Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Yentreve (duloxetine hydrochloride) – Alkalmazási előírás - N06AX21

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveYentreve
ATC-kódN06AX21
Hatóanyagduloxetine hydrochloride
GyártóEli Lilly Nederland B.V.

1.A GYÓGYSZER NEVE

YENTREVE 40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

40 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Legfeljebb 74 mg szacharóz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.

A kapszula teste átlátszatlan, narancssárga színű, ’40 mg’ jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű,

’9545’ jelöléssel ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A YENTREVE mérsékelt vagy súlyos stressz inkontinencia (SI) kezelésére javasolt nőknél.

A YENTREVE felnőttek kezelésére javallott.

További információkat lásd az 5.1 pontban.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A YENTREVE javasolt adagja 40 mg naponta kétszer, étkezéstől függetlenül. 2-4 hetes kezelés után a kezelés előnyeit és tolerálhatóságát újra kell értékelni. Néhány betegnél előnyös lehet két héten keresztül napi kétszer 20 mg adagolást alkalmazni, mielőtt a javasolt adagot napi kétszer 40 mg-ra emelnék. A dózis fokozatos emelése csökkentheti, de nem zárja ki a hányinger és szédülés kockázatát.

20 mg-os kapszula is kapható. Mindazonáltal kevés adat áll rendelkezésre a napi kétszer 20 mg YENTREVE hatásosságának alátámasztására.

A placebo-kontrollos vizsgálatok során nem vizsgálták 3 hónapnál tovább a YENTREVE hatásosságát. A kezelés hasznosságát rendszeres időközönként újra kell értékelni.

A YENTREVE kombinációja medencefenék izom tornával (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) hatásosabb lehet, mint bármelyik kezelés egymagában. Megfontolandó az egyidejű medencefenék izom torna.

Májkárosodás

A YENTREVE-et tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. A YENTREVE-et tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min; lásd 4.3 pont).

Gyermekek

A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát stressz inkontinencia kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Speciális populációk

Idős betegek

Idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni.

A kezelés leállítása

Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. A YENTREVE-kezelés leállításakor a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követően a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont).

A YENTREVE a nem szelektív, irreverzibilis monoamin oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont).

A YENTREVE CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin-plazmakoncentrációt eredményez (lásd

4.5 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/min) (lásd 4.4 pont).

A YENTREVE-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mánia és görcsrohamok

A YENTREVE csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.

Szerotonin szindróma

Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal illetve egyéb dopamin antagonistákkal

(melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadás során (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointesztinális tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés).

Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan szerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor.

Orbáncfű

YENTREVE-et és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő mellékhatások.

Mydriasis

Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a duloxetin felírása során elővigyázatosságra van szükség.

Vérnyomás és pulzus

Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése.

Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazma koncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

Vérzés

SSRI-k (selectiv serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilszalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van.

A kezelés leállítása

A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a YENTREVE-vel kezelt betegek kb. 44%-ánál és a placebóval kezeltek 24%-ánál fordultak elő.

Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány

napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában korlátozottak és többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Hyponatraemia

A YENTREVE alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan eseteket jelentettek, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet az elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltakbe, különösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt.Hyponatraemia fokozott kockázata esetén,

úgy mint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikum kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges.

Depresszió, szuicid gondolatok és viselkedés

Bár a YENTREVE javallatai között nem szerepel a depresszió kezelése, a duloxetin antidepresszáns gyógyszerek hatóanyaga is. Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

Duloxetin-terápia során, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vagy depresszív tünetei vannak. Ha a YENTREVE kezelés ideje alatt agitáció vagy depresszív tünetek alakulnak ki, szakorvoshoz kell fordulni, mivel a depresszió súlyos állapotnak minősül. Amennyiben antidepresszáns gyógyszeres kezelés indítása mellett döntenek, a YENTREVE fokozatos leépítése javasolt (lásd 4.2 pont).

Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt

YENTREVE adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis a kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően. Ezenfelül gyermekekben és serdülőkben hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően

Duloxetint tartalmazó gyógyszerek

Néhány indikációban (diabéteszes neuropátiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizelet inkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását.

Hepatitis/Emelkedett májenzim-aktivitás

Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt

hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, mely májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság

Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet.

Szacharóz

A YENTREVE gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI- kkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a YENTREVE kezelés abbahagyását követően, mielőtt a

MAOI kezelést elindítanák. (lásd 4.3 pont).

YENTREVE egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló, és YENTREVE-vel kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont).

CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a YENTREVE erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg

77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a YENTREVE-et nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont).

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: Elővigyázatosság javasolt, ha a YENTREVE-et egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat).

Szerotonerg szerek: Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a YENTREVE-et együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnal (lásd 4.4 pont).

Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre

CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon.

CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt.

Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő

együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol).

Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem serkenti a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékehez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában.

Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre

Antacidák és H2 antagonisták: A YENTREVE alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét.

CYP1A2 induktorok: A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A duloxetinnek nem volt hatása a férfiak termékenységére és a nőkre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak.

Terhesség

A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincs elegendő adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont).

Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Epidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k alkamazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszában, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertension in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel való összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlása), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki.

Mint más szerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, ha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt.

YENTREVE terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. Nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik.

Szoptatás

Hat olyan, laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőkben nem ismeretes, a YENTREVE szedése szoptatás alatt ellenjavallt.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A YENTREVE szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a. A biztonságossági profil összefoglalása

Stressz inkontinenciában (SI) és az alsó húgyúti szakasz betegségeiben végzett klinikai vizsgálatok során a YENTREVE-vel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, szájszárazság, fáradtság és székrekedés volt. A négy, 12 hétig tartó SI-ban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (melyekbe 958 duloxetinnel és 955 placebóval kezelt beteget vontak be) adatainak elemzése szerint az észlelt nemkívánatos hatások jellemzően a kezelés első hetében jelentkeztek. Mindazonáltal a leggyakoribb nemkívánatos hatások többsége enyhe ill. mérsékelt súlyosságú volt és a jelentkezést követő 30 napon belül megszűnt (pl. hányinger).

b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázat a spontán jelentett és a stressz inkontinencia (SI) és más alsó húgyúti szakasz betegségei indikációban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.

1. táblázat: Mellékhatások

Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

Laryngitis

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Túlérzékenység

Anafilaxiás

 

 

 

 

reakció

 

 

 

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Hypothyreosis

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

Étvágycsökke-

Dehidráció

Hyperglykaemia

 

 

nés

 

(különösen

 

 

 

 

diabeteses

 

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

számoltak be róla)

 

 

 

 

Hyponatraemia

 

 

 

 

SIADH6

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

 

Insomnia

 

Fogcsikorgatás

Szuicid

 

 

 

Izgatottság

 

Dezorientáció

viselkedés5,6

 

 

 

Libido

 

Apátia

Szuicid

 

 

 

csökkenése

 

Szokásostól eltérő

gondolat5,7

 

 

 

Szorongás

 

orgazmus

Mánia6

 

 

 

Alvászavar

 

Szokatlan álmok

Hallucinációk

 

 

 

 

 

 

Agresszió és

 

 

 

 

 

 

düh4,6

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Fejfájás

 

Idegesség

Szerotonin

 

 

 

Szédülés

 

Figyelemzavar

szindróma6

 

 

 

Letargia

 

Ízérzészavar

Görcsrohamok1,6

 

 

 

Aluszékony-

 

Nem pihentető

Myoclonus

 

 

 

ság

 

alvás

Akathisia6

 

 

 

Tremor

 

 

Pszichomotoros

 

 

 

Paraesthesia

 

 

nyugtalanság6

 

 

 

 

 

 

Extrapiramidális

 

 

 

 

 

 

tünetek6

 

 

 

 

 

 

Dyskinesia

 

 

 

 

 

 

Nyugtalan láb

 

 

 

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

 

 

Homályos

 

Mydriasis

Glaucoma

 

 

 

látás

 

Látásromlás

 

 

 

 

 

 

Szemszárazság

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

 

Forgó jellegű

 

Tinnitus1

 

 

 

 

szédülés

 

Fülfájás

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

 

Palpitatio

Supra-

 

 

 

 

 

Tachycardia

ventricularis

 

 

 

 

 

 

arrhythmia,

 

 

 

 

 

 

főként pitvar-

 

 

 

 

 

 

fibrilláció

 

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Magas

 

Ájulás2

Hypertoniás

 

 

 

vérnyomás3,7

 

Vérnyomás

krízis3

 

 

 

Kipirulás

 

emelkedés3

Orthostaticus

 

 

 

 

 

 

hypotonia2

 

 

 

 

 

 

Hűvös végtagok

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Ásítozás

Szorító érzés a

 

 

 

 

 

 

torokban

 

 

 

 

 

 

Orrvérzés

 

 

Nagyon

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

 

gyakori

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünete

 

 

 

Hányinger

Hasmenés

 

Gastrointestinalis

Haematochezia

 

 

Szájszárazság

Hasi fájdalom

 

vérzés7

Microscopos

 

 

Székrekedés

Hányás

 

Gastroenteritis

colitis9

 

 

 

 

Dyspepsia

 

Stomatitis

 

 

 

 

 

 

 

Eructatio

 

 

 

 

 

 

 

Gastritis

 

 

 

 

 

 

 

Dysphagia

 

 

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

 

 

 

Halitosis

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Hepatitis3

Májelégtelenség6

 

 

 

 

 

 

Emelkedett

Sárgaság6

 

 

 

 

 

 

májenzim-szintek

 

 

 

 

 

 

 

(ALT, AST,

 

 

 

 

 

 

 

alkalikus

 

 

 

 

 

 

 

foszfatáz)

 

 

 

 

 

 

 

Akut

 

 

 

 

 

 

 

májkárosodás

 

 

 

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

Fokozott

 

Kiütés

Stevens-Johnson

Cutan vasculitis

 

 

 

verejtékezés

 

Éjszakai

szindróma6

 

 

 

 

 

 

verejtékezés

Angioneuroticus

 

 

 

 

 

 

Urticaria

oedema6

 

 

 

 

 

 

Contact dermatitis

Fotoszenzitivitási

 

 

 

 

 

 

Hideg

reakciók

 

 

 

 

 

 

verejtékezés

 

 

 

 

 

 

 

Fokozott hajlam a

 

 

 

 

 

 

 

véraláfutásra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

Mozgásszervi

Izomrángás

 

 

 

 

 

 

fájdalom

 

 

 

 

 

 

 

Izommerevség

 

 

 

 

 

 

 

Izomgörcs

 

 

 

 

 

 

 

Trismus

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

Nehezen induló

Vizeletretenció6

 

 

 

 

 

 

vizelet

Polyuria

 

 

 

 

 

 

Dysuria

Gyengébb vizelet-

 

 

 

 

 

 

Nocturia

sugár

 

 

 

 

 

 

Pollakisuria

 

 

 

 

 

 

 

Szokatlan szagú

 

 

 

 

 

 

 

vizelet

 

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

Nőgyógyászati

Menstruációs

 

 

 

 

 

 

vérzés

zavar

 

 

 

 

 

 

Menopauza

Galactorrhea

 

 

 

 

 

 

tünetei

Hyperprolac-

 

 

 

 

 

 

 

tinaemia

 

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

gyakori

 

 

 

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

Kimerültség

Asthenia

Mellkasi

Járászavar

 

 

Hidegrázás

fájdalom7

 

 

 

 

Elesés8

 

 

 

 

Szokatlan érzés

 

 

 

 

Hidegérzet

 

 

 

 

Szomjúság

 

 

 

 

Rossz közérzet

 

 

 

 

Melegérzet

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Fogyás

Káliumszint

 

 

 

Hízás

emelkedése

 

 

 

Koleszterin-szint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kreatinin-

 

 

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

emelkedése

 

 

1A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is.

2Jelentettek orthostaticus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén.

3Lásd 4.4 pont

4Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után.

5Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin–terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

6A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága, nem észlelték a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során.

7Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól.

8Időseknél (65 év) gyakoribbak voltak az elesések.

9Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság.

c. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása- A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek.

Az SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek, és korlátozottak, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem

észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben.

Diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin- mind a hagyományos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi

vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelteknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Jelentettek túladagolásokat 5400 mg duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben, azonban előfordult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia.

A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása).

Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és a vitális paraméterek monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21

Hatásmechanizmus

A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz.

Farmakodinámiás hatások

Állatkísérletekben az 5-HT és NA emelkedett szintje a sacralis gerincvelőben a pudendális ideg stimulációjának fokozódásán keresztül megnövekedett urethralis harántcsíkolt sphincter izomtónushoz vezet; ez csak a vizeletürítési ciklus tárolási fázisában észlelhető. Úgy gondolják, hogy nőknél hasonló mechanizmus okozza az urethra erősebb záródását a vizelettárolás során fizikai stressz esetén, és ez magyarázhatja a duloxetin hatásosságát a SI-ban szenvedő nők kezelésében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A naponta kétszer 40 mg-os dózisban adott duloxetin hatásosságát a SI kezelésében négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták; ezek során 1913 (22-83 éves) stressz inkontinenciában szenvedő nőt randomizáltak; közülük 958 beteg kapott duloxetint, és 955 placebót. A hatásosság fő mérőszáma a naplóban vezetett Inkontinencia Epizódok Frekvenciája (IEF) és az inkontinenciára vonatkozó életminőségi kérdőív pontszám (I-QOL) volt.

Inkontinencia Epizódok Frekvenciája: A duloxetinnel kezelt csoportnál mind a négy vizsgálatban 50%-kal vagy többel csökkent az IEF átlagértéke a placebo csoportban észlelt értékekkel összehasonlítva, ami átlagosan 33 % volt. Minden orvosi vizsgálat alkalmával különbségek mutatkoztak 4 heti (duloxetin 54% ill. placebo 22%), 8 heti (duloxetin 52% ill. placebo 29%), illetve 12 heti (duloxetin 52% ill. placebo 33%) kezelés után.

Egy további, súlyos SI esetekre korlátozódó vizsgálatban a duloxetinre adott válasz már két héten belül kialakult.

A YENTREVE hatásosságát nem értékelték 3 hónapnál hosszabb ideig a placebo-kontrollos vizsgálatok során. Enyhe SI (randomizált vizsgálatok meghatározása szerint kevesebb, mint 14 inkontinencia epizód hetente) esetében nem igazolódott a YENTREVE alkalmazásának klinikai előnye placebóval összehasonlítva. Lehetséges, hogy ezeknek a nőknek a YENTREVE nem nyújt előnyt azon felül, amit a konzervatívabb viselkedésbeli változtatások biztosítanak.

Életminőség: az inkontinencia életminőség (incontinence quality of life, I-QOL) kérdőív pontszámai szignifikánsan javultak a duloxetinnel kezelt csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva (9,2 ill.

5,9 pont javulás, p<0,001). Egy globális javulási skála (PGI) használata során szignifikánsan több duloxetint alkalmazó nő gondolta úgy, hogy javultak a stressz inkontinencia tünetei, mint a placebót használók (64,6% ill. 50,1%, p<0,001).

YENTREVE és előzetes inkontinencia műtét: Kevés adat utal arra , hogy a YENTREVE haszna nem csökkent azoknál a betegeknél, akik előzetesen műtéten estek át.

YENTREVE és medencefenék izom torna (Pelvic Floor Muscle Training; PFMT): Egy 12 hetes vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban a YENTREVE jobban csökkentette az IEF-t, mint a placebo kezelés, vagy a PFMT önmagában. Kombinált kezelés (duloxetin + PFMT) esetén ritkábban kellett betétet használni és az állapotra jellemző életminőség mérőszámai nagyobb javulást mutattak, mint aYENTREVE-vel vagy a PFMT-vel önmagában.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Yentreve vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől stressz inkontinencia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A duloxetint egyszeres enantiomer formájában alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) segítségével, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében.

Felszívódás: A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%; n=8 vizsgált személy). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét.

Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja.

Biotranszformáció:A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A CYP2D6 és a CYP1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a glukuronid konjugátum, a

4-hidroxi duloxetin, és a szulfát konjugátum, az 5-hidroxi,6-metoxi duloxetin kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Kevés adat utal arra, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben.

Lebomlás: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan

36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra).

Speciális populációk:

Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását.

Életkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás: A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottak a duloxetin farmakokinetikai adatai.

Májkárosodás: A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szoptató anyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejben és steady-state koncentrációi a vérben mért

értékeknek megközelítőleg egy negyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi kétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carconogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes.

A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját

észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció

(AUC) alatti adagok esetében.

Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma:

Hipromellóz

Hipromellóz-acetát-szukcinát

Szacharóz

Cukor szemcsék

Talkum

Titán-dioxid (E171)

Trietil-citrát

Kapszulahéj:

Zselatin

Nátrium-lauril-szulfát

Titán-dioxid (E171)

Indigokármin (E132)

Vörös vas-oxid (E172)

Sárga vas-oxid (E172)

Ehető fekete jelölőfesték

Ehető jelölőfesték:

Szintetikus fekete vas-oxid (E172)

Propilénglikol

Sellak

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás.

Csomagolási egységek: 28, 56, 98, 140 és 196 (2x98) kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia.

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/280/002

EU/1/04/280/003

EU/1/04/280/004

EU/1/04/280/005

EU/1/04/280/006

9.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. augusztus 11.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2009. június 24.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

YENTREVE 20 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg duloxetin (duloxetin-hidroklorid formájában) kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Legfeljebb 37 mg szacharóz kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.

A kapszula teste átlátszatlan, kék színű, ’20 mg’ jelöléssel, kupakja átlátszatlan kék színű, ’9544’ jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A YENTREVE mérsékelt vagy súlyos stressz inkontinencia (SI) kezelésére javasolt nőknél.

A YENTREVE felnőttek kezelésére javallott.

További információkat lásd az 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A YENTREVE javasolt adagja 40 mg naponta kétszer, étkezéstől függetlenül. 2-4 hetes kezelés után a kezelés előnyeit és tolerálhatóságát újra kell értékelni. Néhány betegnél előnyös lehet két héten keresztül napi kétszer 20 mg adagolást alkalmazni, mielőtt a javasolt adagot napi kétszer 40 mg-ra emelnék. A dózis fokozatos emelése csökkentheti, de nem zárja ki a hányinger és szédülés kockázatát.

Mindazonáltal kevés adat áll rendelkezésre a napi kétszer 20 mg YENTREVE hatásosságának alátámasztására.

A placebo-kontrollos vizsgálatok során nem vizsgálták 3 hónapnál tovább a YENTREVE hatásosságát. A kezelés hasznosságát rendszeres időközönként újra kell értékelni.

A YENTREVE kombinációja medencefenék izom tornával (PFMT, Pelvic Floor Muscle Training) hatásosabb lehet, mint bármelyik kezelés egymagában. Megfontolandó az egyidejű medencefenék izom torna.

Májkárosodás

A YENTREVE-et tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél

(lásd 4.3 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. A YENTREVE-et tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min; lásd 4.3 pont).

Gyermekek

A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát stressz inkontinencia kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Speciális populációk

Idős betegek

Idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni.

A kezelés leállítása:

Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. A YENTREVE-kezelés leállításakor a megvonási tünetek kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni

(lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a kezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követően a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont).

A YENTREVE a nem szelektív, irreverzibilis monoamin oxidáz inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont).

A YENTREVE CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxamin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb duloxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont).

Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/min) (lásd 4.4 pont).

A YENTREVE-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mánia és görcsrohamok

A YENTREVE csak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében mánia vagy bipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.

Szerotonin szindróma

Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve az SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal illetve egyéb dopamin antagonistákkal (melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadás során (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), neuromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagy gastrointesztinális tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés).

Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan szerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különösen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor.

Orbáncfű

YENTREVE-et és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhatnak elő mellékhatások.

Mydriasis

Mydriasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek emelkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, a duloxetin felírása során elővigyázatosságra van szükség.

Vérnyomás és pulzus

Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése.

Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák, melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt kezeletlen magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazma koncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.

Vérzés

SSRI-k (selectiv serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake gátlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, például ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kell eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek tudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilszalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van.

A kezelés leállítása

A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tünetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során a kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események a YENTREVE-vel kezelt betegek kb. 44%-ánál és a placebóval kezeltek 24%-ánál fordultak elő.

Az SSRI és SNRI készítményeknél tapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a terápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetben súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány

napon jelentkeznek, azonban nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagytak ki egy adagot. A tünetek általában korlátozottak és többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néhány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxetin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni (lásd 4.2 pont).

Hyponatraemia

A YENTREVE alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan eseteket jelentettek, amikor a szérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet az elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltakbe, különösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása vagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt.Hyponatraemia fokozott kockázata esetén,

úgy mint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vagy diuretikum kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges.

Depresszió, szuicid gondolatok és viselkedés

Bár a YENTREVE javallatai között nem szerepel a depresszió kezelése, a duloxetin antidepresszáns gyógyszerek hatóanyaga is. Depresszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság (öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, amíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete alatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt kell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szakaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos események szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági gondolatok a terápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatának vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos magatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.

Duloxetin-terápia során, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után, szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vagy depresszív tünetei vannak. Ha a YENTREVE kezelés ideje alatt agitáció vagy depresszív tünetek alakulnak ki, szakorvoshoz kell fordulni, mivel a depresszió súlyos állapotnak minősül. Amennyiben antidepresszáns gyógyszeres kezelés indítása mellett döntenek, a YENTREVE fokozatos leépítése javasolt (lásd 4.2 pont).

Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt

YENTREVE adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis a kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően. Ezenfelül gyermekekben és serdülőkben hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően.

Duloxetint tartalmazó gyógyszerek

Néhány indikációban (diabéteszes neuropátiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizelet inkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását.

Hepatitis/Emelkedett májenzim-aktivitás

Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt

hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, mely májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges.

Akathisia/pszichomotoros nyugtalanság

Duloxetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló nyugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a kezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet.

Szacharóz

A YENTREVE gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Monoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): A szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOI- kkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetin felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie a YENTREVE kezelés abbahagyását követően, mielőtt a

MAOI kezelést elindítanák. (lásd 4.3 pont).

YENTREVE egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a moklobemid, nem javasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, nem szelektív MAO-gátló, és YENTREVE-vel kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont).

CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxetin metabolizmusában, a YENTREVE erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg magasabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mg naponta egyszer) megközelítőleg

77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmaclearance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért a YENTREVE-et nem szabad együttesen alkalmazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont).

Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: Elővigyázatosság javasolt, ha a YENTREVE-et egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel vagy hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású antihisztaminokat).

Szerotonerg szerek: Ritka esetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidejűleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a YENTREVE-et együtt adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid vagy linezolid, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnal (lásd 4.4 pont).

Duloxetin hatása egyéb gyógyszerekre

CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a farmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon.

CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71 %-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt.

Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő

együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol).

Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem serkenti a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotban nem eredményezett a kiindulási értékehez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értékben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában.

Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre

Antacidák és H2 antagonisták: a YENTREVE alumínium- és magnéziumtartalmú antacidákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os orális dózisa után a felszívódás sebességét vagy mértékét.

CYP1A2 induktorok: A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mint a nemdohányzóké.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Termékenység

A duloxetinnek nem volt hatása a férfiak termékenységére és a nőkre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást okoztak.

Terhesség

A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazására vonatkozóan nincs elegendő adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxetin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetében (lásd 5.3 pont).

Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Epidemiológiai adatok arra utaltak, hogy az SSRI-k alkamazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszában, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertension in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel való összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlása), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki.

Mint más szerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, ha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az esetek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt.

YENTREVE terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. Nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik.

Szoptatás

Hat olyan, laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin ign kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőkben nem ismeretes, a YENTREVE szedése szoptatás alatt ellenjavallt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A YENTREVE szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások b. A biztonságossági profil összefoglalása

Stressz inkontinenciában (SI) és az alsó húgyúti szakasz betegségeiben végzett klinikai vizsgálatok során a YENTREVE-vel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, szájszárazság, fáradtság és székrekedésvolt.

A négy, 12 hétig tartó SI-ban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálat (melyekbe 958 duloxetinnel és 955 placebóval kezelt beteget vontak be) adatainak elemzése szerint az észlelt nemkívánatos hatások jellemzően a kezelés első hetében jelentkeztek.. Mindazonáltal a leggyakoribb nemkívánatos hatások többsége enyhe ill. mérsékelt súlyosságú volt és a jelentkezést követő 30 napon belül megszűnt (pl. hányinger).

b. A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az 1. táblázat a spontán jelentett és a stressz inkontinencia (SI) és más alsó húgyúti szakasz betegségei indikációban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat tartalmazza.

1. táblázat: Mellékhatások

Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 – <1/10), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

 

 

 

Laryngitis

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Túlérzékenység

Anafilaxiás

 

 

 

 

reakció

 

 

 

 

 

 

Endokrin betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Hypothyreosis

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

 

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

 

 

Étvágy-

 

Dehidráció

Hyperglykaemia

 

 

csökkenés

 

 

(különösen

 

 

 

 

 

diabeteses

 

 

 

 

 

betegeknél

 

 

 

 

 

számoltak be

 

 

 

 

 

róla)

 

 

 

 

 

Hyponatraemia

 

 

 

 

 

SIADH6

 

Pszichiátriai kórképek

 

 

 

 

Insomnia

 

Fogcsikorgatás

Szuicid

 

 

Izgatottság

 

Dezorientáció

viselkedés5,6

 

 

Libido

 

Apátia

Szuicid

 

 

csökkenése

 

Szokásostól eltérő

gondolat5,7

 

 

Szorongás

 

orgazmus

Mánia6

 

 

Alvászavar

 

Szokatlan álmok

Hallucinációk

 

 

 

 

 

Agresszió és

 

 

 

 

 

düh4,6

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

 

 

 

Fejfájás

 

Idegesség

Szerotonin

 

 

Szédülés

 

Figyelemzavar

szindróma6

 

 

Letargia

 

Ízérzészavar

Görcs-

 

 

Aluszékony-

 

Nem pihentető

rohamok1,6

 

 

ság

 

alvás

Myoclonus

 

 

Tremor

 

 

Akathisia6

 

 

Paraesthesia

 

 

Pszichomotoros

 

 

 

 

 

nyugtalanság6

 

 

 

 

 

Extra-

 

 

 

 

 

piramidális

 

 

 

 

 

tünetek6

 

 

 

 

 

Dyskinesia

 

 

 

 

 

Nyugtalan láb

 

 

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

 

 

Homályos

 

Mydriasis

Glaucoma

 

 

látás

 

Látásromlás

 

 

 

 

 

Szemszárazság

 

 

A fül és az egyensúly

-érzékelő szerv betegségei és tünetei

 

 

 

Forgó jellegű

 

Tinnitus1

 

 

 

szédülés

 

Fülfájás

 

 

Szívbetegségek és a

szívvel kapcsolatos tünetek

 

 

 

 

 

Palpitatio

Supra-

 

 

 

 

Tachycardia

ventricularis

 

 

 

 

 

arrhythmia,

 

 

 

 

 

főként pitvar-

 

 

 

 

 

fibrilláció

 

Érbetegségek és tünetek

 

 

 

 

Magas

 

Ájulás2

Hypertoniás

 

 

vérnyomás3,7

 

Vérnyomás

krízis3

 

 

Kipirulás

 

emelkedés3

Orthostaticus

 

 

 

 

 

hypotonia2

 

 

 

 

 

Hűvös végtagok

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

Ásítozás

 

Szorító érzés a

 

 

 

 

 

torokban

 

 

 

 

 

Orrvérzés

 

Emésztőrendszeri

betegségek és tünete

 

 

Hányinger

Hasmenés

Gastrointestinali

 

Haematochezia

 

Szájszárazság

Hasi

s vérzés7

 

Microscopos colitis9

 

Székrekedés

fájdalom

Gastroenteritis

 

 

 

 

Hányás

Stomatitis

 

 

 

 

Dyspepsia

Eructatio

 

 

 

 

 

Gastritis

 

 

 

 

 

Dysphagia

 

 

 

 

 

Flatulencia

 

 

 

 

 

Halitosis

 

 

 

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

 

 

 

Hepatitis3

Májelégtelenség6

 

 

 

Emelkedett

Sárgaság6

 

 

 

májenzim-

 

 

 

 

szintek (ALT,

 

 

 

 

AST, alkalikus

 

 

 

 

foszfatáz)

 

 

 

 

Akut

 

 

 

 

májkárosodás

 

 

A bőr és a bőralatti

szövet betegségei és tünetei

 

 

 

Fokozott

Kiütés

Stevens-Johnson

Cutan

 

verejtékezés

Éjszakai

szindróma6

vasculitis

 

 

verejtékezés

Angioneuroticus

 

 

 

Urticaria

oedema6

 

 

 

Contact

Fotoszenzitivitási

 

 

 

dermatitis

reakciók

 

 

 

Hideg

 

 

 

 

verejtékezés

 

 

 

 

Fokozott hajlam

 

 

 

 

a véraláfutásra

 

 

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

 

 

 

Mozgásszervi

Izomrángás

 

 

 

fájdalom

 

 

 

 

Izommerevség

 

 

 

 

Izomgörcs

 

 

 

 

Trismus

 

 

Vese- és húgyúti

betegségek és tünetek

 

 

 

 

Nehezen induló

Vizeletretenció6

 

 

 

vizelet

Polyuria

 

 

 

Dysuria

Gyengébb vizelet-

 

 

 

Nocturia

sugár

 

 

 

Pollakisuria

 

 

 

 

Szokatlan szagú

 

 

 

 

vizelet

 

 

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

 

 

 

Nőgyógyászati

Menstruációs zavar

 

 

 

vérzés

Galactorrhea

 

 

 

Menopauza

Hyperprolac-

 

 

 

tünetei

tinaemia

 

 

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Nagyon ritka

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

Kimerültség

Asthenia

Mellkasi

Járászavar

 

 

Hidegrázás

fájdalom7

 

 

 

 

Elesés8

 

 

 

 

Szokatlan érzés

 

 

 

 

Hidegérzet

 

 

 

 

Szomjúság

 

 

 

 

Rossz közérzet

 

 

 

 

Melegérzet

 

 

 

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

 

 

 

Fogyás

Káliumszint

 

 

 

Hízás

emelkedése

 

 

 

Koleszterinszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kreatinin-

 

 

 

 

foszfokináz

 

 

 

 

emelkedése

 

 

1A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is.

2Jelentettek orthostaticus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén.

3Lásd 4.4 pont

4Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után.

5Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin–terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).

6A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága, nem

észlelték a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során.

7Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól.

8Időseknél (65 év) gyakoribbak voltak az elesések.

9Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság.

c. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és forgó jellegű szédülést jelentettek.

Az SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy mérsékeltek, és korlátozottak, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fennállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).

A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvencia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a QT, PR, QRS vagy QTcB értékekben.

Diabéteszes neuropátiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekben kismértékű, de statisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HbA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kiterjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin- mind a hagyományos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetinnel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a duloxetinnel kezelteknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi értékek kissé csökkentek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Duloxetin túladagolással kapcsolatosan emberben kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Jelentettek túladagolásokat 5400 mg duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Előfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben, azonban előfordult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolás jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetin esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycardia.

A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása).

Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és a vitális paraméterek monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21

Hatásmechanizmus

A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz.

Farmakodinámiás hatások

Állatkísérletekben az 5-HT és NA emelkedett szintje a sacralis gerincvelőben a pudendális ideg stimulációjának fokozódásán keresztül megnövekedett urethralis harántcsíkolt sphincter izomtónushoz vezet; ez csak a vizeletürítési ciklus tárolási fázisában észlelhető. Úgy gondolják, hogy nőknél hasonló mechanizmus okozza az urethra erősebb záródását a vizelettárolás során fizikai stressz esetén, és ez magyarázhatja a duloxetin hatásosságát a SI-ban szenvedő nők kezelésében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A naponta kétszer 40 mg-os dózisban adott duloxetin hatásosságát a SI kezelésében négy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban igazolták; ezek során 1913 (22-83 éves) stressz inkontinenciában szenvedő nőt randomizáltak; közülük 958 beteg kapott duloxetint, és 955 placebót. A hatásosság fő mérőszáma a naplóban vezetett Inkontinencia Epizódok Frekvenciája (IEF) és az inkontinenciára vonatkozó életminőségi kérdőív pontszám (I-QOL) volt.

Inkontinencia Epizódok Frekvenciája: A duloxetinnel kezelt csoportnál mind a négy vizsgálatban 50%-kal vagy többel csökkent az IEF átlagértéke a placebo csoportban észlelt értékekkel összehasonlítva, ami átlagosan 33 % volt. Minden orvosi vizsgálat alkalmával különbségek mutatkoztak 4 heti (duloxetin 54% ill. placebo 22%), 8 heti (duloxetin 52% ill. placebo 29%), illetve 12 heti (duloxetin 52% ill. placebo 33%) kezelés után.

Egy további, súlyos SI esetekre korlátozódó vizsgálatban a duloxetinre adott válasz már két héten belül kialakult.

A YENTREVE hatásosságát nem értékelték 3 hónapnál hosszabb ideig a placebo-kontrollos vizsgálatok során. Enyhe SI (randomizált vizsgálatok meghatározása szerint kevesebb, mint 14 inkontinencia epizód hetente) esetében nem igazolódott a YENTREVE alkalmazásának klinikai előnye placebóval összehasonlítva. Lehetséges, hogy ezeknek a nőknek a YENTREVE nem nyújt előnyt azon felül, amit a konzervatívabb viselkedésbeli változtatások biztosítanak.

Életminőség: az inkontinencia életminőség (incontinence quality of life, I-QOL) kérdőív pontszámai szignifikánsan javultak a duloxetinnel kezelt csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva (9,2 ill.

5,9 pont javulás, p<0,001). Egy globális javulási skála (PGI) használata során szignifikánsan több duloxetint alkalmazó nő gondolta úgy, hogy javultak a stressz inkontinencia tünetei, mint a placebót

használók (64,6% ill. 50,1%, p<0,001).

YENTREVE és előzetes inkontinencia műtét: Kevés adat utal arra , hogy a YENTREVE haszna nem csökkent azoknál a betegeknél, akik előzetesen műtéten estek át.

YENTREVE és medencefenék izom torna (Pelvic Floor Muscle Training; PFMT): Egy 12 hetes vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban a YENTREVE jobban csökkentette az IEF-t, mint a placebo kezelés, vagy a PFMT önmagában. Kombinált kezelés (duloxetin + PFMT) esetén ritkábban kellett betétet használni és az állapotra jellemző életminőség mérőszámai nagyobb javulást mutattak, mint aYENTREVE-vel vagy a PFMT-vel önmagában.

Gyermekek

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Yentreve vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől stressz inkontinencia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A duloxetint egyszeres enantiomer formájában alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) segítségével, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében.

Felszívódás: A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80 % (átlag 50 %; n=8 vizsgált személy). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11 %) csökkenti a felszívódás mértékét.

Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96 %-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja.

Biotranszformáció: A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A CYP2D6 és a CYP1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a glukuronid konjugátum, a 4-hidroxi duloxetin, és a szulfát konjugátum, az 5-hidroxi,6-metoxi duloxetin kialakulását. In vitro vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin farmakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge metabolizálók. Kevés adat utal arra, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a betegekben.

Lebomlás: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 óra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (átlagosan

36 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra).

Speciális populációk:

Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (nőknél a látszólagos plazma clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfedése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek részére alacsonyabb adagok adását.

Életkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között találtak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Vesekárosodás: A dialízis kezelésben részesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban korlátozottak a duloxetin farmakokinetikai adatai.

Májkárosodás: A közepesen súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79 %-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.

Szoptató anyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlását. A duloxetin megtalálható az anyatejben és steady-state koncentrációi a vérben mért

értékeknek megközelítőleg egy negyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi kétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carconogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes.

A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az

élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját

észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció

(AUC) alatti adagok esetében.

Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet

20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma:

Hipromellóz

Hipromellóz-acetát-szukcinát

Szacharóz

Cukor szemcsék

Talkum

Titán-dioxid (E171)

Trietil-citrát

Kapszulahéj:

Zselatin

Nátrium-lauril-szulfát

Titán-dioxid (E171)

Indigokármin (E132)

Ehető fekete jelölőfesték

Ehető jelölőfesték:

Szintetikus fekete vas-oxid (E172)

Propilénglikol

Sellak

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás.

Csomagolási egységek: 28, 56 és 98 kapszula.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/04/280/001

EU/1/04/280/007

EU/1/04/280/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. augusztus 11.

A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma:2009. június 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu ) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája