Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Az oldal nyelvének kiválasztása

Zoledronic acid Teva Generics (zoledronic acid monohydrate) – Alkalmazási előírás - M05BA08

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveZoledronic acid Teva Generics
ATC-kódM05BA08
Hatóanyagzoledronic acid monohydrate
GyártóTeva Generics B.V

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Teva Generics 5 mg oldatos infúzió palackban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg zoledronsav (monohidrát formájában) palackonként.

 

 

 

0,05 mg zoledronsav (monohidrát formájában) milliliter oldatonként.

 

nt

 

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

ű

 

megsz

 

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

 

 

 

 

Oldatos infúzió

engedélye

 

 

Tiszta, színtelen oldat.

 

 

 

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

Osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél

olyan felnőtt férfiaknál

 

 

 

hozatali

akiknél fokozott a csonttörések kockázata. Ebbe beletartoznak a közelmúltban kistraumás csípőtáji

törést szenvedett betegek is.

 

 

 

forgalomba

 

Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél

 

olyan felnőtt férfiaknál

 

akiknél fokozott a csonttörések kockázata.

 

A csontok Paget-kórjának kezelése felnőtteknél.

gyógyszer

 

 

4.2

Adagolás és alkalmazás

 

Adagolás

A zoledronsav alkalmazása előtt a betegeket megfelelően kell hidrálni. Ez különösen fontos idős korban és a vízhajtó kezelésben részesülő betegek esetében.

A zoledronsav alkalmazása mellett megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel javasolt.

AOsteoporosis

Postmenopausalis osteoporosis, férfiak osteoporosisának és hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelésére az ajánlott adag egyetlen zoledronsav 5 mg intravénás infúzió, évente egy alkalommal beadva.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a zoledronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek a zoledronsav infúziót legalább két héttel a csípőtáji törés műtétét követően javasolt beadni (lásd 5.1 pont). A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek az első zoledronsav infúzió előtt egy telítő, 50 000 –

125 000 NE D-vitamin dózis szájon át történő vagy intramuscularis adása javasolt.

Paget-kór

A Paget-kór kezelésére a zoledronsav kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok

által írható fel. Az ajánlott adag egyetlen 5 mg intravénás zoledronsav infúzió. Paget-kóros betegek

 

számára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő –

 

kalciumpótlást biztosítani a zoledronsav alkalmazását követően legalább 10 napig (lásd 4.4 pont).

nt

A Paget-kór ismételt kezelése: a Paget-kórban a zoledronsavval végzett kezdeti kezelést követően a

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

reagáló betegeknél hosszan tartó remissziós periódust figyeltek meg. Az ismételt kezelés egy továbbiű

5 mg-os zoledronsav intravénás infúzió adásából áll, a kezdeti kezelés után 1 évvel vagy később, a

 

relapszusba került betegeknél. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Pag t-kór

 

ismételt kezelésével kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

 

engedélye

 

 

Károsodott májműködésű betegek

 

 

 

 

Speciális populációk

 

 

 

 

 

 

Károsodott veseműködésű betegek

 

 

 

 

 

A zoledronsav ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc (lásd

 

4.3 és 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearence-e ≥ 35 ml/perc.

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

 

 

 

 

Idősek (≥ 65 éves)

 

 

 

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohaszn

sulás, az eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok

 

esetében hasonló volt.

forgalomba

 

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében

nem igazolták. Nincsenek rende kezésre álló adatok.

 

 

 

Az alkalmazás módja

 

 

 

 

 

 

Intravénás alkalmazásra.

 

 

 

 

 

A zoledronsav (100 ml, beadásra kész infúziós oldatban 5 mg) levegőztetős infúziós szereléken

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

keresztül, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúzió beadásának ideje nem lehet rövidebb

 

15 percnél. A ol dronsav infúzióval kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6 pontot.

 

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

-

 

A készítmény hatóanyagával, bármilyen biszfoszfonáttal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

A

 

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

-

 

Hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont).

 

 

 

-

 

Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc

 

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

-

 

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Veseműködés

A zoledronsav alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

A zoledronsav adását követően vesekárosodást észleltek (lásd 4.8 pont), különösen olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, beleértve az előrehaladott életkort, a nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását vagy az egyidejű diuretikus kezelést (lásd 4.5 pont), vagy a zoledronsav adása után kialakuló dehydratiót. Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után. Dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenség ritkán fordult elő olyan betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk volt, vagy bármelyik, fent említett kockázati tényezővel rendelkeztek.

A renalis mellékhatások kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a következő

óvintézkedéseket kell megtenni:

 

 

 

nt

A kreatinin-clearance-t a zoledronsav minden egyes adagja előtt, az aktuális testtömeg alapjá ,

a Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani.

megsz

 

a szérum kreatininszint átmeneti emelkedése nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek

ű

 

alapbetegségként vesekárosodásuk van.

 

 

 

 

a veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell a szérum kreatininszint folyamatos ell nőrzését.

 

a zoledronsavat óvatosan kell alkalmazni, ha olyan, egyéb gyógyszerekkel alkalmazzák

 

 

 

egyidejűleg, amelyek hatással lehetnek a veseműködésre (lásd 4.5 pont).

 

 

 

zoledronsav terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Az ásványianyagengedélye-csere egyéb zavarait szintén

 

a betegeket, főként az idős betegeket és azokat, akik vízhajtó-kezelést kapnak, a zoledronsav

 

 

adása előtt megfelelően hidrálni kell.

 

 

 

 

a zoledronsav egyszeri adagja nem lehet több, mint 5 mg, és az infúzió időtartamának legalább

 

15 percnek kell lennie (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

Hypocalcaemia

 

 

 

 

 

Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitamin bevitellel kell kezelni a

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

hatékonyan kell kezelni (pl. csökkent mellékpajzsmirigy-rezervkapacitás, intestinalis kalcium

 

 

malabszorpció). A kezelőorvosoknak ezen betegek klinik i ellenőrzését mérlegelniük kell.

 

 

A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fok z tt átépülése (turnovere). A zoledronsav csontok

 

turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt átmeneti – néha tünetekkel járó –

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

hypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint a zoledronsav infúziót követő első 10 napban a

 

 

legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont).

 

 

 

 

A zoledronsav alkalmazása me ett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt. Ezenkívül,

 

 

Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi

 

 

kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítani a zoledronsav alkalmazását követően legalább

 

 

10 napig (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

A betegeket tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről, és a megfelelő klinikai ellenőrzésüket

 

 

biztosítani kell a kockázat időszakában. A zoledronsav infúzió beadása előtt javasolt a Paget-kóros

 

betegek szérum kalciumszintjét megmérni.

 

 

 

 

Ritkán súlyos, és esetenként a munkaképességet akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalmakról

számoltak be a biszfoszfonátokat, köztük zoledronsavat kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

 

 

A

 

 

 

 

 

 

Állkapocs osteonecrosis

 

 

 

 

z állkapocs osteonecrosisáról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetén. Sokan közülük kemoterápiát és kortikoszteroidot is kaptak. A jelentett esetek többsége fogászati beavatkozáshoz, pl. foghúzáshoz társult. Egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, angiogenesis-gátló gyógyszerek, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén ezeknél a betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt mérlegelni kell a fogászati vizsgálat és a megfelelő megelőző fogászati beavatkozás szükségességét. A kezelés alatt ezeknél a betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a biszfoszfonát-kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. A kezelési terv meghatározása

minden egyes beteg esetén a kezelőorvos által elvégzett egyéni kockázat/haszon értékelésen kell alapuljon.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés

jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre

 

nt

utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt

betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell

 

megsz

 

vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél,ű

akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés f lfü esztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt szá oljanak be bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ily n tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Általános

Rendelkezésre állnak más, onkológiai javallatokban alkalmazott zoledronsav hatóanyagot tartalmazó készítmények. A Zoledronsav Teva Generics-szel kezelt betegeket em szabad egyidejűleg ezekkel a

termékekkel, vagy bármely más biszfoszfonáttal kezelni, mert

z n hatóanyagok kombinált

alkalmazásának hatása ismeretlen.

hozatali

engedélye

A Zoledronsav Teva Generics alkalmazását követő első három napon belül kialakuló tünetek incidenciája a Zoledronsav Teva Generics alkalma ását követően röviddel adott paracetamollal vagy ibuprofennel csökkenthető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 100 ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatás k és egyéb interakciók

forgalomba

Interakciós vizsgálatokat más yógyszerekkel nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vit nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjékhezgyógyszernagy fokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások nem valószínűek.

A zoledron av a vesén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a zoledronsavat, amelyek jelentősen befolyásolhatják a veseműködést (például aminoglikozidok vagy dehydratiót okozó vízhajtók) (lásd 4.4 pont).

A károsodott veseműködésű betegeknél az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó, egyidejűleg

Aadott gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A zoledronsav terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A zoledronsav szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Fogamzóképes nők

A zoledronsav fogamzóképes nők számára nem ajánlott.

Termékenység

A zoledronsav termékenységre gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál, a szülői és az F1 generációban vizsgálták. Ez túlzott farmakológiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kalcium csontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli

időszakban kialakuló hypocalcaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást, dystociát és a vizsgálat

 

 

 

 

nt

idő előtti befejezését eredményezte. Ily módon ezek az eredmények eleve kizárják a zoledronsav ű

humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának meghatározását.

 

 

 

4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges kép sségekre

 

 

 

megsz

 

A Zoledronsav Teva Generics nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a

 

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mellékhatások, például a

 

szédülés befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szüks ges képességeket,

 

mindazonáltal a zoledronsavval ilyen hatásával kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek.

 

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

engedélye

 

 

A biztonságossági profil összefoglalása

 

 

A mellékhatásokat észlelő betegek teljes aránya az első infúzió után 44,7%, a második infúzió után

 

16,7% és a harmadik infúzió után 10,2% volt. Az első infúzió beadását követően kialakuló

 

mellékhatások incidenciája: láz (17,1%), myalgia (7,8%), influenza-szerű tünetek (6,7%), arthralgia

 

enyhe-, közepes fokú volt, és az esemény megjelenésétől számított három napon belül megszűnt. Az adagolást követően mellékhatásokat észlelő betegek százalékaránya egy kisebb vizsgálatban alacsonyabb volt (az első infúzió után 19,5%, a második infúzió után 10,4%, a harmadik infúzió után 10,7%), amikor az adagolást követő mellékhatásokkal szemben profilaxist alkalmaztak.

A HORIZON – „Pivotal F acture Trial” [PFT] (lásd 5.1 pont) vizsgálatban a pitvarfibrilláció teljes

incidenciája a zoledronsavat kapó betegeknél 2,5% (3862-ből 96), míg a placebo esetén 1,9% volt

(4,8%) és fejfájás (5,1%). Ezeknek a tüneteknek az előfordulási gyakorisága a zoledronsav következő,

évente történő alkalmazásai esetén jelentősen csökkent. Ezeknek a tüneteknek a többsége a

 

hozatali

zoledronsav alkalmazását követő első három n pban jelentkezett. Ezeknek a tüneteknek a többsége

forgalomba

 

(3852-ből 75). A súlyos mellékhatásként fellépő pitvarfibrillációk aránya a zoledronsavat kapó betegeknél (1,3%) (3862-ből 51) megnövekedett a placebót kapó betegekéhez (0,6%) (3852-ből 22)

képest. A pitvarfibrilláció megnövekedett incidenciájának hátterében álló mechanizmus nem ismert. Az osteoporosis vizsgálatokban (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) a pitvarfibrilláció teljes összesített incidenciája hasonló volt a zoledronsav (2,6%) és a placebo (2,1%) esetén. A

pitvarfibrilláció, mint súlyos nemkívánatos esemény, összesített incidenciája 1,3% volt a zoledronsav

és 0,8% a placebo esetén.

A

gyógyszer

mellékhatások táblázatos felsorolása

 

 

Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek

meghatározásra: a nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7

1. táblázat

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Influenza, nasopharyngitis

 

 

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

Nem gyakori

Anaemia

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert**

Túlérzékenységi reakciók, köztük

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchoconstrictio, urticaria és

 

 

 

 

 

 

 

 

angiooedema ritka, valamint

 

 

 

 

 

 

 

 

anaphylaxiás reakció/shock nagyon ritka

 

 

 

 

 

 

esetei

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

Gyakori

Hypocalcaemia*

 

 

nt

 

 

és tünetek

 

Nem gyakori

Étvágytalanság, étvágycsökkenés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ű

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

Insomnia

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Fejfájás, szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Lethargia, paraesthesia, somnol ncia,

 

 

 

 

 

 

 

tremor, ájulás, ízérzészavar

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

Ocularis hyperaemia

megsz

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis, szemfájdalom

 

 

 

 

 

 

 

Ritka

Uveitis, episcleritis, iritis

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Scleritisről és az orbita gyulladásáról

 

 

 

 

 

 

 

számoltak be

 

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

Nem gyakori

Verti o

 

 

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

Gyakori

P tvarfibrilláció

 

 

 

 

 

tünetek

 

Nem gyakori

engedélye

 

 

 

 

 

 

Palpitatio

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypertonia, kipirulás

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Hypotensio (bizonyos betegek mögöttes

 

 

 

 

 

 

kockázati tényezőkkel rendelkeztek)

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nem gyakori

Köhögés, dyspnoe

 

 

 

 

 

mediastinalis betegségek és tünetek

hozatali

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Nausea, hányás, diarrhoea

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi

 

 

 

 

 

 

 

 

fájdalom, gastrooesophagealis reflux

 

 

 

 

 

 

 

betegség, székrekedés, szájszárazság,

 

 

 

 

 

 

 

oesophagitis, fogfájás, gastritis#

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet bete ségei és

Nem gyakori

Bőrkiütés, hyperhydrosis, pruritus,

 

 

 

 

tünetei

 

 

erythema

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a

Gyakori

Myalgia, arthralgia, csontfájdalom,

 

 

 

 

 

 

forgalomba

hátfájás, végtagfájdalom

 

 

 

 

kötőszövet betegség i és tünetei

 

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

Nem gyakori

Nyakfájás, a mozgásszervek merevsége,

 

 

 

 

 

ízületi duzzanat, izomspazmus, vállfájás,

 

 

 

 

 

mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom,

 

 

 

 

 

mozgásszervi fájdalom, ízületi merevség,

 

 

 

 

Ritka

arthritis, izomgyengeség

 

 

 

A

 

Atípusos subtrochanter és diaphysealis

 

 

 

 

femur-törések† (biszfoszfonát

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert**

csoport-mellékhatás)

 

 

 

 

 

 

 

 

Az állkapocs osteonecrosisa (lásd 4.4 és

 

 

 

 

 

 

4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző

 

 

 

 

 

 

hatások)

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori

A vér kreatininszint emelkedése,

 

 

 

 

 

 

 

 

pollakisuria, proteinuria

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Vesekárosodás. Ritka esetben számoltak

 

 

 

 

be dialysist igénylő vagy halálos

 

 

 

 

 

 

kimenetelű veseelégtelenségről olyan

 

 

 

 

 

betegeknél, akiknek korábban

 

 

 

 

 

 

veseműködési zavaruk vagy egyéb

 

 

 

 

 

 

kockázati tényezőjük volt, például

 

 

 

 

 

 

előrehaladott életkor, nephrotoxicus

 

 

 

 

 

 

gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy

 

 

 

 

egyidejű diuretikus kezelés, vagy az

 

 

 

 

 

infúzió adását követő időszakban

 

 

 

 

 

 

kialakuló dehydratio (lásd 4.4 és

 

 

 

 

 

 

4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző

 

 

 

 

hatások)

 

 

nt

 

 

 

 

 

ű

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Nagyon

Láz

 

 

 

 

fellépő reakciók

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

Influenza-szerű tünetek, hid grázás,

 

 

 

 

 

 

fáradtság, gyengeség, fájdalom, rossz

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

közérzet, reakció az infúzió beadása

 

 

 

 

Nem gyakori

helyén

 

 

 

 

 

 

Perifériás oedema, szomjúság, akut fázis

 

 

 

 

reakció, n m szív eredetű mellkasi

 

 

 

 

 

Nem ismert**

fájdalom

 

 

 

 

 

 

A beadást követő tünetek, például a láz, a

 

 

 

 

hányás és a hasmenés következtében

 

 

 

 

 

k engedélyealakuló dehydratio

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Gyakori

C-reaktív proteinszint emelkedése

 

 

 

eredményei

Nem gyakori

Csökkent kalciumszint a vérben

 

 

 

 

 

 

 

 

#

Egyidejűleg glükokortikoidokat szedő betegeknél észlelték.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Csak Paget-kórban gyakori.

hozatali

 

 

 

 

**

A forgalomba hozatalt követő jelentések

 

 

 

 

l pján. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Egyes kiválasztott mellékhatások eírása

A gyógyszercsoportra jellemző h tások:

Vesekárosodás

A zoledronsav vesekár s dással járt, ami a vesefunkció romlásában (azaz a szérum kreatininszint emelkedése) és ritka esetekben heveny veseelégtelenségben nyilvánult meg. A zoledronsav alkalmazásátgyógyszerköv tő n vesekárosodást figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló veseműködési zavara vagy további rizikófaktoraik (például előrehaladott életkor, kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxikus gyógyszeres kezelés, egyidejű diuretikus kezelés, súlyos dehydratio) voltak, emellett többségük 3-4 hetente 4 mg-os adagot kapott, de me fi yelték betegeknél ezt egyszeri alkalmazás után is.

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance változása (évente mérve az

Aadagolás előtt) és a veseelégtelenség és a veseműködés romlás incidenciája a három év alatt mind a zoledronsavval mind a placebóval kezelt csoportban hasonló volt. A szérum kreatininszint átmeneti emelkedését figyelték meg 10 napon belül a zoledronsavval kezelt betegek 1,8%-ánál a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben.

Hypocalcaemia

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 0,2%-ánál csökkent jelentősen a szérum kalciumszint (kevesebb mint 1,87 mmol/l) a zoledronsav alkalmazását követően. Tünetekkel járó hypocalcaemiás eseteket nem észleltek.

A Paget-kórban végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%-ánál figyeltek meg tünetekkel járó hypocalcaemiát, ami mindenkinél megszűnt.

Egy nagy klinikai vizsgálatban a laboratóriumi vizsgálatok alapján átmeneti, tünetmentes, a normál referencia-tartománynál alacsonyabb (kevesebb mint 2,10 mmol/l) kalciumszint alakult ki a zoledronsavval kezelt betegek 2,3%-ánál, a Paget-kór miatt zoledronsavval kezelt betegek 21%-ával szemben. A hypocalcaemia gyakorisága a későbbi infúziókat követően sokkal kisebb volt.

A postmenopausalis osteoporosis vizsgálatban, a csípőtáji törések utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában és a Paget-kórban végzett vizsgálatokban minden beteg megfelelő D-vitamin- és kalciumpótlásban részesült (lásd még 4.2 pont). A közelmúltban történt csípőtáji törés utáni klinikai

törések prevenciós vizsgálatában nem mérték rutinszerűen a D-vitamin-szintet, de a betegek többsége

a zoledronsav alkalmazása előtt egy telítő dózis D-vitamint kapott (lásd 4.2 pont).

 

nt

ű

Lokális reakciók

 

 

Egy nagy klinikai vizsgálatban az infúzió helyén jelentkező lokális reakciókról, például

 

kivörösödésről, feldagadásról és/vagy fájdalomról számoltak be (0,7%) a zoledronsav adását

 

követően.

megsz

 

szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.engedélyeAz állkapocs osteonecrosisának számos jól dokumentált kockázati tényezője van, így a daganatos betegség, az egyidejűleg alkalmazott más kezelés (pl. kemoterápia, angiogenesis-gátló gyógyszerek, radioterápia, kortikoszteroid kezelés),

Az állkapocs osteonecrosisa

Túlnyomórészt a biszfoszfonáttal, köztük zoledronsavval kezelt daganatos betegekben nem gyakran

(elsősorban az állkapocs) osteonecrosisáról számoltak be. Közülük sok b t gnek helyi fertőzésre utaló

tünetei voltak, beleértve az osteomyelitist, és a beszámolók legtöbbje fo húzáson vagy más

7736 betegen végzett, nagy klinikai vizsgálatbanhozataliegy zoledronsavval és egy placebóval kezelt betegnél számoltak be az állkapocs osteonecrosisáról. Mindkét eset gyógyult.

valamint kísérőbetegségek (anaemia, véralvadási zav rok, infekció, már meglévő szájüregi betegség).

Célszerű kerülni a szájsebészeti beavatkozást, mivel gyógyulás elhúzódhat (lásd 4.4 pont). Egy

A femur atípusos törései

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során az alábbi reakciókat jelentették (ritka gyakorisággal): a femur atípusos subtrochanterikus és diaphysealis törései (biszfoszfonát csoport- mellékhatás).

Feltételezett mellékhatás k bejelentése

forgalomba

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontosgyógyszereszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egés ségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Gondosan ellenőrizni kell azokat a

Abetegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túladagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát intravénás infúzióval normalizálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

Hatásmechanizmus

A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclast-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere.

Farmakodinámiás hatások

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való nagy affinitásukon alapul.

Az osteoclastban a zoledronsav fő molekuláris célpontja a farnezil-pirofoszfát-szintetáz. A

nt

zoledronsav hosszú hatástartama a farnezil-pirofoszfát (FPP) -szintetáz aktív centrumához való nagy

ű

kötődési affinitásának és a csont ásványianyagához való erős kötődési affinitásának tulajdonítható.

 

megsz

 

A zoledronsav-kezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkentette a csont-turnover sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7. napon, míg a képződési markerekét a 12. héten figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartományban stabilizálódtak. Az ismételt éves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek progresszíven.

A postmenopausalis osteoporosis kezelésének klinikai hatékonyságaengedélye(PFT)

A 3 egymást követő évben, évenként egyszer adott 5 mg zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát postmenopausalis nőknél igazolták (7736, 65-89 éves), akiknek vagy: a combnyak csont ásványianyag sűrűség (BMD) T-score-ja–1,5 volt, és legalább két enyhe vagy e y köz pesen súlyos, meglévő

csigolyatörése volt, vagy a combnyak BMD T-score-ja–2,5 volt, me lévő csigolyatörésre utaló jel

nélkül. A betegek 85%-a biszfoszfonát-naív volt. Azok a nők, akiknél értékelték a csigolyatörések

 

hozatali

nőknél, akiknél értékelésre kerültek a csípőtáji törések és minden klinikai törés. Az egyidejű

osteoporosis kezelésbe tartozott: kalcitonin, raloxifen, moxifen, hormonpótló kezelés, tibolon, de az

egyéb biszfoszfonátokat kizárták. Minden nő 1000-1500 mg elemi kalciumot, plussz 400-1200 NE

D-vitamin-pótlást kapott naponta.

 

forgalomba

 

A morfometrikus csigolyatörésekre gyakorolt hatás

A zoledronsav jelentősen csökkentette az egy vagy több új csigolyatörés incidenciáját a 3 év alatt, és

már az első éves időpontban is (lásd 2. táblázat).

incidenciáját, nem kaptak egyidejű osteoporosis kezelést, ami v szont megengedett volt azoknál a

2. táblázat: A csigolyatörésekkel szembeni hatásosság a 12., 24. és 36. hónapokban, összefoglalás

 

Kimenetel

Z ledronsav

Placebo

A törések

A törések

 

 

(%)

(%)

incidenciájának

incidenciájának relatív

 

 

 

 

abszolút %-os

%-os csökkenése (CI)

 

 

 

 

csökkenése (CI)

 

 

Legalább egy új

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

 

csigolyatörés (0-1 év)

 

 

 

 

 

Legalább e y új

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62, 78)**

 

csigol atörés (0-2 év)

 

 

 

 

 

Le alább egy új

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

 

csigolyatörésgyógyszer(0-3 év)

 

 

 

 

A** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

A zoledronsavval kezelt 75 éves és idősebb betegeknél 60%-kal csökkent a csigolyatörések kockázata, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001).

A csípőtáji törésekre gyakorolt hatás

A zoledronsav a csípőtáji törések kockázatának hasonló, 41%-os csökkenését mutatta 3 év alatt (95%-os CI, 17%-58%). A csípőtáji törés események aránya 1,44% volt a zoledronsav-kezelést kapó betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 2,49%-kal szemben. A kockázatcsökkenés 51% volt

a biszfoszfonát-naív betegeknél és 42% azoknál a betegeknél, akiknek megengedték, hogy egyidejűleg osteoporosis elleni kezelést kapjanak.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

Minden klinikai törést radiológiai és/vagy klinikai bizonyítékok alapján igazoltak. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti összehasonlítása a 3 év alatt

Kimenetel

Zoledronsav

Placebo

A törések

A törések

 

 

(N=3875)

(N=3861)

esemény-rátájának

ű

 

incidenciájának %nt-

 

eseményráta

esemény-

abszolút %-os

megsz

 

os relatív kocká at-

 

(%)

ráta (%)

csökkenése (CI)

csökkené e

 

 

 

 

(CI)

Bármilyen klinikai törés (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

 

Klinikai csigolyatörés (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

 

Nem csigolyatörés (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

 

*p-érték <0,001, **p-érték <0,0001

 

 

 

 

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

 

 

 

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

 

 

 

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás engedélye

A zoledronsav a placebo-kezeléshez képest minden időpontban (6, 12, 24 és 36 hónap) jelentősen növelte a lumbalis csigolya, a csípő és a radius distalis végének BMD-jét. A zoledronsav-kezelés 3 év alatt a placebóhoz viszonyítva a lumbalis gerincben a BMD 6,7%-os, a teljes csípőben 6,0%-os, a combnyakban 5,1%-os és a radius distalis végében 3,2%-os emelkedését idézi elő.

Csont hisztológia

 

A harmadik éves adag után egy évvel csontbiopsziát vettek a csípőlapátból 152 postmenopausában

 

hozatali

lévő, zoledronsavval (N=82) vagy placebóv l (N=70) kezelt osteoporosisos nőbetegtől. A

egy kivételével. A mikrokompúteresforgalombatomográfiás (μCT) elemzés a csont-trabeculák térfogatának növekedését és a csont-t abekulák struktúrájának megmaradását igazolta a zoledronsavval kezelt

hisztomorfometriás analízis a csont-turnover 63%-os csökkenését mutatta. A zoledronsavval kezelt

betegeknél nem mutattak ki osteo alaciát, csontvelő-fibrosist vagy fonatos csontképződést. A zoledronsavval kezelt betegektől nyert 82 biopszia mindegyikében volt kimutatható tetraciklinszint,

betegeknél, a palcebót kapókhoz képest.

Csont-turnover ma k ek

(P1NP)gyógyszerszérum zintjét és a szérum béta-C-telopeptideket (b-CTx) a vizsgálat ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként értékelték egy 517-1246 betegből álló alcsoportban. A zoledronsav 5 mg-os

A csont-specifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidjének

adagjával végzett évenkénti kezelés a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 30%-kal csökkentette a BSAP-t, ami a 36. hónapra 28%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A P1NP a

12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 52%-kal a Akiindulási szint alatt maradt. A B-CTx a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 55%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Ezalatt a teljes időszak alatt a

csont-turnover markerek minden év végén a premenopausalis tartományon belül voltak. Az ismételt adagolás nem idézte elő a csont-turnover markerek szintjének további csökkenését.

A magasságra gyakorolt hatás

A hároméves osteoporosis vizsgálatban álló testhelyzetben stadiométerrel évente mérték a testmagasságot. A zoledronsav-csoportban kb. 2,5 mm-rel kisebb testmagasság-csökkenést észleltek a placebo-csoporthoz képest (95%-os CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Az akadályoztatott napok száma

A zoledronsav a placebóhoz képest szignifikánsan, 17,9-del, illetve 11,3-del csökkentette a hátfájás miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát, és a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 2,9-del, illetve 0,5-del csökkentette a törések miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát (az összes p<0,01).

A közelmúltban elszenvedett csípőtáji törés után fokozott törési kockázatú betegek osteoporosisa

 

kezelésének klinikai hatásossága (RFT)

 

A klinikai törések, köztük a csigolya-, nem csigolya- és csípőtáji törések előfordulási gyakoriságát

 

2127 olyan, 50-95 éves (átlagéletkor 74,5 év) férfinél és nőnél értékelték, akik a közelmúltban

nt

(90 napon belül) kistraumás csípőtáji törést szenvedtek, és akiket átlagosan két évig követtek,

 

miközben a vizsgált gyógyszert kapták. A betegek kb. 42%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja

 

megsz

 

-2,5 alatt, és a betegek kb. 45%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 felett. A zoledronsavatű

évente egyszer alkalmazták, amíg a vizsgált populáció legalább 211 betegénél nem igazoltak klinikai törést. A D-vitamin-szintet nem mérték rutinszerűen, de a betegek többségének 2 héttel az infúzió előtt egy telítő D-vitamin adagot adtak (50 000 – 125 000 NE per os vagy intramuscularisan). Az összes résztvevő 1000-1500 mg elemi kalciumot plusz 800-1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A betegek kilencvenöt százaléka a csípőtáji törés műtétét követően két héttel vagy még később kapta az infúziót. Az infúziót átlagosan hat héttel a csípőtáji törés műtétet követően adták be. Az elsődleges hatékonysági változó a vizsgálat időtartama alatti klinikai törések incidenciája volt.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

 

 

 

 

 

A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának aránya a 4. táblázatban látható.

4. táblázat A kulcsfontosságú klinikai törés változók inc denciájánakengedélyekezelésenkénti

összehasonlítása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kimenetel

 

Zoledronsav

 

Placebo

 

A törések

A törések

 

 

(N=1065)

 

(N=1062)

esemény-rátájának

incidenciájának

 

 

esemény-

 

esemény-

 

abszolút %-os

%-os relatív

 

 

ráta (%)

 

hozatali

 

csökkenése

kockázat-

 

 

 

ráta (%)

 

 

 

 

 

 

 

(CI)

csökkenése (CI)

Bármilyen klinikai törés (1)

8,6

 

13,9

 

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Klinikai csigolyatörés (2)

1,7

 

3,8

 

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

Nem csigolyatörés (1)

 

7,6

 

10,7

 

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-érték <0,05; **p-érték <0,01

 

 

 

 

 

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

 

 

 

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Agyógyszervizsgálatot n m úgy tervezték, hogy felmérje a csípőtáji törésekben mutatkozó szignifikáns különbségeket, de az új csípőtáji törések csökkenése irányába mutató tendencia volt észlelhető.

A zoledronsavval kezelt csoportban az összmortalitás 10%-os volt (101 beteg), a placebo-csoportban

észlelt 13%-kal szemben (141 beteg). Ez 28%-os összmortalitás kockázatcsökkenésnek felel meg

(p = 0,01).

A

z elhúzódó csípőtáji törésgyógyulás incidenciája hasonló volt a zoledronsav (34 [3,2%]) és a placebo

 

(29 [2,7%]) esetén.

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás

A HORIZON-RFT-vizsgálatban a zoledronsav-kezelés a placebóval végzett kezeléshez viszonyítva minden időpontban jelentősen emelte az teljes csípő és a combnyak BMD-t. A zoledronsav-kezelés a placebóhoz viszonyítva 24 hónap alatt a teljes csípő BMD 5,4%-os és a combnyak BMD 4,3%-os emelkedését eredményezte.

Klinikai hatásosság férfiak esetén

A HORIZON-RFT-vizsgálatba 508 férfit randomizáltak, és 185 beteg BMD-jét mérték meg a

24. hónapban. A 24. hónapban a teljes csípő BMD hasonlóan jelentős, 3,6%-os emelkedését figyelték meg a zoledronsavval kezelt betegeknél, ahhoz a hatáshoz hasonlót, mint amilyet a HORIZON-PFT-vizsgálatban a postmenopausában lévő nőknél észleltek. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy a férfiaknál kimutassa a klinikai törések csökkenését. A klinikai törések incidenciája 7,5% volt a zoledronsavat kapó és 8,7% volt a placebót kapó férfiaknál.

Egy másik, férfiakon végzett vizsgálatban (CZOL446M2308­vizsgálat) a lumbalis gerinc BMD-jének

a 24. hónapban mért, kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása a zoledronsav évenkénti

nt

infúziója esetén nem volt rosszabb, mint a hetente adott alendronát mellett.

 

 

 

megsz

 

Klinikai hatásosság hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosisban

ű

A zoledronsavnak a hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosis kezelése és megelőzése során nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus kettős­vak, rétegzett (stratifikált), aktív kontrollos vizsgálat során 833, 18-85 éves férfi és nő esetén

> 3 hónap). A vizsgálat időtartama 1 év volt. A betegeket vagy egyszeri 5 mg zoledronsav infúzióra vagy egy éven át adott napi egyszeri, per os 5 mg rizedronátra randomizálták. Az összes résztvevő 1000 mg elemi kalciumot plussz 400 – 1000 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A hatásosság a terápiás és a prevenciós szubpopulációban bizonyított volt, ha a rizedronáthoz viszonyítva a lumbalis gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban b következett százalékos változás tekintetében a non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) sorozatosan kimutatták. A betegek többsége a

értékelték (a férfiak átlagéletkora 56,4 év, a nőké 53,5 év), akiket > 7,5 mg/nap per os prednizonnal (vagy azzal egyenértékű szerrel) kezeltek. A betegeket a randomizációtengedélyemegelőző n végzett glükokortikoid-kezelés időtartamának figyelembe vételével alcsoportokba soro ták (≤ 3 hónap versus

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt h tás

vizsgálat egy éves időtartama alatt is tovább kaptahozatalia glükokortikoidokat.

A lumbalis gerinc és a combnyak területén a BMD növekedése a rizedronáthoz képest a 12. hónapban

a lumbalis gerinc BMD-t 4,06%-kal, míg a rizedronát 2,71%-kal emelte (átlagos különbség: 1,36%; p<0,001). Azoknak a betegeknek a szubpopulációjában, akik a randomizáció előtt 3 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak glükokortik id t, a zoledronsav a lumbalis gerinc BMD-t 2,60%-kal, míg a rizedronát 0,64%-kal emelte (át gos különbség: 1,96%; p<0,001). A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a klinikai törések rizedronáthoz viszonyított csökkenését. A törések incidenciája a zoledronsavval kezelt betegeknél 8, míg a rizedronáttal kezelt betegeknél 7 volt

(p = 0,8055).

szignifikánsan magasabb volt a zoledronsavval kezelt csoportban (az összes p<0,03). Azon betegek alcsoportjában, akik a randomizációforgalombaelőtt több mint 3 hónapig kaptak glükokortikoidot, a zoledronsav

Klinikaigyógyszerhatásosság a csontok Paget-kórjának kezelésében

A zoledron avat olyan 30 évnél idősebb nő és férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhe-, közepes fokú Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus-foszfatázszintjük mediánértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az életkoruknak megfelelő normális referenciatartomány felső határának).

AKét, 6 hónapon át tartó összehasonlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió hatásosabb, mint a két hónapon át adott 30 mg/nap rizedronát. Hat hónap után a zoledronsav esetében a terápiás válasz aránya 96% (169/176), a szérum alkalikus-foszfatázszint (SAP) normalizálódási arány pedig 89% (156/176) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) képest (valamennyi p < 0,001).

Az összesített adatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának

értékeiben a kiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg a zoledronsav és a rizedronát esetében.

Azok a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, beléphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont 153 zoledronsavval kezelt és 115 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 3,8 éves utánkövetéses időszak után a kiterjesztett obszervációs időszakot az ismételt kezelés szükségessége miatt (klinikai megítélés alapján) befejező betegek aránya magasabb volt a rizedronát (48 beteg vagy 41,7%), mint a zoledronsav esetén (11 beteg vagy 7,2%). A kiterjesztett obszervációs időszaknak a Paget-kór ismételt kezelése szükségessége miatti befejezésének a kezdő adagtól számított átlagos időtartama hosszabb volt a zoledronsav (7,7 év), mint a rizedronát esetén (5,1 év).

A zoledronsav kezelés után 6 hónappal terápiás választ elérő, majd később, a kiterjesztett követési

nt

újra zoledronsavval. A 6. hónapban a 6 beteg közül 5-nek a szérum alkalikus-foszfatázszintje a normálű tartományba esett (az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, LOCF).

időszakban, a betegség relapszusát mutató hat beteget átlagosan 6,5 évvel az első kezelés után kezelték megsz

A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zol dronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra.engedélyeEzen eredmény k összhangban voltak a csont-turnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási köt lezettségétől a csont Paget- kórjában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett nők postmenopausalis osteoporosisában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett férfiak osteoporosisában és férfiaknál és nőknél a csípőtáji törés után a klinikai törés prevenciójában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

hozatali

 

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 beteg 2, 4, 8 és 16 mg

forgalomba

 

zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

Eloszlás

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett,

és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Elimináció

Az intravéná an beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ 146 óra. A hatóanyag a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta

adott ismételt adagok után sem. A korai diszpozíciós fázisokban (α és β, t½-értékkel, fent)

feltételezhetően a csontokba történő gyors felvételt és a veséken keresztüli gyors kiürülést jelent.

A

gyógyszer

zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt

adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. Ez, a csontba történő felvétel minden biszfoszfonát esetén általános, és feltehetőleg a pirofoszfáttal való szerkezeti analógia következménye. Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav csontokban töltött retenciós ideje nagyon hosszú. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémás keringésbe, és a vesén keresztül ürül ki. A teljestest-clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazma-clearance inter- és intraindividuális változása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. Mivel a zoledronsav emberekben nem metabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kifejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő gátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások.

Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont)

 

nt

 

 

Vesekárosodás

megsz

 

A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance aű

kreatinin-clearance értékének 75±33%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek

 

(szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os növekedése enyhe-, közepes fokú vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekh z képest,

adagjának módosítására. A zoledronsav alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégt l nség kockázata ebben a populációban fokozott.

valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin-clearanceengedélye50–80 ml/perc) és közepes fokú vesekárosodás esetén, egészen 35 ml/perces kreatinin-clearance-ig nincs szükség a zoledronsav

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmény i

Akut toxicitás

hozatali

 

A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ kg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján a javasolt humán terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták, és a veseműködést sem befolyásolta.

Szubkrónikus és krónikusforgalombatoxicitás

Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatóságát igazolták: a patkányok a három naponként, összesen hat a kal mmal adott 0,6 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a

kumulatív dózis, amely a körülbe ül hatszoros humán terápiás expozícióhoz tartozó AUC-szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen öt alkalommal adott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humán terápiás expozíció hétszeresének felelt

adagokat vi eltek el.

meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jól tolerált adagok csökkentek a vizsgálat időtartamánakgyógyszernövekedésével: a patkányok illetve a kutyák 4 héten keresztül jól tolerálták a napi 0,2 mg/ttkg, ill tve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 hétig adva csak 0,01 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg

A maximálisan javasolt humán terápiás adagot elégséges mértékben meghaladó kumulatív

expozíci kkal végzett hosszabbtávú ismételt adagolás toxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, valamint az intravénás beadás helyét. Ezek klinikai

Arelevanciája nem ismert. Ismételt adagolási vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt jelenség

- csaknem minden adag mellett - a primer spongiosa állomány megszaporodása volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi.

Reprodukciós toxicitás

Teratológiai vizsgálatokat két fajjal végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyeltek meg patkányokban ≥ 0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat érintő fejlődési rendellenességekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált legkisebb adag (0,01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy

embrionális/magzati hatásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csökkent szérum kalciumszint következtében.
Mutagenitás és karcinogenitás
A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

 

nt

Mannit

 

ű

Nátrium-citrát

 

 

Injekcióhoz való víz

 

 

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként,

 

azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

megsz

 

 

 

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazóengedélyeoldatokkal. Ez a gyógyszer semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

 

 

A felnyitás utáni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán át 2°C–8°C-on és 25°C-on igazolták.

 

 

hozatali

Mikrobiológiai szempontból a készítmény zonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel

 

forgalomba

 

azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2°C–8°C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Csak a szilikonos üvegekre: nem fagyasztható. A

gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5gyógyszerCsomagolás típusa és kiszerelése

Ciklikus olefin polimer (COP) műanyag palack klórbutil/butilgumi dugóval és lila színű, műanyag lepattintható fedeles alumínium kupakkal.

100 ml oldatot tartalmaz palackonként.

A Zoledronsav Teva Generics 1, 5 vagy 10 palackot tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Az A5 és 10 palackot tartalmazó csomagolás kizárólag gyűjtőcsomagolásban kerül forgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Csak egyszeri felhasználásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Csak tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni.

Hűtőszekrényben való tárolás esetén felhasználás előtt hagyja állni az oldatot mindaddig, amíg szobahőmérsékletűre nem melegszik.

Az infúzió előkészítésekor az aszeptikus technikákat kell követni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

 

 

 

 

 

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

 

 

 

 

Hollandia

 

 

 

 

nt

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

megsz

 

ű

EU/1/14/912/001

 

 

 

 

 

EU/1/14/912/002

 

 

 

 

 

EU/1/14/912/003

 

 

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

 

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 1.

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

 

(http://www.ema.europa.eu) található.

 

 

 

 

 

gyógyszer

forgalomba

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zoledronsav Teva Generics 5 mg oldatos infúzió zsákban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg zoledronsav (monohidrát formájában) infúziós zsákonként.

0,05 mg zoledronsav (monohidrát formájában) milliliter oldatonként.

 

nt

 

 

 

 

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

 

ű

 

megsz

 

3.

GYÓGYSZERFORMA

 

 

 

 

 

Oldatos infúzió

engedélye

 

 

Tiszta, színtelen oldat.

 

 

 

 

 

4.

KLINIKAI JELLEMZŐK

 

 

 

4.1

Terápiás javallatok

 

 

 

Osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél

olyan felnőtt férfiaknál

 

 

 

hozatali

akiknél fokozott a csonttörések kockázata. Ebbe beletartoznak a közelmúltban kistraumás csípőtáji

törést szenvedett betegek is.

 

 

 

forgalomba

 

Hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelése

olyan postmenopausában lévő nőknél

 

olyan felnőtt férfiaknál

 

akiknél fokozott a csonttörések kockázata.

 

A csontok Paget-kórjának kezelése felnőtteknél.

gyógyszer

 

 

4.2

Adagolás és alkalmazás

 

Adagolás

A zoledronsav alkalmazása előtt a betegeket megfelelően kell hidrálni. Ez különösen fontos idős korban és a vízhajtó kezelésben részesülő betegek esetében.

A zoledronsav alkalmazása mellett megfelelő kalcium- és D-vitamin-bevitel javasolt.

AOsteoporosis

Postmenopausalis osteoporosis, férfiak osteoporosisának és hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel összefüggő osteoporosis kezelésére az ajánlott adag egyetlen zoledronsav 5 mg intravénás infúzió, évente egy alkalommal beadva.

A biszfoszfonát-kezelés optimális időtartamát osteoporosis esetén nem állapították meg. A folyamatos kezelés szükségességét az egyes betegeknél a zoledronsav előnyeinek és potenciális kockázatainak alapján rendszeres időközönként újra kell értékelni, különösen 5 éve vagy hosszabb ideje tartó alkalmazás után.

A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek a zoledronsav infúziót legalább két héttel a csípőtáji törés műtétét követően javasolt beadni (lásd 5.1 pont). A közelmúltban kistraumás csípőtáji törést szenvedett betegeknek az első zoledronsav infúzió előtt egy telítő, 50 000 –

125 000 NE D-vitamin dózis szájon át történő vagy intramuscularis adása javasolt.

Paget-kór

A Paget-kór kezelésére a zoledronsav kizárólag a csontok Paget-kórjának kezelésében jártas orvosok

által írható fel. Az ajánlott adag egyetlen 5 mg intravénás zoledronsav infúzió. Paget-kóros betegek

 

számára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi kalciumnak megfelelő –

 

kalciumpótlást biztosítani a zoledronsav alkalmazását követően legalább 10 napig (lásd 4.4 pont).

nt

A Paget-kór ismételt kezelése: a Paget-kórban a zoledronsavval végzett kezdeti kezelést követően a

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

reagáló betegeknél hosszan tartó remissziós periódust figyeltek meg. Az ismételt kezelés egy továbbiű

5 mg-os zoledronsav intravénás infúzió adásából áll, a kezdeti kezelés után 1 évvel vagy később, a

 

relapszusba került betegeknél. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a Pag t-kór

 

ismételt kezelésével kapcsolatban (lásd 5.1 pont).

 

engedélye

 

 

Károsodott májműködésű betegek

 

 

 

 

Speciális populációk

 

 

 

 

 

 

Károsodott veseműködésű betegek

 

 

 

 

 

A zoledronsav ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc (lásd

 

4.3 és 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearence-e ≥ 35 ml/perc.

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

 

 

 

 

Idősek (≥ 65 éves)

 

 

 

 

 

 

Nincs szükség dózismódosításra, mivel a biohaszn

sulás, az eloszlás és a kiürülés idősek és fiatalok

 

esetében hasonló volt.

forgalomba

 

 

 

 

 

Gyermekek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A zoledronsav biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében

nem igazolták. Nincsenek rende kezésre álló adatok.

 

 

 

Az alkalmazás módja

 

 

 

 

 

 

Intravénás alkalmazásra.

 

 

 

 

 

A zoledronsav (100 ml, beadásra kész infúziós oldatban 5 mg) levegőztetős infúziós szereléken

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

 

keresztül, állandó sebességgel kerül beadásra. Az infúzió beadásának ideje nem lehet rövidebb

 

15 percnél. A Zol dronsav Teva Generics infúzióval kapcsolatos információt illetően lásd a 6.6 pontot.

4.3

Ellenjavallatok

 

 

 

 

 

 

-

 

A készítmény hatóanyagával, bármilyen biszfoszfonáttal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely

A

 

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

 

 

 

 

-

 

Hypocalcaemiás betegek esetében (lásd 4.4 pont).

 

 

 

-

 

Súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 35 ml/perc

 

 

 

(lásd 4.4 pont).

 

 

 

 

 

 

-

 

Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont).

 

 

 

 

 

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Veseműködés

A zoledronsav alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

A zoledronsav adását követően vesekárosodást észleltek (lásd 4.8 pont), különösen olyan betegeknél, akiknek korábban veseműködési zavaruk vagy egyéb kockázati tényezőjük volt, beleértve az előrehaladott életkort, a nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazását vagy az egyidejű diuretikus kezelést (lásd 4.5 pont), vagy a zoledronsav adása után kialakuló dehydratiót. Vesekárosodást figyeltek meg egyszeri alkalmazás után. Dialysist igénylő vagy halálos kimenetelű veseelégtelenség ritkán fordult elő olyan betegeknél, akiknek alapbetegségként vesekárosodásuk volt, vagy bármelyik, fent említett kockázati tényezővel rendelkeztek.

A renalis mellékhatások kockázatának a lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a következő

óvintézkedéseket kell megtenni:

 

 

 

nt

A kreatinin-clearance-t a zoledronsav minden egyes adagja előtt, az aktuális testtömeg alapjá ,

a Cockcroft-Gault képlettel ki kell számítani.

megsz

 

a szérum kreatininszint átmeneti emelkedése nagyobb lehet azoknál a betegeknél, akiknek

ű

 

alapbetegségként vesekárosodásuk van.

 

 

 

 

a veszélyeztetett betegeknél mérlegelni kell a szérum kreatininszint folyamatos ell nőrzését.

 

a Zoledronsav Teva Generics-et óvatosan kell alkalmazni, ha olyan, egyéb gyógysz r kkel

 

 

 

alkalmazzák egyidejűleg, amelyek hatással lehetnek a veseműködésre (lásd 4.5 pont).

 

 

zoledronsav terápia megkezdése előtt (lásd 4.3 pont). Az ásványianyagengedélye-csere egyéb zavarait szintén

 

a betegeket, főként az idős betegeket és azokat, akik vízhajtó-kezelést kapnak, a Zoledronsav

 

 

Teva Generics adása előtt megfelelően hidrálni kell.

 

 

 

a Zoledronsav Teva Generics egyszeri adagja nem lehet több, mint 5 mg, és az infúzió

 

 

 

időtartamának legalább 15 percnek kell lennie (lásd 4.2 pont).

 

 

 

Hypocalcaemia

 

 

 

 

 

Az előzetesen fennálló hypocalcaemiát megfelelő kalcium és D-vitamin bevitellel kell kezelni a

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

hatékonyan kell kezelni (pl. csökkent mellékpajzsmirigy-rezervkapacitás, intestinalis kalcium

 

 

malabszorpció). A kezelőorvosoknak ezen betegek klinik i ellenőrzését mérlegelniük kell.

 

 

A csontok Paget-kórjára jellemző a csontok fok z tt átépülése (turnovere). A zoledronsav csontok

 

turnoverére gyakorolt hatásának gyors fellépése miatt átmeneti – néha tünetekkel járó –

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

hypocalcaemia alakulhat ki, amely rendszerint a zoledronsav infúziót követő első 10 napban a

 

 

legnagyobb mértékű (lásd 4.8 pont).

 

 

 

 

A zoledronsav alkalmazása me ett megfelelő kalcium és D-vitamin bevitel javasolt. Ezenkívül,

 

 

Paget-kóros betegek számára fokozottan ajánlatos adekvát – legalább napi kétszer 500 mg elemi

 

 

kalciumnak megfelelő – kalciumpótlást biztosítani a zoledronsav alkalmazását követően legalább

 

 

10 napig (lásd 4.2 pont).

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

 

 

 

A betegeket tájékoztatni kell a hypocalcaemia tüneteiről, és a megfelelő klinikai ellenőrzésüket

 

 

biztosítani kell a kockázat időszakában. A zoledronsav infúzió beadása előtt javasolt a Paget-kóros

 

betegek szérum kalciumszintjét megmérni.

 

 

 

 

Ritkán súlyos, és esetenként a munkaképességet akadályozó csont-, ízületi és/vagy izomfájdalmakról

számoltak be a biszfoszfonátokat, köztük zoledronsavat kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

 

 

A

 

 

 

 

 

 

Állkapocs osteonecrosis

 

 

 

 

z állkapocs osteonecrosisáról számoltak be zoledronsavval kezelt betegek esetén. Sokan közülük kemoterápiát és kortikoszteroidot is kaptak. A jelentett esetek többsége fogászati beavatkozáshoz, pl. foghúzáshoz társult. Egyidejű kockázati tényezők (pl. daganat, kemoterápia, angiogenesis-gátló gyógyszerek, kortikoszteroidok, rossz szájhigiénia) fennállása esetén ezeknél a betegeknél a biszfoszfonát-kezelés előtt mérlegelni kell a fogászati vizsgálat és a megfelelő megelőző fogászati beavatkozás szükségességét. A kezelés alatt ezeknél a betegeknél lehetőség szerint kerülni kell az invazív fogászati beavatkozásokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a biszfoszfonát-kezelés alatt az állkapocs osteonecrosisa alakul ki, a szájsebészeti beavatkozás ronthatja az állapotot. Nincs adat arra vonatkozóan, hogy amennyiben fogászati beavatkozásra van szükség, a biszfoszfonát-kezelés megszakítása csökkenti-e az állkapocs osteonecrosis kockázatát. A kezelési terv meghatározása

minden egyes beteg esetén a kezelőorvos által elvégzett egyéni kockázat/haszon értékelésen kell alapuljon.

A femur atípusos törései

A femur atípusos subtrochanter és diaphysis töréseiről számoltak be, elsősorban az olyan betegeknél, akik osteoporosis miatt hosszantartó biszfoszfonát-kezelést kaptak. Ezek a haránt vagy rövid ferde törések bárhol előfordulhatnak a femuron, közvetlenül a kistrochantertől lefelé, egészen a supracondylus kiöblösödés feletti részig. Ezek a törések minimális trauma után vagy anélkül következnek be, és néhány beteg hetekkel vagy hónapokkal a bekövetkezett combcsonttörés

jelentkezése előtt comb- vagy lágyéktáji fájdalmat észlel, melyek gyakran párosulnak fáradásos törésre

 

nt

utaló képalkotó jellemzőkkel. A törések gyakran bilaterálisak, ezért azoknál a biszfoszfonáttal kezelt

betegeknél, akiknek igazolt femur diaphysis-törésük van, az ellenoldali combcsontot is meg kell

 

megsz

 

vizsgálni. Ezeknél a töréseknél rossz gyógyulási hajlamról is beszámoltak. Azoknál a betegeknél,ű

akiknél felmerül az atípusos femur-törés gyanúja, az egyéni előny/kockázat arány értékelése alapján, a

beteg folyamatban lévő vizsgálatainak idejére mérlegelni kell a biszfoszfonát-kezelés f lfü esztését.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a biszfoszfonát-kezelés ideje alatt szá oljanak be

ismeretlen.

engedélye

bármilyen comb-, csípő- vagy lágyéktáji fájdalomról, és minden betegnél, aki ily n tünetekkel jelentkezik, meg kell vizsgálni, hogy részleges femur-törés fennáll-e.

Általános

Rendelkezésre állnak más, onkológiai javallatokban alkalmazott zoledronsav hatóanyagot tartalmazó készítmények. A zoledronsavval kezelt betegeket nem szabad egyidejűleg ezekkel a termékekkel, vagy bármely más biszfoszfonáttal kezelni, mert ezen hatóanyagok kombinált alkalmazásának hatása

A zoledronsav alkalmazását követő első háromhozatalinapon belül kialakuló tünetek incidenciája a

zoledronsav alkalmazását követően röviddel adott p r cetamollal vagy ibuprofennel csökkenthető.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 100 ml nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

nátriummentes.

forgalomba

 

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. A zoledronsav nem szisztémásan metabolizálódik, és in vit o nem befolyásolja a humán citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, ezért a

fehérjékhez nagy fokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások nem valószínűek.

Agyógyszerzoledronsav a v sén keresztül kiválasztódva ürül ki. Óvatosságra van szükség, ha olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák a zoledronsavat, amelyek jelentősen befolyásolhatják a

veseműködést (például aminoglikozidok vagy dehydratiót okozó vízhajtók) (lásd 4.4 pont).

A károsodott veseműködésű betegeknél az elsősorban a veséken keresztül kiválasztódó, egyidejűleg adott gyógyszerek szisztémás expozíciója megnövekedhet.

A4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A zoledronsav terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a zoledronsav tekintetében. Állatkísérletekben a zoledronsav reproduktív toxicitást mutatott, beleértve a fejlődési rendellenességeket (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A zoledronsav szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem ismeretes, hogy a zoledronsav kiválasztódik-e a humán anyatejbe.

Fogamzóképes nők

A zoledronsav fogamzóképes nők számára nem ajánlott.

Termékenység

A zoledronsav termékenységre gyakorolt potenciális mellékhatásait patkányoknál, a szülői és az F1 generációban vizsgálták. Ez túlzott farmakológiai hatásokat eredményezett, ami vélhetően azzal függ össze, hogy a vegyület gátolja a kalcium csontvázból történő mobilizálását, ami a szülés körüli

időszakban kialakuló hypocalcaemiát, biszfoszfonát gyógyszercsoport-hatást, dystociát és a vizsgálat

 

 

 

 

nt

idő előtti befejezését eredményezte. Ily módon ezek az eredmények eleve kizárják a zoledronsav ű

humán fertilitásra gyakorolt pontos hatásának meghatározását.

 

 

 

4.7

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges kép sségekre

 

 

 

megsz

 

A Zoledronsav Teva Generics nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a

 

gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A mellékhatások, például a

 

szédülés befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szüks ges képességeket,

 

mindazonáltal a zoledronsavval ilyen hatásával kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek.

 

4.8

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

engedélye

 

 

A biztonságossági profil összefoglalása

 

 

A mellékhatásokat észlelő betegek teljes aránya az első infúzió után 44,7%, a második infúzió után

 

16,7% és a harmadik infúzió után 10,2% volt. Az első infúzió beadását követően kialakuló

 

mellékhatások incidenciája: láz (17,1%), myalgia (7,8%), influenza-szerű tünetek (6,7%), arthralgia

 

enyhe-, közepes fokú volt, és az esemény megjelenésétől számított három napon belül megszűnt. Az adagolást követően mellékhatásokat észlelő betegek százalékaránya egy kisebb vizsgálatban alacsonyabb volt (az első infúzió után 19,5%, a második infúzió után 10,4%, a harmadik infúzió után

10,7%), amikor az adagolást követő mellékhatásokkal szemben profilaxist alkalmaztak.

A HORIZON – „Pivotal F acture Trial” [PFT] (lásd 5.1 pont) vizsgálatban a pitvarfibrilláció teljes

incidenciája a zoledronsavat kapó betegeknél 2,5% (3862-ből 96), míg a placebo esetén 1,9% volt

(4,8%) és fejfájás (5,1%). Ezeknek a tüneteknek az előfordulási gyakorisága a zoledronsav következő,

évente történő alkalmazásai esetén jelentősen csökkent. Ezeknek a tüneteknek a többsége a

 

hozatali

zoledronsav alkalmazását követő első három n pban jelentkezett. Ezeknek a tüneteknek a többsége

forgalomba

 

(3852-ből 75). A súlyos mellékhatásként fellépő pitvarfibrillációk aránya a zoledronsavat kapó betegeknél (1,3%) (3862-ből 51) megnövekedett a placebót kapó betegekéhez (0,6%) (3852-ből 22)

képest. A pitvarfibrilláció megnövekedett incidenciájának hátterében álló mechanizmus nem ismert. Az osteoporosis vizsgálatokban (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]) a pitvarfibrilláció teljes összesített incidenciája hasonló volt a zoledronsav (2,6%) és a placebo (2,1%) esetén. A

pitvarfibrilláció, mint súlyos nemkívánatos esemény, összesített incidenciája 1,3% volt a zoledronsav

és 0,8% a placebo esetén.

A

gyógyszer

mellékhatások táblázatos felsorolása

 

 

Az 1. táblázatban a mellékhatások MedDRA szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák az alábbi megállapodás szerint kerülnek

meghatározásra: a nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

 

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nem gyakori

Influenza, nasopharyngitis

 

 

 

 

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri

Nem gyakori

Anaemia

 

 

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert**

Túlérzékenységi reakciók, köztük

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchoconstrictio, urticaria és

 

 

 

 

 

 

 

 

angiooedema ritka, valamint

 

 

 

 

 

 

 

 

anaphylaxiás reakció/shock nagyon ritka

 

 

 

 

 

 

esetei

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek

Gyakori

Hypocalcaemia*

 

ű

 

 

és tünetek

 

Nem gyakori

Étvágytalanság, étvágycsökkenés

 

nt

 

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

Nem gyakori

Insomnia

 

 

 

 

 

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Fejfájás, szédülés

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Lethargia, paraesthesia, somnol ncia,

 

 

 

 

 

 

 

tremor, ájulás, ízérzészavar

 

 

 

 

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

Ocularis hyperaemia

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

engedélye

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivitis, szemfájdalom

 

 

 

 

 

 

 

Ritka

Uveitis, episcleritis, iritis

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Scleritisről és az orbita gyulladásáról

 

 

 

 

 

 

 

számoltak be

 

 

 

 

 

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv

Nem gyakori

Verti o

 

 

 

 

 

betegségei és tünetei

 

 

 

 

 

 

 

 

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

hozatali

 

 

 

 

 

Gyakori

P tvarfibrilláció

 

 

 

 

 

tünetek

 

Nem gyakori

Palpitatio

 

 

 

 

 

Érbetegségek és tünetek

Nem gyakori

Hypertonia, kipirulás

 

 

 

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Hypotensio (bizonyos betegek mögöttes

 

 

 

 

 

 

kockázati tényezőkkel rendelkeztek)

 

 

 

Légzőrendszeri, mellkasi és

Nem gyakori

Köhögés, dyspnoe

 

 

 

 

 

mediastinalis betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

 

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori

Nausea, hányás, diarrhoea

 

 

 

 

 

 

 

Nem gyakori

Dyspepsia, hasi fájdalom, felhasi

 

 

 

 

 

 

 

 

fájdalom, gastrooesophagealis reflux

 

 

 

 

 

 

 

betegség, székrekedés, szájszárazság,

 

 

 

 

 

 

 

oesophagitis, fogfájás, gastritis#

 

 

 

 

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

Nem gyakori

Bőrkiütés, hyperhydrosis, pruritus,

 

 

 

 

tünetei

 

 

erythema

 

 

 

 

 

A csont- és izomrendszer, valamint a

Gyakori

Myalgia, arthralgia, csontfájdalom,

 

 

 

 

 

gyógyszer

 

 

hátfájás, végtagfájdalom

 

 

 

 

kötőszövet betegség i és tünetei

Nem gyakori

 

 

 

 

 

 

 

Nyakfájás, a mozgásszervek merevsége,

 

 

 

 

 

 

ízületi duzzanat, izomspazmus, vállfájás,

 

 

 

 

 

 

mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom,

 

 

 

 

 

 

mozgásszervi fájdalom, ízületi merevség,

 

 

 

 

 

Ritka

arthritis, izomgyengeség

 

 

 

A

 

 

Atípusos subtrochanter és diaphysealis

 

 

 

 

 

femur-törések† (biszfoszfonát

 

 

 

 

 

Nem ismert**

csoport-mellékhatás)

 

 

 

 

 

 

 

 

Az állkapocs osteonecrosisa (lásd 4.4 és

 

 

 

 

 

 

4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző

 

 

 

 

 

 

hatások)

 

 

 

 

 

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori

A vér kreatininszint emelkedése,

 

 

 

 

 

 

 

 

pollakisuria, proteinuria

 

 

 

 

 

Nem ismert**

Vesekárosodás. Ritka esetben számoltak

 

 

 

 

be dialysist igénylő vagy halálos

 

 

 

 

 

 

kimenetelű veseelégtelenségről olyan

 

 

 

 

 

betegeknél, akiknek korábban

 

 

 

 

 

 

veseműködési zavaruk vagy egyéb

 

 

 

 

 

 

kockázati tényezőjük volt, például

 

 

 

 

 

 

előrehaladott életkor, nephrotoxicus

 

 

 

 

 

 

gyógyszerek egyidejű alkalmazása vagy

 

 

 

 

egyidejű diuretikus kezelés, vagy az

 

 

 

 

 

infúzió adását követő időszakban

 

 

 

 

 

 

kialakuló dehydratio (lásd 4.4 és

 

 

 

 

 

 

4.8 pont, A gyógyszercsoportra jellemző

 

 

 

 

hatások)

 

 

nt

 

 

 

 

 

ű

 

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

Nagyon

Láz

 

 

 

 

fellépő reakciók

gyakori

 

 

 

 

 

 

 

Gyakori

Influenza-szerű tünetek, hid grázás,

 

 

 

 

 

 

fáradtság, gyengeség, fájdalom, rossz

 

 

 

 

 

 

megsz

 

 

 

 

 

közérzet, reakció az infúzió beadása

 

 

 

 

Nem gyakori

helyén

 

 

 

 

 

 

Perifériás oedema, szomjúság, akut fázis

 

 

 

 

reakció, n m szív eredetű mellkasi

 

 

 

 

 

Nem ismert**

fájdalom

 

 

 

 

 

 

A beadást követő tünetek, például a láz, a

 

 

 

 

hányás és a hasmenés következtében

 

 

 

 

 

k engedélyealakuló dehydratio

 

 

 

 

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok

Gyakori

C-reaktív proteinszint emelkedése

 

 

 

eredményei

Nem gyakori

Csökkent kalciumszint a vérben

 

 

 

 

 

 

 

 

#

Egyidejűleg glükokortikoidokat szedő betegeknél észlelték.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Csak Paget-kórban gyakori.

hozatali

 

 

 

 

**

A forgalomba hozatalt követő jelentések

 

 

 

 

l pján. A rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg.

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

 

 

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Egyes kiválasztott mellékhatások eírása

A gyógyszercsoportra jellemző h tások:

Vesekárosodás

A zoledronsav vesekár s dással járt, ami a vesefunkció romlásában (azaz a szérum kreatininszint emelkedése) és ritka esetekben heveny veseelégtelenségben nyilvánult meg. A zoledronsav alkalmazásátgyógyszerköv tő n vesekárosodást figyeltek meg, különösen olyan betegekben, akiknek előzetesen fennálló veseműködési zavara vagy további rizikófaktoraik (például előrehaladott életkor, kemoterápiát kapó onkológiai betegek, egyidejű nephrotoxikus gyógyszeres kezelés, egyidejű diuretikus kezelés, súlyos dehydratio) voltak, emellett többségük 3-4 hetente 4 mg-os adagot kapott, de me fi yelték betegeknél ezt egyszeri alkalmazás után is.

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance változása (évente mérve az

Aadagolás előtt) és a veseelégtelenség és a veseműködés romlás incidenciája a három év alatt mind a zoledronsavval mind a placebóval kezelt csoportban hasonló volt. A szérum kreatininszint átmeneti emelkedését figyelték meg 10 napon belül a zoledronsavval kezelt betegek 1,8%-ánál a placebóval kezelt betegek 0,8%-ával szemben.

Hypocalcaemia

Osteoporosisban végzett klinikai vizsgálatokban a betegek kb. 0,2%-ánál csökkent jelentősen a szérum kalciumszint (kevesebb mint 1,87 mmol/l) a zoledronsav alkalmazását követően. Tünetekkel járó hypocalcaemiás eseteket nem észleltek.

A Paget-kórban végzett vizsgálatokban a betegek kb. 1%-ánál figyeltek meg tünetekkel járó hypocalcaemiát, ami mindenkinél megszűnt.

Egy nagy klinikai vizsgálatban a laboratóriumi vizsgálatok alapján átmeneti, tünetmentes, a normál referencia-tartománynál alacsonyabb (kevesebb mint 2,10 mmol/l) kalciumszint alakult ki a zoledronsavval kezelt betegek 2,3%-ánál, a Paget-kór miatt zoledronsavval kezelt betegek 21%-ával szemben. A hypocalcaemia gyakorisága a későbbi infúziókat követően sokkal kisebb volt.

A postmenopausalis osteoporosis vizsgálatban, a csípőtáji törések utáni klinikai törések prevenciós vizsgálatában és a Paget-kórban végzett vizsgálatokban minden beteg megfelelő D-vitamin- és kalciumpótlásban részesült (lásd még 4.2 pont). A közelmúltban történt csípőtáji törés utáni klinikai

törések prevenciós vizsgálatában nem mérték rutinszerűen a D-vitamin-szintet, de a betegek többsége

a zoledronsav alkalmazása előtt egy telítő dózis D-vitamint kapott (lásd 4.2 pont).

 

nt

ű

Lokális reakciók

 

 

Egy nagy klinikai vizsgálatban az infúzió helyén jelentkező lokális reakciókról, például

 

kivörösödésről, feldagadásról és/vagy fájdalomról számoltak be (0,7%) a zoledronsav adását

 

követően.

megsz

 

 

 

Az állkapocs osteonecrosisa

szájsebészeti beavatkozáson átesett daganatos betegekre vonatkozott.engedélyeAz állkapocs osteonecrosisának számos jól dokumentált kockázati tényezője van, így a daganatos betegség, az egyidejűleg alkalmazott más kezelés (pl. kemoterápia, angiogenesis-gátló gyógyszerek, radioterápia, kortikoszteroid kezelés),

Túlnyomórészt a biszfoszfonáttal, köztük zoledronsavval kezelt daganatos betegekben nem gyakran

(elsősorban az állkapocs) osteonecrosisáról számoltak be. Közülük sok b t gnek helyi fertőzésre utaló

tünetei voltak, beleértve az osteomyelitist, és a beszámolók legtöbbje fo húzáson vagy más

7736 betegen végzett, nagy klinikai vizsgálatbanhozataliegy zoledronsavval és egy placebóval kezelt betegnél számoltak be az állkapocs osteonecrosisáról. Mindkét eset gyógyult.

valamint kísérőbetegségek (anaemia, véralvadási zav rok, infekció, már meglévő szájüregi betegség). Célszerű kerülni a szájsebészeti beavatkozást, mivel gyógyulás elhúzódhat (lásd 4.4 pont). Egy

A femur atípusos törései

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során az alábbi reakciókat jelentették (ritka gyakorisággal): a femur atípusos subtrochanterikus és diaphysealis törései (biszfoszfonát csoport- mellékhatás).

Feltételezett mellékhatás k bejelentése

forgalomba

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontosgyógyszereszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egés ségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

4.9 Túladagolás

Az akut túladagolással kapcsolatos klinikai tapasztalat korlátozott. Gondosan ellenőrizni kell azokat a

Abetegeket, akik az ajánlottnál nagyobb adagokat kaptak. Klinikailag jelentős hypocalcaemiához vezető túladagoláskor a kalciumszint szájon keresztül alkalmazott kalciumpótlással és/vagy kalcium-glükonát intravénás infúzióval normalizálható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mineralizációra és csontstruktúrára ható szerek, biszfoszfonátok, ATC kód: M05BA08

Hatásmechanizmus

A zoledronsav a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok csoportjába tartozik, és elsősorban a csontra hat. Az osteoclast-mediálta csontreszorpció egyik gátlószere.

Farmakodinámiás hatások

A biszfoszfonátok csontra gyakorolt szelektív hatása a mineralizált csonthoz való nagy affinitásukon alapul.

Az osteoclastban a zoledronsav fő molekuláris célpontja a farnezil-pirofoszfát-szintetáz. A

nt

zoledronsav hosszú hatástartama a farnezil-pirofoszfát (FPP) -szintetáz aktív centrumához való nagy

ű

kötődési affinitásának és a csont ásványianyagához való erős kötődési affinitásának tulajdonítható.

 

megsz

 

A zoledronsav-kezelés az emelkedett postmenopausalis szintről gyorsan csökkentette a csont-turnover sebességét, a reszorpciós markerek mélypontját a 7. napon, míg a képződési markerekét a 12. héten figyelték meg. Ezt követően a csont-markerek a premenopausalis tartományban stabilizálódtak. Az ismételt éves adagolásnál a csont-turnover markerek nem csökkentek progresszíven.

A postmenopausalis osteoporosis kezelésének klinikai hatékonyságaengedélye(PFT)

A 3 egymást követő évben, évenként egyszer adott 5 mg zoledronsav hatásosságát és biztonságosságát postmenopausalis nőknél igazolták (7736, 65-89 éves), akiknek vagy: a combnyak csont ásványianyag sűrűség (BMD) T-score-ja–1,5 volt, és legalább két enyhe vagy e y köz pesen súlyos, meglévő

incidenciáját, nem kaptak egyidejű osteoporosis kezelést, ami v szont megengedett volt azoknál a

csigolyatörése volt, vagy a combnyak BMD T-score-ja–2,5 volt, me lévő csigolyatörésre utaló jel

nélkül. A betegek 85%-a biszfoszfonát-naív volt. Azok a nők, akiknél értékelték a csigolyatörések

 

hozatali

nőknél, akiknél értékelésre kerültek a csípőtáji törések és minden klinikai törés. Az egyidejű

osteoporosis kezelésbe tartozott: kalcitonin, raloxifen, moxifen, hormonpótló kezelés, tibolon, de az

egyéb biszfoszfonátokat kizárták. Minden nő 1000-1500 mg elemi kalciumot, plussz 400-1200 NE

D-vitamin-pótlást kapott naponta.

 

forgalomba

 

A morfometrikus csigolyatörésekre gyakorolt hatás

A zoledronsav jelentősen csökkentette az egy vagy több új csigolyatörés incidenciáját a 3 év alatt, és

már az első éves időpontban is (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A csigolyatörésekkel szembeni hatásosság a 12., 24. és 36. hónapokban, összefoglalás

 

Kimenetel

Z ledronsav

Placebo

A törések

A törések

 

 

(%)

(%)

incidenciájának

incidenciájának relatív

 

 

 

 

abszolút %-os

%-os csökkenése (CI)

 

 

 

 

csökkenése (CI)

 

 

Legalább egy új

1,5

3,7

2,2 (1,4; 3,1)

60 (43, 72)**

 

csigolyatörés (0-1 év)

 

 

 

 

 

Legalább e y új

2,2

7,7

5,5 (4,4; 6,6)

71 (62, 78)**

 

csigol atörés (0-2 év)

 

 

 

 

 

Le alább egy új

3,3

10,9

7,6 (6,3; 9,0)

70 (62, 76)**

 

csigolyatörésgyógyszer(0-3 év)

 

 

 

 

A** p <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

A zoledronsavval kezelt 75 éves és idősebb betegeknél 60%-kal csökkent a csigolyatörések kockázata, a placebót kapó betegekhez képest (p<0,0001).

A csípőtáji törésekre gyakorolt hatás

A zoledronsav a csípőtáji törések kockázatának hasonló, 41%-os csökkenését mutatta 3 év alatt (95%-os CI, 17%-58%). A csípőtáji törés események aránya 1,44% volt a zoledronsav-kezelést kapó betegeknél, a placebóval kezelt betegeknél észlelt 2,49%-kal szemben. A kockázatcsökkenés 51% volt

a biszfoszfonát-naív betegeknél és 42% azoknál a betegeknél, akiknek megengedték, hogy egyidejűleg osteoporosis elleni kezelést kapjanak.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

Minden klinikai törést radiológiai és/vagy klinikai bizonyítékok alapján igazoltak. Az eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának kezelésenkénti összehasonlítása a 3 év alatt

Kimenetel

Zoledronsav

Placebo

A törések

A törések

 

 

(N=3875)

(N=3861)

esemény-rátájának

ű

 

incidenciájának %nt-

 

eseményráta

esemény-

abszolút %-os

megsz

 

os relatív kocká at-

 

(%)

ráta (%)

csökkenése (CI)

csökkené e

 

 

 

 

(CI)

Bármilyen klinikai törés (1)

8,4

12,8

4,4 (3,0; 5,8)

33 (23; 42)**

 

Klinikai csigolyatörés (2)

0,5

2,6

2,1 (1,5; 2,7)

77 (63; 86)**

 

Nem csigolyatörés (1)

8,0

10,7

2,7 (1,4; 4,0)

25 (13; 36)*

 

*p-érték <0,001, **p-érték <0,0001

 

 

 

 

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

 

 

 

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

 

 

 

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás engedélye

A zoledronsav a placebo-kezeléshez képest minden időpontban (6, 12, 24 és 36 hónap) jelentősen növelte a lumbalis csigolya, a csípő és a radius distalis végének BMD-jét. A zoledronsav-kezelés 3 év alatt a placebóhoz viszonyítva a lumbalis gerincben a BMD 6,7%-os, a teljes csípőben 6,0%-os, a combnyakban 5,1%-os és a radius distalis végében 3,2%-os emelkedését idézi elő.

Csont hisztológia

 

A harmadik éves adag után egy évvel csontbiopsziát vettek a csípőlapátból 152 postmenopausában

 

hozatali

lévő, zoledronsavval (N=82) vagy placebóv l (N=70) kezelt osteoporosisos nőbetegtől. A

egy kivételével. A mikrokompúteresforgalombatomográfiás (μCT) elemzés a csont-trabeculák térfogatának növekedését és a csont-t abekulák struktúrájának megmaradását igazolta a zoledronsavval kezelt betegeknél, a palcebót kapókhoz képest.

hisztomorfometriás analízis a csont-turnover 63%-os csökkenését mutatta. A zoledronsavval kezelt

betegeknél nem mutattak ki osteo alaciát, csontvelő-fibrosist vagy fonatos csontképződést. A zoledronsavval kezelt betegektől nyert 82 biopszia mindegyikében volt kimutatható tetraciklinszint,

Csont-turnover ma k ek

(P1NP)gyógyszerszérum zintjét és a szérum béta-C-telopeptideket (b-CTx) a vizsgálat ideje alatt mindvégig, rendszeres időközönként értékelték egy 517-1246 betegből álló alcsoportban. A zoledronsav 5 mg-os

A csont-specifikus alkalikus foszfatáz (BSAP), az 1-es típusú kollagén N-terminális propeptidjének

adagjával végzett évenkénti kezelés a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 30%-kal csökkentette a BSAP-t, ami a 36. hónapra 28%-kal a kiindulási szint alatt maradt. A P1NP a

12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 52%-kal a Akiindulási szint alatt maradt. A B-CTx a 12. hónapra jelentősen, a kiindulási szinthez képest 61%-kal csökkent, és a 36. hónapra 55%-kal a kiindulási szint alatt maradt. Ezalatt a teljes időszak alatt a

csont-turnover markerek minden év végén a premenopausalis tartományon belül voltak. Az ismételt adagolás nem idézte elő a csont-turnover markerek szintjének további csökkenését.

A magasságra gyakorolt hatás

A hároméves osteoporosis vizsgálatban álló testhelyzetben stadiométerrel évente mérték a testmagasságot. A zoledronsav-csoportban kb. 2,5 mm-rel kisebb testmagasság-csökkenést észleltek a placebo-csoporthoz képest (95%-os CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Az akadályoztatott napok száma

A zoledronsav a placebóhoz képest szignifikánsan, 17,9-del, illetve 11,3-del csökkentette a hátfájás miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát, és a placebóhoz képest szignifikánsan, sorrendben 2,9-del, illetve 0,5-del csökkentette a törések miatt korlátozott aktivitású, illetve ágyban töltött napok átlagszámát (az összes p<0,01).

A közelmúltban elszenvedett csípőtáji törés után fokozott törési kockázatú betegek osteoporosisa

 

kezelésének klinikai hatásossága (RFT)

 

A klinikai törések, köztük a csigolya-, nem csigolya- és csípőtáji törések előfordulási gyakoriságát

 

2127 olyan, 50-95 éves (átlagéletkor 74,5 év) férfinél és nőnél értékelték, akik a közelmúltban

nt

(90 napon belül) kistraumás csípőtáji törést szenvedtek, és akiket átlagosan két évig követtek,

 

miközben a vizsgált gyógyszert kapták. A betegek kb. 42%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja

 

megsz

 

-2,5 alatt, és a betegek kb. 45%-ának volt a combnyak BMD T-score-ja -2,5 felett. A zoledronsavatű

évente egyszer alkalmazták, amíg a vizsgált populáció legalább 211 betegénél nem igazoltak klinikai törést. A D-vitamin-szintet nem mérték rutinszerűen, de a betegek többségének 2 héttel az infúzió előtt egy telítő D-vitamin adagot adtak (50 000 – 125 000 NE per os vagy intramuscularisan). Az összes résztvevő 1000-1500 mg elemi kalciumot plusz 800-1200 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A betegek kilencvenöt százaléka a csípőtáji törés műtétét követően két héttel vagy még később kapta az infúziót. Az infúziót átlagosan hat héttel a csípőtáji törés műtétet követően adták be. Az elsődleges hatékonysági változó a vizsgálat időtartama alatti klinikai törések incidenciája volt.

Az összes klinikai törésre gyakorolt hatás

 

 

 

 

 

A kulcsfontosságú klinikai törés változók incidenciájának aránya a 4. táblázatban látható.

4. táblázat A kulcsfontosságú klinikai törés változók inc denciájánakengedélyekezelésenkénti

összehasonlítása

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kimenetel

 

Zoledronsav

 

Placebo

 

A törések

A törések

 

 

(N=1065)

 

(N=1062)

esemény-rátájának

incidenciájának

 

 

esemény-

 

esemény-

 

abszolút %-os

%-os relatív

 

 

ráta (%)

 

hozatali

 

csökkenése

kockázat-

 

 

 

ráta (%)

 

 

 

 

 

 

 

(CI)

csökkenése (CI)

Bármilyen klinikai törés (1)

8,6

 

13,9

 

5,3 (2,3; 8,3)

35 (16; 50)**

Klinikai csigolyatörés (2)

1,7

 

3,8

 

2,1 (0,5; 3,7)

46 (8; 68)*

Nem csigolyatörés (1)

 

7,6

 

10,7

 

3,1 (0,3; 5,9)

27 (2; 45)*

*p-érték <0,05; **p-érték <0,01

 

 

 

 

 

(1) Kivéve a kézujj-, a lábujj- és az arccsonttöréseket

 

 

 

(2) Beleértve a klinikai háti- és lumbalis csigolyatöréseket

 

 

 

 

forgalomba

 

 

 

 

 

Agyógyszervizsgálatot n m úgy tervezték, hogy felmérje a csípőtáji törésekben mutatkozó szignifikáns különbségeket, de az új csípőtáji törések csökkenése irányába mutató tendencia volt észlelhető.

A zoledronsavval kezelt csoportban az összmortalitás 10%-os volt (101 beteg), a placebo-csoportban

észlelt 13%-kal szemben (141 beteg). Ez 28%-os összmortalitás kockázatcsökkenésnek felel meg

(p = 0,01).

A

z elhúzódó csípőtáji törésgyógyulás incidenciája hasonló volt a zoledronsav (34 [3,2%]) és a placebo

 

(29 [2,7%]) esetén.

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt hatás

A HORIZON-RFT-vizsgálatban a zoledronsav-kezelés a placebóval végzett kezeléshez viszonyítva minden időpontban jelentősen emelte az teljes csípő és a combnyak BMD-t. A zoledronsav-kezelés a placebóhoz viszonyítva 24 hónap alatt a teljes csípő BMD 5,4%-os és a combnyak BMD 4,3%-os emelkedését eredményezte.

Klinikai hatásosság férfiak esetén

A HORIZON-RFT-vizsgálatba 508 férfit randomizáltak, és 185 beteg BMD-jét mérték meg a

24. hónapban. A 24. hónapban a teljes csípő BMD hasonlóan jelentős, 3,6%-os emelkedését figyelték meg a zoledronsavval kezelt betegeknél, ahhoz a hatáshoz hasonlót, mint amilyet a HORIZON-PFT-vizsgálatban a postmenopausában lévő nőknél észleltek. A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy a férfiaknál kimutassa a klinikai törések csökkenését. A klinikai törések incidenciája 7,5% volt a zoledronsavat kapó és 8,7% volt a placebót kapó férfiaknál.

Egy másik, férfiakon végzett vizsgálatban (CZOL446M2308­vizsgálat) a lumbalis gerinc BMD-jének

a 24. hónapban mért, kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása a zoledronsav évenkénti

nt

infúziója esetén nem volt rosszabb, mint a hetente adott alendronát mellett.

 

 

 

megsz

 

Klinikai hatásosság hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosisban

ű

A zoledronsavnak a hosszan tartó szisztémás glükokortikoid-kezeléssel járó osteoporosis kezelé e és megelőzése során nyújtott hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus kettős­vak, rétegzett (stratifikált), aktív kontrollos vizsgálat során 833, 18-85 éves férfi és nő esetén

értékelték (a férfiak átlagéletkora 56,4 év, a nőké 53,5 év), akiket > 7,5 mg/nap per os prednizonnal

> 3 hónap). A vizsgálat időtartama 1 év volt. A betegeket vagy egyszeri 5 mg zoledronsav infúzióra vagy egy éven át adott napi egyszeri, per os 5 mg rizedronátra randomizálták. Az összes résztvevő

(vagy azzal egyenértékű szerrel) kezeltek. A betegeket a randomizációtengedélyemegelőző n végzett glükokortikoid-kezelés időtartamának figyelembe vételével alcsoportokba soro ták (≤ 3 hónap versus

1000 mg elemi kalciumot plussz 400 – 1000 NE D-vitamin-pótlást kapott naponta. A hatásosság a terápiás és a prevenciós szubpopulációban bizonyított volt, ha a rizedronáthoz viszonyítva a lumbalis gerinc BMD-ben a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban b következett százalékos változás tekintetében a non-inferioritást („nem rosszabb, mint”) sorozatosan kimutatták. A betegek többsége a

A csont ásványianyag sűrűségére (BMD) gyakorolt h tás

vizsgálat egy éves időtartama alatt is tovább kaptahozatalia glükokortikoidokat.

A lumbalis gerinc és a combnyak területén a BMD növekedése a rizedronáthoz képest a 12. hónapban

a lumbalis gerinc BMD-t 4,06%-kal, míg a rizedronát 2,71%-kal emelte (átlagos különbség: 1,36%; p<0,001). Azoknak a betegeknek a szubpopulációjában, akik a randomizáció előtt 3 hónapig vagy rövidebb ideig kaptak glükokortik id t, a zoledronsav a lumbalis gerinc BMD-t 2,60%-kal, míg a rizedronát 0,64%-kal emelte (át gos különbség: 1,96%; p<0,001). A vizsgálat statisztikai erejét nem úgy tervezték, hogy kimutassa a klinikai törések rizedronáthoz viszonyított csökkenését. A törések incidenciája a zoledronsavval kezelt betegeknél 8, míg a rizedronáttal kezelt betegeknél 7 volt

(p = 0,8055).

szignifikánsan magasabb volt a zoledronsavval kezelt csoportban (az összes p<0,03). Azon betegek alcsoportjában, akik a randomizációforgalombaelőtt több mint 3 hónapig kaptak glükokortikoidot, a zoledronsav

Klinikaigyógyszerhatásosság a csontok Paget-kórjának kezelésében

A zoledron avat olyan 30 évnél idősebb nő és férfi betegek esetében tanulmányozták, akiknek radiológiailag igazolt főként enyhe-, közepes fokú Paget-kórjuk volt (szérum alkalikus-foszfatázszintjük mediánértéke a vizsgálatba lépésük idején 2,6–3,0-szorosa volt az

életkoruknak megfelelő normális referenciatartomány felső határának).

AKét, 6 hónapon át tartó összehasonlító vizsgálat szerint, az egyszeri 5 mg zoledronsav infúzió hatásosabb, mint a két hónapon át adott 30 mg/nap rizedronát. Hat hónap után a zoledronsav esetében a terápiás válasz aránya 96% (169/176), a szérum alkalikus-foszfatázszint (SAP) normalizálódási arány pedig 89% (156/176) volt a rizedronát esetében tapasztalt 74%-hoz (127/171) és 58%-hoz (99/171) képest (valamennyi p < 0,001).

Az összesített adatok szerint hat hónap elteltével a fájdalom erősségének és zavaró hatásának

értékeiben a kiinduláshoz képest hasonló csökkenést figyeltek meg a zoledronsav és a rizedronát esetében.

Azok a betegek, akiket a 6 hónapos alapvizsgálat végén a válaszreakciókat adók csoportjába soroltak, beléphettek egy kiterjesztett utánkövetési fázisba. A kiterjesztett megfigyelési vizsgálatba bevont 153 zoledronsavval kezelt és 115 rizedronáttal kezelt betegből az adagolás időpontjától számított átlagosan 3,8 éves utánkövetéses időszak után a kiterjesztett obszervációs időszakot az ismételt kezelés szükségessége miatt (klinikai megítélés alapján) befejező betegek aránya magasabb volt a rizedronát (48 beteg vagy 41,7%), mint a zoledronsav esetén (11 beteg vagy 7,2%). A kiterjesztett obszervációs időszaknak a Paget-kór ismételt kezelése szükségessége miatti befejezésének a kezdő adagtól számított átlagos időtartama hosszabb volt a zoledronsav (7,7 év), mint a rizedronát esetén (5,1 év).

A zoledronsav kezelés után 6 hónappal terápiás választ elérő, majd később, a kiterjesztett követési

nt

újra zoledronsavval. A 6. hónapban a 6 beteg közül 5-nek a szérum alkalikus-foszfatázszintje a normálű tartományba esett (az utolsó észlelt adat alapján végzett elemzés, LOCF).

időszakban, a betegség relapszusát mutató hat beteget átlagosan 6,5 évvel az első kezelés után kezelték megsz

A csont szövettani képét hét Paget-kóros beteg esetében értékelték 6 hónappal az 5 mg zol dronsavval végzett kezelés után. A csontbiopsziák eredménye normális csontminőséget mutatott, nem volt bizonyíték csontátépülési zavarra, sem mineralizációs defektusra.engedélyeEzen eredmény k összhangban voltak a csont-turnover normalizálódását jelző biokémiai bizonyítékokkal.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a zoledronsavat tartalmazó referencia készítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási köt lezettségétől a csont Paget- kórjában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett nők postmenopausalis osteoporosisában, a csonttörés fokozott kockázatának kitett férfiak osteoporosisában és férfiaknál és nőknél a csípőtáji törés után a klinikai törés prevenciójában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

hozatali

 

Az alábbi farmakokinetikai adatokat (melyeket nem találtak dózisfüggőnek) 64 beteg 2, 4, 8 és 16 mg

forgalomba

 

zoledronsav egyszeri és többszöri, 5 és 15 perces infúziós kezelése szolgáltatta.

Eloszlás

A zoledronsav infúzió megkezdését követően a hatóanyag plazmakoncentrációja gyorsan emelkedett,

és az infúzió végére elérte a csúcskoncentrációt. Ezt gyors csökkenés követte, a plazmakoncentráció először a csúcskoncentráció < 10%-ára (4 óra múlva), majd < 1%-ára (24 óra múlva) esett vissza, majd a csúcskoncentráció 0,1%-át meg nem haladó igen kis koncentrációjú, hosszú időszak következett.

Elimináció

Az intravéná an beadott zoledronsav három fázisban eliminálódik: a szisztémás keringésből gyors bifázisos jelleggel tűnik el, a féléletidő t½α 0,24 és t½β 1,87 óra, melyet hosszú eliminációs fázis követ, ahol a terminális féléletidő, t½γ 146 óra. A hatóanyag a plazmában nem akkumulálódik a 28 naponta

adott ismételt adagok után sem. A korai diszpozíciós fázisokban (α és β, t½-értékkel, fent)

feltételezhetően a csontokba történő gyors felvételt és a veséken keresztüli gyors kiürülést jelent.

A

gyógyszer

zoledronsav nem metabolizálódik, változatlanul ürül ki a vesén keresztül. Az első 24 órában a bevitt

adag 39 ± 16%-a ürül ki a vizelettel, míg a többi elsősorban a csontszövethez kötődik. Ez, a csontba történő felvétel minden biszfoszfonát esetén általános, és feltehetőleg a pirofoszfáttal való szerkezeti analógia következménye. Más biszfoszfonátokhoz hasonlóan a zoledronsav csontokban töltött retenciós ideje nagyon hosszú. A csontszövetből nagyon lassan szabadul fel, és kerül ismételten a szisztémás keringésbe, és a vesén keresztül ürül ki. A teljestest-clearance 5,04 ± 2,5 l/óra, függetlenül az alkalmazott adagtól, nemtől, kortól, rassztól és testtömegtől. A zoledronsav plazma-clearance inter- és intraindividuális változása 36%, illetve 34%. Az infúziós idő 5-ről 15 percre történő növelése a zoledronsav koncentráció 30%-os csökkenését okozta az infúzió végére, de a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékre nem volt hatása.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Interakciós vizsgálatokat más gyógyszerekkel nem végeztek. Mivel a zoledronsav emberekben nem metabolizálódik, és mivel úgy találták, hogy a vegyület nem, vagy csak kismértékben képes hatást kifejteni a P450 enzimrendszerre, annak közvetlen és/vagy irreverzibilis metabolizmusfüggő gátlójaként, ezért valószínűtlen, hogy a zoledronsav csökkentené a citokróm P450 enzimrendszerek által metabolizálódó anyagok metabolikus clearance-ét. A zoledronsav nem kötődik jelentős mértékben (kb. 43-55%-ban) a plazmafehérjékhez, és a kötődése koncentrációtól független. Ezért valószínűtlenek a fehérjékhez nagyfokban kötődő gyógyszerek leszorításából adódó kölcsönhatások.

Különleges betegcsoportok (lásd 4.2 pont)

 

nt

 

 

Vesekárosodás

megsz

 

A zoledronsav vese clearance-e korrelációt mutatott a kreatinin-clearance-szel, a vese clearance aű

kreatinin-clearance értékének 75±33%-a. 64 betegben vizsgálva, ez átlagosan 84 ± 29 ml/percnek

 

(szélső értékek: 22–143 ml/perc) felelt meg. Az AUC(0-24ó) megfigyelt csekély, körülbelül 30–40%-os növekedése enyhe-, közepes fokú vesekárosodás esetén normális veseműködésű betegekh z képest,

valamint a gyógyszer akkumulációjának hiánya többszöri adagolás mellett, tekintet nélkül a vesefunkcióra, egyaránt arra utal, hogy enyhe (kreatinin-clearanceengedélye50–80 ml/perc) és közepes fokú vesekárosodás esetén, egészen 35 ml/perces kreatinin-clearance-ig nincs szükség a zoledronsav

adagjának módosítására. A Zoledronsav Teva Generics alkalmazása súlyosan károsodott veseműködésű betegek esetén (kreatinin-clearance < 35 ml/perc) ellenjavallt, mivel a veseelégtelenség kockázata ebben a populációban fokozott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmény i

Akut toxicitás

hozatali

 

A legnagyobb nem letális egyszeri intravénás adag 10 mg/ kg volt egérben és 0,6 mg/ttkg patkányban. Egyszeri adagolású infúziós vizsgálatokban az 1,0 mg/ttkg adagot (az AUC alapján a javasolt humán terápiás expozíció hatszorosa) 15 percen keresztül beadva a kutyák jól tolerálták, és a veseműködést sem befolyásolta.

Szubkrónikus és krónikusforgalombatoxicitás

Az intravénás infúziós vizsgálatokban a zoledronsav renalis tolerálhatóságát igazolták: a patkányok a három naponként, összesen hat a kal mmal adott 0,6 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a körülbe ül hatszoros humán terápiás expozícióhoz tartozó AUC-szinteknek felelt meg), míg a kutyák a 2–3 hetes időközönként, összesen öt alkalommal adott 0,25 mg/ttkg adagú 15 perces infúziókat (az a kumulatív dózis, amely a humán terápiás expozíció hétszeresének felelt

adagokat vi eltek el.

meg) jól tolerálták. Intravénás bolus vizsgálatokban a jól tolerált adagok csökkentek a vizsgálat időtartamánakgyógyszernövekedésével: a patkányok illetve a kutyák 4 héten keresztül jól tolerálták a napi 0,2 mg/ttkg, ill tve 0,02 mg/ttkg adagokat, de 52 hétig adva csak 0,01 mg/ttkg, illetve 0,005 mg/ttkg

A maximálisan javasolt humán terápiás adagot elégséges mértékben meghaladó kumulatív

expozíci kkal végzett hosszabbtávú ismételt adagolás toxikus hatásokat idézett elő egyéb szervekben, beleértve a gyomor-bélrendszert, a májat, valamint az intravénás beadás helyét. Ezek klinikai

Arelevanciája nem ismert. Ismételt adagolási vizsgálatok során a leggyakrabban észlelt jelenség

- csaknem minden adag mellett - a primer spongiosa állomány megszaporodása volt a növekedésben lévő állatok hosszú csöves csontjainak metaphysisében, ami a vegyület farmakológiai (antireszorptív) hatását tükrözi.

Reprodukciós toxicitás

Teratológiai vizsgálatokat két fajjal végeztek, mindkettő esetében subcutan adagolással. Teratogén hatást figyeltek meg patkányokban ≥ 0,2 mg/ttkg adagok mellett, amelyek külső, zsigeri és csontvázat

érintő fejlődési rendellenességekben nyilvánultak meg. Dystociát figyeltek meg a patkányok esetében vizsgált legkisebb adag (0,01 mg/ttkg) mellett. Nyulak esetében nem észleltek teratogén vagy

embrionális/magzati hatásokat, bár 0,1 mg/ttkg mellett maternalis toxicitás volt megfigyelhető a csökkent szérum kalciumszint következtében.
Mutagenitás és karcinogenitás
A zoledronsav a mutagenitási tesztekben nem bizonyult mutagénnek, és a karcinogenitási tesztekben sem mutatta annak jelét, hogy bárminemű karcinogén hatással bírna.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

 

nt

Mannit

 

ű

Nátrium-citrát

 

 

Injekcióhoz való víz

 

 

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 100 ml-es injekciós üvegenként,

 

azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

megsz

 

 

 

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem kerülhet érintkezésbe kalciumot tartalmazóengedélyeoldatokkal. Ez a gyógyszer semmilyen más gyógyszerrel nem keverhető össze, illetve nem adható be együtt intravénásan.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap.

 

 

A felnyitás utáni kémiai és fizikai stabilitást 24 órán át 2°C–8°C-on és 25°C-on igazolták.

 

 

hozatali

Mikrobiológiai szempontból a készítmény zonnal felhasználandó. Amennyiben nem használják fel

 

forgalomba

 

azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiért – ami rendszerint nem lehet hosszabb 2°C–8°C-on 24 óránál – a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tár landó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd

a 6.3 pontban.

6.5gyógyszerCsomagolás típusa és kiszerelése

Többrétegű poliolefin/sztirol-etilén-butilén (SEB) infúziós zsák, gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárt SFC polipropilén infúziós csatlakozóval.

100 ml oldatot tartalmaz infúziós zsákonként.

A Zoledronsav Teva Generics 5, illetve 10 db infúziós zsákot tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kerül

Aforgalomba.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Csak egyszeri felhasználásra.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Csak tiszta, részecskéktől és elszíneződéstől mentes oldatot szabad felhasználni.

Hűtőszekrényben való tárolás esetén felhasználás előtt hagyja állni az oldatot mindaddig, amíg szobahőmérsékletűre nem melegszik.

Az infúzió előkészítésekor az aszeptikus technikákat kell követni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.

 

 

 

 

 

Swensweg 5, 2031GA Haarlem

 

 

 

 

Hollandia

 

 

 

 

nt

8.

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

megsz

 

ű

EU/1/14/912/004

 

 

 

 

 

EU/1/14/912/005

 

 

engedélye

 

 

10.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

 

 

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

 

 

 

 

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

 

 

 

 

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 1.

 

 

 

 

 

 

hozatali

 

 

 

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

 

(http://www.ema.europa.eu) található.

 

 

 

 

 

gyógyszer

forgalomba

 

 

 

 

A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzések

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Segítség
  • Get it on Google Play
  • Névjegy
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    receptköteles gyógyszerek listája