Hungarian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zonegran (zonisamide) – Alkalmazási előírás - N03AX15

Updated on site: 11-Oct-2017

Gyógyszerkészítmény neveZonegran
ATC-kódN03AX15
Hatóanyagzonisamide
GyártóEisai Ltd

1.A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 25 mg kemény kapszula

2.MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

0,75 mg hidrogénezett növényi olajat (szójabab eredetű) tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3.GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kapszula alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, fehér színű, és fekete színű márkajellel, valamint „ZONEGRAN 25” jelöléssel van ellátva.

4.KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta egyszer)

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

 

 

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

adagban)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott

osztott adagban)

maximum 100 mg-

adagban).

 

 

 

adagban)

 

mal emelve

Egyes betegek

 

 

 

 

 

 

 

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

 

 

 

 

 

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran kemény kapszula szájon át alkalmazandó.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

A Zonegran (szójabab eredetű) hidrogénezett növényi olajat tartalmaz. A betegeknek tilos szedniük ezt a gyógyszert, ha földimogyoró- vagy a szójaallergiájuk van.

4.4Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a

Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

 

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;

 

Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

 

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

4.5Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget

gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

típusú pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Kiütés

 

Anhidrosis

alatti szövet

 

Pruritus

 

Erythema multiforme

betegségei és

 

Alopecia

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Toxikus epidermalis

 

 

 

 

necrolysis

A csont- és

 

 

 

Rhabdomyolysis

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Nephrolithiasis

Húgyúti kő

Hydronephrosis

betegségek és

 

 

 

Veseelégtelenség

tünetek

 

 

 

Vizeleteltérés

Általános tünetek,

 

Fáradtság

 

 

az alkalmazás

 

Influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

betegség

 

 

reakciók

 

Pyrexia

 

 

 

 

Perifériás

 

 

 

 

oedema

 

 

Laboratóriumi és

Csökkent

Testsúlycsökken

 

A vér

egyéb vizsgálatok

bikarbonátszint

és

 

kreatin-foszfokináz

eredményei

 

 

 

szint emelkedése

 

 

 

 

Szérum kreatininszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

A vér ureaszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Hőguta

és a

 

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Emellett a Zonegran-nal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

 

5. táblázat

Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

 

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

csoportosítása

 

gyakori

 

 

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

Pneumonia

 

Vérképzőszervi és

 

 

Leukopenia

 

nyirokrendszeri

 

 

Thrombocytopenia

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

Hypokalaemia

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

csoportosítása

gyakori

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Izgatottság

Zavartság

 

 

Depresszió

Akut psychosis

 

 

Álmatlanság

Agresszió

 

 

Hangulatzavarok

Öngyilkossági

 

 

Szorongás

gondolatok

 

 

 

Hallucináció

Idegrendszeri

 

Ataxia

Nystagmus

betegségek és tünetek

 

Szédülés

Beszédzavar

 

 

Memóriaromlás

Remegés

 

 

Aluszékonyság

Convulsio

 

 

Bradyphrenia

 

 

 

Figyelemzavar

 

 

 

Paraesthesia

 

Szembetegségek és

 

Diplopia

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

Légzési zavar

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

betegségek és tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Hányinger

 

 

 

Hányás

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Akut cholecystitis

illetve tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütés

Pruritus

szövet betegségei és

 

 

Ecchymosis

tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Fáradtság

 

alkalmazás helyén

 

Láz

 

fellépő reakciók

 

Ingerlékenység

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Testsúlycsökkenés

Kóros vizeletvizsgálati

vizsgálatok eredményei

bikarbonátszint

A vér

eredmények

 

 

kreatin-foszfokináz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

† MedDRA 13.1 verzió

 

 

 

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk:

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest.

A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome - DIHS).

Gyermekek

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid 6-17 éves gyermekekre vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév):

2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömeg-csökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során Zonisamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint. Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam:

188 nap).

420 gyermek (183 vizsgálati alany 6-11 éves, 237 vizsgálati alany 12-16 éves volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömeg-csökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9Túladagolás

Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesefunkció csökkenés, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 μg/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a Zonegran és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A Zonegran túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomor kimosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a Zonegran túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy csökkent vesefunkciójú betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5.FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos- klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott

céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat

A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

Hat hónapos rohammentesség

 

 

Diff

CI95%

PP-csoport*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT-csoport

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tizenkét hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP- csoport

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

ITT- csoport

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Roham altípus (6 hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség – PP-csoport)

 

 

 

 

 

Mind parciális

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Egyszerű parciális

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

Komplex parciális

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%

; -5,9%

 

 

 

 

 

 

Mind generalizált

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%

; 6,0%

tónusos-klónusos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos tónusos-klónusos

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%

; 7,1%

 

 

 

 

 

 

Generalizált tónusos-klónusos

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%

; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport *Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőttekben a Zonegran hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a Zonegran dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömeg-csökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömeg-csökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános

romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (< 30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak ( 12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Csökkent vesefunkciójú betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Csökkent májfunkciójú betegek: Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Időskorúak: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6.GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Mikrokristályos cellulóz

Hidrogénezett növényi olaj (szójabab eredetű)

Nátrium-laurilszulfát

A kapszulaburok összetevői

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Sellak

Propilénglikol

Kálium-hidroxid

Fekete vas-oxid (E172)

6.2Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás, 14, 28, 56 és 84 kemény kapszulát tartalmazó csomagokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Egyesült Királyság

8.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/307/001

EU/1/04/307/005

EU/1/04/307/002

EU/1/04/307/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.03.10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009.12.21.

10.A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 50 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag:

1,5 mg hidrogénezett növényi olajat (szójabab eredetű) tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kapszula alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, szürke színű, és fekete színű márkajellel, valamint „ZONEGRAN 50” jelöléssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

egyszer)

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott adagban)

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott adagban)

osztott adagban)

maximum

adagban).

 

 

 

 

 

100 mg-mal

Egyes betegek

 

 

 

 

 

emelve

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

 

 

 

 

 

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran kemény kapszula szájon át alkalmazandó.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

A Zonegran (szójabab eredetű) hidrogénezett növényi olajat tartalmaz. A betegeknek tilos szedniük ezt a gyógyszert, ha földimogyoró- vagy a szójaallergiájuk van.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a

Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

 

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;

 

Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

 

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget

gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat

A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást

értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti

 

parazitafertőzések

 

 

fertőzés

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi típusú

tünetek

 

 

 

pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Kiütés

 

Anhidrosis

alatti szövet

 

Pruritus

 

Erythema multiforme

betegségei és

 

Alopecia

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Toxikus epidermalis

 

 

 

 

necrolysis

A csont- és

 

 

 

Rhabdomyolysis

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Nephrolithiasis

Húgyúti kő

Hydronephrosis

betegségek és

 

 

 

Veseelégtelenség

tünetek

 

 

 

Vizeleteltérés

Általános tünetek,

 

Fáradtság

 

 

az alkalmazás

 

Influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

betegség

 

 

reakciók

 

Pyrexia

 

 

 

 

Perifériás

 

 

 

 

oedema

 

 

Laboratóriumi és

Csökkent

Testsúlycsökken

 

A vér

egyéb vizsgálatok

bikarbonátszint

és

 

kreatin-foszfokináz

eredményei

 

 

 

szint emelkedése

 

 

 

 

Szérum kreatininszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

A vér ureaszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Hőguta

és a

 

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Emellett a Zonegran-nal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

 

5. táblázat

Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

 

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

csoportosítása

 

gyakori

 

 

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

Pneumonia

 

Vérképzőszervi és

 

 

Leukopenia

 

nyirokrendszeri

 

 

Thrombocytopenia

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

Hypokalaemia

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

csoportosítása

gyakori

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Izgatottság

Zavartság

 

 

Depresszió

Akut psychosis

 

 

Álmatlanság

Agresszió

 

 

Hangulatzavarok

Öngyilkossági

 

 

Szorongás

gondolatok

 

 

 

Hallucináció

Idegrendszeri

 

Ataxia

Nystagmus

betegségek és tünetek

 

Szédülés

Beszédzavar

 

 

Memóriaromlás

Remegés

 

 

Aluszékonyság

Convulsio

 

 

Bradyphrenia

 

 

 

Figyelemzavar

 

 

 

Paraesthesia

 

Szembetegségek és

 

Diplopia

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

Légzési zavar

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

betegségek és tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Hányinger

 

 

 

Hányás

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Akut cholecystitis

illetve tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütés

Pruritus

szövet betegségei és

 

 

Ecchymosis

tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Fáradtság

 

alkalmazás helyén

 

Láz

 

fellépő reakciók

 

Ingerlékenység

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Testsúlycsökkenés

Kóros vizeletvizsgálati

vizsgálatok eredményei

bikarbonátszint

A vér

eredmények

 

 

kreatin-foszfokináz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

† MedDRA 13.1 verzió

 

 

 

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk:

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest.

A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome - DIHS).

Gyermekek

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid 6-17 éves gyermekekre vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév):

2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömeg-csökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során Zonisamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint. Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam:

188 nap).

420 gyermek (183 vizsgálati alany 6-11 éves, 237 vizsgálati alany 12-16 éves volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömeg-csökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesefunkció csökkenés, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 μg/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a Zonegran és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A Zonegran túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomor kimosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a Zonegran túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy csökkent vesefunkciójú betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos- klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott

céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat

A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

Hat hónapos rohammentesség

 

 

Diff

CI95%

PP-csoport*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT-csoport

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tizenkét hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP- csoport

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

ITT- csoport

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Roham altípus (6 hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség – PP-csoport)

 

 

 

 

 

Mind parciális

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Egyszerű parciális

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

Komplex parciális

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%

; -5,9%

 

 

 

 

 

 

Mind generalizált

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%

; 6,0%

tónusos-klónusos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos tónusos-klónusos

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%

; 7,1%

 

 

 

 

 

 

Generalizált tónusos-klónusos

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%

; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport *Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőttekben a Zonegran hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a Zonegran dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömeg-csökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömeg-csökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános

romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (< 30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak ( 12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Csökkent vesefunkciójú betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Csökkent májfunkciójú betegek: Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Időskorúak: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Mikrokristályos cellulóz

Hidrogénezett növényi olaj (szójabab eredetű)

Nátrium-laurilszulfát

A kapszulaburok összetevői

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Sellak

Propilénglikol

Kálium-hidroxid

Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás, 14, 28, 56 és 84 kemény kapszulát tartalmazó csomagokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/307/010

EU/1/04/307/009

EU/1/04/307/003

EU/1/04/307/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.03.10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009.12.21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 100 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg zoniszamidot tartalmaz kemény kapszulánként.

Segédanyagok: 0,002 mg sunset yellow FCF (E110) és 0,147 mg alluravörös AC (E129).

Ismert hatású segédanyag:

3 mg hidrogénezett növényi olajat (szójabab eredetű) tartalmaz kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A kapszula alsó része átlátszatlan, fehér színű, felső része átlátszatlan, vörös színű, és fekete színű márkajellel, valamint „ZONEGRAN 100” jelöléssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

egyszer)

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott adagban)

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott adagban)

osztott adagban)

maximum

adagban).

 

 

 

 

 

100 mg-mal

Egyes betegek

 

 

 

 

 

emelve

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

 

 

 

 

 

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran kapszula kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran kemény kapszula szájon át alkalmazandó.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

A Zonegran (szójabab eredetű) hidrogénezett növényi olajat tartalmaz. A betegeknek tilos szedniük ezt a gyógyszert, ha földimogyoró- vagy a szójaallergiájuk van.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a

Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

 

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;

 

Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

 

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Segédanyagok

A 100 mg-os Zonegran kemény kapszula egy sunset yellow FCF (E110) nevű sárga és alluravörös AC (E129) nevű piros színezéket tartalmaz, amely allergiás reakciót okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A

rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat

A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást

értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti

 

parazitafertőzések

 

 

fertőzés

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

típusú pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Kiütés

 

Anhidrosis

alatti szövet

 

Pruritus

 

Erythema multiforme

betegségei és

 

Alopecia

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Toxikus epidermalis

 

 

 

 

necrolysis

A csont- és

 

 

 

Rhabdomyolysis

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Nephrolithiasis

Húgyúti kő

Hydronephrosis

betegségek és

 

 

 

Veseelégtelenség

tünetek

 

 

 

Vizeleteltérés

Általános tünetek,

 

Fáradtság

 

 

az alkalmazás

 

Influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

betegség

 

 

reakciók

 

Pyrexia

 

 

 

 

Perifériás

 

 

 

 

oedema

 

 

Laboratóriumi és

Csökkent

Testsúlycsökken

 

A vér

egyéb vizsgálatok

bikarbonátszint

és

 

kreatin-foszfokináz

eredményei

 

 

 

szint emelkedése

 

 

 

 

Szérum kreatininszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

A vér ureaszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Hőguta

és a

 

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Emellett a Zonegran-nal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

 

5. táblázat

Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

 

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

csoportosítása

 

gyakori

 

 

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

Pneumonia

 

Vérképzőszervi és

 

 

Leukopenia

 

nyirokrendszeri

 

 

Thrombocytopenia

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

Hypokalaemia

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

csoportosítása

gyakori

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Izgatottság

Zavartság

 

 

Depresszió

Akut psychosis

 

 

Álmatlanság

Agresszió

 

 

Hangulatzavarok

Öngyilkossági

 

 

Szorongás

gondolatok

 

 

 

Hallucináció

Idegrendszeri

 

Ataxia

Nystagmus

betegségek és tünetek

 

Szédülés

Beszédzavar

 

 

Memóriaromlás

Remegés

 

 

Aluszékonyság

Convulsio

 

 

Bradyphrenia

 

 

 

Figyelemzavar

 

 

 

Paraesthesia

 

Szembetegségek és

 

Diplopia

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

Légzési zavar

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

betegségek és tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Hányinger

 

 

 

Hányás

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Akut cholecystitis

illetve tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütés

Pruritus

szövet betegségei és

 

 

Ecchymosis

tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Fáradtság

 

alkalmazás helyén

 

Láz

 

fellépő reakciók

 

Ingerlékenység

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Testsúlycsökkenés

Kóros vizeletvizsgálati

vizsgálatok eredményei

bikarbonátszint

A vér

eredmények

 

 

kreatin-foszfokináz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

† MedDRA 13.1 verzió

 

 

 

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk:

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest.

A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome - DIHS).

Gyermekek

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid 6-17 éves gyermekekre vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév):

2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömeg-csökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során Zonisamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint. Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam:

188 nap).

420 gyermek (183 vizsgálati alany 6-11 éves, 237 vizsgálati alany 12-16 éves volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömeg-csökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesefunkció csökkenés, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 μg/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a Zonegran és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A Zonegran túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomor kimosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a Zonegran túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy csökkent vesefunkciójú betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos- klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott

céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat

A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

Hat hónapos rohammentesség

 

 

Diff

CI95%

PP-csoport*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT-csoport

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tizenkét hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP- csoport

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

ITT- csoport

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Roham altípus (6 hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség – PP-csoport)

 

 

 

 

 

Mind parciális

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Egyszerű parciális

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

Komplex parciális

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%

; -5,9%

 

 

 

 

 

 

Mind generalizált

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%

; 6,0%

tónusos-klónusos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos tónusos-klónusos

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%

; 7,1%

 

 

 

 

 

 

Generalizált tónusos-klónusos

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%

; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport *Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőttekben a Zonegran hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a Zonegran dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömeg-csökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömeg-csökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános

romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (< 30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak ( 12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Csökkent vesefunkciójú betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Csökkent májfunkciójú betegek: Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Időskorúak: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma

Mikrokristályos cellulóz

Hidrogénezett növényi olaj (szójabab eredetű)

Nátrium-laurilszulfát

A kapszulaburok összetevői

Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Allura red AC (E129)

Sunset yellow FCF (E110)

Sellak

Propilénglikol

Kálium-hidroxid

Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás 28, 56, 84, 98 és 196 kemény kapszulát tartalmazó csomagokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/307/006

EU/1/04/307/004

EU/1/04/307/011

EU/1/04/307/007

EU/1/04/307/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.03.10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009.12.21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 25 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg zoniszamidot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Segédanyag: 0,75 mg aszpartám (E951) szájban diszpergálódó tablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

A Zonegran 25 mg szájban diszpergálódó tabletta fehér-törtfehér, kerek tabletta, a tabletta hatáserősségét („25”) feltüntető mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

egyszer)

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott adagban)

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott adagban)

osztott adagban)

maximum

adagban).

 

 

 

 

 

100 mg-mal

Egyes betegek

 

 

 

 

 

emelve

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg és 300 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú

májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta szájon át alkalmazandó.

A Zonegran szájban diszpergálódó tablettát a szájba, a nyelvre kell helyezni, ahol a nyálban gyorsan feloldódik. A szájban diszpergálódó tablettát nehezen lehet a szájból épségben eltávolítani. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta érzékeny a nedvességre, a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni. Folyadékkal vagy folyadék nélkül is bevehető.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy

szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy

csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során

óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Segédanyagok

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta egy édesítőszert, aszpartámot (E951) tartalmaz, amely fenilalanin-forrás, és fenilketonuriában szenvedő betegek számára ártalmas lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat

A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást

értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

típusú pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Kiütés

 

Anhidrosis

alatti szövet

 

Pruritus

 

Erythema multiforme

betegségei és

 

Alopecia

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Toxikus epidermalis

 

 

 

 

necrolysis

A csont- és

 

 

 

Rhabdomyolysis

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Nephrolithiasis

Húgyúti kő

Hydronephrosis

betegségek és

 

 

 

Veseelégtelenség

tünetek

 

 

 

Vizeleteltérés

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Általános tünetek,

 

Fáradtság

 

 

az alkalmazás

 

Influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

betegség

 

 

reakciók

 

Pyrexia

 

 

 

 

Perifériás

 

 

 

 

oedema

 

 

Laboratóriumi és

Csökkent

Testsúlycsökken

 

A vér

egyéb vizsgálatok

bikarbonátszint

és

 

kreatin-foszfokináz

eredményei

 

 

 

szint emelkedése

 

 

 

 

Szérum kreatininszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

A vér ureaszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Hőguta

és a

 

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Emellett a Zonegran-nal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

 

5. táblázat

Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

 

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

csoportosítása

 

gyakori

 

 

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

Pneumonia

 

Vérképzőszervi és

 

 

Leukopenia

 

nyirokrendszeri

 

 

Thrombocytopenia

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

Hypokalaemia

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Izgatottság

Zavartság

 

 

 

 

Depresszió

Akut psychosis

 

 

 

 

Álmatlanság

Agresszió

 

 

 

 

Hangulatzavarok

Öngyilkossági

 

 

 

 

Szorongás

gondolatok

 

 

 

 

 

Hallucináció

 

Idegrendszeri

 

 

Ataxia

Nystagmus

 

betegségek és tünetek

 

Szédülés

Beszédzavar

 

 

 

 

Memóriaromlás

Remegés

 

 

 

 

Aluszékonyság

Convulsio

 

 

 

 

Bradyphrenia

 

 

 

 

 

 

Figyelemzavar

 

 

 

 

 

 

Paraesthesia

 

 

 

Szembetegségek és

 

Diplopia

 

 

 

szemészeti tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

csoportosítása

gyakori

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

Légzési zavar

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

betegségek és tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Hányinger

 

 

 

Hányás

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Akut cholecystitis

illetve tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütés

Pruritus

szövet betegségei és

 

 

Ecchymosis

tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Fáradtság

 

alkalmazás helyén

 

Láz

 

fellépő reakciók

 

Ingerlékenység

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Testsúlycsökkenés

Kóros vizeletvizsgálati

vizsgálatok eredményei

bikarbonátszint

A vér

eredmények

 

 

kreatin-foszfokináz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

† MedDRA 13.1 verzió

 

 

 

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk:

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest.

A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome - DIHS).

Gyermekek

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid 6-17 éves gyermekekre vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév):

2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömeg-csökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során Zonisamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint.

Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam: 188 nap).

420 gyermek (183 vizsgálati alany 6-11 éves, 237 vizsgálati alany 12-16 éves volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömeg-csökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesefunkció csökkenés, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 μg/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a Zonegran és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A Zonegran túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomor kimosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a Zonegran túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy csökkent vesefunkciójú betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos- klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott

céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat

A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

 

Hat hónapos rohammentesség

 

 

Diff

CI95%

PP-csoport*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT-csoport

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7%

; 3,7%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5%

; 5,6%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tizenkét hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség

 

 

 

 

 

PP- csoport

 

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

 

ITT- csoport

 

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7%

; 1,3%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9%

; 17,4%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

Roham altípus (6 hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség – PP-csoport)

 

 

 

 

 

Mind parciális

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Egyszerű parciális

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

Komplex parciális

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%

; -5,9%

 

 

 

 

 

 

Mind generalizált

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%

; 6,0%

tónusos-klónusos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos tónusos-klónusos

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%

; 7,1%

 

 

 

 

 

 

Generalizált tónusos-klónusos

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%

; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport *Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőttekben a Zonegran hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a Zonegran dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömeg-csökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömeg-csökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta bioekvivalens a zoniszamid kemény kapszulával, felszívódása ahhoz hasonló sebességű és mértékű. A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta a Zonegran kemény kapszula alternatívájaként alkalmazható.

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az

orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (< 30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak ( 12 éves kor) és a nemnek – az adatok testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Csökkent vesefunkciójú betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Csökkent májfunkciójú betegek: Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Időskorúak: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hal eredetű zselatin

Mannit (E421)

Aszpartám (E951)

Narancs aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hidegen formázott, tisztán alumíniumból készült, alumínium-polimer laminált alapfóliából és alumínium-polimer-papír fedőfóliából álló buborékfóliák (AAB), dobozonként 14 vagy 28, szájban diszpergálódó tablettát tartalmazó csomagokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A buborékcsomagolás felnyitása után: A szájban diszpergálódó tabletta érzékeny a nedvességre, ezért a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/307/014

EU/1/04/307/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.03.10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009.12.21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 50 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg zoniszamidot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Segédanyag: 1,5 mg aszpartám (E951) szájban diszpergálódó tablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

A Zonegran 50 mg szájban diszpergálódó tabletta fehér-törtfehér, kerek tabletta, a tabletta hatáserősségét („50”) feltüntető mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

egyszer)

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott adagban)

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott adagban)

osztott adagban)

maximum

adagban).

 

 

 

 

 

100 mg-mal

Egyes betegek

 

 

 

 

 

emelve

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

 

 

 

 

 

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg és 300 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta szájon át alkalmazandó.

A Zonegran szájban diszpergálódó tablettát a szájba, a nyelvre kell helyezni, ahol a nyálban gyorsan feloldódik. A szájban diszpergálódó tablettát nehezen lehet a szájból épségben eltávolítani. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta érzékeny a nedvességre, a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni. Folyadékkal vagy folyadék nélkül is bevehető.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia

alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés

során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

 

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;

 

Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

 

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Segédanyagok

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta egy édesítőszert, aszpartámot (E951) tartalmaz, amely fenilalanin-forrás, és fenilketonuriában szenvedő betegek számára ártalmas lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban

levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat

A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást

értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

típusú pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

A bőr és a bőr

 

Kiütés

 

Anhidrosis

alatti szövet

 

Pruritus

 

Erythema multiforme

betegségei és

 

Alopecia

 

Stevens-Johnson

tünetei

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Toxikus epidermalis

 

 

 

 

necrolysis

A csont- és

 

 

 

Rhabdomyolysis

izomrendszer,

 

 

 

 

valamint a

 

 

 

 

kötőszövet

 

 

 

 

betegségei és

 

 

 

 

tünetei

 

 

 

 

Vese- és húgyúti

 

Nephrolithiasis

Húgyúti kő

Hydronephrosis

betegségek és

 

 

 

Veseelégtelenség

tünetek

 

 

 

Vizeleteltérés

Általános tünetek,

 

Fáradtság

 

 

az alkalmazás

 

Influenzaszerű

 

 

helyén fellépő

 

betegség

 

 

reakciók

 

Pyrexia

 

 

 

 

Perifériás

 

 

 

 

oedema

 

 

Laboratóriumi és

Csökkent

Testsúlycsökken

 

A vér

egyéb vizsgálatok

bikarbonátszint

és

 

kreatin-foszfokináz

eredményei

 

 

 

szint emelkedése

 

 

 

 

Szérum kreatininszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

A vér ureaszint

 

 

 

 

emelkedése

 

 

 

 

Kóros májfunkciós

 

 

 

 

vizsgálati eredmények

Sérülés, mérgezés

 

 

 

Hőguta

és a

 

 

 

 

beavatkozással

 

 

 

 

kapcsolatos

 

 

 

 

szövődmények

 

 

 

 

Emellett a Zonegran-nal kezelt epilepsziás betegek között egyedi esetekben előfordult megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP).

 

5. táblázat

Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint

 

összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban tapasztalt mellékhatások

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

 

csoportosítása

 

gyakori

 

 

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

 

 

Fertőző betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

Pneumonia

 

Vérképzőszervi és

 

 

Leukopenia

 

nyirokrendszeri

 

 

Thrombocytopenia

 

betegségek és tünetek

 

 

 

 

 

Anyagcsere- és

 

 

Étvágycsökkenés

Hypokalaemia

 

táplálkozási betegségek

 

 

 

 

 

és tünetek

 

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

csoportosítása

gyakori

 

 

(MedDRA terminológia)

 

 

 

Pszichiátriai kórképek

 

Izgatottság

Zavartság

 

 

Depresszió

Akut psychosis

 

 

Álmatlanság

Agresszió

 

 

Hangulatzavarok

Öngyilkossági

 

 

Szorongás

gondolatok

 

 

 

Hallucináció

Idegrendszeri

 

Ataxia

Nystagmus

betegségek és tünetek

 

Szédülés

Beszédzavar

 

 

Memóriaromlás

Remegés

 

 

Aluszékonyság

Convulsio

 

 

Bradyphrenia

 

 

 

Figyelemzavar

 

 

 

Paraesthesia

 

Szembetegségek és

 

Diplopia

 

szemészeti tünetek

 

 

 

Légzőrendszeri,

 

 

Légzési zavar

mellkasi és

 

 

 

mediastinalis

 

 

 

betegségek és tünetek

 

 

 

Emésztőrendszeri

 

Székrekedés

Hasi fájdalom

betegségek és tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

Hányinger

 

 

 

Hányás

 

Máj- és epebetegségek,

 

 

Akut cholecystitis

illetve tünetek

 

 

 

A bőr és a bőr alatti

 

Kiütés

Pruritus

szövet betegségei és

 

 

Ecchymosis

tünetei

 

 

 

Általános tünetek, az

 

Fáradtság

 

alkalmazás helyén

 

Láz

 

fellépő reakciók

 

Ingerlékenység

 

Laboratóriumi és egyéb

Csökkent

Testsúlycsökkenés

Kóros vizeletvizsgálati

vizsgálatok eredményei

bikarbonátszint

A vér

eredmények

 

 

kreatin-foszfokináz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Alanin-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

 

 

Aszpartát-

 

 

 

aminotranszferáz-szint

 

 

 

emelkedése

 

† MedDRA 13.1 verzió

 

 

 

Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos kiegészítő információk:

Idősek

Egy 95 időskorú vizsgálati alanyt magában foglaló összesített elemzés a perifériás oedema és a pruritus viszonylag magasabb jelentési gyakoriságát mutatta a felnőtt populációhoz képest.

A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok áttekintése arra enged következtetni, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél nagyobb gyakorisággal fordulnak elő a következő események, mint az átlagpopulációban: Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és gyógyszer indukálta túlérzékenységi szindróma (Drug Induced Hypersensitivity syndrome - DIHS).

Gyermekek

Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a zoniszamid 6-17 éves gyermekekre vonatkozó mellékhatásprofilja megegyezett a felnőttekével. A gyermekgyógyászati biztonságossági adatbázisban található 465 vizsgálati alany (köztük a kontrollos klinikai vizsgálat kiterjesztett szakaszában részt vett további 67 vizsgálati alany) körében 7 esetben fordult elő elhalálozás (1,5%; 14,6/1000 személyév):

2 esetben status epilepticus, ezek közül az egyik egy alultáplált vizsgálati alanynál bekövetkezett jelentős testtömeg-csökkenés (3 hónap alatt 10%) kapcsán, ami miatt a beteg nem szedte a gyógyszereket; 1 esetben fejsérülés/haematoma, 4 esetben pedig olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél különböző okok miatt már eleve funkcionális neurológiai deficit állt fenn (2 esetben pneumonia által előidézett sepsis/szervi elégtelenség, 1 esetben megmagyarázatlan hirtelen halál (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients, SUDEP) és 1 esetben fejsérülés). A kontrollos vizsgálat, illetve a vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztése során Zonisamid-kezelésben részesült gyermekek összesen 70,4%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggésben legalább egy alkalommal 22 mmol/l alatti bikarbonátszint. Ugyanakkor az alacsony bikarbonátszint hosszas fennállását is megfigyelték (medián időtartam:

188 nap).

420 gyermek (183 vizsgálati alany 6-11 éves, 237 vizsgálati alany 12-16 éves volt, és az expozíció átlagos időtartama körülbelül 12 hónap volt) összevont biztonságossági adatainak elemzése azt mutatta, hogy a pneumonia, a dehydratio, a csökkent verejtékezés, a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, az otitis media, a pharyngitis, a sinusitis és felső légúti fertőzések, a köhögés, az epistaxis és rhinitis, a hasi fájdalom, a hányás, a bőrkiütés és ekcéma, valamint a láz előfordulását viszonylag gyakrabban jelentették gyermekek esetében, mint a felnőtt populációban (különösen a 12 év alatti vizsgálati alanyoknál), illetve alacsony gyakorisággal amnesiáról, emelkedett kreatininszintről, lymphadenopathiáról és thrombocytopeniáról is beszámoltak. A testtömeg 10%-os vagy nagyobb arányú csökkenésének gyakorisága 10,7% volt (lásd 4.4 pont). A testtömeg-csökkenés bizonyos eseteiben késett a következő Tanner-féle stádium elérése, valamint a csontérés.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Előfordult véletlen és szándékos túladagolás felnőtt és gyermekkorú betegeknél. Egyes esetekben a túladagolás tünetmentes volt, különösen akkor, ha azonnali hánytatás vagy gyomormosás történt. Más esetekben a túl nagy dózis bevételét tünetek követték, például aluszékonyság, émelygés, gastritis, nystagmus, myoclonus, kóma, bradycardia, vesefunkció csökkenés, hypotonia és légzésdepresszió. Nagyon magas, 100,1 μg/ml zoniszamid plazmakoncentrációt mértek egy betegnél, kb. 31 órával a Zonegran és klonazepam túladagolása után; a beteg kómába esett és légzésdepresszió lépett fel nála, öt nappal később azonban visszanyerte az eszméletét, és nem voltak maradványtünetei.

Kezelés

A Zonegran túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A vélhetően nemrég történt túladagolás után a gyomor kimosással, vagy hánytatással való kiürítése javallott, a légutak védelmére alkalmazott szokásos óvintézkedések megtétele mellett. Általános szupportív kezelés javallott, az életjelek gyakori monitorozásával és gondos megfigyeléssel. A zoniszamid eliminációs felezési ideje hosszú, ezért hatásai tartósak lehetnek. Bár a hemodialízist, mint a Zonegran túladagolás lehetséges kezelését hivatalosan nem vizsgálták, egy csökkent vesefunkciójú betegnél a hemodialízis lecsökkentette a zoniszamid plazmakoncentrációját, ezért alkalmazása túladagolás kezelésére klinikai indikáció esetén megfontolható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX15

A zoniszamid egy benzizoxazol-származék. Antiepileptikum, amely in vitro alacsony szénsavanhidráz-aktivitással rendelkezik. Egyéb antiepileptikumokkal nem áll kémiai rokonságban.

Hatásmechanizmus

A zoniszamid hatásmechanizmusa nem teljesen tisztázott, de úgy tűnik, hogy a feszültségérzékeny nátrium- és kalciumcsatornákra hat, ezáltal megszakítva a neuronok szinkronizált tüzelését, csökkentve a rohammal kapcsolatos kisülések terjedését és megszakítva az azt követő epileptikus aktivitást. A zoniszamid a GABA-közvetítette neuronális gátlást is szabályozza.

Farmakodinámiás hatások

A zoniszamid antikonvulzív hatását több különböző modellben értékelték, több állatfajban, indukált vagy spontán roham esetén, és ezekben a modellekben a zoniszamid széles spektrumú antiepileptikumként viselkedik. A zoniszamid megelőzi a maximális elektrosokk rohamot és korlátozza a rohamok terjedését, így a rohamok kiterjedését a cortexről a subcorticalis struktúrákra is, és elnyomja az epileptogén fókusz-tevékenységet. A fenitointól és a karbamazepintől eltérően azonban a zoniszamid elsősorban a cortexből kiinduló rohamokra hat.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Monoterápia szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban

A zoniszamid-monoterápia hatásosságát egy kettős-vak, párhuzamos csoportos, retard (prolonged release, PR) karbamazepinnel végzett „non-inferioritási” összehasonlító vizsgálat során igazolták, melybe 583 újonnan diagnosztizált szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó tónusos- klónusos görcsrohamokkal járó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt beteget vontak be. A karbamazepinre és zoniszamidra randomizált betegek a válaszreakciótól függően 24 hónapon át kapták a kezelést. A betegeket a karbamazepin esetében 600 mg kezdő céldózisra, a zoniszamid esetében 300 mg kezdő céldózisra titrálták. A görcsrohamot tapasztaló betegek karbamazepin adagját a következő céldózisra, vagyis a karbamazepin esetében 800 mg-ra, a zoniszamid esetében pedig 400 mg-ra emelték. A további görcsrohamot tapasztaló betegeknél a karbamazepin 1200 mg-os maximális céldózisára, illetve a zoniszamid 500 mg-os céldózisára titrálták az adagot. Az adott

céldózis szint mellett 26 hétig rohammentes betegek újabb 26 hétig folytatták a kezelést ugyanezzel az adaggal.

A vizsgálat legfontosabb eredményeit az alábbi táblázat foglalja össze:

6. táblázat

A 310-es monoterápiás vizsgálat hatásossági eredményei

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

Hat hónapos rohammentesség

 

 

Diff

CI95%

PP-csoport*

79,4%

83,7%

-4,5%

-12,2% ; 3,1%

 

 

 

 

 

ITT-csoport

69,4%

74,7%

-6,1%

-13,6% ; 1,4%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

71,7%

75,7%

-4,0%

-11,7% ; 3,7%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

52,9%

68,9%

-15,9%

-37,5% ; 5,6%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

Zoniszamid

Karbamazepin

 

 

 

n (ITT-csoport)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tizenkét hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP- csoport

67,6%

74,7%

-7,9%

- 17,2% ; 1,5%

 

 

 

 

 

ITT- csoport

55,9%

62,3%

-7,7%

- 16,1% ; 0,7%

 

 

 

 

 

< 4 görcsroham a 3 hónapos

57,4%

64,7%

-7,2%

-15,7% ; 1,3%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

> 4 görcsroham a 3 hónapos

44,1%

48,9%

-4,8%

-26,9% ; 17,4%

kiindulási szakaszban

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Roham altípus (6 hónapos

 

 

 

 

 

rohammentesség – PP-csoport)

 

 

 

 

 

Mind parciális

76,4%

86,0%

-9,6%

-19,2% ; 0,0%

 

 

 

 

 

Egyszerű parciális

72,3%

75,0%

-2,7%

-20,0% ; 14,7%

 

 

 

 

 

 

Komplex parciális

76,9%

93,0%

-16,1%

-26,3%

; -5,9%

 

 

 

 

 

 

Mind generalizált

78,9%

81,6%

-2,8%

-11,5%

; 6,0%

tónusos-klónusos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Másodlagos tónusos-klónusos

77,4%

80,0%

-2,6%

-12,4%

; 7,1%

 

 

 

 

 

 

Generalizált tónusos-klónusos

85,7%

92,0%

-6,3%

-23,1%

; 10,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PP = protokoll szerint kezelt csoport; ITT = kezelni szándékozott csoport *Elsődleges végpont

Kiegészítő kezelés szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó, parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtt betegeknél

Felnőttekben a Zonegran hatásosságát 4 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban bizonyították; a leghosszabb vizsgálati időszak 24 hét volt, és a gyógyszert naponta egyszer vagy kétszer adták. Ezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a parciális roham gyakoriságának medián csökkenése korrelációban áll a Zonegran dózissal; tartós hatásosság napi 300-500 mg-os dózisnál figyelhető meg.

Gyermekek

Kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő serdülőknél, valamint (6 éves és idősebb) gyermekeknél

Gyermekek (6 éves és idősebb) esetében a hatásosságot egy zoniszamiddal végzett kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során igazolták, melyben 207 vizsgálati alany vett részt, és a kezelés időtartama legfeljebb 24 hét volt. A zoniszamiddal kezelt vizsgálati alanyok 50%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 31%-ánál sikerült a kiinduláshoz képest 50%-os vagy nagyobb csökkenést elérni a rohamok gyakoriságában a stabil dózist alkalmazó 12 hetes szakaszban.

A gyermekgyógyászati vizsgálatok során a következő specifikus biztonságossági problémákat észlelték: csökkent étvágy és testtömeg-csökkenés, csökkent bikarbonátszint, vesekőképződés és a dehydratio fokozott kockázata. Mindezek a hatások, különösen a testtömeg-csökkenés, káros következményekkel járhatnak a növekedés és a fejlődés tekintetében, és az egészségi állapot általános

romlásához vezethetnek. Összességében a növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatásokról kevés adat áll rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta bioekvivalens a zoniszamid kemény kapszulával, felszívódása ahhoz hasonló sebességű és mértékű. A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta a Zonegran kemény kapszula alternatívájaként alkalmazható.

Felszívódás

A zoniszamid orális alkalmazás után szinte teljesen felszívódik, a szérum- vagy plazma-csúcskoncentrációját általában a gyógyszeradag bevétele után 2-5 órával éri el. A first-pass metabolizmust elhanyagolhatónak tartják. Az abszolút biohasznosulás becsült értéke kb. 100%. Az orális biohasznosulást az étkezés nem befolyásolja, bár a plazma- és szérum-csúcskoncentrációk későbbre tolódhatnak.

A zoniszamid AUC és Cmax értékei egyetlen, a 100-800 mg dózistartományba eső adag, vagy több, napi egyszeri, a 100-400 mg tartományba eső adag bevétele után szinte lineárisan emelkednek. Dinamikus egyensúlyi állapotban az emelkedés a dózis alapján várhatónál valamivel több volt, valószínűleg azért, mert a zoniszamid telíthető módon kötődik az eritrocitákhoz. Dinamikus egyensúlyi állapot 13 napon belül volt elérhető. Az egy adagban történő alkalmazás esetén a várthoz képest valamivel nagyobb akkumuláció történik.

Eloszlás

A zoniszamid 40-50%-ban emberi plazmafehérjékhez kötött, és in vitro vizsgálatok szerint ezt nem befolyásolja a különböző antiepileptikumok (azaz fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin és nátrium-valproát) jelenléte. A látszólagos eloszlási térfogat felnőtteknél kb. 1,1-1,7 l/kg, ami azt mutatja, hogy a zoniszamid nagy mértékben eloszlik a szövetekben. Az eritrocita/plazma arány alacsony koncentrációnál kb. 15, magasabb koncentrációnál pedig kb. 3.

Biotranszformáció

A zoniszamid metabolizációja elsősorban az anyavegyület benzizoxazol-gyűrűjének reduktív hasítása útján történik, amelyet a CYP3A4 idéz elő 2-szulfamoil-acetil-fenol (SMAP) képződése közben, valamint N-acetiláció útján. Az anyavegyület és a SMAP ezenkívül glükuronidálódhat. A metabolitok, amelyek a plazmában nem voltak kimutathatók, nem rendelkeznek antikonvulzív hatással. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a zoniszamid saját metabolizmusát indukálná.

Elimináció

A zoniszamid látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban, orális alkalmazás után kb. 0,70 l/h és terminális eliminációs felezési ideje CYP3A4-indukáló szerek nélkül kb. 60 óra. Az eliminációs felezési idő a dózistól független volt, és értékét az ismételt alkalmazás nem befolyásolta. A szérum- vagy plazmakoncentráció ingadozása két adag bevétele közötti időben csekély (< 30%). A változatlan formájú zoniszamid és metabolitjai elsősorban a vizelettel ürülnek ki. Az át nem alakult zoniszamid renalis clearance-e viszonylag alacsony (körülbelül 3,5 ml/perc); a dózis kb. 15-30%-a változatlanul ürül ki.

Linearitás/nem-linearitás

A zoniszamid-expozíció az idő előrehaladtával fokozódik, amíg el nem éri a dinamikus egyensúlyi állapotot, ami körülbelül a 8. hétre következik be. Azonos dózisszintek összehasonlításakor a magasabb össz-testtömegű személyeknél alacsonyabbnak mutatkozik az egyensúlyi szérumkoncentráció, de ez a különbség viszonylag csekélynek tűnik. Epilepsziás betegeknél egyensúlyi állapotban végzett adagolás során az életkornak ( 12 éves kor) és a nemnek – az adatok

testtömegre történő korrigálása után – nincs látható hatása a zoniszamid-expozícióra. A dózis módosítására egyik antiepileptikum – a CYP3A4-induktorokat is beleértve – esetében sincs szükség dózismódosításra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A zoniszamid csökkenti a 28 napos átlagos rohamgyakoriságot, és ez a csökkenés a zoniszamid átlagos koncentrációjával arányos (log-lineáris).

Különleges betegcsoportok

Csökkent vesefunkciójú betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin-clearance-t mutató betegeknél a zoniszamid plazma AUC-értéke 35%-kal emelkedett (lásd még 4.2 pont).

Csökkent májfunkciójú betegek: Csökkent májfunkciójú betegeknél a zoniszamid farmakokinetikáját még nem tanulmányozták megfelelő mértékben.

Időskorúak: A fiatalok (21-40 évesek) és az időskorúak (65-75 évesek) között nem figyeltek meg klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket.

Gyermekek és serdülők (5-18 évesek): A rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy megosztva adott napi 1, 7 vagy 12 mg/kg-os dózissal dinamikus egyensúlyi állapotú gyógyszerszintre beállított gyermekeknél és serdülőknél a testsúlyra történő korrekció elvégzése után a farmakokinetika hasonló a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Klinikai vizsgálatok során nem észlelt, a fokozott anyagcserével kapcsolatos májelváltozásokat (megnagyobbodás, sötétbarna elszíneződés, a hepatocyták enyhe megnagyobbodása a citoplazmában koncentrikus lamelláris testekkel és citoplazmás vakuolizációval) mutattak ki kutyával végzett kísérletekben, a klinikaihoz hasonló expozíciós szinteknél.

A zoniszamid nem mutatott sem genotoxikus, sem karcinogén hatást.

A zoniszamid az emberben alkalmazotthoz hasonló, vagy annál alacsonyabb terápiás dózisnál és anyai plazmakoncentrációnál egérben, patkányban és kutyában fejlődési rendellenességeket, majmoknál pedig embrióelhalást okozott, ha az alkalmazás az organogenesis idejére esett.

Egy fiatal patkányoknál, ismételt adagok orális alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálat során a testtömeg csökkenését, valamint a vese kórszövettanában, a klinikai patológiai paraméterekben és a viselkedésben bekövetkezett változásokat észleltek a maximális ajánlott adagnál gyermekeknél megfigyelthez hasonló expozíciós szintek mellett. A vese kórszövettanában és a klinikai patológiai paraméterekben bekövetkezett változásokat a zoniszamid szénsavanhidráz-gátló hatásának tulajdonították. Ennél a dózisszintnél reverzibilisek voltak a hatások a regenerációs időszakban. Magasabb dózisszintnél (a terápiás expozícióhoz képest két-háromszoros szisztémás expozíció) a vese kórszövettani elváltozásai súlyosabbak voltak, és csak részben voltak reverzibilisek. A fiatal patkányoknál megfigyelt legtöbb mellékhatás hasonló volt a zoniszamiddal felnőtt patkányoknál, ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során észleltekhez, de renalis tubularis hyalincseppeket és átmeneti hyperplasiát csak a fiatal patkányokkal végzett vizsgálat során figyeltek meg. Ennél a magasabb dózisszintnél fiatal patkányok esetében csökkenés mutatkozott a növekedési, tanulási és fejlődési paraméterekben. Ezekről a hatásokról úgy vélték, hogy valószínűleg a testtömeg-csökkenésnek és a zoniszamid maximális tolerált dózisa mellett jelentkező felerősödött farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók.

Patkányoknál a maximális humán terápiás dózissal megegyező expozíciós szintek mellett kevesebb sárgatestet és beágyazódási területet figyeltek meg, háromszor magasabb expozíciós szintek mellett pedig szabálytalan ösztruszciklust és az élő magzatok számának csökkenését észlelték.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hal eredetű zselatin

Mannit (E421)

Aszpartám (E951)

Narancs aroma

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hidegen formázott, tisztán alumíniumból készült, alumínium-polimer laminált alapfóliából és alumínium-polimer-papír fedőfóliából álló buborékfóliák (AAB), dobozonként 14 vagy 28, szájban diszpergálódó tablettát tartalmazó csomagokban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A buborékcsomagolás felnyitása után: A szájban diszpergálódó tabletta érzékeny a nedvességre, ezért a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eisai Limited

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN

Egyesült Királyság

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/307/016

EU/1/04/307/017

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005.03.10.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009.12.21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Zonegran 100 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg zoniszamidot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként.

Segédanyag: 3 mg aszpartám (E951) szájban diszpergálódó tablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta.

A Zonegran 100 mg szájban diszpergálódó tabletta fehér-törtfehér, kerek tabletta, a tabletta hatáserősségét („100”) feltüntető mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Zonegran javallott:

monoterápiaként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő, újonnan diagnosztizált felnőtt epilepsziás betegeknél (lásd 5.1 pont);

kiegészítő kezelésként szekunder generalizálódó vagy nem generalizálódó parciális görcsrohamokban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél, valamint 6 éves és idősebb gyermekeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás - Felnőttek

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

A Zonegran monoterápiaként vagy már folyamatban levő kezelés mellé adva alkalmazható felnőtt betegeknél. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok az 1. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Elvonás

A Zonegran-kezelés befejezésekor az elvonást fokozatosan kell végezni (lásd 4.4 pont). Felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban egyhetes időközönként 100 mg-onként csökkentették a dózist, egyidejűleg (szükség esetén) módosítva az egyéb antiepileptikumok dózisát.

 

1. táblázat

Felnőttek – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

 

Szokásos fenntartó

 

 

 

 

 

 

 

adag

 

Monoterápia

 

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5. + 6. hét

300 mg naponta

 

Újonnan

 

 

 

 

(naponta egyszer).

 

 

100 mg/nap

200 mg /nap

300 mg/nap

 

diagnosztizált felnőtt

(naponta

(naponta

(naponta

Ha nagyobb adag

 

betegek

 

 

 

egyszer)

egyszer)

egyszer)

szükséges: kéthetes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

időközönként

 

 

 

 

 

 

 

100 mg-mal emelve

 

 

 

 

 

 

 

maximum 500 mg-ig.

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2. hét

3.-tól 5. hétig

300-500 mg naponta

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Hetente 100 mg-

 

szerekkel együtt

 

(két részre

(két részre

mal emelve

két részre osztott

 

(lásd 4.5 pont)

 

osztott adagban)

osztott adagban)

 

 

adagban).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

1. + 2. hét

3. + 4. hét

5.-től 10. hétig

300-500 mg naponta

 

szerek nélkül; vagy

 

 

 

(naponta egyszer vagy

 

50 mg/nap

100 mg /nap

Kéthetes

 

vese- illetve

 

(két részre

(két részre

időközönként

két részre osztott

 

májkárosodás esetén

osztott adagban)

osztott adagban)

maximum

adagban).

 

 

 

 

 

100 mg-mal

Egyes betegek

 

 

 

 

 

emelve

alacsonyabb dózisokra

 

 

 

 

 

 

 

is jól reagálhatnak.

A Zonegran-ra vonatkozó általános adagolási ajánlások speciális betegcsoportokban

Gyermekek (6 éves és idősebb)

Dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

Hat éves és idősebb gyermekek esetében a már fennálló kezeléshez kell hozzáadni a Zonegran-t. A dózist a klinikai hatás alapján kell titrálni. Az ajánlott eszkalációs és fenntartó adagok a 2. táblázatban szerepelnek. Egyes betegek, főként azok, akik nem szednek CYP3A4-indukáló szereket, alacsonyabb dózisokra is jól reagálhatnak.

Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a „Figyelmeztetés a betegek számára” cím alatt (a betegtájékoztatóban) a hőguta megelőzéséről olvasható keretes figyelmeztetésre (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

 

2. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – ajánlott dóziseszkaláció és fenntartó kezelés

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kezelési rend

 

Titrálási fázis

 

Szokásos fenntartó adag

 

 

 

 

 

 

 

 

Kiegészítő kezelés

1. hét

2-8. hét

 

20-55 kg

55 kg-nál

 

CYP3A4-indukáló

 

 

 

testtömegű

nagyobb

 

szerekkel együtt

 

 

 

 

betegeka

testtömegű

 

(lásd 4.5 pont)

 

 

 

 

 

betegek

 

 

 

1 mg/kg/nap

Hetente

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

 

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

1+2. hét

≥ 3. hét

 

 

 

 

 

- CYP3A4-indukáló

 

 

 

6-8 mg/kg/nap

300-500 mg/nap

 

1 mg/kg/nap

Kéthetente

 

 

szerek nélkül

 

(naponta egyszer)

1 mg/kg-os

 

(naponta

(naponta egyszer)

 

 

 

 

lépésekben

 

egyszer)

 

 

 

 

 

 

növelve

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

 

 

 

 

 

a.A terápiás dózis fenntartásának biztosítása érdekében a gyermek testtömegét ellenőrizni kell, és a testtömeg változása esetén a dózist módosítani kell az 55 kg-os testtömeg eléréséig. Az adagolási rend napi 6-8 mg/kg napi 500 mg-os maximális adag eléréséig.

A Zonegran biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, illetve 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták.

20 kg-nál kisebb testtömegű betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni.

A Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel nem mindig lehet pontosan elérni a számított adagot. Ezért ezekben az esetekben javasolt a Zonegran tabletta kereskedelmi forgalomban kapható hatáserősségeivel (25 mg, 50 mg, 100 mg és 300 mg) elérhető legközelebbi adagra fel- vagy lekerekíteni a dózist.

Elvonás

Ha abba kell hagyni a Zonegran-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert (lásd

4.4 pont). Gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során az adagot heti intervallumokban csökkentették, nagyjából 2 mg/kg-os lépésekben (vagyis a 3. táblázatban ismertetett ütemterv szerint).

 

3. táblázat

Gyermekek (6 éves és idősebb) – javasolt dóziscsökkentési ütemterv

 

 

 

 

 

Testtömeg

Heti intervallumokban az alábbi adagokkal kell csökkenteni a dózist:

 

 

 

 

20 – 28 kg

25-50 mg/nap*

 

 

 

 

29 – 41 kg

50-75 mg/nap*

 

 

 

 

42 – 55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

>55 kg

100 mg/nap*

 

 

 

 

 

Megjegyzés:

 

 

*Az összes dózis naponta egyszer alkalmazandó.

Időskorúak

Időskorú betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a Zonegran alkalmazásával kapcsolatban kevés információ áll rendelkezésre. A gyógyszert felírónak figyelembe kell vennie a Zonegran gyógyszerbiztonsági profilját is (lásd 4.8 pont).

Vesekárosodásban szenvedő betegek

Vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni, mert ennél a betegcsoportnál a gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és a Zonegran adagjának lassabb módosítása lehet szükséges. Mivel a zoniszamid és metabolitjai a vesékben választódnak ki, olyan betegeknél, akiknél akut veseelégtelenség alakul ki, vagy akiknél a szérum kreatinin-szintje klinikailag jelentős, tartós emelkedést mutat, a gyógyszer szedését meg kell szakítani.

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri adagban adott zoniszamid renalis clearance-e pozitív korrelációt mutatott a kreatinin clearance-szel. 20 ml/perc alatti kreatinin clearance-t mutató betegeknél 35%-kal emelkedett a zoniszamid plazma AUC-értéke.

Májkárosodásban szenvedő betegek

Májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer alkalmazását nem tanulmányozták. Ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor körültekintően kell eljárni, és a Zonegran lassabb titrálására lehet szükség.

Az alkalmazás módja

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta szájon át alkalmazandó.

A Zonegran szájban diszpergálódó tablettát a szájba, a nyelvre kell helyezni, ahol a nyálban gyorsan feloldódik. A szájban diszpergálódó tablettát nehezen lehet a szájból épségben eltávolítani. Mivel a szájban diszpergálódó tabletta érzékeny a nedvességre, a buborékcsomagolás felnyitása után azonnal be kell venni. Folyadékkal vagy folyadék nélkül is bevehető.

Étkezések hatása

A Zonegran étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Meg nem magyarázható kiütés

A Zonegran-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrkiütések lépnek fel, a

Stevens-Johnson-szindrómát is ideértve.

Olyan betegeknél, akiknél mással meg nem magyarázható kiütés jelentkezik, mérlegelni kell a Zonegran-kezelés megszakítását. Minden olyan beteget, akinél Zonegran szedése során kiütés jelentkezik, gondosan ellenőrizni kell, fokozott figyelmet fordítva azokra, akik egyidejűleg olyan más antiepileptikumokat is kapnak, melyek a Zonegran-tól függetlenül is kiütést okozhatnak.

Elvonás hatására jelentkező rohamok

A jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, a Zonegran-kezelés megszakítását epilepsziás betegeknél fokozatos dóziscsökkentéssel kell végezni, annak érdekében, hogy csökkenjen az elvonás hatására jelentkező rohamok lehetősége. Nincs megfelelő mennyiségű adat arra vonatkozólag, mi történik, amikor az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszereket Zonegran-monoterápia

alkalmazása céljából elhagyják, miután a Zonegran hozzáadásával a rohamokat sikerült megfékezni. Ezért az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elvonását körültekintően kell végezni.

Szulfonamid reakciók

A Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások többek között: kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet.

Beszámoltak agranulocytosisról, thrombocytopeniáról, leukopeniáról, aplasticus anaemiáról, pancytopeniáról és leukocytosisról. Ezen tünetek és a kezelés tartama közötti összefüggés megállapításához - amennyiben van ilyen összefüggés - nem áll rendelkezésre megfelelő információ.

Akut myopia és másodlagos zárt zugú glaucoma

Zoniszamidot kapó felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél másodlagos zárt zugú glaucomával társuló akut myopia tünetegyüttesről számoltak be. A tünetek közt látásélesség romlás és/vagy szemfájdalom akut megjelenése szerepel. A szemészeti leletek között szerepelhet myopia, az elülső csarnok sekélyebbé válása, ocularis hyperaemia (vörösség) és megnövekedett szembelnyomás. Ez a tünetegyüttes supraciliaris bevérzéssel járhat együtt, ami a lencse és az iris előre történő elmozdulását okozhatja, másodlagos zárt zugú glaucomával. A tünetek a zoniszamid-kezelés megkezdése utáni első órákban-hetekben jelentkezhetnek. A kezelés a kezelőorvos megítélése alapján a zoniszamid lehető leggyorsabb leállításából és a szem belnyomásának csökkentésére irányuló megfelelő intézkedésekből áll. Kezelés hiányában a szembelnyomás bármilyen eredetű fokozódása súlyos következményekhez, akár maradandó látásvesztéshez vezethet. A zoniszamid-kezelés fokozott körültekintést igényel azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szembetegségek szerepelnek.

Öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás

Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle indikációkban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise is kismértékben fokozott kockázatot mutatott ki az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra vonatkozóan. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Zonegran esetében sem zárható ki.

Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben a beteget a jelek szerint öngyilkossági gondolatok foglalkoztatják, vagy öngyilkos magatartást tanúsít.

Vesekőképződés

Bizonyos betegeknél – különösen, akik nephrolithiasisra hajlamosak – fokozott lehet a vesekőképződés, valamint a vesekőképződéssel járó panaszok és tünetek, például a vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom kockázata. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé tartozik a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis családi előfordulása és a hypercalciuria. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során. Fokozott veszélynek lehetnek kitéve a nephrolithiasis kezelésére egyéb gyógyszereket szedő betegek is. A folyadékbevitel és a képződő vizelet mennyiségének növelése segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító kockázati tényezők állnak fenn.

Metabolikus acidózis

Hyperchloraemiás, anionréssel nem járó metabolikus acidózis (vagyis a normál referenciatartomány alatti szérum bikarbonátszint krónikus respiratorikus alkalózis nélkül) előfordulhat a Zonegran-kezelés

során. A metabolikus acidózis a zoniszamid karboanhidráz enzimet gátló hatása miatti renális bikarbonátvesztés következtében alakul ki. Az elektrolit-egyensúly ilyen jellegű felbomlását a Zonegran-nal végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok alkalmával és a forgalomba hozatalt követően is megfigyelték. A zoniszamid által kiváltott metabolikus acidózis általában a kezelés korai szakaszában jelentkezik, azonban a kezelés során bármikor előfordulhat. A bikarbonátszint csökkenése általában enyhe-közepes mértékű (az átlagos csökkenés felnőtteknél 300 mg-os napi adag esetén körülbelül 3,5 mEq/l). Ritka esetekben súlyosabb csökkenés is tapasztalható. Acidózisra hajlamosító állapotok vagy kezelések (például vesebetegség, súlyos légzőszervi betegségek, status epilepticus, hasmenés, sebészeti beavatkozás, ketogén diéta vagy gyógyszerek) hatása hozzáadódhat a zoniszamid bikarbonátszintet csökkentő hatásához.

A zoniszamid által indukált metabolikus acidózis gyakoribb és súlyosabb lehet a fiatalabb betegeknél. A szérum bikarbonát szintjének megfelelő értékelése és ellenőrzése szükséges azoknál a zoniszamidot szedő betegeknél, akiknél acidózisra hajlamosító tényezők állnak fenn, akiknél a metabolikus acidózis káros következményeinek fokozott kockázata áll fenn, illetve akiknél a tünetek metabolikus acidózisra utalnak. Metabolikus acidózis kialakulása és tartós fennállása esetén megfontolandó a Zonegran dózisának csökkentése vagy a kezelés befejezése (a terápiás dózis fokozatos elhagyásával vagy csökkentésével), mivel osteopenia alakulhat ki. Amennyiben a tartósan fennálló acidózis ellenére a Zonegran-kezelés folytatása mellett döntenek, fontolóra kell venni az alkáliákkal történő kezelést.

Egyidejűleg szénsavanhidráz-inhibitorokkal, pl. topiramáttal vagy acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél a Zonegran-t körültekintően kell alkalmazni, mert nincs elegendő adat ahhoz, hogy kizárható legyen a farmakodinámiás kölcsönhatás lehetősége (lásd még 4.4 pont: Gyermekek és 4.5 pont).

Hőguta

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit írták le, főleg gyermekkorú betegeknél (a teljes körű figyelmeztetést illetően lásd még 4.4 pont: Gyermekek). Felnőtteknél körültekintően kell eljárni, ha a Zonegran-t egyéb, hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt írják fel: ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek (lásd még 4.4 pont: Gyermekek).

Pancreatitis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél pancreatitis klinikai jelei és tünetei alakulnak ki, a pancreas eredetű lipáz- és amilázszint monitorozása javasolt. Ha a pancreatitis fennállása kétségtelen, egyéb nyilvánvaló ok hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Rhabdomyolysis

Azoknál a Zonegran-t szedő betegeknél, akiknél súlyos izomfájdalom és/vagy -gyengeség alakul ki lázzal vagy anélkül, az izomkárosodásra utaló markerek, többek között a szérum kreatin-foszfokináz- és -aldoláz szintjének meghatározása javasolt. Ha ezek szintje emelkedett, egyéb nyilvánvaló ok, pl. trauma vagy grand mal hiányában a Zonegran-kezelés megszakításának mérlegelése, és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt.

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően (lásd 4.6 pont). A beteget Zonegran-nal kezelő orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteg megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzon, és meg kell ítélnie, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló összetevőinek dózisa megfelel-e az adott beteg klinikai helyzetének.

Testsúly

A Zonegran testsúlycsökkenést okozhat. Megfontolandó az étrendkiegészítő vagy bőségesebb táplálkozás elrendelése, ha a kezelés időtartama alatt a beteg testsúlya folyamatosan csökken, vagy alacsonyabb a normálisnál. Jelentős mértékű, nemkívánatos testsúlycsökkenés esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés megszakítása. A testtömeg-csökkenés gyermekeknél súlyosabb lehet (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

Gyermekek

A fentiekben említett figyelmeztetések és óvintézkedések serdülőkre és gyermekekre is vonatkoznak. Az alábbiakban említett figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre fokozottabban vonatkoznak.

Hőguta és dehydratio

A túlhevülés és dehydratio megelőzése gyermekeknél

Előfordulhat, hogy a Zonegran hatására gyermekeknél csökken a verejték mennyisége, és túlmelegszik a szervezet, ami – ha nem kezelik – agykárosodáshoz és halálhoz vezethet. A gyermekek fokozottabb kockázatnak vannak kitéve, különösen meleg időben.

Ha egy gyermek Zonegran-t szed:

A gyermek maradjon hűvös helyen, különösen meleg időben;

A gyermek kerülje a megerőltető testmozgást, különösen meleg időben;

A gyermek igyon sok hideg vizet;

A gyermek ne szedje a következő gyógyszereket:

szénsavanhidráz-inhibitorok (például topiramát és acetazolamid), valamint antikolinerg hatású szerek (például klomipramin, hidroxizin, difenhidramin, haloperidol, imipramin és oxibutinin).

AMENNYIBEN AZ ALÁBBIAK BÁRMELYIKE JELENTKEZIK, A GYERMEKNEK SÜRGŐS ORVOSI FELÜGYELETRE VAN SZÜKSÉGE:

Ha a gyermeknek nagyon forró a bőre, és eközben keveset verejtékezik vagy egyáltalán nem verejtékezik, tudata zavarttá válik, izomgörcsök lépnek fel, vagy szaporává válik a gyermek szívverése, illetve légzése.

 

Vigye a gyermeket hűvös, árnyékos helyre;

 

Hűtse a gyermek bőrét vízzel;

 

Itassa a gyermeket hideg vízzel.

Csökkent verejtékezés és emelkedett testhőmérséklet eseteit jelentették, főleg gyermekeknél. Néhány esetben kórházi kezelést igénylő hőgutát diagnosztizáltak. Beszámoltak kórházi kezelést igénylő és halálhoz vezető hőgutáról. A leírt esetek többsége meleg időben fordult elő. Az orvosnak figyelmeztetnie kell a betegeket és gondozóikat a hőguta lehetséges súlyosságára, azokra a helyzetekre, melyekben előfordulhat, valamint a hőgutával kapcsolatos panaszok és tünetek jelentkezése esetén szükséges teendőkre. A betegeket vagy gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy ügyeljenek a megfelelő folyadékbevitelre, és kerüljék a szélsőségesen magas hőmérsékleten való tartózkodást és a megerőltető testmozgást, a beteg állapotától függően. Az orvosnak fel kell hívnia a gyermekek, valamint szüleik/gondozóik figyelmét a gyermekeknél előforduló hőguta és túlhevülés megelőzéséről a betegtájékoztatóban olvasható tanácsokra. Dehydratio, oligohydrosis vagy testhőmérséklet-emelkedés okozta panaszok vagy tünetek észlelése esetén megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Gyermekkorú betegek esetében a Zonegran-t nem szabad hőszabályozási zavarokra hajlamosító gyógyszerekkel együtt alkalmazni, ilyenek többek között a szénsavanhidráz-inhibitorok és az antikolinerg hatású gyógyszerek.

Testsúly

Az általános állapot romlásához és az epilepszia elleni gyógyszerek szedésének abbahagyásához vezető testsúlycsökkenés egy esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A Zonegran nem javasolt olyan gyermekek számára, akik alultápláltak (a WHO életkorra korrigált BMI-kategóriái alapján meghatározva) vagy étvágytalanok.

A testsúlycsökkenés a különböző korcsoportokban egységes (lásd 4.8 pont), ugyanakkor a gyermekeknél kialakuló testsúlycsökkenés potenciális súlyosságára tekintettel ebben a populációban ellenőrizni kell a testsúlyt. Amennyiben a beteg testsúlygyarapodása a növekedési diagramok alapján nem megfelelő, fontolóra kell venni étrendkiegészítő alkalmazását, illetve a táplálékbevitel fokozását, egyéb esetben a Zonegran alkalmazását abba kell hagyni.

20 kg-nál alacsonyabb testsúlyú betegekre vonatkozóan a klinikai vizsgálatok alapján kevés adat áll rendelkezésre. Ezért 20 kg-nál alacsonyabb testtömegű, 6 éves és idősebb gyermekek kezelése során óvatosan kell eljárni. Gyermekek esetében a testsúlycsökkenés növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

Metabolikus acidózis

A zoniszamid által okozott metabolikus acidosis gyakoribbnak és súlyosabbnak tűnik gyermek- és serdülőkorú betegek esetében. Ebben a populációban el kell végezni a szérum bikarbonátszint megfelelő vizsgálatát és ellenőrzését (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont – Metabolikus acidózis; az alacsony bikarbonátszint előfordulási gyakoriságára vonatkozóan lásd 4.8 pont). Az alacsony bikarbonátszint növekedésre és fejlődésre gyakorolt hosszú távú hatása nem ismert.

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.5 pont).

Vesekő

Gyermekeknél vesekő előfordulásáról számoltak be (a teljes körű figyelmeztetést lásd 4.4 pont Vesekőképződés). Bizonyos betegek, különösen, akiknél a nephrolithiasis tekintetében hajlamosító tényező áll fenn, fokozottabb kockázatnak lehetnek kitéve a vesekőképződés, illetve a vesekőképződéssel kapcsolatos jelek és tünetek, például vesegörcs, vesefájdalom vagy deréktáji fájdalom szempontjából. A nephrolithiasis krónikus vesekárosodáshoz vezethet. A nephrolithiasis kockázati tényezői közé a korábbi kőképződés, a nephrolithiasis familiáris előfordulása és a hypercalcuria tartozik. Ezen kockázati tényezők közül egyik sem alkalmas a vesekőképződés megbízható előrejelzésére a zoniszamid-kezelés során.

A folyadékbevitel és a vizeletürítés fokozása segíthet a kőképződés kockázatának csökkentésében, különösen azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezők állnak fenn. Az orvos döntése alapján veseultrahang végezhető. Amennyiben vesekő kialakulását észlelik, a Zonegran-kezelést abba kell hagyni.

Májfunkció zavar

Gyermekek és serdülők esetében előfordult a máj- és epeműködést jelző paraméterek, például az alanin-aminotranszferáz (ALT), az aszpartát-aminotranszferáz (AST), a gamma-glutamil-transzferáz (GGT), illetve a bilirubin szintjének emelkedése, de nem figyeltek meg egységes eltérést a normál tartomány felső határánál magasabb értékekben. Mindemellett a májat érintő folyamat gyanúja esetén ellenőrizni kell a májfunkciót, és megfontolandó a Zonegran-kezelés abbahagyása.

Kognitív funkciók

Epilepsziában szenvedő betegeknél az alapbetegség és/vagy az antiepileptikus kezelés alkalmazása a kognitív funkciók romlásával jár. Egy gyermekek és serdülők bevonásával végzett placebo-kontrollos vizsgálat során a károsodott kognitív funkciókkal rendelkező betegek aránya számszerűen nagyobb volt a zoniszamid-csoportban, mint a placebo-csoportban.

Segédanyagok

A Zonegran szájban diszpergálódó tabletta egy édesítőszert, aszpartámot (E951) tartalmaz, amely fenilalanin-forrás, és fenilketonuriában szenvedő betegek számára ártalmas lehet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Zonegran hatása a citokróm P450 enzimekre

Humán máj mikroszómákon végzett in vitro kísérletekben a klinikai jelentőséggel bíró nem kötött zoniszamid-szérumkoncentráció mintegy kétszerese vagy annál is magasabb zoniszamid-koncentrációk a citokróm P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeit nem vagy csak csekély mértékben (<25%) gátolták. Ezért nem várható, hogy a Zonegran egyéb gyógyszerek farmakokinetikáját a citokróm P450 rendszeren keresztül befolyásolná, amint ez a karbamazepin, a fenitoin, az etinil-ösztradiol és a dezipramin esetében in vivo bizonyított.

A Zonegran potenciális befolyása egyéb gyógyszerek hatására

Antiepileptikumok

Epilepsziás betegeknél a Zonegran-nak dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem volt klinikailag releváns farmakokinetikai hatása a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenitoinra és a nátrium-valproátra.

Orális fogamzásgátlók

Egészséges embereken végzett klinikai vizsgálatokban a Zonegran dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban nem befolyásolta a kombinált orális fogamzásgátlók etinil-ösztradiol vagy noretiszteron komponensének szérumkoncentrációját.

Szénsavanhidráz-gátlók

A Zonegran-t óvatosan kell alkalmazni egyidejűleg szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal és acetazolamiddal kezelt felnőtt betegeknél, mivel nincs elegendő adat ahhoz, hogy ki lehessen zárni a szénsavanhidráz-gátlókkal való farmakodinámiás kölcsönhatás lehetőségét (lásd 4.4 pont).

A Zonegran-t gyermekeknél nem szabad más szénsavanhidráz-gátlókkal, például topiramáttal vagy acetazolamiddal együtt alkalmazni (lásd 4.4 pont: Gyermekek).

P-gp szubsztrátok

Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a zoniszamid 267 µmol/l-es IC50-értékkel a P-gp (MDR1) gyenge inhibitora, és hogy elméletileg befolyásolni képes a P-gp szubsztrát hatóanyagok farmakokinetikáját. Körültekintően kell eljárni a zoniszamid-kezelés megkezdésekor vagy megszakításakor, illetve a zoniszamid adagjának megváltoztatásakor azoknál a betegeknél, akik P-gp szubsztrát gyógyszereket is kapnak (pl. digoxin, kinidin).

A Zonegran-ra ható potenciális gyógyszerkölcsönhatások

Klinikai vizsgálatokban a lamotrigin együttes alkalmazásának nem volt látható hatása a zoniszamid farmakokinetikájára. A Zonegran együttes alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyek urolithiasist okozhatnak, fokozhatja a vesekőképződés kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek egyidejű alkalmazása kerülendő.

A zoniszamidot részben a CYP3A4 metabolizálja (reduktív hasítással), emellett N-acetil-transzferázok és glükuronsavval való konjugáció útján alakul át, ezért az ezen enzimeket gátló vagy indukáló anyagok befolyásolhatják a zoniszamid farmakokinetikáját:

-Enzimindukció: CYP3A4-indukáló szerekkel, pl. fenitoinnal, karbamazepinnel vagy fenobarbitállal kezelt epilepsziás betegeknél a zoniszamid-expozíció alacsonyabb. Ezeknek a hatásoknak valószínűleg nincs klinikai jelentősége akkor, ha a zoniszamidot már folyamatban

levő terápia mellett alkalmazzák; az együttesen alkalmazott CYP3A4-indukáló antiepileptikumok vagy egyéb gyógyszerek elhagyásakor, dózisának módosításakor, vagy ezen gyógyszerek kezelési rendbe való bevezetésekor azonban a zoniszamid-koncentrációban változások következhetnek be, ezért szükség lehet a Zonegran dózisának beállítására. A rifampicin erősen indukálja a CYP3A4-et. Ha szükséges az együttes alkalmazás, a beteget gondosan monitorozni kell, és a Zonegran, valamint az egyéb CYP3A4-szubsztrátok dózisát a szükségletnek megfelelően kell beállítani.

-A CYP3A4 gátlása: klinikai adatok alapján a CYP3A4 ismert specifikus és nem specifikus inhibitorainak nincs klinikailag releváns hatása a zoniszamid farmakokinetikai expozíciós paramétereire. Dinamikus egyensúlyi állapotú adagolásban sem a ketokonazolnak

(400 mg/nap), sem a cimetidinnek (1200 mg/nap) nem volt klinikailag releváns hatása a zoniszamid egészséges embereknek adott, egyszeri dózisának farmakokinetikájára. Ezért ismert CYP3A4-inhibitorokkal való együttes alkalmazáskor a Zonegran adagolását nem szükséges módosítani.

Gyermekek

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zonegran-kezelés alatt és egy hónapig annak befejezését követően.

Terhesség

A Zonegran terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.

A Zonegran-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre az orvos megítélése szerint egyértelműen szükség van, és ha a kezelés várható haszna indokolja a magzat veszélyeztetését. A terhességet tervező betegeknél újra át kell gondolni az antiepileptikus kezelés szükségességét. Ha az orvos Zonegran-t rendelt, javasolt a beteg gondos monitorozása.

Azokat a nőket, akiknél valószínű a teherbeesés, szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni, hogy ezáltal meghatározható legyen a terhesség alatti optimális kezelés. A fogamzóképes korban lévő nőket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni a Zonegran magzatra gyakorolt esetleges hatásairól, és a kezelés megkezdése előtt meg kell beszélni a beteggel a kezelés kockázatait annak előnyeihez viszonyítva. A veleszületett rendellenességek kockázata 2-3-szor nagyobb az antiepileptikus gyógyszerrel kezelt anyák utódaiban. Leggyakrabban ajakhasadékról, cardiovascularis malformatiókról és velőcső-záródási rendellenességekről számoltak be. A több antiepileptikumot alkalmazó terápia a monoterápiához képest a kongenitális malformatiók magasabb kockázatával járhat.

Az antiepileptikus kezelés hirtelen megszakítása kerülendő, mert ez áttöréses rohamokat eredményezhet, melyek mind az anya, mind a magzat esetén súlyos következményekkel járhatnak.

Szoptatás

A zoniszamid kiválasztódik az anyatejbe, ahol koncentrációja az anya plazmakoncentrációjához hasonló. A Zonegran alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől. Mivel a zoniszamid hosszú ideig jelen van a szervezetben, a Zonegran-kezelés befejezését követően egy hónapig nem szabad elkezdeni a szoptatást.

Termékenység

A Zonegran emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek a termékenységi paraméterekben bekövetkezett változásokat igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mivel azonban a gyógyszer szedése közben egyes betegek álmosságot tapasztalhatnak, vagy a koncentrálóképesség csökkenését észlelhetik, különösen a kezelés kezdetén vagy a dózis emelését követően, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy nagyfokú éberséget követelő tevékenységek, pl. gépjárművezetés vagy gépek kezelése során körültekintően járjanak el.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Klinikai vizsgálatokban eddig több mint 1200 beteg kapott Zonegran-t, közülük több mint négyszázan 1 évnél hosszabb ideig szedték a gyógyszert. Ezen kívül forgalomba hozatala után a zoniszamiddal kapcsolatban Japánban 1989, az USA-ban pedig 2000 óta jelentős tapasztalat gyűlt össze.

Figyelembe kell venni, hogy a Zonegran szulfonamid-csoportot tartalmazó benzizoxazol-származék. A szulfonamid-csoportot tartalmazó gyógyszerekkel kapcsolatba hozott súlyos, immunológiai jellegű mellékhatások közé tartozik a kiütés, allergiás reakció és jelentős hematológiai zavarok, beleértve az aplasticus anaemiát, amely nagyon ritkán végzetes lehet (lásd 4.4 pont).

A készítmény kiegészítő kezelésként történő alkalmazását értékelő kontrollos vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés és az anorexia voltak. Egy randomizált, kontrollos, zoniszamidot és retard karbamazepint összehasonlító monoterápiás klinikai vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a bikarbonátszint csökkenése, étvágycsökkenés és súlycsökkenés voltak. A normálistól lényegesen alacsonyabb bikarbonátszint (17 mEq/l alá és több mint 5 mEq/l-rel) gyakorisága 3,8% volt. A jelentős, 20%-os vagy nagyobb súlycsökkenés gyakorisága 0,7% volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A Zonegran alkalmazásával járó, klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák jelentése a következő:

nagyon gyakori

≥ 1/10

gyakori

≥ 1/100 – < 1/10

nem gyakori

≥ 1/1000 – < 1/100

ritka

≥ 1/10 000 – < 1/1000

nagyon ritka

< 1/10 000

nem ismert

a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg

4. táblázat

A Zonegran alkalmazásával járó, kiegészítő kezelésként történő alkalmazást

értékelő klinikai vizsgálatokban és forgalomba hozatal utáni megfigyelések alapján azonosított mellékhatások

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Fertőző

 

 

Pneumonia

 

betegségek és

 

 

Húgyúti fertőzés

 

parazitafertőzések

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

Vérképzőszervi és

 

Véraláfutás

 

Agranulocytosis

nyirokrendszeri

 

 

 

Aplasticus anaemia

betegségek és

 

 

 

Leukocytosis

tünetek

 

 

 

Leukopenia

 

 

 

 

Lymphadenopathia

 

 

 

 

Pancytopenia

 

 

 

 

Thrombocytopenia

Immunrendszeri

 

Túlérzékenység

 

Gyógyszer okozta

betegségek és

 

 

 

túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

szindróma

 

 

 

 

Eosinophiliával és

 

 

 

 

szisztémás tünetekkel

 

 

 

 

járó gyógyszer okozta

 

 

 

 

kiütések

Anyagcsere- és

Anorexia

 

Hypokalaemia

Metabolikus acidózis

táplálkozási

 

 

 

Renális tubuláris

betegségek és

 

 

 

acidózis

tünetek

 

 

 

 

Pszichiátriai

Izgatottság

Érzelmi labilitás

Düh

Hallucináció

kórképek

Ingerlékenység

Szorongás

Agresszió

 

 

Zavartság

Álmatlanság

Öngyilkossági

 

 

Depresszió

Pszichotikus

gondolatok

 

 

 

zavar

Öngyilkossági

 

 

 

 

kísérlet

 

Idegrendszeri

Ataxia

Bradyphrenia

Convulsio

Amnézia

betegségek és

Szédülés

Figyelemzavar

 

Kóma

tünetek

Memóriaromlás

Nystagmus

 

Nagyroham (grand

 

Aluszékonyság

Paresztézia

 

mal)

 

 

Beszédzavar

 

Myastheniás

 

 

Remegés

 

szindróma

 

 

 

 

Neuroleptikus

 

 

 

 

malignus szindróma

 

 

 

 

Status epilepticus

Szembetegségek

Diplopia

 

 

Zárt zugú glaucoma

és szemészeti

 

 

 

Szemfájdalom

tünetek

 

 

 

Myopia

 

 

 

 

Homályos látás

 

 

 

 

Csökkent látásélesség

Légzőrendszeri,

 

 

 

Dyspnoe

mellkasi és

 

 

 

Aspiratios pneumonia

mediastinalis

 

 

 

Légzési zavar

betegségek és

 

 

 

Túlérzékenységi

tünetek

 

 

 

típusú pneumonitis

Emésztőrendszeri

 

Hasi fájdalom

Hányás

Pancreatitis

betegségek és

 

Székrekedés

 

 

tünetek

 

Hasmenés

 

 

 

 

Dyspepsia

 

 

 

 

Hányinger

 

 

Máj- és

 

 

Cholecystitis

Hepatocellularis

epebetegségek,

 

 

Cholelithiasis

károsodás

illetve tünetek

 

 

 

 

Szervrendszerek

Nagyon

Gyakori

Nem gyakori

Nagyon ritka

csoportosítása

gyakori

 

 

 

(MedDRA

 

 

 

 

terminológia)

 

 

 

 

A bőr és a bőr

</