Efnisyfirlit
1.HEITI LYFS
ABILIFY 5 mg töflur
ABILIFY 10 mg töflur
ABILIFY 15 mg töflur
ABILIFY 30 mg töflur
2.INNIHALDSLÝSING
ABILIFY 5 mg töflur
Hver tafla inniheldur 5 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
67 mg af mjólkursykri í töflu
ABILIFY 10 mg töflur
Hver tafla inniheldur 10 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
62,18 mg af mjólkursykri í töflu
ABILIFY 15 mg töflur
Hver tafla inniheldur 15 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
57 mg af mjólkursykri í töflu
ABILIFY 30 mg töflur
Hver tafla inniheldur 30 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
186,54 mg af mjólkursykri í töflu
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3.LYFJAFORM
Tafla
ABILIFY 5 mg töflur
Rétthyrnd og blá, merkt með
ABILIFY 10 mg töflur
Rétthyrnd og bleik, merkt með
ABILIFY 15 mg töflur
Kringlótt og gul, merkt með
ABILIFY 30 mg töflur
Kringlótt og bleik, merkt með
4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1Ábendingar
ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.
ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I
og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).
ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).
4.2Skammtar og lyfjagjöf
Skammtar
Fullorðnir
Geðklofi: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 10 eða 15 mg/sólarhring og viðhaldsskammtur er 15 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna virkni með stærri skömmtum en 15 mg, þó svo einstaka sjúklingar geti haft hag af stærri skömmtum. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Oflætisfasi hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 15 mg gefið einu sinni á sólarhring, án tillits til fæðu, eitt og sér eða í samsettri meðferð (sjá kafla 5.1). Sumir sjúklingar gætu haft gagn af stærri skammti. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Fyrirbyggjandi gegn endurkomu oflætis hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: til þess að fyrirbyggja endurkomu oflætis hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól eitt og sér eða í samsettri meðferð, á að halda meðferð áfram með sama skammti. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum, þ.m.t. minnka skammta, með tilliti til klínísks ástands.
Sérstakir sjúklingahópar
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. Hefja skal meðferð með 2 mg skammti (með ABILIFY 1 mg/ml mixtúru, lausn) í 2 daga, og auka skammt upp í 5 mg sem gefinn er í 2 daga til viðbótar en eftir það skal gefa ráðlagðan sólarhringsskammt sem er 10 mg. Þegar það á við skal síðan auka skammta í 5 mg þrepum, án þess að fara yfir 30 mg hámarksskammt á sólarhring (sjá kafla 5.1). ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring, þó einstaka sjúklingur gæti haft hag af stærri skömmtum.
Ekki er mælt með notkun ABILIFY fyrir börn með geðklofa yngri en 15 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Oflætisfasi hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti án tillits til máltíða. Meðferðina á að hefja með 2 mg (með ABILIFY mixtúru, lausn 1 mg/ml) í 2 daga og auka síðan í 5 mg í 2 daga til viðbótar til þess að ná
ráðlögðum sólarhringsskammti sem er 10 mg. Meðferðin á að vera eins stutt og hægt er þannig að hún veiti stjórn á einkennum og má ekki vera lengri en 12 vikur. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring og 30 mg sólarhringsskammtur tengist töluvert hærri tíðni marktækra aukaverkana, þ.m.t. kvilla sem tengjast utanstrýtueinkennum, svefnhöfga, þreytu og þyngdaraukningu (sjá kafla 4.8). Því skal einungis nota stærri skammta en 10 mg/sólarhring í undantekingartilfellum og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1). Aukin hætta er á að yngri sjúklingar finni fyrir aukaverkunum í tengslum við aripíprazól. Því er notkun ABILIFY ekki ráðlögð hjá sjúklingum yngri en 13 ára (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Skapstyggð í tengslum við einhverfu: ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.
Andlitskippir tengdir
börnum og unglingum 6 til 18 ára að aldri. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.
Skert lifrarstarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).
Skert nýrnastarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.
Aldraðir
Virkni meðferðar ABILIFY á geðklofa og geðhvarfasýki I hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).
Kyn
Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).
Reykingar
Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).
Breytingar á skömmtum vegna milliverkana
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).
Lyfjagjöf
ABILIFY er til inntöku.
Munndreifitöflurnar eða mixtúru, lausn má nota í staðinn fyrir ABILIFY töflur þegar sjúklingur á erfitt með að gleypa ABILIFY töflur (sjá einnig kafla 5.2).
4.3Frábendingar
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.
Sjálfsvígstilhneigingar
Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.
Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri
sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.
Hjarta og æðar
Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.
Lenging á
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).
Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)
Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.
Önnur utanstrýtueinkenni
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.
Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))
NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS eða óeðlilega hár líkamshiti án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ. á m. aripíprazól.
Krampar
Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).
Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum
Aukin dánartíðni
Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil
Aukaverkanir á heilaæðar
Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt
blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu:
Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.
Blóðsykurhækkun og sykursýki
Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).
Ofnæmi
Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).
Þyngdaraukning
Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).
Kyngingartregða
Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).
Spilafíkn
Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).
Mjólkursykur
ABILIFY töflur innihalda mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða
Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)
Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi
lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.
4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.
Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).
Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.
Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól
H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.
Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.
Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.
Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.
Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.
Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.
Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar
Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.
Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.
Valpróat og litíum
Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.
Serótónínheilkenni
Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).
Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf
Í klínískum rannsóknum hafði
Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.
4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.
Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.
Brjóstagjöf
Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.
4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).
4.8Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.
Tafla yfir aukaverkanir
Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.
Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
Blóð og eitlar |
|
| Hvítkornafæð |
|
|
| Daufkyrningafæð |
|
|
| Blóðflagnafæð |
Ónæmiskerfi |
|
| Ofnæmisviðbragð (t.d. |
|
|
| bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur þar |
|
|
| með talin þrútin tunga, |
|
|
| tungubjúgur, bjúgur í andliti, kláði |
|
|
| eða ofsakláði) |
Innkirtlar |
| Mjólkurkveikjublæði | Sykursýkidá vegna aukinnar |
|
|
| flæðispennu |
|
|
| Ketónblóðsýring vegna sykursýki |
|
|
| Blóðsykurhækkun |
Efnaskipti og | Sykursýki | Blóðsykurhækkun | Blóðnatríumlækkun |
næring |
|
| Lystarleysi |
|
|
| Þyngdarminnkun |
|
|
| Þyngdaraukning |
Geðræn vandamál | Svefnleysi | Þunglyndi | Sjálfsvígstilraunir, |
| Kvíði | Kynlífsfíkn | sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvíg |
| Eirðarleysi |
| (sjá kafla 4.4) |
|
|
| Spilafíkn |
|
|
| Árásarhneigð |
|
|
| Æsingur |
|
|
| Taugaóstyrkur |
Taugakerfi | Hvíldaróþol | Síðkomin | Illkynja sefunarheilkenni |
| Utanstrýtueinkenn | hreyfitruflun (tardive | (Neuroleptic Malignant Syndrome) |
| i | dyskinesia) | Alflog |
| Skjálfti | Vöðvaspennutruflun | Serótónín heilkenni |
| Höfuðverkur |
| Taltruflanir |
| Slæving |
|
|
| Svefnhöfgi |
|
|
| Sundl |
|
|
Augu | Þokusjón | Tvísýni |
|
Hjarta |
| Hraðtaktur | Óútskýrður skyndidauði |
|
|
| Torsades de pointes |
|
|
| Lenging á |
|
|
| Sleglasláttartruflanir |
|
|
| Hjartastopp |
|
|
| Hægsláttur |
Æðar |
| Réttstöðuþrýstingsfal | Bláæðasegarek (þar með talið |
|
| l | lungnasegarek og segamyndun í |
|
|
| djúplægum bláæðum) |
|
|
| Háþrýstingur |
|
|
| Yfirlið |
Öndunarfæri, |
| Hiksti | Ásvelgingarlungnabólga |
brjósthol og |
|
| Krampi í barkakýli |
miðmæti |
|
| Krampi í koki |
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
|
|
|
|
Meltingarfæri | Hægðatregða |
| Brisbólga |
| Meltingartruflanir |
| Kyngingartregða |
| Ógleði |
| Niðurgangur |
| Ofseyting |
| Kviðóþægindi |
| munnvatns |
| Magaóþægindi |
| Uppköst |
|
|
Lifur og gall |
|
| Lifrarbilun |
|
|
| Lifrarbólga |
|
|
| Gula |
|
|
| Aukinn alanín amínótransferasi |
|
|
| (ALT) |
|
|
| Aukinn aspartat amínótransferasi |
|
|
| (AST) |
|
|
| Aukinn gammaglútamýl transferasi |
|
|
| (GGT) |
|
|
| Aukinn alkalískur fosfatasi |
Húð og undirhúð |
|
| Útbrot |
|
|
| Ljósnæmi |
|
|
| Skalli |
|
|
| Ofsvitnun |
Stoðkerfi og |
|
| Rákvöðvalýsa |
stoðvefur |
|
| Vöðvaverkir |
|
|
| Stífleiki |
Nýru og þvagfæri |
|
| Þvagleki |
|
|
| Þvagteppa |
Meðganga, |
|
| Fráhvarfseinkenni hjá nýbura (sjá |
sængurlega og |
|
| kafla 4.6) |
burðarmál |
|
|
|
Æxlunarfæri og |
|
| Sístaða reðurs |
brjóst |
|
|
|
Almennar | Þreyta |
| Röskun á hitastillingu (t.d. lágur |
aukaverkanir og |
|
| líkamshiti, hitahækkun) |
aukaverkanir á |
|
| Brjóstverkur |
íkomustað |
|
| Útlimabjúgur |
Rannsókna- |
|
| Aukning á glúkósa í blóði |
niðurstöður |
|
| Aukning í glýkósýleruðum |
|
|
| blóðrauða |
|
|
| Sveiflur í glúkósaþéttni í blóði |
|
|
| Aukning á kreatínkínasa |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)
Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum
sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í 26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Akatísía
Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.
Vöðvaspennutruflun
Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.
Prólaktín
Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).
Rannsóknastofu færibreytur(parameters)
Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri
Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum
Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.
Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:
þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).
Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa
Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum
Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri
Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).
Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.
Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.
Hjá börnum með geðhvarfasýki
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9Ofskömmtun
Teikn og einkenni
Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.
Meðferð ofskömmtunar
Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.
Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.
Blóðskilun
Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.
5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf,
Verkunarháttur
Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín
dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín
Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu
Verkun og öryggi
Geðklofi
Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.
Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og
Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.
Þyngdaraukning
Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).
Lípíðgildi
Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.
(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.
−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.
(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.
Prólaktín
Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.
Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I
Í tveimur
Íeinni
Ítveimur
voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.
Í
Í
Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir
Börn
Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku
Í
Í 60- til
Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I
Í
Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt
Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | ADHD | Vika | Vika | |
til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 14,9 | 15,1 | ABILIFY 10 mg | 15,2 | 15,6 | |
(n = 48) | (n = 44) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 16,7 | 16,9 | ABILIFY 30 mg | 15,9 | 16,7 | |
(n = 51) | (n = 48) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 7,0 | 8,2 | Lyfleysa | 6,3 | 7,0 | |
(n = 52)a | (n = 47)b | |||||
|
|
|
| |||
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | Ekki með ADHD | Vika | Vika | |
ekki til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 12,8 | 15,9 | ABILIFY 10 mg | 12,7 | 15,7 | |
(n = 27) | (n = 37) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 15,3 | 14,7 | ABILIFY 30 mg | 14,6 | 13,4 | |
(n = 25) | (n = 30) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 9,4 | 9,7 | Lyfleysa | 9,9 | 10,0 | |
(n = 18) | (n = 25) | |||||
|
|
|
| |||
a n = 51 á viku 4 |
|
|
|
|
| |
b n = 46 á viku 4 |
|
|
|
|
|
Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)
Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum
5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.
Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól
Andlitskippir tengdir
Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:
n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru
Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í
10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í
Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.
Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2Lyfjahvörf
Frásog
Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan
fæða hefur ekki áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Dreifing
Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.
Umbrot
Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og
Brotthvarf
Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.
Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.
Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.
Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum
Börn
Lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls hjá börnum
Aldraðir
Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.
Kyn
Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.
Reykingar
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa sýndi engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Kynþáttur
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa bendir ekki til að kynþáttur hafi áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Skert nýrnastarfsemi
Í ljós kom að lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls eru svipuð hjá sjúklingum með alvarlegan nýrnasjúkdóm og hjá heilbrigðum ungum einstaklingum.
Skert lifrarstarfsemi
Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi
5.3Forklínískar upplýsingar
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna
rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.
Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið
60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum
Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru
Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.
Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.
6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1Hjálparefni
Töflukjarni
Mjólkursykureinhýdrat
Maíssterkja Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Magnesíumsterat
Töfluhúð
ABILIFY 5 mg töflur
Indigókarmín (E 132) aluminíum lakk
ABILIFY 10 mg töflur
Rautt járnoxíð (E 172)
ABILIFY 15 mg töflur
Gult járnoxíð (E 172)
ABILIFY 30 mg töflur
Rautt járnoxíð (E 172)
6.2Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3Geymsluþol
3 ár
6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.
6.5Gerð íláts og innihald
Rifgataðar stakskammta álþynnur í öskjum með 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 töflum.
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7.MARKAÐSLEYFISHAFI
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,
Wexham, SL3 6PJ - Bretland
8.MARKAÐSLEYFISNÚMER
ABILIFY 5 mg töflur
EU/1/04/276/001 (5 mg, 14 x 1 tafla)
EU/1/04/276/002 (5 mg, 28 x 1 tafla)
EU/1/04/276/003 (5 mg, 49 x 1 tafla)
EU/1/04/276/004 (5 mg, 56 x 1 tafla)
EU/1/04/276/005 (5 mg, 98 x 1 tafla)
ABILIFY 10 mg töflur
EU/1/04/276/006 (10 mg, 14 x 1 tafla)
EU/1/04/276/007 (10 mg, 28 x 1 tafla)
EU/1/04/276/008 (10 mg, 49 x 1 tafla)
EU/1/04/276/009 (10 mg, 56 x 1 tafla)
EU/1/04/276/010 (10 mg, 98 x 1 tafla)
ABILIFY 15 mg töflur
EU/1/04/276/011 (15 mg, 14 x 1 tafla)
EU/1/04/276/012 (15 mg, 28 x 1 tafla)
EU/1/04/276/013 (15 mg, 49 x 1 tafla)
EU/1/04/276/014 (15 mg, 56 x 1 tafla)
EU/1/04/276/015 (15 mg, 98 x 1 tafla)
ABILIFY 30 mg töflur
EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tafla)
EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tafla)
EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tafla)
EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tafla)
EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tafla)
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009
10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
{MM/ÁÁÁÁ}
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.
1. HEITI LYFS
ABILIFY 10 mg munndreifitöflur
ABILIFY 15 mg munndreifitöflur
ABILIFY 30 mg munndreifitöflur
2. INNIHALDSLÝSING
ABILIFY 10 mg munndreifitöflur
Hver munndreifitafla inniheldur 10 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
2 mg aspartam (E 951) og 0,075 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu
ABILIFY 15 mg munndreifitöflur
Hver munndreifitafla inniheldur 15 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
3 mg aspartam (E 951) og 0,1125 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu
ABILIFY 30 mg munndreifitöflur
Hver munndreifitafla inniheldur 30 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun
6 mg aspartam (E 951) og 0,225 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3. LYFJAFORM
Munndreifitafla
ABILIFY 10 mg munndreifitöflur
Kringlótt og bleik, merkt „A“ yfir „640“ á annarri hliðinni og „10“ á hinni.
ABILIFY 15 mg munndreifitöflur
Kringlótt og gul, merkt „A“ yfir „641“ á annarri hliðinni og „15“ á hinni.
ABILIFY 30 mg munndreifitöflur
Kringlótt og bleik, merkt „A“ yfir „643“ á annarri hliðinni og „30“ á hinni.
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1 Ábendingar
ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.
ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).
ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
Skammtar
Fullorðnir
Geðklofi: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 10 eða 15 mg/sólarhring og viðhaldsskammtur er 15 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna virkni með stærri skömmtum en 15 mg, þó svo einstaka sjúklingar geti haft hag af stærri skömmtum. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Oflætisfasi hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 15 mg gefið einu sinni á sólarhring, án tillits til fæðu, eitt og sér eða í samsettri meðferð (sjá kafla 5.1). Sumir sjúklingar gætu haft gagn af stærri skammti. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Fyrirbyggjandi gegn endurkomu oflætis hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: til þess að fyrirbyggja endurkomu oflætis hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól eitt og sér eða í samsettri meðferð, á að halda meðferð áfram með sama skammti. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum, þ.m.t. minnka skammta, með tilliti til klínísks ástands.
Sérstakir sjúklingahópar
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. Hefja skal meðferð með 2 mg skammti (með ABILIFY 1 mg/ml mixtúru, lausn) í 2 daga, og auka skammt upp í 5 mg sem gefinn er í 2 daga til viðbótar en eftir það skal gefa ráðlagðan sólarhringsskammt sem er 10 mg. Þegar það á við skal síðan auka skammta í 5 mg þrepum, án þess að fara yfir 30 mg hámarksskammt á sólarhring (sjá kafla 5.1). ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring, þó einstaka sjúklingur gæti haft hag af stærri skömmtum.
Ekki er mælt með notkun ABILIFY fyrir börn með geðklofa yngri en 15 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Oflætisfasi hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti án tillits til máltíða. Meðferðina á að hefja með 2 mg (með ABILIFY mixtúru, lausn 1 mg/ml) í 2 daga og auka síðan í 5 mg í 2 daga til viðbótar til þess að ná
ráðlögðum sólarhringsskammti sem er 10 mg. Meðferðin á að vera eins stutt og hægt er þannig að hún veiti stjórn á einkennum og má ekki vera lengri en 12 vikur. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring og 30 mg sólarhringsskammtur tengist töluvert hærri tíðni marktækra aukaverkana, þ.m.t. kvilla sem tengjast utanstrýtueinkennum, svefnhöfga, þreytu og þyngdaraukningu (sjá kafla 4.8). Því skal einungis nota stærri skammta en 10 mg/sólarhring í undantekingartilfellum og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1). Aukin hætta er á að yngri sjúklingar finni fyrir aukaverkunum í tengslum við aripíprazól. Því er notkun ABILIFY ekki ráðlögð hjá sjúklingum yngri en 13 ára (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Skapstyggð í tengslum við einhverfu: ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.
Andlitskippir tengdir
Skert lifrarstarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).
Skert nýrnastarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.
Aldraðir
Virkni meðferðar ABILIFY á geðklofa og geðhvarfasýki I hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).
Kyn
Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).
Reykingar
Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).
Breytingar á skömmtum vegna milliverkana
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).
Lyfjagjöf
ABILIFY er til inntöku.
Munndreifitöflunni er komið fyrir á tungunni, þar sem hún sundrast hratt í munnvatni. Hana má taka með vökva eða án. Erfitt er að ná munndreifitöflunni heilli úr munni. Vegna þess hve munndreifitaflan er viðkvæm, skal hún tekin strax eftir að þynnan hefur verið opnuð. Einnig má sundra töflunni í vatni og drekka blönduna.
Munndreifitöflurnar eða mixtúru, lausn má nota í staðinn fyrir ABILIFY töflur þegar sjúklingur á erfitt með að gleypa ABILIFY töflur (sjá einnig kafla 5.2).
4.3 Frábendingar
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.
Sjálfsvígstilhneigingar
Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.
Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.
Hjarta og æðar
Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.
Lenging á
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).
Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)
Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.
Önnur utanstrýtueinkenni
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.
Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))
NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS, eða óeðlilega hár líkamshiti, án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ.á m. aripíprazól.
Krampar
Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).
Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum
Aukin dánartíðni
Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil
Aukaverkanir á heilaæðar
Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu:
skammtaháðar (sjá kafla 4.8).
Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.
Blóðsykurhækkun og sykursýki
Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).
Ofnæmi
Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).
Þyngdaraukning
Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).
Kyngingartregða
Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).
Spilafíkn
Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).
Fenýlketónúrea
ABILIFY munndreifitöflur innihalda aspartam, sem breytist í fenýlalanín og getur verið skaðlegt þeim sem eru með fenýlketónúreu.
Mjólkursykur
ABILIFY töflur innihalda mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða
Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)
Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi
lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.
Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).
Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.
Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól
H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.
Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.
Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.
Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.
Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.
Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.
Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar
Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.
Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.
Valpróat og litíum
Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.
Serótónínheilkenni
Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).
Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf
Í klínískum rannsóknum hafði
Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.
Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.
Brjóstagjöf
Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).
4.8 Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.
Tafla yfir aukaverkanir
Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.
Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
Blóð og eitlar |
|
| Hvítkornafæð |
|
|
| Daufkyrningafæð |
|
|
| Blóðflagnafæð |
Ónæmiskerfi |
|
| Ofnæmisviðbragð (t.d. |
|
|
| bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur þar |
|
|
| með talin þrútin tunga, |
|
|
| tungubjúgur, bjúgur í andliti, kláði |
|
|
| eða ofsakláði) |
Innkirtlar |
| Mjólkurkveikjublæði | Sykursýkidá vegna aukinnar |
|
|
| flæðispennu |
|
|
| Ketónblóðsýring vegna sykursýki |
|
|
| Blóðsykurhækkun |
Efnaskipti og | Sykursýki | Blóðsykurhækkun | Blóðnatríumlækkun |
næring |
|
| Lystarleysi |
|
|
| Þyngdarminnkun |
|
|
| Þyngdaraukning |
Geðræn vandamál | Svefnleysi | Þunglyndi | Sjálfsvígstilraunir, |
| Kvíði | Kynlífsfíkn | sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvíg |
| Eirðarleysi |
| (sjá kafla 4.4) |
|
|
| Spilafíkn |
|
|
| Árásarhneigð |
|
|
| Æsingur |
|
|
| Taugaóstyrkur |
Taugakerfi | Hvíldaróþol | Síðkomin | Illkynja sefunarheilkenni |
| Utanstrýtueinkenn | hreyfitruflun (tardive | (Neuroleptic Malignant Syndrome) |
| i | dyskinesia) | Alflog |
| Skjálfti | Vöðvaspennutruflun | Serótónín heilkenni |
| Höfuðverkur |
| Taltruflanir |
| Slæving |
|
|
| Svefnhöfgi |
|
|
| Sundl |
|
|
Augu | Þokusjón | Tvísýni |
|
Hjarta |
| Hraðtaktur | Óútskýrður skyndidauði |
|
|
| Torsades de pointes |
|
|
| Lenging á |
|
|
| Sleglasláttartruflanir |
|
|
| Hjartastopp |
|
|
| Hægsláttur |
Æðar |
| Réttstöðuþrýstingsfal | Bláæðasegarek (þar með talið |
|
| l | lungnasegarek og segamyndun í |
|
|
| djúplægum bláæðum) |
|
|
| Háþrýstingur |
|
|
| Yfirlið |
Öndunarfæri, |
| Hiksti | Ásvelgingarlungnabólga |
brjósthol og |
|
| Krampi í barkakýli |
miðmæti |
|
| Krampi í koki |
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
|
|
|
|
Meltingarfæri | Hægðatregða |
| Brisbólga |
| Meltingartruflanir |
| Kyngingartregða |
| Ógleði |
| Niðurgangur |
| Ofseyting |
| Kviðóþægindi |
| munnvatns |
| Magaóþægindi |
| Uppköst |
|
|
Lifur og gall |
|
| Lifrarbilun |
|
|
| Lifrarbólga |
|
|
| Gula |
|
|
| Aukinn alanín amínótransferasi |
|
|
| (ALT) |
|
|
| Aukinn aspartat amínótransferasi |
|
|
| (AST) |
|
|
| Aukinn gammaglútamýl transferasi |
|
|
| (GGT) |
|
|
| Aukinn alkalískur fosfatasi |
Húð og undirhúð |
|
| Útbrot |
|
|
| Ljósnæmi |
|
|
| Skalli |
|
|
| Ofsvitnun |
Stoðkerfi og |
|
| Rákvöðvalýsa |
stoðvefur |
|
| Vöðvaverkir |
|
|
| Stífleiki |
Nýru og þvagfæri |
|
| Þvagleki |
|
|
| Þvagteppa |
Meðganga, |
|
| Fráhvarfseinkenni hjá nýbura (sjá |
sængurlega og |
|
| kafla 4.6) |
burðarmál |
|
|
|
Æxlunarfæri og |
|
| Sístaða reðurs |
brjóst |
|
|
|
Almennar | Þreyta |
| Röskun á hitastillingu (t.d. lágur |
aukaverkanir og |
|
| líkamshiti, hitahækkun) |
aukaverkanir á |
|
| Brjóstverkur |
íkomustað |
|
| Útlimabjúgur |
Rannsókna- |
|
| Aukning á glúkósa í blóði |
niðurstöður |
|
| Aukning í glýkósýleruðum |
|
|
| blóðrauða |
|
|
| Sveiflur í glúkósaþéttni í blóði |
|
|
| Aukning á kreatínkínasa |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)
Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum
sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í 26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Akatísía
Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.
Vöðvaspennutruflun
Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.
Prólaktín
Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).
Rannsóknastofu færibreytur(parameters)
Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri
Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum
Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.
Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu: þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).
Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa
Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum
Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri
Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).
Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.
Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.
Hjá börnum með geðhvarfasýki
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9 Ofskömmtun
Teikn og einkenni
Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.
Meðferð ofskömmtunar
Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.
Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.
Blóðskilun
Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf,
Verkunarháttur
Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín
dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín
Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu
Verkun og öryggi
Geðklofi
Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.
Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og
Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.
Þyngdaraukning
Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).
Lípíðgildi
Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.
(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.
−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.
(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.
Prólaktín
Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.
Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I
Í tveimur
Íeinni
Ítveimur
voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.
Í
Í
Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir
Börn
Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku
Í
Í 60- til
Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I
Í
Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt
Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | ADHD | Vika | Vika | |
til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 14,9 | 15,1 | ABILIFY 10 mg | 15,2 | 15,6 | |
(n = 48) | (n = 44) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 16,7 | 16,9 | ABILIFY 30 mg | 15,9 | 16,7 | |
(n = 51) | (n = 48) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 7,0 | 8,2 | Lyfleysa | 6,3 | 7,0 | |
(n = 52)a | (n = 47)b | |||||
|
|
|
| |||
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | Ekki með ADHD | Vika | Vika | |
ekki til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 12,8 | 15,9 | ABILIFY 10 mg | 12,7 | 15,7 | |
(n = 27) | (n = 37) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 15,3 | 14,7 | ABILIFY 30 mg | 14,6 | 13,4 | |
(n = 25) | (n = 30) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 9,4 | 9,7 | Lyfleysa | 9,9 | 10,0 | |
(n = 18) | (n = 25) | |||||
|
|
|
| |||
a n = 51 á viku 4 |
|
|
|
|
| |
b n = 46 á viku 4 |
|
|
|
|
|
Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)
Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum
5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.
Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól
Andlitskippir tengdir
Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:
n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru
Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í
10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í
Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.
Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2 Lyfjahvörf
Frásog
Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan
Dreifing
Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.
Umbrot
Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og
Brotthvarf
Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.
Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.
Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.
Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum
Börn
Lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls hjá börnum
Aldraðir
Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.
Kyn
Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.
Reykingar
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa sýndi engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Kynþáttur
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa bendir ekki til að kynþáttur hafi áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Skert nýrnastarfsemi
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa leiddi í ljós engin klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf arípíprasóls.
Skert lifrarstarfsemi
Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi
5.3 Forklínískar upplýsingar
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á
erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.
Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið
60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum
Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru
Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.
Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Töflukjarni
Kalsíumsilikat
Kroskarmelosanatríum
Krospóvídon
Kísíltvíoxíð
Xylitól
Örkristallaður sellulósi Aspartam (E 951) Acesúlfamkalíum
Vanillubragðefni (m.a. vanillín og etýlvanillín) Vínsýra
Magnesíumsterat
Töfluhúð
ABILIFY 10 mg munndreifitöflur
Rautt járnoxíð (E 172)
ABILIFY 15 mg munndreifitöflur
Gult járnoxíð (E 172)
- Jinarc - Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd
- Samsca - Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
- Abilify maintena - Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd
Skráð lyfseðilsskylt lyf. Framleiðandi: "Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd"
ABILIFY 30 mg munndreifitöflur
Rautt járnoxíð (E 172)
6.2 Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3 Geymsluþol
3 ár
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.
6.5 Gerð íláts og innihald
Rifgataðar stakskammta álþynnur í öskjum með 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 töflum.
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,
Wexham, SL3 6PJ - Bretland
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
ABILIFY 10 mg munndreifitöflur
EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 munndreifitafla)
ABILIFY 15 mg munndreifitöflur
EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 munndreifitafla)
ABILIFY 30 mg munndreifitöflur
EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 munndreifitafla)
EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 munndreifitafla)
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
{MM/ÁÁÁÁ}
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.
1. HEITI LYFS
ABILIFY 1 mg/ml mixtúra, lausn
2. INNIHALDSLÝSING
Hver ml inniheldur 1 mg aripíprazól.
Hjálparefni með þekkta verkun (í ml)
200 mg af frúktósa, 400 mg af súkrósa, 1,8 mg af metýlparahýdroxýbenzóat (E 218), 0,2 mg própýlparahýdroxýbenzóat. (E 216)
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3. LYFJAFORM
Mixtúra, lausn
Tær, litlaus/lítið eitt gulleit lausn.
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1 Ábendingar
ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.
ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).
ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
Skammtar
Fullorðnir
Geðklofi: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 10 eða 15 mg/sólarhring (þ.e.10 eða 15 ml lausn)og viðhaldsskammtur er 15 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring (þ.e. 10 til 30 ml lausn /sólarhring). Ekki hefur verið sýnt fram á aukna virkni með stærri skömmtum en 15 mg, þó svo einstaka sjúklingar geti haft hag af stærri skömmtum. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Oflætisfasi hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 15 mg (þ.e. 15 ml lausn/dag) gefið einu sinni á sólarhring, án tillits til fæðu, eitt og sér eða í samsettri meðferð (sjá kafla 5.1). Sumir sjúklingar gætu haft gagn af stærri skammti. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.
Fyrirbyggjandi gegn endurkomu oflætis hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: til þess að fyrirbyggja endurkomu oflætis hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól eitt og sér eða í samsettri meðferð, á að halda meðferð áfram með sama skammti. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum, þ.m.t. minnka skammta, með tilliti til klínísks ástands.
Sérstakir sjúklingahópar
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. Hefja skal meðferð með 2 mg skammti (með ABILIFY 1 mg/ml mixtúru, lausn) í 2 daga, og auka skammt upp í 5 mg sem gefinn er í 2 daga til viðbótar en eftir það skal gefa ráðlagðan sólarhringsskammt sem er 10 mg. Þegar það á við skal síðan auka skammta í 5 mg þrepum, án þess að fara yfir 30 mg hámarksskammt á sólarhring (sjá kafla 5.1). ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring, þó einstaka sjúklingur gæti haft hag af stærri skömmtum.
Ekki er mælt með notkun ABILIFY fyrir börn með geðklofa yngri en 15 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Oflætisfasi hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti án tillits til máltíða. Meðferðina á að hefja með 2 mg (með ABILIFY mixtúru, lausn 1 mg/ml) í 2 daga og auka síðan í 5 mg í 2 daga til viðbótar til þess að ná
ráðlögðum sólarhringsskammti sem er 10 mg. Meðferðin á að vera eins stutt og hægt er þannig að hún veiti stjórn á einkennum og má ekki vera lengri en 12 vikur. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring og 30 mg sólarhringsskammtur tengist töluvert hærri tíðni marktækra aukaverkana, þ.m.t. kvilla sem tengjast utanstrýtueinkennum, svefnhöfga, þreytu og þyngdaraukningu (sjá kafla 4.8). Því skal einungis nota stærri skammta en 10 mg/sólarhring í undantekingartilfellum og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1). Aukin hætta er á að yngri sjúklingar finni fyrir aukaverkunum í tengslum við aripíprazól. Því er notkun ABILIFY ekki ráðlögð hjá sjúklingum yngri en 13 ára (sjá kafla 4.8 og 5.1).
Skapstyggð í tengslum við einhverfu: ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.
Andlitskippir tengdir
Skert lifrarstarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).
Skert nýrnastarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.
Aldraðir
Virkni meðferðar ABILIFY á geðklofa og geðhvarfasýki I hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).
Kyn
Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).
Reykingar
Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).
Breytingar á skömmtum vegna milliverkana
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á
að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).
Lyfjagjöf
ABILIFY er til inntöku.
Munndreifitöflurnar eða mixtúru, lausn má nota í staðinn fyrir ABILIFY töflur þegar sjúklingur á erfitt með að gleypa ABILIFY töflur (sjá einnig kafla 5.2).
4.3 Frábendingar
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.
Sjálfsvígstilhneigingar
Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.
Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.
Hjarta og æðar
Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.
Lenging á
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).
Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)
Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.
Önnur utanstrýtueinkenni
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.
Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))
NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS, eða óeðlilega hár líkamshiti, án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ.á m. aripíprazól.
Krampar
Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).
Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum
Aukin dánartíðni
Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil
Aukaverkanir á heilaæðar
Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu:
Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.
Blóðsykurhækkun og sykursýki
Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).
Ofnæmi
Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).
Þyngdaraukning
Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í
oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).
Kyngingartregða
Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).
Spilafíkn
Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).
Óþol
Mixtúran inniheldur súkrósa (sykur). Sjúklingar með frúktósaóþol,
Mixtúran inniheldur metýlparahýdroxýbenzóat og própýlparahýdroxýbenzóat en þau geta valdið ofnæmisviðbrögðum (hugsanlega síðkomnum).
Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)
Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.
Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).
Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.
Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól
H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.
Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka
skammta á svipaðan hátt.
Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar
Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.
Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.
Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.
Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.
Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar
Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.
Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.
Valpróat og litíum
Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.
Serótónínheilkenni
Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).
Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf
Í klínískum rannsóknum hafði
Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því
ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.
Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.
Brjóstagjöf
Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).
4.8 Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.
Tafla yfir aukaverkanir
Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.
Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
Blóð og eitlar |
|
| Hvítkornafæð |
|
|
| Daufkyrningafæð |
|
|
| Blóðflagnafæð |
Ónæmiskerfi |
|
| Ofnæmisviðbragð (t.d. |
|
|
| bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur þar |
|
|
| með talin þrútin tunga, |
|
|
| tungubjúgur, bjúgur í andliti, kláði |
|
|
| eða ofsakláði) |
Innkirtlar |
| Mjólkurkveikjublæði | Sykursýkidá vegna aukinnar |
|
|
| flæðispennu |
|
|
| Ketónblóðsýring vegna sykursýki |
|
|
| Blóðsykurhækkun |
Efnaskipti og | Sykursýki | Blóðsykurhækkun | Blóðnatríumlækkun |
næring |
|
| Lystarleysi |
|
|
| Þyngdarminnkun |
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
|
|
| Þyngdaraukning |
Geðræn vandamál | Svefnleysi | Þunglyndi | Sjálfsvígstilraunir, |
| Kvíði | Kynlífsfíkn | sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvíg |
| Eirðarleysi |
| (sjá kafla 4.4) |
|
|
| Spilafíkn |
|
|
| Árásarhneigð |
|
|
| Æsingur |
|
|
| Taugaóstyrkur |
Taugakerfi | Hvíldaróþol | Síðkomin | Illkynja sefunarheilkenni |
| Utanstrýtueinkenn | hreyfitruflun (tardive | (Neuroleptic Malignant Syndrome) |
| i | dyskinesia) | Alflog |
| Skjálfti | Vöðvaspennutruflun | Serótónín heilkenni |
| Höfuðverkur |
| Taltruflanir |
| Slæving |
|
|
| Svefnhöfgi |
|
|
| Sundl |
|
|
Augu | Þokusjón | Tvísýni |
|
Hjarta |
| Hraðtaktur | Óútskýrður skyndidauði |
|
|
| Torsades de pointes |
|
|
| Lenging á |
|
|
| Sleglasláttartruflanir |
|
|
| Hjartastopp |
|
|
| Hægsláttur |
Æðar |
| Réttstöðuþrýstingsfal | Bláæðasegarek (þar með talið |
|
| l | lungnasegarek og segamyndun í |
|
|
| djúplægum bláæðum) |
|
|
| Háþrýstingur |
|
|
| Yfirlið |
Öndunarfæri, |
| Hiksti | Ásvelgingarlungnabólga |
brjósthol og |
|
| Krampi í barkakýli |
miðmæti |
|
| Krampi í koki |
Meltingarfæri | Hægðatregða |
| Brisbólga |
| Meltingartruflanir |
| Kyngingartregða |
| Ógleði |
| Niðurgangur |
| Ofseyting |
| Kviðóþægindi |
| munnvatns |
| Magaóþægindi |
| Uppköst |
|
|
Lifur og gall |
|
| Lifrarbilun |
|
|
| Lifrarbólga |
|
|
| Gula |
|
|
| Aukinn alanín amínótransferasi |
|
|
| (ALT) |
|
|
| Aukinn aspartat amínótransferasi |
|
|
| (AST) |
|
|
| Aukinn gammaglútamýl transferasi |
|
|
| (GGT) |
|
|
| Aukinn alkalískur fosfatasi |
Húð og undirhúð |
|
| Útbrot |
|
|
| Ljósnæmi |
|
|
| Skalli |
|
|
| Ofsvitnun |
Stoðkerfi og |
|
| Rákvöðvalýsa |
stoðvefur |
|
| Vöðvaverkir |
|
|
| Stífleiki |
Nýru og þvagfæri |
|
| Þvagleki |
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
|
|
| Þvagteppa |
Meðganga, |
|
| Fráhvarfseinkenni hjá nýbura (sjá |
sængurlega og |
|
| kafla 4.6) |
burðarmál |
|
|
|
Æxlunarfæri og |
|
| Sístaða reðurs |
brjóst |
|
|
|
Almennar | Þreyta |
| Röskun á hitastillingu (t.d. lágur |
aukaverkanir og |
|
| líkamshiti, hitahækkun) |
aukaverkanir á |
|
| Brjóstverkur |
íkomustað |
|
| Útlimabjúgur |
Rannsókna- |
|
| Aukning á glúkósa í blóði |
niðurstöður |
|
| Aukning í glýkósýleruðum |
|
|
| blóðrauða |
|
|
| Sveiflur í glúkósaþéttni í blóði |
|
|
| Aukning á kreatínkínasa |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)
Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í
26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Akatísía
Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.
Vöðvaspennutruflun
Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.
Prólaktín
Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).
Rannsóknastofu færibreytur(parameters)
Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá

kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri
Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum
Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.
Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:
þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).
Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa
Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum
Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri
Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.
Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).
Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.
Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.
Hjá börnum með geðhvarfasýki
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9 Ofskömmtun
Teikn og einkenni
Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg
læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.
Meðferð ofskömmtunar
Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.
Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.
Blóðskilun
Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf,
Verkunarháttur
Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín
Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu
Verkun og öryggi
Geðklofi
Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.
Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og
Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.
Þyngdaraukning
Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).
Lípíðgildi
Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.
(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.
−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.
(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.
Prólaktín
Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.
Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I
Í tveimur
Íeinni
Ítveimur
áhrifum litíum eða halóperidóls í viku 12. Einnig sýndi aripíprazól í viku 12 að hlutfall sjúklinga sem voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.
Í
Í
Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir
Börn
Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku
Í
Í 60- til
Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I
Í
Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt
Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | ADHD | Vika | Vika | |
til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 14,9 | 15,1 | ABILIFY 10 mg | 15,2 | 15,6 | |
(n = 48) | (n = 44) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 16,7 | 16,9 | ABILIFY 30 mg | 15,9 | 16,7 | |
(n = 51) | (n = 48) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 7,0 | 8,2 | Lyfleysa | 6,3 | 7,0 | |
(n = 52)a | (n = 47)b | |||||
|
|
|
| |||
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | Ekki með ADHD | Vika | Vika | |
ekki til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 12,8 | 15,9 | ABILIFY 10 mg | 12,7 | 15,7 | |
(n = 27) | (n = 37) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 15,3 | 14,7 | ABILIFY 30 mg | 14,6 | 13,4 | |
(n = 25) | (n = 30) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 9,4 | 9,7 | Lyfleysa | 9,9 | 10,0 | |
(n = 18) | (n = 25) | |||||
|
|
|
| |||
a n = 51 á viku 4 |
|
|
|
|
| |
b n = 46 á viku 4 |
|
|
|
|
|
Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)
Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum
5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.
Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól
Andlitskippir tengdir
Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:
n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru
Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í
10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í
Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.
Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2 Lyfjahvörf
Frásog
Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan
Dreifing
Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.
Umbrot
Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og
Brotthvarf
Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.
Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.
Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.
Mixtúra, lausn
Aripíprazol frásogast vel þegar það er gefið um munn sem mixtúra, lausn. Í jafngildum skömmtum var
hámarksplasmaþéttni aripíprazóls (Cmax) mixtúru, lausnar, lítiðeitt hærri, en almenn dreifing um líkamann (AUC) var jafngild töflum. Í hlutfallslegri rannsókn á lífaðgengi þar sem borin voru saman lyfjahvörf 30 mg af aripíprazóli sem mixtúra, lausn, og 30 mg af aripíprazóli sem töflum hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall margfeldismeðaltala Cmax mixtúru, lausnar, og taflna 122 % (n = 30). Lyfjahvörf staks skammts af aripíprazóli voru línuleg og í hlutfalli við skammta.
Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum
Börn
Lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls hjá börnum
Aldraðir
Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.
Kyn
Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.
Reykingar
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa sýndi engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Kynþáttur
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa bendir ekki til að kynþáttur hafi áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.
Skert nýrnastarfsemi
Mat á lyfjahvörfum á milli hópa leiddi í ljós engin klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf arípíprasóls.
Skert lifrarstarfsemi
Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi
5.3 Forklínískar upplýsingar
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.
Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið
60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum
Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru
30 mg/sólarhring, var ekki meira en 6 % af þeirri þéttni sem fannst í galli hjá öpum, í 39 vikna rannsókn og er það vel undir (6 %) leysnimörkum in vitro.
Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.
Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Dínatríum edetat
Frúktósi
Glýserín
Mjólkursýra
Metýlparahýdroxýbenzóat (E 218)
Pópýlenglýkól
Própýlparahýdroxýbenzóat (E 216)
Natríumhýdroxíð
Súkrósi
Hreinsað vatn
- Aripiprazole mylan pharma (aripiprazole pharmathen) - N05AX12
- Aripiprazole zentiva - N05AX12
- Abilify maintena - N05AX12
- Aripiprazole accord - N05AX12
- Aripiprazole sandoz - N05AX12
Skráð lyfseðilsskylt lyf. ATC-kóði: "N05AX12"
Náttúrulegt appelsínubragðefni ásamt öðrum náttúrulegum bragðefnum.
6.2 Ósamrýmanleiki
Mixtúruna á hvorki að þynna með öðrum vökvum né blanda henni út í mat.
6.3 Geymsluþol
3 ár
Eftir að glasið hefur verið opnað: 6 mánuðir.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.
Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.
6.5 Gerð íláts og innihald
PET- flaska með öryggisloki úr pólýprópýleni sem inniheldur 50, 150 eða 480 ml. Í öskjunni er flaska og mæliglas úr pólýprópýleni og dropateljari úr pólýprópýlen lágþéttni pólýetýleni, með kvarða.
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,
Wexham, SL3 6PJ - Bretland
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/04/276/033 (1 mg/ml, 50 ml flaska)
EU/1/04/276/034 (1 mg/ml, 150 ml flaska)
EU/1/04/276/035 (1 mg/ml, 480 ml flaska)
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
{MM/ÁÁÁÁ}
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.
1. HEITI LYFS
ABILIFY 7,5 mg/ml stungulyf, lausn
2. INNIHALDSLÝSING
Hver ml inniheldur 7,5 mg aripíprazól. Hvert hettuglas inniheldur 9,75 mg aripíprazól.
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3. LYFJAFORM
Stungulyf, lausn
Tær, litlaus vatnslausn.
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1 Ábendingar
ABILIFY stungulyf, lausn er ætlað til að hafa skjóta stjórn á uppnámi og hegðunartruflun hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I, þegar inntaka lyfsins hentar ekki.
Meðferð með ABILIFY stungulyfi, lausn á að hætta um leið og aðstæður leyfa og og hefja notkun á aripíprazóli til inntöku.
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
Skammtar
Fullorðnir
Ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY stungulyf, lausn er 9,75 mg (1,3 ml) gefið með einni inndælingu í vöðva. Virkt skammtabil fyrir ABILIFY stungulyf, lausn er
Hámarksskammtur aripíprazóls er 30 mg (þar með talin öll lyfjaform ABILIFY).
Ef áframhaldandi meðferð með aripíprazól til inntöku er fyrirhuguð, sjá Samantekt á eiginleikum ABILIFY taflna, ABILIFY munndreifitaflna eða ABILIFY mixtúru, lausn.
Sérstakir sjúklingahópar
Börn
Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 17 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.
Skert lifrarstarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum
sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).
Skert nýrnastarfsemi
Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.
Aldraðir
Virkni ABILIFY stungulyfs hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).
Kyn
Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).
Reykingar
Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).
Breytingar á skömmtum vegna milliverkana
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).
Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).
Lyfjagjöf
ABILIFY stungulyf er til notkunar í vöða.
Til að auka frásog og draga úr breytileika er ráðlagt að dæla lyfinu í axlarvöðva (deltoid) eða djúpt í stóra rassvöðvann (gluteus maximus) og sneiða hjá fitumiklum svæðum.
ABILIFY stungulyf, lausn má hvorki gefa í bláæð né undir húð. ABILIFY stungulyf, lausn er tilbúið til notkunar og er aðeins ætlað til notkunar í skamman tíma (sjá kafla 5.1).
4.3 Frábendingar
Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Verkun ABILIFY stungulyfs hjá sjúklingum sem eru í uppnámi og með hegðunartruflun hefur ekki verið metin nema í tengslum við geðklofa og oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I.
Samtímis gjöf á geðrofslyfjum með inndælingu og bensódíazepíns stungulyfs getur fylgt mikil slæving og haft letjandi áhrif á hjarta og öndun. Ef meðferð með benzódíazepín stungulyfjum er talin nauðsynleg til viðbótar aripíprazól stungulyfi, þarf að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til mikillar slævingar og réttstöðuþrýstingsfalls (sjá kafla 4.5).
Fylgjast þarf með sjúklingum sem fá ABILIFY stungulyf, lausn með tilliti til réttstöðuþrýstingsfalls. Fylgjast þarf reglulega með blóðþrýstingi, púls, öndunartíðni og meðvitundarstigi.
Öryggi og verkun ABILIFY stungulyfs hefur ekki verið metið hjá sjúklingum sem eru undir áhrifum áfengis eða lyfja (hvort sem um er að ræða lyf sem fengin eru samkvæmt lyfseðli eða ólögleg lyf).
Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.
Sjálfsvígstilhneigingar
Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.
Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.
Hjarta og æðar
Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.
Lenging á
Í klínískum rannsóknum á meðferð með aripíprazóli til inntöku var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).
Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)
Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.
Önnur utanstrýtueinkenni
Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.
Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))
NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS, eða óeðlilega hár líkamshiti, án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ.á m. aripíprazól.
Krampar
Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).
Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum
Aukin dánartíðni
Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil
Aukaverkanir á heilaæðar
Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu:
Aripíprazóler ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.
Blóðsykurhækkun og sykursýki
Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).
Ofnæmi
Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).
Þyngdaraukning
Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).
Kyngingartregða
Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).
Spilafíkn
Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla4.8).
Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)
Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Ekki hafa verið gerðar neinar sértækar rannsóknir á milliverkunum ABILIFY stungulyf, lausn.
Niðurstöður sem hér fara á eftir eru fengnar úr rannsóknum á aripíprazóli til inntöku.
Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.
Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).
Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.
Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól
Lórazepam stungulyf, lausn hafði engin áhrif á lyfjahvörf ABILIFY stungulyfs, þegar þau voru gefin samtímis. Í einskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum með aripíprazól í vöðva (15 mg skammtur) sem var gefið samtímis lórazepami (2 mg skammtur) kom þó í ljós að slæving var meiri við þessa samsetningu en þegar aripíprazól var gefið eitt og sér.
H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu.
Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.
Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar
Í klínískri rannsókn á arípíprasóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.
Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar
Í klínískri rannsókn á arípíprasóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.
Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.
Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim
mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.
Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis ABILIFY má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.
Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar
Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.
Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.
Valpróat og litíum
Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.
Serótónínheilkenni
Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).
Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf
ABILIFY stungulyf, lausn hafði engin áhrif á lyfjahvörf lórazepams stungulyfs, þegar þau voru gefin samtímis. Í einskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum með aripíprazól í vöðva (15 mg skammtur) sem var gefið samtímis lórazepami (2 mg skammtur) kom í ljós að réttstöðuþrýstingsfall var meira þegar þessi samsetning var gefin en þegar lórazepam var gefið eitt og sér.
Í klínískum rannsóknum höfðu skammtarnir
Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.
Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.
Brjóstagjöf
Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).
4.8 Aukaverkanir
Samantekt öryggisupplýsinga
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru ógleði, sundl og svefnhöfgi sem hver um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól stungulyf, lausn.
Tafla yfir aukaverkanir
Í klínískum rannsóknum með aripíprazól komu eftirfarandi aukaverkanir oftar (≥ 1/100) fram en við notkun lyfleysu eða voru skilgreindar sem hugsanlega mikilvægar aukaverkanir í klínískum rannsóknum á aripíprazóli (sjá kafla 5.1).
Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.
Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
Blóð og eitlar |
|
| Hvítkornafæð |
|
|
| Daufkyrningafæð |
|
|
| Blóðflagnafæð |
Ónæmiskerfi |
|
| Ofnæmisviðbragð (t.d. |
|
|
| bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur þar |
|
|
| með talin þrútin tunga, |
|
|
| tungubjúgur, bjúgur í andliti, kláði |
|
|
| eða ofsakláði) |
Innkirtlar |
| Mjólkurkveikjublæði | Sykursýkidá vegna aukinnar |
|
|
| flæðispennu |
|
|
| Ketónblóðsýring vegna sykursýki |
|
|
| Blóðsykurhækkun |
Efnaskipti og | Sykursýki | Blóðsykurhækkun | Blóðnatríumlækkun |
næring |
|
| Lystarleysi |
|
|
| Þyngdarminnkun |
|
|
| Þyngdaraukning |
Geðræn vandamál | Svefnleysi | Þunglyndi | Sjálfsvígstilraunir, |
| Kvíði | Kynlífsfíkn | sjálfsvígshugmyndir og sjálfsvíg |
| Eirðarleysi |
| (sjá kafla 4.4) |
|
|
| Spilafíkn |
|
|
| Árásarhneigð |
|
|
|
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
|
|
| Æsingur |
|
|
| Taugaóstyrkur |
Taugakerfi | Hvíldaróþol | Síðkomin | Illkynja sefunarheilkenni |
| Utanstrýtueinkenn | hreyfitruflun (tardive | (Neuroleptic Malignant Syndrome) |
| i | dyskinesia) | Alflog |
| Skjálfti | Vöðvaspennutruflun | Serótónín heilkenni |
| Höfuðverkur |
| Taltruflanir |
| Slæving |
|
|
| Svefnhöfgi |
|
|
| Sundl |
|
|
Augu | Þokusjón | Tvísýni |
|
Hjarta |
| Hraðtaktur | Óútskýrður skyndidauði |
|
|
| Torsades de pointes |
|
|
| Lenging á |
|
|
| Sleglasláttartruflanir |
|
|
| Hjartastopp |
|
|
| Hægsláttur |
Æðar |
| Aukinn | Bláæðasegarek (þar með talið |
|
| þanþrýstingur | lungnasegarek og segamyndun í |
|
| Réttstöðuþrýstingsfal | djúplægum bláæðum) |
|
| l | Háþrýstingur |
|
|
| Yfirlið |
Öndunarfæri, |
| Hiksti | Ásvelgingarlungnabólga |
brjósthol og |
|
| Krampi í barkakýli |
miðmæti |
|
| Krampi í koki |
Meltingarfæri | Hægðatregða | Munnþurrkur | Brisbólga |
| Meltingartruflanir |
| Kyngingartregða |
| Ógleði |
| Niðurgangur |
| Ofseyting |
| Kviðóþægindi |
| munnvatns |
| Magaóþægindi |
| Uppköst |
|
|
Lifur og gall |
|
| Lifrarbilun |
|
|
| Lifrarbólga |
|
|
| Gula |
|
|
| Aukinn alanín amínótransferasi |
|
|
| (ALT) |
|
|
| Aukinn aspartat amínótransferasi |
|
|
| (AST) |
|
|
| Aukinn gammaglútamýl transferasi |
|
|
| (GGT) |
|
|
| Aukinn alkalískur fosfatasi |
Húð og undirhúð |
|
| Útbrot |
|
|
| Ljósnæmi |
|
|
| Skalli |
|
|
| Ofsvitnun |
Stoðkerfi og |
|
| Rákvöðvalýsa |
stoðvefur |
|
| Vöðvaverkir |
|
|
| Stífleiki |
Nýru og þvagfæri |
|
| Þvagleki |
|
|
| Þvagteppa |
Meðganga, |
|
| Fráhvarfseinkenni hjá nýbura (sjá |
sængurlega og |
|
| kafla 4.6) |
burðarmál |
|
|
|
Æxlunarfæri og |
|
| Sístaða reðurs |
brjóst |
|
|
|
| Algengar | Sjaldgæfar | Tíðni ekki þekkt |
|
|
|
|
Almennar | Þreyta |
| Röskun á hitastillingu (t.d. lágur |
aukaverkanir og |
|
| líkamshiti, hitahækkun) |
aukaverkanir á |
|
| Brjóstverkur |
íkomustað |
|
| Útlimabjúgur |
Rannsókna- |
|
| Aukning á glúkósa í blóði |
niðurstöður |
|
| Aukning í glýkósýleruðum |
|
|
| blóðrauða |
|
|
| Sveiflur í glúkósaþéttni í blóði |
|
|
| Aukning á kreatínkínasa |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)
Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í
26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Akatísía
Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.
Vöðvaspennutruflun
Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.
Prólaktín
Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).
Rannsóknastofu færibreytur(parameters)
Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.
Börn
Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri
Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum

tegund aukaverkana svipuð og hjá fullorðnum að frátöldum eftirfarandi aukaverkunum sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá unglingum sem fengu aripíprazól til inntöku en hjá fullorðnum sem fengu aripíprazól til inntöku (og komu oftar fyrir en hjá lyfleysuhópi):
Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.
Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:
þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).
Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa
Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum
Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri
Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.
Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).
Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.
Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.
Hjá börnum með geðhvarfasýki
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9 Ofskömmtun
Teikn og einkenni
Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.
Meðferð ofskömmtunar
Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.
Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.
Blóðskilun
Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf,
Verkunarháttur
Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín
Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu
Verkun og öryggi
Uppnám hjá sjúklingum með geðklofa og geðhvarfasýki I sem fengu ABILIFY stungulyf, lausn
Í tveimur skammtíma (24 klst.) samanburðarrannsóknum með lyfleysu með 554 fullorðnum sjúklingum með geðklofa sem voru í uppnámi og sýndu hegðunartruflun, kom í ljós að ABILIFY stungulyf, lausn tengdist tölfræðilega marktækt meiri bata varðandi uppnám/hegðunareinkenni samanborið við lyfleysu og var svipað halóperidóli.
Í einni skammtíma (24 klst.) samanburðarrannsókn með lyfleysu með 291 sjúklingi með geðhvarfasýki sem voru í uppnámi og sýndu hegðunartruflun kom í ljós að ABILIFY stungulyf, lausn tengdist tölfræðilega marktækt meiri bata varðandi uppnám/hegðunareinkenni samanborið við lyfleysu og var svipað lórazepam hjá viðmiðunarhópnum. Meðaltalsbati miðað við upphafsgildi sem kom í ljós á PANSS Exitement Component skala á loka
Geðklofi og aripíprazól til inntöku
Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól til inntöku var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.
Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól til inntöku (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól til inntöku (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og Montgomery- Asberg Depression Rating Scale sýndu marktækar framfarir miðað við þegar halóperídól var notað.
Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól til inntöku varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.
Þyngdaraukning
Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls til inntöku, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með
314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól til inntöku (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín til inntöku (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).
Lípíðgildi
Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.
(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.
−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.
(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var
−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.
Prólaktín
Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.
Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.
Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og aripíprasól til inntöku
Í tveimur
Í einni
Í tveimur
Í
Í
Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir
Börn
Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku
Í
Í 60- til
ámilli hópanna sem fengu aripíprazól (19,39 %) og lyfleysu (37,50 %). Punktmat hættuhlutfallsins var 0,461 (95 % öryggisbil,
áaldrinum 15 til 17 ára. En matið á hættuhlutfalli yngri
0,151 til 1,628) bauð ekki upp á að hægt væri að draga ályktanir um áhrif meðferðarinnar. Til samanburðar var 95% öryggisbilið fyrir hættuhlutfall eldri undirhópsins (aripíprazól, n = 69; lyfleysa, n = 36) 0,242 til 0,879 og var því hægt að sjá áhrif af meðferðinni hjá eldri sjúklingunum.
Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki og aripíprasól til inntöku
Í
Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt
Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | ADHD | Vika | Vika | |
til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 14,9 | 15,1 | ABILIFY 10 mg | 15,2 | 15,6 | |
(n = 48) | (n = 44) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 16,7 | 16,9 | ABILIFY 30 mg | 15,9 | 16,7 | |
(n = 51) | (n = 48) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 7,0 | 8,2 | Lyfleysa | 6,3 | 7,0 | |
(n = 52)a | (n = 47)b | |||||
|
|
|
| |||
Annar geðsjúkdómur | Vika | Vika | Ekki með ADHD | Vika | Vika | |
ekki til staðar |
| |||||
ABILIFY 10 mg | 12,8 | 15,9 | ABILIFY 10 mg | 12,7 | 15,7 | |
(n = 27) | (n = 37) | |||||
|
|
|
| |||
ABILIFY 30 mg | 15,3 | 14,7 | ABILIFY 30 mg | 14,6 | 13,4 | |
(n = 25) | (n = 30) | |||||
|
|
|
| |||
Lyfleysa | 9,4 | 9,7 | Lyfleysa | 9,9 | 10,0 | |
(n = 18) | (n = 25) | |||||
|
|
|
| |||
a n = 51 á viku 4 |
|
|
|
|
| |
b n = 46 á viku 4 |
|
|
|
|
|
Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.
Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2 Lyfjahvörf
Frásog
ABILIFY stungulyf, lausn sem gefið er í vöðva í einum skammti frásogast vel þegar það er gefið heilbrigðum sjalfboðaliðum og nýting er 100 %. AUC fyrir aripíprazól fyrstu 2 klst. eftir inndælingu í vöðva var 90 % stærra en AUC eftir sama skammt á töfluformi; almenn útsetning var yfirleitt svipuð hjá þessum 2 lyfjaformum. Í 2 rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum var tíminn (miðgildi) þar til hámarksplasmaþéttni var náð 1 og 3 klst. eftir gefinn skammt.
Dreifing
Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.

Umbrot
Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og
Brotthvarf
Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.
Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.
Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.
Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum
Börn
Lyfjahvörf aripíprazóls til inntöku og dehýdróaripíprazóls hjá börnum
Aldraðir
Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.
Kyn
Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.
Reykingar
Þýðismat á lyfjahvörfum eftir inntöku aripíprazóls leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf aripíprazóls.
Kynþáttur
Þýðismat á lyfjahvörfum leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif tengd kynþáttum á lyfjahvörf aripíprazóls.
Skert nýrnastarfsemi
Í ljós kom að lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls eru svipuð hjá sjúklingum með alvarlegan nýrnasjúkdóm og hjá heilbrigðum ungum einstaklingum.
Skert lifrarstarfsemi
Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi
5.3 Forklínískar upplýsingar
Gjöf aripíprazóls stungulyfs, lausnar þoldist yfirleitt vel og olli ekki beinum eituráhrifum á líffæri, hvorki hjá rottum né öpum eftir endurtekna skammta þar sem almenn útsetning (AUC) var 15 (rottur) og 5 (apar) sinnum meiri en útsetning fyrir lyfinu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 30 mg í vöðva. Í æxlunarrannsóknum þegar lyfið er gefið í bláæð, kom ekkert í ljós sem snerti öryggi við útsetningu fyrir lyfinu hjá móður í skömmtum sem voru allt að 15 (rottur) og 29 (kanínur) föld útsetning hjá mönnum við 30 mg.
Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á aripíprazóli til inntöku á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.
Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið
60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum
Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru 25- 125 mg/kg/sólarhring (1 til 3 sinnum
30 mg/sólarhring, var ekki meira en 6 % af þeirri þéttni sem fannst í galli hjá öpum, í 39 vikna rannsókn og er það vel undir (6 %) leysnimörkum in vitro.
Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.
Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Súlfóbútýleter betacýklódextrín (SBECD)
Tartaric sýra
Natríumhýdroxíð
Vatn fyrir stungulyf
6.2 Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3 Geymsluþol
18 mánuðir
Eftir opnun: notið lyfið strax.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu og önnur meðhöndlun
Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.
Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald
Hver askja inniheldur eitt einnota hettuglas úr gleri af gerð I með bútýlgúmmí tappa og
Hver askja inniheldur eitt einnota hettuglas úr gleri af gerð I með bútýlgúmmí tappa og álinnsigli sem hægt er að „rífa af“.
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.
Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,
Wexham, SL3 6PJ - Bretland
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/04/276/036
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004
Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
{MM/ÁÁÁÁ}
- Tafinlar
- Adcirca (tadalafil lilly)
- Jevtana
- Dukoral
- Trevicta (paliperidone janssen)
- Cystadane
Skráð lyfseðilsskylt lyf:
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.
Athugasemdir