Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yargesa (miglustat) – Alkalmazási előírás - A16AX06

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveYargesa
ATC-kódA16AX06
Hatóanyagmiglustat
GyártóJensonR Limited

1.A GYÓGYSZER NEVE

Yargesa 100 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg miglusztát kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kemény kapszula egy opálos fehér felső és alsó részből áll, alsó részén fekete „708” jelzéssel. A kapszula mérete: 4 (14,3 mm × 5,3 mm)

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Yargesa az enyhe–középsúlyos, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek orális kezelésére javallt. A Yargesa kizárólag olyan betegek esetén alkalmazható, akik számára az enzimszubsztitúciós terápia nem megfelelő (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A kezelést a Gaucher-kór kezelésében jártas orvosoknak kell vezetniük.

Adagolás

Felnőttek

I. típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelése esetén az ajánlott kezdő dózis napi háromszor 100 mg.

Egyes betegeknél hasmenés miatt szükségessé válhat az adag átmeneti csökkentése, napi egyszer vagy kétszer 100 mg-ra.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

A Yargesa hatásosságát 0–17 éves, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Időskorúak

70 év feletti betegek esetén a Yargesa alkalmazásával nincs tapasztalat.

Vesebetegség

A farmakokinetikai adatok a vesebetegeknél fokozott szisztémás miglusztát-expozíciót mutatnak. Ha a beteg korrigált kreatinin clearance értéke 50-70 ml/perc/1,73 m2, a gyógyszeradagolást napi kétszeri 100 mg-os adaggal kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén.

Ha a beteg korrigált kreatinin clearance értéke 30-50 ml/perc/1,73 m2, a gyógyszeradagolást napi egy 100 mg-os kapszulával kell kezdeni I. típusú Gaucher-kór esetén. A súlyos vesebetegségben szenvedő betegek esetén (kreatinin clearance < 30 ml/perc/1,73 m2) a gyógyszer alkalmazása nem javallt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májbetegség

A Yargesa alkalmazását májbetegek esetén nem vizsgálták.

Az alkalmazás módja

A Yargesa étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Remegés

Klinikai vizsgálatok során az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek körülbelül 37%-a számolt be a kezelés során remegés jelentkezéséről. Ez a remegés I. típusú Gaucher-kórban – a vélemények szerint – a kezek felerősödött fiziológiás remegése. A tünet rendszerint a kezelés első hónapjában jelentkezett, de a harmadik hónap végéig sok esetben megszűnt. A gyógyszeradag csökkentése rendszerint néhány napon belül enyhítheti a remegést, egyes esetekben azonban a kezelés felfüggesztése válhat szükségessé.

Emésztőrendszeri zavarok

A betegek több mint 80%-ánál figyeltek meg gastrointestinalis problémákat, elsősorban hasmenést, amelyek vagy a kezelés kezdetén, vagy időszakosan a kezelés során jelentkeztek (lásd 4.8 pont). A hatásmechanizmus nagy valószínűséggel az intesztinális diszacharidázok, mint a szacharáz-izomaltáz gátlása a tápcsatornában, mely az étellel bevitt diszacharidok csökkent felszívódásához vezet. A klinikai gyakorlatban megfigyelték, hogy a miglusztát okozta gasztrointesztinális események reagálnak az étrend egyéni módosítására (például a szacharóz, laktóz és egyéb szénhidrátok bevitelének csökkentése), a miglusztát bevételének az étkezések közötti időzítésére és/vagy hasmenés elleni gyógyszer, pl. loperamid adására. Egyes betegeknél szükséges lehet a dózis átmeneti csökkentése. Azokat a krónikus hasmenésben vagy egyéb perzisztáló gastrointestinalis panaszokban szenvedő betegeket, akiknél ezek a beavatkozások nem járnak eredménnyel, a klinikai gyakorlatnak megfelelően ki kell vizsgálni. A miglusztátot még nem értékelték olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében jelentős gyomor-, bélrendszeri betegség, többek között gyulladásos bélbetegség szerepel.

Spermatogenesisre gyakorolt hatás

A férfibetegeknek a Yargesa szedése alatt megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A patkányokon végzett kísérletek tanúsága szerint a miglusztát károsan hat az ondósejtképződésre és a sperma paraméterekre, továbbá csökkenti a termékenységet (lásd 4.6 és 5.3 pont). Míg további információk nem állnak rendelkezésre, a férfibetegek a fogamzás tervezett időpontja előtt három hónappal függesszék fel a Yargesa szedését, s további három hónapon át gondoskodjanak a megfelelő fogamzásgátlásról.

Különleges betegcsoportok

Mivel nem áll rendelkezésre elegendő információ, a Yargesa adása vese- vagy májbetegségben szenvedők esetén elővigyázatosságot igényel. A veseműködés és a miglusztát clearance között szoros összefüggés van és a súlyos vesebetegségben szenvedő betegek esetén jelentősen megnő a miglusztát-expozíció (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő klinikai tapasztalat az adagolási javaslatok kidolgozásához. A súlyos vesebetegségben (kreatinin clearance

< 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek esetén a Yargesa alkalmazása nem javallt.

I. típusú Gaucher-kór

Bár a korábban kezelést nem kapó, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem történt közvetlen összehasonlítás az enzimszubsztitúciós kezeléssel, nincs bizonyíték arra, hogy a miglusztát alkalmazása az enzimszubsztitúciós terápiánál hatékonyabb vagy biztonságosabb. Az I. típusú Gaucher-kór miatt kezelést igénylő betegek standard kezelése az enzimszubsztitúciós terápia (lásd 5.1 pont). Kifejezetten a súlyos Gaucher-kórban szenvedő betegeknél nem értékelték a miglusztát hatásosságát és biztonságosságát.

Javasolt a B12-vitamin szintjének rendszeres ellenőrzése, mivel az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek között magas a B12-vitaminhiány előfordulási aránya.

A miglusztáttal kezelt betegeknél perifériás neuropátiát jelentettek, egyéb tényezők, például B12-vitaminhiány vagy monoklonális gammopátia fennállásával együtt, vagy anélkül. A perifériás neuropátia gyakoribbnak tűnik I. típusú Gaucher-kóros betegeknél, mint az átlagpopulációban. Minden beteg esetén a kezelés megkezdése előtt, majd ismételten neurológiai vizsgálatot kell végezni.

Az I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén a vérlemezkeszám monitorozása javasolt. I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek esetén, akik az ERT-ről miglusztát-kezelésre váltottak, a vérlemezkeszám enyhe, vérzéssel nem társuló csökkenését figyelték meg.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adatok arra utalnak, hogy a miglusztát és az imiglucerázzal történő enzimpótlás együttes alkalmazása I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben csökkent miglusztát-expozíciót eredményezhet (egy kisebb, párhuzamos csoportú

vizsgálat szerint ez a csökkenés kb. 22%-os a Cmax, és 14%-os az AUC esetén). A vizsgálat azt is kimutatta, hogy a miglusztát nem, vagy csak korlátozott mértékben hat az imigluceráz

farmakokinetikájára.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a miglusztát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak, többek között dystociát (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A miglusztát átjut a méhlepényen és terhesség alatt nem adható.

Szoptatás

Nincs arra vonatkozó adat, hogy a miglusztát kiválasztódik-e az anyatejbe. A Yargesa a szoptatás ideje alatt nem szedhető.

Termékenység

Patkányokon végzett vizsgálatok igazolták, hogy a miglusztát kedvezőtlen hatással van a spermiumok paramétereire (mozgékonyság és morfológia), csökkentve ezáltal a termékenységet (lásd 4.4 és

5.3 pont). Amíg további információ nem áll rendelkezésre, gyermekvállalás tervezése esetén a férfibetegeknek abba kell hagyniuk a Yargesa szedését, majd 3 hónapig megbízható fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk.

A fogamzóképes korú nőknek fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A férfibetegeknek megbízható fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk a Yargesa szedésének ideje alatt (lásd 4.4 és 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Yargesa csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gyakori mellékhatásként szédülésről számoltak be, és szédülés esetén tilos a gépjárművezetés és a gépek kezelése.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom, testsúlycsökkenés valamint remegés volt (lásd 4.4 pont). A miglusztát klinikai vizsgálatai során jelentett leggyakoribb, súlyos mellékhatás a perifériás neuropátia volt (lásd 4.4 pont).

Tizenegy klinikai vizsgálatban, különböző javallatok alapján 247 beteget kezeltek 3 × 50 - 200 mg/nap miglusztáttal, átlagosan 2,1 éven keresztül. E betegek közül 132 I. típusú Gaucher-kórban szenvedett. A mellékhatások általában enyhék, középsúlyosak voltak, és hasonló gyakorisággal fordultak elő az értékelt javallatok és dózisok esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokból és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat, amelyek a betegek >1%-ánál fordultak elő, az alábbi táblázat ismerteti, szervrendszer és gyakoriság szerinti felbontásban

(nagyon gyakori: 1/10, gyakori: 1/100 - < 1/10, nem gyakori 1/1000 - < 1/100, ritka:

1/10 000 - < 1/1000, nagyon ritka: < 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Thrombocytopenia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Fogyás, étvágycsökkenés

Pszichiátriai kórképek

 

Gyakori

Depresszió, álmatlanság, csökkent libido

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Remegés

Gyakori

Perifériás neuropátia, ataxia, amnézia, paresztézia, hypaesthesia, fejfájás,

 

szédülés

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori

Hasmenés, flatulencia, hasi fájdalom

Gyakori

Hányinger, hányás, haspuffadás/hasi panaszok, székrekedés, dyspepsia

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori

Izomgörcsök, izomgyengeség

Általános tünetek, az

alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori

Kimerültség, gyengeség, hidegrázás és rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori

Ingerületvezetési vizsgálatok kóros eredményei

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fogyásról a miglusztátot szedő betegek 55%-ánál számoltak be. A prevalencia maximuma 6 és 12 hónap közé tehető.

A miglusztátot olyan javallatokban is vizsgálták, amelyekben bizonyos olyan eseményeket mellékhatásként jelentettek (pl. neurológiai és neuropszichológiai panaszokat/tüneteket, kognitív diszfunkciót és thrombocytopeniát), amelyeket az alapbetegség is előidézhetett.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálhatóelérhetőségekvalamelyikénkeresztül.

4.9Túladagolás

Tünetek

Túladagolásból eredő akut tünetet nem figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során a miglusztátot legfeljebb hat hónapon át, napi max. 3000 mg-os dózisokban adták HIV-pozitív betegeknek. A mellékhatások között előfordult granulocitopénia, szédülés és paresztézia. Hasonló betegcsoportban, akik napi 800 mg-os vagy nagyobb adagot kaptak, leukopéniát és neutropéniát is megfigyeltek.

Kezelés

Túladagolás esetén a szokásos orvosi ellátás javasolt.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A tápcsatornára és az anyagcserére ható egyéb készítmények. ATC-kód: A16AX06

I. típusú Gaucher-kór

A Gaucher-kór egy örökölt anyagcsere rendellenesség, melynek oka, hogy a szervezet nem képes a glükozilceramid lebontására, melynek következtében ez az anyag felhalmozódik a lizoszómákban, és számos kórállapotot idéz elő. A miglusztát a glükozilceramid-szintáz inhibitora. Ez az enzim felelős a legtöbb glikolipid szintézisének első lépéséért is. In vitro a glükozilceramid-szintázt a miglusztát 20-37 µM-os IC50 értékkel gátolja. Emellett a nem lizoszomális glükozilceramidáz gátlását is kimutatták in vitro kísérletekben. A glükozilceramid-szintáz ezen a gátló tulajdonsága képezi a szubsztrátredukciós terápia alapját a Gaucher-kór kezelésében.

A miglusztát meghatározó vizsgálatát olyan betegeken hajtották végre, akik nem tudtak vagy nem akartak enzimszubsztitúciós terápián részt venni, például az intravénás infúzióval járó kellemetlenségek vagy az intravénás kezelési mód nehézségei miatt. A tizenkét hónapos, nem összehasonlító vizsgálatot huszonnyolc, az enyhétől a középsúlyos fokig terjedő, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg kezdte el, és 22 beteg fejezte be. Tizenkét hónap után átlagosan 12,1%-os máj- és 19,0%-os léptérfogat-csökkenés volt tapasztalható. Emellett a hemoglobinkoncentráció 0,26 g/dl-es és a trombocitaszám 8,29 × 109/l-es átlagos növekedését figyelték meg. Tizennyolc beteg döntött úgy, hogy folytatja a miglusztát szedését egy választható, meghosszabbított kezelési időszakban. 24 és 36 hónap elteltével 13 betegnél volt kimutatható klinikai javulás. Hároméves folyamatos miglusztát-kezelés után a máj és a lép térfogatának átlagos csökkenése 17,5%, illetve 29,6% volt. A trombocitaszám átlagosan 22,2 × 109/l-rel, a hemoglobin-koncentráció pedig átlagosan 0,95 g/dl-rel növekedett.

A miglusztát második nyílt, kontrollos vizsgálatát 36 olyan betegen végezték, akik legalább 2 év óta enzimszubsztitúciós terápián vettek részt. A betegeket véletlenszerűen három csoportra osztották: az első csoportban folytatódott az imigluceráz-kezelés, a második csoport tagjai kombinált imigluceráz- és miglusztát-kezelést kaptak, a harmadik csoport tagjai pedig áttértek a miglusztát-kezelésre. A vizsgálat 6 hónapig tartott, melynek során randomizált összehasonlítást végeztek, majd 18 hónapos kiterjesztett vizsgálat következett, melynek során az összes beteg miglusztát-monoterápiában részesült. Az első 6 hónapban a miglusztát-kezelésre áttért betegeknél a máj- és léptérfogat, valamint a hemoglobinszint változatlan maradt. Egyes betegeknél a trombocitaszám-csökkenés és fokozott chitotriozidáz-aktivitás lépett fel, ami azt jelzi, hogy a miglusztát-monoterápia lehet, hogy nem minden betegnél képes a betegség aktivitásának azonos szintű kontrollálására. A kiterjesztett vizsgálatot 29 beteg folytatta. A 6 hónap elteltével mért értékekkel való összehasonlítás azt mutatta, hogy a betegség a miglusztát-monoterápiával 18- vagy 24 hónap után változatlanul kézben tartható volt (sorrendben 20, illetve 6 betegnél). A miglusztát monoterápiára való áttérést követően egyetlen betegnél sem volt kimutatható az I. típusú Gaucher-kór gyors romlása.

A fenti két vizsgálat során három adagra osztva, összesen napi 300 mg miglusztátot kaptak a betegek. 18 betegen további monoterápiás vizsgálatot is végeztek napi 150 mg-os adaggal. Ennek eredményei a napi 300 mg-os adagolással összehasonlítva kisebb hatásfokot mutattak.

Egy nyílt, nem összehasonlító, 2 éves vizsgálat 42, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő beteget vizsgált, akik legalább 3 éven keresztül részesültek ERT-kezelésben, és legalább 2 évig volt stabil a betegségük. A betegeket 100 mg 3 × 1 miglusztát monoterápiára állították át. A máj térfogata (elsődleges hatékonysági változó) nem változott a kezelés végéig. Hat beteg esetén a miglusztát-kezelést hamarabb megszakították a betegség lehetséges rosszabbodása miatt, ahogyan azt a vizsgálatban definiálták. Tizenhárom beteg esetén a kezelést mellékhatás miatt félbeszakították. A hemoglobinszint [–0,95 g/dl (95% CI: –1,38, –0,53)] és vérlemezkeszám [-44,1 × 109/l

(95% CI: –57,6, –30,7)] kiindulási és vizsgálat végi átlagértékei között kismértékű csökkenést figyeltek meg. Huszonegy beteg teljesítette a 24 hónapos miglusztát-kezelést. Közülük a kiindulásnál 18 beteg máj- és léptérfogata, hemoglobinszintje és vérlemezkeszáma esett a meghatározott terápiás céltartományba, és a 24. hónap végén 16 beteg maradt meg ezeken terápiás céltartományokon belül.

Az I. típusú Gaucher-kór csont-manifesztációit 3 nyílt klinikai vizsgálat során tanulmányozták, amelyekben miglusztáttal kezelték a betegeket, naponta háromszor 100 mg-os dózissal, legfeljebb két éven át (n = 72). A nem ellenőrzött, összevont adatok elemzése azt mutatta, hogy a csont ásványianyag-sűrűségének normálértéke (Z-score) a lumbális csigolyák és a combnyak területén a kiindulási értékhez képest több mint 0,1 egységgel nőtt 27 (57%) és 28 (65%) betegnél a longitudinális csontsűrűség méréskor. A kezelési időszak alatt nem tapasztaltak csontkrízist, avaszkuláris nekrózist vagy csonttörést.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A miglusztát farmakokinetikai paramétereit egészséges egyénekben, kisszámú I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben, Fabry-betegségben, HIV fertőzött betegekben és felnőtt, serdülőkorú és gyermek III. típusú Gaucher-kórban szenvedőkben vizsgálták.

A miglusztát kinetikája időfüggetlennek és dózisarányosnak mutatkozott. Egészséges egyénekben a miglusztát gyorsan felszívódik. A plazmakoncentráció kb. 2 órával az adag beadása után éri el a maximális szintet. Az abszolút biohasznosulást nem állapították meg. A gyógyszer étkezés közbeni bevétele esetén a felszívódás sebessége csökken (a Cmax érték 36%-kal csökkent, a tmax 2 órával késett), a miglusztát felszívódásának mértékében azonban nem következett be statisztikailag szignifikáns változás (AUC 14%-kal csökkent).

A miglustat látszólagos eloszlási térfogat 83 l. A miglusztát nem kötődik a plazmafehérjékhez. A miglustat főleg a vesén keresztül választódik ki, a változatlan gyógyszer a dózis 70-80%-át teszi ki a vizeletben való újra kiválasztódáskor. A látszólagos orális clearance (CL/F) 230 ± 39 ml/perc. Az átlagos féléletidő 6-7 óra.

100 mg 14C-miglustat egyszeri dózisának egészséges egyénekben való egyszeri alkalmazását követően a radioaktivitás 83%-át a vizeletben, 12%-át a székletben igazolták. Számos metabolitot azonosítottak a vizeleten és a székletben. A vizeletben legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit a miglustat-glükuronid, mely a dózis 5%-ának felelt meg. A radioaktivitás terminális fél életideje a plazmában 150 óra volt, mely egy vagy több igen hosszú fél életidejű metabolit jelenlétére utal. Az ezért felelős metabolitot nem azonosították, de az felhalmozódhat és miglustat egyensúlyi (steady-state) állapotát meghaladó koncentrációt érhet el.

A miglustat farmakokinetikája felnőtt I. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegekben hasonló az egészséges egyénekhez.

Gyermekek és serdülők

3 és 15 év közötti, III. típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekkorú betegekből származnak farmakokinetikai adatok. Egyensúlyi állapotban a miglustat koncentrációja a liquorban hat III. típusú Gaucher-kórban szenvedő betegben a plazmakoncentráció 31,4–67,2%-a volt

A Fabry-kórban és veseelégtelenségben szenvedő betegek korlátozott mennyiségű adatai szerint a CL/F értéke a veseműködéssel együtt csökken. Bár az enyhe és középsúlyos vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanyok száma nagyon kicsi volt, az adatok kb. 40, illetve 60%-os

CL/F-csökkenésre utalnak az enyhe, illetve a középsúlyos esetekben (lásd 4.2 pont). A súlyos vesebetegséggel kapcsolatos adatok összesen két betegtől származnak, akiknél a kreatinin clearance 18 – 29 ml/perc volt. E tartomány alá nem lehet extrapolálni. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a súlyos vesebetegségben szenvedő betegek esetén a CL/F csökkentése legalább 70%-os.

A rendelkezésre álló adatok alapján nem fedezhető fel lényeges kapcsolat vagy tendenciális viszony a miglusztát farmakokinetikai paraméterei és a demográfiai változók (kor, testtömeg-index, nem vagy etnikai hovatartozás) között.

A csökkent májfunkcióra, I. típusú Gaucher-kórban szenvedő gyermekekre és serdülőkre, illetve idősekre (> 70 év) vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A minden faj esetén jelentkező legfőbb mellékhatások: testsúlycsökkenés és hasmenés, valamint nagyobb adagok esetén a gastrointestinalis nyálkahártya sérülése (erosio, kifekélyesedés). Az állatkísérletek során a klinikai expozíciónál valamivel magasabb vagy ahhoz hasonló expozíciós szintet okozó adagok esetén az alábbi mellékhatások voltak tapasztalhatók: nyirokszervi elváltozások valamennyi vizsgált fajnál, transzaminázszint-változások, pajzsmirigy és hasnyálmirigy vakuolizációja, szürke hályog, vesebántalmak és szívizom-elváltozás patkányoknál. Ezeket a leleteket a legyöngüléshez képest másodlagosnak ítélték.

Hím és nőstény Sprague–Dawley-patkányokat 2 éven keresztül orális szondatáplálással 30, 60 vagy 180 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek; a kezelés eredményeképp a hím patkányoknál valamennyi dózis esetében megnőtt a testicularis interstitialis sejtek (Leydig-sejtek) hiperpláziájának és adenómájának előfordulási gyakorisága. A legalacsonyabb dózis okozta szisztémás expozíció az ajánlott humán dózisnál megfigyelhetőhöz hasonló vagy az alatti (az AUC0-∞ alapján). A nem kimutatható hatás szintjét (No Observed Effect Level, NOEL) nem állapították meg, és a hatás nem volt dózisfüggő. Más szervekben egyéb, gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés sem hím, sem nősténypatkányoknál nem volt megfigyelhető. A mechanisztikus vizsgálatok patkányra specifikus mechanizmusokat igazoltak, melyek az emberre általában kevéssé vonatkoztathatók.

Hím és nőstény CD1 egereket 2 éven keresztül orális szondatáplálással 210, 420 vagy

840/500 mg/kg/nap dózisban adott miglusztáttal kezeltek (a dózist fél év múlva csökkentették). A kezelés eredményeképp a kísérleti állatokban mindkét nemnél emelkedett a vastagbélben kimutatott gyulladásos vagy hiperpláziás elváltozások előfordulási gyakorisága. A székletben történő kiválasztás különbségeire történt korrekció és a mg/kg/nap dózisok alapján a dózisok az ajánlott legmagasabb humán dózis (napi háromszor 200 mg) 8-, 16-, és 33/19-szeresének felelnek meg. Vastagbélrák esetenkénti előfordulása mindegyik dózis mellett megfigyelhető volt, azonban a magas dózisú csoportokban a vastagbélrák előfordulási aránya statisztikailag szignifikáns növekedést mutatott. Nem zárható ki, hogy e vizsgálatok eredményei az emberre is vonatkoztathatók. Egyéb szervekben nem volt megfigyelhető gyógyszerrel kapcsolatos tumorgyakoriság-növekedés.

A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a miglusztátnak semmilyen potenciális mutagén vagy klasztogén hatását nem tapasztalták.

A patkányokon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok a herék ductuli seminiferi hámjára gyakorolt hatásokat mutattak. Más vizsgálatok a spermaparamétereknek (mozgékonyság és alak) a termékenység csökkenésével összhangban álló változásait fedték fel. Ezek a mellékhatások a betegekéhez hasonló expozíciós szinteken jelentkeztek, de reverzíbilisnek mutatkoztak. A miglusztát hatással volt patkányok és nyulak embrionális/magzati túlélésére, dystociát is megfigyeltek, fokozott posztimplantációs veszteségről és érrendszeri rendellenességek előfordulásának gyakoribbá válásáról is beszámoltak nyulak esetében. Ezek a mellékhatások részben az anyai toxicitásnak tudhatók be.

Egy egyéves kísérlet során nőstény patkányokon tejelválasztási változásokat figyeltek meg. A hatásmechanizmus nem ismert.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma nátrium-keményítő-glikolát (A típusú) povidon (K29/32), magnézium-sztearát.

Kapszulahéj

zselatin, tisztított víz,

titán-dioxid (E171).

Jelölőfesték összetétele sellak máz

fekete vas-oxid (E172) proilén-glikol koncentrált ammóniaoldat

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszerkészítmény nem igényel semmilyen különleges tárolást.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

21 kapszulát tartalmazó PVC és poliklorotrifluoretilén (PCTFE) buborékcsomagolás, alumínium fóliával lezárva.

Kiszerelés: 84 × 1 kapszula.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

JensonR+ Limited

Fishleigh Court, Fishleigh Road

Barnstaple

Devon

EX31 3UD

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1176/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 22 Március 2017

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ. hónap}> <{ÉÉÉÉ.HH.NN.}> <{ÉÉÉÉ. hónap NN.}>

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája