Abilify (aripiprazole) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N05AX12

1.HEITI LYFS

ABILIFY 5 mg töflur

ABILIFY 10 mg töflur

ABILIFY 15 mg töflur

ABILIFY 30 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

ABILIFY 5 mg töflur

Hver tafla inniheldur 5 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

67 mg af mjólkursykri í töflu

ABILIFY 10 mg töflur

Hver tafla inniheldur 10 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

62,18 mg af mjólkursykri í töflu

ABILIFY 15 mg töflur

Hver tafla inniheldur 15 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

57 mg af mjólkursykri í töflu

ABILIFY 30 mg töflur

Hver tafla inniheldur 30 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

186,54 mg af mjólkursykri í töflu

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla

ABILIFY 5 mg töflur

Rétthyrnd og blá, merkt með „A-007“ og „5“ á annarri hliðinni.

ABILIFY 10 mg töflur

Rétthyrnd og bleik, merkt með „A-008“ og „10“ á annarri hliðinni.

ABILIFY 15 mg töflur

Kringlótt og gul, merkt með „A-009“ og „15“ á annarri hliðinni.

ABILIFY 30 mg töflur

Kringlótt og bleik, merkt með „A-011“ og „30“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.

ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I

og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).

ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir

Geðklofi: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 10 eða 15 mg/sólarhring og viðhaldsskammtur er 15 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna virkni með stærri skömmtum en 15 mg, þó svo einstaka sjúklingar geti haft hag af stærri skömmtum. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.

Oflætisfasi hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 15 mg gefið einu sinni á sólarhring, án tillits til fæðu, eitt og sér eða í samsettri meðferð (sjá kafla 5.1). Sumir sjúklingar gætu haft gagn af stærri skammti. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.

Fyrirbyggjandi gegn endurkomu oflætis hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: til þess að fyrirbyggja endurkomu oflætis hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól eitt og sér eða í samsettri meðferð, á að halda meðferð áfram með sama skammti. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum, þ.m.t. minnka skammta, með tilliti til klínísks ástands.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. Hefja skal meðferð með 2 mg skammti (með ABILIFY 1 mg/ml mixtúru, lausn) í 2 daga, og auka skammt upp í 5 mg sem gefinn er í 2 daga til viðbótar en eftir það skal gefa ráðlagðan sólarhringsskammt sem er 10 mg. Þegar það á við skal síðan auka skammta í 5 mg þrepum, án þess að fara yfir 30 mg hámarksskammt á sólarhring (sjá kafla 5.1). ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring, þó einstaka sjúklingur gæti haft hag af stærri skömmtum.

Ekki er mælt með notkun ABILIFY fyrir börn með geðklofa yngri en 15 ára þar sem ekki liggja fyrir nægjanlegar upplýsingar um öryggi og verkun (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Oflætisfasi hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri: ráðlagður skammtur ABILIFY er 10 mg/sólarhring gefið í einum skammti án tillits til máltíða. Meðferðina á að hefja með 2 mg (með ABILIFY mixtúru, lausn 1 mg/ml) í 2 daga og auka síðan í 5 mg í 2 daga til viðbótar til þess að ná

ráðlögðum sólarhringsskammti sem er 10 mg. Meðferðin á að vera eins stutt og hægt er þannig að hún veiti stjórn á einkennum og má ekki vera lengri en 12 vikur. Ekki hefur verið sýnt fram á aukna verkun með stærri skömmtum en 10 mg á sólarhring og 30 mg sólarhringsskammtur tengist töluvert hærri tíðni marktækra aukaverkana, þ.m.t. kvilla sem tengjast utanstrýtueinkennum, svefnhöfga, þreytu og þyngdaraukningu (sjá kafla 4.8). Því skal einungis nota stærri skammta en 10 mg/sólarhring í undantekingartilfellum og undir nánu læknisfræðilegu eftirliti (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1). Aukin hætta er á að yngri sjúklingar finni fyrir aukaverkunum í tengslum við aripíprazól. Því er notkun ABILIFY ekki ráðlögð hjá sjúklingum yngri en 13 ára (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Skapstyggð í tengslum við einhverfu: ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Andlitskippir tengdir Tourette-röskun: ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá

börnum og unglingum 6 til 18 ára að aldri. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Aldraðir

Virkni meðferðar ABILIFY á geðklofa og geðhvarfasýki I hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).

Kyn

Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).

Reykingar

Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).

Breytingar á skömmtum vegna milliverkana

Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).

Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

ABILIFY er til inntöku.

Munndreifitöflurnar eða mixtúru, lausn má nota í staðinn fyrir ABILIFY töflur þegar sjúklingur á erfitt með að gleypa ABILIFY töflur (sjá einnig kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.

Sjálfsvígstilhneigingar

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.

Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri

sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.

Hjarta og æðar

Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.

Lenging á QT-bili

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).

Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.

Önnur utanstrýtueinkenni

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.

Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))

NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS eða óeðlilega hár líkamshiti án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ. á m. aripíprazól.

Krampar

Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum

Aukin dánartíðni

Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil 56-99 ár) með lyfleysu hjá öldruðum með geðrof tengt Alzheimer sjúkdómi, var meiri hætta á dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hlutfall dauðsfalla hjá þeim sem fengu aripíprazól var 3,5 % á móti 1,7 % hjá lyfleysuhópnum. Þótt dánarorsök væri mismunandi virtust flest dauðsföllin vera af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (t.d. hjartabilun, skyndidauði) eða sýkinga (t.d. lungnabólga) (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á heilaæðar

Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt

blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu: 78-88 ár). Í rannsóknunum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu aripíprazól í samanburði við 0,6 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Munurinn er ekki tölfræðilega marktækur. Í einni þessara rannsókna, rannsókn með föstum skömmtum aripíprazóls voru aukaverkanir á heilaæðar þó greinilega skammtaháðar (sjá kafla 4.8).

Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.

Blóðsykurhækkun og sykursýki

Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).

Ofnæmi

Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).

Kyngingartregða

Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).

Spilafíkn

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).

Mjólkursykur

ABILIFY töflur innihalda mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, eiga ekki að nota lyfið.

Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)

Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi

lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól

H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.

Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.

Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.

Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.

Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.

Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.

Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar

Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.

Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.

Valpróat og litíum

Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.

Serótónínheilkenni

Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf

Í klínískum rannsóknum hafði 10-30 mg/sólarhring af aripíprazóli engin marktæk áhrif á umbrot hvarfefna CYP2D6 (dextrómetorfan/3-metoxýmorfínan hlutfall), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazól) eða CYP3A4 (dextrómetorfan). Auk þess sýndu aripíprazól og dehýdróaripíprazól ekki fram á að hafa áhrif á umbrot efna, sem eru háð CYP1A2, in vitro. Þess vegna er ólíklegt að klínískt mikilvægar milliverkanir, sem háðar eru þessum ensímum verði vegna aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.

Brjóstagjöf

Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.

Tafla yfir aukaverkanir

Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum

sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í 26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Akatísía

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.

Vöðvaspennutruflun

Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.

Prólaktín

Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).

Rannsóknastofu færibreytur(parameters)

Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Börn

Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri

Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum (13-17 ára) með geðklofa var tíðni og tegund aukaverkana svipuð og hjá fullorðnum að frátöldum eftirfarandi aukaverkunum sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá unglingum sem fengu aripíprazól en hjá fullorðnum sem fengu aripíprazól (og komu oftar fyrir en hjá lyfleysuhópi):

Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.

Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:

þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).

Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa (13-17 ára) eftir útsetningu í allt að 2 ár var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 29,5 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 48,3 % hjá drengjum (< 2 ng/ml). Hjá unglingum (13-17 ára) með geðklofa sem fengu 5 til 30 mg af aripíprazóli í allt að 72 mánuði var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 25,6 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 45,0 % hjá drengjum (< 2 ng/ml).

Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum (13-17 ára) með geðklofa og geðhvarfasýki, sem fengu aripíprazól, var tíðni lágs prólaktíns í sermi hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 37,0 % og drengjum (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri

Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín 5-HT1A og 5-HT2A viðtaka og í meðallagi mikla sækni í dópamin D4, serótónín 5-HT2C og 5-HT7, alfa-1 adrenvirka viðtaka og histamín H1 viðtaka. Aripíprazól hefur í meðallagi mikla sækni í viðtaka serótónín endurupptöku og engin umtalsverð sækni er í múskarín viðtaka. Milliverkanir við aðra viðtaka en dópamín og serótónín undirflokka geta útskýrt eitthvað af öðrum klínískum áhrifum aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu 0,5-30 mg einu sinni á sólarhring í tvær vikur, kom í ljós á PET (positron emission tomography), skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríði, sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate) og gráhýði (putamen).

Verkun og öryggi

Geðklofi

Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.

Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale sýndu marktækar framfarir miðað við þegar halóperídól var notað.

Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.

Þyngdaraukning

Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).

Lípíðgildi

Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.

-Heildarkólesteról: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 5,18 mmól/l) til hárra gilda (≥ 6,22 mmól/l) var 2,5 % fyrir aripíprazól og 2,8 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,15 mmól/l (95 % CI: −0,182; −0,115) fyrir aripíprazól og −0,11 mmól/l (95 % CI: −0,148; −0,066) fyrir lyfleysu. -Gildi þríglýseríða fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 1,69 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.

-HDL: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (≥ 1,04 mmól/l) til lágra gilda (< 1,04 mmól/l) var 11,4 % fyrir aripíprazól og 12,5 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,03 mmól/l (95 % CI:

−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.

-Gildi LDL fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 2,59 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.

Prólaktín

Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.

Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I

Í tveimur 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu og breytilegum skammti, með sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, kom í ljós að aripíprazól var áhrifaríkara en lyfleysa við að draga úr einkennum oflætis á þremur vikum. Í rannsóknunum voru sjúklingar með eða án geðrofseinkenna og með eða án tíðra geðslagssveiflna.

Íeinni 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsókn með lyfleysu og föstum skammti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd voru áhrif aripíprazóls ekki meiri en eftir lyfleysu.

Ítveimur 12-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu annars vegar og virku efni hins vegar hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, voru áhrif aripíprazóls meiri en eftir lyfleysu í viku 3 og viðhaldsáhrif sambærileg áhrifum litíum eða halóperidóls í viku 12. Einnig sýndi aripíprazól í viku 12 að hlutfall sjúklinga sem

voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd með eða án geðrofseinkenna, sem að hluta til svöruðu hvorki litíum né valpróat einlyfjameðferð í 2 vikur við læknanlega þéttni í sermi, sýndi aripíprazól yfirburði sem viðbótarmeðferð við að draga úr einkennum oflætis.

Í 26-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu, með framlengingu í 74 vikur hjá sjúklingum með oflæti sem voru einkennalausir á aripíprazóli meðan á stöðugleikafasa stóð, sem var á undan slembivali, sýndi aripíprazól yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu geðhvarfa, einkum við að fyrirbyggja endurkomu oflætis, en hafði ekki yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis.

Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir (Y-MRS og MADRS heildarskor ≤ 12) á meðferð með aripíprazóli (10 mg/sólarhring til 30 mg/sólarhring) til viðbótar litíum eða valpróati samfellt í 12 vikur, kom í ljós að viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu þ.e. 46 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,54) á endurkomu geðhvarfa og 65 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,35) á endurkomu oflætis miðað við viðbót með lyfleysu, en var ekki fremra lyfleysu í að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis. Viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu sem aukaniðurstaða samkvæmt CGI-BP kvarða varðandi alvarleika sjúkdóms (oflæti). Sjúklingar í rannsókninni fengu annaðhvort einlyfjameðferð með litíum eða valpróati í opinni rannsókn til að finna þá einstaklinga sem að hluta til svara ekki meðferð. Sjúklingar voru í jafnvægi í a.m.k. 12 vikur samfellt á samsettri meðferð með aripíprazóli og sama jafnvægislyfi (mood stabilizer). Sjúklingum í jafnvægi var síðan slembiraðað og héldu áfram í tvíblindri rannsókn með sama jafnvægislyfi og annaðhvort aripíprazóli eða lyfleysu. Fjórir undirhópar með jafnvægislyfi voru metnir í slembuðum fasa: aripíprazól + litíum, aripíprazól + valpróat, lyfleysa + litíum, lyfleysa + valpróat. Tíðni endurkomu hvaða geðslagsfasa (mood episodes) sem er, samkvæmt Kaplan-Meier, hjá hópnum sem fékk viðbótarmeðferð var 16 % fyrir aripíprazól + litíum og 18 % fyrir aripíprazó l+ valpróat samanborið við 45 % fyrir lyfleysu + litíum og 19 %fyrir lyfleysu + valpróat.

Börn

Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum með geðklofa (13-17 ára), með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að samanborið við lyfleysu tengdist notkun aripíprazóls tölfræðilega marktækt færri geðrofseinkennum. Í undirgreiningu hjá unglingum 15 til 17 ára, sem tók til 74 % heildarrannsóknaþýðis, kom fram að verkun hélst út 26 vikna tímabilið sem opna framhaldsrannsóknin stóð yfir.

Í 60- til 89-vikna slembaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá unglingum (n = 146; á aldrinum 13-17 ára) með geðklofa, var tölfræðilega marktækur munur á bakslagstíðni geðrofseinkenna á milli hópanna sem fengu aripíprazól (19,39 %) og lyfleysu (37,50 %). Punktmat hættuhlutfallsins var 0,461 (95 % öryggisbil, 0,242-0,879) hjá öllu þýðinu. Í greiningu á undirhópum var punktmat hættuhlutfallsins 0,496 meðal sjúklinga á aldrinum 13 til 14 ára samanborið við 0,454 meðal sjúklinga á aldrinum 15 til 17 ára. En matið á hættuhlutfalli yngri (13-14 ára) hópsins var ónákvæmt vegna minni fjölda sjúklinga í hópnum (aripíprazól, n = 29; lyfleysa, n = 12) og öryggisbil matsins (allt frá 0,151 til 1,628) bauð ekki upp á að hægt væri að draga ályktanir um áhrif meðferðarinnar. Til samanburðar var 95% öryggisbilið fyrir hættuhlutfall eldri undirhópsins (aripíprazól, n = 69; lyfleysa, n = 36) 0,242 til 0,879 og var því hægt að sjá áhrif af meðferðinni hjá eldri sjúklingunum.

Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I

Í 30-vikna rannsókn var gerður samanburður á aripíprazóli og lyfleysu hjá 296 börnum og unglingum (10-17 ára), sem uppfylltu greiningarskilmerki DSM-IV fyrir geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaðri einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, og voru með Y MRS skor³20 sem upphafsgildi. Á meðal sjúklinga í fyrstu skilvirknigreiningunni voru 139 sjúklingar sem voru einnig með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD).

Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt Y-MRS heildarskori. Í greiningu sem gerð var eftir á (post-hoc) voru framfarir umfram lyfleysu greinilegri hjá sjúklingum sem voru einnig með ADHD samanborið við þá sem voru ekki með ADHD, þar var enginn munur miðað við lyfleysu. Ekki var hægt að staðfesta að komið væri í veg fyrir bakslag.

Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum

Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum 6-17 ára í tveimur 8-vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu [einn breytilegur skammtur (2-15 mg/sólarhring) og einn fastur skammtur (5, 10 eða 15 mg/sólarhring)] og í einni 52-vikna opinni rannsókn. Upphafsskammtur í rannsóknunum var 2 mg/sólarhring, sem var aukinn í 5 mg/sólarhring eftir viku og síðan um

5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.

Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól (2-15 mg/sólarhring) komst á eftir 13-26 vikur voru þeir sjúklingar sem voru með stöðuga svörun annaðhvort áfram á aripíprazóli eða fengu lyfleysu í 16 vikur til viðbótar. Tíðni bakslags samkvæmt Kaplan-Meier í viku 16 var 35 % fyrir aripíprazól og 52 % fyrir lyfleysu. Áhættuhlutfall bakslags á 16 vikum (aripíprazól/lyfleysa) var 0,57 (tölfræðilega ómarktækur munur). Meðalþyngdaraukning meðan stöðugleiki með aripíprazóli komst á (allt að 26 vikur) var 3,2 kg og frekari meðalaukning sem var 2,2 kg fyrir aripíprazól og 0,6 kg fyrir lyfleysu kom fram í síðari fasa (16 vikur) rannsóknarinnar. Utanstrýtueinkenni komu aðallega fram á tímabilinu þegar stöðugleiki komst á eða hjá 17 % sjúklinga þar sem 6,5 % var skjálfti.

Andlitskippir tengdir Tourette-röskun hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:

n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru 7-17 ára að aldri og sýndu að meðaltali 30 TTS (Total Tic Score)-stig á Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS-kvarðanum) við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 13,35 frá grunnviðmiði til viku 8 í hópnum sem fékk lítinn skammt (5 mg eða 10 mg) og 16,94 í hópnum sem fékk stóran skammt (10 mg eða 20 mg) samanborið við bata sem nam 7,09 í lyfleysuhópnum.

Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í

10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í Suður-Kóreu. Sjúklingarnir voru 6-18 ára að aldri og sýndu að meðaltali 29 TTS-YGTSS-stig við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 14,97 frá grunnviðmiði til viku 10 samanborið við bata sem nam 9,62 í lyfleysuhópnum.

Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan 3-5 klst. eftir gjöf. Aripíprazól umbrotnar lítilsháttar utan líffærakerfa (presystemic). Heildaraðgengi eftir inntöku á töfluformi er 87 %. Fiturík

fæða hefur ekki áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Dreifing

Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.

Umbrot

Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og N-afalkýleringu. Byggt á in vitro rannsóknum verður vetnissvipting og hýdroxýlering aripíprazóls fyrir tilstilli ensímanna CYP3A4 og CYP2D6 en N-afalkýleringin er hvötuð af CYP3A4. Í blóði er stærsti hluti lyfsins á formi aripíprazóls. Við stöðuga þéttni er um 40 % af AUC fyrir aripíprazól í plasma á formi virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls.

Brotthvarf

Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.

Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.

Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Börn

Lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls hjá börnum 10-17 ára voru svipuð og hjá fullorðnum, eftir að leiðrétt var fyrir þyngdarmismuni.

Aldraðir

Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.

Kyn

Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.

Reykingar

Mat á lyfjahvörfum á milli hópa sýndi engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Kynþáttur

Mat á lyfjahvörfum á milli hópa bendir ekki til að kynþáttur hafi áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Skert nýrnastarfsemi

Í ljós kom að lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls eru svipuð hjá sjúklingum með alvarlegan nýrnasjúkdóm og hjá heilbrigðum ungum einstaklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi (Child-Pugh, A, B og C) leiddi í ljós að skert lifrarstarfsemi hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls, en rannsóknin náði aðeins til þriggja sjúklinga með skorpulifur tegund C, sem er ófullnægjandi til að draga ályktun um umfang umbrots.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna

rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið 20-60 mg/kg/sólarhring 3 til 10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum) og aukningu á krabbameini í nýrnahettuberki ásamt nýrnahettukirtilæxli/krabbameini hjá kvenrottum sem fengu

60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Hæsta blóðþéttni hjá kvenrottum sem ekki leiddi til æxlismyndunar var 7 föld blóðþéttni hjá mönnum við ráðlagða skammta.

Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru 25-125 mg/kg/sólarhring (1 til 3 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við klínískan hámarksskammt eða 16 til 81 sinni ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum byggt á mg/m2). Þótt þéttni súlfatsambanda, sem mynduðust eftir tengingu við hýdroxý aripíprazól í galli í mönnum við ætlaðan hámarksskammt 30 mg/sólarhring, var ekki meira en 6 % af þeirri þéttni sem fannst í galli hjá öpum, í 39 vikna rannsókn og er það vel undir (6 %) leysnimörkum in vitro.

Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.

Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Mjólkursykureinhýdrat

Maíssterkja Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Magnesíumsterat

Töfluhúð

ABILIFY 5 mg töflur

Indigókarmín (E 132) aluminíum lakk

ABILIFY 10 mg töflur

Rautt járnoxíð (E 172)

ABILIFY 15 mg töflur

Gult járnoxíð (E 172)

ABILIFY 30 mg töflur

EU/1/04/276/016 (30 mg, 14 x 1 tafla)

EU/1/04/276/017 (30 mg, 28 x 1 tafla)

EU/1/04/276/018 (30 mg, 49 x 1 tafla)

EU/1/04/276/019 (30 mg, 56 x 1 tafla)

EU/1/04/276/020 (30 mg, 98 x 1 tafla)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

ABILIFY 10 mg munndreifitöflur

ABILIFY 15 mg munndreifitöflur

ABILIFY 30 mg munndreifitöflur

2. INNIHALDSLÝSING

ABILIFY 10 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 10 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

2 mg aspartam (E 951) og 0,075 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu

ABILIFY 15 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 15 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

3 mg aspartam (E 951) og 0,1125 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu

ABILIFY 30 mg munndreifitöflur

Hver munndreifitafla inniheldur 30 mg aripíprazól. Hjálparefni með þekkta verkun

6 mg aspartam (E 951) og 0,225 mg af mjólkursykri í munndreifitöflu

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Munndreifitafla

ABILIFY 10 mg munndreifitöflur

Kringlótt og bleik, merkt „A“ yfir „640“ á annarri hliðinni og „10“ á hinni.

ABILIFY 15 mg munndreifitöflur

Kringlótt og gul, merkt „A“ yfir „641“ á annarri hliðinni og „15“ á hinni.

ABILIFY 30 mg munndreifitöflur

Kringlótt og bleik, merkt „A“ yfir „643“ á annarri hliðinni og „30“ á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.

ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).

ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.

Lenging á QT-bili

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).

Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.

Önnur utanstrýtueinkenni

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.

Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))

NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS, eða óeðlilega hár líkamshiti, án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ.á m. aripíprazól.

Krampar

Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum

Aukin dánartíðni

Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil 56-99 ár) með lyfleysu hjá öldruðum með geðrof tengt Alzheimer sjúkdómi, var meiri hætta á dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hlutfall dauðsfalla hjá þeim sem fengu aripíprazól var 3,5 % á móti 1,7 % hjá lyfleysuhópnum. Þótt dánarorsök væri mismunandi virtust flest dauðsföllin vera af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (t.d. hjartabilun, skyndidauði) eða sýkinga (t.d. lungnabólga) (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á heilaæðar

Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu: 78-88 ár). Í rannsóknunum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu aripíprazól í samanburði við 0,6 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Munurinn er ekki tölfræðilega marktækur. Í einni þessara rannsókna, rannsókn með föstum skömmtum aripíprazóls voru aukaverkanir á heilaæðar þó greinilega

skammtaháðar (sjá kafla 4.8).

Aripíprazól er ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.

Blóðsykurhækkun og sykursýki

Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).

Ofnæmi

Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).

Kyngingartregða

Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).

Spilafíkn

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).

Fenýlketónúrea

ABILIFY munndreifitöflur innihalda aspartam, sem breytist í fenýlalanín og getur verið skaðlegt þeim sem eru með fenýlketónúreu.

Mjólkursykur

ABILIFY töflur innihalda mjólkursykur. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, eiga ekki að nota lyfið.

Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)

Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi

lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól

H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.

Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.

Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.

Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.

Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.

Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.

Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar

Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.

Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.

Valpróat og litíum

Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.

Serótónínheilkenni

Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf

Í klínískum rannsóknum hafði 10-30 mg/sólarhring af aripíprazóli engin marktæk áhrif á umbrot hvarfefna CYP2D6 (dextrómetorfan/3-metoxýmorfínan hlutfall), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazól) eða CYP3A4 (dextrómetorfan). Auk þess sýndu aripíprazól og dehýdróaripíprazól ekki fram á að hafa áhrif á umbrot efna, sem eru háð CYP1A2, in vitro. Þess vegna er ólíklegt að klínískt mikilvægar milliverkanir, sem háðar eru þessum ensímum verði vegna aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.

Brjóstagjöf

Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.

Tafla yfir aukaverkanir

Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum

sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í 26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Akatísía

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.

Vöðvaspennutruflun

Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.

Prólaktín

Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).

Rannsóknastofu færibreytur(parameters)

Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Börn

Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri

Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum (13-17 ára) með geðklofa var tíðni og tegund aukaverkana svipuð og hjá fullorðnum að frátöldum eftirfarandi aukaverkunum sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá unglingum sem fengu aripíprazól en hjá fullorðnum sem fengu aripíprazól (og komu oftar fyrir en hjá lyfleysuhópi):

Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.

Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu: þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).

Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa (13-17 ára) eftir útsetningu í allt að 2 ár var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 29,5 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 48,3 % hjá drengjum (< 2 ng/ml). Hjá unglingum (13-17 ára) með geðklofa sem fengu 5 til 30 mg af aripíprazóli í allt að 72 mánuði var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 25,6 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 45,0 % hjá drengjum (< 2 ng/ml).

Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum (13-17 ára) með geðklofa og geðhvarfasýki, sem fengu aripíprazól, var tíðni lágs prólaktíns í sermi hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 37,0 % og drengjum (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri

Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín 5-HT1A og 5-HT2A viðtaka og í meðallagi mikla sækni í dópamin D4, serótónín 5-HT2C og 5-HT7, alfa-1 adrenvirka viðtaka og histamín H1 viðtaka. Aripíprazól hefur í meðallagi mikla sækni í viðtaka serótónín endurupptöku og engin umtalsverð sækni er í múskarín viðtaka. Milliverkanir við aðra viðtaka en dópamín og serótónín undirflokka geta útskýrt eitthvað af öðrum klínískum áhrifum aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu 0,5-30 mg einu sinni á sólarhring í tvær vikur, kom í ljós á PET (positron emission tomography), skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríði, sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate) og gráhýði (putamen).

Verkun og öryggi

Geðklofi

Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.

Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale sýndu marktækar framfarir miðað við þegar halóperídól var notað.

Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.

Þyngdaraukning

Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).

Lípíðgildi

Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.

-Heildarkólesteról: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 5,18 mmól/l) til hárra gilda (≥ 6,22 mmól/l) var 2,5 % fyrir aripíprazól og 2,8 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,15 mmól/l (95 % CI: −0,182; −0,115) fyrir aripíprazól og −0,11 mmól/l (95 % CI: −0,148; −0,066) fyrir lyfleysu.

-Gildi þríglýseríða fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 1,69 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.

-HDL: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (≥ 1,04 mmól/l) til lágra gilda (< 1,04 mmól/l) var 11,4 % fyrir aripíprazól og 12,5 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,03 mmól/l (95 % CI:

−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu. -Gildi LDL fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 2,59 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.

Prólaktín

Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.

Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I

Í tveimur 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu og breytilegum skammti, með sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, kom í ljós að aripíprazól var áhrifaríkara en lyfleysa við að draga úr einkennum oflætis á þremur vikum. Í rannsóknunum voru sjúklingar með eða án geðrofseinkenna og með eða án tíðra geðslagssveiflna.

Íeinni 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsókn með lyfleysu og föstum skammti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd voru áhrif aripíprazóls ekki meiri en eftir lyfleysu.

Ítveimur 12-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu annars vegar og virku efni hins vegar hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, voru áhrif aripíprazóls meiri en eftir lyfleysu í viku 3 og viðhaldsáhrif sambærileg áhrifum litíum eða halóperidóls í viku 12. Einnig sýndi aripíprazól í viku 12 að hlutfall sjúklinga sem

voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd með eða án geðrofseinkenna, sem að hluta til svöruðu hvorki litíum né valpróat einlyfjameðferð í 2 vikur við læknanlega þéttni í sermi, sýndi aripíprazól yfirburði sem viðbótarmeðferð við að draga úr einkennum oflætis.

Í 26-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu, með framlengingu í 74 vikur hjá sjúklingum með oflæti sem voru einkennalausir á aripíprazóli meðan á stöðugleikafasa stóð, sem var á undan slembivali, sýndi aripíprazól yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu geðhvarfa, einkum við að fyrirbyggja endurkomu oflætis, en hafði ekki yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis.

Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir (Y-MRS og MADRS heildarskor ≤ 12) á meðferð með aripíprazóli (10 mg/sólarhring til 30 mg/sólarhring) til viðbótar litíum eða valpróati samfellt í 12 vikur, kom í ljós að viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu þ.e. 46 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,54) á endurkomu geðhvarfa og 65 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,35) á endurkomu oflætis miðað við viðbót með lyfleysu, en var ekki fremra lyfleysu í að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis. Viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu sem aukaniðurstaða samkvæmt CGI-BP kvarða varðandi alvarleika sjúkdóms (oflæti). Sjúklingar í rannsókninni fengu annaðhvort einlyfjameðferð með litíum eða valpróati í opinni rannsókn til að finna þá einstaklinga sem að hluta til svara ekki meðferð. Sjúklingar voru í jafnvægi í a.m.k. 12 vikur samfellt á samsettri meðferð með aripíprazóli og sama jafnvægislyfi (mood stabilizer). Sjúklingum í jafnvægi var síðan slembiraðað og héldu áfram í tvíblindri rannsókn með sama jafnvægislyfi og annaðhvort aripíprazóli eða lyfleysu. Fjórir undirhópar með jafnvægislyfi voru metnir í slembuðum fasa: aripíprazól + litíum, aripíprazól + valpróat, lyfleysa + litíum, lyfleysa + valpróat. Tíðni endurkomu hvaða geðslagsfasa (mood episodes) sem er, samkvæmt Kaplan-Meier, hjá hópnum sem fékk viðbótarmeðferð var 16 % fyrir aripíprazól + litíum og 18 % fyrir aripíprazó l+ valpróat samanborið við 45 % fyrir lyfleysu + litíum og 19 %fyrir lyfleysu + valpróat.

Börn

Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum með geðklofa (13-17 ára), með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að samanborið við lyfleysu tengdist notkun aripíprazóls tölfræðilega marktækt færri geðrofseinkennum. Í undirgreiningu hjá unglingum 15 til 17 ára, sem tók til 74 % heildarrannsóknaþýðis, kom fram að verkun hélst út 26 vikna tímabilið sem opna framhaldsrannsóknin stóð yfir.

Í 60- til 89-vikna slembaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá unglingum (n = 146; á aldrinum 13-17 ára) með geðklofa, var tölfræðilega marktækur munur á bakslagstíðni geðrofseinkenna á milli hópanna sem fengu aripíprazól (19,39 %) og lyfleysu (37,50 %). Punktmat hættuhlutfallsins var 0,461 (95 % öryggisbil, 0,242-0,879) hjá öllu þýðinu. Í greiningu á undirhópum var punktmat hættuhlutfallsins 0,496 meðal sjúklinga á aldrinum 13 til 14 ára samanborið við 0,454 meðal sjúklinga á aldrinum 15 til 17 ára. En matið á hættuhlutfalli yngri (13-14 ára) hópsins var ónákvæmt vegna minni fjölda sjúklinga í hópnum (aripíprazól, n = 29; lyfleysa, n = 12) og öryggisbil matsins (allt frá 0,151 til 1,628) bauð ekki upp á að hægt væri að draga ályktanir um áhrif meðferðarinnar. Til samanburðar var 95% öryggisbilið fyrir hættuhlutfall eldri undirhópsins (aripíprazól, n = 69; lyfleysa, n = 36) 0,242 til 0,879 og var því hægt að sjá áhrif af meðferðinni hjá eldri sjúklingunum.

Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I

Í 30-vikna rannsókn var gerður samanburður á aripíprazóli og lyfleysu hjá 296 börnum og unglingum (10-17 ára), sem uppfylltu greiningarskilmerki DSM-IV fyrir geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaðri einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, og voru með Y MRS skor³20 sem upphafsgildi. Á meðal sjúklinga í fyrstu skilvirknigreiningunni voru 139 sjúklingar sem voru einnig með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD).

Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt Y-MRS heildarskori. Í greiningu sem gerð var eftir á (post-hoc) voru framfarir umfram lyfleysu greinilegri hjá sjúklingum sem voru einnig með ADHD samanborið við þá sem voru ekki með ADHD, þar var enginn munur miðað við lyfleysu. Ekki var hægt að staðfesta að komið væri í veg fyrir bakslag.

Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum

Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum 6-17 ára í tveimur 8-vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu [einn breytilegur skammtur (2-15 mg/sólarhring) og einn fastur skammtur (5, 10 eða 15 mg/sólarhring)] og í einni 52-vikna opinni rannsókn. Upphafsskammtur í rannsóknunum var 2 mg/sólarhring, sem var aukinn í 5 mg/sólarhring eftir viku og síðan um

5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.

Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól (2-15 mg/sólarhring) komst á eftir 13-26 vikur voru þeir sjúklingar sem voru með stöðuga svörun annaðhvort áfram á aripíprazóli eða fengu lyfleysu í 16 vikur til viðbótar. Tíðni bakslags samkvæmt Kaplan-Meier í viku 16 var 35 % fyrir aripíprazól og 52 % fyrir lyfleysu. Áhættuhlutfall bakslags á 16 vikum (aripíprazól/lyfleysa) var 0,57 (tölfræðilega ómarktækur munur). Meðalþyngdaraukning meðan stöðugleiki með aripíprazóli komst á (allt að 26 vikur) var 3,2 kg og frekari meðalaukning sem var 2,2 kg fyrir aripíprazól og 0,6 kg fyrir lyfleysu kom fram í síðari fasa (16 vikur) rannsóknarinnar. Utanstrýtueinkenni komu aðallega fram á tímabilinu þegar stöðugleiki komst á eða hjá 17 % sjúklinga þar sem 6,5 % var skjálfti.

Andlitskippir tengdir Tourette-röskun hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:

n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru 7-17 ára að aldri og sýndu að meðaltali 30 TTS (Total Tic Score)-stig á Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS-kvarðanum) við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 13,35 frá grunnviðmiði til viku 8 í hópnum sem fékk lítinn skammt (5 mg eða 10 mg) og 16,94 í hópnum sem fékk stóran skammt (10 mg eða 20 mg) samanborið við bata sem nam 7,09 í lyfleysuhópnum.

Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í

10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í Suður-Kóreu. Sjúklingarnir voru 6-18 ára að aldri og sýndu að meðaltali 29 TTS-YGTSS-stig við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 14,97 frá grunnviðmiði til viku 10 samanborið við bata sem nam 9,62 í lyfleysuhópnum.

Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan 3-5 klst. eftir gjöf. Aripíprazól umbrotnar lítilsháttar utan líffærakerfa (presystemic). Heildaraðgengi eftir inntöku á töfluformi er 87 %. Fiturík fæða hefur ekki áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið 20-60 mg/kg/sólarhring 3 til 10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum) og aukningu á krabbameini í nýrnahettuberki ásamt nýrnahettukirtilæxli/krabbameini hjá kvenrottum sem fengu

60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Hæsta blóðþéttni hjá kvenrottum sem ekki leiddi til æxlismyndunar var 7 föld blóðþéttni hjá mönnum við ráðlagða skammta.

Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru 25-125 mg/kg/sólarhring (1 til 3 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við klínískan hámarksskammt eða 16 til 81 sinni ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum byggt á mg/m2). Þótt þéttni súlfatsambanda, sem mynduðust eftir tengingu við hýdroxý aripíprazól í galli í mönnum við ætlaðan hámarksskammt 30 mg/sólarhring, var ekki meira en 6 % af þeirri þéttni sem fannst í galli hjá öpum, í 39 vikna rannsókn og er það vel undir (6 %) leysnimörkum in vitro.

Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.

Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Kalsíumsilikat

Kroskarmelosanatríum

Krospóvídon

Kísíltvíoxíð

Xylitól

Örkristallaður sellulósi Aspartam (E 951) Acesúlfamkalíum

Vanillubragðefni (m.a. vanillín og etýlvanillín) Vínsýra

Magnesíumsterat

Töfluhúð

ABILIFY 10 mg munndreifitöflur

Rautt járnoxíð (E 172)

ABILIFY 15 mg munndreifitöflur

Gult járnoxíð (E 172)

ABILIFY 30 mg munndreifitöflur

Rautt járnoxíð (E 172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Rifgataðar stakskammta álþynnur í öskjum með 14 x 1, 28 x 1, 49 x 1 töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, Framewood Road,

Wexham, SL3 6PJ - Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

ABILIFY 10 mg munndreifitöflur

EU/1/04/276/024 (10 mg, 14 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/025 (10 mg, 28 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/026 (10 mg, 49 x 1 munndreifitafla)

ABILIFY 15 mg munndreifitöflur

EU/1/04/276/027 (15 mg, 14 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/028 (15 mg, 28 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/029 (15 mg, 49 x 1 munndreifitafla)

ABILIFY 30 mg munndreifitöflur

EU/1/04/276/030 (30 mg, 14 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/031 (30 mg, 28 x 1 munndreifitafla)

EU/1/04/276/032 (30 mg, 49 x 1 munndreifitafla)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. júní 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 04. júní 2009

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

ABILIFY 1 mg/ml mixtúra, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 1 mg aripíprazól.

Hjálparefni með þekkta verkun (í ml)

200 mg af frúktósa, 400 mg af súkrósa, 1,8 mg af metýlparahýdroxýbenzóat (E 218), 0,2 mg própýlparahýdroxýbenzóat. (E 216)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn

Tær, litlaus/lítið eitt gulleit lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

ABILIFY er ætlað til meðferðar á geðklofa hjá fullorðnum og unglingum 15 ára og eldri.

ABILIFY er ætlað til meðferðar á meðalalvarlegu/alvarlegu oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og til þess að fyrirbyggja nýtt oflætiskast hjá fullorðnum sem fá aðallega oflæti, þegar oflæti hefur svarað meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 5.1).

ABILIFY er ætlað til meðferðar í allt að 12 vikur á meðalalvarlegum til alvarlegum oflætisfasa hjá unglingum 13 ára og eldri með geðhvarfasýki I (sjá kafla 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir

Geðklofi: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 10 eða 15 mg/sólarhring (þ.e.10 eða 15 ml lausn)og viðhaldsskammtur er 15 mg/sólarhring gefið í einum skammti, án tillits til fæðu. ABILIFY er virkt í skömmtum á bilinu 10 til 30 mg/sólarhring (þ.e. 10 til 30 ml lausn /sólarhring). Ekki hefur verið sýnt fram á aukna virkni með stærri skömmtum en 15 mg, þó svo einstaka sjúklingar geti haft hag af stærri skömmtum. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.

Oflætisfasi hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY er 15 mg (þ.e. 15 ml lausn/dag) gefið einu sinni á sólarhring, án tillits til fæðu, eitt og sér eða í samsettri meðferð (sjá kafla 5.1). Sumir sjúklingar gætu haft gagn af stærri skammti. Hámarksskammtur á sólarhring á ekki að vera stærri en 30 mg.

Fyrirbyggjandi gegn endurkomu oflætis hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: til þess að fyrirbyggja endurkomu oflætis hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól eitt og sér eða í samsettri meðferð, á að halda meðferð áfram með sama skammti. Hugsanlega þarf að breyta skömmtum, þ.m.t. minnka skammta, með tilliti til klínísks ástands.

Sérstakir sjúklingahópar

að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).

Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

ABILIFY er til inntöku.

Munndreifitöflurnar eða mixtúru, lausn má nota í staðinn fyrir ABILIFY töflur þegar sjúklingur á erfitt með að gleypa ABILIFY töflur (sjá einnig kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.

Sjálfsvígstilhneigingar

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.

Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.

Hjarta og æðar

Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.

Lenging á QT-bili

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).

Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.

Önnur utanstrýtueinkenni

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.

oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).

Kyngingartregða

Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).

Spilafíkn

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla 4.8).

Óþol

Mixtúran inniheldur súkrósa (sykur). Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasaþurrð, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, eiga ekki að nota mixtúruna.

Mixtúran inniheldur metýlparahýdroxýbenzóat og própýlparahýdroxýbenzóat en þau geta valdið ofnæmisviðbrögðum (hugsanlega síðkomnum).

Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)

Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól

H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu. Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.

Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka

skammta á svipaðan hátt.

Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar

Í klínískri rannsókn með heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.

Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir virkir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.

Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.

Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis aripíprazól má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.

Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar

Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.

Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.

Valpróat og litíum

Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.

Serótónínheilkenni

Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf

Í klínískum rannsóknum hafði 10-30 mg/sólarhring af aripíprazóli engin marktæk áhrif á umbrot hvarfefna CYP2D6 (dextrómetorfan/3-metoxýmorfínan hlutfall), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazól) eða CYP3A4 (dextrómetorfan). Auk þess sýndu aripíprazól og dehýdróaripíprazól ekki fram á að hafa áhrif á umbrot efna, sem eru háð CYP1A2, in vitro. Þess vegna er ólíklegt að klínískt mikilvægar milliverkanir, sem háðar eru þessum ensímum verði vegna aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því

ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.

Brjóstagjöf

Aripíprazól skilst út í brjóstamjólk. Konur sem taka aripíprazól eiga ekki að vera með barn á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Eins og við á um önnur geðlyf er sjúklingum samt sem áður ráðlagt að gæta varúðar við stjórn hættulegra véla, þar á meðal ökutækja, þar til sæmileg vissa er fengin um að lyfið hafi ekki neikvæð áhrif á þessa hæfni. Svefnhöfgi og þreyta eru algengari hjá sumum börnum með geðhvarfasýki I (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í samanburðarrannsóknum með lyfleysu eru hvíldaróþol (akathisia) og ógleði sem hvort um sig kemur fram hjá meira en 3 % sjúklinga sem fá aripíprazól til inntöku.

Tafla yfir aukaverkanir

Allar aukaverkanir eru flokkaðar eftir líffærum og tíðni; mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ekki er hægt að ákvarða tíðni aukaverkana, sem greint hefur verið frá eftir markaðssetningu, því þær eru fengnar með beinum tilkynningum. Þar af leiðandi er tíðni slíkra aukaverkana flokkuð sem „tíðni ekki þekkt“.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í

26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Akatísía

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.

Vöðvaspennutruflun

Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.

Prólaktín

Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).

Rannsóknastofu færibreytur(parameters)

Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá

kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Börn

Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri

Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum (13-17 ára) með geðklofa var tíðni og tegund aukaverkana svipuð og hjá fullorðnum að frátöldum eftirfarandi aukaverkunum sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá unglingum sem fengu aripíprazól en hjá fullorðnum sem fengu aripíprazól (og komu oftar fyrir en hjá lyfleysuhópi):

Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.

Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:

þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).

Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa (13-17 ára) eftir útsetningu í allt að 2 ár var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 29,5 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 48,3 % hjá drengjum (< 2 ng/ml). Hjá unglingum (13-17 ára) með geðklofa sem fengu 5 til 30 mg af aripíprazóli í allt að 72 mánuði var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 25,6 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 45,0 % hjá drengjum (< 2 ng/ml).

Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum (13-17 ára) með geðklofa og geðhvarfasýki, sem fengu aripíprazól, var tíðni lágs prólaktíns í sermi hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 37,0 % og drengjum (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri

Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).

Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.

Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.

Hjá börnum með geðhvarfasýki (10-17 ára) var tíðni lágrar sermisþéttni prolaktíns hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 28,0 % og hjá drengjum (< 2 ng/ml) 53,3 %, eftir útsetningu í allt að 30 vikur.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Teikn og einkenni

Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg

læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.

Meðferð ofskömmtunar

Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.

Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.

Blóðskilun

Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf, ATC-flokkur: N05AX12

Verkunarháttur

Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín 5-HT1A viðtaka og vegna hömlunar serótónín 5-HT2A viðtaka. Í dýralíkönum með dópamínofvirkni hefur aripíprazól hamlandi eiginleika og í dýralíkönum með dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín 5-HT1A og 5-HT2A viðtaka og í meðallagi mikla sækni í dópamin D4, serótónín 5-HT2C og 5-HT7, alfa-1 adrenvirka viðtaka og histamín H1 viðtaka. Aripíprazól hefur í meðallagi mikla sækni í viðtaka serótónín endurupptöku og engin umtalsverð sækni er í múskarín viðtaka. Milliverkanir við aðra viðtaka en dópamín og serótónín undirflokka geta útskýrt eitthvað af öðrum klínískum áhrifum aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu 0,5-30 mg einu sinni á sólarhring í tvær vikur, kom í ljós á PET (positron emission tomography), skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríði, sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate) og gráhýði (putamen).

Verkun og öryggi

Geðklofi

Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.

Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og Montgomery-Asberg Depression Rating Scale sýndu marktækar framfarir miðað við þegar halóperídól var notað.

Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.

Þyngdaraukning

Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með 314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).

Lípíðgildi

Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.

-Heildarkólesteról: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 5,18 mmól/l) til hárra gilda (≥ 6,22 mmól/l) var 2,5 % fyrir aripíprazól og 2,8 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,15 mmól/l (95 % CI: −0,182; −0,115) fyrir aripíprazól og −0,11 mmól/l (95 % CI: −0,148; −0,066) fyrir lyfleysu.

-Gildi þríglýseríða fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 1,69 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.

-HDL: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (≥ 1,04 mmól/l) til lágra gilda (< 1,04 mmól/l) var 11,4 % fyrir aripíprazól og 12,5 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,03 mmól/l (95 % CI:

−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu.

-Gildi LDL fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 2,59 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.

Prólaktín

Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.

Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I

Í tveimur 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu og breytilegum skammti, með sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, kom í ljós að aripíprazól var áhrifaríkara en lyfleysa við að draga úr einkennum oflætis á þremur vikum. Í rannsóknunum voru sjúklingar með eða án geðrofseinkenna og með eða án tíðra geðslagssveiflna.

Íeinni 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsókn með lyfleysu og föstum skammti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd voru áhrif aripíprazóls ekki meiri en eftir lyfleysu.

Ítveimur 12-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu annars vegar og virku efni hins vegar hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, voru áhrif aripíprazóls meiri en eftir lyfleysu í viku 3 og viðhaldsáhrif sambærileg

áhrifum litíum eða halóperidóls í viku 12. Einnig sýndi aripíprazól í viku 12 að hlutfall sjúklinga sem voru einkennalausir varðandi oflæti var sambærilegt og eftir litíum eða halóperidól.

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd með eða án geðrofseinkenna, sem að hluta til svöruðu hvorki litíum né valpróat einlyfjameðferð í 2 vikur við læknanlega þéttni í sermi, sýndi aripíprazól yfirburði sem viðbótarmeðferð við að draga úr einkennum oflætis.

Í 26-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu, með framlengingu í 74 vikur hjá sjúklingum með oflæti sem voru einkennalausir á aripíprazóli meðan á stöðugleikafasa stóð, sem var á undan slembivali, sýndi aripíprazól yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu geðhvarfa, einkum við að fyrirbyggja endurkomu oflætis, en hafði ekki yfirburði yfir lyfleysu við að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis.

Í 52 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með yfirstandandi oflæti eða blandaða einkennamynd, sem voru einkennalausir (Y-MRS og MADRS heildarskor ≤ 12) á meðferð með aripíprazóli (10 mg/sólarhring til 30 mg/sólarhring) til viðbótar litíum eða valpróati samfellt í 12 vikur, kom í ljós að viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu þ.e. 46 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,54) á endurkomu geðhvarfa og 65 % minni líkur (áhættuhlutfall 0,35) á endurkomu oflætis miðað við viðbót með lyfleysu, en var ekki fremra lyfleysu í að fyrirbyggja endurkomu þunglyndis. Viðbótarmeðferð með aripíprazóli var fremri lyfleysu sem aukaniðurstaða samkvæmt CGI-BP kvarða varðandi alvarleika sjúkdóms (oflæti). Sjúklingar í rannsókninni fengu annaðhvort einlyfjameðferð með litíum eða valpróati í opinni rannsókn til að finna þá einstaklinga sem að hluta til svara ekki meðferð. Sjúklingar voru í jafnvægi í a.m.k. 12 vikur samfellt á samsettri meðferð með aripíprazóli og sama jafnvægislyfi (mood stabilizer). Sjúklingum í jafnvægi var síðan slembiraðað og héldu áfram í tvíblindri rannsókn með sama jafnvægislyfi og annaðhvort aripíprazóli eða lyfleysu. Fjórir undirhópar með jafnvægislyfi voru metnir í slembuðum fasa: aripíprazól + litíum, aripíprazól + valpróat, lyfleysa + litíum, lyfleysa + valpróat. Tíðni endurkomu hvaða geðslagsfasa (mood episodes) sem er, samkvæmt Kaplan-Meier, hjá hópnum sem fékk viðbótarmeðferð var 16 % fyrir aripíprazól + litíum og 18 % fyrir aripíprazó l+ valpróat samanborið við 45 % fyrir lyfleysu + litíum og 19 %fyrir lyfleysu + valpróat.

Börn

Geðklofi hjá unglingum og aripíprasól til inntöku

Í 6-vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum með geðklofa (13-17 ára), með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að samanborið við lyfleysu tengdist notkun aripíprazóls tölfræðilega marktækt færri geðrofseinkennum. Í undirgreiningu hjá unglingum 15 til 17 ára, sem tók til 74 % heildarrannsóknaþýðis, kom fram að verkun hélst út 26 vikna tímabilið sem opna framhaldsrannsóknin stóð yfir.

Í 60- til 89-vikna slembaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá unglingum (n = 146; á aldrinum 13-17 ára) með geðklofa, var tölfræðilega marktækur munur á bakslagstíðni geðrofseinkenna á milli hópanna sem fengu aripíprazól (19,39 %) og lyfleysu (37,50 %). Punktmat hættuhlutfallsins var 0,461 (95 % öryggisbil, 0,242-0,879) hjá öllu þýðinu. Í greiningu á undirhópum var punktmat hættuhlutfallsins 0,496 meðal sjúklinga á aldrinum 13 til 14 ára samanborið við 0,454 meðal sjúklinga á aldrinum 15 til 17 ára. En matið á hættuhlutfalli yngri (13-14 ára) hópsins var ónákvæmt vegna minni fjölda sjúklinga í hópnum (aripíprazól, n = 29; lyfleysa, n = 12) og öryggisbil matsins (allt frá 0,151 til 1,628) bauð ekki upp á að hægt væri að draga ályktanir um áhrif meðferðarinnar. Til samanburðar var 95% öryggisbilið fyrir hættuhlutfall eldri undirhópsins (aripíprazól, n = 69; lyfleysa, n = 36) 0,242 til 0,879 og var því hægt að sjá áhrif af meðferðinni hjá eldri sjúklingunum.

Oflætisfasi hjá börnum og unglingum með geðhvarfasýki I

Í 30-vikna rannsókn var gerður samanburður á aripíprazóli og lyfleysu hjá 296 börnum og unglingum (10-17 ára), sem uppfylltu greiningarskilmerki DSM-IV fyrir geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaðri einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, og voru með Y MRS skor³20 sem upphafsgildi. Á meðal sjúklinga í fyrstu skilvirknigreiningunni voru 139 sjúklingar sem voru einnig með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD).

Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt

Y-MRS heildarskori. Í greiningu sem gerð var eftir á (post-hoc) voru framfarir umfram lyfleysu greinilegri hjá sjúklingum sem voru einnig með ADHD samanborið við þá sem voru ekki með ADHD, þar var enginn munur miðað við lyfleysu. Ekki var hægt að staðfesta að komið væri í veg fyrir bakslag.

Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum

Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Skapstyggð í tengslum við einhverfu hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Aripíprazól var rannsakað hjá sjúklingum á aldrinum 6-17 ára í tveimur 8-vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu [einn breytilegur skammtur (2-15 mg/sólarhring) og einn fastur skammtur (5, 10 eða 15 mg/sólarhring)] og í einni 52-vikna opinni rannsókn. Upphafsskammtur í rannsóknunum var 2 mg/sólarhring, sem var aukinn í 5 mg/sólarhring eftir viku og síðan um

5 mg/sólarhring vikulega, þar til tilætluðum skammti var náð. Yfir 75 % sjúklinganna voru yngri en 13 ára. Verkun aripíprazóls var tölfræðilega marktækt betri en eftir lyfleysu, samkvæmt undirkvarða Aberrant Behaviour Checklist Irritability kvarðanum. Hins vegar hefur ekki verið sýnt fram á klíníska þýðingu þessarar niðurstöðu. Öryggi var m.a. metið út frá þyngdaraukningu og breytingu á prólaktíngildum. Langtímarannsókn varðandi öryggi var takmörkuð við 52 vikur. Samkvæmt samantektargreiningu rannsóknanna var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi, hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól, 27/46 (58,7 %) hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 258/298 (86,6 %) hjá drengjum (< 2 ng/ml). Í samanburðarrannsóknunum með lyfleysu var meðal þyngdaraukning 0,4 kg hjá þeim sem fengu lyfleysu og 1,6 kg hjá þeim sem fengu aripíprazól.

Aripíprazól var einnig rannsakað í langtímaviðhaldsrannsókn með lyfleysu. Eftir að stöðleiki með aripíprazól (2-15 mg/sólarhring) komst á eftir 13-26 vikur voru þeir sjúklingar sem voru með stöðuga svörun annaðhvort áfram á aripíprazóli eða fengu lyfleysu í 16 vikur til viðbótar. Tíðni bakslags samkvæmt Kaplan-Meier í viku 16 var 35 % fyrir aripíprazól og 52 % fyrir lyfleysu. Áhættuhlutfall bakslags á 16 vikum (aripíprazól/lyfleysa) var 0,57 (tölfræðilega ómarktækur munur). Meðalþyngdaraukning meðan stöðugleiki með aripíprazóli komst á (allt að 26 vikur) var 3,2 kg og frekari meðalaukning sem var 2,2 kg fyrir aripíprazól og 0,6 kg fyrir lyfleysu kom fram í síðari fasa (16 vikur) rannsóknarinnar. Utanstrýtueinkenni komu aðallega fram á tímabilinu þegar stöðugleiki komst á eða hjá 17 % sjúklinga þar sem 6,5 % var skjálfti.

Andlitskippir tengdir Tourette-röskun hjá börnum (sjá kafla 4.2)

Verkun arípíprasóls var rannsökuð hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól:

n = 99, lyfleysa: n = 44) í slembiraðaðri, tvíblindri, 8 vikna rannsókn með lyfleysusamanburði þar sem notaður var fastaskammtur hjá meðferðarhópum eftir þyngd á skammtabilinu 5 mg/dag til 20 mg/dag og 2 mg upphafsskammtur. Sjúklingarnir voru 7-17 ára að aldri og sýndu að meðaltali 30 TTS (Total Tic Score)-stig á Yale Global Tic Severity Scale (TTS-YGTSS-kvarðanum) við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 13,35 frá grunnviðmiði til viku 8 í hópnum sem fékk lítinn skammt (5 mg eða 10 mg) og 16,94 í hópnum sem fékk stóran skammt (10 mg eða 20 mg) samanborið við bata sem nam 7,09 í lyfleysuhópnum.

Verkun arípíprasóls hjá börnum með Tourettesheilkenni (arípíprasól: n = 32, lyfleysa: n = 29) var einnig metin á breytilegu skammtabili frá 2 mg/dag til 20 mg/dag með 2 mg upphafsskammti í

10 vikna, slembiraðaðri,tvíblindri rannsókn með lyfleysu samanburði sem gerð var í Suður-Kóreu. Sjúklingarnir voru 6-18 ára að aldri og sýndu að meðaltali 29 TTS-YGTSS-stig við grunnviðmið. Arípíprasól leiddi til TTS-YGTSS-bata sem nam 14,97 frá grunnviðmiði til viku 10 samanborið við bata sem nam 9,62 í lyfleysuhópnum.

Í báðum þessum stuttu rannsóknum hefur klínísk þýðing niðurstaðna um virkni enn ekki verið staðfest þegar höfð eru í huga umfang áhrifa meðferðarinnar samanborið við hin miklu áhrif lyfleysu og óljósan þátt sálrænna og félagslegra áhrifa. Engin langtímagögn eru fyrirliggjandi varðandi öryggi og verkun arípíprasóls í þessari sveiflukenndu röskun.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Aripíprazól frásogast vel og hámarksblóðþéttni næst innan 3-5 klst. eftir gjöf. Aripíprazól umbrotnar lítilsháttar utan líffærakerfa (presystemic). Heildaraðgengi eftir inntöku á töfluformi er 87 %. Fiturík fæða hefur ekki áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Dreifing

Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.

Umbrot

Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og N-afalkýleringu. Byggt á in vitro rannsóknum verður vetnissvipting og hýdroxýlering aripíprazóls fyrir tilstilli ensímanna CYP3A4 og CYP2D6 en N-afalkýleringin er hvötuð af CYP3A4. Í blóði er stærsti hluti lyfsins á formi aripíprazóls. Við stöðuga þéttni er um 40 % af AUC fyrir aripíprazól í plasma á formi virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls.

Brotthvarf

Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.

Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.

Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.

Mixtúra, lausn

Aripíprazol frásogast vel þegar það er gefið um munn sem mixtúra, lausn. Í jafngildum skömmtum var

hámarksplasmaþéttni aripíprazóls (Cmax) mixtúru, lausnar, lítiðeitt hærri, en almenn dreifing um líkamann (AUC) var jafngild töflum. Í hlutfallslegri rannsókn á lífaðgengi þar sem borin voru saman lyfjahvörf 30 mg af aripíprazóli sem mixtúra, lausn, og 30 mg af aripíprazóli sem töflum hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall margfeldismeðaltala Cmax mixtúru, lausnar, og taflna 122 % (n = 30). Lyfjahvörf staks skammts af aripíprazóli voru línuleg og í hlutfalli við skammta.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Börn

Lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls hjá börnum 10-17 ára voru svipuð og hjá fullorðnum, eftir að leiðrétt var fyrir þyngdarmismuni.

Aldraðir

Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.

Kyn

Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.

Reykingar

Mat á lyfjahvörfum á milli hópa sýndi engin klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Kynþáttur

Mat á lyfjahvörfum á milli hópa bendir ekki til að kynþáttur hafi áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls.

Skert nýrnastarfsemi

Mat á lyfjahvörfum á milli hópa leiddi í ljós engin klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf arípíprasóls.

Skert lifrarstarfsemi

Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi (Child-Pugh, A, B og C) leiddi í ljós að skert lifrarstarfsemi hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls, en rannsóknin náði aðeins til þriggja sjúklinga með skorpulifur tegund C, sem er ófullnægjandi til að draga ályktun um umfang umbrots.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

Marktæk eituráhrif komu aðeins í ljós við skammta sem voru stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum eða við skammta sem benti til að þessi áhrif höfðu takmarkaða eða enga þýðingu við klíníska notkun. Þessi eituráhrif voru m.a. skammtaháð eituráhrif á nýrnahettubörk (uppsöfnun fitufúskín litarefna og/eða frumutap í starfsvef) hjá rottum eftir að hafa fengið 20-60 mg/kg/sólarhring 3 til 10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum) og aukningu á krabbameini í nýrnahettuberki ásamt nýrnahettukirtilæxli/krabbameini hjá kvenrottum sem fengu

60 mg/kg/sólarhring (10 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Hæsta blóðþéttni hjá kvenrottum sem ekki leiddi til æxlismyndunar var 7 föld blóðþéttni hjá mönnum við ráðlagða skammta.

Einnig komu gallsteinar í ljós vegna útfellingar súlfatsambanda sem mynduðust við efnahvörf við hýdroxýumbrotsefni aripíprazóls í galli hjá öpum eftir endurtekna inntöku í skömmtum sem voru 25-125 mg/kg/sólarhring (1 til 3 sinnum meðaltals-AUC í jafnvægi við klínískan hámarksskammt eða 16 til 81 sinni ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum byggt á mg/m2). Þótt þéttni súlfatsambanda, sem mynduðust eftir tengingu við hýdroxý aripíprazól í galli í mönnum við ætlaðan hámarksskammt

30 mg/sólarhring, var ekki meira en 6 % af þeirri þéttni sem fannst í galli hjá öpum, í 39 vikna rannsókn og er það vel undir (6 %) leysnimörkum in vitro.

Í rannsóknum með endurtekna skammta voru eitrunaráhrif hjá ungum rottum og hundum sambærileg þeim sem komu fram hjá fullorðnum dýrum, og ekki komu fram neinar vísbendingar um eiturverkanir á taugar eða aukaverkanir á þroska.

Byggt á niðurstöðum yfirgripsmikilla staðlaðra prófa fyrir eituráhrif á erfðaefni, var álitið að aripíprazól hefði ekki eituráhrif á erfðaefni. Aripíprazól hafði ekki skaðleg áhrif á frjósemi í rannsóknum á eituráhrif á æxlun. Eituráhrif á fósturþroska, meðal annars skammtaháð seinkun á beinmyndun og hugsanlega fósturskaði komu fram hjá rottum við skammta sem leiddu til útsetningar sem var minni en eftir meðferðarskammta (byggt á AUC) og hjá kanínum við skammta, sem leiddu til útsetningar sem var 3 og 11 sinnum meðaltals AUC við stöðuga þéttni við hámarks ráðlagðan klínískan skammt. Eituráhrif urðu hjá móður við skammta sem voru svipaðir þeim sem framkölluðu eituráhrif á fósturþroska.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Dínatríum edetat

Frúktósi

Glýserín

Mjólkursýra

Metýlparahýdroxýbenzóat (E 218)

Pópýlenglýkól

Própýlparahýdroxýbenzóat (E 216)

Natríumhýdroxíð

Súkrósi

Hreinsað vatn

Náttúrulegt appelsínubragðefni ásamt öðrum náttúrulegum bragðefnum.

6.2 Ósamrýmanleiki

Mixtúruna á hvorki að þynna með öðrum vökvum né blanda henni út í mat.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Eftir að glasið hefur verið opnað: 6 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

Geymsluskilyrði eftir að pakkning lyfsins hefur verið rofin, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

PET- flaska með öryggisloki úr pólýprópýleni sem inniheldur 50, 150 eða 480 ml. Í öskjunni er flaska og mæliglas úr pólýprópýleni og dropateljari úr pólýprópýlen lágþéttni pólýetýleni, með kvarða.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

1. HEITI LYFS

ABILIFY 7,5 mg/ml stungulyf, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 7,5 mg aripíprazól. Hvert hettuglas inniheldur 9,75 mg aripíprazól.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn

Tær, litlaus vatnslausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

ABILIFY stungulyf, lausn er ætlað til að hafa skjóta stjórn á uppnámi og hegðunartruflun hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I, þegar inntaka lyfsins hentar ekki.

Meðferð með ABILIFY stungulyfi, lausn á að hætta um leið og aðstæður leyfa og og hefja notkun á aripíprazóli til inntöku.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir

Ráðlagður upphafsskammtur fyrir ABILIFY stungulyf, lausn er 9,75 mg (1,3 ml) gefið með einni inndælingu í vöðva. Virkt skammtabil fyrir ABILIFY stungulyf, lausn er 5,25-15 mg gefið með einni inndælingu. Unnt er að gefa minni skammt 5,25 mg (0,7 ml), háð klínísku ástandi sjúklings, en þá ber einnig að hafa í huga önnur lyf sem hafa verið gefin annaðhvort sem viðhaldsmeðferð eða sem bráðameðferð (sjá kafla 4.5). Aðra inndælingu má gefa 2 klst. eftir fyrri inndælinguna, háð klínísku ástandi sjúklingsins og ekki má gefa fleiri en þrjár inndælingar á 24 klst.

Hámarksskammtur aripíprazóls er 30 mg (þar með talin öll lyfjaform ABILIFY).

Ef áframhaldandi meðferð með aripíprazól til inntöku er fyrirhuguð, sjá Samantekt á eiginleikum ABILIFY taflna, ABILIFY munndreifitaflna eða ABILIFY mixtúru, lausn.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ABILIFY hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til 17 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með væga- eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki eru til nægjanleg gögn til að gefa ráðleggingar varðandi skammta hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Gæta þarf varúðar þegar skammtar eru ákveðnir hjá þessum

sjúklingum. Engu að síður skal nota hámarksskammtinn 30 mg með varúð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að minnka skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Aldraðir

Virkni ABILIFY stungulyfs hjá sjúklingum 65 ára og eldri hefur ekki verið metin. Sökum meira næmis hjá öldruðum ætti að íhuga minni upphafsskammta eftir því sem klínísk einkenni leyfa (sjá kafla 4.4).

Kyn

Skammtar eru þeir sömu hjá konum og körlum (sjá kafla 5.2).

Reykingar

Með tilvísun í umbrotsferli aripíprazól er ekki þörf á að breyta skömmtum hjá reykingamönnum (sjá kafla 4.5).

Breytingar á skömmtum vegna milliverkana

Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 eða CYP2D6 hemlum á að minnka skammta aripíprazóls. Þegar notkun CYP3A4 eða CYP2D6 hemla er hætt í samsettri meðferð með aripíprazóli á að auka skammta aripíprazóls (sjá kafla 4.5).

Þegar aripíprazól er notað samtímis öflugum CYP3A4 virkjum á að auka skammta aripíprazóls. Þegar töku CYP3A4 virkja í samsettri meðferð með aripíprazóli er hætt á að minnka skammta aripíprazóls í ráðlagða skammta (sjá kafla 4.5).

Lyfjagjöf

ABILIFY stungulyf er til notkunar í vöða.

Til að auka frásog og draga úr breytileika er ráðlagt að dæla lyfinu í axlarvöðva (deltoid) eða djúpt í stóra rassvöðvann (gluteus maximus) og sneiða hjá fitumiklum svæðum.

ABILIFY stungulyf, lausn má hvorki gefa í bláæð né undir húð. ABILIFY stungulyf, lausn er tilbúið til notkunar og er aðeins ætlað til notkunar í skamman tíma (sjá kafla 5.1).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Verkun ABILIFY stungulyfs hjá sjúklingum sem eru í uppnámi og með hegðunartruflun hefur ekki verið metin nema í tengslum við geðklofa og oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I.

Samtímis gjöf á geðrofslyfjum með inndælingu og bensódíazepíns stungulyfs getur fylgt mikil slæving og haft letjandi áhrif á hjarta og öndun. Ef meðferð með benzódíazepín stungulyfjum er talin nauðsynleg til viðbótar aripíprazól stungulyfi, þarf að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til mikillar slævingar og réttstöðuþrýstingsfalls (sjá kafla 4.5).

Fylgjast þarf með sjúklingum sem fá ABILIFY stungulyf, lausn með tilliti til réttstöðuþrýstingsfalls. Fylgjast þarf reglulega með blóðþrýstingi, púls, öndunartíðni og meðvitundarstigi.

Öryggi og verkun ABILIFY stungulyfs hefur ekki verið metið hjá sjúklingum sem eru undir áhrifum áfengis eða lyfja (hvort sem um er að ræða lyf sem fengin eru samkvæmt lyfseðli eða ólögleg lyf).

Nokkrir dagar eða nokkrar vikur geta liðið þar til bati kemur í ljós, meðan á geðrofsmeðferð stendur. Á þeim tíma þarf að fylgjast náið með sjúklingnum.

Sjálfsvígstilhneigingar

Sjálfsvígshegðun fylgir geðrænum veikindum og truflunum á geðslagi og í sumum tilvikum hefur verið greint frá henni fljótlega eftir að meðferð við geðrofi hefst eða breytt er um meðferð, þar með talið meðferð með aripíprazóli (sjá kafla 4.8). Náið eftirlit með sjúklingum í mikilli áhættu skal fylgja meðferð við geðrofi.

Niðurstöður faraldsfræðirannsóknar gáfu til kynna að aukin hætta á sjálfsvígum er ekki meiri eftir aripíprazól samanborið við önnur geðrofslyf hjá fullorðnum sjúklingum með geðklofa eða geðhvarfasýki. Ekki eru nægar upplýsingar um börn fyrir hendi til þess að meta áhættu hjá yngri sjúklingum (yngri en 18 ára), en vísbendingar eru um áframhaldandi sjálfsvígshættu eftir fyrstu 4 vikur meðferðar með ódæmigerðum geðrofslyfjum þar á meðal aripíprazóli.

Hjarta og æðar

Aripíprazól á að nota með varúð hjá sjúklingum með þekkta hjarta- og æðasjúkdóma (saga um hjartadrep eða blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta, hjartabilun eða leiðslutruflanir), æðasjúkdóma í heila, kvilla sem auka hættu á lágþrýstingi (vessaþurrð, blóðþurrð og meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum) eða háþrýsting m.a. illkynja háþrýsting (accelerated eða malignant). Greint hefur verið frá bláæðasegareki í tengslum við geðlyf. Þar sem sjúklingar sem eru á meðferð með geðlyfjum eru oft með áunna áhættuþætti fyrir bláæðasegareki, á að greina alla mögulega áhættuþætti fyrir bláæðasegareki fyrir og meðan á meðferð með aripíprazól stendur og hefja fyrirbyggjandi aðgerðir.

Lenging á QT-bili

Í klínískum rannsóknum á meðferð með aripíprazóli til inntöku var tíðni lengingar á QT bili sambærileg og eftir lyfleysu. Eins og við á um önnur geðrofslyf á að nota aripíprazól með varúð hjá sjúklingum með fjölskyldusögu um lengingu á QT bili (sjá kafla 4.8).

Síðkomin hreyfitruflun (tardive dyskinesia)

Í klínískum rannsóknum sem stóðu í eitt ár eða skemur var sjaldan greint frá byrjandi hreyfitruflun í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Ef einhver merki eða einkenni síðkominnar hreyfitruflunar koma fram hjá sjúklingum sem fá aripíprazól þarf hugsanlega að minnka skammta eða hætta meðferð (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni geta versnað tímabundið eða jafnvel komið í ljós eftir að meðferð er hætt.

Önnur utanstrýtueinkenni

Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli hjá börnum komu fram hvíldaróþol og parkinsons heilkenni. Ef merki um önnur utanstrýtueinkenni koma fram hjá sjúklingi sem tekur aripíprazól, skal íhuga skammtaminnkun og náið læknisfræðilegt eftirlit.

Illkynja sefunarheilkenni (Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS))

NMS er lífshættulegt ástand (fatal symptom complex) sem tengist notkun geðlyfja. Í klínískum rannsóknum var mjög sjaldan greint frá NMS í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Klínísk einkenni NMS eru ofurhiti, vöðvastífleiki, breytt hugarástand og truflanir í ósjálfráða taugakerfinu (óreglulegur púls eða blóðþrýstingur, hraðtaktur, aukin svitamyndun og hjartsláttartruflanir). Önnur einkenni sem geta komið fram eru m.a. hækkun á kreatínkínasa, vöðvarauðamiga (rákvöðvalýsa) og bráð nýrnabilun. Hins vegar hefur einnig verið greint frá aukningu kreatínkínasa og rákvöðvalýsu sem tengist ekki endilega NMS. Komi í ljós merki eða einkenni sem benda til NMS, eða óeðlilega hár líkamshiti, án annarrar klínískrar staðfestingar á NMS verður að hætta notkun á virkum efnum allra geðlyfja þ.á m. aripíprazól.

Krampar

Í klínískum rannsóknum var sjaldan greint frá krömpum í tengslum við meðferð með aripíprazóli. Því skal fara með gát þegar aripíprazól er notað hjá sjúklingum sem hafa sögu um krampa eða sem hafa sjúkdóma sem tengjast krömpum (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar með geðrof tengt vitglöpum

Aukin dánartíðni

Í þremur, klínískum samanburðarrannsóknum (n = 938; meðalaldur: 82,4 ár; aldursbil 56-99 ár) með lyfleysu hjá öldruðum með geðrof tengt Alzheimer sjúkdómi, var meiri hætta á dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól en hjá þeim sem fengu lyfleysu. Hlutfall dauðsfalla hjá þeim sem fengu aripíprazól var 3,5 % á móti 1,7 % hjá lyfleysuhópnum. Þótt dánarorsök væri mismunandi virtust flest dauðsföllin vera af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (t.d. hjartabilun, skyndidauði) eða sýkinga (t.d. lungnabólga) (sjá kafla 4.8).

Aukaverkanir á heilaæðar

Í sömu rannsóknum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar (t.d. heilablóðfall, skammvinnt blóðþurrðarkast), m.a. banvænum (meðalaldur: 84 ár; á bilinu: 78-88 ár). Í rannsóknunum var greint frá aukaverkunum á heilaæðar hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu aripíprazól í samanburði við 0,6 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Munurinn er ekki tölfræðilega marktækur. Í einni þessara rannsókna, rannsókn með föstum skömmtum aripíprazóls voru aukaverkanir á heilaæðar þó greinilega skammtaháðar (sjá kafla 4.8).

Aripíprazóler ekki ætlað til meðferðar á geðrofi tengt vitglöpum.

Blóðsykurhækkun og sykursýki

Greint hefur verið frá blóðsykurhækkun, í sumum tilvikum óhóflegri og tengdri ketóblóðsýringu eða dái eða dauðsfalli vegna vessaþurrðar (hyperosmolar coma) hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með ódæmigerðum geðrofslyfjum (atypical antipsychotic agents) m.a. aripíprazól. Áhættuþættir sem geta aukið líkur á alvarlegum fylgikvillum eru m.a. offita og fjölskyldusaga um sykursýki. Í klínískum rannsóknum með aripíprazóli var enginn marktækur munur á tíðni aukaverkana sem tengdust blóðsykurhækkun (m.a. sykursýki) eða óeðlilegum rannsóknaniðurstöðum á glúkósu samanborið við lyfleysu. Nákvæmt áhættumat á aukaverkunum sem tengjast blóðsykurhækkun hjá sjúklingum sem fá aripíprazól eða önnur ódæmigerð geðrofslyf liggur ekki fyrir og því er ekki hægt að gera beinan samanburð. Fylgjast þarf náið með sjúklingum sem fá ódæmigerð geðrofslyf, m.a. aripíprazól með tilliti til einkenna blóðsykurhækkunar (t.d.ofþorsti, ofsamiga, ofát og máttleysi) og glúkósu þarf að mæla reglulega hjá sjúklingum með sykursýki eða þeim sem er hætt við að fá sykursýki (sjá kafla 4.8).

Ofnæmi

Eins og eftir önnur lyf geta ofnæmisviðbrögð með einkennum komið fram eftir aripíprazól (sjá kafla 4.8).

Þyngdaraukning

Þyngdaraukning er algeng hjá sjúklingum með geðklofa og sjúklingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Hún stafar af öðrum samhliða sjúkdómum, notkun annarra geðrofslyfja sem eru þekkt fyrir að valda þyngdaraukningu og óheilbrigðum lífsstíl og þetta getur leitt til alvarlegra fylgikvilla. Greint hefur verið frá þyngdaraukningu eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fá aripíprazól. Í þeim tilvikum er yfirleitt um greinilega áhættuþætti að ræða eins og sögu um sykursýki, truflun í skjaldkirtli eða heiladingulsæxli. Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól valdi þyngdaraukningu sem skipti máli klínískt hjá fullorðnum (sjá kafla 5.1). Í klínískum rannsóknum hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa hefur verið sýnt fram á að aripíprazól tengist þyngdaraukningu eftir 4 vikna notkun. Fylgjast skal með þyngdaraukningu hjá unglingum með geðhvarfasýki í oflætisfasa. Íhuga ætti að minnka skammta ef þyngdaraukning er klínískt marktæk (sjá kafla 4.8).

Kyngingartregða

Hreyfingarörðugleikar í vélinda og ásvelging hafa verið tengd notkun geðrofslyfja, m.a. aripíprazól. Aripíprazól og önnur efni sem virka á geðrof á að nota með varúð hjá sjúklingum sem eru í hættu á að fá svelgjulungnabólgu (aspiration pneumonia).

Spilafíkn

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá spilafíkn hjá sjúklingum sem hafa fengið aripíprazól án tillits til hvort saga um spilafíkn sé fyrir hendi. Sjúklingar með sögu um spilafíkn geta verið í aukinni hættu og fylgjast þarf náið með þeim (sjá kafla4.8).

Sjúklingar sem eru samhliða með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD)

Þrátt fyrir hversu algengt er að sjúklingar séu samhliða með geðhvarfasýki I og ADHD, eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrirliggjandi um öryggi samhliða meðferðar með aripíprazól og örvandi lyfja; því skal gæta ítrustu varúðar þegar þessi lyf eru gefin saman.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar sértækar rannsóknir á milliverkunum ABILIFY stungulyf, lausn.

Niðurstöður sem hér fara á eftir eru fengnar úr rannsóknum á aripíprazóli til inntöku.

Þar sem aripíprazól blokkar α1 viðtaka getur það hugsanlega aukið áhrif ákveðinna blóðþrýstingslækkandi lyfja.

Með hliðsjón af frumverkun aripíprazóls á miðtaugakerfið, þarf að gæta varúðar þegar það er notað ásamt áfengi eða öðrum lyfjum sem verka á miðtaugakerfið og hafa sömu aukaverkanir svo sem slævandi áhrif (sjá kafla 4.8).

Gæta skal varúðar þegar aripíprazól er gefið samtímis lyfjum sem vitað er að valdi lengingu á QT bili eða elektrólýtaójafnvægi.

Hugsanleg áhrif annarra lyfja á aripíprazól

Lórazepam stungulyf, lausn hafði engin áhrif á lyfjahvörf ABILIFY stungulyfs, þegar þau voru gefin samtímis. Í einskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum með aripíprazól í vöðva (15 mg skammtur) sem var gefið samtímis lórazepami (2 mg skammtur) kom þó í ljós að slæving var meiri við þessa samsetningu en þegar aripíprazól var gefið eitt og sér.

H2 viðtakablokkinn famótídín, magasýrublokki, minnkaði frásogshraða aripíprazóls en þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Aripíprazól umbrotnar eftir fjölda leiða þar sem ensímin CYP2D6 og CYP3A4 koma við sögu en ekki CYP1A ensím. Þess vegna þarf ekki að breyta skömmtum hjá reykingafólki.

Kínidín og og aðrir CYP2D6 hemlar

Í klínískri rannsókn á arípíprasóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP2D6 hemill (kínidín) AUC aripíprazóls um 107 % meðan Cmax var óbreytt. AUC og Cmax virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls minnkaði um 32 % og 47 % talið í sömu röð. Minnka skal skammta aripíprazól niður í um það bil helming af ávísuðum skammti þegar það er notað samtímis kínidíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP2D6 hemlar svo sem flúoxetín og paroxetín hafi svipuð áhrif og því skal minnka skammta á svipaðan hátt.

Ketókónasól og aðrir CYP3A4 hemlar

Í klínískri rannsókn á arípíprasóli til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum jók öflugur CYP3A4 hemill (ketókónazól) AUC aripíprazóls um 63 % og Cmax um 37 %. AUC fyrir virka umbrotsefnið dehýdróaripíprazól jókst um 77 % og Cmax um 43 %. Hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot getur samtímis notkun á öflugum CYP3A4 hemli valdið hærri plasmaþéttni aripíprazóls samanborið við þá sem hafa yfirgripsmikið CYP2D6 umbrot.

Þegar íhuguð er samtímis notkun ketókónazóls eða annarra öflugra CYP3A4 hemla með aripíprazól skal ávinningur af meðferð vera meiri en hugsanleg áhætta fyrir sjúklinginn. Þegar ketókónazól og aripíprazól eru gefin saman skal minnka skammta af aripíprazól niður í helming af ávísuðum skammti. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 blokkar svo sem ítrakónazól og HIV próteasahemlar geti haft svipuð áhrif og því á að minnka skammta á svipaðan hátt.

Þegar notkun á CYP2D4 eða CYP3A4 hemlum er hætt, á að auka skammta af aripíprazól upp að þeim

mörkum sem miðað var við fyrir samtímis notkun þessara lyfja.

Þegar vægir CYP3A4 (t.d. diltíazem eða escítalopram) eða CYP2D6 hemlar eru notaðir samtímis ABILIFY má búast við lítilsháttar aukningu á þéttni aripíprazóls.

Karbamasepín og aðrir CYP3A4 virkjar

Eftir samtímis notkun karbamazepíns sem er öflugur CYP3A4 virkir var margfeldismeðaltal Cmax og AUC fyrir aripíprazól 68 % og 73 % lægra miðað við þegar aripíprazól var notað eitt og sér. Sömuleiðis fyrir dehýdróaripíprazól var margfeldismeðaltal Cmax og AUC eftir samtímis notkun á karbamazepíni 69 % og 71 % lægra en eftir meðferð með aripíprazól einu og sér.

Tvöfalda skal skammta aripíprazól þegar það er gefið samtímis karbamazepíni. Búast má við að aðrir öflugir CYP3A4 virkjar (svo sem rifampisín, rifabútín, fenýtóín, fenobarbítal, prómadón, efavírenz, nevírapín og jóhannesarjurt) hafi sömu áhrif og því skal auka skammta á svipaðan hátt. Þegar notkun öflugra CYP3A4 virkja er hætt á að minnka skammta aripíprazól að ráðlögðum skammti.

Valpróat og litíum

Þegar annaðhvort litíum eða valpróat voru gefin samtímis aripíprazóli hafði það engin klínískt marktæk áhrif á þéttni aripíprazóls.

Serótónínheilkenni

Greint hefur verið frá serótónínheilkenni hjá sjúklingum sem fá aripíprazól, hugsanleg einkenni geta einkum komið fram við samhliða notkun annarra lyfja sem stuðla að aukinni serótónín þéttni, t.d. serótónín endurupptökuhemlar (SSRI) og serótónín noradrenalín endurupptökuhemlar (SNRI), eða lyfja sem vitað er að auka þéttni aripíprazóls (sjá kafla 4.8).

Hugsanleg áhrif aripíprazól á önnur lyf

ABILIFY stungulyf, lausn hafði engin áhrif á lyfjahvörf lórazepams stungulyfs, þegar þau voru gefin samtímis. Í einskammta rannsókn á heilbrigðum einstaklingum með aripíprazól í vöðva (15 mg skammtur) sem var gefið samtímis lórazepami (2 mg skammtur) kom í ljós að réttstöðuþrýstingsfall var meira þegar þessi samsetning var gefin en þegar lórazepam var gefið eitt og sér.

Í klínískum rannsóknum höfðu skammtarnir 10-30 mg/sólarhring af aripíprazóli til inntöku engin marktæk áhrif á umbrot hvarfefna CYP2D6 (dextrómetorfan/3-metoxýmorfínan hlutfall), CYP2C9 (warfarín), CYP2C19 (omeprazól) eða CYP3A4 (dextrómetorfan). Auk þess sýndu aripíprazól og dehýdróaripíprazól ekki fram á að hafa áhrif á umbrot efna, sem eru háð CYP1A2, in vitro. Þess vegna er ólíklegt að klínískt mikilvægar milliverkanir, sem háðar eru þessum ensímum verði vegna aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið samtímis valpróati, litíum eða lamótrigíni varð engin klínískt mikilvæg breyting á þéttni valpróats, litíums eða lamótrigíns.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar fullnægjandi samanburðarrannsóknir á aripíprazóli hjá þunguðum konum eru fyrir hendi. Greint hefur verið frá fæðingargöllum, hins vegar hafa tengsl við aripíprazól ekki verið staðfest. Ekki var hægt að útiloka hugsanleg eituráhrif á fósturþroska í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Konum er því ráðlagt að leita ráða hjá lækni verði þær þungaðar eða ef þær ráðgera þungun meðan á meðferð með aripíprazóli stendur. Þar sem ófullnægjandi upplýsingar eru fyrir hendi varðandi öryggi hjá mönnum og vegna niðurstaðna æxlunarrannsókna á dýrum á ekki að nota lyfið á meðgöngu nema kostir lyfsins vegi greinilega þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstur.

Nýburar sem útsettir voru fyrir geðlyfjum (m.a. aripíprazóli) á síðasta þriðjungi meðgöngu eru í hættu á að fá aukaverkanir m.a. utanstrýtu- og/eða fráhvarfseinkenni sem geta verið misalvarleg og geta varað mislengi eftir fæðingu. Greint hefur verið frá óróleika, ofstælingu, minnkaðri vöðvaspennu, skjálfta, svefnhöfga, andnauð eða fæðsluröskun (feeding disorder). Því skal fylgjast náið með nýburum.

Utanstrýtueinkenni (extrapyramidal symptoms)

Geðklofi: í langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 52 vikur var heildartíðni utanstrýtuheilkenna m.a. parkinsons heilkenni, óeirð, stífleiki og hreyfingartregða minni (25,8 %) hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með aripíprazóli samanborið við sjúklinga sem fengu halóperidól (57,3 %). Í langtíma samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 19 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól samanborið við 13,1 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Í annarri langtíma samanburðarrannsókn sem stóð í 26 vikur, var tíðni utanstrýtuheilkenna 14,8 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,1 % hjá sjúklingum sem fengu ólanzapín.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I: í samanburðarrannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 23,5 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 53,3 % hjá sjúklingum sem fengu halóperidól. Í annarri rannsókn sem stóð í 12 vikur var tíðni utanstrýtueinkenna 26,6 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 17,6 % hjá þeim sem fengu litíum. Í langtíma viðhaldsfasa sem stóð í

26 vikur í samanburðarrannsókn með lyfleysu, var tíðni utanstrýtueinkenna 18,2 % hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól og 15,7 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Akatísía

Í samanburðarrannsóknum með lyfleysu var tíðni hvíldaróþols hjá sjúklingum með geðhvarfasýki 12,1 % hjá aripíprazólhópnum og 3,2 % hjá lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum með geðklofa var tíðni hvíldaróþols 6,2 % hjá aripíprazólhópnum og 3,0 % hjá lyfleysuhópnum.

Vöðvaspennutruflun

Einkenni, sem tengjast notkun lyfja af þessum flokki, svo sem truflun á vöðvaspennu þ.e. langvarandi óeðlilegur samdráttur vöðvahópa geta komið fram hjá næmum einstaklingum fyrstu daga meðferðar. Einkenni vöðvaspennutruflunar eru m.a. krampi í hálsvöðvum, sem getur valdið þrengslum í hálsi, kyngingarerfiðleikum, öndunarerfiðleikum og/eða útstæðri tungu. Þótt einkennin geti komið fram eftir litla skammta koma þau oftar fram og eru alvarlegri og kröftugri eftir stærri skammta af fyrstu kynslóðar geðlyfjum. Aukin hætta á bráðri truflun vöðvaspennu hefur komið í ljós hjá körlum og hjá yngri aldurshópum.

Prólaktín

Notkun aripíprazóls við samþykktri ábendingu í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu, bæði jók og dró úr prólaktín í sermi samanborið við grunngildi (kafli 5.1).

Rannsóknastofu færibreytur(parameters)

Enginn mikilvægur munur kom í ljós við samanburð á aripíprazóli og lyfleysu hjá sjúklingum, þar sem klínískt marktækar breytingar á niðurstöðum venjubundinna rannsókna og lípíðgilda komu í ljós (sjá kafla 5.1). Aukning á kreatínkínasa, sem yfirleitt var tímabundin og án einkenna, kom í ljós hjá 3,5 % sjúklinga sem fengu aripíprazól samanborið við 2,0 % sjúklinga sem fengu lyfleysu.

Börn

Geðklofi hjá unglingum 15 ára og eldri

Í stuttri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 302 unglingum (13-17 ára) með geðklofa var tíðni og

tegund aukaverkana svipuð og hjá fullorðnum að frátöldum eftirfarandi aukaverkunum sem greint var frá og komu oftar fyrir hjá unglingum sem fengu aripíprazól til inntöku en hjá fullorðnum sem fengu aripíprazól til inntöku (og komu oftar fyrir en hjá lyfleysuhópi):

Svefnhöfgi/slæving og utanstrýtueinkenni voru mjög algeng (≥ 1/10), og munnþurrkur, aukin matarlyst og réttstöðuþrýstingsfall var algengt (≥ 1/100, < 1/10). Í 26 vikna opinni framhaldsrannsókn voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar þeim sem komu fram í stuttu samanburðarrannsókninni með lyfleysu.

Niðurstöður varðandi öryggi í langvarandi, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu voru einnig svipaðar nema oftar var greint frá eftirtöldum aukaverkunum en hjá börnum sem fengu lyfleysu:

þyngdartap, aukning á insúlíni í blóði, hjartsláttartruflanir, og hvítkornafæð voru algengar (≥ 1/100, < 1/10).

Hjá heildarþýði sjúklinga með geðklofa (13-17 ára) eftir útsetningu í allt að 2 ár var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 29,5 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 48,3 % hjá drengjum (< 2 ng/ml). Hjá unglingum (13-17 ára) með geðklofa sem fengu 5 til 30 mg af aripíprazóli í allt að 72 mánuði var tíðni lágra prólaktíngilda í sermi 25,6 % hjá stúlkum (< 3 ng/ml) og 45,0 % hjá drengjum (< 2 ng/ml).

Í tveimur langtímarannsóknum á unglingum (13-17 ára) með geðklofa og geðhvarfasýki, sem fengu aripíprazól, var tíðni lágs prólaktíns í sermi hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 37,0 % og drengjum (< 2 ng/ml) 59,4 %.

Oflæti hjá unglingum með geðhvarfasýki I, 13 ára og eldri

Tíðni og tegund aukaverkana hjá unglingum með geðhvarfasýki I var svipað og hjá fullorðnum, fyrir utan eftirfarandi aukaverkanir: mjög algengar (≥ 1/10) svefnhöfgi (23,0 %), utanstrýtueinkenni (18,4 %), hvíldaróþol (16,0 %) og þreyta (11,8 %) og algengar (≥ 1/100, < 1/10) verkur ofarlega í kvið, aukin hjartsláttartíðni, þyngdaraukning, aukin matarlyst, vöðvakippir og hreyfitruflun.

Eftirfarandi aukaverkanir sem tengjast mögulega sambandi skammta og verkunar eru utanstrýtueinkenni (tíðni: 10 mg, 9,1 %, 30 mg, 28,8 %, lyfleysa, 1,7 %) og hvíldaróþol (tíðni: 10 mg, 12,1 %, 30 mg, 20,3 %, lyfleysa, 1,7 %).

Meðalbreyting á líkamsþyngd hjá unglingum með geðhvarfasýki I eftir 12 og 30 vikur var 2,4 kg og 5,8 kg fyrir aripíprazól og 0,2 kg og 2,3 kg fyrir lyfleysu.

Hjá börnum með geðhvarfasýki var oftar greint frá svefnhöfga og þreytu en hjá börnum með geðklofa.

Hjá börnum með geðhvarfasýki (10-17 ára) var tíðni lágrar sermisþéttni prolaktíns hjá stúlkum (< 3 ng/ml) 28,0 % og hjá drengjum (< 2 ng/ml) 53,3 %, eftir útsetningu í allt að 30 vikur.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Teikn og einkenni

Í klínískum rannsóknum og samkvæmt reynslu eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bráðri ofskömmtun án dauðsfalla hjá fullorðnum sjúklingum, fyrir slysni eða vísvitandi eftir aripíprazól eitt og sér, þar sem áætlaðir skammtar voru allt að 1.260 mg. Þau einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð eru svefnhöfgi, hækkaður blóðþrýstingur, svefnhöfgi,, hraðtaktur, ógleði, uppköst og niðurgangur. Auk þess hefur verið greint frá ofskömmtum aripíprazóls einu og sér fyrir slysni (allt að 195 mg) hjá börnum, án dauðsfalla. Alvarleg einkenni sem hugsanlega eru mikilvæg læknisfræðilega séð, sem greint var frá eru svefnhöfgi, skammvinnt meðvitundarleysi og utanstrýtueinkenni.

Meðferð ofskömmtunar

Meðhöndlun á ofskömmtun ætti að beinast að stuðningsmeðferð, halda öndunarvegi opnum, súrefnisgjöf og viðhalda loftskiptum auk meðhöndlunar einkenna. Ganga þarf úr skugga um hvort einhver önnur lyf hafi verið tekin. Því þarf strax að fylgjast vel með starfsemi hjarta- og æðakerfis, m.a. fylgjast með hjartarafriti vegna hugsanlegra hjartsláttartruflana. Eftir staðfesta ofskömmtun aripíprazóls eða ef grunur er á ofskömmtun þarf að hafa náið eftirlit með sjúklingnum og fylgjast vel með honum, þangað til hann hefur náð sér.

Þegar lyfjakol (50 g) voru gefin einni klst. eftir töku aripíprazóls, lækkaði Cmax aripíprazóls um u.þ.b. 41 % og AUC um u.þ.b. 51 %, sem gefur til kynna að lyfjakol geti verið virk eftir ofskömmtun.

Blóðskilun

Þótt engar upplýsingar séu fyrir hendi um áhrif blóðskilunar við meðferð ofskömmtunar er ólíklegt að blóðskilun komi að notum við ofskömmtun, þar sem aripíprazól er mikið próteinbundið í plasma.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: önnur geðrofslyf, ATC-flokkur: N05AX12

Verkunarháttur

Gert hefur verið ráð fyrir að áhrif aripíprazóls á geðklofa og geðhvarfasýki I séu vegna örvunar að hluta á dópamín D2 og serótónín 5-HT1A viðtaka og vegna hömlunar serótónín 5-HT2A viðtaka. Í dýralíkönum með dópamínofvirkni hefur aripíprazól hamlandi eiginleika og í dýralíkönum með dópamínvanvirkni hefur aripíprazól eiginleika viðtakaörva. In vitro hefur aripíprazól mikla sækni í dópamín D2 og D3, serótónín 5-HT1A og 5-HT2A viðtaka og í meðallagi mikla sækni í dópamin D4, serótónín 5-HT2C og 5-HT7, alfa-1 adrenvirka viðtaka og histamín H1 viðtaka. Aripíprazól hefur í meðallagi mikla sækni í viðtaka serótónín endurupptöku og engin umtalsverð sækni er í múskarín viðtaka. Milliverkanir við aðra viðtaka en dópamín og serótónín undirflokka geta útskýrt eitthvað af öðrum klínískum áhrifum aripíprazóls.

Þegar aripíprazól var gefið heilbrigðum einstaklingum í skömmtum á bilinu 0,5-30 mg einu sinni á sólarhring í tvær vikur, kom í ljós á PET (positron emission tomography), skammtaháð lækkun á bindingu 11C-raklópríði, sem er D2/D3 viðtaka bindill, við rófu (caudate) og gráhýði (putamen).

Verkun og öryggi

Uppnám hjá sjúklingum með geðklofa og geðhvarfasýki I sem fengu ABILIFY stungulyf, lausn

Í tveimur skammtíma (24 klst.) samanburðarrannsóknum með lyfleysu með 554 fullorðnum sjúklingum með geðklofa sem voru í uppnámi og sýndu hegðunartruflun, kom í ljós að ABILIFY stungulyf, lausn tengdist tölfræðilega marktækt meiri bata varðandi uppnám/hegðunareinkenni samanborið við lyfleysu og var svipað halóperidóli.

Í einni skammtíma (24 klst.) samanburðarrannsókn með lyfleysu með 291 sjúklingi með geðhvarfasýki sem voru í uppnámi og sýndu hegðunartruflun kom í ljós að ABILIFY stungulyf, lausn tengdist tölfræðilega marktækt meiri bata varðandi uppnám/hegðunareinkenni samanborið við lyfleysu og var svipað lórazepam hjá viðmiðunarhópnum. Meðaltalsbati miðað við upphafsgildi sem kom í ljós á PANSS Exitement Component skala á loka 2-klst. endapunkti var 5,8 fyrir lyfleysu, 9,6 fyrir lórazepam og 8,7 fyrir ABILIFY stungulyf, lausn. Í greiningu á undirhópi hjá sjúklingum með blandaða einkennamynd eða sjúklingum í miklu uppnámi kom svipað mynstur varðandi virkni í ljós hjá heildarþýðinu en ekki var hægt að staðfesta tölfræðilegt marktæki vegna minnkaðs úrtaks.

Geðklofi og aripíprazól til inntöku

Í þremur stuttum (4 til 6 vikna) samanburðarrannsóknum með lyfleysu á 1.288 fullorðnum sjúklingum með geðklofa, með jákvæð eða neikvæð einkenni, kom í ljós að aripíprazól til inntöku var tölfræðilega marktækt, tengt meiri bata en lyfleysa.

Aripíprazól er áhrifaríkt í að viðhalda klínískum bata við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa svarað upphafsmeðferð. Í samanburðarrannsókn með halóperídóli var hlutfall sjúklinga sem höfðu svarað lyfjameðferð og viðhéldu lyfjasvörun í 52 vikur svipað í báðum hópunum (aripíprazól til inntöku (77 %) og halóperídól 73 %). Heildarsvörun var marktækt meiri hjá sjúklingum sem fengu aripíprazól (43 %) miðað við þá sem fengu halóperídól til inntöku (30 %). Raunveruleg stig í mati sem notað var sem aukaendapunktur (secondary endpoint), m.a. PANSS og Montgomery- Asberg Depression Rating Scale sýndu marktækar framfarir miðað við þegar halóperídól var notað.

Í 26 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá fullorðnum sjúklingum með langvinnan geðklofa í stöðugu ástandi, kom í ljós að hjá þeim sem fengu aripíprazól til inntöku varð marktækt sjaldnar afturför, 34 % í aripíprazól hópnum og 57 % í lyfleysuhópnum.

Þyngdaraukning

Klínískar rannsóknir hafa ekki sýnt fram á þyngdaraukningu af völdum aripíprazóls til inntöku, sem skipta máli klínískt. Í fjölþjóðlegri 26 vikna, tvíblindri samanburðarrannsókn á geðklofa með

314 fullorðnum sjúklingum með ólanzapín, þar sem aðalendapunktur var þyngdaraukning, var þyngdaraukning a.m.k. 7 % miðað við grunngildi hjá marktækt færri sjúklingum (þ.e. aukning um a.m.k. 5,6 kg þegar meðalþyngd var u.þ.b. 80,5 kg í upphafi) hjá þeim sem fengu aripíprazól til inntöku (n = 18 eða 13 % sjúklinga sem unnt var að meta) samanborið við þá sem fengu ólanzapín til inntöku (n = 45 eða 33 % sjúklinga sem unnt var að meta).

Lípíðgildi

Við samantektargreiningu á lípíðgildum í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hjá fullorðnum hefur ekki verið sýnt fram á að aripíprazól hafi klínískt marktæk áhrif á gildi heildarkólesteróls, þríglíseríða, HDL og LDL.

-Heildarkólesteról: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 5,18 mmól/l) til hárra gilda (≥ 6,22 mmól/l) var 2,5 % fyrir aripíprazól og 2,8 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,15 mmól/l (95 % CI: −0,182; −0,115) fyrir aripíprazól og −0,11 mmól/l (95 % CI: −0,148; −0,066) fyrir lyfleysu.

-Gildi þríglýseríða fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 1,69 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 2,26 mmól/l) var 7,4 % fyrir aripíprazól og 7,0 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,11 mmól/l) (95 % CI: −0,182; −0,046) fyrir aripíprazól og −0,07 mmól/l (95 % CI: −0,148; 0,007) fyrir lyfleysu.

-HDL: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (≥ 1,04 mmól/l) til lágra gilda (< 1,04 mmól/l) var 11,4 % fyrir aripíprazól og 12,5 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var −0,03 mmól/l (95 % CI:

−0,046; −0,017) fyrir aripíprazól og −0,04 mmól/l (95 % CI: −0,056; −0,022) fyrir lyfleysu. -Gildi LDL fastandi: tíðni breytinga frá eðlilegum gildum (< 2,59 mmól/l) til hárra gilda

(≥ 4,14 mmól/l) var 0,6 % fyrir aripíprazól og 0,7 % fyrir lyfleysu og meðalbreyting frá grunngildi var

−0,09 mmól/l (95 % CI: −0,139; −0,047) fyrir aripíprazól og −0,06 mmól/l (95 % CI: −0,116; −0,012) fyrir lyfleysu.

Prólaktín

Lagt var mat á prólaktíngildi í öllum rannsóknum á öllum skömmtum aripíprazóls (n = 28,242). Tíðni mjólkurkveikjublæðis eða aukning prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprazóli (0,3 %) var svipuð og með lyfleysu (0,2 %). Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 42 dagar og miðgildi tímalengdar 34 dagar.

Tíðni mjólkurkveikjuskorts eða minkun prólaktíns í sermi sjúklinga í meðferð með aripíprzóli var 0,4 %, í samanburði við 0,02 % hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum, sem fengu aripíprazól, var miðgildi upphafstíma verkunar 30 dagar og miðgildi tímalengdar 194 dagar.

Oflæti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I og aripíprasól til inntöku

Í tveimur 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsóknum með lyfleysu og breytilegum skammti, með sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd, kom í ljós að aripíprazól var áhrifaríkara en lyfleysa við að draga úr einkennum oflætis á þremur vikum. Í rannsóknunum voru sjúklingar með eða án geðrofseinkenna og með eða án tíðra geðslagssveiflna.

Í einni 3-vikna einlyfja- samanburðarrannsókn með lyfleysu og föstum skammti hjá sjúklingum með geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaða einkennamynd voru áhrif aripíprazóls ekki meiri en eftir lyfleysu.

Í 30-vikna rannsókn var gerður samanburður á aripíprazóli og lyfleysu hjá 296 börnum og unglingum (10-17 ára), sem uppfylltu greiningarskilmerki DSM-IV fyrir geðhvarfasýki I með oflæti eða blandaðri einkennamynd, með eða án geðrofseinkenna, og voru með Y MRS skor³20 sem upphafsgildi. Á meðal sjúklinga í fyrstu skilvirknigreiningunni voru 139 sjúklingar sem voru einnig með athyglisbrest með ofvirkni (ADHD).

Aripíprazól var fremra lyfleysu með tilliti til breytinga frá upphafsgildi, eftir 4 og 12 vikur samkvæmt Y-MRS heildarskori. Í greiningu sem gerð var eftir á (post-hoc) voru framfarir umfram lyfleysu greinilegri hjá sjúklingum sem voru einnig með ADHD samanborið við þá sem voru ekki með ADHD, þar var enginn munur miðað við lyfleysu. Ekki var hægt að staðfesta að komið væri í veg fyrir bakslag.

Tafla 1: Meðalbati miðað við upphafsgildi YMRS skors eftir samhliða geðsjúkdómum

Algengustu aukaverkanirnar sem tengdust meðferð hjá sjúklingum sem fengu 30 mg voru utanstrýtuheilkenni (28,3 %), svefnhöfgi (27,3 %), höfuðverkur (23,2 %), og ógleði (14,1 %). Meðalþyngdaraukning á 30 vikna meðferðartímabili var 2,9 kg samanborið við 0,98 kg hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á ABILIFY hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð á geðklofa og geðhvarfasýki eins og lýst er í ákvörðun um „Paediatric Investigation Plan (PIP)“ fyrir samþykkta ábendingu (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

ABILIFY stungulyf, lausn sem gefið er í vöðva í einum skammti frásogast vel þegar það er gefið heilbrigðum sjalfboðaliðum og nýting er 100 %. AUC fyrir aripíprazól fyrstu 2 klst. eftir inndælingu í vöðva var 90 % stærra en AUC eftir sama skammt á töfluformi; almenn útsetning var yfirleitt svipuð hjá þessum 2 lyfjaformum. Í 2 rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum var tíminn (miðgildi) þar til hámarksplasmaþéttni var náð 1 og 3 klst. eftir gefinn skammt.

Dreifing

Aripíprazól dreifist um líkamann með sýnilegu dreifingarrúmmáli sem er 4,9 1/kg sem bendir til víðtækrar dreifingar utan æða (extravascular) dreifingar. Við læknanlega þéttni eru aripíprazól og dehýdróaripíprazól meira en 99 % próteinbundin í sermi aðallega við albúmín.

Umbrot

Aripíprazól umbrotnar aðallega í lifur, einkum eftir þremur niðurbrotsleiðum: vetnissviptingu, hýdroxýleringu og N-afalkýleringu. Byggt á in vitro rannsóknum verður vetnissvipting og hýdroxýlering aripíprazóls fyrir tilstilli ensímanna CYP3A4 og CYP2D6 en N-afalkýleringin er hvötuð af CYP3A4. Í blóði er stærsti hluti lyfsins á formi aripíprazóls. Við stöðuga þéttni er um 40 % af AUC fyrir aripíprazól í plasma á formi virka umbrotsefnisins dehýdróaripíprazóls.

Brotthvarf

Meðal helmingunartími brotthvarfs aripíprazóls eru u.þ.b. 75 klst. hjá þeim sem hafa yfirgripsmikil CYP2D6 umbrot og u.þ.b. 146 klst. hjá þeim sem hafa léleg CYP2D6 umbrot.

Heildarúthreinsun aripíprazóls er 0,7 ml/mín/kg og fer aðallega fram í lifur.

Eftir inntöku eins skammts af [14C] - merktu aripíprazóli kom u.þ.b. 27 % af geislavirkum skammti fram í þvagi og u.þ.b. 60 % í hægðum. Innan við 1 % af óbreyttu aripíprazóli skilst út með þvagi og u.þ.b. 18 % á óbreyttu formi í hægðum.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Börn

Lyfjahvörf aripíprazóls til inntöku og dehýdróaripíprazóls hjá börnum 10-17 ára voru svipuð og hjá fullorðnum, eftir að leiðrétt var fyrir þyngdarmismuni.

Aldraðir

Enginn munur er á lyfjahvörfum hjá heilbrigðu eldra fólki og yngri fullorðnum einstaklingum. Enginn augljós munur er heldur á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með geðklofa þegar tekið er mið af aldri.

Kyn

Enginn munur er á lyfjahvörfum aripíprazóls hjá heilbrigðum körlum miðað við hjá heilbrigðum konum og ekki er greinanlegur munur á kynbundnum lyfjahvörfum.

Reykingar

Þýðismat á lyfjahvörfum eftir inntöku aripíprazóls leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif reykinga á lyfjahvörf aripíprazóls.

Kynþáttur

Þýðismat á lyfjahvörfum leiddi ekki í ljós nein klínískt marktæk áhrif tengd kynþáttum á lyfjahvörf aripíprazóls.

Skert nýrnastarfsemi

Í ljós kom að lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls eru svipuð hjá sjúklingum með alvarlegan nýrnasjúkdóm og hjá heilbrigðum ungum einstaklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Einskammta rannsókn á sjúklingum með skorpulifur á mismunandi stigi (Child-Pugh, A, B og C) leiddi í ljós að skert lifrarstarfsemi hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aripíprazóls og dehýdróaripíprazóls, en rannsóknin náði aðeins til þriggja sjúklinga með skorpulifur tegund C, sem er ófullnægjandi til að draga ályktun um umfang umbrots.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Gjöf aripíprazóls stungulyfs, lausnar þoldist yfirleitt vel og olli ekki beinum eituráhrifum á líffæri, hvorki hjá rottum né öpum eftir endurtekna skammta þar sem almenn útsetning (AUC) var 15 (rottur) og 5 (apar) sinnum meiri en útsetning fyrir lyfinu hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt sem er 30 mg í vöðva. Í æxlunarrannsóknum þegar lyfið er gefið í bláæð, kom ekkert í ljós sem snerti öryggi við útsetningu fyrir lyfinu hjá móður í skömmtum sem voru allt að 15 (rottur) og 29 (kanínur) föld útsetning hjá mönnum við 30 mg.