Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zelboraf (vemurafenib) – Alkalmazási előírás - L01XE15

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveZelboraf
ATC-kódL01XE15
Hatóanyagvemurafenib
GyártóRoche Registration Ltd

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Zelboraf 240 mg filmtabletta

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

240 mg vemurafenib tablettánként (a vemurafenib és a hipromellóz-acetát-szukcinát ko- precipitátumaként).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Rózsaszínes fehér – narancssárgás fehér színű, ovális alakú, kb. 19 mm hosszú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bevésett VEM felirattal.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A vemurafenib a BRAF V600 mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanoma malignumban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában (lásd 5.1 pont).

4.2Adagolás és alkalmazás

A vemurafenib-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.

A vemurafenib-kezelés elkezdése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a BRAF V600 mutáció-pozitív tumorstátuszt (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Adagolás

A vemurafenib javasolt adagja 960 mg (négy 240 mg-os tabletta) naponta kétszer, amely 1920 mg teljes napi adagnak felel meg. A vemurafenibet étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni, de kerülni kell, hogy mindkét adagot következetesen üres gyomorra vegye be a beteg (lásd

5.2 pont).

A kezelés időtartama

A vemurafenib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig kell folytatni (lásd 1. táblázat és 2. táblázat alább).

Kihagyott adagok

Amennyiben egy adag kimarad, a napi kétszeri adagolás fenntartása érdekében a kihagyott adagot pótolni lehet, de nem később, mint a következő esedékes adag időpontja előtt 4 órával. Egyszerre nem szabad két adagot bevenni.

Hányás

Hányás esetén a vemurafenib alkalmazását követően a beteg ne vegyen be kiegészítő adagot a gyógyszerből, hanem a kezelést a szokásos módon kell folytatnia.

Az adagolás módosítása

A gyógyszer-mellékhatások vagy a QTc-megnyúlás rendezése az adag csökkentését, a kezelés

átmeneti felfüggesztését és/vagy végleges abbahagyását igényelheti (lásd 1. táblázat és 2. táblázat). Nem javasolt az adagot kétszer 480 mg/nap alá csökkenteni.

Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC, Cutaneous Squamous Cell Carcinoma) kialakulása esetén a vemurafenib-kezelést változatlan adagban javasolt folytatni (lásd 4.4 és 4. 8 pont).

1. táblázat: Útmutató az adagolás módosításához bármely nemkívánatos esemény súlyossági fokozata alapján

Nemkívánatos esemény fokozata

Az adag javasolt módosítása

(CTC-AE) (a)

 

1-es vagy 2-es fokozatú

Változatlan vemurafenib adag, naponta kétszer 960 mg.

(tolerálható)

 

2-es fokozatú (tolerálhatatlan)

 

vagy 3-as fokozatú

 

Bármely 2-es vagy 3-as fokozatú

A kezelés felfüggesztése, a 0-1-es fokozat eléréséig. A

nemkívánatos esemény első

kezelés kétszer 720 mg/nap adaggal (vagy kétszer 480 mg

megjelenése

/nap adaggal, ha az adagot már korábban csökkentették)

 

folytatható.

Bármely 2-es vagy 3-as fokozatú

A kezelés felfüggesztése, a 0-1-es fokozat eléréséig. A

nemkívánatos esemény második

kezelés kétszer 480 mg/nap adaggal folytatható (vagy, ha

megjelenése vagy fennállása a

az adagot már korábban csökkentették kétszer

kezelés megszakítása után

480 mg/nap adagra, végleges abbahagyás).

Bármely 2-es vagy 3-as fokozatú

A kezelés végleges abbahagyása.

nemkívánatos esemény harmadik

 

megjelenése vagy fennállása az

 

adag második csökkentése után

 

4-es fokozatú

 

Bármely 4-es fokozatú

A kezelés végleges abbahagyása vagy a vemurafenib-

nemkívánatos esemény első

kezelés felfüggesztése, a 0-1-es fokozat eléréséig.

megjelenése

A kezelés kétszer 480 mg/nap adaggal folytatható (vagy,

 

ha az adagot már korábban csökkentették kétszer

 

480 mg/nap adagra, végleges abbahagyás).

Bármely 4-es fokozatú

A kezelés végleges abbahagyása.

nemkívánatos esemény második

 

megjelenése vagy bármely 4-es

 

fokozatú nemkívánatos esemény

 

fennállása az adag első csökkentése

 

után

 

(a)A klinikai nemkívánatos események erősségének fokozata, a Nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 [CTC-AE]) szerint.

Egy nem kontrollált, nyílt, fázis II vizsgálatban expozíciófüggő QT-megnyúlást észleltek korábban már kezelt, metasztatikus melonában szenvedő betegeknél. A QTc-megnyúlás kezelése miatt szükség lehet speciális ellenőrző intézkedésekre (lásd 4.4 pont).

2. táblázat: Útmutató az adagolás módosításához a QT-intervallum megnyúlása esetén

QTc érték

Az adag javasolt módosítása

Kiindulási QTc érték 500 ms felett

A kezelés nem javasolt.

QTc növekedése meghaladja az 500 ms

A kezelés végleges abbahagyása.

értéket, valamint az a kezelés előtti értéknél

 

több mint 60 ms-mal nagyobb

 

A QTc értéke először haladja meg az 500 ms-

A kezelés átmeneti megszakítása, amíg a QTc

ot a kezelés során és a kezelés előtti értékhez

értéke 500 ms alá csökken.

képest történő változás 60 ms alatt marad

Az ellenőrző intézkedéseket lásd a

 

4.4 pontban.

 

A kezelés kétszer 720 mg/nap adaggal (vagy,

 

ha az adagot már korábban csökkentették,

 

kétszer 480 mg/nap adaggal) folytatható.

A QTc értéke másodszor haladja meg az

A kezelés átmeneti megszakítása, amíg a QTc

500 ms-ot a kezelés során és a kezelés előtti

értéke 500 ms alá csökken.

értékhez képest történő változás 60 ms alatt

Az ellenőrző intézkedéseket lásd a

marad

4.4 pontban.

 

A kezelés kétszer 480 mg/nap adaggal

 

folytatható (vagy, ha az adagot már korábban

 

csökkentették kétszer 480 mg/nap adagra,

 

végleges abbahagyás).

A QTc értéke harmadszor haladja meg az

A kezelés végleges abbahagyása.

500 ms-ot a kezelés során és a kezelés előtti

 

értékhez képest történő változás 60 ms alatt

 

marad

 

Alkalmazás speciális betegpopulációkban

 

Idősek

Nincs szükség az adag módosítására 65 évnél idősebb betegeknél.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a megnövekedett gyógyszerexpozíció kockázata nem zárható ki. A súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegek szoros követése javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeknél csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Mivel a vemurafenib a májon keresztül bomlik le, a közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a gyógyszer expozíciója, ezért szoros követésük javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

A vemurafenib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de az adagolásra vonatkozóan ajánlás nem adható.

Nem kaukázusi betegek

A vemurafenib biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták nem kaukázusi betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A vemurafenibet szájon át kell alkalmazni. A tablettát egészben és vízzel kell lenyelni, nem szabad szétrágni vagy összetörni.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A vemurafenib-kezelés elkezdése előtt a betegeknél egy validált teszttel igazolni kell a BRAF V600 mutáció-pozitív tumorstátuszt. A vemurafenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták egyértelműen azoknál a betegeknél, akiknél a daganat ritka, a V600E és V600K mutációktól eltérő BRAF V600 mutációt expresszál (lásd 5.1 pont). A vemurafenib nem alkalmazható BRAF vad típusú malignus melanomában szenvedő betegek kezelésére.

Túlérzékenységi reakciók

Súlyos túlérzékenységi reakciókat, így anafilaxiás reakciót is jelentettek a vemurafenibbel összefüggésben (lásd 4.3 és 4.8 pont). A súlyos túlérzékenységi reakciók között előfordulhat a Stevens-Johnson szindróma, a generalizált bőrkiütés, az erythema vagy a hipotenzió. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, a vemurafenib-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

Bőrreakciók

Vemurafenibbel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat, így pl. Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális nekrolízis ritka eseteit jelentették a pivotális klinikai vizsgálatban. A forgalmba hozatalt követően a vemurafenibbel összefüggő eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszer okozta reakciót (DRESS szindróma, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) jelentettek (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos bőrreakció alakul ki, a vemurafenib-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

Sugárkezelés toxicitásának felerősödése

Vemurafenib-kezelés előtt, alatt vagy után sugárkezelésben részesülő betegeknél a „Radiation recall”

(a megelőző irradiáció által okozott bőrreakció) és radioszenzitizáció eseteit jelentették. A legtöbb esetben a bőr volt érintett de néhány, a belső szerveket is érintő eset halálos kimenetelű volt (lásd 4.5 és 4.8 pont). A vemurafenibet óvatosan kell alkalmazni a sugárkezeléssel való együttes vagy szekvenciális adagolás során.

QT-megnyúlás

Egy korábban már kezelt, metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél végzett, nem kontrollált, nyílt, fázis II vizsgálatban az expozíció mértékétől függő QT-megnyúlást észleltek (lásd 4.8 pont). A QT-megnyúlás fokozhatja a kamrai aritmiák, beleértve a torsade de pointes ritmuszavar kockázatát. A vemurafenib-kezelés nem javasolt azoknál a betegeknél, akiknél nem korrigált elektrolitzavar (beleértve a magnéziumot is), hosszú QT-szindróma áll fenn vagy akik egyéb, ismerten QT- intervallum megnyúlást okozó gyógyszereket szednek.

A vemurafenib-kezelés elkezdése előtt, a kezelés első hónapja után, valamint az adag módosítását követően minden betegnél ellenőrizni kell az EKG-t és az elektrolit (beleértve a magnézium) szinteket.

Szorosabb ellenőrzés javasolt különösen a közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés első 3 hónapja alatt havonta, majd azt követően 3 havonta vagy gyakrabban is, ha az klinikailag indokolt. Nem javasolt a vemurafenib-kezelés elkezdése, ha a QTc-idő

500 milliszekundum (ms) felett van. Amennyiben a kezelés alatt a QTc-idő meghaladja az 500 ms-ot, a vemurafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, korrigálni kell az elektrolit (beleértve a magnéziumszint) eltéréseket, valamint megfelelően kontrollálni kell a QT-megnyúlás kardiális rizikófaktorait (pl. pangásos szívelégtelenség, bradiaritmiák). A kezelés újra elkezdhető egy kisebb adaggal (a 2. táblázat szerint), ha a QTc-idő 500 ms alá csökken. A vemurafenib-kezelés végleges elhagyása javasolt, ha a QTc értéke meghaladja az 500 ms-ot, valamint a kezelés előtti értéknél több mint 60 ms-mal nagyobb.

Szemészeti elváltozások

Beszámoltak súlyos szemészeti elváltozások, pl. uveitis, iritis és retinavéna okklúzió előfordulásáról. A betegeket rendszeresen ellenőrizni kell esetleges szemészeti elváltozások irányában.

Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC)

Vemurafenibbel kezelt betegeknél bőreredetű laphámsejtes carcinoma eseteket jelentettek (beleértve a keratoacanthomának vagy a kevert keratoacanthomának minősített altípusokat) (lásd 4.8 pont). Bőrgyógyászati vizsgálat javasolt minden beteg kezelésének elkezdése előtt, valamint rendszeresen a kezelés során. Minden gyanús bőrelváltozást el kell távolítani, dermatopatológiai vizsgálatra küldeni és a helyi gyakorlatnak megfelelően kezelni. A kezelőorvosnak havonta meg kell vizsgálnia a beteget a bőreredetű laphámsejtes carcinoma kezelése során és azt követően 6 hónapig. Bőreredetű laphámsejtes carcinoma kialakulása esetén a betegek vemurafenib-kezelését változatlan adaggal kell folytatni. Az ellenőrzést a vemurafenib elhagyását követően 6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig kell folytatni. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy bármilyen bőrelváltozás előfordulását jelezzék kezelőorvosuknak.

Nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma (non-cuSCC)

A klinikai vizsgálatokban nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma eseteket jelentettek vemurafenibbel kezelt betegeknél. A kezelés elkezdése előtt, majd a kezelés alatt 3 havonta minden betegnél a fej- és nyaktájék vizsgálatát el kell végezni, amely legalább a szájnyálkahártya megtekintéséből, valamint a nyirokcsomók tapintásából áll. Továbbá, a kezelés elkezdése előtt, majd a kezelés alatt 6 havonta mellkas komputer tomográf (CT) vizsgálatot kell végezni.

Anális, valamint nőknél kismedencei vizsgálat javasolt a kezelés elkezdése előtt és a kezelés végén, illetve amikor ez klinikailag indokolt.

A nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma monitorozását a vemurafenib elhagyását követően legalább

6 hónapon keresztül vagy egy másik daganatellenes kezelés megkezdéséig folytatni kell. A kóros elváltozásokat a mindennapi klinikai gyakorlatnak megfelelően kell értékelni.

Új primer melanoma

Új primer melanomákat jelentettek a klinikai vizsgálatokban. Minden esetben eltávolították a bőrelváltozást és a betegek adagolás módosítás nélkül folytatták a kezelést. A bőr léziók ellenőrzése a bőreredetű laphámsejtes carcinoma esetekre vonatkozóan a fentebb leírtak szerint kell, hogy történjen.

Egyéb rosszindulatú daganatok

A vemurafenib a hatásmechanizmusa révén a RAS mutációt hordozó rosszindulatú daganatok progresszióját okozhatja (lásd 4.8 pont). A vemurafenib adása előtt az előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg a RAS mutációt hordozó daganatos betegségben szenvednek vagy ilyen betegségben szenvedtek korábban.

Pancreatitis

A vemurafenibbel kezelt betegeknél pancreatitis előfordulását jelentették. A megmagyarázhatatlan hasi fájdalmat azonnal ki kell vizsgálni (beleértve a szérum amiláz és lipáz mérését). A pancreatitis epizódot követően a vemurafenib szedését újrakezdő betegek szoros megfigyelése szükséges.

Májkárosodás

A vemurafenibbel összefüggésben májkárosodást, azon belül súlyos májkárosodás eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A májenzimeket (transzaminázokat és alkalikus foszfatázt) és a bilirubinszintet meg kell mérni a kezelés elkezdése előtt, a kezelés alatt pedig havonta vagy ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Kóros laboratóriumi eltérések esetén csökkenteni kell az adagot, illetve fel kell függeszteni vagy véglegesen abba kell hagyni a kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Renalis toxicitás

A vemurafenibbel összefüggésben jelentett renalis toxicitás a szérum kreatininszint megemelkedésétől az akut interstitialis nephritisig és az akut tubularis necrosisig terjedt. A szérum kreatininszintet mérni kell a kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrizni kell a terápia alatt, ahogy az klinikailag indokolt (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő adag módosítása nem szükséges. Az általános ajánlások szerint ellenőrizhetők azok a betegek, akiknél májmetasztázisok miatt enyhe májkárosodás áll fenn hiperbilirubinémia nélkül. Közepes illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek vonatkozásában csak igen korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Közepes illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél megnőhet a gyógyszer expozíciója (lásd 5.2 pont). Ezért ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, főként a kezelés első néhány hete után, mivel hosszabb idő (néhány hét) alatt akkumuláció jöhet létre. Továbbá, a kezelés első három hónapja alatt havonta EKG ellenőrzés is javasolt.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy középsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő adag módosítása nem szükséges. Csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A vemurafenibet megfelelő óvatossággal kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél és a betegek fokozott ellenőrzése szükséges.

Fényérzékenység

A vemurafenibbel kezelt betegeknél fényérzékenységet jelentettek a klinikai vizsgálatok során, melynek kimenetele az enyhétől a súlyosig terjedt (lásd 4.8 pont). Minden beteget tájékoztatni kell arról, hogy kerüljék a napot vemurafenib-kezelés alatt. A gyógyszerrel kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy a leégés megakadályozása céljából a napsugárzástól védő ruházatot viseljenek és széles spektrumú UV-A/UV-B (ultraibolya A/ultraibolya B) fényvédő krémet és ajakbalzsamot (30-as vagy magasabb fényvédő faktor) alkalmazzanak a szabadban való tartózkodáskor.

2-es (tolerálhatatlan) vagy magasabb fokozatú fényérzékenység esetén javasolt az adag módosítása

(lásd 4.2 pont).

Dupuytren kontraktúra és a plantaris fascia fibromatosisa

A vemurafenib alkalmazásakor Dupuytren kontraktúrát és a plantaris fascia fibromatosisát jelentették. Az esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, de súlyos, mozgáskorlátozottságot okozó Dupuytren kontraktúra eseteket is jelentettek (lásd 4.8 pont).

Ezeket az eseteket a dózis csökkentésével, a terápia megszakításával vagy befejezésével kell kezelni (lásd 4.2 pont).

A vemurafenib hatása más gyógyszerekre

A vemurafenib növelheti a döntően a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek plazma expozícióját illetve csökkentheti a döntően a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazma expozícióját, beleértve az orális fogamzásgátlókat is. A döntően a CYP1A2 vagy CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek dózisának módosítását a terápiás ablakuk nagyságának alapján kell megfontolni a vemurafenibbel való együttes kezelést megelőzően (lásd 4.5 és 4.6 pont).

A vemurafenib és warfarin együttadása esetén megfelelő óvatossággal kell eljárni és az INR

(Nemzetközi Normalizált Ráta) gyakoribb monitorozását meg kell fontolni.

A vemurafenib növelheti azoknak a gyógyszereknek a plazma expozícióját, melyek a P-gp szubsztrátjai. Ezen gyógyszerek vemurafenibbel való együttadása során óvatosan kell eljárni, és megfontolható a dózis csökkentése és/vagy kiegészítő gyógyszerszint-monitorozás az olyan P-gp-szubsztrát gyógyszereknél (pl. digoxin, dabigatrán etexilát és aliszkiren), melyeknek szűk a terápiás indexe (lásd 4.5 pont).

Más gyógyszerek hatása a vemurafenibre

A vemurafenib farmakokinetikájára hatással lehetnek olyan gyógyszerek, amelyek gátolják vagy befolyásolják a P-gp-t (P-glikoprotein) (így pl. verapamil, klaritromicin, ciklosporin, ritonavir, kinidin, dronedaron, amiodaron, itrakonazol, ranolazin) (lásd 4.5 pont).

A P-gp, a glukuronidáció és a CYP3A4 potenciális induktorainak (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű [hypericin]) együttes alkalmazását el kell kerülni, ha lehetséges

(lásd 4.5 pont). Alternatív, kevésbé induktív hatású kezelések alkalmazását kell megfontolni, hogy a vemurafenib hatásossága fennmaradjon.

Együttes alkalmazás ipilimumabbal

Egy Fázis I vizsgálatban a transzamináz szintek (a normálérték felső határánál ötször nagyobb ALT- vagy AST-szint) és a bilirubinszint (a normálérték felső határánál háromszor nagyobb össz- bilirubinszint) 3. fokozatúig történő, tüneteket nem okozó emelkedését jelentették ipilimumab

(3 mg/kg) és vemurafenib (960 mg naponta kétszer vagy 720 mg naponta kétszer) egyidejű adása esetén. Ezen előzetes adatok alapján az ipilimumab és a vemurafenib együttes adása nem javasolt.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vemurafenib hatása a CYP szubsztrátokra

A vemurafenib egy közepesen erős CYP1A2-gátló. A vemurafenib ismételt, napi kétszeri 960 mg-os adagjai az egyszeri 2 mg-os dózis tizanidin (CYP1A2 érzékeny szubsztrátja) Cmax-értékét körülbelül

2,2-szeresére (geometriai átlagérték, 0,7-4,9-szeres közötti tartomány), illetve AUCinf-értékét

4,7- szeresére (geometriai átlagérték, 0,9-16-szoros közötti tartomány) növelték. Egy másik klinikai vizsgálatban a vemurafenib ismételt, 15 napon keresztül történő adagolását követően egy egyszeri koffein adag együttadásakor a koffein plazmaexpozíciójának vemurafenib-kezelést követően átlagosan 2,6-szeresére (maximum legfeljebb tízszeresére) történő növekedését figyelték meg. A vemurafenib így növelheti a döntően a CYP1A2 által metabolizált szerek (pl. agomelatin, aloszetron, duloxetin, melatonin, ramelteon, takrin, tizanidin, teofillin) plazma expozícióját ezért a dózismódosítás megfontolható, ha az klinikailag indokolt.

Egy klinikai vizsgálatban a vemurafenib ismételt, 15 napon keresztül történő adagolását követően egy egyszeri midazolam adag együttadásakor CYP3A4 indukciót figyeltek meg. Ennek következtében a vemurafenib-kezelést követően a midazolam plazmaexpozíciója átlagosan 39%-kal (maximum legfeljebb 80%-kal) csökkent. A vemurafenib csökkentheti a döntően a CYP3A4 által metabolizált szerek plazma expozícióját. Ez alapján a vemurafenibbel együttadott, CYP3A4 által metabolizált fogamzásgátló tabletták hatásossága csökkenhet. A szűk terápiás ablakkal rendelkező CYP3A4 szubsztrátumok adagjának módosítása megfontolható, ha az klinikailag indokolt (lásd 4.4 és 4.6 pont).

In vitro a CYP2B6 enyhe indukcióját írták le a vemurafenib 10 µmol-os koncentrációjában. Jelenleg nem ismert, hogy a vemurafenib 100 µmol-os koncentrációban (kb. 50 µg/ml) - melyet a betegeknél egyensúlyi állapotban mértek - csökkentheti-e az egyidejűleg alkalmazott CYP2B6 szubsztrátumok,

így pl. a bupropion plazmakoncentrációját.

A vemurafenib ismételt, 15 napon keresztül történő adagolását követően egy egyszeri warfarin adag együttadásakor egyes betegeknél megnőtt a warfarin expozíciója (átlagosan 18%-kal) (lásd 4.4 pont). Fokozott elővigyázatosság javasolt a vemurafenib és a warfarin (CYP2C9) egyidejű alkalmazása esetén melanomában szenvedő betegeknél.

A vemurafenib in vitro gátolta a CYP2C8-at. A megfigyelés in vivo relevanciája nem ismert, de egy együttesen alkalmazott CYP2C8 szubsztrátra kifejtett klinikailag releváns hatás kockázatát nem lehet kizárni.

A vemurafenib hosszú felezési ideje miatt lehetséges, hogy egy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerre kifejtett teljes gátló hatás nem figyelhető meg 8 napnál rövidebb vemurafenib- kezelés esetén.

Ezért a vemurafenib-kezelés abbahagyása után egy 8 napos gyógyszermentes (kimosási) időszakra lehet szükség, hogy egy következő kezeléssel ne alakuljon ki interakció.

Sugárkezelés

A sugárkezelés toxicitásának felerősödését jelentették vemurafenibbel kezelt betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az esetek többségében a betegek 2 Gy/nap vagy annál nagyobb dózisban kapták a sugárkezelést (hypofrakcionált kezelések).

A vemurafenib kölcsönhatása a gyógyszertranszport rendszerekkel

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vemurafenib gátlószere az efflux transzporter

P-glikoproteinnek (P-gp) és emlőrák rezisztencia fehérjének (BCRP, breast cancer resistent protein).

Egy gyógyszer interakciós klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a vemurafenib többszöri oralis dózisa

(960 mg naponta kétszer) növelte az egyszeri oralis dózisban alkamazott, P-gp-szubsztrát digoxin

expozícióját, a digoxin AUClast kb. 1,8-szeresére, míg a .Cmax-érték kb. 1,5-szeresére nőtt. Körültekintően kell eljárni a vemurafenib P-gp-szubsztrátokkal (például aliszkiren, ambriszentán,

kolhicin, dabigatrán etexilát, digoxin, everolimusz, fexofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, pozakonazol, ranolazin, szirolimusz, szitagliptin, talinolol, topotekán) való együttes alkalmazása során és az együttadott gyógyszer adagjának csökkentése megfontolható, ha az klinikailag indokolt. Olyan P-gp-szubsztrátok esetében, melyek terápiás indexe szűk, megfontolandó a gyógyszer-szint kiegészítő monitorozása (pl. digoxin, dabigatrán etexilát és aliszkiren) (lásd 4.4 pont).

Nem ismert a vemurafenib azokra a gyógyszerekre gyakorolt hatása, melyek az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátjai. Nem lehet kizárni, hogy a vemurafenib növelheti az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) által transzportált gyógyszerek (például metotrexát, mitoxantron, rozuvasztatin) expozícióját.

Számos rákellenes szer az emlőrák rezisztencia protein (BCRP) szubsztrátja, és ezért fennáll ezek vemurafenibbel való interakciójának elméleti kockázata.

A vemurafenib esetleges hatása más transzportrendszerekre jelenleg nem ismert.

Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatása a vemurafenibre

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy CYP3A4 metabolizmus és glukuronidáció felelős a vemurafenib metabolizmusáért. Úgy tűnik, hogy egy másik fontos eliminációs útvonal az epével történő ürülés. Nincsenek klinikai adatok arra vonatkozóan, hogy a CYP3A4 aktivitást és/vagy a transzportfehérje aktivitást erősen gátló szerek hogyan hatnak a vemurafenib expozíciójára. Fokozott elővigyázatosság javasolt a vemurafenib, valamint a CYP3A4 aktivitást, a glukuronidációt és/vagy a transzportfehérjéket erősen gátló szerek (pl. ritonavir, szakinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, poszakonazol, nefazodon, atazanavir) kombinált alkalmazásakor.

Egy klinikai vizsgálatban a vemurafenib egyszeri, 960 mg-os adagjának együttadása rifampicinnel jelentősen, megközelítőleg 40%-kal csökkentette a vemurafenib plazma-expozícióját, melynek eredményeként az AUClast geometriai átlagérték (rifampicinnel együtt adva, illetve anélkül) 0,61 volt (90% CI: 0,48-0,78).

A P-gp-t, a glukuronidációt és/vagy a CYP3A4 aktivitást erősen indukáló szerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin vagy orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása esetén a vemurafenib expozíciója szuboptimálissá válhat, ezért együttadásuk kerülendő.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vemurafenib szubsztrátuma az efflux transzporter P- glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrák rezisztencia fehérjének (BCRP). A P-gp-t és az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP) gátló vagy indukáló szerek hatása a vemurafenib expozíciójára nem ismert. Nem lehet kizárni, hogy a vemurafenib farmakokinetikáját érinthetik a P-gp-t befolyásoló szerek (pl. verapamil, ciklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) vagy az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP) befolyásoló szerek (pl. ciklosporin, gefitinib).

Jelenleg nem ismert, hogy a vemurafenib szubsztrátuma-e más transzportfehérjéknek is.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nők esetében

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 6 hónapig azt követően.

A vemurafenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátló szerek hatásosságát (lásd 4.5 pont).

Terhesség

A vemurafenib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ.

A vemurafenib nem bizonyult teratogénnek patkány vagy nyúl embriókban/magzatokban (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek azt mutatták, hogy a vemurafenib átjut a placentán. A vemurafenibet nem

szabad terhes nőknél alkalmazni, kivéve, ha a terápia lehetséges előnye az anyára nézve meghaladja a lehetséges kockázatot a magzatra nézve.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a vemurafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált

újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A vemurafenib alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység

A vemurafenib termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére speciális, állatokon végzett vizsgálatok nem történtek. Azonban a patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a reproduktív szervek hisztopatológiás elváltozását nem jegyezték fel (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A vemurafenib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell a lehetséges fáradékonyságról vagy szemproblémákról, ami miatt esetleg nem vezethetnek.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági tulajdonságok összefoglalása

A vemurafenib leggyakrabban jelentett (30% feletti) gyógyszer-mellékhatásai (ADR) közé tartozik az arthralgia, fáradékonyság, bőrkiütés, fényérzékenységi reakció, émelygés, alopecia és pruritus. Nagyon gyakran jelentettek bőreredetű laphámsejt carcinomát, amelynek a kezelése általában lokális excisio volt.

Sugárkezelés toxicitásának felerősödése: „Radiation recall” (a megelőző irradiáció által okozott bőrreakció) és radioszenzitizáció eseteit figyelték meg a forgalomba hozatalt követően. Azonban ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága nem ismert, mivel a sugárkezelésről szóló információkat, beleértve a sugárkezelés dózisára vonatkozó adatokat is, a spontán mellékhatás jelentés során nem gyűjtik rendszeresen.

A gyógyszer-mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban a melanomás betegeknél észlelt, kezeléssel összefüggő gyógyszer-mellékhatások felsorolása látható a MedDRA szervrendszerek, a gyakoriság és a súlyossági fokozat szerint csoportosítva. A gyakoriság osztályozására a következő kategóriák használatosak

Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 - <1/10)

Nem gyakori (≥1/1000 - <1/100)

Ritka (≥1/10 000 - <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000)

Ebben a részben a gyógyszer-mellékhatások egy BRAF-V600 mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy IV-es stádiumú melanomában szenvedő felnőtt betegeknél végzett fázis III, randomizált, nyílt vizsgálat eredményeiből, valamint egy BRAF-V600 mutáció-pozitív, IV-es stádiumú melanomában szenvedő, korábban legalább egy sikertelen szisztémás kezelésen átesett betegeknél végzett fázis II, egykarú vizsgálat eredményeiből, összesen 468 betegtől származnak (lásd 5.1 pont). Ezen kívül az összes klinikai vizsgálat és forgalomba hozatalt követő biztonságossági jelentéseiből származó gyógyszermellékhatás is jelentésre került. Minden feltüntetett esemény a fázis II és fázis III vizsgálatokban észlelt legmagasabb százalékon alapul. Az egyes szervrendszereken belül az azonos előfordulási gyakorisági csoportba tartozó gyógyszer-mellékhatások a csökkenő súlyosság sorrendjében kerülnek felsorolásra és a toxicitás értékeléséhez az NCI-CTCAE v 4.0 (National Cancer

Institute –a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) rendszerének alkalmazásával kerültek jelentésre.

3. táblázat: A fázis II vagy a fázis III vizsgálatban vemurafenibbel kezelt betegeknél előforduló gyógyszer-mellékhatások és az összes klinikai vizsgálat(1) és forgalomba hozatalt követő(2) biztonságossági jelentéseiből származó események

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

 

 

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek

 

folliculitis

 

 

 

és parazitafertőzések

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jó-, rosszindulatú és

a bőr laphámsejtes

basalsejtes

Nem bőreredetű

krónikus

 

nem meghatározott

carcinomája(d),

carcinoma, új

laphámsejtes

myelomonocytás

daganatok (beleértve

seborrheás keratosis,

primer

carcinoma(1)(3)

leukaemia (2)(4),

 

a cisztákat és

bőr papilloma

melanoma (3)

 

hasnyálmirigy

(5)

polipokat is)

 

 

 

adenocarcinoma

 

Vérképzőszervi és

 

 

neutropenia

 

 

nyirokrendszeri

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

étvágycsökkenés

 

 

 

 

táplálkozási

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Idegrendszeri

fejfájás, ízérzészavar

VII. agyideg

perifériás

 

 

betegségek és tünetek

 

bénulás, szédülés

neuropathia

 

 

Szembetegségek és

 

uveitis

retina vénás

 

 

szemészeti tünetek

 

 

okklúziója

 

 

Érbetegségek és

 

 

vasculitis

 

 

tünetek

 

 

 

 

 

Légzőrendszeri,

köhögés

 

 

 

 

mellkasi és

 

 

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

pancreatitis(2)

 

 

Emésztőrendszeri

hasmenés, hányás,

 

 

 

betegségek és tünetek

hányinger,

 

 

 

 

Máj- és

székrekedés

 

Májkárosodás(1)(2)

 

 

 

 

 

 

epebetegségek,

 

 

(g)

 

 

illetve tünetek

 

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

fényérzékenységi

kéz-láb

toxikus

eosinophiliával és

szövet betegségei és

reakció, actinicus

szindróma,

epidermális

szisztémás

 

tünetei

keratosis, bőrkiütés,

panniculitis

nekrolízis(e),

tünetekkel járó

 

 

maculopapularis

(beleértve az

Stevens-Johnson

gyógyszer okozta

 

bőrkiütés, papularis

erythema

szindróma(f)

reakció(1)(2)

 

 

bőrkiütés, pruritus,

nodosumot),

 

 

 

 

hyperkeratosis,

keratosis pilaris

 

 

 

 

erythema, alopecia,

 

 

 

 

 

bőrszárazság,

 

 

 

 

 

napégés

 

 

 

 

A csont- és

arthralgia, myalgia,

arthritis,

plantaris fascia

 

 

izomrendszer,

végtagfájdalom,

Dupuytren (1)(2)

fibromatosisa(1)(2)

 

 

valamint a

musculoskeletalis

kontraktúra

 

 

 

kötőszövet

fájdalom,

 

 

 

 

betegségei és tünetei

hátfájdalom

 

 

 

 

Vese-és húgyuti

 

 

 

Akut interstitialis

betegségek és tünetek

 

 

 

nephritis(1)(2) (h),

 

 

 

 

 

Akut tubularis

 

 

 

 

 

necrosis(1)(2) (h),

 

Általános tünetek, az

fáradékonyság,

 

 

 

 

alkalmazás helyén

pyrexia, perifériás

 

 

 

 

fellépő reakciók

oedema, asthenia

 

 

 

 

Szervrendszer

Nagyon gyakori

Gyakori

Nem gyakori

Ritka

Laboratóriumi és

GGT növekedés (c)

ALT

 

 

AST emelkedés

 

egyéb vizsgálatok

 

növekedés(c)

 

(c)

 

eredményei

 

alkalikus

 

 

 

 

 

 

foszfatáz

(c)

,

 

 

 

 

emelkedés

 

 

 

 

 

bilirubin szint

 

 

 

 

emelkedés(c),

 

 

 

 

testtömeg

 

 

 

 

 

 

csökkenés, QT-

 

 

 

 

megnyúlás

 

 

 

 

 

emelkedett

 

 

 

 

 

kreatininszint a

 

 

 

 

vérben(1)(2) (h),

 

 

(1)az összes klinikai vizsgálat biztonságossági jelentéseiből származó esemény

(2)a forgalomba hozatal követően jelentett események

(3)a gyógyszer és a nemkívánatos esemény közötti okozati összefüggés egy ésszerű lehetőség lehet

(4)előzetesen fennálló, NRAS-mutációval társuló krónikus myelomonocytás leukaemia progressziója

(5)előzetesen fennálló, KRAS mutációval társuló hasnyálmirigy adenocarcinoma progressziója

Egyes gyógyszer-mellékhatások leírása

Májenzimszint emelkedés(c)

A fázis III klinikai vizsgálatban jelentett májenzimszint eltérések az alábbiakban úgy kerültek feltüntetésre, hogy azon betegek arányát mutatják, akiknél a kezelés elkezdése után 3-4-es fokozatú májenzimszint eltérés alakult ki:

Nagyon gyakori: GGT

Gyakori: ALT, alkalikus foszfatáz, bilirubin

Nem gyakori: AST

Nem fordult elő 4-es fokozatot elérő ALT, alkalikus foszfatáz vagy bilirubin emelkedés.

Májkárosodás (g)

A gyógyszer által kiváltott májkárosodás kritériumrendszerét egy orvosokból és tudósokból álló nemzetközi szakértő csoport dolgozta ki, mely alapján a májkárosodást a következő laboratóriumi eltérések bármelyikeként definiálták:

A normálérték felső határának 5-szörösét elérő vagy azt meghaladó ALT

A normálérték felső határának 2-szeresét elérő vagy azt meghaladó ALP (anélkül, hogy más oka lenne az ALP emelkedésnek)

A normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy azt meghaladó ALT a bilirubin szint egyidejű, a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó emelkedésével

Bőreredetű laphámsejtes carcinoma (cuSCC) (d)

A vemurafenibbel kezelt betegeknél beszámoltak bőreredetű laphámsejtes carcinoma esetekről. A bőreredetű laphámsejtes carcinoma incidenciája vemurafenibbel kezelt betegeknél az összes klinikai vizsgálatban kb. 20% volt. Az eltávolított léziókat egy független központi dermatopatológiai laboratórium is értékelte és nagy részüket (52%) a ’laphám carcinoma keratoacanthoma altípusa’ vagy ’laphám carcinoma kevert keratoacanthoma jelekkel’ csoportokba sorolták. Az ’egyéb’ csoportba sorolt (43%) léziók döntő része benignus bőrelváltozás volt (pl. verruca vulgaris, actinicus keratosis, benignus keratosis, cysta/benignus cysta). A bőreredetű laphámsejtes carcinoma általában a kezelés elején alakult ki, az első megjelenésig eltelt idő medián értéke 7-8 hét volt. Azoknál a betegeknél, akiknél bőreredetű laphámsejtes carcinoma alakult ki, kb. 33%-ban egynél több lézió megjelenését is észlelték, és az egyes léziók megjelenése között eltelt idő medián értéke 6 hét volt. A bőreredetű laphámsejtes carcinoma esetek kezelése általában egyszerű excisioval történt és a betegek általában az adag módosítása nélkül folytatták a kezelést (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma (non-cuSCC)

Nem bőreredetű laphámsejtes carcinoma eseteket jelentettek a vemurafenibbel kezelt betegek körében a klinikai vizsgálatokban való részvételük során. A nem bőreredetű laphámsejtes carcinomára vonatkozó surveillance-t a 4.4 pontban leírtak szerint kell elvégezni.

Új primer melanoma

Új primer melanomákat jelentettek a klinikai vizsgálatokban. Minden esetben eltávolították a bőrelváltozást és a betegek adagolás módosítás nélkül folytatták a kezelést. A bőr léziók ellenőrzése a 4.4 pontban leírtak szerint kell, hogy történjen.

Sugárkezelés toxicitásának felerősödése

A jelentett esetek „Radiation recall” tünetek, sugárzás okozta bőrsérülés, irradiációs pneumonitis, irradiációs oesophagitis, irradiációs proctitis, irradiációs hepatitis, irradiációs cystitis és irradiációs necrosis voltak.

Túlérzékenységi reakciók(e)

Súlyos túlérzékenységi reakciókat, ezen belül anaphilaxiát jelentettek a vemurafenibbel összefüggésben. A súlyos túlérzékenységi reakciók között lehetnek Stevens-Johnson szindróma, generalizált bőrkiütés, erythema vagy hipotenzió. Azoknál a betegeknél, akik súlyos túlérzékenységi reakciókat mutatnak, a vemurafenib-kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.4 pont).

Bőrreakciók(f)

Vemurafenibbel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat, így pl. Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermális nekrolízis ritka eseteit jelentették a pivotális klinikai vizsgálatban. Azoknál a betegeknél akiknél súlyos bőrreakció alakul ki, a vemurafenib-kezelést véglegesen abba kell hagyni.

QT-megnyúlás

Egy nyílt, nem kontrollált, kétszer 960 mg/nap dózisú vemurafenibbel kezelt 132 betegen végzett, fázis II QT-alvizsgálatból (NP22657) származó EKG adatok központi elemzése a QTc-idő (korrigált QT) expozíciófüggő megnyúlását mutatta. Az átlagos QTc-hatás a kezelés első hónapja után stabilizálódott 12-15 ms között, a legnagyobb átlagos QTc-megnyúlást (15,1 ms; felső 95%-os CI: 17,7 ms) a kezelés első 6 hónapjában észlelték (n = 90 beteg). Két betegnél (1,5%) a kezeléssel összefüggő, 500 ms-ot meghaladó abszolút QTc-időt észleltek (CTC 3-as fokozat) és csak egy betegnél (0,8%) észleltek a kiinduláshoz viszonyított 60 ms-ot meghaladó QTc-idő növekedést (lásd

4.4 pont).

Akut vesekárosodás

A vemurafenibbel összefüggésben renalis toxicitás eseteket jelentettek, ezek a kreatininszint megemelkedésétől az akut interstitialis nephritisig és az akut tubularis necrosisig terjedtek, néhányat dehidrációs események kapcsán figyeltek meg. A szérum kreatininszintek emelkedése többnyire enyhe (a normálérték felső határának >1-1,5-szerese) és közepes fokú (a normálérték felső határának >1,5-3- szorosa) volt, illetve visszafordítható jellegűnek bizonyult (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A kreatininszintek változása a fázis III vizsgálatban a vizsgálat kezdetétől

 

Vemurafenib (%)

Dakarbazin (%)

A változás mértéke 1 a kiindulástól számítva,

27,9

6,1

bármely fokozatra

 

 

A változás mértéke 1 a kiindulástól számítva, 3.

1,2

1,1

vagy magasabb fokozatra

 

 

3. fokozatra

0,3

0,4

4. fokozatra

0,9

0,8

5. táblázat: Akut vesekárosodás esetek a fázis III vizsgálatban

 

Vemurafenib (%)

Dakarbazin (%)

Akut vesekárosodás esetek*

10,0

1,4

Dehidrációs eseményekkel összefüggő akut

5,5

1,0

vesekárosodás esetek

 

 

Dózis módosítás akut vesekárosodás miatt

2,1

Mindegyik gyógyszernél az esetek százalékos értékei minden esetben a teljes betegexpozícióra vonatkozóan kerültek feltüntetésre

*Tartalmazza az akut vesekárosodást, beszűkült veseműködést és az akut vesekárosodásra utaló laboratóriumi eltéréseket is.

Speciális betegpopulációk

Idősek

A fázis III vizsgálatban a 336 irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő, vemurafenibbel kezelt beteg közül 94 beteg (28%) volt 65 éves vagy idősebb. Idősebb betegeknél (65 éves vagy idősebb) nagyobb lehet a gyógyszer-mellékhatások, így a bőreredetű laphámsejtes carcinoma, az étvágycsökkenés és a szívbetegségek valószínűsége.

Nem

A vemurafenib klinikai vizsgálataiban a 3-as fokozatú gyógyszer-mellékhatások közül gyakrabban jelentettek nőknél bőrkiütést, arthralgiát és fényérzékenységet, mint férfiaknál.

Gyermekek és serdülők

A vemurafenib biztonságosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Egy klinikai vizsgálatban résztvevő hat, serdülőkorú betegnél új biztonságossági szignálokat nem észleltek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

.

4.9Túladagolás

A vemurafenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere. Gyógyszer-mellékhatások kialakulása esetén a betegnek megfelelő tüneti kezelést kell kapnia. Nem figyeltek meg vemurafenib túladagolási eseteket a klinikai vizsgálatokban. Túladagolás gyanúja esetén a vemurafenib-kezelést fel kell függeszteni és szupportív ellátást kell kezdeményezni.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE15

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások

A vemurafenib egy BRAF szerin-treonin-kináz enzim inhibitor. A BRAF gén mutációi a BRAF fehérjék konstitutív aktivációját eredményezik, amely sejtproliferációhoz vezet a növekedési faktorok kötődése nélkül is.

A biokémiai assay-ek során nyert preklinikai adatok kimutatták, hogy a vemurafenib erősen képes gátolni a 600-as kodon mutációk által aktivált BRAF kinázokat (6. táblázat).

6. táblázat: A vemurafenib kináz gátló hatása különböző BRAF kinázokra

Kináz

A V600 mutáció-pozitív

50%-os Inhibitoros

 

melanoma becsült gyakorisága (t)

Koncentráció (nmol)

BRAFV600E

87,3%

BRAFV600K

7,9%

BRAFV600R

1%

BRAFV600D

<0,2%

BRAFV600G

<0,1%

BRAFV600M

<0,1%

BRAFV600A

<0,1%

BRAFWT

NA

(t)16 403 feljegyzett BRAF 600-as kodon mutációval rendelkező melanoma adataiból becsült, a COSMIC adatbázis 71. publikált kiadása szerint (2014. november)

Ezt a gátlást igazolták a rendelkezésre álló, mutáns BRAF V600-at expresszáló melanoma sejtvonalakban ERK (extracelluláris szignál-regulált kináz) foszforilációs és celluláris anti- proliferációs assay-ek segítségével. Celluláris anti-proliferációs assay-ekkel az IC50 érték (50%-os Inhibitoros Koncentráció) V600 mutáns sejtvonalakban (V600E, V600R, V600D és V600K mutáns

sejtvonalak) 0,016 és 1,131 mol között volt, míg vad típusú BRAF sejtvonalakban az IC50 érték 12,06 és 14,32 mol között volt.

A BRAF mutáció státusz meghatározása

A vemurafenib-kezelés elkezdése előtt a betegeknek egy validált teszttel igazolt BRAF V600 mutáció- pozitív tumorstátusszal kell rendelkezniük. A fázis II és fázis III klinikai vizsgálatokban a vizsgálatra alkalmas betegeket egy real-time (valós-idejű) polimeráz láncreakció módszerrel azonosították (cobas® 4800 BRAF V600 mutációteszt). Ez a teszt CE jelöléssel rendelkezik, melyet a formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorszövetből izolált DNS BRAF mutáció státuszának értékelésére használnak. A tesztet úgy tervezték, hogy a túlnyomórészt előforduló BRAF V600E mutációt nagy szenzitivitással mutassa ki (5% V600E mutáció a vad-típusú szekvencia hátterében formalinnal fixált, paraffinba ágyazott tumorszövetből izolált DNS-ből). A nem-klinikai és klinikai vizsgálatok retrospektív szekvencia analízise azt mutatta, hogy a teszt alacsonyabb szenzitivitással kimutatja a kevésbé gyakori BRAF V600D mutációkat és a V600K mutációkat is. A nem klinikai és klinikai vizsgálatokból származó, cobas teszttel mutáció-pozitívnak bizonyult, valamint szekvenálással is alátámasztott minták (n = 920) között nem találtak vad típusú mintákat Sanger, ill. 454 szekvenálással sem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vemurafenib hatásosságát egy 336 beteget magában foglaló fázis III (NO25026) és két fázis II (NP

22657 és MO25743) klinikai vizsgálatban értékelték, melyben 278 beteg vett részt. Ahogy a vizsgálatok megkövetelték, minden beteg cobas 4800 BRAF V600 mutációteszttel igazolt BRAF V600 mutációval rendelkező, előrehaladott melanomában szenvedett.

A korábban nem kezelt betegeknél végzett fázis III (NO25026) vizsgálat eredményei

A vemurafenib alkalmazását a korábban nem kezelt, BRAF V600E mutáció-pozitív, irreszekábilis vagy metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél egy nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált fázis III vizsgálat támasztja alá. A betegeket vagy vemurafenib-kezelésre (naponta kétszer 960 mg) vagy dakarbazin-kezelésre (1000 mg/m2 minden harmadik hét első napján) randomizálták.

Összesen 675 beteget randomizáltak vemurafenib- (n = 337) vagy dakarbazin- (n = 338) kezelésre. A betegek többsége férfi (56%) és kaukázusi (99%) volt, a medián életkor 54 év volt (a betegek 24%-a 65 éves vagy idősebb), az ECOG teljesítmény státusz minden betegnél 0 vagy 1 volt, és a betegek többségénél M1c stádiumú volt a betegség (65%). A vizsgálat együttes elsődleges (co-primary) hatékonysági végpontjai az össztúlélés (OS) és a progressziómentes túlélés (PFS) voltak.

Az előre meghatározott időközi elemzés során 2010. december 30-i adatzárással szignifikáns javulást észleltek az együttes elsődleges (co-primary) végpontnak számító össztúlélés (p<0,0001) és a progressziómentes túlélés (p<0,0001) vonatkozásában (nem sztratifikált lograng próba). Az adatbiztonságot ellenőrző testület (DSMB) javaslata alapján ezeket az eredményeket 2011. januárban közzétették és a vizsgálatot módosították, amely során lehetővé vált a dakarbazin-kezelésben részesülő betegek átlépése a vemurafenib karba. Ezt követően utólagos túlélési elemzéseket végeztek, melyek leírása az 7. táblázatban látható.

7. táblázat: Korábban nem kezelt, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegek össztúlélése adatzárási időpontok szerint (N = 338 dakarbazin, N = 337 vemurafenib)

Adatzárási

Kezelés

Halálesetek

Relatív hazárd (HR)

A keresztezett

időpontok

 

száma (%)

(95% CI)

(cross over)

 

 

 

 

 

betegek száma

 

 

 

 

 

(%)

2010. december

dakarbazin

75 (22)

0,37

(0,26, 0,55)

0 (nem

30.

vemurafenib

43 (13)

 

 

értelmezhető)

 

 

 

 

 

 

2011. március

dakarbazin

122 (36)

0,44

(0,33, 0,59) (w)

50 (15%)

31.

vemurafenib

78 (23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2011. október 3.

dakarbazin

175 (52)

0,62

(0,49, 0,77) (w)

81 (24%)

 

vemurafenib

159 (47)

 

 

 

2012. február 1.

dakarbazin

200 (59)

0,70

(0,57, 0,87) (w)

83 (25%)

 

vemurafenib

199 (59)

 

 

 

2012. december

dakarbazin

236 (70)

0,78 (0,64, 0,94) (w)

84 (25%)

20.

vemurafenib

242 (72)

 

 

 

(w)Cenzorált eredmények a keresztezés (cross over) időpontjában.

Nem cenzorált eredmények a keresztezés (cross over) időpontjában: 2011. március 31: HR (95% CI) = 0,47 (0,35, 0,62); 2011. október 3: HR (95% CI) = 0,67 (0,54, 0,84) ; 2012. február 1: HR (95% CI) = 0,76 (0,63, 0,93) ); 2012. december 20: HR (95% CI) = 0,79 (0,66, 0,95)

1. ábra Az össztúlélés Kaplan-Meier görbéi – korábban nem kezelt betegek (2012. december 20-i adatzárás)

A 8. táblázatban látható a kezelés hatása előre meghatározott, prognosztikai faktorként használt sztratifikációs változók szerint.

8. táblázat: Korábban nem kezelt, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegek össztúlélése a LDH (laktát-dehidrogenáz), a tumorstádium és az ECOG teljesítménystátusz szerint (post hoc elemzés 2012. december 20-i adatzárással, cenzorált adatok a keresztezés (cross over) időpontjában)

Sztratifikációs változó

N

Relatív hazárd

95%-os konfidencia

 

 

 

intervallum

LDH normálérték

0,88

0,67; 1,16

LDH a normálérték

0,57

0,44; 0,76

felső határánál

 

 

 

nagyobb

 

 

 

IIIc/M1A/M1B

1,05

0,73; 1,52

stádium

 

 

 

MIC stádium

0,64

0,51; 0,81

ECOG PS=0

0,86

0,67 ; 1,10

ECOG PS=1

0,58

0,42 ; 0,9

LDH: Laktát-dehidrogenáz, ECOG PS: ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusz

A 9. táblázat mutatja az össz válaszarányt és a progressziómentes túlélést a korábban nem kezelt, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegeknél.

9. táblázat: Korábban nem kezelt, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegeknél észlelt össz válaszarány és progressziómentes túlélés

 

 

vemurafenib

 

 

dakarbazin

p-érték (x)

2010. december 30-i adatzárás (y)

 

 

 

 

Össz válaszarány

 

48,4%

 

 

5,5%

 

(95% CI)

 

(41,6%, 55,2%)

 

(2,8%, 9,3%)

<0,0001

Progressziómentes

 

 

 

 

 

 

túlélés relatív hazárdja

 

 

0,26

 

 

(95% CI)

 

(0,20, 0,33)

 

<0,0001

Események száma (%)

 

104 (38%)

 

 

182 (66%)

 

Medián

 

 

 

 

 

 

Progressziómentes

 

 

 

 

 

 

túlélés (hónap)

 

5,32

 

 

1,61

 

(95% CI)

 

(4,86, 6,57)

 

 

(1,58, 1,74)

 

2012. február 1-i, adatzárás (z)

 

 

 

 

 

Progressziómentes

 

 

 

 

 

túlélés relatív hazárdja

 

0,38

 

 

(95% CI)

(0,32, 0,46)

 

<0,0001

Események száma (%)

277 (82%)

 

 

273 (81%)

 

Medián

 

 

 

 

 

Progressziómentes

 

 

 

 

 

túlélés (hónap)

6,87

 

 

1,64

 

(95% CI)

(6,14, 6,97)

 

 

(1,58, 2,07)

 

(x)Progressziómentes túlélés: nem sztratifikált lograng próba ; össz válaszarány: khi-négyzet próba

(y)2010. december 30-án összesen 549 beteg volt értékelhető a progressziómentes túlélés, és 439 beteg volt értékelhető az össz válaszarány szempontjából.

(z)2012. február 1-én összesen 675 beteg volt értékelhető a progressziómentes túlélés frissített utólagos elemzésében.

Az NO25026 vizsgálatban 673 olyan beteg közül, akinél retrospektív szekvenálást végeztek, 57 betegnél találtak BRAF V600K mutáció-pozitív melanomát. Habár az alacsony betegszám miatt limitált, a V600K mutáció-pozitív tumorral rendelkező betegek hatékonysági elemzése azt mutatja, hogy a vemurafenib hasonlóan előnyösebbnek bizonyult az össztúlélés, a progressziómentes túlélés és az igazolt legjobb össz válaszarány tekintetében. A V600E vagy V600K típusoktól eltérő, ritka BRAF

V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő betegekre vonatkozóan adatok nem állnak rendelkezésre.

A korábban legalább egy sikertelen kezelésen átesett betegeknél végzett fázis II vizsgálat (NP22657) eredményei

Egy fázis II, egy-karú, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek 132 betegnél, akik a cobas 4800 BRAF V600 mutációteszt alapján BRAF V600E mutáció-pozitív metasztatikus melanomában szenvedtek, és legalább egy kezelésben korábban már részesültek. A medián életkor 52 év volt, a betegek 19%-a 65 évnél idősebb volt. A betegek többsége férfi (61%) és kaukázusi (99%) volt, valamint legtöbbnek (61%) M1c stádiumú betegsége volt. A betegek 49%-ánál kettő vagy több korábbi kezelés sikertelen volt. Az utánkövetés medián értéke 12,9 hónap volt (tartomány: 0,6 – 20,1) és az elsődleges végpont, egy független értékelő bizottság (IRC, Independent Review Committee) által

értékelt ‘igazolt legjobb össz válaszarány’ (teljes válasz + részleges válasz) 53%-os volt (95%-os CI:

44% - 62%). Az össztúlélés medián értéke 15,9 hónap (95%-os CI: 11,6, 18,3) volt. Az össztúlélési arány 6 hónapos kezelésnél 77% (95%-os CI: 70% - 85%) és 12 hónapos kezelésnél 58% (95% CI: 49%, 67%) volt.

Az NP22657 vizsgálatba bevont 132 beteg közül 9 beteg tumora volt V600K mutáció-pozitív a retrospektív Sanger szekvenálás szerint. Ezen betegek körében 3 esetben részleges választ, 3 esetben stabil betegséget, 2 esetben progresszív betegséget tapasztaltak egy eset pedig nem volt értékelhető.

Az agyi metasztázisban szenvedő betegeknél végzett fázis II vizsgálat (MO25743) eredményei

Egy egykaros, multicentrikus vizsgálatot végeztek a vemurafenibbel 146, olyan felnőtt betegnél, akik hisztológiailag bizonyítottan BRAF V600 mutáció-pozitív metasztatikus melanomában (cobas® 4800 BRAF V600 mutációteszt szerint) és agyi metasztázisban szenvedtek. A vizsgálat két kohorszába a betegek egyidejűleg kerültek beválasztásra.

-Kohorsz 1, korábban nem kezelt betegek (N = 90): olyan betegek, akiknél korábban az agyi metasztázist nem kezelték; a metasztatikus melanoma előzetes szisztémás kezelése a BRAF gátlók és MEK inhibitorok kivételével lehetséges volt.

-Kohorsz 2, korábban kezelt betegek (N = 56): olyan betegek, akiknél korábban az agyi metasztázist kezelték, és a betegségük a terápia után progrediált. A sztereotaxiás sugárterápián vagy sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél, ezt a korábbi kezelést követően egy új, RECIST szerint értékelhető agyi lézió kellett, hogy kialakuljon.

Összesen 146 beteg került beválasztásra. A betegek két kohorsz közötti megoszlása hasonlónak bizonyult, a többségük férfi (61,6%) és fehér bőrű volt (92,5%), az életkoruk medián értéke

54 év (26 és 83 év közötti tartomány) volt. A vizsgálat kezdetekor a target agyi léziók számának medián értéke mindkét kohorszban 2 volt (1 és 5 közötti tartomány).

A vizsgálat elsődleges hatásossági célkitűzése a metasztatikus melanomában és korábban nem kezelt agyi metasztázisban szenvedő betegeknél, egy független értékelő bizottság (IRC, Independent Review Committee) által értékelt „legjobb teljes agyi válaszarány” elérése volt.

A másodlagos célkitűzés magába foglalta a vemurafenib hatásosságának értékelését a „legjobb teljes agyi válaszarány”, illetve a válasz időtartama, a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés tekintetében a korábban kezelt agyi metasztázisban és melanomában szenvedő betegeknél (lásd

10. táblázat).

10. táblázat: A vemurafenib hatásossága agyi metasztázisban szenvedő betegeknél

 

 

 

Kohorsz 1

Kohorsz 2

Összesen

 

 

 

Korábban nem

Korábban

 

 

 

 

kezelt

kezelt

 

 

 

 

n = 90

n = 56

n = 146

Legjobb

teljes

agyi

 

 

 

válaszaránya

 

16 (17,8%)

10 (17,9%)

26 (17,8%)

válaszadók száma:n (%)

(95% CI)b

 

 

(10,5, 27,3)

(8,9, 30,4)

(12,0, 25,0)

Válasz időtartamac az

 

 

 

agyban (n)

 

 

(n = 16)

(n = 10)

(n = 26)

medián (hónapok)

 

4,6

6,6

5,0

(95% CI)d

 

 

(2,9, 6,2)

(2,8, 10,7)

(3,7, 6,6)

Legjobb

 

teljes

 

 

 

extracraniális

 

26 (32,9%)

9 (22,5%)

35 (29,4%)

válaszaránya

 

válaszadók száma:n (%)a

 

 

 

Progressziómentes

 

 

 

 

túlélés -, teljes

 

 

 

 

medián (hónapok)e

 

3,7

3,7

3,7

(95% CI)d

 

 

(3,6, 3,7)

(3,6, 5,5)

(3,6, 3,7)

Progressziómentes

 

 

 

 

túlélés – csak agyi

 

 

 

 

medián (hónapok)e

 

3,7

4,0

3,7

(95% CI)d

 

 

(3,6, 4,0)

(3,6, 5,5)

(3,6, 4,2)

Teljes túlélés

 

 

 

 

medián (hónapok)

 

8,9

9,6

9,6

(95% CI)d

 

 

(6,1, 11,5)

(6,4, 13,9)

(6,9, 11,5)

aLegjobb teljes igazolt válaszarány egy független értékelő bizottság (IRC, Independent Review Committee) értékelése szerint, a válaszadók száma: n (%)

bKétoldalas 95% Clopper-Pearson konfidencia intervallum (CI)

cA válasz időtartama egy független értékelő bizottság értékelése szerint

dKaplan-Meier becslés

eA vizsgáló értékelése szerint

Gyermekek és serdülők

A fázis I vizsgálat (NO25390) eredményei gyermekeknél

Egy fázis I dózis eszkalációs vizsgálatban a vemurafenib alkamazását hat serdülőkorú, IIIC vagy IV stádiumú, BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő beteg esetében értékelték. Minden kezelt beteg legalább 15 éves és legalább 45 kg testtömegű volt. Három beteget naponta kétszer 720 mg vemurafenibbel és három beteget naponta kétszer 960 mg vemurafenibbel kezeltek. A

maximális tolerálható dózist nem tudták meghatározni. Habár megfigyeltek átmeneti tumor regressziót a megerősített válaszok eredményei alapján a legjobb teljes válaszarány 0% (95% CI: 0%, 46%) volt. A vizsgálatot a beválasztott betegek alacsony száma miatt megszüntették. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk a 4.2 pontban találhatók.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

A vemurafenib a IV. osztályba tartozik a Biofarmáciai Osztályozási Rendszer szerinti kritériumok alapján (rossz oldékonyság, rossz permeabilitás). A vemurafenib farmakokinetikai paramétereinek meghatározását nem-kompartmentes analízissel egy fázis I és a fázis III vizsgálatokban (20 betegnél 15 napos, kétszer 960 mg/nap dózisú kezelés után, és 204 betegnél egyensúlyi állapotban a 22. napon), valamint 458 beteg összevont adatain alapuló populációs farmakokinetikai elemzéssel végezték. Ezen betegek körében 457 kaukázusi volt.

Felszívódás

A vemurafenib 240 mg tabletta abszolút biohasznosíthatósága nem ismert.

A vemurafenib felszívódásának medián Tmax értéke kb. 4 óra egy egyszeri 960 mg dózist (4 darab 240 mg-os tabletta) követően. A vemurafenib kifejezett variabilitást mutat az egyes betegek között. A fázis II vizsgálatban az AUC0-8h és a Cmax az első napon 22,1 ± 12,7 µg*óra/ml illetve 4,1 ± 2,3 µg/ml volt. A vemurafenib akkumulációját figyelték meg ismételt, naponta kétszeri adagolás mellett. A nem-

kompartmentes analízisben a vemurafenib naponta kétszeri 960 mg dózis adagolását követően az AUC

15. napon illetve 1. napon mért értékének aránya 15-17-szeresnek, míg a Cmax 15. napon illetve 1. napon mért értékének aránya 13-14-szeresnek bizonyult, melynek eredményeként egyensúlyi állapotban az AUC0-8h értéke 380,2 ± 143,6 µg*óra/ml és a Cmax értéke 56,7 ± 21,8 µg/ml volt. Az étel (magas zsírtartalmú étel) növeli az egyszeri 960 mg vemurafenib adagjának relatív biohasznosulását. A táplálkozás utáni és éhgyomri állapotnál a Cmax és az AUC mértani középértékeinek aránya sorrendben 2,5-szeres, illetve 4,6-5,1-szeres volt. A Tmax medián értéke 4 óráról 7,5 órára nőtt, amikor az egyszeri vemurafenib adag étellel együtt került bevételre.

Az ételek hatása a dinamikus egyensúlyi állapotú vemurafenib-expozícióra egyensúlyi állapotban jelenleg nem ismert.Következetesen üres gyomorra bevéve, a vemurafenib lényegesen alacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciót eredményezhet, mint a következetesen étellel együtt való, illetve röviddel az étkezés után történő bevétel. A vemurafenib esetenként üres gyomorra történő bevétele várhatóan csak korlátozottan befolyásolja a dinamikus egyensúlyi állapotú vemurafenib-expozíciót, mivel a vemurafenib dinamikus egyensúlyi állapotban nagymértékben akkumulálódik. A pivotális vizsgálatokban gyűjtött biztonságossági és hatásossági adatatok a vemurafenibet étkezéssel együtt vagy étel nélkül alkalmazó betegektől származnak.

Az expozíció szintén változhat az eltérő gastrointestinális folyadéktartalomtól, térfogattól, a pH értéktől, a motilitástól és áthaladási időtől, valamint az epe összetételétől függően.

Egyensúlyi állapotban a vemurafenib átlagos plazmaexpozíciója stabil a 24 órás intervallumban, amint azt a reggeli adag előtt illetve utána 2-4 órával mért plazmakoncentrációk átlagos aránya is jelzi, melynek értéke 1,13.Szájon át történő adagolást követően az abszorpciós sebességi állandó becsült értéke a metasztatikus melanomában szenvedő betegek populációjában 0,19 óra-1 volt (101%-os betegek közti variabilitással).

Eloszlás

A vemurafenib látszólagos megoszlási térfogatának becsült populációs értéke a metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél 91 l volt (64,8%-os betegek közti variabilitással). A vemurafenib in vitro jelentős mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (99%-nál nagyobb).

Biotranszformáció

A vemurafenib és metabolitjainak relatív arányait egy humán tömegegyensúly vizsgálatban elemezték egy 14C-jelzett vemurafenib szájon át történő egyszeri adagjával. In vitro a CYP3A4 enzim felelős elsődlegesen a vemurafenib metabolizmusáért. Konjugációs (glukuronidációs és glikolizációs) metabolitokat is kimutattak embereknél. Azonban a plazmában kimutatható komponens túlnyomó részt a kiindulási vegyület volt (95%). Habár a metabolizmus nem eredményez releváns mennyiségű metabolitokat a plazmában, a metabolizmus fontossága a kiválasztás tekintetében nem zárható ki.

Elimináció

A vemurafenib látszólagos clearance-ének becsült populációs értéke a metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél 29,3 l/nap volt (31,9%-os betegek közti variabilitással). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a vemurafenib becsült eliminációs felezési ideje 51,6 óra volt (az

egyes betegekre vonatkozó becsült eliminációs felezési idő 5-ös és 95-ös közötti percentilis tartománya: 29,8 – 119,5 óra).

A szájon át adagolt vemurafenib humán tömegegyensúlyi vizsgálatában átlagosan a dózis 95%-a ürült ki 18 napon belül. A vemurafenibbel összefüggő anyagok nagy része (94%) a faeces útján ürült ki, míg kevesebb, mint 1% a vizelettel. Az át nem alakult molekula epével történő kiválasztása egy fontos eliminációs út lehet. Azonban miután a vemurafenib abszolút biohasznosíthatósága nem ismert, a májon illetve a vesén keresztül történő kiválasztás fontossága az anyavegyület vemurafenib clearance- e tekintetében bizonytalan. A vemurafenib in vitro szubsztrátuma és gátlószere a P-gp-nek.

Speciális betegpopulációk

Idősek

Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a kor nem befolyásolja statisztikailag szignifikánsan a vemurafenib farmakokinetikáját.

Nem

Populációs farmakokinetikai elemzés során a látszólagos clearance 17%-kal, a látszólagos megoszlási térfogat 48%-kal volt nagyobb férfiaknál, mint nőknél. Nem egyértelmű, hogy ez a hatás a nemtől vagy a testmérettől függ-e. Az expozícióban észlelt különbségek azonban nem olyan mértékűek, hogy a testmérettől vagy a nemtől függően módosítani kellene az adagot.

Vesekárosodás

Metasztatikus melanomában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiból származó adatokon végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az enyhe illetve közepes mértékű vesekárosodás (kreatinin clearance >40 ml/perc) nem befolyásolja a vemurafenib látszólagos clearance-ét. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás

A preklinikai adatok és a humán tömegegyensúlyi vizsgálat alapján a vemurafenib nagy része a májon keresztül eliminálódik. Metasztatikus melanomában szenvedő betegek klinikai vizsgálataiból származó adatokon végzett populációs farmakokinetikai elemzés során azt találták, hogy a normál érték felső határának legfeljebb háromszorosát elérő AST és ALT emelkedés nem befolyásolta a vemurafenib látszólagos clearance-ét. Az adatok nem elegendők annak megállapításához, hogy a metabolikus vagy a kiválasztást érintő májműködési zavar befolyásolja-e a vemurafenib farmakokinetikáját (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Hat serdülőkorú, 15-17 év közötti, IIIC vagy IV stádiumú BRAF V600 mutáció-pozitív melanomában szenvedő beteg korlátozott számú farmakokinetikai adatai azt mutatják, hogy a vemurafenib farmakokinetikai jellemzői serdülők esetében általában hasonlóak a felnőttek esetében megfigyelt

értékekkel. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk a 4.2 pontban találhatók.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vemurafenib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban és nyulakban vizsgálták.

Kutyákban az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a májat és a csontvelőt célszervként azonosították. Egy 13 hétig tartó, kutyákon végzett vizsgálatban reverzibilis toxikus hatásokat

(hepatocelluláris nekrózist és degenerációt) észleltek a májban a számított klinikai expozíció alatti expozícióknál (AUC összehasonlítások alapján). Egy idő előtt befejezett, 39 hetes, naponta kétszeri adagolást alkalmazó, kutyákon végzett vizsgálatban fokális csontvelőnekrózist találtak egy kutyánál a számított klinikai expozícióhoz hasonló expozíció mellett (AUC összehasonlítás alapján).Egy in vitro csontvelő citotoxicitási vizsgálatban enyhe citotoxicitást figyeltek meg néhány patkány, kutya és humán lympho-hematopoietikus sejtpopulációban klinikailag releváns koncentrációk mellett.

A vemurafenib in vitro fototoxikusnak bizonyult tenyésztett egér fibroblasztokon UV-A besugárzást követően, egy in vivo patkány vizsgálatban, legfeljebb 450 mg/kg/nap adag mellett azonban nem (az AUC érték alapján a becsült humán klinikai expozíciónál kisebb expozíció). Nem végeztek specifikus állatkísérleteket a termékenység vizsgálatára. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban azonban nem

észleltek kóros szövettani eltéréseket hím, illetve nőstény patkányok és kutyák reproduktív szerveiben legfeljebb 450 mg/kg/nap adagoknál (az AUC érték alapján a becsült humán klinikai expozíciónál kisebb expozíció). Nem figyeltek meg teratogén hatást az embriofötális fejlődési vizsgálatokban patkányoknál legfeljebb 250 mg/kg/nap adagoknál és nyulaknál legfeljebb 450 mg/kg/nap adagoknál, amelyek a becsült humán klinikai expozíciónál kisebb expozíciót eredményeznek (AUC érték alapján). Mivel az embriofötális fejlődési vizsgálatokban az expozíció nem érte el az AUC érték alapján megbecsült humán klinikai expozíciót, ezért nehéz meghatározni, hogy ezek az adatok milyen mértékben extrapolálhatók emberekre. Ezért a vemurafenib magzatra gyakorolt hatása nem zárható ki. Nem végeztek vizsgálatokat a pre- és postnatális fejlődésre vonatkozóan.

Nem észleltek genotoxicitásra utaló jeleket az in vitro vizsgálatokban (bakteriális mutáció [AMES teszt], humán limfocita kromoszóma aberráció), illetve a vemurafenibbel végzett in vivo patkány csontvelő micronucleus teszt során sem.

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek vemurafenibbel.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag:

Kroszkarmellóz-nátrium

Szilícium-dioxid, kolloid, vízmentes

Magnézium-sztearát

Hidroxipropilcellulóz

Filmbevonat:

Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171)

Makrogol 3350

Talkum

Vörös vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

Aluminium-aluminium adagonként perforált buborékcsomagolás

Tartalom: 56x1 filmtabletta (7 buborékfólia, melyekben 8x1 tabletta található)

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Nagy-Britannia

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/751/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. február 17.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. szeptember 22.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája