezelés elkezdésekor, a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. Az ANC értékeken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Hemoglobin

A XELJANZ-kezelés a hemoglobinszint csökkenéséhez vezethet. Nem ajánlott a XELJANZ-kezelés elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a hemoglobinszint < 9 g/dl. A hemoglobinszintet a kezelés elkezdésekor a kezelés megkezdése után 4–8 héttel, majd pedig 3 havonta ellenőrizni kell. A hemoglobinszinteken alapuló dózismódosítási ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

A lipidszint ellenőrzése

A XELJANZ-kezelés a lipidparaméterek, mint például az összkoleszterin, az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szintjének emelkedéséhez vezethet. A lipidértékek maximális emelkedése általában 6 héten belül megfigyelhető volt. A lipidszinteket XELJANZ-kezelés megkezdése után 8 héttel meg kell határozni. A betegeket a hyperlipidaemia kezelésére vonatkozó klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Az össz- és LDL koleszterinszint XELJANZ-kezeléssel összefüggő emelkedése sztatinterápiával lecsökkenthető a kezelés előtti szintre.

Védőoltások

A XELJANZ-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden betegnél az érvényes védőoltási irányelveknek megfelelő immunizációk naprakész elvégzése. A XELJANZ és élő kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása nem javasolt. Az élő kórokozót tartalmazó vakcina alkalmazására vonatkozó döntés meghozatalakor figyelembe kell venni az egyes betegekre jellemző immunkompetencia mértékét.

A zoster vakcina profilaktikus beadása megfontolandó a védőoltási irányelveknek megfelelően. Különösen fontolóra kell venni a tartós rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Élő kórokozót tartalmazó zoster vakcina kizárólag olyan betegnek adható be, akinek a kórelőzményében bárányhimlő szerepel vagy szeropozitív a varicella zoster vírusra (VZV). A beteg kórelőzményében szereplő bárányhimlővel kapcsolatos kétség vagy bizonytalanság esetén javasolt varicella zoster vírus ellenes antitestek meghatározása.

Az élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltásnak legalább 2 héttel, de lehetőség szerint inkább 4 héttel a XELJANZ bevezetése előtt, illetve az immunmoduláns gyógyszerekre vonatkozó érvényes védőoltási irányelveknek megfelelően kell megtörténnie. Nincs adat arról, hogy a XELJANZ-zal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Idősek

Az időseknél általánosságban magasabb a nemkívánatos események előfordulásának és súlyosságának kockázata; az idősek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Laktóz

A XELJANZ laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, laktóz-

intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a XELJANZ farmakokinetikájára

Mivel a XELJANZ-ot a CYP3A4 metabolizálja, valószínűsíthető az olyan gyógyszerekkel fellépő kölcsönhatás, amelyek gátolják vagy indukálják a CYP3A4-et. A XELJANZ-expozíció növekszik erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazollal) való együttadáskor, vagy ha egy vagy több egyidejűleg alkalmazott gyógyszer közepes mértékben gátolja a CYP3A4-et, és egyben erősen gátolja a CYP2C19-et (pl. flukonazol) (lásd 4.2 pont).

A XELJANZ-expozíció csökken erős CYP-induktorokkal (pl. rifampicinnel) való együttadáskor. Az önmagában alkalmazott CYP2C19- vagy P-glikoprotein-inhibitorok nagy valószínűséggel nem befolyásolják jelentős mértékben a XELJANZ farmakokinetikáját.

Ketokonazollal (erős CYP3A4-inhibitor), flukonazollal (közepesen erős CYP3A4- és erős CYP2C19-inhibitor), takrolimusszal (gyenge CYP3A4-inhibitor) és ciklosporinnal (közepesen erős CYP3A4-inhibitor) való együttes alkalmazás növeli a XELJANZ AUC-értékét, míg a rifampicin (erős CYP-induktor) csökkenti a XELJANZ AUC-értékét. A XELJANZ erős CYP-induktorokkal

(pl. rifampicinnel) való együttadása a klinikai válasz megszűnését vagy csökkenését eredményezheti (lásd 1. ábra). Erős CYP3A4-induktorok és XELJANZ egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazollal és flukonazollal való együttadása növelte a XELJANZ Cmax -értékét, míg takrolimusszal, ciklosporinnal és rifampicinnel való együttadása csökkentette a XELJANZ Cmax-értékét. Rheumatoid arthritises betegekben hetente egyszer 15–25 mg MTX-szel való együttadás nem befolyásolta a XELJANZ farmakokinetikáját (lásd 1. ábra).

1. ábra. Más gyógyszerek hatása a XELJANZ farmakokinetikájára

Egyidejűleg alkalmazott

PK

 

Arány és 90%-os CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ajánlás

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A-inhibitor

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A XELJANZ adagját

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ketokonazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naponta egyszer 5 mg-ra kell csökkenteni

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP3A- és CYP2C19-inhibitor

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A XELJANZ adagját

Flukonazol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

naponta egyszer 5 mg-ra kell

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CYP-induktor

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hatásosság csökkenhet

Rifampicin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Metotrexát

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nincs dózismódosítás

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELJANZ és takrolimusz

Takrolimusz

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinált alkalmazása kerülendő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ciklosporin

AUC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

XELJANZ és ciklosporin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kombinált alkalmazása kerülendő

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

1,5

 

 

 

 

2,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Referenciához viszonyított arány

Megjegyzés: a referenciacsoport az önmagában alkalmazott XELJANZ

A XELJANZ lehetséges hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára

In vitro vizsgálatok alátámasztják, hogy a tofacitinib nem gátolja vagy indukálja jelentős mértékben a fő humán gyógyszer-metabolizáló CYP enzimeket (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4) a rheumatoid arthritises betegekben a naponta kétszer 5 mg adagolásának megfelelő teljes, illetve szabad Cmax-értékek dinamikus egyensúlyi állapotának 160-szoros, illetve 268-szoros koncentrációi felett. Ezeket az in vitro eredményeket humán gyógyszer-interakciós vizsgálattal igazolták, amely nem mutatott a nagyon érzékeny CYP3A4-szubsztrát midazolám farmakokinetikájában bekövetkezett változást a XELJANZ-zal való együttadáskor.

In vitro vizsgálatok alátámasztják, hogy a tofacitinib nem gátolja vagy indukálja jelentős mértékben a fő humán gyógyszer-metabolizáló uridin-5'-difoszfát-glukuronil-transzferáz enzimeket (UGT-k), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 és UGT2B7] a rheumatoid arthritises betegeknél, naponta kétszer 5 mg adagolásának megfelelő teljes és szabad Cmax-értékek egyensúlyi állapotának 535-szoros, illetve 893-szoros koncentrációi felett.

In vitro adatok alátámasztják, hogy a XELJANZ transzportfehérjéket – mint például a P-glikoproteint, organikus anion transzporter polipeptidet, organikus anion vagy kation transzportereket – gátló hatása terápiás koncentrációban szintén alacsony.

A XELJANZ egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az oralis fogamzásgátlók, mint a levonorgesztrel és etinilösztradiol farmakokinetikáját egészséges önkéntes női vizsgálati alanyoknál.

Rheumatoid arthritises betegeknél a XELJANZ egyidejű alkalmazása hetente egyszer 15-25 mg MTX- szel 10 %-kal csökkentette az MTX AUC-értékét, illetve 13 %-kal csökkentette a Cmax-értékét. Az MTX-expozíció csökkenésének mértéke nem indokolja az MTX egyéni dózisának módosítását.

XELJANZ egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a metformin farmakokinetikáját, ami azt jelzi, hogy a XELJANZ nem befolyásolja az organikus kation transzportert (OCT2) egészséges önkénteseknél.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A tofacitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő és megfelelően kontrollos klinikai vizsgálat. A tofacitinib teratogén hatásúnak bizonyult patkányokban és nyulakban, és befolyásolta a ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést (lásd 5.3 pont).

A XELJANZ alkalmazása a terhesség alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás nőknél

A fogamzóképes korú nőknek a XELJANZ-kezelés alatt és azt az utolsó adagot követően még legalább 4 hétig megfelelő fogamzásgátlást kell javasolni.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a XELJANZ kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermekre kifejtett kockázat nem zárható ki. A tofacitinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). A XELJANZ alkalmazása a szoptatás alatt elővigyázatossági megfontolásból ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A humán termékenységre gyakorolt potenciális hatásra vonatkozóan nem végeztek célzott vizsgálatokat. A tofacitinib nőstény patkányoknál csökkentette a termékenységet, de a hímek termékenységét nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A XELJANZ nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A biztonságossági adatok hat, 6-24 hónap hosszúságú kettős vak, kontrollos, multicentrikus vizsgálat eredményeiből (I–VI. vizsgálat, lásd 5.1 pont) származnak. Összesen 6194 beteget (1., 2., 3. fázisú és kiterjesztett hosszú távú vizsgálatok) kezeltek a XELJANZ valamely dózisával átlagosan 3,13 éves időtartamig, ami a legfeljebb 8 éves, folyamatos XELJANZ-expozíció alapján összesen

19 405,8 betegévet eredményezett a teljes gyógyszer-expozícióra vonatkozóan.

Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő minden beteg középsúlyos vagy súlyos rheumatoid arthritisben szenvedett. A vizsgálati XELJANZ-populáció átlagéletkora 52,1 év volt, és 83,2 %-uk volt nő.

A leggyakoribb súlyos mellékhatások a súlyos fertőzések voltak (lásd 4.4 pont). A XELJANZ-kezelés során jelentett leggyakoribb súlyos fertőzés a pneumonia, cellulitis, herpes zoster, húgyúti fertőzés, diverticulitis és appendicitis volt. Az opportunista fertőzések közül tuberculosis és egyéb mycobacteriális fertőzések, cryptococcus, histoplasmosis, oesophagealis candidiasis, multidermatomás herpes zoster, cytomegalovirus, BK vírusfertőzés és listeriosis eseteiről számoltak be XELJANZ-kezelés során. Néhány betegnél a fertőzés nem lokalizált, hanem disszeminált formában jelentkezett. Egyéb, a klinikai vizsgálatok során nem jelentett súlyos fertőzések is előfordulhatnak (pl. coccidioidomycosis).

A kontrollos klinikai vizsgálatok első 3 hónapjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, hasmenés, hányinger és hypertonia voltak (lásd 4. táblázat, Gyógyszermellékhatások az összes vizsgálati időtartam alapján).

Azoknak a betegeknek az aránya, akik a mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést a kettős vak, placebo- vagy MTX-kontrollos vizsgálatok első 3 hónapjában 3,8 % volt a XELJANZ-ot szedő betegek között. A kezelés megszakítását eredményező leggyakoribb fertőzések a herpes zoster és a pneumonia voltak.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázatban felsorolt gyógyszermellékhatások szervrendszerenként és a következő egyezményes gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

 

≥ 1/10

≥ 1/100 – < 1/10

≥ 1/1000 –

≥ 1/10 000 –

 

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Fertőző

Nasopharyngitis

Pneumonia

Sepsis

Központi

betegségek és

 

Influenza

Tuberculosis

idegrendszeri tbc

parazitafertőzések

 

Herpes zoster

Pneumococcus

Cryptococcus

 

 

Húgyúti fertőzés

pneumonia

meningitis

 

 

Sinusitis

Bakteriális

Urosepsis

 

 

Bronchitis

pneumonia

Disszeminált tbc

 

 

Pharyngitis

Diverticulitis

Nekrotizáló

 

 

 

Pyelonephritis

fasciitis

 

 

 

Cellulitis

Bacteriaemia

 

 

 

Bakteriális

Staphylococcus

 

 

 

arthritis

bacteriaemia

 

 

 

Herpes simplex

Pneumocystis

 

 

 

Vírusos

jirovecii

 

 

 

gastroenteritis

pneumonia

 

 

 

Vírusfertőzés

Encephalitis

 

 

 

 

Atípusos

 

 

 

 

mycobacterium

 

 

 

 

fertőzés

 

 

 

 

Komplex

 

 

 

 

Mycobacterium

 

 

 

 

avium fertőzés

 

 

 

 

Cytomegalovírus

 

 

 

 

fertőzés

 

 

 

 

 

Jó-, rosszindulatú

 

 

Nem melanomás

 

és nem

 

 

bőrrák

 

meghatározott

 

 

 

 

daganatok

 

 

 

 

(beleértve a

 

 

 

 

cisztákat és

 

 

 

 

polipokat is)

 

 

 

 

Vérképzőszervi

 

Leukopenia

Lymphopenia

 

és

 

Anaemia

Neutropenia

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

Dyslipidaemia

Dehidratáció

 

táplálkozási

 

Hyperlipidaemia

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

 

Insomnia

 

 

kórképek

 

 

 

 

Idegrendszeri

 

Fejfájás

Paraesthesia

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Érbetegségek és

 

Hypertonia

 

 

tünetek

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

Dyspnoe

Sinus pangás

 

mellkasi és

 

Köhögés

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

betegségek és

 

 

 

 

tünetek

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

 

≥ 1/10

≥ 1/100 – < 1/10

≥ 1/1000 –

≥ 1/10 000 –

 

 

 

< 1/100

< 1/1000

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

 

 

betegségek és

 

Vomitus

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Hányinger

 

 

 

 

Gastritis

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

Máj- és

 

 

Steatosis hepatis

 

epebetegségek,

 

 

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Bőrkiütés

Erythema

 

alatti szövet

 

 

Pruritus

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

A csont- és

 

Mozgásszervi

Ízületi duzzanat

 

izomrendszer,

 

fájdalom

Tendinitis

 

valamint a

 

Arthralgia

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Általános tünetek,

 

Láz

 

 

az alkalmazás

 

Perifériás oedema

 

 

helyén fellépő

 

Kimerültség

 

 

reakciók

 

 

 

 

Laboratóriumi és

 

Emelkedett

Emelkedett

 

egyéb vizsgálatok

 

májenzimszint

transzaminázszint

 

eredményei

 

Emelkedett

Kóros

 

 

 

koleszterinszint a

májfunkciós

 

 

 

vérben

eredmény

 

 

 

Testtömeg-

Emelkedett

 

 

 

növekedés

gamma-glutamil-

 

 

 

Emelkedett kreatin-

transzferázszint

 

 

 

foszfokinázszint a

Emelkedett

 

 

 

vérben

kreatininszint a

 

 

 

 

vérben

 

 

 

 

Emelkedett

 

 

 

 

alacsony

 

 

 

 

sűrűségű

 

 

 

 

lipoprotein szint

 

 

 

 

 

 

Sérülés, mérgezés

 

 

Szalaghúzódás

 

és a

 

 

Izomrándulás

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Kiválasztott mellékhatások leírása

 

 

 

Összes fertőzés

Kontrollos 3. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 616 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen 642 beteg) XELJANZ-monoterápia csoportban a 0–3. hónapban 16,2% (100 beteg), illetve 17,9 % (115 beteg) volt, szemben a placebocsoportban (összesen 122 beteg) észlelt 18,9 %-kal (23 beteg). DMARD-terápia mellett végzett kontrollos 3. fázisú vizsgálatokban a fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg (összesen 973 beteg) és a naponta kétszer 10 mg (összesen

969 beteg) XELJANZ plusz DMARD-csoportban a 0–3. hónapban 21,3 % (207 beteg), illetve 21,8 % (211 beteg) volt, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban (összesen 559 beteg) észlelt 18,4 %- kal (103 beteg).

A leggyakrabban jelentett fertőzések a felső légúti fertőzések és a nasopharyngitis (3,7 %, illetve 3,2 %) voltak.

A XELJANZ-kezelés során a fertőzések teljes incidenciája a hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban az expozíciónak kitett populációban (összesen 4867 beteg) 46,1 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva (43,8 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 5 mg és 47,2 eseménnyel bíró beteg/100 betegév a naponta kétszer 10 mg adag esetében). A monoterápiát kapó betegeknél (összesen 1750) az arány 48,9 eseménnyel bíró beteg, illetve 41,9 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a napont kétszer 5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében. Háttér DMARD-kezelést kapó betegeknél (összesen 3117) az incidencia 41,0 eseménnyel bíró beteg illetve 50,3 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer

5 mg, illetve naponta kétszer 10 mg dózisok esetében.

Súlyos fertőzések

A 6 és 24 hónapos, kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-monoterápiával kezelt csoportban 1,7 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A naponta kétszer 10 mg XELJANZ-monoterápiával kezelt csoportban az arány

1,6 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkozóan. A placebo csoportban az arány 0 esemény volt 100 betegévre vonatkoztatva, és 1,9 eseménnyel bíró beteg volt az MTX-csoportban

100 betegévre vonatkoztatva.

6, 12 és 24 hónap időtartamú vizsgálatokban a súlyos fertőzések aránya a naponta kétszer 5 mg és naponta kétszer 10 mg XELJANZ plusz DMARD-csoportokban 3,6 illetve 3,4 eseménnyel bíró beteg volt 100 betegévre vonatkoztatva, szemben a placebo plusz DMARD-csoportban észlelt,

100 betegévre vonatkoztatott 1,7 eseménnyel bíró beteggel.

A hosszú távú biztonságossági összexpozíciós populációban a fertőzések összes aránya 2, 4 és 3,0 eseménnyel bíró betegvolt 100 betegévre vonatkoztatva a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg XELJANZ adagot kapó csoport esetében. A leggyakoribb súlyos fertőzések közé tartozott a pneumonia, a herpes zoster, a húgyúti fertőzés, a cellulitis, a gastroenteritis és a diverticulitis. Opportunista fertőzések eseteiről is beszámoltak (lásd 4.4 pont).

Az időseket érintő súlyos fertőzések

Az I–VI. vizsgálatokba bevont 4271 beteg közül (lásd 5.1 pont) összesen 608 rheumatoid arthritises beteg volt 65 éves vagy idősebb, beleértve 85 olyan beteget is, aki 75 éves vagy idősebb volt. A súlyos fertőzések gyakorisága a XELJANZ-zal kezelt 65 év feletti betegek között magasabb volt, mint a

65 éves kor alattiak között (4,8 eset 100 betegévre vonatkoztatva, illetve 2,4 eset 100 betegévre vonatkoztatva). Mivel időseknél általában magasabb a fertőzések gyakorisága, az idősek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 4.4 pont).

Vírus reaktiváció

A XELJANZ klinikai vizsgálataiban a japán és koreai betegeknél gyakrabban fordult elő herpes zoster, mint más populációkban, valamint hosszú ideje fennálló rheumatoid arthritisben szenvedő olyan betegeknél, akik korábban kettő vagy annál több biológiai DMARD-kezelést kaptak. Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymhpocyta szám (ALC) alacsonyabb mint 1000 sejt/mm3, a herpes zoster infekció kialakulásának magasabb a kockázata (lásd 4.4 pont).

Laboratóriumi tesztek

Lymphocyták

A kontrollos klinikai vizsgálatokban az abszolút lymphocytaszám (ALC) igazoltan 500 sejt / mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,3 %-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt/mm3 közötti ALC-értéket

a betegek 1,9 %-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén.

A hosszú távú biztonságossági populációban az ALC igazoltan 500 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 1,3 %-ánál fordult elő, míg 500 és 750 sejt / mm3 közötti ALC értéket a betegek 8,4 %-ánál találtak a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése alapján

Az igazoltan 750 sejt/mm3 alatti ALC esetén magasabb volt a súlyos fertőzések incidenciája (lásd 4.4 pont).

Neutrophilek

A kontrollos klinikai vizsgálatokban az abszolút neutrofil szám (ANC) igazoltan 1000 sejt/mm3 alá csökkenése összesítve a betegek 0,08 %-ánál fordult elő a naponta kétszer 5 mg és a naponta kétszer 10 mg adagolás összesített értékelése esetén. Egy kezelési csoportban sem figyeltek meg igazoltan 500 sejt/mm3 alá történő ANC csökkenést. Nem volt egyértelmű összefüggés a neutropenia és a súlyos fertőzések előfordulása között.

A hosszú távú biztonságossági populációban az igazolt ANC csökkenések megoszlása és gyakorisága konzisztens maradt a konrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal (lásd 4.4 pont).

Májenzimvizsgálatok

Nem gyakran figyelték meg a normálérték felső határának háromszorosát (3 × ULN) meghaladó, igazolt májenzimszint-emelkedéseket. Azoknál a betegeknél, akiknél a májenzimszint-emelkedését tapasztalták, a kezelési rend módosítása, mint például az egyidejűleg alkalmazott DMARD dózisának csökkentése, a XELJANZ adásának megszakítása vagy a XELJANZ adagjának csökkentése a májenzimek szintjének csökkenését vagy normalizálódását eredményezte.

A 3. fázisú monoterápiás vizsgálat kontrollos szakaszában (0–3. hónap) (I. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALT-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65 %-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 0,41 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0 %-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó AST-emelkedést a placebót szedő betegek 1,65 %-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 0,41 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0 %-ánál figyeltek meg.

A 3. fázisú monoterápiás vizsgálatban (0–24. hónap) (VI. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALT-emelkedést az MTX-et szedő betegek 7,1 %-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 3,0 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek

3,0 %-ánál figyeltek meg. Ebben a vizsgálatban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó AST-emelkedést az MTX-et szedő betegek 3,3 %-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 1,6 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,5 %-ánál figyeltek meg.

A DMARD-kezelés mellett végzett 3. fázisú monoterápiás vizsgálat kontrollos szakaszában

(0-3. hónap), (II.–V. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALT-emelkedést a placebót szedő betegek 0,9%-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 1,24%-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14 %-ánál figyeltek meg. Ezekben a vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó AST-emelkedést a placebót szedő betegek 0,72 %-ánál, a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 0,5 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 0,31 %-ánál figyeltek meg.

A monoterápia mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek

1,1 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,14 %-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó AST-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg XELJANZ-ot szedő betegeknek egyaránt < 1,0 %-ánál figyeltek meg.

A DMARD-kezelés mellett végzett hosszú távú kiterjesztett vizsgálatokban a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó ALT-emelkedést a naponta kétszer 5 mg XELJANZ-ot szedő betegek 1,8 %-ánál és a naponta kétszer 10 mg-ot szedő betegek 1,6 %-ánál figyeltek meg. A normálérték felső határának háromszorosát meghaladó AST-emelkedést a naponta kétszer 5 mg, illetve 10 mg XELJANZ-ot szedő betegeknek egyaránt < 1,0 %-ánál figyeltek meg.

Lipidek

A lipidparaméterek (összkoleszterin, LDL koleszterin, HDL koleszterin, trigliceridek) emelkedését először a rheumatoid arthritis XELJANZ-kezelésének kontrollos, kettős vak klinikai vizsgálataiban az első hónap végén értékelték. Ekkor emelkedett szinteket figyeltek meg, amelyek később stabilak maradtak.

A lipidparaméterek változásainak összefoglalása a vizsgálat kezdetétől a vizsgálat végéig (6– 24 hónap) a rheumatoid arthritises indikációban végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban:

Az átlag LDL koleszterinszint 15 %-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg XELJANZ karon és 20 %-kal a naponta kétszer 10 mg XELJANZ karon a 12. hónapra, és 16 %-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg XELJANZ karon, illetve 19 %-kal a naponta kétszer 10 mg XELJANZ karon a 24. hónapra.

Az átlag HDL koleszterinszint 17 %-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg XELJANZ karon és 18 %-kal a naponta kétszer 10 mg XELJANZ karon a 12. hónapra, és 19 %-kal emelkedett a naponta kétszer 5 mg XELJANZ karon, illetve 20 %-kal a naponta kétszer 10 mg XELJANZ karon a 24. hónapra.

A XELJANZ-kezelés elhagyásakor a lipidszintek a vizsgálat kezdetekor mért szintre csökkentek.

Az átlag LDL koleszterin/HDL koleszterin arányok és az apolipoprotein B (ApoB)/ApoA1 arányok gyakorlatilag változatlanok voltak a XELJANZ-zal kezelt betegeknél.

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban az emelkedett LDL koleszterin és ApoB szint sztatinkezelés hatására lecsökkent a kezelés előtti szintekre.

A hosszú távú biztonságossági populációban a lipidparaméterek emelkedése konzisztens maradt a kontrollos klinikai vizsgálatok során tapasztaltakkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Túladagolás esetén javallott a betegnél monitorozni a mellékhatások jeleit és tüneteit. XELJANZ-túladagolás esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni.

Egészséges önkénteseknél alkalmazott egyszeri 100 mg-os és az alatti adagok farmakokinetikai adatai arra utalnak, hogy az alkalmazott adag több mint 95 %-a várhatóan 24 órán belül eliminálódik.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szelektív immunszuppresszív szerek; ATC kód: L04AA29

Hatásmechanizmus

A tofacitinib a JAK enzimcsalád erős, szelektív inhibitora. Enzimatikus vizsgálatokban a tofacitinib gátolja a JAK1, JAK2 és JAK3 enzimeket, és kisebb mértékben a TyK2 enzimet. Ezzel ellentétben a tofacitinib magas szelektivitással rendelkezik a humán genomban lévő más kinázokkal szemben.

Humán sejtekben a tofacitinib a jelátvitelt elsősorban azon heterodimer citokinreceptorokon keresztül gátolja, amelyek a JAK3-hoz és/vagy JAK1-höz kapcsolódnak, és funkcionális szelektivitással rendelkezik azon citokin receptorok felett, melyek jelátvitele páros JAK2-n keresztü ltörténik. A JAK1 és JAK3 tofacitinib általi gátlása gyengíti az interleukinok (IL-2, -4, -6, -7, -9, -15, -21) és az I-es és II-es típusú interferonok jelátvitelét, ami az immunválasz és a gyulladásos válasz modulációját eredményezi.

Farmakodinámiás hatások

Rheumatoid arthritises betegekben a legfeljebb 6 hónapig tartó XELJANZ-kezelés összefüggést mutatott a keringő CD16/56+ természetes ölősejtek (NK-sejtek) számának dózisfüggő csökkenésével, a kezelés megkezdése utáni 8-10. hétre becsült maximális csökkenéssel. Ezek a változások általában a kezelés megszakítása után 2–6 héten belül rendeződtek. A XELJANZ-kezelés összefüggött a B-sejtek számának dózisfüggő emelkedésével. A keringő T-lymphocyták és T-lymphocyta alcsoportok (CD3+, CD4+ és CD8+) sejtszámának változása kismértékű és inkonzisztens volt.

Hosszú távú kezelést követően (a XELJANZ-kezelés medián időtartama körülbelül 5 év volt) a CD4+ és CD8+ száma 28 %-kal, illetve 27 %-kal csökkent a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva. A rövid távú adagolást követően megfigyelt csökkenéssel ellentétben a CD16/56+ természetes ölősejtek száma a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyítva 73 %-os medián értékkel emelkedett. A CD19+ B-sejtszámok nem mutattak további emelkedést a hosszú távú XELJANZ-kezelést követően. A kezelés átmeneti abbahagyása után az összes lymphocyta alcsoport sejtszámában bekövetkezett változás a vizsgálat kezdetekor mért szint felé mozdult. A súlyos vagy opportunista fertőzések vagy a herpes zoster és a lymphocyta alcsoportok sejtszáma között nem bizonyítottak be összefüggést (lásd a 4.2 pontban az abszolút lymphocytaszám monitorozását).

A szérum IgG, IgM és IgA teljes szintjének változásai 6 hónapos XELJANZ-kezelés során rheumatoid arthritises betegekben kismértékűek, nem dózisfüggők voltak, és hasonlók a placebóval észleltekhez, ami a szisztémás humorális szuppresszió hiányát jelzi.

Rheumatoid arthritises betegek XELJANZ-zal való kezelése után a C-reaktív protein (CRP) szérumszintjének gyors csökkenését figyelték meg, ami az adagolás során végig fennmaradt. A XELJANZ-kezelés során megfigyelt CRP-változás nem állt helyre teljesen a kezelés megszakítását követő 2 héten belül, ami a felezési időnél hosszabb időtartamú farmakodinámiás aktivitásra utal.

Védőoltásokkal végzett vizsgálatok

Rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett kontrollos klinikai vizsgálatok során napi kétszer 10 mg XELJANZ vagy placebo kezelés megkezdését követően az influenzavakcina által kiváltott válaszreakciók a két csoportban hasonlóak voltak: 57 % a XELJANZ-csoportban és 62 % a placebo csoportban. Pneumococcus poliszacharid vakcina esetében a válaszadók száma a következő volt: 32 % a XELJANZ-zal és MTX-szel kezelt betegekben, 62 % a XELJANZ-monoterápia esetén, 62% az MTX-monoterápia esetén és 77 % a placebokezelés esetén. Ennek klinikai jelentősége nem ismert, ugyanakkor hasonló eredményeket nyertek egy másik, influenza és pneumococcus poliszacharid vakcinákkal végzett vizsgálatban a hosszú távú, naponta kétszer 10 mg XELJANZ-kezelésben részesülő betegeknél.

Egy MTX-kezelést kapó rheumatoid arthritises betegek részvételével végzett, kontrollos vizsgálat során élő, attenuált vírusvakcinával (Zostavax®) való immunizálást végeztek a 12 hetes, naponta kétszer 5 mg XELJANZ-kezelés vagy placebokezelés megkezdése előtt 2–3 héttel. A VZV által kiváltott humorális és sejtszintű válaszreakciókat figyeltek meg a 6. héten a XELJANZ-kezelést és a placebokezelést kapó betegeknél is. Ezek a válaszreakciók hasonlóak voltak az 50 éves és annál idősebb egészséges önkénteseknél megfigyelt reakciókhoz. Egy betegnél, akinek a kórelőzményében varicella-fertőzés nem szerepelt, és a vizsgálat kezdetekor nem varicella-ellenes antitest nem volt

kimutatható, a vakcináció után 16 nappal a varicella vakcinában található törzsének disszeminációja volt megfigyelhető. A XELJANZ adását abbahagyták, és a beteg egy vírusellenes gyógyszer szokásos adagjaival történő kezelést követően meggyógyult. Ennél a betegnél később jelentős, bár megkésett humorális és celluláris válasz alakult ki a vakcinára (lásd 4.4 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A XELJANZ hatásosságát és biztonságosságát 6 randomizált, kettős vak, kontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték 18 év feletti betegek részvételével, akiket az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint aktív rheumatoid arthritisszel diagnosztizáltak. A vonatkozó vizsgálati elrendezéssel és populációs jellemzőkkel kapcsolatos információk az 5. táblázatban találhatók.

5. táblázat: Naponta kétszer 5 mg és 10 mg tofacitinibbel végzett 3. fázisú klinikai vizsgálatok rheumatoid arthritises betegeknél

Vizsgálatok

I. vizsgálat

II. vizsgálat

III. vizsgálat

IV. vizsgálat

V. vizsgálat

VI. vizsgálat

 

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

(ORAL

 

Solo)

Sync)

Standard)

Scan)

Step)

Start)

Populáció

DMARD-IR

DMARD-IR

MTX-IR

MTX-IR

TNFi-IR

MTX-naiva

Kontroll

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

Placebo

MTX

Háttérterápia

Nincsb

csDMARD-

MTX

MTX

MTX

Nincsb

 

 

ok

 

 

 

 

Fő jellemzők

Monoterápia

Különböző

Aktív kontroll

Röntgen

TNFi-IR

Monoterápia,

 

 

csDMARD-

(adalimumab)

 

 

aktív

 

 

ok

 

 

 

komparátor

 

 

 

 

 

 

(MTX),

 

 

 

 

 

 

röntgen

Kezelt

betegek száma

 

 

 

 

 

 

A vizsgálat

6 hónap

1 év

1 év

2 év

6 hónap

2 év

teljes

 

 

 

 

 

 

időtartama

 

 

 

 

 

 

Együttes

3. hónap:

6. hónap:

6. hónap:

6. hónap:

3. hónap:

6. hónap:

elsődleges

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

ACR20

mTSS

hatásossági

HAQ-DI

DAS28-

DAS28-

mTSS

HAQ-DI

ACR70

végpontokc

DAS28-

4(ESR) < 2,6

4(ESR) < 2,6

DAS28-

DAS28-

 

 

4(ESR) < 2,6

3. hónap:

3. hónap:

4(ESR) < 2,6

4(ESR)

 

 

 

HAQ-DI

HAQ-DI

3. hónap:

< 2,6

 

 

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kötelező

3. hónap

6. hónap (váltás a 3. hónapban azoknál a

3. hónap

NA

váltás

 

placebo alanyoknál, akiknél a duzzadt és

 

 

időpontja

 

érzékeny ízületek száma < 20 %-kal javult)

 

 

placebóról

 

 

 

 

 

 

napi kétszer 5

 

 

 

 

 

 

vagy 10 mg

 

 

 

 

 

 

tofacitinibre

 

 

 

 

 

 

a. ≤ 3 heti adagolás (MTX-szel korábban nem kezelt). b.Maláriaellenes szerek megengedettek voltak.

c. Az összetett elsődleges végpontok a következők voltak: mTSS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől; ACR20 vagy ACR70 választ elérő alanyok százalékos aránya; a HAQ-DI átlagos változása a a vizsgálat megkezdésétől; DAS28-4(ESR) < 2,6 értéket (remisszió) elérő alanyok százalékos aránya.

mTSS = módosított összes Sharp-pontszám, ACR20(70) = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥ 20 % (≥ 70 %) javulás, DAS28 = 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási pontszám, ESR = süllyedés, HAQ-

DI = egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index, DMARD = betegségmódosító antireumatikus készítmény,

IR = elégtelenül reagáló, csDMARD = hagyományos szintetikus DMARD, TNFi = tumornekrózis faktor inhibitor, NA = nem értelmezhető

Klinikai válasz

ACR-válasz

A tofacitinibbel kezelt betegeknek az ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Scan, ORAL Step és ORAL Start vizsgálatokban az ACR20-, ACR50- és ACR70-választ elérő százalékos arányai a 6. táblázatban találhatók. A naponta kétszer 5 vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns ACR20-, ACR50- és ACR70-válaszarányokat értek el a 3. és a 6. hónapban a placebóval (vagy az ORAL Start vizsgálatban MTX-szel) összehasonlítva.

A kezelés hatása hasonló volt a rheumatoid faktor státuszától, életkortól, nemtől, rassztól és betegségstátusztól függetlenül. A kialakulásig eltelt idő rövid volt (az ORAL Solo, ORAL Sync és ORAL Step vizsgálatokban már a 2. héten), és a válasz mértéke a kezelés időtartamával arányban folyamatosan emelkedett. A teljes ACR-válasz tekintetében a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegeknél az ACR-válasz minden összetevője a vizsgálat megkezdésétől folyamatosan javult, beleértve az érzékeny és duzzadt ízületek számát, a beteg és kezelőorvos általi általános értékelést, a rokkantsági index pontszámot, a fájdalom értékelését és a CRP-t összehasonlítva a placebo plusz MTX-kezelést vagy más DMARD-okat kapó betegekkel az összes vizsgálatban.

6. táblázat: ACR-választ mutató betegek aránya (%)

ORAL Solo: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

 

 

 

Naponta kétszer 5 mg

 

Naponta kétszer

Végpont

Idő

Placebo

tofacitinib-

 

10 mg tofacitinib-

N = 122

monoterápiában

 

monoterápiában

 

 

 

 

 

 

N = 241

 

N = 243

ACR20

3. hónap

60***

 

65***

6. hónap

NA

 

 

 

ACR50

3. hónap

31***

 

37***

6. hónap

NA

 

 

 

ACR70

3. hónap

15*

 

20***

6. hónap

NA

 

 

 

 

ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

 

 

 

Placebo +

Naponta kétszer 5 mg

 

Naponta kétszer

Végpont

Idő

DMARD(-ok)

tofacitinib +

 

10 mg tofacitinib +

 

DMARD(-ok)

 

DMARD(-ok)

 

 

 

 

 

 

N = 158

N = 312

 

N = 315

ACR20

3. hónap

56***

 

63***

6. hónap

53***

 

57***

 

12. hónap

NA

 

ACR50

3. hónap

27***

 

33***

6. hónap

34***

 

36***

 

12. hónap

NA

 

ACR70

3. hónap

8**

 

14***

6. hónap

13***

 

16***

 

12. hónap

NA

 

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

 

 

 

 

Naponta kétszeri

40 mg adalimumab

Végpont

Idő

 

Placebo

QOW

 

tofacitinib + MTX

 

 

 

 

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5 mg

 

10 mg

 

ACR20

 

 

N = 105

N = 198

 

N = 197

N = 199

3. hónap

 

59***

 

57***

56***

 

6. hónap

 

51***

 

51***

46**

 

12. hónap

 

NA

 

ACR50

3. hónap

 

33***

 

27***

24***

6. hónap

 

36***

 

34***

27**

 

12. hónap

 

NA

 

ACR70

3. hónap

 

12**

 

15***

9*

6. hónap

 

19***

 

21***

9*

 

12. hónap

 

NA

 

 

 

 

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

 

 

 

 

 

Naponta kétszer 5 mg

Naponta kétszer

Végpont

Idő

 

Placebo + MTX

tofacitinib

10 mg tofacitinib

 

N = 156

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

N = 316

N = 309

 

3. hónap

 

55***

 

66***

ACR20

6. hónap

 

50***

 

62***

12. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

24. hónap

 

NA

 

 

 

3. hónap

 

28***

 

36***

ACR50

6. hónap

 

32***

 

44***

12. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

24. hónap

 

NA

 

 

 

3. hónap

 

10**

 

17***

ACR70

6. hónap

 

14***

 

22***

12. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

 

24. hónap

 

NA

 

 

 

 

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

 

 

 

 

 

Naponta kétszer 5 mg

Naponta kétszer

Végpont

Idő

 

Placebo + MTX

tofacitinib

10 mg tofacitinib

 

N = 132

+ MTX

+ MTX

 

 

 

 

 

 

 

N = 133

N = 134

ACR20

3. hónap

 

41*

 

48***

6. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

ACR50

3. hónap

 

26***

 

28***

6. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

ACR70

3. hónap

 

14***

 

10*

6. hónap

 

NA

 

 

 

 

 

 

ORAL Start: MTX-naiv

 

 

 

Naponta kétszer 5 mg

Naponta kétszer

Végpont

Idő

MTX

tofacitinib

10 mg tofacitinib

N = 184

monoterápiában

monoterápiában

 

 

 

 

 

N = 370

N = 394

 

3. hónap

69***

77***

ACR20

6. hónap

71***

75***

12. hónap

67**

71***

 

 

24. hónap

63***

64***

 

3. hónap

40***

49***

ACR50

6. hónap

46***

56***

12. hónap

49**

55***

 

 

24. hónap

48***

49***

 

3. hónap

20***

26***

ACR70

6. hónap

25***

37***

12. hónap

28**

38***

 

 

24. hónap

34***

37***

*p < 0,05, **p < 0,001, ***p < 0,0001 a placebóhoz képest (vs. MTX ORAL Start esetében), QOW = minden második héten, N = elemzésbe bevett alanyok száma, ACR20/50/70 = Amerikai Reumatológiai Kollégium szerinti ≥ 20, 50, 70 % javulás, NA = nem értelmezhető.

DAS28-4(ESR)-válasz

A 3. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegeknél a betegségaktivitási index (DAS28-4[ESR]) átlaga 6,1–6,7 volt a vizsgálat megkezdésekor. A DAS28-4(ESR) vizsgálat megkezdésekor mért szignifikáns csökkenése (átlagos javulás) a 3. hónapban 1,8–2,0 és 1,9–2,2 volt a napi kétszer 5 mg-mal, illetve

10 mg-mal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelt betegeknél megfigyelt érték 0,7–1,1 volt. A DAS28 klinikai remissziót (DAS28-4(ESR) < 2,6) elérő ORAL Step, ORAL Sync, illetve ORAL Standard betegek aránya a 7. táblázatban szerepel.

7. táblázat: A DAS28-4(ESR) < 2,6 remissziót elérő betegek száma (%) a 3. és 6. hónapban

 

Időpont

 

N

%

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

 

Naponta kétszer 5 mg tofacitinib +

3. hónap

 

MTX

 

 

 

 

Naponta kétszer 10 mg tofacitinib +

3. hónap

 

8*

MTX

 

 

 

 

Placebo + MTX

3. hónap

 

ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

 

Naponta kétszer 5 mg tofacitinib

6. hónap

 

8*

Naponta kétszer 10 mg tofacitinib

6. hónap

 

11***

Placebo

6. hónap

 

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

 

 

Naponta kétszer 5 mg tofacitinib + MTX

6. hónap

 

6*

Naponta kétszer 10 mg tofacitinib +

6. hónap

 

11***

MTX

 

 

 

 

40 mg adalimumab sc. QOW + MTX

6. hónap

 

6*

Placebo + MTX

6. hónap

 

*p < 0,05, ***p < 0,0001 a placebóhoz képest, sc = subcutan, QOW = minden második héten, N = elemzésbe bevett alanyok száma, DAS28 = 28 ízületre vonatkozó betegségaktivitási skála, ESR = süllyedés.

Radiológiai válasz

Az ORAL Scan és ORAL Start vizsgálatokban a strukturális ízületi károsodás progressziójának gátlását radiológiai módszerekkel értékelték és határozták meg a vizsgálat megkezdésétől számítva az mTSS és annak komponensei – eróziós pontszám és ízületi rés csökkenése (JSN, joint space narrowing) pontszám – átlagos változásaként a 6. és a 12. hónapban.

Az ORAL Scan vizsgálatban a napi kétszer 10 mg tofacitinib plusz MTX-kezelés a 6. és 12. hónapban szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját, mint a placebo plusz MTX-kezelés. Naponta kétszer 5 mg adagban a tofacitinib plusz MTX hasonlóan gátolta az átlagos strukturális károsodás progresszióját (ez statisztikailag nem volt szignifikáns). Az eróziós és a JSN pontszámok elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A placebo plusz MTX-csoportban a betegek 78 %-ánál nem tapasztaltak radiológiai progressziót (mTSS-változás ≤ 0,5) a 6. hónapban, szemben a naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinib (plusz MTX) kezelt betegeknél észlelt 89 %-kal és 87 %-kal, (mindkettő szignifikáns a placebo plusz MTX- kezeléssel összehasonlítva).

Az ORAL Start vizsgálatban a tofacitinib-monoterápia szignifikánsan nagyobb mértékben gátolta a strukturális károsodás progresszióját MTX-szel összehasonlítva a 6. és 12. hónapban, amint a

8. táblázat mutatja, és ez a 24. hónapra is fennmaradt. Az eróziós és a JSN pontszám elemzése konzisztens volt az összesített eredményekkel.

A MTX-csoportban a betegek 70 %-ánál nem volt radiológiai progresszió igazolható a 6. hónapban, szemben a naponta kétszer 5 mg vagy kétszer 10 mg tofacitinib kezelésben részesült betegeknél észlelt 83 %-kal és 90 %-kal (mindkettő szignifikáns a MTX-kezeléssel összehasonlítva).

8. táblázat: Radiológiai változások a 6. és a 12. hónapban

 

 

 

ORAL Scan: MTX-re elégtelenül reagálók

 

 

Placebo +

Naponta

 

Naponta

Naponta

Naponta kétszer

 

MTX

kétszer 5 mg

 

kétszer 5 mg

kétszer

10 mg

 

 

 

tofacitinib +

 

tofacitinib +

10 mg

tofacitinib +

 

N = 139

MTX

 

MTX

tofacitinib

MTX

 

Átlag

N = 277

 

Átlagos

+ MTX

Átlagos

 

(SD)a

Átlag (SD)a

 

különbség a

N = 290

különbség a

 

 

 

 

 

 

placebóhoz

Átlag (SD)a

placebóhoz

 

 

 

 

 

 

képestb

 

 

képestb

 

 

 

 

 

 

(CI)

 

 

(CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték

(42)

(48)

 

(54)

6. hónap

0,5

(2,0)

0,1

(1,7)

 

–0,3 (–0,7, 0,0)

0,1

(2,0)

–0,4 (–0,8, 0,0)

12. hónap

1,0

(3,9)

0,3

(3,0)

 

–0,6 (–1,3, 0,0)

0,1

(2,9)

–0,9 (–1,5, –0,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ORAL Start: MTX-naiv

 

 

 

MTX

Naponta

 

Naponta

Naponta

Naponta kétszer

 

 

 

kétszer 5 mg

 

kétszer 5 mg

kétszer

10 mg

 

N = 168

tofacitinib

 

tofacitinib

10 mg

tofacitinib

 

Átlag

N = 344

 

Átlagos

tofacitinib

Átlagos

 

(SD)a

Átlag (SD)a

 

különbség az

N = 368

különbség az

 

 

 

 

 

 

MTX-tőld

Átlag (SD)a

MTX-tőld

 

 

 

 

 

 

(CI)

 

 

(CI)

mTSSc

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiindulási érték

(29)

(41)

 

(39)

6. hónap

0,9

(2,7)

0,2

(2,3)

 

–0,7 (–1,0, –0,3)

0,0

(1,2)

–0,8 (–1,2, –0,4)

12. hónap

1,3

(3,7)

0,4

(3,0)

 

–0,9 (–1,4, –0,4)

0,0

(1,5)

–1,3 (–1,8, –0,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aSD = szórás

bA legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz placebo (95 % CI = 95 %-os konfidenciaintervallum)

cA 6. hónap és 12. hónap adatai a kiindulástól számított átlagos változások

dA legkisebb négyzetek átlagának különbsége tofacitinib mínusz MTX (95 % CI = 95 %-os konfidenciaintervallum)

Fizikális funkciós válasz és az egészségi állapottal kapcsolatos eredmények

A XELJANZ önmagában vagy MTX-szel kombinációban javította a HAQ-DI alapján meghatározott fizikális funkciót. A naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél a kiinduláshoz viszonyítva szignifikánsan nagyobb mértékben javult a fizikális funkció, mint a placebo mellett a

3. hónapban (ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Step vizsgálat), illetve a

6. hónapban (ORAL Sync és ORAL Standard vizsgálat). Naponta kétszer 5 mg tofacitinibbel vagy 10 mg tofacitinibbel kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a fizikális funkció tekintetében placebóval összehasonlítva már a 2. héten az ORAL Solo és ORAL Sync vizsgálatban. A HAQ-DI a vizsgálat megkezdésétől mért átlagos változások az ORAL Standard, ORAL Step és ORAL Sync vizsgálatokban a 9. táblázatban szerepelnek.

9. táblázat: HAQ-DI átlagos LS változása a vizsgálat megkezdésétől a 3. hónapban

Placebo + MTX

Naponta kétszer

Naponta kétszer

 

Adalimumab

 

5 mg tofacitinib

10 mg tofacitinib

 

40 mg QOW

 

+ MTX

+ MTX

 

+ MTX

 

ORAL Standard: MTX-re elégtelenül reagálók

 

N = 96

N = 185

N = 183

 

N = 188

–0,24

–0,54***

–0,61***

 

–0,50***

 

ORAL Step: TNF-inhibitorra elégtelenül reagálók

 

N = 118

N = 117

N = 125

 

NA

–0,18

–0,43***

–0,46***

 

NA

Placebo +

Naponta kétszer 5 mg

Naponta kétszer

 

 

DMARD(-ok)

tofacitinib

10 mg tofacitinib

 

 

 

+ DMARD(-ok)

+ DMARD(-ok)

 

 

 

ORAL Sync: DMARD-kezelésre elégtelenül reagálók

 

N = 147

N = 292

N = 292

 

NA

–0,21

–0,46***

–0,56***

 

NA

***p<0,0001, tofacitinib vs. placebo + MTX, LS = legkisebb négyzetek, N = betegek száma, QOW = minden második héten, NA = nem értelmezhető, HAQ-DI = egészségfelmérő kérdőív rokkantsági index

Az egészséggel összefüggő életminőséget a Rövid Egészségfelméréssel (Short Form Health Survey) értékelték (SF-36). A naponta kétszer 5 vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyított javulás, mint a placebo mellett, mind a 8 kérdéskörben, csakúgy, mint a Fizikális komponensek összefoglalójának (Physical Component Summary) és a Mentális komponensek összefoglalójának (Mental Component Summary) pontszámaiban a 3. hónapban az ORAL Solo, ORAL Scan és ORAL Step vizsgálatban. Az ORAL Scan vizsgálatban az SF-36-ban mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegeknél 12 hónapig fennmaradtak.

A kimerültség javulását a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – fáradtság (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue [FACIT-F]) skála segítségével értékelték mindegyik vizsgálatban a 3. hónapban. A naponta kétszer 5 mg vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a kimerültség a vizsgált kezdetétől mért javulása a placebóval összehasonlítva mind az 5 vizsgálatban. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a FACIT-F-ben mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegekben 12 hónapig fennmaradtak.

Az alvásminőség javulását a Klinikai kimenetel vizsgálat – alvás (Medical Outcomes Study Sleep [MOS-Sleep]) alvászavar index I és II összefoglaló skáláinak (Sleep Problems Index I and II summary scales) segítségével értékelték minden vizsgálatban a 3. hónapban. Az ORAL Sync, ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a naponta kétszer 5 vagy 10 mg tofacitinibet kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb mértékű volt a a vizsgálat kezdetétől mért javulás a placebóval összehasonlítva mindkét skálán. Az ORAL Standard és ORAL Scan vizsgálatban a két skálán mért átlagos javulások a tofacitinibbel kezelt betegekben 12 hónapig fennmaradtak.

A klinikai válasz tartóssága

A hatás tartósságát az ACR20, ACR50, ACR70 válasz segítségével értékelték a legfeljebb két évig tartó klinikai vizsgálatokban. A HAQ-DI-ben és a DAS28-4(ESR)-ben bekövetkező átlagos változás mindkét tofacitinib kezelési csoportban fennmaradt a vizsgálatok végéig.

A hatásosság 7 évig való fennmaradását egy folyamatban lévő, továbbá és egy lezárult nyílt, hosszú távú utánkövetési vizsgálat is igazolta.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a XELJANZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás arthritisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A tofacitinib farmakokinetikai (PK) profilját a gyors felszívódás (a csúcs plazmakoncentráció 0,5– 1 órán belül kialakul), a gyors elimináció (a féléletidő kb. 3 óra) és a dózissal arányos szisztémás expozíciónövekedés jellemzi. Az egyensúlyi plazmakoncentrációk 24-48 órán belül alakulnak ki elhanyagolható akkumuláció mellett naponta kétszeri adagolást követően.

Felszívódás és eloszlás

A tofacitinib jól felszívódik, oralis biohasznosulása 74 %. Tofacitinib és magas zsírtartalmú étel egyidejű fogyasztása nem eredményezett változást az AUC-értékben, míg a Cmax-érték 32 %-os csökkenését okozta. Klinikai vizsgálatokban a tofacitinib alkalmazása étkezéstől függetlenül történt

Intravénás alkalmazást követően a megoszlási térfogat 87 l. A keringő tofacitinib körülbelül 40 %-a kötődik plazmafehérjékhez. A tofacitinib elsősorban albuminhoz kötődik, és úgy tűnik, nem kötődik a 1-acid glikoproteinhez. A tofacitinib egyenlő mértékben oszlik el a vörösvérsejtek és a plazma között.

Metabolizmus és elimináció

A tofacitinib 70 %-a a májon belül metabolizálódik, és 30 %-a a vesén keresztül választódik ki. A tofacitinib metabolizmusa elsősorban a CYP3A4-en keresztül történik, a CYP2C19 kismértékű közreműködésével. Egy izotópjelöléssel végzett humán vizsgálatban a teljes keringő radioaktivitás több mint 65 %-áért a hatóanyag változatlan formája volt felelős, a fennmaradó 35 %-ért pedig

8 metabolit, amelyek mindegyike kevesebb, mint 8 %-kal járult hozzá a teljes radioaktivitáshoz. Minden, állatfajokban megfigyelt metabolit a tofacitinibnél előreláthatóan 10-szer gyengébben gátolja a JAK1/3-at. Humán mintákban nem figyeltek meg sztereokonverzióra utaló jeleket. A tofacitinib farmakológiai aktivitása az anyavegyületnek tulajdonítható.

Farmakokinetika rheumatoid arthritises betegekben

Rheumatoid arthritises betegekben a CYP-enzimek aktivitása lecsökken a krónikus gyulladás következtében. Rheumatoid arthritises betegekben a XELJANZ oralis clearance-e nem változik az idővel, ami arra utal, hogy a XELJANZ-kezelés nem normalizálja a CYP-enzimaktivitást.

Rheumatoid arthritises betegek populációs farmakokinetikai analízise alapján a tofacitinib szisztémás expozíciója (AUC) végletes testtömegek (40 kg, 140 kg) esetén hasonlóan alakult (5 %-on belül) egy 70 kg-os betegnél tapasztalthoz. A 80 éves idős betegeknél becslések szerint 5 %-nál kisebb mértékben emelkedett az AUC az 55 éves átlagéletkorúakhoz viszonyítva. Nőknél az AUC-érték a becslések szerint 7 %-kal alacsonyabb, mint férfiaknál. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs jelentős különbség a tofacitinib AUC-értékében fehér bőrű, afroamerikai és ázsiai betegeknél. Megközelítőleg lineáris összefüggést figyeltek meg a testtömeg és a megoszlási térfogat között, ami magasabb csúcs (Cmax) és alacsonyabb minimális (Cmin) koncentrációkat eredményezett az alacsonyabb testtömegű betegekben. Ez a különbség ugyanakkor nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A tofacitinib AUC-értékének alanyok közötti variabilitása (variációs koefficiens százaléka) a becslések szerint körülbelül 27 %.

Vesekárosodás

Enyhe (kreatinin clearance 50–80 ml/perc), közepesen súlyos (kreatinin clearance 30–49 ml/perc) és súlyos (kreatinin clearance < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték sorrendben 37 %, 43 % és 123 %-kal volt magasabb, mint az egészséges betegeknél (lásd 4.2 pont). Végstádiumú veseelégtelenségben (ESRD) szenvedő betegeknél a dialízis viszonylag kis mértékben járult hozzá a tofacitinib teljes clearance-éhez. Egyszeri 10 mg-os adagot követően az átlag AUC-érték az ESRD-ben szenvedő betegeknél a nem dialízises napon mért koncentrációk alapján körülbelül

40 %-kal (90 %-os konfidencia intervallumok: 1,5–95 %) volt magasabb, mint a normál veseműködésű betegeknél. Klinikai vizsgálatokban a XELJANZ-ot nem értékelték 40 ml/perc alatti kiindulási kreatinin-clearance-ű betegekben (a Cockroft–Gault-egyenlet alapján becsülve) (lásd

4.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe (Child–Pugh A stádium) és közepesen súlyos(Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél az AUC-érték 3 %-kal és 65 %-kal volt magasabb, mint az egészséges alanyoknál. Klinikai vizsgálatokban a XELJANZ-ot nem értékelték súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő (lásd 4.2 és 4.4 pont) vagy hepatitis B-re vagy C-re szeropozitív betegekben.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai vizsgálatokban az immun- és haemopoeticus rendszerre gyakorolt hatásokat figyeltek meg, amelyek a tofacitinib farmakológiai tulajdonságainak (JAK-gátlás) voltak tulajdoníthatók. Az immunsuppressio másodlagos hatásait, mint például a bakteriális és vírusfertőzéseket, illetve lymphomákat figyeltek meg klinikailag releváns dózisokban. Lymphomát 8 kifejlett majom közül 3- nál figyeltek meg a tofacitinib klinikai expozíciójának (szabad AUC-érték embernél, napi kétszer

5 mg-es adagnál) 6-szoros szintjénél, és 14 majomkölyök közül 0-nál a klinikai expozíciós szint 5- szörösénél. Majmokban az expozíció a lymphomákra vonatkozó megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOAEL, no observed adverse effect level) körülbelül azonos volt a klinikai expozíciós szinttel. A humán expozíciókat meghaladó dózisoknál kapott egyéb eredmények közé tartoztak a májra és a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatások.

A génmutációkat és kromoszómaaberrációkat vizsgáló in vitro és in vivo vizsgálatsorozatok eredményei alapján a tofacitinib nem mutagén és nem genotoxikus.

A tofacitinib karcinogén hatását egy 6 hónapos rasH2 transzgénikus egér karcinogenitási és egy 2 éves patkány karcinogenitási vizsgálatban értékelték. A tofacitinib egerekben nem volt karcinogén a klinikai expozíciós szint 38-szoros szintjéig. Jóindulatú interstitialis testicularis (Leydig-) sejtes tumorokat figyeltek meg patkányoknál: a patkányok jóindulatú Leydig-sejtes tumora nincs összefüggésben a humán Leydig-sejtes tumorok kockázatával. Hibernomákat (a barna zsírszövet malignitása) figyeltek meg nőstény patkányokban a klinikai expozíciós szint ≥ 83-szorosánál. Jóindulatú thymomákat figyeltek meg nőstény patkányoknál a klinikai expozíciós szint 187- szeresénél.

A tofacitinib teratogénnek bizonyult patkányokban és nyulakban, és befolyásolta a nőstény patkányok fertilitását (csökkent vemhességi arány; a sárgatestszám, a beágyazódási szám és az életképes magzatok számának csökkenése; a korai reszorpciók számának emelkedése), az ellést és a peri-, illetve posztnatális fejlődést. A tofacitinib nem befolyásolta a hímek fertilitását, a spermiumok motilitását és koncentrációját. A tofacitinib kiválasztódott a szoptató patkányok tejében körülbelül a szérumkoncentráció kétszeresének megfelelő koncentrációban az adagolást követő 1–8 órán belül.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mikrokristályos cellulóz laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát

Filmbevonat: hipromellóz 6cP (E464) titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát makrogol 3350 triacetin (E1518)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban és/vagy buborékcsomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

60 vagy 180 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és gyermekbiztos kupakkal.

14 filmtablettát tartalmazó alumíniumfólia/PVC hátlapú alumínium fólia buborékcsomagolás. Minden doboz 56 darab vagy 182 darab filmtablettát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1178/001

EU/1/17/1178/002

EU/1/17/1178/003

EU/1/17/1178/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája