Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zaltrap (aflibercept) – Alkalmazási előírás - L01XX44

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveZaltrap
ATC-kódL01XX44
Hatóanyagaflibercept
GyártóSanofi-Aventis Groupe

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1.A GYÓGYSZER NEVE

ZALTRAP 25 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy milliliter koncentrátum oldatos infúzióhoz 25 mg afliberceptet tartarlmaz.

Egy 4 ml-es injekciós üveg 100 mg afliberceptet tartalmaz.

Egy 8 ml-es injekciós üveg 200 mg afliberceptet tartalmaz.

*Az afliberceptet rekombináns DNS technikával állítják elő kínai hörcsög ovarium (CHO) K 1 emlős expressziós rendszerben.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum)

A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A ZALTRAP felnőttek oxaliplatint tartalmazó kezelési sémával szemben rezisztens, vagy amellett progrediáló metastatikus colorectalis carcinomájában (MCRC) javallott irinotecan/5-fluorouracil/folin sav (FOLFIRI) kemoterápiával kombinálva.

4.2Adagolás és alkalmazás

A ZALTRAP-ot a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.

Adagolás

A ZALTRAP javasolt adagja 4 mg/kg 1 órás intravénás infúzióban alkalmazva, melyet FOLFIRI séma követ. Ez egy kezelési ciklusnak felel meg.

Az alkalmazandó FOLFIRI séma: 180 mg/m2 irinotecan 90 perces intravénás infúzóban, valamint 400 mg/m² folin sav (dl racem) 2 órás intravénás infúzióban, ugyanabban az időben Y-infúziós szereléket használva az első napon, melyet 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² intravénás bólus, majd ezt követően 2400 mg/m² 5-FU folyamatos intravénás infúzióban követ 46 órán át.

A kezelési ciklus 2 hetente ismétlődik.

A ZALTRAP kezelést a betegség progressziójáig illetve elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.

Adagmódosítás

A ZALTRAP-kezelést fel kell függeszteni a következők esetén (lásd 4.4 pont):

Súlyos vérzés

Gastrointestinalis (GI) perforáció

Fistula képződés

Vérnyomáscsökkentő kezeléssel nem megfelelően beállított hypertonia, vagy hypertenziv krízis illetve hypertensiv encephalopathia fennállása

Szívelégtelenség és csökkent ejekciós frakció

Artériás thromboemboliás események (ATE)

4-es fokozatú vénás thromboemboliás események (beleértve a tüdőembóliát is)

Nephrosis szindróma vagy thrombotikus microangiopathia (TMA)

Súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve a bronchospasmust, dyspnoet, angioedemát, és anaphylaxiát) (lásd 4.3 és 4.4 pont)

Orvosi beavatkozást igénylő veszélyeztetett sebgyógyulás

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) (Reverzibilis Posterior Leucoencephalopathia Szindróma (RPLS) néven is ismert)

A ZALTRAP kezelést elektív műtét előtt legalább 4 héttel átmenetileg fel kell függeszteni (lásd 4.4 pont).

ZALTRAP/FOLFIRI Késleltetett kezelés vagy adagmódosítás

Neutropenia vagy thrombocytopenia

A ZALTRAP/FOLFIRI alkalmazását el kell halasztani

(lásd 4.4 és 4.8 pont)

addig, amíg a neutrofil sejtszám 1,5 x 109/l, vagy a

 

trombocita szám 75 x 109/l nem lesz.

Lázas neutropenia vagy neutropéniás

Az Irinotecan adagját 15-20%-kal csökkenteni kell a

szepszis

következő ciklusokban.

 

Ismétlődés esetén, ezen túlmenően az 5-FU bolus és infúzió

 

dózisát is csökkenteni kell 20%-kal a következő ciklusokban.

 

Amennyiben az irinotecan és 5-FU adagjainak csökkentése

 

után is megismétlődik, akkor megfontolandó a ZALTRAP

 

adagjának csökkentése 2 mg/kg-ra.

 

Granulocyta-kolónia stimuláló faktor (G-CSF) alkalmazása

 

megfontolandó.

Enyhe vagy közepesen súlyos

Az infúziót a reakció megszűnéséig átmenetileg fel kell

túlérzékenységi reakciók a

függeszteni. Kortikoszteroid és/vagy antihisztamin kezelést

ZALTRAP-pal szemben (beleértve a

lehet alkalmazni, ha klinikailag indokolt.

kipirulást, kiütést, csalánkiütést és

 

viszketést)

Kortikoszteroid és/vagy antihisztamin premedikáció

(lásd 4.4 pont)

megfontolható a következő ciklusokban.

Súlyos túlérzékenységi reakciók

A ZALTRAP/FOLFIRI kezelést fel kell függeszteni és

(beleértve a bronchospasmust,

megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni.

dyspnoet, angioedemát és az

 

anaphylaxiát)

 

(lásd 4.3 és 4.4 pont)

 

ZALTRAP Késleltetett kezelés vagy adagmódosítás

Hypertonia

A ZALTRAP kezelést a magas vérnyomás beállításáig

(lásd 4.4 pont)

átmenetileg fel kell függeszteni.

 

Az optimális kezelés ellenére ismétlődő, orvosilag jelentős

 

vagy súlyos hypertonia esetén a ZALTRAP kezelést a

 

vérnyomás beállításáig fel kell függeszteni és a következő

 

kezelési ciklusokban az adagot 2 mg/kg-ra kell csökkenteni.

 

Proteinuria

A ZALTRAP kezelést fel kell függeszteni, ha a proteinuria

(lásd 4.4 pont)

≥2 gramm/24 óra és folytatandó, ha a proteinuria

 

<2 gramm/24 óra.

 

Ismétlődés esetén a kezelést mindaddig fel kell függeszteni,

 

amig <2 gramm/24 óra nem lesz, és ezután az adagot

 

2 mg/kg-ra kell csökkenteni.

FOLFIRI Adagmódosítás ZALTRAP-pal történő kombinációs kezelésben

Súlyos stomatitis és palmo-plantaris

Az 5-FU bolus injekció és az infúzió dózisát 20%-kal

erythrodysaesthesia szindróma

csökkenteni kell.

Súlyos hasmenés

Az Irinotecan adagját 15-20%-kal csökkenteni kell.

 

Amennyiben a súlyos hasmenés ismételten előfordul egy

 

következő ciklusban, az 5-FU bolus injekció és infuzió

 

adagját is csökkenteni kell 20%-kal.

 

Amennyiben a súlyos hasmenés mindkét adagcsökkentés

 

mellett is fennáll a FOLFIRI kezelést abba kell hagyni.

 

Hasmenés elleni gyógyszereket és folyadékpótlást lehet

 

alkalmazni, ha szükséges.

 

 

Az irinotecannal, az 5-FU-lal vagy folin savval kapcsolatos további toxicitásra vonatkozóan olvassa el az aktuális, érvényben lévő Alkalmazási Előírásokat.

Különleges betegcsoportok

Idős kor

A pivotális MCRC (metastatikus colorectalis carcinoma) vizsgálatban a betegek 28,2%-a volt ≥65 éves és <75 éves, és a betegek 5,4%-a ≥75 éves volt. Nincs szükség a Zaltrap adagjának módosítására idős korban.

Májkárosodás

Nem végeztek formális vizsgálatokat a ZALTRAP-pal májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A klinikai adatok arra utalnak, hogy enyhe és mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az aflibercept adagjának módosítása. Nincsenek adatok az aflibercept alkalmazásával kapcsolatban súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Vesekárosodás

Nem végeztek formális vizsgálatokat a ZALTRAP-pal vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A klinikai adatok arra utalnak, hogy enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő

betegeknél nem szükséges az aflibercept kezdő adagjának módosítása. Nagyon kevés adat van az aflibercept alkalmazásával kapcsolatban súlyos fokú vesekárosodásban, ezért ezeket a betegeket körültekintően kell ellátni.

Gyermekek és serdülők

A ZALTRAP-nak gyermekeknél metastatikus colorectális carcinoma javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

ZALTRAP-ot 1 órás intravénás infúzióban kell alkalmazni. A ZALTRAP koncentrátum hyperosmolalitása miatt (1000 mOsmol/kg), a higítatlan ZALTRAP koncentrátumot tilos intravénás lökés, vagy bolus formájában beadni. A ZALTRAP nem alkalmazható intravitreális injekcióként (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Mindegyik injekciós üveg koncentrátum oldatos infúzióhoz kizárólag egyszer használatos (egyadagos).

Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy beadása előtt

A készítmény alkalmazás előtti hígítására és az alkalmazáshoz szükséges infúziós szerelékekre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3Ellenjavallatok

Az aflibercepttel vagy a készítmény, 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szemészeti /intravitreális alkalmazás, a ZALTRAP hiperozmotikus tulajdonságai miatt (lásd 4.4 pont).

A FOLFIRI alkotóelemeivel (irinotecan, 5-FU, és folin sav) kapcsolatos ellenjavallatokat illetően, olvassa el az aktuális, vonatkozó Alkalmazási Előírást.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Haemorrhagia

A vérzések fokozott kockázatáról, közte súlyos és néha fatális kimenetelű vérzéses eseményekről is, beszámoltak aflibercepttel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont)

A betegeknél ellenőrizni kell a gastrointestinális (GI) vérzésre és más súlyos vérzésre utaló jeleket és tüneteket. Az aflibercept nem adható olyan betegeknek, akiknél súlyos vérzés áll fenn (lásd 4.2 pont).

Thrombocytopeniáról számoltak be a ZALTRAP/FOLFIRI kezelési sémával kezelt betegeknél. A teljes vérkép és a vérlemezkék ellenőrzése javasolt a kezelés kezdetekor, az egyes aflibercepttel történő kezelési ciklust megelőzően, és amikor klinikailag szükséges. A ZALTRAP/FOLFIRI kezelést késleltetni kell, amig a vérlemezkeszám 75 x 109/l nem lesz (lásd 4.2 pont).

Gastrointestinalis perforáció

GI perforációról, fatális GI perforációt is beleértve, számoltak be aflibercepttel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A betegeknél figyelni kell a GI perforáció jeleit és tüneteit. Az aflibercept kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél GI perforácio alakul ki (lásd 4.2 pont).

Fistula képződés

GI és nem GI területeket érintő fistula képződés fordult elő aflibercepttel kezelt betegekben (lásd 4.8 pont).

Az aflibercept kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél fistula alakul ki (lásd 4.2 pont).

Hypertonia

3-4 fokozatú hypertonia (beleértve a hypertoniát és egy essentiális hypertoniás esetet) fokozott kockázatát figyelték meg ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az előzetesen fennálló hypertoniát az aflibercept kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. Amennyiben a hypertoniát nem lehet megfelelően beállítani az aflibercept kezelést nem szabad megkezdeni. Kéthetente javasolt a vérnyomás ellenőrzése, ideértve az egyes kezelések előtti, vagy ha klinikailag indokolt, az aflibercept kezelés alatti ellenőrzést. Aflibercept kezelés alatt fennálló hypertonia esetében a vérnyomást a megfelelő antihypertensiv kezeléssel be kell állítani és rendszeresen ellenőrizni kell. Az optimális kezelés ellenére ismétlődő, orvosilag jelentős vagy súlyos hypertonia esetén az aflibercept kezelést fel kell függeszteni a vérnyomás beállításáig, és az aflibercept adagját 2 mg/kg-ra kell csökkenteni a következő kezelési ciklusok során. Az aflibercept kezelést véglegesen abba kell hagyni, amennyiben a magas vérnyomást a megfelelő antihypertensiv kezeléssel vagy az aflibercept adagjának csökkentésével nem lehet megfelelően beállítani, vagy ha hypertensiv krizis vagy hypertensiv encephalopathia fordul elő (lásd

4.2 pont).

A hypertonia súlyosbíthatja a meglévő szív-, és érrendszeri betegségeket. Óvatosan kell eljárni a ZALTRAP kezeléskor azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében klinikailag jelentős szív-, és érrendszeri betegség, mint például szívkoszorúér-betegség vagy pangásos szívelégtelenség szerepel. NYHA III vagy IV stádiumú pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeket nem szabad ZALTRAP-pal kezelni.

Szívelégtelenség és csökkent ejekciós frakció

Szívelégtelenségről és csökkent ejekciós frakcióról számoltak be ZALTRAP-pal kezelt betegeknél. A balkamra működésének kiindulási és időszakos vizsgálati eredményét figyelembe kell venni, amikor a beteg ZALTRAP-ot kap. A betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség vagy a csökkent ejekciós frakció okozta panaszokat és tüneteket. A ZALTRAP adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél szívelégtelenség vagy csökkent ejekciós frakció alakul ki.

Thrombotikus és emboliás események

Artériás thromboemboliás események (ATE)

ATE-t (ideértve a transiens ischemiás attakot, cerebrovascularis történést, angina pectorist, intracardiális thrombust, myocardiális infarctust, arteriás emboliát és ischemiás colitist) figyeltek meg aflibercepttel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Az aflibercept kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél ATE alakul ki (lásd 4.2 pont).

Vénás thromboemboliás események (VTE)

VTE-t közte mélyvénás trombózist (MVT) és pulmonalis emboliát (ritkán fatális) jelentettek aflibercepttel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A ZALTRAP kezelést abba kell hagyni életet veszélyeztető (4-es súlyossági fokú) thromboembóliás eseményben (ideértve a pulmonalis emboliát) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A 3-as súlyossági fokú MVT-ben szenvedő betegeket, ha klinikailag indokolt, antikoaguláns kezelésben kell részesíteni és az aflibercept kezelést folytatni kell. Abban az esetben, ha a megfelelő antikoaguláns kezelés ellenére az esemény megismétlődik, az aflibercept kezelést abba kell hagyni. A 3-as súlyossági fokú vagy annál enyhébb thromboemboliás eseményben szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani.

Proteinuria

Súlyos proteinuriát, nephrosis szindrómát és thrombotikus microangiopathiát (TMA) figyeltek meg aflibercepttel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Minden aflibercept kezelés előtt vizelet tesztcsík elemzéssel és/vagy vizeletfehérje kreatinin arány (UPCR) meghatározással ellenőrizni kell a proteinuria kialakulását vagy súlyosbodását. 24 órás vizeletgyűjtést kell végezni azoknál a betegeknél akiknél a vizelet tesztcsík ≥2+ fehérjét mutat, vagy a UPCR >1, vagy a fehérje/kreatinin arány (PCR) >100 mg/mmol.

Az aflibercept kezelést fel kell függeszteni, ha a proteinuria ≥2 gramm/24 óra és úja kell indítani, ha a proteinuria <2 gramm/24 óra. Ismétlődés esetén a kezelést fel kell függeszteni addig, amig a proteinuria<2 gramm/24 óra nem lesz, majd az adagot 2 mg/kg-ra kell csökkenteni. Az aflibercept kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél nephrosis szindróma vagy TMA alakul ki (lásd 4.2 pont).

Neutropnia és neutropéniás szövődmények

A neutropéniás szövődmények (lázas neutropenia és neutropéniás fertőzések) fokozott gyakoriságát figyelték meg a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

A kvalitativ vérképet is magába foglaló teljes vérkép (complete blood count=CBC) ellenőrzése javasolt a kezelés megkezdésekor és minden aflibercept kezelési ciklust megelőzően. A ZALTRAP/FOLFIRI kezelést késleltetni kell addig, amíg a neutrophil-szám 1,5 x 109/l nem lesz (lásd 4.2 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a neutropéniás szövődmények kockázata, megfontolandó G-CSF (granulocyta kolónia stimuláló faktor) terápiás alkalmazása a ≥3 súlyossági fokozatú neutropenia első előfordulásakor, valamint a másodlagos profilaxis.

Hasmenés és dehidráció

Súlyos hasmenés nagyobb gyakoriságát figyelték meg a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Szükség szerint a FOLFIRI séma adagmódosítását (lásd 4.2 pont), hasmenés elleni gyógyszereket és folyadékpótlást kell kezdeni.

Túlérzékenységi reakciók

MCRC-s betegek pivotális vizsgálatában súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek a ZALTRAP/FOLFIRI kezelési sémával kezelt betekegeknél (lásd 4.8 pont).

Súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve a bronchospasmust, dypnoet, angioedemát és anaphylaxiát) esetén az aflibercept kezelést abba kell hagyni és a megfelelő orvosi beavatkozásokat kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

A ZALTRAP-pal összefüggő enyhe és közepesen erős túlérzékenységi reakciók esetén (beleértve kipirulás, bőrkiütés, csalánkiütés és viszketés) az afliberceptet ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg a reakció meg nem szűnik. Amennyiben klinikailag indokolt, kortikoszteroid és/vagy antihistamin kezelést lehet kezdeni. Kortikoszetorid és/vagy antihistamin premedikáció megfontolandó a következő kezelési ciklusokban (lásd 4.2 pont). Óvatosan kell eljárni a már korábban túlérzékenységi reakciót mutató betegek ismételt kezelésekor, mivel néhány betegnél a kortikoszteroidot tartalmazó profilaxis ellenére a túlérzékenységi reakciók ismétlődését figyelték meg.

Veszélyeztetett sebgyógyulás

Az aflibercept állati modelleken megzavarta a sebgyógyulást (lásd 5.3 pont).

A sebgyógyulás lehetséges zavarairól (a seb szétválása, anastomosisos szivárgás) számoltak be aflibercept kezelés kapcsán (lásd 4.8 pont).

Elektív műtét előtt legalább 4 héttel fel kell függeszteni az aflibercept kezelést.

Nagy műtétet követően legalább 4 hétig, illetve a műtéti seb teljes gyógyulásáig nem javasolt az aflibercept kezelés elindítása.Kisebb műtéti beavatkozások esetén, úgy mint centrális vénás port behelyezés, biopsia, és foghúzás, az aflibercept kezelés megkezdhető/újraindítható, ha a műtéti seb teljesen meggyógyult. Azoknál a betegeknél, akiknél a veszélyeztetett sebgyógyulás orvosi beavatkozást igényel az aflibercept kezelést abba kell hagyni. (lásd 4.2 pont).

Állkapocs osteonecrosis

Állkapocs osteonecrosisról számoltak be Zaltrap-pal kezelt rákos betegeknél, akik közül többen korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely az állkapocs osteonecrosis fokozott kockázatával jár. Óvatosan kell eljárni a Zaltrap és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy egymást

követő alkalmazása esetén.

Az invazív fogászati beavatkozások is azonosított rizikófaktornak számítanak. A Zaltrap-kezelés megkezdése előtt fontolóra kell venni egy fogorvosi vizsgálatot és a megfelelő megelőző fogászati beavatkozást. Azoknál a betegeknél, akik előzőleg intravénás biszfoszfonátot kaptak vagy kapnak, ha lehetséges, el kell kerülni az invazív fogászati beavatkozásokat (lásd 4.8 pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

MCRC-ben szenvedő betegek pivotális fázis III vizsgálatában PRES-t nem jelentettek. Más vizsgálatokban PRES-t olyan betegeknél jelentettek, akiket aflibercept monoterápiával és más kemoterápiás szerekkel kombinálva kezeltek (lásd 4.8 pont).

A PRES megváltozott mentális státusszal, görccsel, hányingerrel, hányással, fejfájással és látászavarokkal jelentkezhet. A PRES diagnózisát az agy Mágneses Rezonancia Vizsgálatával (MRI) lehet megerősíteni.

Az aflibercept kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél PRES alakul ki (lásd 4.2 pont).

Idősek

A 65 éves vagy idősebb betegeknél nagyobb volt a hasmenés, szédülés, asthenia, súlyvesztés és dehidráció kockázata. Gondos ellenőrzés javasolt a hasmenés és dehidráció jeleinek és tüneteinek gyors felderítése és kezelése, és a lehetséges kockázat minimálisra csökkentése érdekében (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodás

Nagyon kevés adat áll rendelkezésre az aflibercepttel kezelt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről. Nem szükséges az aflibercept adagjának módosítása (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont)

Teljesítmény státusz és kísérőbetegségek

Azon betegek esetében, akiknek az ECOG teljesítmény státusza ≥2, vagy szignifikáns kisérőbetegségekben szenvednek, nagyobb lehet a rossz prognózis kockázata, így gondosan ellenőrizni kell őket a korai klinikai állapotromlás miatt.

Off-label intravitreális alkalmazás

A ZALTRAP egy hiperosmotikus oldat, melyet nem úgy formuláltak, hogy az intraoculáris környezet számára alkalmas legyen. A ZALTRAP-ot nem szabad intravitreális injekcióként alkalmazni (lásd 4.3 pont).

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Populációs farmakokinetikai elemzések és inter vizsgálatok adatainak összehasonlítása nem jelzett semmilyen farmakokinetikai interakciót az aflibercept és a FOLFIRI séma között.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Fogamzóképes korú nőknek tanácsos a teherbeesést elkerülni a ZALTRAP kezelés alatt, és tájékoztatni kell őket a potenciális magzatkárosító hatásról. A fogamzóképes nőknek és nemzőképes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés utolsó adagjának beadása alatt és azt követően legalább 6 hónapig.

Terhesség

Az aflibercept terhes nők körében történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletekben reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel az angiogenezis kritikus a magzati fejlődés számára, az angiogenezis gátlása a ZALTRAP alkalmazását követően kedvezőtlen hatással lehet a terhességre. A ZALTRAP csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a terhesség alatti lehetséges kockázatot. Ha a beteg ZALTRAP kezelés alatt terhes lesz, tájékoztatni kell őt a potenciális magzatkárosító hatásról.

Szoptatás

Nem végeztek vizsgálatokat a ZALTRAP anyatejtermelésre, az anyatejben való jelenlétre vagy a szoptatott gyermekre kifejtett hatására vonatkozóan.

Nem ismert, hogy az aflibercept kiválasztódik-e az anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Dönteni kell a szoptatás megszakítása, illetve a ZALTRAP kezelés megszakítása/elvetése között, figyelembe véve a szoptatásnak a gyermekre, illetve a kezelésnek az anyára gyakorolt kedvező hatását.

Termékenység

Majmokon végzett vizsgálatok alapján az aflibercept kezelés valószínűleg veszélyezteti a férfi és női termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A ZALTRAP nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Amennyiben a betegek a látásukat vagy a koncentráló képességüket vagy reakciókészségüket befolyásoló tüneteket észlelnek, azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont).

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Egy fázis III vizsgálatban 1216, korábban már metastaticus colorectális carcinoma miatt kezelt betegen értékelték a ZALTRAP biztonságosságát FOLFIRI-vel kombinációban. A betegek közül 611 beteget kéthetente (egy ciklus) ZALTRAP 4 mg/kg adaggal kezeltek, 605 beteg pedig placebo/FOLFIRI kezelést kapott. A betegek átlagosan 9 ZALTRAP/FOLFIRI cikluskezelést kaptak.

A leggyakoribb mellékhatások (mindegyik súlyossági fokozat, ≥20% incidencia), melyeket legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal jelentettek a ZALTRAP/FOLFIRI kezeléskor, mint a placebo/FOLFIRI kezelési séma alkalmazásakor, csökkenő súlyosság szerint a következők voltak: leukopenia, diarrhoea, neutropenia, proteinuria, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz (AST), stomatitis, fáradtág, thrombocytopenia, emelkedett alanin-aminotranszferáz (ALT), hypertonia, súlycsökkenés, étvágycsökkenés, epistaxis, hasfájás, dysphonia, emelkedett szérum kreatinin és a fejfájás (lásd 1. táblázat).

A leggyakoribb 3 4 súlyossági fokú reakciók (≥5% incidencia), amelyeket legalább 2%-kal nagyobb gyakorisággal jelentettek a ZALTRAP/FOLFIRI kezelési sémával, a placebo/FOLFIRI sémához képest, csökkenő súlyosság szerint a neutropenia, a diarrhoea, a hypertonia, a leukopenia, a stomatitis, a fáradtság, a proteinuria és az asthenia voltak (lásd 1. táblázat).

A kezelés tartós megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek ≥1%-nál az érbetegségek (3,8%) beleértve a hypertoniát (2,3%), a fertőzések (3,4%), az asthenia/fáradtság(1,6%, 2,1%), a diarrhoea (2,3%), a dehidráció (1%), a stomatitis (1,1%), a neutropenia (1,1%), a proteinuria (1,5%) és a pulmonalis embólia (1,1%) voltak.

Mellékhatások táblázatos összefoglalója

A ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások és laboratóriumi eltérések a placebo/FOLFIRI sémához viszonyítva a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra az 1. táblázatban. Az 1. táblázatban azok a mellékhatások kerültek meghatározásra, amelyek az MCRC vizsgálatban akár, mint kedvezőtlen klinikai reakció vagy laboratóriumi rendellenesség ≥ 2%-kal nagyobb gyakorisággal (mindegyik fokozat) fordultak elő az aflibercept kezelési csoportban, mint a placebo kezelési csoportban, ideértve azokat a mellékhatásokat is, amelyek gyakorisága nem érte el a küszöbértéket, de azonosságot mutattak az anti-VEGF gyógyszerosztállyal és bármely aflibercepttel végzett vizsgálatban előfordultak. A mellékhatások súlyossági foka a NCI CTC 3.0 verzió szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ≥ 3 = G ≥ 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 - < 1/10); nem gyakori (1/1000 - < 1/100); ritka (1/10000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat - Az MCRC vizsgálatban jelentett mellékhatások és laboratóriumi eltérések a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél

MedDRA szervrendszeri

Mellékhatások

kategória

 

 

Gyakorisági kategóriák

Mindegyik súlyossági fokozat

> 3 súlyossági fokozat

 

 

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

 

Nagyon gyakori

Fertőzés (1)

Fertőzés (1)

Gyakori

Neutropéniás fertőzés/szepszis (1)

Neutropéniás fertőzés/szepszis (1)

 

Húgyuti fertőzés

 

 

Nasopharyngitis

 

Nem gyakori

 

Húgyúti fertőzés

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Leukopenia (2)

Leukopenia (2)

 

Neutropenia (1),(2)

Neutropenia (2)

 

Thrombocytopenia (2)

 

Gyakori

Lázas neutropenia

Lázas neutropenia

 

 

Thrombocytopenia (2)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori

Túlérzékenység (1)

 

Nem gyakori

 

Túlérzékenység (1)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Étvágycsökkenés

 

 

Súlyvesztés

 

Gyakori

Dehidráció (1)

Dehidráció (1)

 

 

Étvágycsökkenés

 

 

Súlyvesztés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori

Szívelégtelenség

 

Ritka

Csökkent ejekciós frakció

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Fejfájás

 

Gyakori

 

Fejfájás

Nem gyakori

PRES (1),(4)

PRES (1),(4)

Érbetegségek és tünetek

 

 

Nagyon gyakori

Hypertonia (1)

Hypertonia

 

Haemorrhagia (1)

 

Gyakori

Artériás thromboembolia (1)

Artériás thromboembolia (1)

 

Vénás thromboembolia (1)

Vénás thromboembolia (1)

 

 

Haemorrhagia (1)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Dyspnoe

 

 

Epistaxis

 

 

Dysphonia

 

MedDRA szervrendszeri

Mellékhatások

kategória

 

 

Gyakorisági kategóriák

Mindegyik súlyossági fokozat

> 3 súlyossági fokozat

 

 

 

Gyakori

Oropharyngeális fájdalom

 

 

Orrfolyás

 

Nem gyakori

 

Dyspnoe

 

 

Epistaxis

 

 

Dysphonia

 

 

Oropharyngeális fájdalom

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Hasmenés (1)

Hasmenés (1)

 

Stomatitis

Stomatitis

 

Hasi fájdalom

 

 

A has felső részén jelentkező

 

 

fájdalom

 

Gyakori

Rectális haemorrhagia

Hasi fájdalom

 

Fistula (1)

A has felső részén jelentkező

 

Stomatitis aphthosa

fájdalom

 

Aranyerek

 

 

Végbélfájdalom

 

 

Fogfájás

 

Nem gyakori

GI perforáció (1)

GI perforáció (1)

 

 

Rectális haemorrhagia

 

 

Fistula (1)

 

 

Stomatitis aphthosa

 

 

Végbélfájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

 

Nagyon gyakori

Emelkedett AST (2)

 

 

Emelkedett ALT (2)

 

Gyakori

 

Emelkedett AST (2)

 

 

Emelkedett ALT (2)

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nagyon gyakori

Palmo-plantáris erythrodysesthesia

 

 

szindróma

 

Gyakori

Bőr hiperpigmentáció

Palmo-plantáris erythrodysesthesia

 

 

szindróma

Nem gyakori

Veszélyeztetett sebgyógyulás (1)

Veszélyeztetett sebgyógyulás (1)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nem gyakori

Állkapocs necrosis

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori

Proteinuria (1),(3)

 

 

Emelkedett szérum kreatinin

 

Gyakori

 

Proteinuria (1),(3)

MedDRA szervrendszeri

Mellékhatások

kategória

 

 

Gyakorisági kategóriák

Mindegyik súlyossági fokozat

> 3 súlyossági fokozat

 

 

 

Nem gyakori

Nephrosis szindróma (1)

Nephrosis szindróma (1)

 

 

Thrombotikus microangiopathia (1)

Thrombotikus microangiopathia (1)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

 

 

 

 

Nagyon gyakori

Astheniás állapot

Astheniás állapot

 

 

 

Megjegyzés: A mellékhatásokat

a MedDRA13.1 verziója szerint jelentették és súlyosságukat az NCI

CTC 3.0-as verziója szerint határozták meg.

 

(1)

Lásd “Kiválasztott mellékhatások leírása ” ebben a részben

 

(2)

A laboratóriumi értékek alapján (a százalékokat a laboratóriumi lelettel rendelkező betegeknél

határozták meg)

 

 

(3)

A klinikai és laboratóriumi adatok összeállítása

 

(4)

Az MCRC vizsgálatban nem jelentették; más vizsgálatokban azonban beszámoltak PRES-ről

aflibercept monoterápiában vagy nem FOLFIRI-vel, hanem egyéb kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

A pivotális MCRC vizsgálatban, anaemia, hányinger, hányás, székrekedés, hajhullás, emelkedett alkalikus phosphatase érték, és hyperbilirubinaemia fordult elő a betegek ≥ 20%-ánál. Ezek hasonlóak voltak a csoportok között, és a csoportok közötti különbségek nem haladták meg a ≥2% incidenciát a ZALTRAP/FOLFIRI kezelési séma esetén.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Haemorrhagia

A ZALTRAP-pal kezelt betegeknél nagyobb a haemorrhagia kockázata, beleértve a súlyos és néha fatális haemorhagiás eseményeket. MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 37,8%-ánál jelentettek vérzéses/haemorrhagiás eseményeket (mindegyik súlyossági fokozat) a placebo/FOLFIRI sémával kezeltek 19,0%-ához képest. A leggyakoribb jelentett vérzésforma a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 27,7%-ánál előforduló enyhe (1-2 fokozatú) epistaxis volt. 3-4 fokozatú haemorrhagiát beleértve a GI vérzést, haematuriát, és beavatkozást követő vérzést a ZALTRAP/FOLFIRI kezelésben részesülő betegek 2,9%-ánál jelentettek, a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,7% -ához képest. Más klinikai vizsgálatokban súlyos intracraniális haemorrhagia és pulmonalis haemorrhagia/haemoptysis, beleértve fatális eseményeket is, előfordult a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont).

Gastrointestinális perforáció

GI perforációt, fatális GI perforációt is beleértve, jelentettek ZALTRAP-pal kezelt betegeknél. MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt 611 betegből 3-nál (0,5%) jelentettek GI perforációt (mindegyik súlyossági fokozat) a placebo/FOLFIRI sémával kezelt 605 betegből pedig 3 betegnél (0,5%). 3-4 fokozatú GI perforáció fordult elő, mind a 3 (0,5%) ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél, és 2 (0,3%) placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegnél. A három fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy, és tüdő carcinómás betegpopuláció), a GI perforáció incidenciája (mindegyik súlyossági fokozat) 0,8% volt a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél és 0,3% a placeboval kezelt betegeknél. 3-4 súlyossági fokozatú GI perforáció a ZALTRAP-pal kezelt betegek 0,8%-ánál és a placeboval kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont).

Fistula képződés

GI és nem GI területeket érintő fistula képződés előfordult ZALTRAP-pal kezelt betegeknél. MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt 611 betegből 9 betegnél (1,5%) jelentettek fistulákat (anális, enterovesiculáris, enterocután, colovaginális, bélrendszeri) a placebo/FOLFIRI sémával kezelt 605 betegből pedig 3 betegnél (0,5). 3-as súlyossági fokú GI fistula képződés 2 (0,3%) ZALTRAP-pal kezelt betegnél és 1(0,2%) placeboval kezelt betegnél fordult elő. A

három, fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy és tüdő carcinómás betegpopuláció), a fistula (mindegyik súlyossági fokozat) előfordulási gyakorisága 1,1% volt a ZALTRAP, és 0,2% volt a placebo csoportban. 3-4 súlyossági fokú fistula a ZALTRAP-pal kezeltek 0,2%-ánál fordult elő a placeboval kezeltek 0,1%-ához képest (lásd 4.4 pont).

Hypertonia

MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában hypertoniát (mindegyik súlyossági fokozat) a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 41,2%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 10,7%-ánál jelentettek. A 3-4 súlyossági fokú hypertonia (beleértve a hypertoniát és egy essentiális hypertoniás esetet) fokozott kockázatát észlelték a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél.

3-as súlyossági fokú hypertoniáról (a meglévő vérnyomáscsökkentő kezelés módosítása vagy egynél több gyógyszerrel történő kezelés szükségessé válása) a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,5%-ánál és a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 19,1% -ánál számoltak be. 4-es súlyossági fokú hypertoniát (hypertensiv krízis) 1 (0,2%) ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél jelentettek. Azok között a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek között, akiknél 3-4-es súlyossági fokú hypertonia alakult ki, 54%-nál a hypertonia az első két kezelési ciklusban jelentkezett (lásd 4.4 pont).

Thrombotikus és emboliás események Artériás thromboemboliás események (ATE)

MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában ATE-t (beleértve a tranziens ischemiás attakot, cerebrovasculáris katasztrófát, angina pectorist, intracardiális thrombust, myocardiális infarktust, artériás embóliát és ischemiás colitist) a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 2,6%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,5%-ánál jelentettek. 3-4 súlyossági fokú esemény 11 (1,8%) ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél és 3 (0,5%) placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegnél fordult elő. A három, fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy és tüdő carcinomás betegpopuláció) az ATE (mindegyik súlyossági fokozat) előfordulási gyakorisága 2,3% volt a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél, míg a placeboval kezelteknél 1,7%. 3-4 súlyossági fokú ATE a ZALTRAP-pal kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő a placeboval kezelt betegek 0,1%-ához képest (lásd 4.4 pont).

Vénás thromboemboliás események

Vénás thromboemboliás események (VTE) közé tartozik a mélyvénás trombózis és a pulmonalis embólia. MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában VTE-t (mindegyik súlyossági fokozat) a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 9,3%-ánál, és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 7,3%-ánál jelentettek. 3-4 súlyossági fokú VTE a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 7,9%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 6,3%-ánál fordult elő. Pulmonalis embólia a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 4,6%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 3,5%-ánál fordult elő. A három fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy, és tüdő carcinómás betegpopuláció) a VTE (mindegyik súlyossági fokozat) incidenciája 7,1% volt a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél és 7,1% a placeboval kezelt betegeknél.

Proteinuria

Proteinuriát (klinikai és laboratóriumi adatokból összeállítva) az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 62,2%-ánál jelentettek a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 40,7%-ához képest. 3-4 súlyossági fokú proteinura a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 7,9%-ánál fordult elő, a placebo/FOLFIRI sémával kezeltek 1,2%-ához képest. Nephrosis szindróma 2 (0.5%) ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél fordult elő, míg a placebo/FOLFIRI sémával történt kezelés esetén egy sem. Egy ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél, akinek proteinuriája és hypertoniája volt, thrombotikus mikroangiopáthiát (TMA) diagnosztizáltak. A három, fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy és tüdő carcinomás

betegpopuláció) a nephrosis szindróma 0,5%-os gyakorisággal fordult elő a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél, míg a placeboval kezelteknél 0,1% volt a gyakoriság (lásd 4.4 pont).

Neutropenia és neutropéniás komplikációk

Az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 67,8%-ánál jelentettek neutropeniát (mindegyik súlyossági fokozat) a placebo/FOLFIRI sémával kezelt

betegek 56,3%-ához képest. 3-4 súlyossági fokú neutropeniát a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 36,7%-ánál figyeltek meg, a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 29,5%-ához képest.

A leggyakoribb 3-4-es fokú neutropéniás szövődmény a lázas neutropenia, a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 4,3%-ánál, míg a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,7%-ánál fordult elő. A 3-4-es fokú neutropéniás fertőzés/szepszis a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,5%-ánál fordult elő a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 1,2%-ához képest (lásd 4.4 pont).

Infekciók

A fertőzések, beleértve a húgyúti fertőzéseket, a nasopharyngitist, a felső légúti fertőzéseket, a pneumoniát, a kanül fertőzést és a fogfertőzést nagyobb gyakorisággal fordultak elő a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél (46,2%, mindegyik súlyossági fokozat; 12,3%, 3-4 súlyossági fok), mint a placebo/FOLFIRI kezelést kapó betegeknél (32,7%, mindegyik súlyossági fokozat; 6,9%, 3-4 súlyossági fok).

Diarrhoea és dehidráció

Hasmenést (mindegyik súlyossági fok) az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 69,2%-nál figyeltek meg a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 56,5%-hoz képest. Dehidráció (mindegyik súlyossági fokozat) a ZALTRAP/FOLFIRI-vel kezelt betegek 9,0%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 3,0%-ánál fordult elő. 3-4 súlyossági fokú hasmenést a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 19,3%-ánál jelentettek a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 7,8%-ához képest. 3-4 súlyossági fokú dehidrációt a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 4,3%-ánál jelentettek, a placebo/FOLFIRI sémával kezeltek 1,3%-ához képest (lásd 4.4 pont).

Túlérzékenységi reakciók

Súlyos túlérzékenységi reakciókat az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 0,3%-ánál és a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek (lásd 4.4 pont).

Veszélyeztetett sebgyógyulás

A ZALTRAP kezeléshez a sebgyógyulás zavara társulhat. Az MCRC-ben végzett pivotális vizsgálatban 3 (0.5%) ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél és 5 (0,8%) placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegnél jelentettek veszélyeztetett sebgyógyulást. 3-as fokú veszélyeztetett sebgyógyulást 2 (0.3%)

ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegnél jelentettek, míg a placebo/FOLFIRI sémával kezelteknél egyet sem. A három, fázis III, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban (colorectális, hasnyálmirigy és tüdő carcinomás betegpopuláció) a zavart sebgyógyulás (mindegyik súlyossági fokozat) előfordulási gyakorisága 0,5% volt a ZALTRAP-pal kezelteknél a placeboval kezelt betegek 0,4%-ához képest. 3-4 súlyossági fokú zavart sebgyógyulás a ZALTRAP-pal kezelt betegek 0,2%-ánál fordult elő, míg a placeboval kezelt betegek között egynél sem (lásd 4.4pont).

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)

Az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális fázis III vizsgálatában nem számoltak be PRES szindrómáról. Más vizsgálatokban azonban beszámoltak PRES-ről ZALTRAP monoterápiában (0,5%) és egyéb kombinációs kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.4 pont).

További, ≥5% különbséggel (mindegyik súlyossági fokozat) jelentett mellékhatások és laboratóriumi eltérések a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél a placebo/FOLFIRI sémával kezeltekhez viszonyítva

A következő mellékhatásokat és laboratóriumi eltéréseket jelentették ≥5% különbséggel (mindegyik súlyossági fokozat) a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél a placebo/FOLFIRI sémával kezeltekhez viszonyítva (csökkenő gyakoriság szerint): leukopenia (78,3% vs. 72,4% mindegyik súlyossági fok; 15,6% vs. 12,2% 3-4-es súlyossági fok), emelkedett AST (57,5% vs. 50,2% mindegyik súlyossági fok; 3,1% vs. 1,7% 3-4-es súlyossági fok), stomatitis (50,1% vs. 32,9% mindegyik súlyossági fok; 12,8% vs. 4,6% 3-4-es súlyossági fok), fáradtság (47,8% vs. 39,0% mindegyik súlyossági fok; 12,6% vs. 7,8% 3-4-es súlyossági fok), thrombocytopenia (47,4% vs. 33,8% mindegyik súlyossági fok; 3,3% vs. 1,7% 3-4-es súlyossági fok), emelkedett ALT (47,3% vs. 37,1% mindegyik súlyossági fok; 2,7% vs. 2,2% 3-4-es súlyossági fok), csökkent étvágy (31,9% vs. 23,8% mindegyik súlyossági fok; 3,4% vs.1,8% 3-4-es súlyossági fok), súlycsökkenés (31,9% vs. 14,4% mindegyik súlyossági fok; 2,6% vs. 0,8% 3-4-es súlyossági fok), dysphonia (25,4% vs. 3,3% mindegyik súlyossági fok; 0,5% vs. 0 3-4-es súlyossági fok), fejfájás (22,3% vs. 8,8% mindegyik súlyossági fok; 1,6% vs. 0,3% 3-4-es súlyossági fok), asthenia (18,3% vs. 13,2% mindegyik súlyossági fok; 5,1% vs. 3,0% 3-4-es súlyossági fok), palmo-plantáris erythrodysesthesia szindróma (11,0% vs. 4,3% mindegyik súlyossági fok; 2,8% vs. 0,5% 3-4-es súlyossági fok), és a bőr hiperpigmentációja (8,2% vs. 2,8% mindegyik súlyossági fok; 0 vs. 0, 3-4-es súlyossági fok).

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont)

A biztonságosságot gyermekeknél nem igazolták.

Egyéb különleges betegcsoportok

Időskor

Az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában a 611 ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegből 172 (28,2%) volt ≥65 és <75 éves, és 33 (5,4%) volt ≥75 éves. Az idős betegeknél (≥65 év) valószínűbb a mellékhatások kialakulása. A hasmenés, szédülés, asthenia, súlycsökkenés és dehidráció gyakorisága ≥5%-kal magasabb volt az idős betegeknél, mint a fiatal betegeknél. Az idős betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a hasmenés és a lehetséges dehidráció kialakulása miatt (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás

A három, fázis III placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban a ZALTRAP kezelésben részesülő, a kezelés kezdetekor enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (N=352) észlelt mellékhatások a vesekárosodásban nem szenvedő betegekéhez hasonlóak voltak. Korlátozott számú (N=49), a kezelés kezdetekor közepes fokú/súlyos vesekárosodásban szenvedő beteget kezeltek ZALTRAP-pal. Ezeknél a betegeknél a nem renális események általában véve hasonlóak voltak a vesekárosodásban szenvedők és a vesekárosodásban nem szenvedők között, a >10%-kal nagyobb gyakorisággal megfigyelt dehidráció (mindegyik súlyossági fok) kivételével (lásd 4.4pont).

Immunogenitás

Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége a ZALTRAP esetében is.

Összességében az összes klinikai onkológiai vizsgálatban az alacsony titerű gyógyszer-ellenes antitest (ADA) válaszok (a kezelés megkezdését követően) hasonló gyakoriságát figyelték meg az ADA tesztben mind a placeboval kezelt, mind a ZALTRAP-pal kezelt betegeknél (3,3% illetve 3.8%). Magas titerű gyógyszer- ellenes antitest válasz az aflibercepttel szemben nem volt kimutatható egy betegnél sem. Tizenhét (17) ZALTRAP-pal kezelt beteg (1,6 %) és kettő (2) placeboval kezelt beteg (0,2%) az antitest neutralizációs tesztekben is pozitív volt. Az MCRC-ben szenvedő betegek pivotális vizsgálatában pozitív válaszokat az ADA-tesztben magasabb szinteknél figyeltek meg a placebo/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél [18/526 (3,4%)], mint a ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelteknél [8/521 (1,5%)]. Az MCRC pivotális vizsgálatban a pozitív eredmények száma az antitest neutralizációs tesztekben magasabb volt a placebo/FOLFIRI kezelésben részesülőknél [2/526 (0,38%)], mint a ZALTRAP/FOLFIRI kezelésben részesülőknél [1/521 (0,19%)]. Nem figyeltek meg az aflibercept farmakokinetikai profiljára gyakorolt hatást azoknál a betegeknél, akiknek pozitív volt az immunogenitás tesztjük.

Tekintettel az ADA tesztek hasonló eredményeire a placebóval vagy ZALTRAP-pal kezelt betegeknél a ZALTRAP immunogenitásnak ezeken a vizsgálatokon alapuló tényleges gyakorisága valószínűleg túlbecsült.

Az immunogenitási adatok nagymértékben függnek a teszt érzékenységétől és specifikusságától. Ezen kívül, az adott módszerrel kimutatott antitest-pozitivitás gyakoriságát számos tényező befolyásolhatja, többek között a minta kezelése, a mintavétel időpontja, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és az alapbetegség. Emiatt félrevezető lehet a ZALTRAP elleni antitestek előfordulásának gyakoriságát más termékek elleni antitestek incidenciájával összehasonlítani.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Nincs biztonságossági adat az aflibercept 2 hetente 7 mg/kg-ot, vagy a 3 hetente 9 mg/kg-ot meghaladó adagjaira vonatkozóan. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások ezeknél az adagoknál hasonlóak voltak a terápiás dózisnál megfigyeltekhez.

A ZALTRAP túladagolásnak nincs specifikus antidótuma. Túladagolás esetén megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni, különösen a hypertonia és proteinuria ellenőrzése és kezelése tekintetében. A betegnek szoros orvosi felügyelet mellett kell maradnia a mellékhatások megfigyelése miatt (lásd 4.8 pont).

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XX44

Hatásmechanizmus

A vasculáris endotheliális növekedési faktor (vascular endothelial growth factor) A és B ( VEGF-A, VEGF-B), és a placentáris növekedési faktor (PlGF) az angiogén faktorok VEGF családjának tagjai, melyek erős mitogén, kemotaktikus és érpermeabilitási tényezőként hathatnak az endothel sejtekben. A VEGF-A az endothel sejtek felszínén lévő két tirozinkináz receptoron, VEGFR-1-en és VEGFR-2-n keresztül fejti ki hatását. A PlGF és a VEGF-B csak a VEGFR-1-hez kötődnek, mely a leucocyták felszínén is jelen van. Ezeknek a receptoroknak a túlzott aktiválása a VEGF-A által patológiás érújdonképződést (neovascularizációt) és túlzott vasculáris permeabilitást eredményezhet. A PlGF kapcsolatban van a patológiás neovascularizációval és a gyulladásos sejtek tumorokba történő bejutásával is.

A szakirodalomban VEGF TRAP-ként is ismert aflibercept egy rekombináns fúziós fehérje, mely az emberi IgG1 Fc-részéhez fuzionált humán VEGF 1 és 2 receptorok extracelluláris doménjeinek VEGF-kötő részeiből áll. Az afliberceptet rekombináns DNS technológiával kínai hörcsög ovárium (CHO) K-1 emlős expressziós rendszer felhasználásával állítanak elő. Az aflibercept egy dimer glycoprotein, mely 97 kilodalton (kDa) molekulatömegű fehérjét tartalmaz, és a molekulatömege glikolizáció révén további 15%-kal 115 kDa teljes molekulatömegre emelkedik.

Az aflibercept szolubilis csali receptorként működik, ami nagyobb affinitással kötődik a VEGF-A-hoz, mint annak természetes receptorai, valamint a PlGF és VEGF-B ligandok. Ligand csapdaként működve, az aflibercept megakadályozza az endogén ligandok kötődését azok felismerő receptoraihoz és így blokkolja a receptor-közvetített jelátvitelt.

Az aflibercept blokkolja a VEGF receptorok aktiválását és az endothel sejtek proliferációját, ezáltal gátolja a tumorokat oxigénnel és tápanyagokkal ellátó új erek növekedését.

Az aflibercept kötődik a humán VEGF-A-hoz (a disszociációs egyensúlyi állandó KD= 0,5 pM a VEGF-A esetében és 0,36 pM a VEGF-A121 esetében), a humán PlGF-hez (KD = 39 pM a PlGF-2 esetében), és a

humán VEGF-B-hez (KD = 1,92 pM), hogy egy stabil, semleges vegyületet képezzen, melynek nincs kimutatható biológiai aktivitása.

Farmakodinámiás hatások

Az aflibercept gátolta a különböző carcinoma típusok növekedését xenotransplantált vagy allotransplantált tumort hordozó egerekben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ZALTRAP hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, dupla-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték metastaticus colorectális carcinomában szenvedő betegeknél, akik korábban oxaliplatin alapú kezelésben részesültek előzetes bevacizumab kezeléssel, vagy anélkül. Összesen 1226 beteget randomizáltak (1:1 arányban) ZALTRAP kezelésre (N=612; 4 mg/kg adagban,1 órás intravénás infúzióban az első nap) vagy placebora (N=614), 5-fluouracillal és irinotecannal kombinációban [FOLFIRI séma: irinotecan

180 mg/m2 adagban, 90 perces intravénás infúzióban és folin sav (dl racém) 400 mg/m² adagban 2 órás intravénás infúzióban, egyidőben, az első napon Y-infúziós szereléket alkalmazva, melyet 5-FU intravénás bolus követ 400 mg/m² adagban, majd 5-FU 2400 mg/m² adagban 46 órás, folyamatos intravénás infúzióban]. A kezelési ciklusokat mindkét karon 2 hetente ismételték. A betegeket a betegség progressziójáig, illetve a nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig kezelték. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A kezelési besorolást az ECOG (European Cooperative Group) teljesítmény státusz alapján (0 vs. 1 vs. 2) és az előzetes bevacizumab kezelés szerint (igen vagy nem) stratifikálták.

A demográfiai jellemzők jól kiegyenlítettek voltak a két kezelési csoport között (életkor, rassz, ECOG teljesítmény státusz, és előzetes bevacizumab státusz). Az 1226 randomizált beteg átlag életkora 61 év volt, 58,6% volt a férfi, 97,8%-nál a kezelés kezdetekor az ECOG teljesítmény státusz (PS) 0 vagy 1 volt és 2,2%-nál az ECOG teljesítmény státusz (PS) 2-es volt. Az 1226 randomizált beteg között a placebo/FOLFIRI illetve ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 89,4% ill. 90,2%-a kapott előzetes oxaliplatin alapú kombinációs kemoterápiát metastaticus/előrehaladott kezelésként.

A betegek körülbelül 10%-a (a placebo/FOLFIRI illetve ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegek 10,4% ill. 9,8%-a) kapott előzetes oxaliplatin alapú adjuváns kemoterápiát és az adjuváns kemoterápia alatt vagy azt követően 6 hónapon belül progrediált. Oxaliplatin alapú kezelési sémát bevacizumabbal kombinálva 373 (30,4%) betegnél alkalmaztak.

A ZALTRAP/FOLFIRI séma illetve a placebo/FOLFIRI séma összesített hatásossági eredményét az 1. ábra és a 2. táblázat foglalja össze

1. ábra – Teljes túlélés (hónapok) – Kaplan-Meier féle görbék –kezelési csoport– ITT populáció szerint

2. táblázat - A fő hatásossági végpontoka – ITT (kezelni szándékozott) populáció

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Teljes túlélés (Overall survival=OS)

 

 

Halálos események száma,, n (%)

460 (74,9%)

403 (65,8%)

Átlagos teljes túlélés (95% CI) (hónapok)

12,06 (11,07 - 13,08)

13,50 (12,52 - 14,95)

Stratifikált relatív hazárd (95% CI)

0,817 (0,714 - 0,935)

Stratifikált log-rank tesztből

 

 

meghatározott p érték

 

0,0032

Progressziómentes túlélés (Progression Free

 

 

Survival=PFS)b

 

 

Események száma n (%)

454 (73,9%)

393 (64,2%)

Átlag PFS (95% CI) (hónapok)

4,67 (4,21 - 5,36)

6,90 (6,51 - 7,20)

Stratifikált relatív hazárd (95% CI)

,0.758 (0,661 - 0,869)

Stratifikált log-rank tesztből

 

 

meghatározott p érték

0,00007

Összesített válaszarány (CR+PR) (95% CI) (%)c

11,1 (8,5 - 13,8)

19,8 (16,4 - 23,2)

Stratifikált Cochran-Mantel-Haenszel

 

 

tesztből meghatározott p-érték

 

0,0001

aAz ECOG teljesítmény státusz (0 vs. 1 vs. 2) és előzetes bevacizumab kezelés (igen vs. nem) szerint stratifikált.

bPFS (a tumor IRC szerinti értékelése alapján): A beállított szignifikancia küszöbérték 0,0001

cAz IRC szerinti teljes objektív válaszarány.

Elvégezték a teljes túlélés (OS) és Progressziómentes túlélés (PFS) stratifikációs faktorokkal történő elemzését. A teljes túlélés tekintetében számszerűen alacsonyabb terápiás hatást jelentettek a korábban bevacizumab kezelésben részesülő ZALTRAP/FOLFIRI sémával kezelt betegeknél, a bevacizumab expozíciónak korábban ki nem tett betegekhez képest, a terápiás hatás heterogenitásának bizonyítéka nélkül (nem szignifikáns interakció teszt).

Az eredmények előzetes bevacizumab expozíció esetén a 3. táblázatban kerültek összegzésre.

3. táblázat - OS és PFS előzetes bevacizumab expozíció estén a – ITT populáció

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

(N=614)

(N=612)

Teljes túlélés (OS)

 

 

Előzetes bevacizumab kezelést kapó betegek (n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

Átlagos OS (95% CI) (hónapok)

11,7 (9,96 - 13,77)

12,5 (10,78 - 15,47)

Relatív hazárd (95% CI)

0,862 (0,676 - 1,100)

Előzetes bevacizumab kezelést nem kapó betegek (n (%))

427 (69,5%)

426 (69,6%)

Átlagos OS (95% CI) (hónapok)

12,4 (11,17 - 13,54)

13,9 (12,72 - 15,64)

Relatív hazárd (95% CI)

0,788 (0,671 - 0,925)

Progressziómentes túlélés

 

 

Előzetes bevacizumab kezelést kapó betegek (n (%))

187 (30,5%)

186 (30,4%)

Átlagos PFS (95% CI) (hónapok)

3,9 (3,02 - 4,30)

6,7 (5,75 - 8,21)

Relatív hazárd (95% CI)

0,661 (0,512 - 0,852)

Előzetes bevacizumab kezelést nem kapó betegek (n (%))

427 (69,5%)

426 (69,6%)

Átlagos PFS (95% CI) (hónapok)

5,4 (4,53 - 5,68)

6,9 (6,37 - 7,20)

Relatív hazárd (95% CI)

0,797 (0,679 - 0,936)

a IVRS szerinti értékelés alapján

Elvégezték az OS és a PFS ECOG teljesítmény státusz szerint történő elemzését. A teljes túlélés relatív hazárdja (95% CI) 0,77 (0,64 - 0,93) volt a 0-s teljesítmény státusz, és 0,87 (0,71 - 1,06) az 1-es teljesítmény státusz esetén. A progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,76 (0,761 (0,91) volt 0-s ECOG teljesítmény status és 0,75 (0,61 - 0,92) az 1-es teljesítmény státusz esetén.

Korábbi bevacizumab kezelésben részesült vagy nem részesült, és az adjuváns terápia alatt, vagy az azt követő 6 hónapon belül progrediáló betegeket kizáró post hoc analízis adatait a 4. táblázat összesíti.

4. táblázat – Adjuváns betegeketa,b kizáró post-hoc analízis

 

Placebo/FOLFIRI

ZALTRAP/FOLFIRI

 

 

(N=550)

(N=552)

Korábbi bevacizumab kezelést kapó betegek az

179 (32,5%)

177 (32,1%)

adjuváns betegek kizárásával (n (%))

 

 

 

Átlagos teljes túlélés (95% CI) (hónapok)

11,7

(9,66 - 13,27)

13,8 (11,01 - 15,87)

Relatív hazárd (95% CI)

 

0,812 (0,634 - 1,042)

Átlagos PFS (95% CI) (hónapok)

3,9

(3,02 - 4,30)

6,7 (5,72 - 8,21)

Relatív hazárd (95% CI)

 

0,645 (0,498 - 0,835)

Korábbi bevacizumab kezelést nem kapó betegek az

371 (67,5%)

375 (67,9%)

adjuváns betegek kizárásával (n (%))

 

 

 

Átlagos teljes túlélés (95% CI) (hónapok)

12,4 (11,17 - 13,54)

13,7 (12,71 - 16,03)

Relatív hazárd (95% CI)

 

0,766 (0,645 - 0,908)

Átlagos PFS (95% CI) (hónapok)

5,3

(4,50 - 5,55)

6,9 (6,24 - 7,20)

Relatív hazárd (95% CI)

 

0,777 (0,655 - 0,921)

aIVRS szerinti meghatározás

bAz ITT populációban, melyből kizárták az adjuváns terápia alatt, illetve a kezelést követő 6 hónapon belül progrediáló betegeket, a teljes túlélés relatív hazárdja (HR) (95% CI) 0,78 (0,68-0,90) volt [átlag OS (95% CI) 11,9 hónap (10,88 -13.01) a placebo/FOLFIRI és 13,8 hónap (12,68 -15,44) a ZALTRAP/FOLFIRI mellett].

A teljes túlélés és a progressziómentes túlélés, életkor (<65; ≥65), rassz, májáttét, korábban fennálló hypertonia és az érintett szervek száma szerinti egyéb alcsoportelemzések azt mutatták, hogy a ZALTRAP/FOLFIRI kezelési séma terápiás hatása kedvezőbb a placebo/FOLFIRI sémánál.

A teljes túlélés alcsoport elemzésében a 65 évnél fiatalabbak és a 65 éves vagy annál idősebb ZALTRAP/FOLFIRI kezelést kapó betegeknél a terápiás előny a teljes populációban hasonló volt.

A VELOUR vizsgálatban feltáró biomarker analíziseket, köztük az 1226 beteg közül 482-nél

(n = 240 aflibercept-; 242 placebo-kezelés) RAS mutációs státusz analízist is végeztek. Vad típusú RAS-t hordozó tumoros betegeknél a teljes túlélés (overall survival = OS) relatív hazárdja (HR, 95%-osCI) 0,7 (0,5-1,00) volt az aflibercepttel kezelt betegek esetében 16 hónapos, a placebóval kezelt betegek esetében pedig 11,7 hónapos átlagos teljes túléléssel.

A mutáns RAS típusú tumoros betegek vonatkozó adatai a teljes túlélés (OS) relatív hazárdjaként 0,9-es értéket (0,7-1,2) mutattak, 12,6 hónapos illetve 11,2 hónapos átlagos értékkel az aflibercept illetve placebo esetén, ebben a sorrendben. Ezek az adatok feltáró jellegűek, és a statisztikai interakció vizsgálata nem volt szignifikáns (a vad típusú RAS hordozó és mutáns RAS alcsoportok közötti terápiás hatás heterogenitására vonatkozó bizonyíték hiánya).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a ZALTRAP-pal történő vizsgálatok elvégzésétől (lefolytatásától) colorectális és rectum adenocarcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alább leírt farmakokinetikai tulajdonságok nagymértékben egy 1507, különböző előrehaladott rosszindulatú betegségben szenvedő beteg adataival végzett populációs farmakokinetikai analízisből származnak.

Felszívódás

Preklinikai tumor modelleken az aflibercept biológiailag aktív adagjai korreláltak azokkal az adagokkal, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a szabad aflibercept keringésben lévő koncentrációja meghaladja a VEGF-hez kötött aflibercept szintet. A VEGF-kötött aflibercept keringő koncentrációi addig nőnek az aflibercept dózissal, amíg a legtöbb VEGF lekötött nem lesz. Az aflibercept dózisok további emelése a keringő szabad aflibercept concentrációk dózis függő növekedését eredményezte, a VEGF-kötött aflibercept koncentrációkban viszont csak kismértékű további emelkedést eredményezett.

A betegek a ZALTRAP-ot 4 mg/kg dózisban kéthetente kapják intravénásan, ami miatt felesleg van a szabad keringő afliberceptből a VEGF-kötött aflibercepthez képest

A javasolt adagolási séma esetén - 4 mg/kg kéthetente - a szabad aflibercept koncentrációk egyensúly közeli értékeken voltak a második kezelési ciklus idejére lényegében akkumuláció nélkül (az egyensúlyi állapot akkumulációs aránya 1,2 az első alkalmazáshoz képest).

Eloszlás

A szabad aflibercept eloszlási térfogata egyensúlyi állapotnál 8 liter.

Biotranszformáció

Az aflibercepttel, mivel fehérje nem végeztek a metabolizmusra vonatkozó vizsálatokat. Az aflibercept várhatóan kis peptidekre és egyes aminosvakra esnek szét.

Elimináció

A szabad aflibercept elsősorban az endogen VEGF-hez kötődve, egy stabil inaktív vegyületet képezve eliminálódik. Mint más nagyméretű fehérjék, mindkét aflibercept, a szabad és kötött is, várhatóan lassabban, más biologiai mechanizmusokkal, mint pl. proteolitikus katabolizmus eliminálódik.

2 mg/kg-nál nagyobb aflibercept adag mellett a szabad aflibercept clearance körülbelül 1,0 l/nap volt 6 napos terminális felezési idővel.

A nagy molekulatömegű fehérjék nem ürülnek ki a vesén keresztül, ezért a renális elimináció várhatóan minimális.

Linearitás/nem-linearitás

Összhangban a cél-mediálta gyógyszer dispozicióval, a szabad aflibercept clearance 2 mg/kg alatti dózisnál gyorsabb (nem-lineáris) volt, valószínűleg az aflibercept endogén VEGF-hez való magas kötődési affinitás miatt. A 2 - 9 mg/kg dózistartományban megfigyelt lineáris clearance valószínűleg olyan nem szaturábilis biológiai elimináció mechanizmusok következménye, mint a fehérje katabolizmus.

Egyéb különleges betegcsoportok

Idős kor

Az életkor nem befolyásolta a szabad aflibercept farmakokinetikáját.

Rassz

Populációs analízis alapján rassz hatás nem volt kimutatható.

Nem

A nem volt a legjelentősebb kovariáns a szabad aflibercept clearance és eloszlás inter-individuális variabilitásának magyarázatára, arra, hogy a clearance 15,5%-kal, az eloszlás pedig 20%-kal magasabb a férfiaknál mint a nőknél. Ezek a különbségek nem befolyásolják a testtömeg alapú adagolásnál kialakult expozíciót és nincs szükség a nemek szerinti adagmódosításra.

Testsúly

A testsúly hatással van a szabad aflibercept clearance-re és eloszlási térfogatra, az aflibercept expozíció 29%-os növekedését eredményezve a 100 kg-os vagy annál nagyobb testsúlyú betegeknél.

Májkárososdás

A ZALTRAP-pal nem végeztek formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. 1507, különböző típusú előrehaladott rosszindulatú betegségben szendevő beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzésben 63, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (összbilirubin > a normál érték felső határának 1,0 – 1,5-szeresénél és bármilyen AST érték) és 5 mérsékelt májkárosodásban szenvedő beteget (összbilirubin > a normál érték felső határának 1,5 – 3-szorosánál és bármilyen AST érték) kezeltek ZALTRAP-pal és kemoterápiával vagy anélkül. Ezeknél az enyhe és mérsékelt májkárososdásban szenvedő betegeknél nem észleltek az aflibercept-clearance-re kifejtett hatást. Nincsenek adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > a normál érték felső határának 3-szorosánál és bármilyen AST érték).

Vesekárosodás

A ZALTRAP-pal nem végeztek formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 1507, kemoterápiával vagy anélkül ZALTRAP kezelésben részesülő, különböző típusú előrehaladott rosszindulatú betegségben szendevő beteg adatainak populációs farmakokinetikai elemzését végezték el. Ebben a populációban 549 enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg (CLCR 50-80 ml/perc), 96 közepes fokú vesekárosodásban szenvedő beteg (CLCR 30-50 ml/perc), és 5 súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg (CLCR <30 ml/perc) volt. Ez a populáció farmakokinetikai elemzés, az enyhe és közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem tárt fel klinikailag jelentős különbségeket a szabad aflibercept clearance vagy a szisztémás expozíció (AUC) vonatkozásában 4 mg/kg ZALTRAP dózisnál a teljes tanulmányozott populációhoz képest. Nem lehet következtetéseket levonni a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan, mert nagyon kevés adat áll rendelkezésre. A néhány súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél a gyógyszer expozíció hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél észleltekhez.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állat toxicológia és farmakológia

Cynomolgus majmoknak hetente/kéthetente, 6 hónapig intravénásan alkalmazott aflibercept csont-, (a növekedési lemezre és a gerincre és végtagokra kifejtett hatások), orrüregi-, vese-, és mellékvese- elváltozásokat okozott. A legtöbb aflibercepttel összefüggő megfigyelést a legalacsonyabb vizsgált adag mellett tették, mely a betegeknél a terápiás dózis mellett észleltekhez közel azonos plazma expozíciónak felelt meg. A legtöbb aflibercept által kiváltott hatás - a csontrendszer és orrüreg elváltozásainak kivételével - 5 hónapos gyógyszermentes időszak után reverzibilis volt. A legtöbb elváltozást az aflibercept farmakológiai aktivitásának tulajdonították (aktivitására vezették vissza).

Az aflibercept alkalmazása nyulaknál elhúzódó sebgyógyulást eredményezett. A teljes bőrvastagságot érintő kimetszéses és bemetszéses seb modellekben az aflibercept csökkentette a fibrotikus választ, a neovascularizációt, az epidermális hyperpláziát/re-epithelizációt és a szakítószilárdságot. Az aflibercept vérnyomás emelkedést okozott normális vérnyomású rágcsálókban.

Karcinogenitás és mutagenitás

Az aflibercepttel nem végeztek karcinogenitási vagy mutagenitási vizsgálatokat.

Fertilitási zavar

Nem végeztek speciális állatkísérleteket az aflibercepttel, hogy a termékenységre (fertilitásra) gyakorolt hatását értékeljék.

Egy ismételt dózisú toxicitási vizsgálat eredményei azonban arra utalnak, hogy fennáll a lehetősége annak, hogy az aflibercept károsítja a reproduktív funkciót és a termékenységet. Szexuálisan érett nőstény cynomolgus majmokban bizonyították a petefészek működésének és a folliculáris fejlődésnek a gátlását. Ezeknél az állatoknál megszűnt a normális menstruációs ciklus. Szexuálisan érett hím cynomolgus majmokban csökkent spermium motilitást és a spermiumok morfológiai rendellenességeinek megnövekedett gyakoriságát figyelték meg. Ezekkel a hatásokkal kapcsolatban nem volt expozíciós dózishatár. Ezek a hatások az utolsó injekciót követően 8-18 héten belül teljesen reverzibilisek voltak.

Reproduktív és fejlődési toxicitás

Az aflibercept embriotoxikus és teratogén volt, amikor vemhes nyulaknak az organogenezis idején (a vemhesség 6-10 napja) adták 3 naponta intravénásan, a humán 4 mg/kg-os kéthetente alkalmazott adag hozzávetőleg 1-15-szörös adagjaiban. A megfigyelt hatások közé tartoztak az anyaállatok testsúlycsökkenése, nagyobb számú magzati felszívódás, és külső, zsigeri és csontrendszeri magzati elváltozások gyakoriságának növekedése.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Szacharóz

Nátrium-klorid

Nátrium-citrát-dihidrát

Citromsav-monohidrát

Poliszorbát 20

Dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát

Nátrium-dihidrogén-foszfát monohidrát

Nátrium-hidroxid és/vagy sósav a pH beállításához

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel vagy oldószerekkel, kizárólag a 6.6 pontban felsoroltakkal keverhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év

Higítás után az injekciós zsákban

Az elkészített oldat 2°C - 8° C-on tárolva 24 órán át, 25°C-on tárolva 8 órán át őrizte meg kémiai és fizikai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból nézve, az oldatos infúziót azonnal fel kell használni.

Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, az alkalmazásra kész oldat felhasználás előtti tárolási idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, ami szokásos esetben 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml koncentrátum 5 ml-es átlátszó boroszilikát üveg (I. típusú) injekciós üvegben peremes gumidugóval, lepattintható kupakkal és beillesztett bevont tömítőlemezzel lezárva. 1 vagy 3 injekciós üveges csomagolási nagyság.

8 ml koncentrátum 10 ml-es átlátszó boroszilikát üveg (I. típusú) injekciós üvegben peremes gumidugóval, lepattintható kupakkal és beillesztett bevont tömítőlemezzel lezárva. 1 injekciós üveges csomagolási nagyság.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A ZALTRAP egy steril, tartósítószert nem tartalmazó és nem pirogén koncentrátum, ezért az injekciós oldatot biztonságos kezelési eljárásokat alkalmazva és aszeptikus körülmények között egészségügyi szakembernek kell elkészítenie.

A ZALTRAP kezelése során óvatosságra van szükség, figyelembe véve a biztonsági eszközök, személyes védőfelszerelések (pl. kesztyű) használatát és az elkészítési eljárásokat.

Az infúziós oldat elkészítése

Használat előtt vizuálisan ellenőrizze a ZALTRAP injekciós üveget. A koncentrátumnak tisztának és részecskéktől mentesnek kell lennie.

A beteg számára szükséges adag szerint szívja ki az injekciós üvegből a ZALTRAP koncentrátum szükséges mennyiségét. Előfordulhat, hogy több mint egy injekciós üvegre lesz szükség az infúziós oldat elkészítéséhez.

Hígítsa fel a koncentrátumot 9 mg/ml (0,9%)-os nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os glukóz oldatos infúzióval a szükséges alkalmazási térfogatra. A ZALTRAP oldatos intravénás infúzió végleges koncentrációját 0,6 mg/ml - 8 mg/ml-es aflibercept tartományon belül kell tartani.

DEHP [di-(-etilhexil)-ftalát)]-t tartalmazó PVC infúziós zsákokat vagy poliolefin infúziós zsákokat kell használni.

A felhígított oldatot beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék és nem látható-e elszíneződés. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

A ZALTRAP egy egyszer használatos injekciós üveg. Az első felszívás után ne ismételje meg a szúrást. Minden fel nem használt koncentrátumot semmisítsen meg.

Az infúziós oldat beadása

A ZALTRAP higított oldatait 0,2 mikron poliéterszulfon szűrőt tartalmazó infúziós szereléket használva kell beadni.

Az infúziós szereléknek az alábbi anyagok egyikéből kell készülnie:

bisz(2-etil-hexil) ftalátot (DEHP) tartalmazó polivinil-klorid (PVC)

trioktil-trimellitatot (TOTM) tartalmazó DEHP-mentes PVC

polipropilén

polietilénnel bevont PVC

poluretán

Polivinilidén-fluoridból (PVDF) vagy nylonból készült filterek nem használhatók.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Paris Franciaország

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. február 01.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája