Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abilify Maintena (aripiprazole) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N05AX12

Updated on site: 05-Oct-2017

1.HEITI LYFS

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu

2.INNIHALDSLÝSING

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Hvert hettuglas inniheldur 300 mg af aripíprazóli.

Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Hvert hettuglas inniheldur 400 mg af aripíprazóli.

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Hvert áfyllt sprauta inniheldur 300 mg af aripíprazóli.

Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Hvert áfyllt sprauta inniheldur 400 mg af aripíprazóli.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af dreifu 200 mg af aripíprazóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu

Duft: hvítt til hvítleitt

Leysir: tær lausn

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Abilify Maintena er ætlað til viðhaldsmeðferðar við geðklofa hjá fullorðnum sjúklingum sem náð hafa jafnvægi með aripíprazóli til inntöku.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Áður en meðferð með Abilify Maintena hefst þarf að vera ljóst hvort sjúklingar þoli aripíprazól með inntöku hafi þeir aldrei tekið aripíprazól áður.

Ráðlagður upphafs- og viðhaldsskammtur af Abilify Maintena er 400 mg.

Ekki er nauðsynlegt að stilla skammt þessa lyfs smám saman. Það skal gefa einu sinni í mánuði sem staka inndælingu (ekki fyrr en 26 sólarhringum eftir síðustu inndælingu).

Eftir fyrstu inndælingu skal halda áfram meðferð með 10 mg til 20 mg af aripíprazóli til inntöku í 14 sólarhringa samfleytt til að viðhalda lækningalegri þéttni aripíprazóls í upphafi meðferðar.

Íhuga skal lækkun skammts niður í 300 mg einu sinni í mánuði ef fram koma aukaverkanir við gjöf 400 mg skammta.

Gleymdir skammtar

 

Gleymdir skammtar

Ef 2. eða 3. skammtur gleymist og

Aðgerð

tími frá síðustu inndælingu er:

 

> 4 vikur og < 5 vikur

Gefa skal inndælinguna eins fljótt og auðið er og halda síðan

 

áfram mánaðarlegri inndælingaráætlun.

> 5 vikur

Hefja skal að nýju samhliða notkun aripíprazóls til inntöku í

 

14 sólarhringa við næstu inndælingu og halda síðan

 

mánaðarlegri inndælingaráætlun.

Ef 4. eða síðari skammtar

Aðgerð

gleymast (þ.e.a.s. eftir að

 

jafnvægi er náð) og tíminn frá

 

síðustu inndælingu er:

 

> 4 vikur og < 6 vikur

Gefa skal inndælinguna eins fljótt og auðið er og halda síðan

 

áfram mánaðarlegri inndælingaráætlun.

> 6 vikur

Hefja skal að nýju samhliða notkun aripíprazóls til inntöku í

 

14 sólarhringa við næstu inndælingu og halda síðan

 

mánaðarlegri inndælingaráætlun.

Sérstakir sjúklingahópar

 

Aldraðir

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Abilify Maintena í meðferð við geðklofa hjá sjúklingum 65 ára eða eldri (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með væga eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi eru ekki fyrirliggjandi næg gögn til að hægt sé að byggja ráðleggingar á þeim. Hjá þessum sjúklingum þar sem ákvarða þarf skammta af gætni skal heldur gefa lyfjaform til inntöku (sjá kafla 5.2).

Þeir sem hafa ófullnægjandi umbrot CYP2D6

Hjá sjúklingum sem vitað er að hafa ófullnægjandi umbrot CYP2D6 á upphafs- og viðhaldsskammtur að vera 300 mg. Við samhliða gjöf sterkra CYP3A4-hemla á að minnka skammtinn niður í 200 mg (sjá kafla 4.5).

Skammtaaðlögun vegna milliverkana

Aðlaga skal skammta hjá sjúklingum sem taka samhliða öfluga CYP3A4-hemla eða öfluga CYP2D6- hemla lengur en í 14 sólarhringa. Ef gjöf CYP3A4-hemils eða CYP2D6-hemils er hætt kann að þurfa að auka skammtinn upp í fyrri skammt (sjá kafla 4.5). Ef fram koma aukaverkanir þrátt fyrir skammtaaðlögun Abilify Maintena skal endurmeta nauðsyn þess að nota samhliða CYP2D6 eða CYP3A4-hemla.

Forðast ætti samhliða notkun CYP3A4-virkja og Abilify Maintena lengur en í 14 sólarhringa vegna þess að blóðþéttni aripíprazóls lækkar og gæti orðið undir virkri þéttni (sjá kafla 4.5).

Skammtaaðlögun Abilify Maintena hjá sjúklingum sem taka samhliða öfluga CYP2D6-hemla, öfluga CYP3A4-hemla og/eða CYP3A4-virkja lengur en í 14 sólarhringa

 

Aðlagaður skammtur

 

 

Sjúklingar sem taka 400 mg af Abilify Maintena

 

Öflugir CYP2D6 eða öflugir CYP3A4-hemlar

300 mg

Öflugir CYP2D6 og öflugir CYP3A4-hemlar

200 mg*

CYP3A4 virkjar

Forðist notkun

Sjúklingar sem taka 300 mg af Abilify Maintena

 

Öflugir CYP2D6 eða öflugir CYP3A4-hemlar

200 mg*

Öflugir CYP2D6 og öflugir CYP3A4-hemlar

160 mg*

CYP3A4 virkjar

Forðist notkun

*200 mg og 160 mg skammtaaðlögun næst eingöngu með því að nota Abilify Maintena stungulyfsstofn og leysi, forðadreifu í hettuglasi.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Abilify Maintena hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 17 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Abilify Maintena er eingöngu ætlað til gjafar í vöðva og lyfið ætti hvorki að gefa í bláæð né undir húð. Einungis heilbrigðisstarfsmaður á að gefa lyfið.

Abilify Maintena stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Gefa skal dreifuna sem inndælingu strax að blöndun lokinni en hana má geyma við lægri hita en 25 °C í allt að 4 klukkustundir í hettuglasinu.

Abilify Maintena stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu

Gefa skal dreifuna sem inndælingu strax að blöndun lokinni en hana má geyma undir 25 °C í allt að 2 klukkustundir í dælunni.

Dreifuna á að gefa rólega sem staka inndælingu (ekki má skipta skömmtum) í þjóvöðva eða axlarvöðva. Fara skal gætilega til að koma í veg fyrir inndælingu í æð í ógáti.

Gjöf í þjóvöðva

Mælt er með því að við inndælingu í þjóvöðva sé notuð 38 mm 22 G öryggisnál. Hjá sjúklingum sem þjást af offitu (líkamsþyngdarstuðull > 28 kg/m2), skal nota 50 mm 21 G öryggisnál. Gefa skal inndælingu í þjóvöðva til skiptis í þjóvöðvana tvo.

Gjöf í axlarvöðva

Mælt er með því að við inndælingu í axlarvöðva sé notuð 25 mm 23 G öryggisnál. Hjá sjúklingum í yfirþyngd skal nota 38 mm 22 G öryggisnál. Gefa skal inndælingu í axlarvöðva til skiptis í axlarvöðvana tvo.

Hettuglös með dufti og leysi og áfyllt sprauta eru eingöngu einnota.

Ítarleg fyrirmæli um notkun og meðhöndlun Abilify Maintena er að finna í fylgiseðli (upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Allmargir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.

Notkun hjá sjúklingum, sem eru í bráðu æsingarástandi eða í alvarlegu geðrofsástandi

Ekki ætti að nota Abilify Maintena til meðhöndlunar við bráðum æsingi eða alvarlegu geðrofsástandi, þegar þörf er á að slá tafarlaust á einkenni.

Sjálfsvígshegðun

Sjálfsvígshegðun er fylgifiskur geðsjúkdóma og í nokkrum tilvikum hefur verið greint frá þannig hegðun skömmu eftir upphaf meðferðar eða þegar skipt var um meðferð með geðrofslyfjum, þar með talin meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Fylgjast skal gaumgæfilega með áhættusjúklingum þegar geðrofslyf eru gefin.

Hjarta- og æðasjúkdómar

Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), heilaæðasjúkdóma, ástand sem eykur hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting, að meðtöldum illkynja háþrýstingi. Greint hefur verið frá tilvikum þar sem vart var við bláæðasegarek (VTE) við gjöf geðrofslyfja. Þar sem sjúklingar í meðferð með geðrofslyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, þarf að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir (sjá kafla 4.8).

Lenging á QT-bili

Í klínískum rannsóknum á meðferð með aripíprazóli til inntöku reyndist tíðni lengingar á QT-bili sambærileg og hjá lyfleysu. Gæta skal varúðar þegar sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT-bili er gefið aripíprazól (sjá kafla 4.8).

Síðkomin hreyfitruflun

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá meðferðartengdri hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef merki um eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta ágerst tímabundið eða jafnvel komið fram eftir að meðferð er hætt.

Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))

NMS getur verið lífshættulegt ástand sem tengist meðferð með geðrofslyfjum. Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum af NMS í klínískum rannsóknum á meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt vitsmunaástand og óstöðugleiki í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur æðasláttur eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, svitamyndun og hjartsláttartruflun). Frekari einkenni geta verið aukning kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós einkenni sem benda til NMS eða óútskýrður hár líkamshiti án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta allri gjöf geðrofslyfja, þar á meðal aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

Flog

Greint hefur verið frá sjaldgæfum tilvikum flogakasta í klínískum rannsóknum á meðferð með aripíprazóli. Því skal gæta varúðar þegar sjúklingum með sögu um flogaköst eða sem eru haldnir

kvillum sem tengjast flogaköstum er gefið aripíprazól (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum

Aukin dánartíðni

Í þremur samanburðarrannsóknum með lyfleysu á aripíprazóli til inntöku hjá öldruðum sjúklingum með geðrof tengt Alzheimers sjúkdómi (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil: 56-99 ár) var meiri hætta á dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól en þeim sem fengu lyfleysu. Dánartíðni sjúklinga sem fengu aripíprazól til inntöku var 3,5 % samanborið við 1,7 % í lyfleysuhóp. Þó svo að dánarorsök væri mismunandi virtist orsök flestra dauðsfalla í tengslum við hjarta- og æðakerfi (t.d. hjartabilun, skyndidauði) eða sýkingar (t.d. lungnabólga) (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á heilaæðar

Í sömu rannsóknum á aripíprazóli til inntöku var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilaslag, skammvinnt blóðþurrðarkast í heila), þar með talin dauðsföll, hjá sjúklingum (meðalaldur: 84 ár; bil: 78-88 ár). Í þessum rannsóknum greindu alls 1,3 % sjúklinga sem voru í meðferð með aripíprazóli til inntöku frá aukaverkunum á heilaæðar samanborið við 0,6 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Þessi munur var ekki tölfræðilega marktækur. Í einni þessara rannsókna, rannsókn með föstum skömmtum aripíprazóls, voru aukaverkanir á heilaæðar þó greinilega skammtaháðar (sjá kafla 4.8).

Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með geðrof tengt vitglöpum.

Blóðsykurshækkun og sykursýki

Greint hefur verið blóðsykurshækkun, í sumum tilvikum mjög mikilli og í tengslum við ketónblóðsýringu eða dá með aukinni flæðispennu eða dauða, hjá sjúklingum í meðferð með óhefðbundnum geðrofslyfjum, meðal annars aripíprazóli. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli kom hvorki fram marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurshækkun (þar með talin sykursýki) né á afbrigðilegum blóðsykursgildum í rannsóknaniðurstöðum í samanburði við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat aukaverkana sem tengjast blóðsykurshækkun hjá sjúklingum í meðferð með aripíprazóli og öðrum óhefðbundnum geðrofslyfjum er ekki tiltækt svo hægt væri að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf með sjúklingum sem fá hvaða geðrofslyf sem er, m.a. aripíprazól, með tilliti til einkenna blóðsykurshækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósa þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem eru með áhættuþætti fyrir sykursýki (sjá kafla 4.8).

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð sem einkennast af ofnæmiseinkennum geta komið fram við notkun aripíprazóls.

Þyngdaraukning

Þyngdaraukningar verður oft vart hjá geðklofasjúklingum vegna notkunar geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu, annarra samtímis sjúkdóma eða óheppilegs lífsstíls og getur þetta leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu ávísað aripíprazóli til inntöku. Aukningin kom yfirleitt fram hjá þeim sem voru með marktæka áhættuþætti svo sem sögu um sykursýki, skjaldkirtilsröskun eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi klínískt marktækri þyngdaraukningu (sjá kafla 4.8).

Kyngingartregða

Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazóls. Nota skal aripíprazól með gætni hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá ásvelgingarlungnabólgu.

Spilafíkn

Greint hefur verið frá spilafíkn eftir markaðssetningu meðal sjúklinga sem var ávísað aripíprazól til inntöku, óháð því hvort þessir sjúklingar ættu fyrri sögu um fjárhættuspil. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum Abilify Maintena. Niðurstöður sem hér fara á eftir eru fengnar úr rannsóknum á aripíprazóli til inntöku.

Þar sem aripíprazól blokkar α1viðtaka getur það hugsanlega aukið verkun tiltekinna blóðþrýstingslækkandi lyfja. Að teknu tilliti til helstu áhrifa aripíprazóls á miðtaugakerfið skal gæta varúðar þegar aripíprazól er gefið ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið með aukaverkanir sem skarast, svo sem slævingu (sjá kafla 4.8). Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valda lengingu á QT bili eða blóðsaltaójafnvægi.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól

Aripíprazól umbrotnar eftir mörgum ferlum, þeirra á meðal ensímferlum CYP2D6 og CYP3A4 en ekki ensímferli CYP1A. Þess vegna er ekki þörf á skammtaaðlögun hjá reykingafólki.

Kínidín og aðrir öflugir CYP2D6-hemlar

Í klínískri rannsókn á aripíprazóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6- hemill (kínidín) AUC-gildi aripíprazóls um 107 % meðan Cmax hélst óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls lækkaði annars vegar um 32 % og hins vegar 47 %. Þess er að vænta að aðrir öflugir CYP2D6-hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því ætti að beita þar svipaðri skammtalækkun (sjá kafla 4.2).

Ketókónazól og aðrir öflugir CYP3A4-hemlar

Í klínískri rannsókn á aripíprazóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4- hemill (ketókónazól) AUC-gildi aripíprazóls og Cmax annars vegar um 63 % og hins vegar 37 %. AUC fyrir dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6-umbrot getur samhliða notkun öflugra CYP3A4-hemla leitt til hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6-umbrot (sjá kafla 4.2). Þegar íhuga skal samhliða gjöf ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4-hemla ásamt aripíprazóli verður hugsanlegur ávinningur að vega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir sjúkling. Þess er að vænta að aðrir öflugir CYP3A4-hemlar svo sem ítrakónazól og HIV-próteasahemlar hafi svipuð áhrif og því ætti að beita þar svipaðri skammtalækkun (sjá kafla 4.2). Þegar gjöf CYP2D6 eða CYP3A4-hemla er hætt skal auka skammt aripíprazóls upp í skammtinn eins og hann var áður en samhliða meðferð hófst. Þegar veikir CYP3A4- hemlar (t.d. diltíazem) eða CYP2D6-hemlar (t.d. escítalópram) eru notaðir samhliða þessu lyfi má búast við smávægilegri aukningu á þéttni aripíprazóls í plasma.

Karbamazepín og aðrir CYP3A4-virkjar

Eftir samhliða gjöf karbamazepíns, sem er öflugur CYP3A4-virki, og aripíprazóls til inntöku hjá geðklofasjúklingum eða sjúklingum með hvarfageðklofa voru margfeldismeðaltöl Cmax og AUC- aripíprazóls annars vegar 68 % og hins vegar 73 % lægri, samanborið við það þegar aripíprazól til inntöku (30 mg) var gefið eitt sér. Á svipaðan hátt voru margfeldismeðaltöl Cmax og AUC eftir samhliða gjöf karbamazepíns annars vegar 69 % og hins vegar 71 % lægri en þessir liðir eftir meðferð með aripíprazóli til inntöku einu sér. Þess er að vænta að samhliða gjöf Abilify Maintena og annarra CYP3A4-virkja (svo sem rífampicíns, rífabútíns, fenýtóíns, fenóbarbítals, prímídóns, efavírenz, nevírapíns og jóhannesarjurtar) hafi svipuð áhrif. Forðast ætti samhliða notkun CYP3A4-virkja og Abilify Maintena vegna þess að blóðþéttni aripíprazóls lækkar og gæti farið niður fyrir virka þéttni.

Valpróat og litíum

Þegar annaðhvort valpróat eða litíum var gefið samhliða aripíprazóli kom ekki fram nein klínískt marktæk breyting á þéttni aripíprazóls og því er ekki þörf á skammtaaðlögun þegar annaðhvort valpróat eða litíum er gefið með Abilify Maintena.

Hugsanleg áhrif aripíprazóls á önnur lyf

Í klínískum rannsóknum höfðu 10-30 mg/sólarhring af aripíprazóli til inntöku engin marktæk áhrif á umbrot hvarfefnis CYP2D6 (dextrómetorfan/3-metoxýmorfínan-hlutfall), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (ómeprazól) og CYP3A4 (dextrómetorfan). Auk þess sýndu aripíprazól og dehýdróaripíprazól ekki fram á að hafa áhrif á umbrot efna, sem eru háð CYP1A2, in vitro. Þess vegna er ólíklegt að Abilify Maintena valdi klínískt mikilvægum lyfjamilliverkunum, af völdum þessara ensíma.

Þegar aripíprazól var gefið samhliða lamótrigíni, dextrómetorfani, warfaríni, ómeprazóli, escítalóprami eða venlafaxíni komu ekki fram neinar klínískt mikilvægar breytingar á þéttni þessara lyfja. Því er ekki þörf á aðlögun skammta þessara lyfja þegar þau eru gefin samhliða Abilify Maintena.

Serótónín heilkenni

Greint hefur verið frá tilvikum serótónín-heilkennis hjá sjúklingum sem tóku aripíprazól og hugsanleg ummerki og einkenni þessa sjúkdómsástands geta komið fram einkum þegar önnur serótónvirk lyf svo sem SSRI/SNRI-lyf eru gefin samhliða eða ásamt lyfjum sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Hvorki eru til fullnægjandi né rannsóknir með samanburðarlyfi á notkun aripíprazóls á meðgöngu. Greint hefur verið frá fæðingargöllum en hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3).

Sjúklingum skal ráðlagt að láta lækninn vita ef þeir verða barnshafandi eða hyggjast verða barnshafandi meðan á meðferð með Abilify Maintena stendur. Vegna ófullnægjandi upplýsinga um öryggi hjá mönnum og efasemda sem sprottnar eru af rannsóknum á æxlun dýra skal ekki nota þetta lyf á meðgöngu nema væntanlegur ávinningur réttlæti greinilega hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Þeir sem ávísa lyfinu þurfa að gera sér grein fyrir langtímaáhrifum Abilify Maintena.

Nýburar sem eru útsettir fyrir geðrofslyfjum (þar með talið aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eiga á hættu að fá aukaverkanir svo sem utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, slekju, skjálfta, svefnhöfgi, andnauð eða erfiðleikum við að nærast. Þar af leiðandi skal fylgjast náið með nýburum (sjá kafla 4.8).

Brjóstagjöf

Aripíprazól skilst út með brjóstamjólk. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með Abilify Maintena.

Frjósemi

Aripíprazól hafði ekki neikvæð áhrif á frjósemi miðað við gögn úr rannsóknum á eitrunaráhrifum á æxlun.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Aripíprazól hefur lítil áhrif eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla vegna hugsanlegra áhrifa á taugakerfi og sjón, svo sem slævingu, svefnhöfga, yfirlið, þokusýn, tvísýni (sjá kafla 4.8). Þess vegna skal sjúklingum ráðlagt að aka hvorki né stjórna vélum fyrr en vitað er hversu næmir þeir eru fyrir lyfinu.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanir sem greint var frá hjá ≥ 5 % sjúklinga í tveimur langvarandi, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum á Abilify Maintena voru þyngdaraukning (9,0 %), hvíldaróþol (7,9 %), svefnleysi (5,8 %) og verkur á stungustað (5,1 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Tíðni aukaverkana í tengslum við meðferð með aripíprazóli má sjá í töflu hér fyrir neðan. Taflan byggir á aukaverkunum sem tilkynnt var um meðan á klínískum rannsóknum stóð og/eða eftir markaðssetningu.

Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt er um eftir markaðssetningu er ekki hægt að áætla þar eð þær eru fengnar úr stökum tilkynningum. Þar af leiðandi telst tíðni þessara aukaverkana „ekki þekkt“.

 

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð

Hvítkornafæð

 

 

Blóðleysi

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

Daufkyrningafækkun

 

 

 

Hvítkornafækkun

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi

Ofnæmisviðbragð (t.d.

 

 

 

bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur

 

 

 

þar með talin þrútin tunga,

 

 

 

tungubjúgur, bjúgur í andliti,

 

 

 

kláði eða ofsakláði)

 

 

 

 

Innkirtlar

 

Minnkað prólaktín í blóði

Sykursýkidá vegna aukinnar

 

 

Mjólkurkveikjublæði

flæðispennu

 

 

 

Ketónblóðsýring vegna

 

 

 

sykursýki

Efnaskipti og

Þyngdaraukning

Blóðsykurhækkun

Lystarleysi

næring

Sykursýki

Hækkun kólesteróls í blóði

Blóðnatríumlækkun

 

Þyngdarminnku

Hækkun insúlíns í blóði

 

 

n

Hækkun fitu í blóði

 

 

 

Hækkunþríglýseríða í blóði

 

 

 

Lystartruflanir

 

Geðræn

Æsingur

Sjálfsvígshugmyndir

Sjálfsvíg

vandamál

Kvíði

Geðröskun

Sjálfsvígstilraunir

 

Eirðarleysi

Ofskynjun

Spilafíkn

 

Svefnleysi

Hugvilla

Taugaóstyrkur

 

 

Kynlífsfíkn

Árásarhneigð

 

 

Felmtursviðbragð

 

 

 

Þunglyndi

 

 

 

Geðsveiflur

 

 

 

Sinnuleysi

 

 

 

Vanlíðan

 

 

 

Svefntruflanir

 

 

 

Tannagnístran

 

 

 

 

 

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

 

Minnkuð kynhvöt

 

 

 

Breyting á geðblæ

 

Taugakerfi

Utanstrýtueinke

Vöðvaspennutruflun

Illkynja sefunarheilkenni

 

nni

Síðkomin hreyfitruflun

Alflog

 

Hvíldaróþol

(tardive dyskinesia)

Serótónín heilkenni

 

Skjálfti

Parkinsonseinkenni

Taltruflanir

 

Hreyfitruflun

Hreyfiraskanir

 

 

Slæving

Hughreyfiofvirkni

 

 

Svefnhöfgi

Fótaóeirð

 

 

Sundl

Vélrænn stirðleiki í

 

 

Höfuðverkur

hreyfingum (Cogwheel

 

 

 

rigidity)

 

 

 

Ofstæling

 

 

 

Hægar hreyfingar

 

 

 

Slefa

 

 

 

Truflun á bragðskyni

 

 

 

Lyktarröskun

 

Augu

 

Augnvöðvakreppa

 

 

 

Þokusjón

 

 

 

Augnverkur

 

 

 

Tvísýni

 

Hjarta

 

Aukaslög frá sleglum

Óútskýrður skyndidauði

 

 

Hægsláttur

Hjartastopp

 

 

Hraðtaktur

Torsades de pointes

 

 

Lækkun T-bylgju

Sleglasláttartruflanir

 

 

hjartarafrits

Lenging á QT-bili

 

 

Óeðlilegt hjartarafrit

 

 

 

Viðsnúningur T-bylgju

 

 

 

hjartarafrits

 

 

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur

Yfirlið

 

 

Réttstöðuþrýstingsfall

Bláæðasegarek (þar með talið

 

 

Hækkaður blóðþrýstingur

lungnasegarek og segamyndun í

 

 

 

djúplægum bláæðum)

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Hósti

Krampi í koki

brjósthol og

 

Hiksti

Krampi í barkakýli

miðmæti

 

 

Ásvelgingarlungnabólga

 

 

 

 

Meltingarfæri

Munnþurrkur

Vélindabakflæði

Brisbólga

 

 

Meltingartruflanir

Kyngingartregða

 

 

Uppköst

 

 

 

Niðurgangur

 

 

 

Ógleði

 

 

 

Verkir í efri hluta kviðar

 

 

 

Kviðóþægindi

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

Tíðar hægðir

 

 

 

Ofseyting munnvatns

 

Lifur og gall

 

Afbrigðilegar niðurstöður úr

Lifrarbilun

 

 

lifrarprófi

Gula

 

 

Hækkuð lifrarensím

Lifrarbólga

 

 

Aukning

Aukning alkalísks fosfatasa

 

 

alanínamínótransferasa

 

 

 

 

 

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

 

 

 

 

 

Aukning gamma-

 

 

 

glútamýltransferasa

 

 

 

Aukning bílírúbíns í blóði

 

 

 

Aukning

 

 

 

aspartatamínótransferasa

 

Húð og

 

Skalli

Útþot

undirhúð

 

Þrymlabólur

Ljósnæmi

 

 

Rósroði

Ofsvitnun

 

 

Exem

 

 

 

Herslismyndun í húð

 

Stoðkerfi og

Stífleiki í

Vöðvastífni

Rákvöðvalýsa

stoðvefur

stoðkerfi

Vöðvakrampar

 

 

 

Vöðvakippir

 

 

 

Spenna í vöðvum

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

 

Verkir í útlimum

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

Bakverkur

 

 

 

Skert hreyfisvið liðamóta

 

 

 

Hnakkastirðleiki

 

 

 

Kjálkastjarfi

 

Nýru og

 

Nýrnasteinar

Þvagteppa

þvagfæri

 

Sykur í þvagi

Þvagleki

 

 

 

 

Meðganga,

 

 

Fráhvarfseinkenni hjá nýbura

sængurlega

 

 

(sjá kafla 4.6)

og burðarmál

 

 

 

Æxlunarfæri

Ristruflun

Mjólkurflæði

Sístaða reðurs

og brjóst

 

Brjóstastækkun hjá körlum

 

 

 

Eymsli í brjóstum

 

 

 

Þurrkur í sköpum og

 

 

 

leggöngum

 

Almennar

Verkur á

Sótthiti

Röskun á hitastillingu (t.d. lágur

aukaverkanir

stungustað

Þróttleysi

líkamshiti, hitahækkun)

og

Herslismyndun

Truflanir á göngulagi

Brjóstverkur

aukaverkanir

á endurteknum

Óþægindi fyrir brjósti

Útlimabjúgur

á íkomustað

stungustað

Viðbrögð á stungustað

 

 

Þreyta

Hörundsroði á stungustað

 

 

 

Þroti á stungustað

 

 

 

Óþægindi á stungustað

 

 

 

Kláði á stungustað

 

 

 

Þorsti

 

 

 

Seinlæti

 

Rannsókna-

Aukning

Aukning á glúkósa í blóði

Sveiflur í glúkósaþéttni í blóði

niðurstöður

kreatínkínasa í

Minnkun glúkósa í blóði

 

 

blóði

Aukning í glýkósýleruðum

 

 

 

blóðrauða

 

 

 

Aukið mittismál

 

 

 

Minnkun kólesteróls í blóði

 

 

 

Minnkun þríglýseríða í blóði

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

 

 

 

Aukaverkanir á stungustað

Meðan á hinum tveimur tvíblindu, samanburðarrannsóknum til langs tíma stóð komu fram aukaverkanir á stungustað en þær voru almennt vægar til miðlungi alvarlegar og gengu til baka er frá leið. Miðgildi upphafs verkjar á stungustað (tíðni 5,1 %) er annar sólarhringur frá inndælingu og miðgildi varanleika er fjórir sólarhringar.

Í opinni rannsókn þar sem borið var saman aðgengi Abilify Maintena gefið í axlarvöðva eða þjóvöðva reyndust aukaverkanir á stungustað lítillega tíðari við gjöf í axlarvöðva. Í flestum tilvikum reyndust þær vægar og rénuðu við síðari inndælingar. Borið saman við rannsóknaniðurstöður þar sem Abilify Maintena var gefið með inndælingu í þjóvöðva reyndust endurteknir verkir á íkomustað tíðari við gjöf í axlarvöðva.

Hvítfrumnafæð

Greint hefur verið frá daufkyrningafæð í hinni klínísku Abilify Maintena áætlun og hófst hún yfirleitt í kringum 16. sólarhring frá fyrstu inndælingu og er miðgildi varanleika 18 sólarhringar.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms, EPS)

Í rannsóknunum hjá geðklofasjúklingum í jafnvægi var Abilify Maintena tengt hærri tíðni utanstrýtueinkenna (18,4 %) heldur en í meðferð með aripíprazóli til inntöku (11,7 %). Hvíldaróþol var algengasta einkennið sem fram kom (8,2 %) og hófst það yfirleitt í kringum 10. sólarhring frá fyrstu inndælingu og er miðgildi varanleika 56 sólarhringar. Þátttakendur með hvíldaróþol voru yfirleitt meðhöndlaðir með andkólínvirkum lyfjum, einkum bensatrópínmesílati og tríhexýfenídýli. Efni eins og própranólól og bensódíazepínlyf (klónazepam og díazepam) voru sjaldnar gefin til að hafa stjórn á hvíldaróþoli. Parkinsonseinkenni voru næst í röðinni hvað tíðni snertir 6,9 % hjá Abilify Maintena, 4,15 % hjá aripíprazóli til inntöku í 10-30 mg töflum og 3,0 % hjá lyfleysuhópi).

Vöðvaspennutruflun

Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru meðal annars vöðvakrampi í hálsvöðvum sem stundum ágerist og verður að herpingi í hálsi, kyngingarerfiðleikar, öndunarerfiðleikar og/eða framskögun tungu. Þar eð þessi einkenni geta komið fram við lága skammta eru þau algengari og alvarlegri við mikla virkni og stærri skammta af geðrofslyfjum af fyrstu kynslóð. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.

Þyngd

Meðan á langvarandi, tvíblindu 38- vikna rannsókninni með virku samanburðarlyfi stóð reyndist tíðni

þyngdaraukningar sem nam 7 % frá grunngildi til síðustu vitjunar vera 9,5 % í Abilify Maintena hópnum og 11,7 % í hópnum sem fékk 10-30 mg aripíprazól-töflur til inntöku. Tíðni þyngdartaps sem nam ≥ 7 % frá grunngildi til síðustu vitjunar var 10,2 % í Abilify Maintena hópnum og 4,5 % í hópnum sem fékk 10-30 mg aripíprazól-töflur til inntöku. Meðan á langvarandi, tvíblindu 52- vikna

rannsókninni með lyfleysusamanburði stóð reyndist tíðni þyngdaraukningar sem nam 7 % frá grunngildi til síðustu vitjunar vera 6,4 % í Abilify Maintena hópnum og 5,2 % í hópnum sem fékk lyfleysu. Tíðni þyngdartaps sem nam ≥ 7 % frá grunngildi til síðustu vitjunar var 6,4 % í Abilify Maintena hópnum og 6,7 % í hópnum sem fékk lyfleysu. Meðan á tvíblindri meðferð stóð var meðaltal breytingar á líkamsþyngd frá grunngildi til síðustu vitjunar −0,2 kg hjá Abilify Maintena og −0,4 kg hjá lyfleysu (p = 0,812).

Prólaktín

Í klínískum rannsóknum með tilliti til samþykktra ábendinga og eftir markaðssetningu komu fram bæði aukið og skert prólaktín í sermi með arípíprasóli samanborið við grunngildi (kafli 5.1).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki var greint frá neinum tilvikum ofskömmtunar í tengslum við aukaverkanir í klínískum rannsóknum á Abilify Maintena. Fara verður gætilega til að koma í veg fyrir inndælingu lyfsins í bláæð í ógáti. Í kjölfar staðfestrar eða hugsanlegrar ofskömmtunar af slysni/gjafar í bláæð í ógáti þarf að fylgjast grannt með sjúklingi og komi einhver einkenni fram sem gætu verið læknisfræðilega alvarleg er þörf á eftirliti, meðal annars með hjartasíriti. Læknir skal hafa eftirlit og fylgjast með sjúklingi uns hann hefur jafnað sig.

Hermun sturtgjafar lyfjaskammts sýndi að ætlað miðgildi aripíprazól-þéttni nær 4.500 ng/ml hámarki eða um það bil 9-földu efra lækningalegu gildi. Ef til sturtgjafar kemur er þess vænst að þéttni aripíprazóls falli hratt niður í efri mörk meðferðarbils (therapeutic window) eftir um það bil þrjá sólarhringa. Á sjöunda sólarhring fellur miðgildi aripíprazól-þéttni enn frekar niður í þéttni eftir gjöf forðaskammts í vöðva án sturttæmingar. Þótt ofskömmtun sé ekki eins líkleg við gjöf stungulyfs eins og við gjöf um munn er tilvísun í gögn um ofskömmtun aripíprazóls til inntöku tilgreind hér að neðan.

Einkenni

Í klínískum rannsóknum og reynslu eftir markaðssetningu greindist bráð ofskömmtun í ógáti eða vísvitandi aripíprazóls eingöngu hjá fullorðnum sjúklingum þar sem tilkynnt var um ætlaða skammta allt að 1.260 mg (41-faldur hæsti ráðlagði dagsskammtur af aripíprazóli) án dauðsfalla. Einkenni sem fram komu og gætu verið læknisfræðilega mikilvæg voru meðal annars svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefndrungi, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hafa borist tilkynningar um ofskömmtun aripíprazóls eins sér af slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Einkenni sem tilkynnt var um og gætu verið læknisfræðilega alvarleg voru meðal annars svefndrungi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.

Meðferð við ofskömmtun

Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegum opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Athuga þarf möguleikann á því hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast með starfsemi hjarta- og æðakerfis og m.a með hjartasírita vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum þangað til hann hefur náð sér.

Blóðskilun

Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar með aripíprazóli er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf, önnur geðrofslyf, ATC-flokkur: N05AX12

Verkunarháttur

Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa séu vegna hlutaörvunar á dópamín D2- og serótónín 5HT1A viðtaka og vegna blokkunar serótónín 5HT2A viðtaka. Í dýralíkönum með dópamínofvirkni hefur aripíprazól hamlandi eiginleika og í dýralíkönum með dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín-5HT1A og −5HT2A viðtaka og í meðallagi mikla sækni í dópamín D4, serótónín 5HT2C og 5HT7, alfa-1 adrenvirka og histamín-H1 viðtaka. Aripíprazól hefur einnig í meðallagi mikla sækni í

serótónín endurupptökusetið og engin umtalsverð sækni er í kólínvirka múskarín-viðtaka. Verkun á aðra viðtaka en undirflokka dópamíns og serótóníns getur útskýrt eitthvað af öðrum klínískum áhrifum aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu 0,5 til 30 mg til inntöku einu sinni á sólarhring í tvær vikur kom í ljós skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríði, sem er D2/D3 viðtakabindill, við rófu (caudate) og gráhýði (putamen) með PET-sneiðmynd (positron emission tomography).

Verkun og öryggi

Viðhaldsmeðferð við geðklofa hjá fullorðnum

Sýnt var fram á virkni Abilify Maintena við viðhaldsmeðferð sjúklinga með geðklofa í tveimur langvarandi, slembiröðuðum, tvíblindum rannsóknum.

Grundvallarrannsóknin var 38-vikna slembiröðuð, tvíblind, rannsókn með virku samanburðarlyfi hönnuð til að sýna fram á virkni, öryggi og þol lyfsins þegar það er gefið mánaðarlega sem inndæling samanborið við aripíprazól töflur 10-30 mg einu sinni á sólarhring sem viðhaldsmeðferð sjúklinga með geðklofa. Þessi rannsókn fól í sér skimunarfasa og 3 meðferðarfasa: umbreytingarfasa (Conversion Phase), fasa þar sem stöðugleika var komið á með inntöku (Oral Stabilisation Phase) og tvíblindum fasa með virku samanburðarlyfi (Double-blind, Active-controlled Phase).

662 sjúklingum sem uppfylltu skilyrði 38-vikna tvíblinda fasans með samanburðarlyfi var slembiraðað í hlutföllunum 2:2:1 í tvíblinda meðferð í einn af þremur meðferðarhópum: 1) Abilify Maintena

2) stöðugleikaskammtur aripíprazóls til inntöku 10-30 mg, eða 3) langvirkt aripíprazól sem stungulyf 50 mg/25 mg. Langvirkt aripíprazól sem stungulyf í skammtinum 50 mg/25 mg var haft með sem lágur skammtur af aripíprazóli til að meta næmi við prófun sem jafngildisrannsókn.

Niðurstöður greiningar á aðalendapunktinum sem var áætlað hlutfall sjúklinga sem fann fyrir einkennum um yfirvofandi bakslag í lok 26. viku í tvíblinda fasanum með samanburðarlyfi sýndi að Abilify Maintena 400 mg/300 mg er ekki lakara en aripíprazól 10-30 mg töflur til inntöku. Áætluð tíðni bakslags í lok 26. viku nam 7,12 % fyrir Abilify Maintena og 7,76 % fyrir aripíprazól 10-30 mg töflur til inntöku, nemur munurinn -0,64 %.

95 % CI (−5,26; 3,99) fyrir muninn á áætluðu hlutfalli sjúklinga sem fundu fyrir einkennum um yfirvofandi bakslag í lok 26. viku útilokaði fyrirframskilgreind mörk þess að verkun sé ekki lakari, 11,5 %. Því er Abilify Maintena ekki lakara en aripíprazól 10-30 mg töflur til inntöku.

Áætlað hlutfall sjúklinga sem fann fyrir einkennum um yfirvofandi bakslag í lok 26. viku fyrir Abilify Maintena nam 7,12 % sem var tölfræðilega marktækt lægra en fyrir langvirkt aripíprazól sem stungulyf í skammtinum 50 mg/25 mg (21,80 %; p = 0,0006). Þannig er sýnt fram á yfirburði Abilify Maintena gagnvart langvirku aripíprazóli sem stungulyf í skammtinum 50 mg/25 mg og var réttmæti tilhögunar rannsóknarinnar staðfest.

Kaplan-Meier ferlar tímans frá slembiröðun til yfirvofandi bakslags í 38-vikna tvíblinda meðferðarfasa Abilify Maintena með samanburðarlyfi, hóps aripíprazóls 10-30 mg til inntöku og hóps langvirks aripíprazóls sem stungulyfs í skammtinum 50 mg/25 mg eru sýndir á mynd 1.

Mynd 1 Kaplan-Meier línurit yfir tímamörk fram að versnandi einkennum geðröskunar/yfirvofandi afturför

bakslags

1,0

 

yfirvofandián

0,8

0,6

 

sjúklinga

0,4

0,2

Hlutfall

0,0

 

IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg

ARIP IMD400/300 mg

ARIP 10-30 mg

ARIP IMD50/25 mg

Log-rank próf

ARIP IMD 400/300 mgvs. ARIP 10-30mg:p gildi0,9920

ARIP IMD 400/300 mgvs. ARIP IMD 50/25 mg: p gildi< 0,0001

Fjöldiáhættusjúklinga

 

Dagar frá slembiröðun

ATH.:

ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP-10-30 mg = aripíprazól til inntöku; ARIP IMD 50/25 mg = langvirkt

 

stungulyf.

Niðurstöður greiningar samkvæmt mælikvarða á jákvæð og neikvæð einkenni (Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS) renna frekari stoðum undir það að Abilify Maintena sé ekki lakara en aripíprazól 10-30 mg til inntöku.

Tafla 1 PANSS heildarstig – Breyting frá grunnlínu til 38. viku-LOCF: Slembiúrtak virkni a, b

PANSS heildarstig – Breyting frá grunnlínu til 38. viku-LOCF:

Slembiúrtak virkni a, b

 

Abilify Maintena

Aripíprazól til inntöku

Langvirkt aripíprazól sem

 

400 mg/300 mg

10-30 mg/sólarhring

stungulyf

 

50 mg/25 mg

 

(n = 263)

(n = 266)

(n = 131)

Meðal grunnlína

57,9 (12,94)

56,6 (12,65)

56,1 (12,59)

(SD)

 

 

 

Meðal breyting

-1,8 (10,49)

0,7 (11,60)

3,2 (14,45)

(SD)

 

 

 

P-gildi

Á ekki við

0,0272

0,0002

a:Neikvæð breyting stiga bendir til framfara.

b.Eingöngu tekið tillit til sjúklinga með bæði grunnlínu og að minnsta kosti eina niðurstöðu eftir grunnlínu. P-gildi fengust með samanburði á breytingum frá grunnlínu innan greiningar á líkani fyrir samdreifni þar sem meðferð var sett sem tímabil og grunnlína sem skýribreyta.

Síðari rannsóknin var 52-vikna slembiröðuð, tvíblind rannsókn þar sem meðferð var hætt (withdrawal) hjá fullorðnum sjúklingum í Bandaríkjunum með gilda greiningu geðklofa. Rannsóknin fól í sér skimunarfasa og fjóra meðferðarfasa: umbreytingu, jafnvægi komið á með inntöku, jafnvægi komið á með Abilify Maintena og tvíblindan lyfleysusamanburð. Sjúklingum sem uppfylltu skilyrði um jafnvægi eftir inntöku í fasanum jafnvægi komið á með inntöku var skipað í hóp sem skyldi fá Abilify Maintena með ein-blindum hætti og hófu þeir Abilify Maintena-jafnvægisfasa í að lágmarki 12 vikur og að hámarki 36 vikur. Sjúklingum sem uppfylltu skilyrði tvíblinda fasans með lyfleysusamanburði var slembiraðað í hlutföllunum 2:1 í tvíblinda meðferð með annars vegar Abilify Maintena eða hins vegar lyfleysu.

Endanleg greining á virkni náði til 403 slembiraðaðra sjúklinga og 80 tilvika þar sem einkenni geðröskunar/tilvik yfirvofandi bakslags versnuðu. Í lyfleysuhópnum höfðu 39,6 % sjúklinga orðið fyrir yfirvofandi bakslagi, en í Abilify Maintena hópnum kom yfirvofandi bakslag fram hjá 10 % sjúklinga; þannig að sjúklingar í lyfleysuhóp áttu það 5,03-falt frekar á hættu að verða fyrir yfirvofandi bakslagi.

Prólaktín

Í tvíblindu 38-vikna rannsókninni með virku samanburðarlyfi minnkaði þéttni prólaktíns í Abilify Maintena-hópnum að meðaltali (−0,33 ng/ml) samanborið við aukningu að meðaltali í hópi þeirra sem fengu aripíprazól-töflur 10-30 mg til inntöku (0,79 ng/ml; p < 0,01). Hlutfall Abilify Maintena- sjúklinga með prólaktín-gildi > 1-föld efri mörk eðlilegs bils (ULN) var við hvert mat 5,4 % samanborið við 3,5 % sjúklinga á aripíprazól-töflum til inntöku 10-30 mg. Þetta gerðist almennt oftar meðal karla en kvenna í hverjum meðferðarhóp.

Í tvíblindu 52-vikna rannsókninni með lyfleysusamanburði minnkaði þéttni prólaktíns í Abilify Maintena-hópnum að meðaltali (−0,38 ng/ml) frá grunngildi til síðustu heimsóknar samanborið við aukningu að meðaltali í hópi þeirra sem fengu lyfleysu (1,67 ng/ml). Hlutfall Abilify Maintena- sjúklinga með prólaktín-gildi > 1-föld efri mörk eðlilegs bils (ULN) var 1,9 % samanborið við 7,1 % hjá sjúklingum á lyfleysu.

Bráðameðferð við geðklofa hjá fullorðnum

Sýnt var fram á verkun Abilify Maintena, hjá fullorðnum sjúklingum með bakslag geðklofa, í stuttri (12 vikna) slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu (n = 339). Meginendapunktur (breyting á PANSS-heildarstigum frá grunngildi til 10. viku) leiddi í ljós yfirburði Abilify Maintena (n = 167) umfram lyfleysu (n = 172).

Líkt og við á um PANSS-heildarstigin leiddu einnig bæði jákvæð og neikvæð undirkvarðastig (subscale scores) PANSS í ljós bata (lækkun) frá grunngildi á tímabilinu.

Tafla 2 PANSS-heildarstig – Breyting frá grunngildi til 10. viku: Slembiúrtak virkni

PANSS heildarstig – Breyting frá grunngildi til 10. viku:

Slembiúrtak virkni a

 

Abilify Maintena

Lyfleysa

 

400 mg/300 mg

 

Meðal grunngildi (SD)

102,4 (11,4)

103,4 (11,1)

 

n = 162

n = 167

LS-meðal breyting (SE)

-26,8 (1,6)

-11,7 (1,6)

 

n = 99

n = 81

P-gildi

<0,0001

 

Meðferðarmunurb (95 % CI)

-15,1 (-19,4, -10,8)

 

aGögn voru greind með MMRM-nálgunaraðferð (mixed model repeated measures). Í greiningunni tóku einungis þátt einstaklingar sem slembiraðað var í meðferðina, sem fengu að minnsta kosti eina inndælingu, áttu sér grunngildi og að minnsta kosti eitt mat á grunngildi og verkun eftir grunngildismælingu.

bMismunur (Abilify Maintena mínus lyfleysa) á meðalbreytingu minnstu fervika frá grunngildi.

Tölfræðilega marktækur bati kom einnig fram við notkun Abilify Maintena á einkennum sem túlkuð voru með breytingu á CGIS-stigum frá grunngildi til 10. viku.

Persónuleg og félagsleg færni voru metin með hjálp PSP-kvarða (Personal and Social Performance (PSP) scale). PSP-kvarði er fullgiltur klínískur kvarði sem mælir persónulega og félagslega færni á fjórum sviðum: félagslegar, gagnlegar athafnir, (t.d. vinna og nám), persónulegt og félagslegt samband, sinna eigin umönnun og truflandi og árásargjörn hegðun. Fram kom tölfræðilega marktækur munur á meðferð Abilify Maintena 400 mg/300 mg í hag samanborið við lyfleysu í 10. viku (+7,1,

p < 0,0001, 95 % CI: 4,1, 10,1 með ANCOVA-líkani (LOCF)).

Öryggismynstur var í samræmi við það sem þekkt er hjá Abilify Maintena. Engu að síður kom fram munur frá því sem áður hefur komið fram í viðhaldsnotkun í meðferð við geðklofa. Í stuttri (12-vikna), slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og sjúklingum sem fengu Abilify Maintena 400 mg/300 mg reyndust einkenni, sem voru að minnsta kosti tvöfalt hærri en tilvik

lyfleysu, vera þyngdaraukning og hvíldaróþol. Tilvik þyngdaraukningar sem nam ≥ 7 % frá grunngildi til síðustu vitjunar (vika 12) voru 21,5 % hjá Abilify Maintena samanborið við 8,5% í lyfleysuhóp. Hvíldaróþol reyndist algengasta EPS-einkennið sem fram kom (Abilify Maintena 11,4 % og lyfleysuhópur 3,5 %).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Abilify Maintena hjá öllum undirhópum barna við geðklofa (sjá kafla 4.2).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Aripíprazól frásogast hægt og lengi inn í blóðrás líkamans eftir gjöf Abilify Maintena vegna lítils leysanleika aripíprazólagna. Meðal helmingunartími frásogs Abilify Maintena er 28 sólarhringar. Frásog aripíprazóls úr forðadreifu í vöðva var fullkomlega sambærilegt við hefðbundið lyfjaform án forðaverkunar í vöðva. Skammtaaðlöguð Cmax gildi fyrir forðadreifuna voru u.þ.b. 5 % af Cmax hjá hefðbundnu lyfjaformi til inndælingar í vöðva. Eftir gjöf staks skammts af Abilify Maintena í axlar- og þjóvöðva reyndist umfang frásogs (AUC) svipað á báðum stungustöðum en frásogshraði (Cmax) var meiri í kjölfar gjafar í axlarvöðva. Í kjölfar margra skammta í vöðva hækkaði plasmaþéttni arípíprasóls smám saman upp í hámarksþéttni í blóðvökva við miðgildi tmax eftir 7 sólarhringa fyrir þjóvöðva og

4 sólarhringa fyrir axlarvöðva. Þéttni við jafnvægi hjá dæmigerðum þátttakanda náðist við fjórða skammt á báðum íkomustöðum. Fram kemur minna en hlutfallsleg skammtaháð aukning í þéttni aripíprazóls og dehýdró-aripíprazóls og AUC-gildum eftir mánaðarlega inndælingu Abilify Maintena 300 mg til 400 mg.

Dreifing

Á grundvelli niðurstaðna úr rannsóknum á gjöf aripíprazóls um munn dreifist aripíprazól víða um líkamann með dreifingarrúmmáli 4,9 l/kg, sem bendir til mikillar utanæðardreifingar. Við lækningalega þéttni eru aripíprazól og dehýdró-aripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi, aðallega við albúmín.

Umbrot

Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur umbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýltengingu og N-afalkýleringu. Samkvæmt in vitro rannsóknum verða vetnissvipting og hýdroxýltenging aripíprazóls fyrir tilstilli ensímferla CYP3A4 og CYP2D6 og CYP3A4 hvatar N- afalkýleringu. Aripíprazól er meginuppistaða lyfsins í blóðrásinni. Eftir gjöf margra Abilify Maintena skammta er hlutur dehýdró-aripíprazóls, virka umbrotsefnisins, 29,1-32,5 % af AUC fyrir aripíprazól í plasma.

Brotthvarf

Eftir gjöf margra skammta af 400 mg eða 300 mg af Abilify Maintena er meðaltal lokahelmingunartíma brotthvarfs 46,5 og 29,9 sólarhringar, í þessari röð, að líkindum vegna takmarkandi áhrifa lyfjahvarfa á frásogshraða (absorption rate-limited kinetics). Eftir staka inntöku af [14C]-merktum aripíprazólskammti voru um það bil 27 % af geislavirkum skammti endurheimt í þvagi og um það bil 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b.

18 % á óbreyttu formi í hægðum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Þeir sem hafa ófullnægjandi umbrot CYP2D6

Samkvæmt mati á lyfjahvörfum Abilify Maintena hjá mismunandi þýði var heildarúthreinsun líkamans af aripíprazóli 3,71 l/klst. hjá þeim sem höfðu kröftug umbrot CYP2D6 og um það bil 1,88 l/klst. (um það bil 50 % lægra) hjá þeim sem höfðu ófullnægjandi umbrot CYP2D6 (sjá

skammtaráðleggingar í kafla 4.2).

Aldraðir

Eftir gjöf aripíprazóls um munn sést enginn munur á lyfjahvörfum aripíprazóls milli heilbrigðra aldraðra og yngri fullorðinna einstaklinga. Á svipaðan hátt voru engin merkjanleg áhrif aldurs í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum Abilify Maintena hjá geðklofasjúklingum.

Kyn

Eftir inntöku aripíprazóls sést enginn munur á lyfjahvörfum aripíprazóls milli heilbrigðra karla og kvenna. Á svipaðan hátt voru engin klínískt marktæk áhrif kyns í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum Abilify Maintena í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með geðklofa.

Reykingar

Þýðismat á lyfjahvörfum eftir inntöku aripíprazóls leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf aripíprazóls.

Kynþáttur

Þýðismat á lyfjahvörfum leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif tengd kynþáttum á lyfjahvörf aripíprazóls.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn á gjöf eins skammts af aripíprazóli til inntöku reyndust einkenni lyfjahvarfa aripíprazóls og dehýdró-aripíprazóls vera svipuð hjá sjúklingum með alvarlegan nýrnasjúkdóm samanborið við unga, heilbrigða einstaklinga.

Skert lifrarstarfsemi

Rannsókn á gjöf eins skammts af aripíprazóli til inntöku hjá sjúklingum með mismikla skorpulifur (Child-Pugh flokkar A, B og C) leiddi ekki í ljós marktæk áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdró-aripíprazóls en í rannsókninni voru aðeins 3 sjúklingar með skorpulifur af C- flokki sem nægir ekki til að draga af því ályktanir um umbrot þeirra.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturverkanasnið aripíprazóls sem gefið var tilraunadýrum með inndælingu í vöðva er almennt svipað því sem sést í kjölfar gjafar um munn við sambærileg plasmagildi. Hins vegar kom fram bólgumyndunarviðbragð á stungustað sem lýsti sér sem átfrumuhnúður, lyfjaútfellingar, frumuíferð, bjúgur (þroti) og trefjun hjá öpum. Þessi áhrif hverfa smám saman þegar lyfjagjöf er hætt.

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og hugsanlegum krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Aripíprazól til inntöku

Um aripíprazól til inntöku gildir að marktæk eiturefnafræðileg áhrif komu aðeins fram við skammta eða útsetningu sem voru vel yfir hámarksskammti eða hámarksútsetningu hjá mönnum, sem bendir til þess að áhrifin væru takmörkuð eða skiptu ekki máli í klínískri notkun. Þar á meðal voru: skammtaháð eiturhrif á nýrnahettubörk hjá rottum eftir 104-vikna gjöf um munn við þrefalt til tífalt meðaltal AUC í jafnvægi við stærsta ráðlagða skammt hjá mönnum og fjölgun krabbameina í nýrnahettuberki og tengdra kirtilæxla/krabbameina í nýrnahettuberki hjá kvenkyns rottum við um það bil tífalt meðaltal AUC í jafnvægi við stærsta ráðlagða skammt hjá mönnum. Mesta útsetning sem ekki olli krabbameini hjá kvenkyns rottum var um það bil sjöföld útsetning hjá mönnum við ráðlagðan skammt.

Auk þess komu fram gallsteinar sem afleiðing útfellingar súlfatefnasambanda hýdroxý-umbrotsefna aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna gjöf 25 til 125 mg/kg/sólarhring um munn eða um það bil 16- til 81-falds mesta ráðlagða skammts hjá mönnum reiknað sem mg/m2.

Samt sem áður var þéttni súlfatefnasambanda hýdroxý-aripíprazóls í galli manna við hæsta tilgreindan skammt, 30 mg/sólarhring, ekki meiri en 6 % af þéttni í galli í öpum í 39-vikna rannsókninni og vel undir (6 %) mörkum in vitro leysanleika.

Í rannsóknum á endurteknum skömmtum hjá ungum rottum og hundum var eiturverkanasnið aripíprazóls sambærileg við það sem kom fram hjá fullvöxnum dýrum og hvorki sáust merki um taugaeiturhrif né aukaverkanir við þroskun.

Á grundvelli niðurstaðna úr víðfeðmum stöðluðum rannsóknum á eiturverkunum á erfðaefni var aripíprazól ekki talið hafa eiturverkanir á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki neikvæð áhrif á frjósemi í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun.

Eiturverkun á fósturþroska, þar með talin skammtaháð seinkun á beinmyndun hjá fóstri og hugsanleg vansköpunarvaldandi áhrif, komu fram hjá rottum í skömmtum sem leiddu til útsetningar sem var undir lækningalegri útsetningu (byggt á AUC) og hjá kanínum í skömmtum sem leiddu til útsetningar um það bil þrefalt og ellefufalt meðaltals AUC í jafnvægi við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eiturverkun á móður kom fyrir við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eiturverkun á fósturþroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Duft Natríumkarmellósi mannitól

natríumdíhýdrógenfosfat mónóhýdrat natríumhýdroxíð

Leysir

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir blöndun:

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 4 klukkustundir við 25 °C. Út frá örverufræðilegu sjónarmiði á að nota lyfið samstundis nema aðferð við opnun/blöndun útiloki hættu á örverumengun. Ef lyfið er ekki notað samstundis er geymslutími og geymsluskilyrði á ábyrgð notanda. Hristið hettuglasið kröftuglega í að minnsta kosti 60 sekúndur til að endurmynda dreifuna fyrir inndælingu. Geymið ekki blandaða lyfið í sprautunni.

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu

Ef inndæling er ekki gefin strax að blöndun lokinni má geyma sprautuna í allt að 2 klukkustundir við lægri hita en 25 °C. Hristið sprautuna kröftuglega í að minnsta kosti 20 sekúndur til að endurmynda dreifuna fyrir inndælingu ef sprautan hefur legið óhreyfð lengur en í 15 mínútur.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Má ekki frjósa.

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu Geymið áfylltu sprautuna í ytri öskjunni til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas

Hettuglas úr gleri af tegund I með lagskiptum gúmmítappa og innsiglað með smelluloki úr áli.

Leysir

2 ml hettuglas úr gleri af tegund I með lagskiptum gúmmítappa og innsiglað með smelluloki úr áli.

Stök pakkning

Hver stök pakkning inniheldur eitt hettuglas með dufti, 2 ml hettuglas með leysi, eina 3 ml sprautu með „luer“-tengi og áfestri 38 mm 21 G öryggisnál með nálarhlíf, eina 3 ml einnota sprautu með „luer“-tengi, eitt millistykki fyrir hettuglas og þrjár öryggisnálar, eina 25 mm 23 G, eina 38 mm 22 G og eina 50 mm 21 G.

Fjölpakkning

Samsett pakkning með þremur stökum pakkningum.

Áfyllt sprauta

Áfyllt sprauta úr gleri af tegund I sem inniheldur stungulyfsstofn í fremra hólfinu og leysi í aftara hólfinu.

Stök pakkning

Hver stök pakkning inniheldur eina áfyllta sprautu og þrjár öryggisnálar, eina 25 mm 23 G, eina 38 mm 22 G og eina 50 mm 21 G.

Fjölpakkning

Samsett pakkning með þremur stökum pakkningum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Ítarleg fyrirmæli um notkun og meðhöndlun Abilify Maintena er að finna í fylgiseðli (upplýsingar ætlaðar heilbrigðisstarfsfólki).

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

EU/1/13/882/001

EU/1/13/882/003

Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa

EU/1/13/882/002

EU/1/13/882/004

Abilify Maintena 300 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu EU/1/13/882/005

EU/1/13/882/007

Abilify Maintena 400 mg stungulyfsstofn og leysir, forðadreifa í áfylltri sprautu EU/1/13/882/006

EU/1/13/882/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. nóvember 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf