Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zoledronic acid Actavis (zoledronic acid monohydrate) – Alkalmazási előírás - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveZoledronic acid Actavis
ATC-kódM05BA08
Hatóanyagzoledronic acid monohydrate
GyártóActavis Group PTC ehf  

Cikkek tartalma

1.A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg zoledronsav (monohidrát formájában), 5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A koncentrátumot milliliterenként 0,8 mg zoledronsavat tartalmaz (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó, színtelen koncentrátum oldatos infúzióhoz.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1

Terápiás javallatok

-

A csontokra is kiterjedő, előrehaladott malignus daganatos betegségekben szenvedő felnőtt

 

betegek csontrendszert érintő eseményeinek (patológiás törések, csigolya-kompresszió,

 

csont-besugárzás vagy műtét, ill. tumor indukálta hypercalcaemia) megelőzése.

-

Tumor által indukált hypercalcaemia (TIH) kezelése felnőtt betegeknél.

4.2

Adagolás és alkalmazás

A betegeknek a Zoledronsav Actavis-t kizárólag az intravénás biszfoszfonátok alkalmazásában jártas egészségügyi szakember írhatja fel és adhatja be. A Zoledronsav Actavis-szal kezelt betegeknek oda kell adni a betegtájékoztatót és a betegeknek szóló emlékeztető kártyát.

Adagolás

Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése

Felnőttek és idősek

A csontokra is kiterjedő, előrehaladott malignus daganatos betegségekben szenvedő felnőtt betegek csontrendszert érintő történéseinek megelőzésére ajánlott dózis 4 mg zoledronsav 3–4 hetenként.

A betegeknek per os napi 500 mg kalciumpótlást és 400 NE D-vitamint is kell kapniuk.

A csontáttétes betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése céljából végzett kezeléséről hozott döntéskor tekintetbe kell venni, hogy a terápia hatása 2-3 hónap múlva jelentkezik.

Tumor által indukált hypercalcaemia (TIH) kezelése

Felnőttek és idősek

Hypercalcaemiában (az albuminra korrigált szérum kalciumszint 12,0 mg/dl vagy 3,0 mmol/l) az ajánlott adag egyetlen 4 mg-os zoledronsav dózis.

Vesekárosodás

TIH:

A TIH mellett súlyos vesekárosodásban is szenvedő betegek Zoledronsav Actavis-kezeléséről csak a kockázatok és előnyök mérlegelése után lehet dönteni. A klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje meghaladta a 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl értéket. Nincs szükség dózismódosításra azoknál, a TIH-ben szenvedő betegeknél, akiknek szérum kreatininszintje 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl alatt van (lásd 4.4 pont).

Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzése:

Myeloma multiplexben vagy szolid tumorokból eredő metasztázisos csontléziókban szenvedő betegek

Zoledronsav Actavis-kezelésének megkezdésekor meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a kreatinin-clearance-et (CLcr). A kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault képlet segítségével számolható ki a szérum kreatininből. A Zoledronsav Actavis nem javasolt azon betegek számára, akik a kezelés megkezdése előtt súlyos vesekárosodásban szenvednek, ami azt a betegcsoportot jelenti, amelyben a kreatinin-clearance < 30 ml/perc érték. A zoledronsavval végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje >265 mikromol/l vagy >3 mg/dl volt.

Azoknak a csontmetasztázisokban szenvedő betegeknek, akiknek a kezelés megkezdése előtt enyhe-, közepesen súlyos vesekárosodásuk volt – aminek alapján az erre a betegcsoportra vonatkozó kreatinin-clearance >30–60 ml/perc – a következő Zoledronsav Actavis dózisok javasoltak (lásd még 4.4 pont):

Kiindulási kreatinin-clearance (ml/perc)

Javasolt Zoledronsav Actavis dózis*

> 60

4,0 mg zoledronsav

50–60

3,5 mg* zoledronsav

40–49

3,3 mg* zoledronsav

30–39

3,0 mg* zoledronsav

*A dózisokat 0,66 (mgóra/l) AUC (kreatinin-clearance=75 ml/perc) célérték feltételezésével számolták ki. A károsodott veseműködésű betegek csökkentett dózisaival várhatóan ugyanolyan AUC érhető el, mint a 75 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező betegeknél.

A terápia megkezdését követően a Zoledronsav Actavis minden egyes dózisának beadása előtt meg kell mérni a szérum kreatininszintet, és a veseműködés romlása esetén a kezelést fel kell függeszteni.

A klinikai vizsgálatokban a vesefunkció romlását az alábbiak szerint határozták meg:

-kiinduláskor normál kreatininszinttel (<1,4 mg/dl vagy <124 mikromol/l) rendelkező betegek esetében: ha a növekedés 0,5 mg/dl vagy 44 mikromol/l volt;

-kiinduláskor kóros kreatiniszinttel (>1,4 mg/dl vagy >124 mikromol/l) rendelkező betegek esetében: ha a növekedés 1 mg/dl vagy 88 mikromol/l volt.

Klinikai vizsgálatokban a zoledronsav-kezelést csak akkor kezdték újra, amikor a kreatininszint már 10%-nál kisebb mértékben haladta meg a kiindulási értéket (lásd 4.4 pont). A Zoledronsav Actavis-kezelést a terápia megszakítása előtt alkalmazott dózissal kell tovább folytatni.

Gyermekek

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát 1–17 éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatók, adagolásra vonatkozó javaslat azonban nem készíthető.

Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra.

A 100 ml-ben tovább hígított (lásd 6.6 pont) Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkentett Zoledronsav Actavis dózisok alkalmazása javasolt (lásd fent az „Adagolás” c. részben és a 4.4 pontban).

Útmutatás a Zoledronsav Actavis csökkentett adagjainak elkészítéséhez

A szükséges koncentráció eléréséhez a megfelelő térfogatot az alábbiak szerint kell felszívni:

-3,5 mg dózishoz 4,4 ml-t,

-3,3 mg dózishoz 4,1 ml-t,

-3,0 mg dózishoz 3,8 ml-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, illetve hígítására vonatkozó utasításokat olvassa el a

6.6 pontban. A koncentrátum felszívott mennyiségét 100 ml steril, 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell felhígítani. A dózist egyszeri intravénás infúzióban, legalább 15 perc alatt kell beadni.

A Zoledronsav Actavis-t nem szabad kalciumot vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, mint például Ringer-laktát oldatos infúzióval elegyíteni, és egyszeri intravénás oldatként, külön infúziós szereléken keresztül kell beadni.

A betegeket a Zoledronsav Actavis alkalmazása előtt és azt követően megfelelően hidrált állapotban kell tartani.

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, más biszfoszfonáttal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános megfontolások

A Zoledronsav Actavis alkalmazása előtt meg kell győződni a betegek megfelelő hidráltságáról.

A szívelégtelenség kockázatának kitett betegek túlzott hidrálását kerülni kell.

A hypercalcaemiával kapcsolatos standard metabolikus paramétereket, vagyis a szérum kalcium-, foszfát- és magnéziumszintet a Zoledronsav Actavis-kezelés megkezdése után gondosan ellenőrizni kell. Hypocalcaemia, hypophosphataemia vagy hypomagnesaemia jelentkezésekor rövidtávú, kiegészítő kezelésre lehet szükség. A kezeletlen hypercalcaemiás betegek vesefunkciója általában bizonyos mértékben károsodott, ezért megfontolandó a vesefunkció szoros monitorozása.

Osteoporosis indikációban, illetve a csont Paget kórjának kezelésére más, hatóanyagként zoledronsavat tartalmazó készítmények is rendelkezésre állnak. A Zoledronsav Actavis-szal kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ilyen gyógyszerekkel, illetve bármilyen más biszfoszfonáttal kezelni, mivel ezen készítmények kombinált hatásai nem ismertek.

Veseelégtelenség

Igazolt vesekárosodásban és tumor által indukált hypercalcaemiában (TIH) szenvedő betegek esetében gondosan mérlegelni kell azt, hogy a Zoledronsav Actavis-kezelés potenciális terápiás előnyei felülmúlják-e a lehetséges kockázatot.

Csontmetasztázisban szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek preventív kezelése során a terápiáról való döntéskor figyelembe kell venni, hogy a kezelés hatása 2–3 hónappal a terápia megkezdése után jelentkezik.

A 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott Zoledronsav Actavis-kezeléssel kapcsolatban is beszámoltak vesekárosodásról. A vesefunkció romlását fokozottan előidéző tényezők között szerepelhet a dehidráció, a meglévő vesekárosodás, a zoledronsavval és más biszfoszfonátokkal végzett többszörös kezelési ciklus, valamint egyéb nephrotoxicus gyógyszerek alkalmazása. Habár a 15 percnél hosszabb idő alatt beadott, 4 mg-os zoledronsav dózissal a kockázat csökkenthető, vesekárosodás így is bekövetkezhet. A 4 mg zoledronsav egyszeri vagy kezdő dózisának alkalmazása után vesekárosodásról, veseelégtelenségig történő progresszióról, illetve dialízis-kezelés szükségességéről számoltak be. Ritkábban ugyan de néhány beteg esetében szérum kreatininszint emelkedése is előfordul a csontrendszert érintő események prevenciójára ajánlott dózisban adott zoledronsav krónikus alkalmazásakor.

A Zoledronsav Actavis minden egyes dózisának beadása előtt meg kell határozni a betegek szérum kreatininszintjét. Azoknál a csontmetasztázisos betegeknél, akiknek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásuk van, a kezelés megkezdése a zoledronsav kisebb adagjaival javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés ideje alatt a veseműködés romlására utaló bizonyítékokat találnak, a Zoledronsav Actavis alkalmazását le kell állítani. A Zoledronsav Actavis-kezelés csak akkor folytatható ismét, ha a szérum kreatininszint már kevesebb, mint 10%-kal haladja meg a kiindulási értéket. A Zoledronsav Actavis-kezelést ugyanazzal a dózissal kell újrakezdeni, mint amilyet a kezelés megszakítása előtt alkalmaztak.

A zoledronsav veseműködésre gyakorolt potenciális hatását, valamint a súlyos veseelégtelenségben (klinikai vizsgálatokban szérum kreatinin 400 mikromol/l vagy 4,5 mg/dl a TIH-es, ill.

265 mikromol/l vagy 3,0 mg/dl a csontmetasztázisos daganatos betegeknél ) szenvedő betegekre vonatkozó kiindulási klinikai biztonságossági adatok hiányát figyelembe véve, továbbá tekintve, hogy a kiinduláskor súlyos veseelégtelenségben (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében csupán korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre, a Zoledronsav Actavis alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

Májelégtelenség

Mivel a súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban csak korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre, erre a betegcsoportra vonatkozóan nem adhatók specifikus ajánlások.

Állkapocs osteonecrosis

Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően nem gyakran az állkapocs osteonecrosisáról (ONJ) számoltak be azoknál a betegeknél, akik zoledronsavat kaptak.

Az orvosi szükséghelyzetek kivételével a kezelést vagy egy új kezelési ciklus elindítását el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknek szájüregében nem gyógyult, nyílt lágyrész-lézió van. A biszfoszfonát-kezelés előtt fogászati vizsgálat és megfelelő preventív fogászati beavatkozások elvégzése, valamint az egyéni előny-kockázat felmérése javasolt azon betegeknél, akiknél egyidejűleg más rizikófaktorok is jelen vannak.

Az alábbi kockázati tényezőket kell figyelembe venni az ONJ-kialakulás egyéni kockázatának meghatározásánál:

-A biszfoszfonátok hatékonysága (a nagyon hatékony vegyületek esetében nagyobb a kockázat), a beadási mód (parenterális beadás során nagyobb a kockázat) és a biszfoszfonát kumulatív dózisa

-Daganatos betegség, kísérőbetegségek (pl. anaemia, coagulopathiák, fertőzés), dohányzás

-Egyidejű kezelések: kemoterápia, angiogenesis-inhibitorok (lásd 4.5 pont), a nyak és fej sugárterápiája, kortikoszteroidok

-Fogbetegség az anamnézisben, nem megfelelő szájhigiéne, periodontális betegség, invazív fogászati beavatkozások, (pl. foghúzások) és rosszul illeszkedő protézis.

Minden beteget megfelelő szájápolásra, rendszeres fogászati ellenőrzéseken való részvételre, valamint arra kell ösztönözni, hogy azonnal jelezzenek minden, a Zoledronsav Actavis-kezelés alatt fellépő szájüregi tünetet, mint például a fogmozgást, fájdalmat vagy duzzanatot, illetve nem gyógyuló fekélyeket vagy váladékozást.

A kezelés alatt invazív fogászati beavatkozások csak alapos megfontolás után végezhetők, továbbá ezek időzítésekor kerülni kell a zoledronsav beadásához egészen közeli időszakot. Azon betegeknél, akiknél a biszfoszfonát-kezelés alatt állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs arra vonatkozó adat, hogy a fogászati beavatkozásra szoruló betegeknél a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkentené az állkapocs osteonecrosis kockázatát.

A kezelési tervet a kezelőorvos és az állkapocs osteonecrosis kezelésében jártas fogorvos vagy szájsebész szoros együttműködésével kell felállítani azon betegek esetében, akiknél állkapocs osteonecrosis alakul ki. Ahol ez lehetséges mérlegelendő a zoledronsav-kezelés átmeneti megszakítása az állapot rendeződéséig, illetve az állapotot előidéző kockázati tényezők mérséklődéséig.

A külső hallójárat osteonecrosisa

A biszfoszfonátokkal összefüggésben a külső hallójárat osteonecrosisáról számoltak be, többnyire tartós kezelés során. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetséges kockázati tényezői közé tartozik a szteroidok alkalmazása, valamint a kemoterápia és/vagy olyan helyi rizikófaktorok, mint a trauma vagy gyulladás. A külső hallójárat osteonecrosisának lehetőségét figyelembe kell venni azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek fültüneteik vannak, beleértve ebbe a krónikus fülfertőzést is.

Csont- és izomrendszeri fájdalom

A forgalomba hozatalt követően súlyos és esetenként a mozgást akadályozó csont-, ízületi- és/vagy izomfájdalomról számoltak be 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavval kezelt betegeknél. Azonban ezek a bejelentések nem voltak gyakoriak. A tünetek megjelenéséig eltelt idő a kezelés megkezdésétől számított egy nap – több hónap között változott. A legtöbb beteg tünete enyhült, a kezelés leállítását követően. A betegek egy részénél a tünetek visszatértek zoledronsav vagy más biszfoszfonát ismételt alkalmazásakor.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt tartós biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a harántirányú vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a trochanter minortól lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Az ilyen törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be. Néhány beteg a teljes törést megelőző hetekben vagy hónapokban fájdalmat érzett a combjában vagy a lágyékában, melyhez a képalkotó eljárások felvételein gyakran a stressztörés jellemzői társultak. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell vizsgálni. Ezekben az esetekben elhúzódó gyógyulásról is beszámoltak. Ha biszfoszfonát-kezelés közben atípusos femurtörés gyanúja merül fel, ajánlott a kezelés felfüggesztése, amíg az egyéni kockázat/előny függvényében a beteg kivizsgálása meg nem történik.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés alatt jelentkező bármilyen comb-, csípő- vagy lágyékfájdalomról számoljanak be orvosuknak, továbbá ilyen tünetek jelentkezése esetén a beteget ki kell vizsgálni az inkomplett femurtörés tekintetében.

Hypocalcaemia

Hypocalcaemiát jelentettek zoledronsavval kezelt betegeknél. A súlyos hypocalcaemia eseteihez kapcsolódóan szívritmuszavarokról és neurológiai mellékhatásokról (beleértve a convulsiót,

hypaesthesiát és tetaniát is) számoltak be. Kórházi ápolást igénylő súlyos hypocalcaemia eseteit jelentették. Egyes esetekben a hypocalcaemia életveszélyes lehet (lásd 4.8 pont).

Óvatosság ajánlott, ha a zoledronsavat igazoltan hypocalcaemiát előidéző gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mivel szinergista hatásuk lehet, ami súlyos hypocalcaemiát okoz (lásd 4.5 pont). A zoledronsav-terápia elindítása előtt meg kell mérni a szérum kalciumszintet és a hypocalcaemiát korrigálni kell. A betegeknek megfelelő kalcium- és D-vitamin pótlást kell kapniuk.

A Zoledronsav Actavis nátriumot tartalmaz

Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Klinikai vizsgálatokban a 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavat együtt adták általánosan használt daganatellenes készítményekkel, diuretikumokkal, antibiotikumokkal és fájdalomcsillapítókkal, klinikailag megállapítható interakciók bekövetkezte nélkül. A zoledronsav alig kötődik plazmafehérjékhez és in vitro nem gátolja a humán P450 enzimeket sem (lásd 5.2 pont), bár erre vonatkozó hivatakos klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Kellő óvatosság ajánlott, amikor biszfoszfonátokat és aminoglikozidokat, kalcitonint vagy kacsdiuretikumokat alkalmaznak együtt, mivel ezek a hatóanyagok additív hatást fejthetnek ki, és a szükségesnél tartósabb, szérum kalciumszint-csökkenést eredményezhetnek (lásd 4.4 pont).

Óvatosság szükséges, amikor a Zoledronsav Actavis-t más, potenciálisan nephrotoxicus gyógyszerrel alkalmazzák együtt. Külön figyelmet kell fordítani a kezelés alatt esetleg kialakuló hypomagnesaemiára is.

Myeloma multiplexben szenvedő betegeknél fokozott lehet a vesekárosodás kockázata, ha a Zoledronsav Actavis-t talidomiddal adják együtt.

Zoledronsav Actavis és anti-angiogen gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt, mivel ezen gyógyszerek együttes alkalmazásakor az állkapocs osteonecrosisának (ONJ) gyakoribb előfordulását tapasztalták.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Az állatokon zoledronsavval végzett reprodukciós vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberekre vonatkozóan a potenciális veszély nem ismert. A Zoledronsav Actavis a terhesség ideje alatt nem alkalmazható. A fogamzóképes korú nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést.

Szoptatás

Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Zoledronsav Actavis szoptató anyák számára ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A zoledronsav fertilitására gyakorolt, potenciális mellékhatásait patkányoknál értékelték a szülőre és F1 generációra vonatkozóan. Ez fokozott farmakológiai hatásokat mutatott, vélhetően a vegyület csontrendszert érintő, kalcium-metabolizációt gátló hatásával összefüggően, ami biszfoszfonát csoporthatásként az ellés körüli időszakban hypocalcaemiát, valamint dystociát és a vizsgálat korai befejezését eredményezte. Így ezek az eredmények eleve kizárták a zoledronsav humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának a meghatározását.

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az olyan mellékhatások, mint a szédülés és a somnolencia befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, ezért a Zoledronsav Actavis alkalmazása mellett gépjárművet vezetni vagy gépeket kezelni csak kellő körültekintéssel lehet.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A zoledronsav 4.1 és 4.2 pont javallatai szerinti alkalmazását követő 3 napon belül gyakran számoltak be akut fázis reakcióról, melynek tünetei közé tartozik a csontfájdalom, láz, fáradtság, arthralgia, myalgia, rigor és az arthritis, később bekövetkező ízületi duzzanattal. Ezek a tünetek rendszerint néhány napon belül elmúlnak (lásd a „Kiválasztott mellékhatások leírása” c. pont).

Az alábbiak a zoledronsav alkalmazásával járó, fontos azonosított kockázatok az engedélyezett indikációkban:

Veseműködés károsodás, az állkapocs osteonecrosisa, akut fázis reakció, hypocalcaemia, pitvarfibrilláció, anaphylaxia, interstitialis tüdőbetegség. Ezen azonosított kockázatok gyakorisága az 1. táblázatban szerepel.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 1. táblázatban feltüntetett mellékhatások adatai túlnyomórészt a 4 mg zoledronsavval végzett krónikus kezelés klinikai vizsgálataiból és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származnak:

1. táblázat

A mellékhatások gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra - mindig a leggyakoribb mellékhatásokkal kezdve az ismertetést - az alábbi konvenciók szerint: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 – <1/100), ritka ( 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori:

Anaemia

Nem gyakori:

Thrombocytopenia, leukopenia

Ritka:

Pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

 

Nem gyakori:

Túlérzékenységi reakció

Ritka:

Angioneuroticus oedema

Pszichiátriai kórképek

 

Nem gyakori:

Szorongás, alvászavar

Ritka:

Zavartság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Fejfájás

Nem gyakori:

Szédülés, paraesthesia, dysgeusia,

 

hypaesthesia, hyperaesthesia, tremor,

 

somnolencia

Nagyon ritka:

Convulsiók, hypaesthesia és tetania (a

 

hypocalcaemia következtében)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

 

Gyakori:

Conjunctivitis

Nem gyakori:

Látászavar, scleritis és szemüregi gyulladás

Ritka:

Uveitis

Nagyon ritka:

Episcleritis

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Nem gyakori:

Hypertonia, hypotonia, pitvarfibrilláció,

 

ájuláshoz vagy a keringés összeomlásához

 

vezető hypotonia

Ritka:

Bradycardia, szívritmuszavar (a hypocalcaemia

 

következtében)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nem gyakori:

Dyspnoe, köhögés, bronchoconstrictio

Ritka:

Intersticiális tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Hányinger, hányás, étvágycsökkenés

Nem gyakori:

Diarrhoea, obstipatio, hasi fájdalom, dyspepsia,

 

stomatitis, szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

 

Nem gyakori:

Viszketés, bőrkiütés (beleértve az erythemás és

 

maculosus exanthemát), izzadékonyság

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Csontfájdalom, myalgia, arthralgia,

 

generalizált fájdalom

Nem gyakori:

Izomspazmus, az állkapocs osteonecrosisa

Nagyon ritka:

A külső hallójárat osteonecrosisa

 

(a biszfoszfonát gyógyszerosztályra jellemző

 

mellékhatás)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Vesekárosodás

Nem gyakori:

Akut veseelégtelenség, haematuria, proteinuria

Ritka:

Szerzett Fanconi-szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori:

Láz, influenzaszerű tünetek (beleértve:

 

fáradtság, hidegrázás, gyengélkedés és

 

kipirulás)

Nem gyakori:

Asthenia, peripheriás oedema, a beadás

 

helyének reakciói (beleértve: fájdalom,

 

irritatio, duzzanat, induratio), mellkasi

 

fájdalom, súlygyarapodás, anaphylaxiás

 

reakció/sokk, urticaria

Ritka

Arthritis és ízületi duzzanat az akut fázis

 

reakció tüneteként

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Nagyon gyakori:

Hypophosphataemia

Gyakori:

A vér kreatinin- és ureaszint emelkedése,

 

hypocalcaemia

Nem gyakori:

Hypomagnesaemia, hypokalaemia

Ritka:

Hyperkalaemia, hypernatraemia

Kiválasztott mellékhatások leírása:

Veseműködés károsodás

A 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsavval összefüggésben veseműködési zavarról számoltak be. Egy előrehaladott, csontra is kiterjedő, rosszindulatú daganatos betegek csontrendszert

érintő eseményeinek megelőzését célzó zoledronsav regisztrációs vizsgálatból gyűjtött biztonsági adatok összesített elemzésében a zoledronsav-kezeléssel várhatóan kapcsolatba hozható vesekárosodás mellékhatások gyakorisága a következőképpen alakult: myeloma multiplex (3,2%), prosztatarák (3,1%), emlőrák (4,3%), tüdő és más szolid tumorok (3,2%). A veseműködés romlásának lehetőségét esetlegesen növelő tényezők közé tartozik a dehydratio, a már meglévő beszűkült veseműködés, a zoledronsav vagy egyéb biszfoszfonátok több cikluson keresztül történő alkalmazása, valamint nephrotoxicus gyógyszerek egyidejű alkalmazása, illetve az aktuálisan ajánlottnál rövidebb infúziós időtartam. A 4 mg zoledronsav kezdő dózisa vagy egy egyszeri dózis után a betegeknél a veseműködés romlásáról, veseelégtelenségig történő progresszióról és dialízisről számoltak be (lásd

4.4 pont).

Az állkapocs osteonecrosisa

Túlnyomórészt a csont reszorpcióját gátló gyógyszerekkel, például zoledronsavval kezelt daganatos betegeknél az állkapocs osteonecrosisáról számoltak be (lásd 4.4 pont). Közülük sok beteg kemoterápiát és kortokoszteroidokat is kapott, továbbá olyan helyi fertőzés tünetei álltak fenn náluk, mint amilyen az osteomyelitis.A jelentett esetek legtöbbje foghúzáson, vagy más szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.

Pitvarfibrilláció

Egy 3 évig tartó randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatban, amely az évenként egyszeri 5 mg zoledronsav placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát értékelte postmenopausális osteoporosis (PMO) kezelése során, a pitvarfibrilláció összesített előfordulási gyakorisága 2,5% volt az 5 mg zoledronsavval kezelt betegeknél (3862-ből 96), és 1,9% azoknál, akik placebót kaptak (3852-ből 75). A pitvarfibrillációval járó súlyos mellékhatások aránya 1,3% volt az 5 mg zoledronsavat kapó betegeknél (3862-ből 51), és 0,6% volt a placebót kapó betegeknél (3852-ből 22).

Az ebben a vizsgálatban észlelt aránytalanságot más, zoledronsavval végzett vizsgálatokban nem észlelték, beleértve azt is, amelyben a 4 mg-os zoledronsavat 3-4 hetente adták onkológiai betegeknek.

A pitvarfibrillációnak az ebben az egyetlen klinikai vizsgálatban észlelt emelkedett előfordulási gyakorisága mögött álló mechanizmus nem ismert.

Akut fázis reakció

Ez a gyógyszer okozta mellékhatás olyan tünetek összességéből áll, mint a láz, myalgia, fejfájás, végtagfájdalom, hányinger, hányás, hasmenés, arthralgia és az arthritis, később bekövetkező ízületi duzzanattal. Kialakulásának ideje a (4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott) zoledronsav infúziót követő ≤ 3 nap. A reakcióra szokták még az „influenzaszerű” vagy az „adagolás utáni” tünetegyüttes kifejezést használni.

Atípusos femur-törések

A forgalomba hozatalt követően az alábbi reakciókról számoltak be (gyakoriságuk ritka):

Atípusos subtrochanter és diaphysealis femurtörések (biszfoszfonát csoport-mellékhatás).

Hypocalcaemiával összefüggő mellékhatások

A hypocalcaemia egy fontos azonosított kockázat a zoledronsav elfogadott indikációiban. Mind a klinikai vizsgálati, mind a forgalomba hozatalt követő esetek áttekintése alapján elegendő bizonyíték van annak alátámasztására, hogy összefüggés van a Zoledronsav Actavis -kezelés és a bejelentett hypocalcaemiás események, valamint a következményes szívritmuszavar kialakulása között. Továbbá bizonyíték van a hypocalcaemia és a következményes neurológiai esetek – convulsiók, hypaesthesia és teténia – közötti összefüggésre is (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

A zoledronsav akut túladagolásával kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Legfeljebb 48 mg-os zoledronsav dózisok tévedésből történő alkalmazásáról számoltak be. Gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak (lásd 4.2 pont), mivel a veseműködés károsodását (beleértve a veseelégtelenséget is) és a szérum elektrolitszintek (köztük a kalcium, foszfor és magnézium) eltéréseit észlelték. Hypocalcaemia esetén kalcium-glükonát infúziókat kell alkalmazni, ha az klinikailag indokolt.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

A zoledronsav a biszfoszfonátok hatóanyagcsaládba tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclastok csontreszorpciós tevékenységének gátlószere.

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való erős affinitásukon alapszik, azonban a pontos molekuláris mechanizmus, mely az osteoclast tevékenység gátlásához vezet még nem ismert. Krónikus állatkísérletekben a zoledronsav anélkül gátolja a csontreszorpciót, hogy károsan befolyásolná az újraképződést, a mineralizációt vagy a csont mechanikai tulajdonságait.

A csontreszorpciót erősen gátló hatása mellett a zoledronsav számos daganatellenes hatással is rendelkezik, amelyek hozzájárulnak a csontmetasztázisok kezelésében elért hatékonyságához. Preklinikai vizsgálatokban az alábbi tulajdonságait mutatták ki:

-In vivo: Az osteoclast okozta csontreszorpció gátlása, ami a csontvelő mikrokörnyezetének megváltoztatásával kedvezőtlenebbé teszi a daganatsejtek növekedését, antiangiogen hatás, fájdalomcsökkentő hatás.

-In vitro: Az osteoblast proliferáció gátlása, a tumorsejtekre gyakorolt direkt citosztatikus és pro-apoptotikus hatás, más daganatgátló szerekkel való szinergista citosztatikus hatás, antiadhéziós/inváziós aktivitás.

Előrehaladott, csontokra is kiterjedő, malignus daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésére végzett klinikai vizsgálatok eredményei

Az első, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban prostata-carcinomás betegeknél a 4 mg zoledronsavat placebóval hasonlították össze, a csontrendszert érintő események (Skeletal

Related Events, SREs) prevencióját vizsgálva. A 4 mg zoledronsav a placebóval szemben szignifikánsan csökkentette a legalább egy, csontrendszert érintő eseményt (SRE) elszenvedő betegek arányát, > 5 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette az egy betegre egy év alatt jutó események incidenciáját - a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 36%-os rizikócsökkenést mutatott az SRE bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A 4 mg zoledronsavval kezelt betegeknél fájdalom fokozódása kisebb mértékű volt a placebo csoportban beszámoltakhoz képest, a különbség a

3., 9., 21., és 24. hónapban szignifikánssá vált. Kevesebb 4 mg zoledronsavval kezelt beteg szenvedett

patológiás törést is. A kezelés hatása kevésbé volt kifejezett a blastos laesiokat mutató betegeknél. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 2. táblázat mutatja.

Egy második - az emlő- és prostata-carcinom a kivételével -szolid daganatokat felölelő vizsgálatban a 4 mg zoledronsav szignifikánsan csökkentette az SRE-t mutató betegek arányát, > 2 hónappal megnyújtotta az első SRE megjelenésének medián idejét, és csökkentette a skeletalis morbiditási rátát. A multiplex eseményanalízis a 4 mg zoledronsav csoportban 30,7%-os rizikócsökkenést mutatott a csontrendszert érintő események (SRE) bekövetkeztének tekintetében a placebóhoz viszonyítva. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 3. táblázat mutatja.

2. táblázat:

Hatásossági eredmények (hormonkezelésben részesülő prostata-carcinomás betegek)

 

Bármilyen SRE (+TIH)

Törések*

A csont irradiációs

 

 

 

 

 

 

 

kezelése

 

4 mg

 

Placebo

4 mg

 

Placebo

4 mg

 

Placebo

 

zoledronsav

 

zoledronsav

 

 

zoledronsav

 

 

N

 

 

 

Az SRE-s

 

 

 

betegek aránya

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,028

0,052

 

0,119

 

Az SRE-ig

 

 

 

eltelt medián

 

 

 

 

 

 

 

 

 

idő (nap)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,009

0,020

 

0,055

 

Skeletalis

0,77

 

1,47

0,20

 

0,45

0,42

 

0,89

morbiditási ráta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,005

0,023

 

0,060

 

A többszörös

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

események

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kockázatának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenése**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,002

NA

 

NA

 

*Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

**Az összes csontrendszeri esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

Nem érte el.

NA

Nem alkalmazható.

3. táblázat:

Hatásossági eredmények (szolid tumorok, kivéve az emlő- és prostata-carcinomát)

 

Bármilyen SRE (+TIH)

Törések*

A csont irradiációs

 

 

 

 

 

 

 

kezelése

 

4 mg

 

Placebo

4 mg

 

Placebo

4 mg

Placebo

 

zoledronsav

 

zoledronsav

 

 

zoledronsav

 

N

 

 

Az SRE-s

 

 

betegek aránya

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,039

0,064

 

0,173

 

Az SRE-ig eltelt

 

 

medián idő (nap)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

0,009

 

 

0,020

 

0,079

Skeletalis

1,74

 

2,71

0,39

 

0,63

1,24

 

1,89

morbiditási ráta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

0,012

 

 

0,066

 

0,099

A többszörös

30,7

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

események

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kockázatának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenése**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

0,003

 

 

NA

 

NA

*Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

**Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

Nem érte el.

NA

Nem alkalmazható.

Egy randomizált, kettős-vak, fázis III. vizsgálatban a 4 mg zoledronsav hatását minden 3–4 hétben adott 90 mg pamidronáttal vetették össze a legalább egy csontlaesios myeloma multiplexben vagy emlőcarcinomában szenvedő betegek esetében. Az eredmények azt mutatták, hogy a 4 mg zoledronsav éppoly hatásos volt az SRE prevenciójában, mint a 90 mg pamidronát. A multiplex eseményanalízis a pamidronáttal kezeltekkel összevetve szignifikáns rizikócsökkenést (16%) mutatott a 4 mg zoledronsavval kezelt betegek esetében. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: H

atásossági eredmények (emlőcarcinomában és myeloma multiplexben szenvedő betegek)

 

Bármilyen SRE (+TIH)

Törések*

A csont irradiációs

 

 

 

 

 

 

 

 

kezelése

 

4 mg

 

pamidronát

4 mg

 

pamidronát

4 mg

 

pamidronát

 

zoledronsav

 

90 mg

zoledronsav

 

90 mg

zoledronsav

 

90 mg

N

 

 

 

 

Az SRE-s

 

 

 

 

betegek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aránya (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,198

 

0,653

0,037

Az SRE-ig

 

 

 

 

eltelt medián

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

idő (nap)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,151

 

0,672

0,026

Skeletalis

1,04

 

 

1,39

0,53

 

0,60

0,47

 

0,71

morbiditási

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ráta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,084

 

0,614

0,015

A többszörös

 

 

-

NA

 

NA

NA

 

NA

események

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kockázatának

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

csökkenése**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-érték

 

0,030

 

NA

 

NA

 

*Beleértve a csigolya- és nem-csigolyafrakturákat.

**Az összes skeletalis esemény (összmennyiség és az egyes eseményekig eltelt idő a vizsgálat alatt).

Nem érte el.

NA

Nem alkalmazható.

A 4 mg zoledronsavat vizsgálták ezenkívül egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban is, amelybe 228 olyan beteget vontak be, akiknek emlőcarcinoma következtében kialakult, bizonyított csontmetasztázisuk volt. A vizsgálatban a 4 mg zoledronsavnak a csontrendszert

érintő eseményekre (SRE) gyakorolt hatását vizsgálták. Az SRE arány: az SRE-k összes száma (kivéve a hypercalcaemiát, és a korábbi törésekre korrigálva) osztva a teljes kockázati időtartammal. A betegek egy éven keresztül négyhetente 4 mg zoledronsavat vagy placebót kaptak. A betegeket egyenlő arányban sorolták a zoledronsav-kezelést, illetve a placebót kapó csoportokba.

Az SRE arány (esemény/emberév) 0,628 volt a zoledronsav és 1,096 a placebo mellett. Azon betegek aránya, akiknél legalább egy SRE fellépett (hypercalcaemia kivételével) 29,8% volt a zoledronsav-kezelést kapó csoportban, szemben a placebó csoportban mért 49,6%-kal (p=0,003). Az első SRE kialakulásáig eltelt idő mediánértékét a zoledronsav-kezelést kapó csoportban a vizsgálat végéig nem érték el, és az jelentősen hosszabb volt, mint placebo mellett (p=0,007). A 4 mg zoledronsav egy többszörös esemény elemzés alapján 41%-kal csökkentette az SRE-k kialakulásának kockázatát (kockázat arány=0,59, p=0,019) a placebóhoz viszonyítva.

A zoledronsav kezelésben részesülő csoportban a placebóhoz viszonyítva (1. ábra) a fájdalom-pontszámok statisztikailag szignifikáns javulását (rövid fájdalom teszttel [Brief Pain Inventory/BPI] mérve) a negyedik héten és a vizsgálat során minden további időpontban tapasztalták.

A fájdalom-pontszám a zoledronsav esetében következetesen a kiindulási érték alatt volt, és a fájdalomcsökkenést az analgetikus-pontszám csökkenése kísérte.

1. ábra: A BPI pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez viszonyítva. A statisztikailag szignifikáns különbségek kerültek jelölésre (*p< 0,05) a két kezelés (4 mg zoledronsav vs. placebo) összehasonlításának céljából.

A BPI átlagos változása a kiindulási

értékhez viszonyítva

placebo

zoledronsav

Vizsgálati idő (hét)

Klinikai vizsgálati eredmények a tumor indukálta hypercalcaemia (TIH) kezelésében

Tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) végzett klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a zoledronsav csökkenti a szérum kalciumszintet és a vizelettel történő kalciumürítést. A Fázis I. dóziskereső vizsgálatban enyhe-középsúlyos TIH-ben szenvedő betegekben a hatásos adag az 1,2–

2,5 mg-os dózistartományban volt.

TIH-ban szenvedő betegeknél, a 4 mg zoledronsav 90 mg pamidronáttal összevetett hatásosságának felmérése érdekében egy előre meghatározott analízist alkalmaztak, két multicenteres alapvizsgálat (pivotális vizsgálat) eredményeinek összevetésével. A korrigált szérum kalciumszint gyorsabban normalizálódott a 4. napon 8 mg zoledronsav, ill. a 7. napon 4 mg és 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén. Az alábbi válaszarányokat figyelték meg:

5. táblázat:

A komplett választadók arányai a kombinált TIH vizsgálatokban

 

4. nap

7. nap

10. nap

4 mg zoledronsav (N=86)

45,3% (p=0,104)

82,6% (p=0,005)*

88,4% (p=0,002)*

8 mg zoledronsav (N=90)

55,6% (p=0,021)*

83,3% (p=0,010)*

86,7% (p=0,015)*

Pamidronát 90 mg (N=99)

33,3%

63,6%

69,7%

*p-értékek a pamidronáttal összehasonlítva.

A normocalcaemia kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap volt. A relapszus kialakulásáig a medián idő

(ismételt emelkedése az albuminra korrigált szérum kalciumszintnek 2,9 mmol/l) 30–40 nap volt a zoledronsavval kezelt csoportban, szemben a 90 mg-os pamidronát csoport 17 napjával (p-érték: 0,001 a 4 mg és 0,007 a 8 mg zoledronsav alkalmazása esetén). A két zoledronsav dózis hatása között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség.

Klinikai vizsgálatokban 69, relapszusos vagy az előző kezelésre (4 mg, ill. 8 mg zoledronsav vagy 90 mg pamidronát) refrakter beteg ismételt, 8 mg-os zoledronsav-kezelést kapott. Ezeknél a betegeknél a megfigyelt válaszarány 52% körül volt. Mivel ezen betegek ismételt kezelése eleve 8 mg-os adaggal történt, nincs adat a 4 mg zoledronsavval történő összehasonlításra vonatkozóan.

A tumor indukálta hypercalcaemiában (TIH-ben) szenvedő betegek klinikai vizsgálati eredményei szerint az átfogó biztonságossági profil mindhárom kezelési csoportban (zoledronsav 4 mg, ill. 8 mg és pamidronát 90 mg) hasonló volt a jelleg és a súlyosság tekintetében.

Gyermekek

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő 1-17 éves gyermekek kezelése során kapott klinikai vizsgálati eredmények

Az intravénás zoledronsav súlyos osteogenesis imperfectában (I-es, III-as és IV-es típus) gyermekgyógyászati betegek (1-17 éves) esetén mutatott hatását intravénás pamidronáthoz hasonlították egy nemzetközi, multicenteres, randomizált, nyílt vizsgálatban, terápiás csoportonként sorrendben 74 és 76 betegnél. A vizsgálat kezelési periódusa 12 hónap volt, amit egy 4-9 hetes szűrési periódus előzött meg, melynek során legalább 2 hétig D-vitamin és elemi kalciumpótlást kaptak. A klinikai program során az 1-< 3 éves betegek háromhavonta 0,025 mg/ttkg zoledronsavat (legfeljebb 0,35 mg-os egyszeri maximális dózisban) a 3-17 éves betegek pedig háromhavonta 0,05 mg/ttkg zoledronsavat kaptak (legfeljebb 0,83 mg-os egyszeri maximális dózisban). Kiterjesztéses vizsgálatot végeztek annak érdekében, hogy megállapítsák az évente egyszer vagy kétszer adagolt zoledronsav hosszú távú felhasználásának biztonságosságát mind általános szempontból, mind a veseműködésre gyakorolt hatás szempontjából. A 12 hónapig tartó kiterjesztéses időszakban olyan gyermekeket kezeltek, akik az alapvizsgálatban már részesültek egy éven keresztül zoledronsav vagy pamidronát kezelésben.

A vizsgálat elsődleges végpontjául a lumbális gerinc csontdenzitásának (bone mineral density, BMD) százalékos eltérése szolgált a kezelés előtti alapértékhez viszonyítva a 12 hónapig tartó kezelést követően. Bár a BMD-re gyakorolt becsült hatások hasonlóak voltak, a vizsgálat felépítése nem volt eléggé robosztus annak megállapítására, hogy a zoledronsav hatásossága nem gyengébb. Főként a törés gyakoriságában és a fájdalomban mutatott hatásosságra vonatkozólag nem mutatkozott kellő bizonyíték. Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő, zoledronsavval kezelt betegekben az alsó végtag hosszú csontjainak törését az esetek 24%-ábna (combcsont), illetve 14%-ában (sípcsont) jelentették, a pamidronáttal kezelteknél jelentett 12%-kal és 5%-kal szemben, függetlenül a betegség típusától és az ok-okozati viszonytól, azonban az átlagos csonttörés gyakoriság a zoledronsavval, illetve a pamidronáttal kezelt betegek esetében hasonló volt: 43% (32/74) vs 41% (31/76). A törési kockázat értékelését megnehezíti az a tény, hogy a súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő betegeknél már a kórfolyamat következtében is gyakori a törések előfordulása.

Az ebben a populációban tapasztalt mellékhatások típusai hasonlóak voltak azokhoz a reakciókhoz, melyeket korábban a csontrendszert érintő előrehaladott rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő felnőttek esetén már megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az előfordulási gyakoriság szerint csoportosított mellékhatásokat a 6. táblázat szemlélteti. A következő egyezményes besorolás használatos: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – <1/10), nem gyakori ( 1/1000 –<1/100), ritka ( 1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

6. táblázat:

Súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél megfigyelt mellékhatások1

Idegrendszeri betegségek és tünetek

 

Gyakori:

Fejfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

 

Gyakori:

Tachycardia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori:

Nasopharyngitis

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

 

Nagyon gyakori:

Hányás, hányinger

Gyakori:

Hasi fájdalom

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Gyakori:

Végtagfájdalom, ízületi fájdalom, csont- és

 

izomfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori:

Láz, kimerültség

Gyakori:

Akut fázis reakció, fájdalom

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

 

Nagyon gyakori:

Hypocalcaemia

Gyakori:

Hypophosphataemia

1 Az 5%-nál kisebb gyakorisággal előforduló mellékhatások orvosi értékelése azt mutatja, hogy ezek az esetek megfelelnek a 4.1 és 4.2 pont javallatai szerint alkalmazott zoledronsav általános biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont).

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekgyógyászati betegek esetén a zoledronsav-kezelés fokozottabb kockázatot jelent az akut fázis reakció, a hypocalcaemia és az ismeretlen eredetű tachycardia kialakulására, mint a pamidronát kezelés, de ez a különbség ismételt infúziót követően csökkent.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tumor indukálta

hypercalcaemia kezelésében és előrehaladott, csontra is kiterjedő, rosszindulatú daganatos betegségekben szenvedő betegek csontrendszert érintő eseményeinek megelőzésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk ).

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64, csontmetasztázisban szenvedő beteg 2, 4, 8 és 16 mg zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a zoledronsav plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett és elérte a csúcskoncentrációt az infúzió alkalmazásának befejeztével, ezt gyors csökkenés követte a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva), majd a zoledronsav második, 28. napi infúzióját megelőzően a csúcskoncentráció 0,1%-át nem meghaladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Az intravenásan beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a felezési idő t½ 0,24 és t½ 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális felezési idő, t½ pedig 146 óra. A zoledronsav a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta adott ismételt adagok után sem. A zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik.

A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel és kerül a szisztémás keringésbe, majd a vesén keresztül ürül ki. A teljes test clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció

30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav farmakokinetikai paraméterei is erős egyéni variációt mutattak.

A zoledronsavra vonatkozóan nincs farmakokinetikai adat a hypercalcaemiás, vagy májelégtelenségben szenvedő betegek esetében. A zoledronsav in vitro nem gátolja a humán

P450 enzimeket, nem mutat biotranszformációt, és állatkísérletekben az alkalmazott adagok kevesebb, mint 3%-a volt kimutatható a székletben, ami arra utal, hogy a májfunkciónak nincs lényeges szerepe a zoledronsav farmakokinetikájában.

A zoledronsav veseclearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a veseclearance a kreatinin-clearance értékének 75 ± 33%-a; 64 daganatos betegnél vizsgálva ez átlagosan

84 ± 29 ml/percnek (22–143 ml/perc közötti tartomány) felelt meg. Populációs vizsgálatok szerint a 20 ml/perc (súlyos vesekárosodás) vagy 50 ml/perc (mérsékelt fokú vesekárosodás) kreatinin-clearance-ű betegeket a 84 ml/perc kreatinin-clearance értékűekkel összehasonlítva, a megfelelő zoledronsav clearance értékek 37%, ill. 72%-on várhatók. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (< 30 ml/perc kreatinin-clearance) vonatkozóan csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésünkre.

Egy in vitro vizsgálatban a zoledronsav csupán kismértékű affinitást mutatott a humán vér alakos elemeihez, a vér-, plazmakoncentráció arány középértéke 0,59 volt a 30 ng/ml - 5000 ng/ml koncentráció tartományban. A plazmafehérjéhez kötődés alacsony mértékű, a zoledronsav nem kötött frakciója a 2 ng/ml mellett mért 60% és a 2000 ng/ml koncentráció mellett megfigyelt 77% között mozog.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek

A súlyos osteogenesis imperfectában szenvedő gyermekek esetén szerzett korlátozott farmakokinetikai adat arra utal, hogy a zoledronsav farmakokinetikája a 3-17 éves gyermekeknél – hasonló mg/ttkg dózis mellett – a felnőttekéhez hasonló. Úgy tűnik, hogy az életkor, a testtömeg, a nem és a kreatinin-clearance nincs hatással a zoledronsav szisztémás expozíciójára.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut toxicitás

A legmagasabb nem-letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ttkg volt egér, és 0,6 mg/ttkg patkány esetében.

Szubkrónikus és krónikus toxicitás

A patkányok a szubkután a kutyák pedig az intravénásan alkalmazott, 4 hetes zoledronsav-kezelést jól tolerálták 0,02 mg/ttkg napi adagig. Patkányok a 0,001 mg/ttkg/nap szubkután, ill. a kutyák a 2–

3 naponta egyszer adott 0,005 mg/ttkg intravénás adagokat 52 héten át alkalmazva szintén jól tolerálták.

Ismételt adagolás vizsgálatokban, a leggyakoribb eltérés - csaknem valamennyi dózis alkalmazásakor - a primer spongiosa állomány megnövekedése volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami az anyag farmakológiai (antireszorptív) hatásával hozható kapcsolatba.

Állatkísérletekben a krónikus, ismételt parenterális adagolás esetén a vesére vonatkozó biztonsági sáv keskeny volt, de az egyszeri (1,6 mg/ttkg) dózis és az egy hónapon át tartó ismételt (0,06–

0,6 mg/ttkg/nap) adagolású vizsgálatokban a kumulatív mellékhatásmentes szintek ("no adverse event levels" NOAELs) nem utaltak vesére kifejtett hatásra anál a mennyiségnél, amely megfelelt vagy meghaladta a maximálisan javasolt humán terápiás adagot. A zoledronsav hosszabb távú, ismételt alkalmazása a maximálisan javasolt humán terápiás adagban toxikus hatásokat eredményezett más szervekben, beleértve ebbe a gyomor-bélrendszert, a májat, lépet és a tüdőt, valamint az intravénás injekció beadásának helyét.

Reprodukciós toxicitás

Patkányoknál a ≥ 0,2 mg/ttkg szubkután zoledronsav dózis teratogén volt. Bár nyulaknál sem teratogenitást, sem foetotoxicitást nem észleltek, maternalis toxicitást azonban igen. Patkányoknál a legkisebb vizsgált adag mellett (0,01 mg/ttkg) dystociát észleltek. Embernél a potenciális veszély nem ismert.

Mutagenitás és karcinogenitás

A zoledronsav a mutagenitás tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitás tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

Mannit

Nátrium-citrát

Injekcióhoz való víz

6.2Inkompatibilitások

Az esetleges inkompatibilitások elkerülése érdekében a Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz-t 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 5%-os (m/v) glükóz oldattal kell hígítani.

Ezt a gyógyszert tilos kalciummal vagy más, két vegyértékű kationt tartalmazó infúziós oldattal, például Ringer-laktát oldattal keverni, és egyedüli intravénás oldatként, elkülönített infúziós szereléken át kell beadni.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

Hígítás után: 100 ml 0,9%-os (m/v) nátrium-klorid vagy 100 ml 5%-os (m/v) glükóz oldattal végzett hígítást követően az oldat kémiai és fizikai stabilitását 24 órán keresztül őrzi meg 2°C - 8°C-on és 25°C-on. Mikrobiológiai szempontból az oldatos infúziót hígítás után azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás közbeni tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős. Ez nem lehet hosszabb, mint 24 óra, 2°C – 8°C között tárolva. A hűtőszekrényben tárolt oldatot az alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.

6.4Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

A Zoledronsav Actavis hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml koncentrátum átlátszó, színtelen, olefin polimerből készült műanyag injekciós üvegben, fluoropolimer bevonatú, brómbutil gumidugóval és lepattintható műanyag betéttel ellátott alumínium kupakkal lezárva.

A Zoledronsav Actavis 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1, 4 vagy 10 injekciós üveget tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

A beadást megelőzően az egy injekciós üvegből felszívott 5 ml koncentrátumot vagy az előírt koncentrátum mennyiséget tovább kell hígítani100 ml kalciummentes oldatos infúzióval (0,9%-os [m/v] nátrium-klorid vagy 5%-os [m/v] glükóz).

A Zoledronsav Actavis kezelésével kapcsolatos további információk, köztük a csökkentett adagok elkészítésére vonatkozó útmutatás a 4.2 pontban található.

Az infúzió elkészítése során aszeptikus módszereket kell követni. Kizárólag egyszeri alkalmazásra.

Kizárólag tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad alkalmazni.

Az az egészségügyi szakembereknek nem tanácsos a fel nem használt Zoledronsav Actavis-t a szennyvízelvezető rendszeren keresztül megsemmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Izland

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/759/001

EU/1/12/759/002

EU/1/12/759/003

9.AZ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012.04.20.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája