Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Abraxane (paclitaxel) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.HEITI LYFS

Abraxane 5 mg/ml innrennslisstofn, dreifa.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 100 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna. Hvert hettuglas inniheldur 250 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna.

Eftir blöndun inniheldur hver ml af dreifu 5 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver ml af þykkni inniheldur 0,183 mmól af natríum, sem eru 4,2 mg af natríum. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisstofn, dreifa.

Blandað lyfið hefur sýrustig (pH) 6-7,5 og osmólalstyrk 300-360 mOsm/kg.

Duftið er hvítt til gult á lit.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Abraxane er ætlað sem einlyfjameðferð til meðferðar á brjóstakrabbameini með meinvörpum hjá fullorðnum sjúklingum sem hafa ekki svarað fyrsta meðferðarvalkosti og þar sem hefðbundin meðferð sem inniheldur antracýklín hentar ekki (sjá kafla 4.4).

Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni er ætlað til meðferðar sem fyrsti valkostur fyrir fullorðna sjúklinga með kirtilfrumukrabbamein í brisi ásamt meinvörpum.

Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni er ætlað til meðferðar sem fyrsti valkostur við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð hjá fullorðnum sjúklingum þar sem hugsanleg lækning með skurðaðgerð og/eða geislameðferð kemur ekki til greina.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Abraxane skal aðeins gefa undir eftirliti krabbameinslæknis og á deildum sem sérhæfðar eru í notkun frumudrepandi lyfja. Það á ekki að nota í staðinn fyrir eða ásamt öðrum paclitaxel lyfjum.

Skammtar

Brjóstakrabbamein

Ráðlagður skammtur af Abraxane er 260 mg/m2 sem er gefið í æð á 30 mínútum á 3 vikna fresti.

Aðlögun skammtastærðar meðan á meðferð við brjóstakrabbameini stendur

Hjá sjúklingum sem sýna alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafjöldi < 500 frumur/mm3 í viku eða lengur) eða alvarlega skyntaugakvilla á meðan á Abraxane meðferð stendur, ætti að minnka skammtinn niður í 220 mg/m2. Ef daufkyrningafæð eða skyntaugakvilli endurtekur sig á að minnka skammtinn niður í 180 mg/m2. Abraxane ætti ekki að gefa fyrr en daufkyrningar hafa náð

> 1.500 frumum/mm3. Við 3. gráðu skyntaugakvilla skal hætta meðferð uns gráðu 1 eða 2 er náð og skal í framhaldinu minnka skammtastærð.

Kirtilfrumukrabbamein í brisi

Ráðlagður skammtur af Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni er 125 mg/m2 sem gefinn er í bláæð á 30 mínútum á 1., 8. og 15. degi hverrar 28 daga lotu. Ráðlagður samhliða skammtur af gemcítabíni er 1.000 mg/m2 sem gefinn er í bláæð á 30 mínútum strax eftir að gjöf Abraxane er lokið, á 1. 8. og 15. degi hverrar 28 daga lotu.

Aðlögun skammta meðan á meðferð við kirtilfrumukrabbameini í brisi stendur

Tafla 1: Minnkun skammta hjá sjúklingum með kirtilfrumukrabbamein í brisi

 

Skammtastærð

 

 

Abraxane skammtur

 

Gemcítabín skammtur

 

 

 

(mg/m2)

 

 

(mg/m2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fullur skammtur

 

 

 

 

1.000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. stigs skammtaminnkun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2. stigs skammtaminnkun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ef þörf er á að minnka skammt

 

 

Hætta skal meðferð

 

Hætta skal meðferð

 

enn meira

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 2: Breyting á skömmtum við daufkyrningafæð og/eða blóðflagnafæð í upphafi lotu eða

meðan á lotu stendur hjá sjúklingum með kirtilfrumukrabbamein í brisi

 

 

 

Dagur í

 

Heildarfjöldi

 

 

 

Blóðflagnafjöldi

 

Abraxane

 

Gemcítabín

 

 

daufkyrninga

 

 

 

 

 

 

lotu

 

 

 

 

(frumur/mm3)

 

skammtur

 

skammtur

 

 

(frumur/mm3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. dagur

 

< 1.500

 

EÐA

< 100.000

 

Fresta skal skömmtum þar til

 

 

 

 

frumum hefur fjölgað aftur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. dagur

≥ 500 en < 1.000

 

EÐA

≥ 50.000 en < 75.000

Minnka skal skammta um 1. stig

 

 

 

< 500

 

EÐA

< 50.000

Ekki skal gefa neina skammta

 

15. dagur:

Ef skammtar á 8. degi voru gefnir án breytinga:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gefa skal 8. dags skammtastærðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og fylgja því eftir með

 

15. dagur

≥ 500 en < 1.000

 

EÐA

≥ 50.000 en < 75.000

vaxtarþáttum hvítra blóðkorna

 

 

 

 

EÐA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnka skammta um eitt stig frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. dags skömmtum

 

 

 

< 500

 

EÐA

< 50.000

Ekki skal gefa neina skammta

 

15. dagur:

Ef skammtar á 8. degi voru minnkaðir:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gefa skal 1. dags skammtastærðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og fylgja því eftir með

 

15. dagur

 

≥ 1.000

 

OG

≥ 75.000

vaxtarþáttum hvítra blóðkorna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EÐA

 

 

 

 

 

 

 

 

Gefa sömu skammta og á 8. degi

 

 

 

 

 

 

 

 

Gefa skal 8. dags skammtastærðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og fylgja því eftir með

 

 

 

≥ 500 en < 1.000

 

EÐA

≥ 50.000 en < 75.000

vaxtarþáttum hvítra blóðkorna

 

 

 

 

 

 

EÐA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnka skammta um eitt stig frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

8. dags skömmtum

 

 

 

< 500

 

EÐA

< 50.000

Ekki skal gefa neina skammta

 

15. dagur:

Ef engir skammtar

voru gefnir á 8. degi:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gefa skal 1. dags skammtastærðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og fylgja því eftir með

 

15. dagur

 

≥ 1.000

 

OG

≥ 75.000

vaxtarþáttum hvítra blóðkorna

 

 

 

 

 

EÐA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnka skammta um eitt stig frá

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. dags skömmtum

 

 

 

 

Minnka skal skammta um eitt stig

 

 

 

 

og fylgja því eftir með

 

≥ 500 en < 1.000

EÐA

≥ 50.000 en < 75.000

vaxtarþáttum hvítra blóðkorna

 

EÐA

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnka skammta um tvö stig frá

 

 

 

 

1. dags skömmtum

 

< 500

EÐA

< 50.000

Ekki skal gefa neina skammta

Skammstafanir: Heildarfjöldi daufkyrninga (ANC=Absolute Neutrophil Count); hvít blóðkorn (WBC=white blood cells)

Tafla 3: Breytingar á skömmtum vegna annarra aukaverkana hjá sjúklingum með kirtilfrumukrabbamein í brisi

 

Aukaverkun

Abraxane skammtur

Gemcítabín skammtur

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð með

Ekki skal gefa skammt fyrr en hiti lækkar aftur og heildarfjöldi

 

hita:

daufkyrninga er orðinn ≥ 1.500; halda skal meðferð áfram með næstu

 

3. eða 4. gráðu

skammtastærð fyrir neðana

 

 

Ekki skal gefa skammt fyrr en

 

 

Úttaugakvillar:

útaugakvillar eru orðnir

Veita skal meðferð með sama

 

≤ 1. gráðu;

 

3. eða 4. gráðu

skammti

 

halda skal meðferð áfram með

 

 

 

 

 

næstu skammtastærð fyrir neðana

 

 

Eiturverkanir á húð:

Minnka skal skammta um eitt stiga;

 

2. eða 3. gráðu

hætta skal meðferð ef aukaverkanir eru viðvarandi

 

 

 

 

 

Eiturverkanir á

 

 

 

meltingarfæri:

Ekki skal gefa skammta fyrr en eiturverkanir eru orðnar ≤ 1. gráðu;

 

3. gráðu

 

halda skal meðferð áfram með næstu skammtastærð fyrir neðana

 

slímhúðarbólga eða

 

 

 

 

niðurgangur

 

 

aSjá töflu 1 um minnkun skammta

 

 

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð:

Ráðlagður skammtur af Abraxane er 100 mg/m2 sem gefinn er með innrennslisgjöf í bláæð á 30 mínútum á 1., 8. og 15. degi hverrar 21 dags lotu. Ráðlagður skammtur af karbóplatíni er

AUC = 6 mg•mín./ml, eingöngu á 1. degi hverrar 21 dags lotu, strax eftir að gjöf Abraxane er lokið.

Aðlögun skammta meðan á meðferð við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð stendur:

Abraxane ætti ekki að gefa á 1. degi lotu fyrr en heildarfjöldi daufkyrninga er ≥ 1.500 frumur/mm3 og blóðflagnafjöldi er ≥ 100.000 frumur/mm3. Fyrir hvern vikulegan skammt af Abraxane eftir það verða sjúklingar að hafa heildarfjölda daufkyrninga ≥ 500 frumur/mm3 og blóðflögur > 50.000 frumur/mm3 annars á að bíða með skammtinn þar til frumufjöldinn hefur aukist aftur. Þegar frumufjöldinn hefur aukist aftur skal hefja lyfjagjöf að nýju í vikunni á eftir samkvæmt skilyrðunum í töflu 4. Minnkið skammtinn eingöngu ef skilyrði í töflu eru uppfyllt.

Tafla 4: Minnkun skammta vegna eiturverkana á blóð hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Eiturverkun á blóð

Tilvik

Skammtur af

Skammtur af

 

 

Abraxane

karbóplatíni

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•mín./ml)1

Lággildi heildarfjölda daufkyrninga

Fyrsta

4,5

(ANC) < 500/mm3, daufkyrningafæð

 

 

 

með hita > 38°C

 

 

 

Annað

3,0

EÐA

 

 

 

Seinkun næstu lotu vegna viðvarandi

 

 

 

Þriðja

Hætta skal meðferð

daufkyrningafæðar2 (lággildi ANC

< 1.500/mm3)

 

 

 

EÐA

 

 

 

Lággildi ANC < 500/mm3 í > 1 viku

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lággildi blóðflagna < 50.000/mm3

Fyrsta

 

4,5

Annað

 

Hætta skal meðferð

 

 

1Á 1. degi 21 dags lotunnar á að minnka skammta Abraxane og karbóplatíns samtímis. Á 8. degi eða 15. degi 21 dags lotunnar á að minnka skammtinn af Abraxane; minnka skal skammtinn af karbóplatíni í næstu lotu á eftir.

2Að hámarki 7 dagar eftir áætlaðan skammt á 1. degi næstu lotu.

Ef um er að ræða eiturverkanir á húð af 2. eða 3. gráðu, niðurgang af 3. gráðu eða slímhúðarbólgu af

3. gráðu, skal gera hlé á meðferð þar til eiturverkanir verða ≤ 1. gráðu, þá skal hefja meðferð að nýju samkvæmt leiðbeiningunum í töflu 5. Ef um ≥ 3. gráðu úttaugakvilla er að ræða skal gera hlé á meðferð þar til þeir ganga til baka í ≤ 1. gráðu. Meðferð má hefja að nýju á næsta skammtastigi fyrir neðan í lotunum þar á eftir samkvæmt leiðbeiningunum í töflu 5. Ef um einhverjar aðrar eiturverkanir af 3. eða 4. gráðu er að ræða, aðrar en eiturverkanir á blóð, skal gera hlé á meðferð þar til eiturverkanir eru af ≤ 2. gráðu, þá skal hefja meðferð að nýju samkvæmt leiðbeiningunum í töflu 5.

Tafla 5: Minnkun skammta vegna eiturverkana, annarra en á blóð, hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Eiturverkanir, aðrar en á blóð

Tilvik

Skammtur af

Skammtur af

 

 

Abraxane

karbóplatíni

 

 

(mg/m2)1

(AUC mg•mín./ml)1

2. eða 3. gráðu eiturverkanir á húð

Fyrsta

4,5

3. gráðu niðurgangur

 

 

 

Annað

3,0

3. gráðu slímhúðarbólga

≥ 3. gráðu úttaugakvillar

 

 

 

Þriðja

Hætta skal meðferð

Allar aðrar 3. eða 4. gráðu eiturverkanir,

 

 

 

aðrar en á blóð

 

 

 

4. gráðu eiturverkanir á húð, niðurgangur

Fyrsta

Hætta skal meðferð

eða slímhúðarbólga

 

 

 

1Á 1. degi 21 dags lotunnar á að minnka skammta Abraxane og karbóplatíns samtímis. Á 8. degi eða 15. degi 21 dags lotunnar á að minnka skammtinn af Abraxane; minnka skal skammtinn af karbóplatíni í næstu lotu á eftir.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (heildarbilirubin >1 til ≤1,5föld eðlileg efri mörk og aspartat amínótransferasa [AST] ≤10föld eðlileg efri mörk) er ekki þörf á aðlögun skammta og er það

óháð því hver ábendingin er. Notið sömu skammta og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Fyrir sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörpum og sjúklinga með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð, sem hafa miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi

(heildarbilirubin >1,5 til <5föld eðlileg efri mörk og AST ≤10föld eðlileg efri mörk) er mælt með að skammturinn sé minnkaður um 20%. Auka má þennan skammt í sama skammt og hjá sjúklingum með eðlilega lifrarstarfsemi ef sjúklingurinn hefur þolað að minnsta kosti tvær lotur af meðferðinni (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Fyrir sjúklinga með kirtilfrumukrabbamein í brisi með meinvörpum sem hafa miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi, eru ekki nægileg gögn fyrirliggjandi til að ráðleggja ákveðna skammta (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Fyrir sjúklinga með heildarbilirubin >5föld eðlileg efri mörk eða AST >10föld eðlileg efri mörk eru ekki nægileg gögn fyrirliggjandi til að ráðleggja ákveðna skammta og er það óháð því hver ábendingin er (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun byrjunarskammts Abraxane hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (áætluð kreatínínúthreinsun ≥30 til <90 ml/mín.). Ekki eru nægileg gögn

fyrirliggjandi til að ráðleggja breytingar á skömmtum Abraxane hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi eða nýrnasjúkdóm á lokastigi (áætluð kreatínínúthreinsun <30 ml/mín. (sjá kafla 5.2).

Eldra fólk

Fyrir sjúklinga 65 ára og eldri er ekki ráðlögð nein minnkun á skömmtum önnur en sú sem á við um alla sjúklinga.

Af 229 sjúklingum sem fengu Abraxane einlyfjameðferð við brjóstakrabbameini í slembiröðuðu rannsókninni voru 13% að minnsta kosti 65 ára og <2% voru 75 ára og eldri. Engar eiturverkanir voru greinilega tíðari hjá sjúklingum sem voru að minnsta kosti 65 ára og fengu Abraxane. Hins vegar, sýndi síðari greining hjá 981 sjúklingi sem fékk Abraxane sem einlyfjameðferð við brjóstakrabbameini með meinvörpum, þar af voru 15% ≥65 ára og 2% ≥75 ára, hærri tíðni blóðnasa, niðurgangs, vökvaskorts, þreytu og bjúgs á útlimum hjá sjúklingum ≥65 ára.

Af 421 sjúklingi með kirtilfrumukrabbamein í brisi sem fékk Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni voru 41% 65 ára og eldri og 10% voru 75 ára og eldri. Hjá sjúklingum 75 ára og eldri sem fengu Abraxane ásamt gemcítabíni var hærri tíðni alvarlegra aukaverkana og aukaverkana sem leiddu til þess að meðferð var hætt (sjá kafla 4.4). Sjúklinga með kirtilfrumukrabbamein í brisi á aldrinum 75 ára og eldri skal meta vandlega áður en meðferð er íhuguð (sjá kafla 4.4).

Af þeim 514 sjúklingum sem voru með lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð í slembiröðuðu rannsókninni og fengu Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni, voru 31% 65 ára og eldri og 3,5% voru 75 ára og eldri. Tilvik mergbælingar, úttaugakvilla og liðverkja voru tíðari hjá sjúklingum 65 ára og eldri en hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Takmörkuð reynsla er af notkun Abraxane/karbóplatíns hjá sjúklingum 75 ára og eldri.

Líkön af lyfjahvörfum/lyfhrifum þar sem notaðar voru niðurstöður frá 125 sjúklingum með útbreidd

æxli sýna að sjúklingar ≥65 ára geta verið móttækilegri fyrir þróun daufkyrningafæðar meðan á fyrstu meðferðarlotunni stendur.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Abraxane hjá börnum og unglingum á aldrinum 0-17 ára. Notkun Abraxane á ekki við hjá börnum við ábendingunum brjóstakrabbamein með meinvörpum, kirtilfrumukrabbamein í brisi og lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð.

Lyfjagjöf

Gefið blandaða Abraxane dreifu í bláæð með innrennslissetti sem er með 15 µm síu. Eftir lyfjagjöfina er mælt með því að innrennslisslangan sem liggur í bláæðina sé skoluð með natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) til þess að tryggja að allur skammturinn sé gefinn.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

Sjúklingar með daufkyrningafjölda < 1.500 frumur/mm3 í upphafi meðferðar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Abraxane er albúmín-tengd örkorna lyfjasamsetning paclitaxel sem getur haft lyfjafræðilega eiginleika sem eru verulega frábrugðnir eiginleikum annarra lyfjasamsetninga paclitaxel (sjá kafla 5.1 og 5.2). Það á ekki að nota í staðinn fyrir eða ásamt öðrum paclitaxel lyfjum.

Ofnæmi

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. örsjaldan banvænum bráðaofnæmisviðbrögðum. Ef vart verður við ofnæmisviðbrögð skal samstundis hætta notkun lyfsins og hefja meðferð við einkennum ofnæmisins. Ekki á að gefa sjúklingnum paclitaxel á ný.

Blóðmeinafræði

Beinmergsbæling (einkum daufkyrningafæð) er algeng við notkun á Abraxane. Daufkyrningafæð er skammtaháð og skammtatakmarkandi eiturvirkni. Gera skal tíðar blóðfrumutalningar meðan á Abraxane meðferð stendur. Sjúklingar eiga ekki að fá Abraxane að nýju fyrr en daufkyrningafjöldi er orðinn > 1.500 frumur/mm3 og blóðflögur > 100.000 frumur/mm3 (sjá kafla 4.2).

Taugakvillar

Skyntaugakvillar eru tíðir við notkun Abraxane þó alvarleg einkenni séu ekki eins algeng. Ef 1. og 2. gráðu skyntaugkvillar koma upp er það yfirleitt ekki ástæða til skammtalækkunar. Ef 3. gráðu skyntaugakvillar koma upp, þegar Abraxane er notað sem einlyfjameðferð, á að stöðva meðferð uns þeir hafa hjaðnað niður í 1. eða 2. gráðu auk þess sem ráðlagt er að minnka skammt Abraxane (sjá kafla 4.2). Ef úttaugakvillar af gráðu 3 eða hærra koma fyrir þegar Abraxane er gefið í samsettri meðferð með gemcítabíni skal hætta gjöf Abraxane og halda áfram meðferð með óbreyttum skammti

af gemcítabíni. Þegar úttaugavillarnir eru komnir niður í gráðu 0 eða gráðu 1 skal gefa Abraxane aftur, en í minni skömmtum (sjá kafla 4.2). Ef úttaugakvillar af gráðu 3 eða hærra koma fyrir þegar Abraxane er gefið í samsettri meðferð með karbóplatíni skal hætta meðferð þar til þeir eru komnir niður í gráðu 0 eða gráðu 1 og eftir það skal gefa minni skammta í öllum lotum af Abraxane og karbóplatíni (sjá kafla 4.2).

Sýklasótt

Tíðni sýklasóttar með eða án daufkyrningafæðar var 5% hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með Abraxane og gemcítabíni. Fylgikvillar vegna undirliggjandi briskrabbameins, einkum gallrennslishindrunar eða stoðnets í gallvegum, voru skilgreindir sem marktækir meðverkandi þættir. Ef sjúklingur fær hita (óháð fjölda daufkyrninga) skal hefja meðferð með breiðvirkum sýklalyfjum. Ef um daufkyrningafæð með hita er að ræða skal hætta gjöf Abraxane og gemcítabíns þar til hitinn hefur lagast og daufkyrningafjöldi er orðinn ≥ 1.500 frumur/mm3; þá skal halda meðferð áfram, en með minni skömmtum (sjá kafla 4.2).

Lungnabólga

Lungnabólga kom fyrir hjá 1% sjúklinga þegar Abraxane var notað sem einlyfjameðferð og hjá 4% sjúklinga þegar Abraxane var notað í samsettri meðferð með gemcítabíni. Hafa skal náið eftirlit með öllum sjúklingum með tilliti til einkenna um lungnabólgu. Ef lungnabólga greinist og útilokað hefur verið að hún sé af völdum sýkingar skal hætta meðferð með Abraxane og gemcítabíni til frambúðar og hefja viðeigandi meðferð ásamt stuðningsmeðferð án tafar (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem eiturverkanir paclitaxels geta aukist þegar um skerta lifrarstarfsemi er að ræða, skal gæta varúðar þegar Abraxane er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi geta verið í meiri hættu vegna eiturvirkni, einkum mergbælingar og því ætti að fylgjast grannt með þróun alvarlegrar mergbælingar hjá slíkum sjúklingum.

Ekki er mælt með notkun Abraxane hjá sjúklingum sem eru með heildarbilirubin >5föld eðlileg efri mörk eða AST >10föld eðlileg efri mörk. Auk þess er ekki mælt með notkun Abraxane hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein í brisi með meinvörpum sem hafa miðlungsmikla eða verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (heildarbilirubin >1,5föld eðlileg efri mörk og AST ≤10föld eðlileg efri mörk (sjá

kafla 5.2).

Eiturverkanir á hjarta

Í mjög sjaldgæfum tilfellum hafa hjartabilun og truflun á starfsemi vinstri slegils átt sér stað hjá einstaklingum á meðferð með Abraxane. Flestir einstaklinganna höfðu áður fengið lyf með eiturverkanir á hjarta, svo sem anthracýklín, eða höfðu undirliggjandi sögu um hjartasjúkdóma. Því

ættu sjúklingar sem eru á meðferð með Abraxane að vera undir nánu eftirliti læknis með tilliti til mögulegra áhrifa á hjarta.

Meinvörp í miðtaugakerfi

Virkni og öryggi Abraxane hjá sjúklingum með meinvörp í miðtaugakerfi hefur ekki verið ákvörðuð. Meinvörp í miðtaugakerfi svara venjulega verr krabbameinslyfjameðferð.

Einkenni í meltingarvegi

Finni sjúklingar fyrir ógleði, uppköstum eða niðurgangi í kjölfar notkunar Abraxane, má meðhöndla það með hefðbundnum ógleðistillandi- og stoppandi lyfjum.

Sjúklingar 75 ára og eldri

Hjá sjúklingum 75 ára og eldri hefur ekki verið sýnt fram á neinn ávinning af samsettri meðferð með Abraxane og gemcítabíni samanborið við einlyfjameðferð með gemcítabíni. Hjá þeim sem voru mjög aldraðir (75 ára) og fengu Abraxane ásamt gemcítabíni var tíðni alvarlegra aukaverkana og aukaverkana sem leiddu til þess að meðferð var hætt hærri; þ. á m. voru eiturverkanir á blóð, úttaugakvillar, minnkuð matarlyst og vökvaskortur. Sjúklinga sem eru 75 ára og eldri og eru með kirtilfrumukrabbamein í brisi skal meta vandlega með tilliti til þess hve vel þeir þola Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni með sérstakri áherslu á frammistöðumat, samverkandi sjúkdóma og aukna hættu á sýkingum (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Annað

Þó að fyrirliggjandi upplýsingar séu takmarkaðar, hefur ekki verið sýnt fram á greinilegan ávinning hvað varðar lengri lifun þegar á heildina er litið hjá sjúklingum með kirtilkrabbamein í brisi og eðlileg CA 19-9 gildi áður en meðferð með Abraxane og gemcítabíni hefst (sjá kafla 5.1).

Erlotinib á ekki að gefa samhliða samsettri meðferð með Abraxane og gemcítabíni (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

Þegar Abraxane hefur verið leyst upp inniheldur hver ml af Abraxane þykkni 0,183 mmól af natríum, sem eru 4,2 mg af natríum. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Umbrot á paclitaxel eru hvötuð að hluta af cytochrome P450 samsætuensímunum CYP2C8 og CYP3A4 (sjá kafla 5.2). Þar sem lyfjahvarfafræðilegar rannsóknir á lyfjamilliverkunum liggja ekki fyrir ætti að sýna varúð þegar paclitaxel er gefið ásamt lyfjum sem vitað er að hindra annaðhvort CYP2C8 eða CYP3A4 (t.d. ketoconazole og önnur imidazole sveppalyf, erythromycin, fluoxetine, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidine, ritonavir, saquinair, indinavir og nelfinavir) vegna þess að eiturverkanir paclitaxels kunna að aukast vegna aukinnar útsetningar paclitaxes. Ekki er mælt með samhliða gjöf paclitaxels með lyfjum sem vitað er að örva annaðhvort CYP2C8 eða CYP3A4 (t.d. rifampicin, carbamazepine, phenytoin, efavirenz, nevirapine) þar sem það kann að hafa áhrif á verkun vegna lægri útsetningar paclitaxels.

Paclitaxel og gemcítabín hafa ekki sameiginlega umbrotsleið. Úthreinsun paclitaxels ræðst aðallega af CYP2C8 og CYP3A4 miðluðu umbroti og síðan útskilnaði í galli, en gemcítabín verður óvirkt fyrir tilstilli cýtidíndeamínasa og skilst síðan út í þvagi. Lyfjahvarfafræðilegar milliverkanir milli Abraxane og gemcítabíns hafa ekki verið metnar hjá mönnum.

Lyfjahvarfafræðileg rannsókn var gerð á Abraxane og karbóplatíni hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð. Engar klínískt mikilvægar milliverkanir komu fram milli Abraxane og karbóplatíns.

Abraxane er ætlað til meðferðar við brjóstakrabbameini sem einlyfjameðferð, til meðferðar við kirtilfrumukrabbameini í brisi í samsettri meðferð með gemcítabíni eða í samsettri meðferð með karbóplatíni við lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (sjá kafla 4.1). Abraxane á ekki að nota samhliða öðrum krabbameinslyfjum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Abraxane stendur og í allt að 1 mánuð eftir að meðferð lýkur. Mælt er gegn því að karlar geti börn meðan á meðferð með Abraxane stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun paclitaxel á meðgöngu. Paclitaxel er talið geta valdið alvarlegum fæðingargöllum ef það er notað á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Ekki má nota Abraxane á meðgöngu, eða hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn, nema meðferð með paclitaxel sé nauðsynleg vegna sjúkdómsástands móðurinnar.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort paclitaxel skilst út í brjóstamjólk. Vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum í börnum á brjósti má ekki nota Abraxane meðan brjóstagjöf varir. Hætta verður brjóstagjöf meðan á meðferð stendur.

Frjósemi

Abraxane veldur ófrjósemi í karlkyns rottum (sjá kafla 5.3). Karlkyns sjúklingar eiga að leita ráðgjafar varðandi varðveislu sæðis áður en meðferð hefst vegna möguleika á óafturkræfri ófrjósemi í kjölfar meðferðar með Abraxane.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Abraxane hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Abraxane getur valdið aukaverkunum á borð við þreytu (mjög algengt) og sundl (algengt) sem geta haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja á sjúklingum að aka ekki eða nota vélar finni þeir fyrir þreytu eða sundli.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu klínískt mikilvægu aukaverkanirnar sem tengjast notkun Abraxane hafa verið daufkyrningafæð, úttaugakvillar, liðverkir/vöðvaverkir og truflun á starfsemi meltingarfæra.

Tíðni aukaverkana sem tengjast gjöf Abraxane er gefin upp í töflu 6 (Abraxane sem einlyfjameðferð), töflu 7 (Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni) og töflu 9 (Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni).

Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 to <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Brjóstakrabbamein (Abraxane gefið sem einlyfjameðferð)

Tafla yfir aukaverkanir

Tafla 6 sýnir aukaverkanir sem tengjast Abraxane gjöf sjúklinga úr rannsóknum þar sem Abraxane var gefið sem einlyfjameðferð óháð styrkleika og ábendingu (N = 789).

Tafla 6: Aukaverkanir vegna einlyfjameðferðar með Abraxane í öllum skammtastærðum meðan á klínískum rannsóknum stóð

 

Algengar: Sýkingar, þvagfærasýkingar, hárslíðursbólga, sýkingar í efri

Sýkingar af völdum

hluta öndunarvegar, hvítsveppasýking, skútabólga

Sjaldgæfar: Sveppasýking í munni, nefkoksbólga, húðbeðsbólga,

sýkla og sníkjudýra

 

áblásturssótt, veirusýking, lungnabólga, sýking við legg, sveppasýking,

 

ristill, sýking í íkomustað, sýklasótt2, sýklasótt vegna daufkyrningafæðar2

Æxli, góðkynja og

Sjaldgæfar: Verkur í meinvörpum, æxlisdrep

illkynja (einnig blöðrur

og separ)

 

 

Mjög algengar: Daufkyrningafæð, blóðleysi, hvítkornafæð, blóðflagnafæð,

 

eitilfrumnafæð, beinmergsbæling

Blóð og eitlar

Algengar: Daufkyrningafæð með hita

 

 

Mjög sjaldgæfar: Blóðfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar1: Ofnæmi

Mjög sjaldgæfar: Alvarlegt ofnæmi

 

 

Mjög algengar: Lystarleysi

Efnaskipti og næring

Algengar: Ofþornun, minnkuð matarlyst, blóðkalíumlækkun

Sjaldgæfar: Blóðfosfatlækkun, vökvasöfnun, blóðalbúmínlækkun, aukin

 

 

vatnsinntaka, blóðsykurshækkun, blóðkalsíumlækkun, blóðsykurslækkun,

 

blóðnatríumlækkun

Geðræn vandamál

Algengar: Svefnleysi, þunglyndi, kvíði

Sjaldgæfar: Eirðarleysi

 

 

Mjög algengar: Úttaugakvilli, taugakvilli, snertiskynsminnkun, náladofi

 

Algengar: Skyntaugakvilli, höfuðverkur, bragðskynstruflun, sundl,

Taugakerfi

hreyfitaugakvilli, hreyfiglöp, skyntruflanir, svefndrungi

 

Sjaldgæfar: Fjöltaugakvilli, viðbragðaleysi, hreyfibilun, vanviðbrögð,

 

taugahvot, skyntap, aðsvif, stöðusvimi, taugaverkir, skjálfti

 

Algengar: Aukin táraseyting, þokusýn, augnþurrkur, glæru- og tárusigg,

 

augnháramissir (madarosis)

Augu

Sjaldgæfar: Óþægindi í augum, verkir í augum, óeðlileg sjón, minnkuð

 

sjónskerpa, tárubólga, sjóntruflanir, augnkláði, glærubólga

 

Mjög sjaldgæfar: Blöðrusjónudepilsbjúgur2

Eyru og völundarhús

Algengar: Svimi

Sjaldgæfar: Eyrnaverkur, eyrnasuð

 

 

Algengar: Hraðtaktur, hjartsláttaróregla, ofansleglahraðsláttur

Hjarta

Mjög sjaldgæfar: Hægtaktur, hjartastopp, truflun á starfsemi vinstri slegils,

 

 

hjartabilun, gáttasleglarof2

 

Algengar: Roðnun, hitakóf, háþrýstingur, vessabjúgur

Æðar

Sjaldgæfar: Lágþrýstingur, kuldi í útlimum, réttstöðulágþrýstingur

 

Mjög sjaldgæfar: Segamyndun

 

Algengar: Millivefsbjúgbólga lungna3, andnauð, blóðnasir, verkur í

Öndunarfæri, brjósthol

barkakýli og koki, hósti, nefslímubólga, nefrennsli

Sjaldgæfar: Hósti með uppgangi, áreynslumæði, stíflur í ennisholum,

og miðmæti

 

minnkuð öndunarhljóð, fleiðruvökvi, ofnæmisnefkvef, hæsi, nefstíflur,

 

nasaþurrkur, önghljóð, lungnasegarek, blóðtappi í lungum vegna segareks

 

Mjög algengar: Ógleði, niðurgangur, uppköst, hægðatregða, munnþroti

 

Algengar: Kviðverkir, þaninn kviður, verkir í efri hluta kviðar,

Meltingarfæri

meltingartruflanir, vélindabakflæði, minnkað skynnæmi í munni

 

 

Sjaldgæfar: Kyngingartregða, vindgangur, tungusviði, munnþurrkur,

 

tannholdsverkir, lausar hægðir, vélindabólgur, verkir í neðri hluta kviðar,

 

sár í munni, munnverkir, endaþarmsblæðingar

Lifur og gall

Sjaldgæfar: Lifrarstækkun

 

Mjög algengar: Skalli, útbrot

 

Algengar: Naglskemmdir, kláði, húðþurrkur, hörundsroði, litun/aflitun

 

nagla, ofurlitun, nagllos, breytingar á nöglum

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: Viðkvæmar kvikur, ofsakláði, húðverkur, ljósnæmi, litakvillar,

útbrot, húðkvillar, ofsviti, naglamissir, roðaútbrot, almennt útbrot,

 

 

húðbólga, nætursviti, dröfnuörðuútbrot, skjallblettur, vanhæring, óþægindi

 

í nöglum, almennur kláði, húðdröfnuútbrot, örtuútbrot, sár, bólgur í andliti

 

Örsjaldan koma fyrir: Stevens-Johnson heilkenni2, eitrunardreplos

 

húðþekju2

 

Mjög algengar: Liðverkur, vöðvaþrautir

 

Algengar: Verkir í útlimum, verkir í beinum, bakverkir, vöðvakrampar,

Stoðkerfi og stoðvefur

verkir í útlimum

 

 

Sjaldgæfar: Verkur í brjóstholi, þróttleysi í vöðvum, hálsverkir, verkir í

 

nára, vöðvakrampar, verkir í stoðkerfi, verkir í síðu, óþægindi í útlimum,

 

þróttleysi í vöðvum

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: þvaglátstregða, óeðlilega tíð þvaglát, blóðmiga, nátthlendni,

ofsamiga, lausheldni

 

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar: Brjóstverkir

 

Mjög algengar: Þróttleysi, magnleysi, hiti

 

Algengar: Bjúgur á útlimum, slímhimnubólgur, verkir, stirðleiki, bjúgur,

Almennar aukaverkanir

magnleysi, minnkuð hreyfigeta, verkir fyrir brjósti, flensulík einkenni,

lasleiki, svefnhöfgi, sótthiti

og aukaverkanir á

 

íkomustað

Sjaldgæfar: Óþægindi í brjósti, óeðlilegt göngulag, bólgur, svörun á

 

 

íkomustað

 

Mjög sjaldgæfar: Lyf fer utan æðar

 

Algengar: Minnkuð líkamsþyngd, hækkun á alanín amínótransferasa,

 

hækkun á aspartat amínótransferasa, lækkuð blóðkornaskil, lækkaður

 

fjöldi rauðra blóðkorna, hækkaður líkamshiti, hækkun á gamma-

Rannsóknaniðurstöður

glútamýltransferasa, aukning á alkalín fosfatasa í blóði

Sjaldgæfar: Hækkaður blóðþrýstingur, aukin þyngd, hækkun á laktat

 

 

dehýdrogenasa í blóði, hækkun á kreatínínmagni í blóði, hækkaður

 

blóðsykur, hækkun á fosfór í blóði, lækkað kalíummagn í blóði,

 

bilirubinhækkun

 

Sjaldgæfar: Mar

Áverkar og eitranir

Mjög sjaldgæfar: „Radiation recall phenomenon“, lungnabólga af völdum

 

 

geislunar

MedDRA = Læknisfræðileg orðabók fyrir lyfjaskráningar (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

SMQ = Stöðluð MedDRA orðasöfn (Standardized MedDRA Query); SMQ er samantekt staðlaðra MedDRA valorða sem ná yfir læknisfræðileg hugtök.

1Tíðni ofnæmis er reiknuð út frá einu tilfelli sem örugglega var tengt, í þýði 789 sjúklinga.

2Samkvæmt lyfjagátareftirliti eftir markaðssetningu Abraxane.

3Útreikningar á tíðni lungnabólgu byggjast á samanlögðum upplýsingum frá 1.310 sjúklingum í klínískum rannsóknum sem fengu einlyfjameðferð með Abraxane við brjóstakrabbameini og við öðrum ábendingum sem eiga við um millivefsbjúgbólgu lungna samkvæmt MedDRA SMQ. Sjá kafla 4.4.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftirfarandi eru algengustu og klínískt mikilvægustu aukaverkanirnar hjá 229 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem fengu meðferð með 260 mg/m2 af Abraxane einu sinni á þriggja vikna fresti í klínísku III. stigs lykilrannsókninni.

Blóð og eitlar

Daufkyrningafæð var þýðingarmesta blóðnýmyndunarvandamálið (kom fram hjá 79% sjúklinga) en gekk fljótt til baka og var skammtaháð; hvítkornafæð kom fram hjá 71% sjúklinga. Daufkyrningafæð af 4. gráðu (< 500 frumur/mm3) kom fram hjá 9% þeirra sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Abraxane. Daufkyrningafæð með hita kom fram í fjórum sjúklingum á Abraxane. Blóðleysi

(Hb <10 g/dl) fannst hjá 46% sjúklinga á Abraxane meðferð og var alvarlegt (Hb <8 g/dl) í þremur tilfellum. Eitilfrumufæð kom fram í 45% sjúklinga.

Taugakerfi

Almennt var tíðni og alvarleiki aukaverkana á taugar skammtaháð hjá sjúklingum sem fengu Abraxane. Úttaugakvillar (einkum skyntaugakvillar af 1. og 2. gráðu) komu fram hjá 68% sjúklinga og þar af voru 10% af 3. gráðu en ekkert tilfelli af 4. gráðu.

Meltingarfæri

Ógleði kom fram hjá 29% sjúklinga og niðurgangur hjá 25% þeirra.

Húð og undirhúð

Hárlos kom fram hjá >80% sjúklinga sem fengu Abraxane. Í flestum tilvikum kom hárlos fram innan mánaðar eftir að meðferð með Abraxane hófst. Búast má við verulegu hárlosi, þ.e. ≥50% hjá meirihluta sjúklinga sem fá hárlos.

Stoðkerfi og stoðvefur

Liðverkir komu fram hjá 32% sjúklinga sem fengu Abraxane og þar af voru þeir alvarlegir í 6% tilfella. Vöðvaþrautir komu fyrir hjá 24% sjúklinga á Abraxane og voru alvarlegar í 7% tilfella. Einkennin voru oftast skammvinn, komu iðulega fram þremur dögum eftir lyfjagjöf og hurfu innan viku.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Þróttleysi/þreytagreindist hjá 40% sjúklinga.

Kirtilfrumukrabbamein í brisi (Abraxane gefið í samsettri meðferð með gemcítabíni)

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir voru metnar hjá 421 sjúklingi sem fékk meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni og 402 sjúklingum sem fengu gemcítabín einlyfjameðferð sem fyrsta valkost altækrar meðferðar við kirtilfrumukrabbameini í brisi með meinvörpum í III. stigs slembiraðaðri, opinni samanburðarrannsókn. Í töflu 7 eru taldar upp aukaverkanir sem metnar voru hjá sjúklingum með kirtilfrumukrabbamein i brisi sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni.

Tafla 7: Skráðar aukaverkanir af Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni (N = 421)

Sýkingar af völdum

Algengar: Sýklasótt, lungnabólga, hvítsveppasýking í munni

sýkla og sníkjudýra

 

 

Mjög algengar: Daufkyrningafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð

Blóð og eitlar

Algengar: Blóðfrumnafæð

Sjaldgæfar: Blóðflagnafæðarpurpuri með segamyndun

 

 

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: Vökvaskortur, minnkuð matarlyst, blóðkalíumlækkun

 

 

 

Geðræn vandamál

Mjög algengar: Svefnleysi, þunglyndi

Algengar: Kvíði

 

 

Mjög algengar: Úttaugakvilli1, bragðskynstruflanir, höfuðverkur, sundl

Taugakerfi

Sjaldgæfar: Lömun 7. heilataugar

 

 

 

Algengar: Aukin táraseyting

Augu

Sjaldgæfar: Blöðrusjónudepilsbjúgur

 

 

Hjarta

Algengar: Hjartabilun, hraðtaktur

 

 

 

Æðar

Algengar: Lágþrýstingur, háþrýstingur

 

 

 

 

Mjög algengar: Andnauð, blóðnasir, hósti

Öndunarfæri, brjósthol

Algengar: Lungnabólga2, nefstífla

og miðmæti

Sjaldgæfar: Þurrkur í koki, þurrkur í nefi

 

 

 

Mjög algengar: Ógleði, niðurgangur, uppköst, hægðatregða, kviðverkir,

Meltingarfæri

verkir í efri hluta kviðar

Algengar: Munnbólga, garnastífla, ristilbólga, munnþurrkur

 

 

 

Lifur og gall

Algengar: Gallvegabólga

 

 

 

 

Mjög algengar: Hármissir, útbrot

Húð og undirhúð

Algengar: Kláði, húðþurrkur, naglakvillar, andlitsroði

 

 

 

Mjög algengar: Verkur í útlim, liðverkir, vöðvaverkir

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Vöðvamáttleysi, beinverkir

 

 

 

Algengar: Bráð nýrnabilun

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar: Rauðalos-þvageitrunarheilkenni

 

 

Almennar aukaverkanir

Mjög algengar: Þreyta, útlimabjúgur, hiti, þróttleysi, kuldahrollur

og aukaverkanir á

Algengar: Viðbrögð á innrennslisstað

íkomustað

 

 

Mjög algengar: Þyngdartap, hækkun alanín amínótransferasa

Rannsóknaniðurstöður

Algengar: Hækkun aspartat amínótransferasa, bílírúbínhækkun í blóði,

kreatínínhækkun í blóði

 

 

 

MedDRA = Læknisfræðileg orðabók fyrir lyfjaskráningar (Medical Dictionary for Regulatory Activities).

SMQ = Stöðluð MedDRA orðasöfn (Standardized MedDRA Query); SMQ er samantekt staðlaðra MedDRA valorða sem ná yfir læknisfræðileg hugtök.

1Úttaugakvillar metnir samkvæmt SMQ (í víðu samhengi).

2Lungnabólga er metin samkvæmt SMQ millivefslungnasjúkdómi (í víðu samhengi).

Í þessari III. stigs slembiröðuðu, opnu samanburðarrannsókn voru aukaverkanir sem leiddu til dauða innan 30 daga frá síðasta skammti rannsóknarlyfsins skráðar hjá 4% sjúklinga sem fengu Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni og hjá 4% sjúklinga sem fengu gemcítabín einlyfjameðferð.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftirfarandi eru algengustu og mikilvægustu aukaverkanirnar hjá 421 sjúklingi með kirtilfrumukrabbamein í brisi með meinvörpum sem fékk meðferð með 125 mg/m2 af Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni, 1.000 mg/m2 skammti, sem var gefinn á 1., 8. og 15. degi hverrar 28 daga lotu í klínísku III. stigs rannsókninni.

Blóð og eitlar

Tafla 8 sýnir tíðni og alvarleika óeðlilegra niðurstaðna blóðmeinafræðilegra rannsókna hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni eða meðferð með gemcítabíni einu sér.

Tafla 8: Óeðlilegar niðurstöður blóðmeinafræðilegra rannsókna á kirtilfrumukrabbameini í brisi

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcítabín

 

Gemcítabín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Blóðleysia,b

Daufkyrningafæð a,b

Blóðflagnafæðb,c

a405 sjúklingar metnir í hópnum sem fékk meðferð með Abraxane/gemcítabíni

b388 sjúklingar metnir í hópnum sem fékk meðferð með gemcítabíni

c404 sjúklingar metnir í hópnum sem fékk meðferð með Abraxane/gemcítabíni

Úttaugakvilli

Hjá sjúkingum sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni var miðgildi tímans fram að fyrsta tilviki taugakvilla af 3. gráðu 140 dagar. Miðgildi tímans fram að bata um að minnsta kosti 1 gráðu var 21 dagur og miðgildi tímans fram að bata frá úttaugakvilla af gráðu 3 í gráðu 1 eða 0 var 29 dagar. Af þeim sjúklingum sem þurftu að hætta í meðferð vegna úttaugakvilla gátu 44% (31 af 70 sjúklingum) byrjað aftur í Abraxane meðferð með minni skammti. Enginn sjúklinganna sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni fékk úttaugakvilla af gráðu 4.

Sýklasótt

Tíðni sýklasóttar með eða án daufkyrningafæðar var 5% hjá sjúklingum sem fengu Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni meðan á rannsókn á kirtilfrumukrabbameini í brisi stóð. Fylgikvillar vegna undirliggjandi briskrabbameins, einkum gallrennslishindrunar eða stoðnets í gallvegum, voru skilgreindir sem marktækir meðverkandi þættir. Ef sjúklingur fær hita (óháð fjölda daufkyrninga) skal hefja meðferð með breiðvirkum sýklalyfjum. Ef um daufkyrningafæð með hita er að ræða skal hætta gjöf Abraxane og gemcítabíns þar til hitinn hefur lagast og daufkyrningafjöldi er orðinn ≥ 1.500 frumur/ mm3; þá skal halda meðferð áfram, en með minni skömmtum (sjá kafla 4.2).

Lungnabólga

Lungnabólga kom fyrir hjá 4% sjúklinga þegar Abraxane var notað í samsettri meðferð með gemcítabíni. Greint var frá lungnabólgu hjá 17 sjúklingum sem voru á meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni og þar af létust 2 sjúklingar. Hafa skal náið eftirlit með öllum sjúklingum með tilliti til einkenna um lungnabólgu. Ef lungnabólga greinist og útilokað hefur verið að hún sé af völdum sýkingar skal hætta meðferð með Abraxane og gemcítabíni til frambúðar og hefja viðeigandi meðferð ásamt stuðningsmeðferð án tafar (sjá kafla 4.2).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (Abraxane gefið í samsettri meðferð með karbóplatíni)

Tafla yfir aukaverkanir

Í töflu 9 eru taldar upp aukaverkanir sem tengjast gjöf Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni.

Tafla 9: Skráðar aukaverkanir af Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni (N = 514)

 

Algengar: Lungnabólga, berkjubólga, sýking í efri hluta öndunarvegar,

Sýkingar af völdum

þvagfærasýking

sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar: Sýklasótt, hvítsveppasýking í munni

 

 

 

 

Mjög algengar: Daufkyrningafæð1, blóðflagnafæð1, blóðleysi1,

 

hvítkornafæð1

Blóð og eitlar1

Algengar: Daufkyrningafæð með hita, eitilfrumnafæð

 

 

Sjaldgæfar: Blóðfrumnafæð

Ónæmiskerfi

Sjaldgæfar: Lyfjaofnæmi, ofnæmi

 

 

 

Efnaskipti og næring

Mjög algengar: Minnkuð matarlyst

Algengar: Vökvaskortur

 

Geðræn vandamál

Algengar: Svefnleysi

 

Mjög algengar: Úttaugakvillar2

Taugakerfi

Algengar: Bragðskynstruflanir, höfuðverkur, sundl

 

 

 

Augu

Algengar: Þokusýn

Æðar

Algengar: Lágþrýstingur, háþrýstingur

Sjaldgæfar: Andlitsroði

 

 

Mjög algengar: Andnauð

Öndunarfæri, brjósthol

Algengar: Blóð í hráka, blóðnasir, hósti

og miðmæti

 

 

Sjaldgæfar: Lungnabólga3

 

Mjög algengar: Niðurgangur, uppköst, ógleði, hægðatregða

Meltingarfæri

Algengar: Munnbólga, meltingartruflanir, kviðverkir, kyngingarerfiðleikar

 

 

 

Lifur og gall

Algengar: Of hátt bilirubin í blóði

 

Mjög algengar: Útbrot, hármissir

Húð og undirhúð

Algengar: Kláði, sjúkdómur í nöglum

 

Sjaldgæfar: Flögnun húðar, ofnæmishúðbólga, ofsakláði

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Mjög algengar: Liðverkir, vöðvaverkir

Algengar: Bakverkur, verkur í útlim, verkir í stoðkerfi

 

 

Mjög algengar: Þreyta, þróttleysi, útlimabjúgur

Almennar aukaverkanir

Algengar: Hiti, brjóstverkur

og aukaverkanir á

 

íkomustað

Sjaldgæfar: Bólga í slímhúð, lyf fer utan æðar á innrennslisstað, bólga á

 

 

innrennslisstað, útbrot á innrennslisstað

 

Algengar: Hækkun alanín amínótransferasa, hækkun aspartat

Rannsóknaniðurstöður

amínótransferasa, hækkun alkalísks fosfatasa, þyngdartap

 

 

MedDRA = Læknisfræðileg orðabók fyrir lyfjaskráningar (Medical Dictionary for Regulatory Activities): SMQ = Stöðluð MedDRA orðasöfn (Standardized MedDRA Query)

1Samkvæmt mati á blóðrannsóknum: hámarksstig beinmergsbælingar (meðferðarhópur).

2Úttaugakvillar eru metnir samkvæmt SMQ (í víðu samhengi).

3Lungnabólga er metin samkvæmt SMQ millivefslungnasjúkdómi (í víðu samhengi).

Hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni var miðgildi tímans fram að fyrsta tilviki úttaugakvilla af 3. gráðu 121 dagur og miðgildi tímans fram að bata frá 3. gráðu meðferðartengds úttaugakvilla í

1. gráðu var 38 dagar. Enginn sjúklinganna sem fengu meðferð með Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni fékk úttaugakvilla af gráðu 4.

Blóðleysi og blóðflagnafæð voru algengari í Abraxane arminum en í Taxol arminum (54% samanborið við 28% og 45% samanborið við 27%, í hvoru tilviki fyrir sig).

Eiturverkanir af völdum taxans sem sjúklingar greindu frá voru metnar með 4 undirmælikvörðum FACT-Taxan spurningalistans (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane questionnaire). Greining á endurteknum mælingum var Abraxane og karbóplatíni í vil (p ≤ 0,002) á 3 af þessum 4 undirmælikvörðum (úttaugakvillar, verkir í höndum/fótum og heyrn). Á fjórða mælikvarðanum (bjúgur) var enginn munur á milli meðferðararmanna.

Reynsla eftir markaðssetningu

Lömun í heilataugum, raddböndum og einstaka tilkynningar um alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fram eftir markaðssetningu á Abraxane.

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur verið greint frá minnkaðri sjónskerpu vegna blöðrusjónudepilsbjúgs meðan á meðferð með Abraxane hefur staðið. Ef blöðrusjónudepilsbjúgur greinist skal hætta meðferð með Abraxane.

Hjá sumum sjúklingum sem áður hafa fengið capecítabín hafa komið fram tilfinningatruflanir í lófum og iljum, á meðan á eftirfylgni vegna Abraxane stendur. Þar sem þessi tilfelli hafa verið tilkynnt að fyrra bragði við hefðbundna meðferð er ekki hægt að meta tíðni og orsakasamband hefur ekki verið greint.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert þekkt mótefni er til við ofskömmtun paclitaxel. Við ofskömmtun skal fylgjast náið með sjúklingi. Meðferð skal beinast að helstu væntanlegu eitrunaráhrifum, sem eru beinmergsbæling, slímbólga og úttaugakvillar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, jurtaalkalóíðar og önnur náttúruefni, taxön, ATC-flokkur: L01CD01.

Verkunarháttur

Paclitaxel er örpípluhemjandi efni sem hvetur samsetningu örpípla úr tubulintvenndum og gerir örpíplurnar stöðugar með því að koma í veg fyrir affjölliðun. Þessi stöðugleiki veldur hindrun á eðlilegri endurröðun örpíplunetsins sem er nauðsynlegt í interfasa og mítósu frumuvirkni. Að auki örvar paclitaxel myndun óeðlilegra fylkja eða vöndla örpípla í gegnum frumuhringinn og geislakerfi örpípla á meðan á mítósu stendur.

Abraxane inniheldur mannasermisalbúmín-paclitaxel öragnir sem eru um það bil 130 nm að stærð, þar sem paclitaxel er í ókristölluðu, formlausu ástandi. Þegar lyfið er gefið í bláæð aðskiljast nánóagnirnar hratt í leysanlegar, albúmínbundnar paclitaxel-fléttur sem eru um það bil 10 nm að stærð. Albúmín er þekkt fyrir að miðla gegnfrumun plasma eininga um örholrúm í innanþekjufrumum og in vitro rannsóknir hafa sýnt fram á að albúmín í Abraxane örvar flutning á paclitaxeli yfir innanþekjufrumur. Sú kenning er uppi að þessi örvaði þekjufrumuflutningur um örholrúm sé gerður mögulegur af gp-60 albúmín viðtakanum og að aukin uppsöfnun paclitaxels í nágrenni æxla sé vegna albúmínbindipróteinsins „Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine“ (SPARC).

Verkun og öryggi

Brjóstakrabbamein

Gögn frá 106 sjúklingum, safnað í tveimur opnum rannsóknum með einum meðferðarhópi og frá 454 sjúklingum sem fengu meðferð í slembiraðaðri rannsókn í fasa 3 samanburðarrannsókn, eru til

staðar til að styðja notkun Abraxane við brjóstakrabbameini með meinvörpum. Þessar upplýsingar eru settar fram hér fyrir neðan.

Opnar rannsóknir með einum meðferðarhópi

Í einni rannsókn var Abraxane gefið 43 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem 30 mínútna innrennslislyf með skammtastærðina 175 mg/m2. Í síðari rannsókninni var skammtastærðin 300 mg/m2 sem 30 mínútna innrennslislyf hjá 63 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum. Sjúklingar voru meðhöndlaðir án stera forlyfja eða kyrningavaxtarþáttar (G-CSF). Lyfið var gefið á 3 vikna fresti. Svörun í öllum sjúklingum var 39,5% (95% CI: 24,9% - 54,2%) og 47,6% (95% CI: 35,3% - 60,0%). Miðgildi tíma að versnun sjúkdóms var 5,3 mánuðir (175 mg/m2; 95% CI: 4,6 – 6,2 mánuðir) og 6,1 mánuður (300 mg/m2; 95% CI: 4,2 – 9,8 mánuðir).

Slembiröðuð samanburðarrannsókn

Þessi samanburðarrannsókn var gerð á sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum, sem fengu paclitaxel á 3 vikna fresti, ýmist sem uppleyst paclitaxel, 175 mg/m2 gefið sem 3 klst. innrennsli með forlyfjum til að hindra ofnæmi (N = 225), eða sem Abraxane 260 mg/m2 gefið sem 30 mín. innrennsli án forlyfja (N = 229).

Sextíu og fjögur prósent sjúklinganna voru með ECOG 1 eða 2 þegar rannsóknin hófst; 79% voru með meinvörp í iðrum og 76% höfðu meinvörp á >3 stöðum. Fjórtán prósent sjúklinganna höfðu ekki áður fengið krabbameinslyfjameðferð; 27% höfðu eingöngu fengið viðbótar krabbameinslyfjameðferð, 40% við meinvörpum og 19% bæði sem viðbótar lyfjameðferð og vegna brjóstakrabbameins með meinvörpum. Fimmtíu og níu prósent fengu meðferð með rannsóknarlyfi sem annan eða hærri valkost Sjötíu og sjö prósent sjúklinganna höfðu áður fengið antracýklín innihaldandi meðferð.

Niðurstöður sem sýna heildarsvörun og tíma að versnun sjúkdóms og lifun án versnunar og lifun sjúklinga sem fengu > meðferð sem fyrsta valkost eru sýndar hér að neðan.

Tafla 10: Niðurstöður heildarsvörunar, miðtíma að versnun sjúkdóms og miðtíma lifunar án versnunar, metið af rannsakanda

Virknibreyta

Abraxane

Uppleyst paclitaxel

p-gildi

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Svörunartíðni [95% CI] (%)

 

 

 

 

> meðferð sem fyrsti

26,5

[18,98; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54; 18,93] (n = 136)

0,006a

valkostur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Miðtími að versnun sjúkdóms [95% CI] (vikur)

 

 

 

> meðferð sem fyrsti

20,9

[15,7; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 19,3] (n = 135)

0,011b

valkostur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Miðgildi lifunar án versnunar [95% CI] (vikur)

 

 

 

> meðferð sem fyrsti

20,6

[15,6; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0; 18,3] (n = 135)

0,010b

valkostur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Lifun [95% CI] (vikur)

 

 

 

 

 

> meðferð sem fyrsti

56,4

[45,1; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0; 55,3] (n = 136)

0,020b

valkostur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Þessi gögn eru byggð á skýrslu um klíníska rannsókn: CA012-0 Viðauki með lokadagsetningu (23. mars-2005)

aChi-kvaðrat próf

bLog-rank próf

Tvö hundruð tuttugu og níu sjúklingar, meðhöndlaðir með Abraxane í slembiröðuðu klínísku samanburðarrannsókninni, voru metnir m.t.t. öryggis. Taugaeituráhrif paclitaxel voru metin út frá framförum um eina gráðu hjá sjúklingum með 3. gráðu úttaugakvilla á meðan á meðferð stóð. Þróun úttaugavandamála eftir meira en 6 meðferðir með Abraxane var ekki metin og er því óþekkt.

Kirtilfrumukrabbamein í brisi

Gerð var fjölsetra, fjölþjóða, slembiröðuð opin rannsókn hjá 861 sjúklingi, til að bera saman Abraxane/gemcítabín annars vegar og gemcítabín einlyfjameðferð hins vegar sem fyrsta valkost fyrir sjúklinga með kirtilfrumukrabbamein í brisi með meinvörpum. Sjúklingar (N=431) fengu 125 mg/m2 af Abraxane með innrennslisgjöf í bláæð á 30-40 mínútum, sem fylgt var eftir með 1.000 mg/m2 af gemcítabíni sem gefið var með innrennsli í bláæð á 30-40 mínútum á 1., 8. og 15. degi hverrar 28 daga lotu. Í samanburðararmi rannsóknarinnar fengu sjúklingarnir (N=430) gemcítabín einlyfjameðferð samkvæmt ráðlögðum skammtastærðum og skammtaáætlun. Meðferð var veitt þar til sjúkdómurinn ágerðist eða óásættanlegar eiturverkanir áttu sér stað. Af 431 sjúklingi með kirtilfrumukrabbamein í brisi sem fékk Abraxane í samsettri meðferð með gemcítabíni samkvæmt slembiröðun var meirihluti sjúklinga (93%) af hvíta kynstofninum, 4% af þeim svartir og 2% asískir. Hjá 16% sjúklinga var gildi

áKPS kvarða (Karnofsky Performance Status) 100, 42% voru með KPS 90, 35% voru með KPS 80, 7% voru með KPS 70 og < 1% sjúklinga var með KPS undir 70. Sjúklingar sem voru með mikla hættu

áhjarta- og æðasjúkdómum, höfðu sögu um útæðasjúkdóma í slagæðum og/eða bandvefssjúkdóma og/eða millivefslungnasjúkdóma voru ekki teknir inn í rannsóknina.

Miðgildi tímalengdar þeirrar meðferðar sem sjúklingar fengu var 3,9 mánuðir í Abraxane/gemcítabín arminum og 2,8 mánuðir í gemcítabín arminum. Í Abraxane/gemcítabín arminum fengu 32% sjúklinga

meðferð í 6 mánuði eða lengur samanborið við 15% sjúklinga í gemcítabín arminum. Hjá hópnum sem fékk meðferð var miðgildi hlutfallslegs styrkleika gemcítabín skammtsins 75% í Abraxane/gemcítabín arminum samanborið við 85% í gemcítabín arminum. Miðgildi hlutfallslegs styrkleika Abraxane var 81%. Miðgildi heildarskammts af gemcítabíni var hærra í Abraxane/gemcítabín arminum

(11.400 mg/m2) samanborið við gemcítabín arminn (9.000 mg/m2).

Aðalendapunktur verkunar var heildarlifun. Aðrir lykilendapunktar voru lifun án versnunar og heildarsvörun, hvort tveggja metið með óháðri, miðlægri, blindaðri myndgreiningu samkvæmt RECIST leiðbeiningum (útgáfu 1,0).

Tafla 11: Niðurstöður fyrir virkni úr slembiraðaðri rannsókn hjá sjúklingum með kirtilfrumukrabbamein í brisi (heildarfjöldinn sem ætlunin var að meðhöndla)

 

Abraxane(125 mg/m2)/gemcítabín

 

Gemcítabín

 

(N=431)

 

 

(N=430)

Heildarlifun

 

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Miðgildi heildarlifunar,

8,5 (7,89; 9,53)

 

 

6,7 (6,01; 7,23)

mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,72 (0,617;

0,835)

 

P-gildib

 

< 0,0001

 

Lifunarhlutfall % (95% CI)

 

 

 

 

eftir:

 

 

 

 

1 ár

35% (29,7; 39,5)

 

22% (18,1; 26,7)

2 ár

9% (6,2; 13,1)

 

 

4% (2,3; 7,2)

75% heildarlifun (mánuðir)

14,8

 

 

11,4

Lifun án versnunar

 

 

 

 

Dauðsfall eða versnun, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Miðgildi lifunar án versnunar,

5,5 (4,47; 5,95)

 

 

3,7 (3,61; 4,04)

mánuðir (95% CI)

 

 

 

 

 

 

HRA+G/G (95% CI)a

 

0,69 (0,581;

0,821)

 

P-gildib

 

< 0,0001

 

Heildartíðni svörunar

 

 

 

 

Staðfest heildarsvörun, alger

99 (23)

 

 

31 (7)

eða að hluta til, n (%)

 

 

 

 

 

 

95% CI

19,1; 27,2

 

 

5,0; 10,1

pA+G/pG (95% CI)

 

3,19 (2,178;

4,662)

 

P-gildi (chi-kvaðrat próf)

 

< 0,0001

 

CI = öryggisbil, HRA+G/G = áhættuhlutfall fyrir Abraxane+gemcítabín/gemcítabín, pA+G/pG=hlutfall svörunartíðni

Abraxane+gemcítabín/gemcítabín

alagskipt Cox líkan fyrir hlutfallslega áhættu

blagskipt log-rank próf, lagskipt eftir landfræðilegri staðsetningu (Norður-Ameríka í samanburði við önnur svæði), KPS (70 til 80 samanborið við 90 til 100) og tilvist meinvarpa í lifur (já eða nei).

Tölfræðilega marktæk aukning varð á heildarlifun hjá sjúklingum sem fengu Abraxane/gemcítabín, samanborið við gemcítabín eitt sér. Hækkun á miðgildi heildarlifunar var 1,8 mánuðir, heildarminnkun hættu á dauðsföllum var 28%, 1 árs lifun jókst um 59% og tíðni 2 ára lifunar jókst um 125%.

Mynd 1: Kaplan-Meier kúrfa yfir heildarlifun (hópsins sem ætlunin var að fengi meðferð [intent-to-treat population])

Hlutfallsleg lifun

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

ABRAXANE+ Gemcítabín

Gemcítabín

Áhrif meðferðar á heildarlifun voru Abraxane/gemcítabín arminum í hag í meirihluta fyrirfram skilgreindu undirhópanna (þ.m.t. eftir kyni, KPS, landfræðilegri staðsetningu, upphaflegri staðsetningu briskrabbameins, stigi við greiningu, tilvist meinvarpa í lifur, tilvist krabbameinsgers í lífhimnu, fyrri Whipple aðgerð, tilvist stoðnets í gallvegum í upphafi rannsóknar, tilvist meinvarpa í lungum og fjölda staða með meinvörpum). Hjá sjúklingum ≥ 75 ára í Abraxane/gemcítabín og gemcítabín örmunum var

áhættuhlutfall lifunar 1,08 (95% CI 0,653; 1,797). Hjá sjúklingum með eðlileg CA19-9 gildi í upphafi var áhættuhlutfall lifunar 1,07 (95% CI 0,692; 1,661).

Tölfræðilega marktæk aukning á lifun án versnunar átti sér stað hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Abraxane/gemcítabíni samanborið við gemcítabín eitt sér, með 1,8 mánaða lengingu á miðgildi lifunar án versnunar.

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð

Gerð var fjölsetra, slembiröðuð, opin rannsókn hjá 1.052 sjúklingum sem ekki höfðu fengið krabbameinslyfjameðferð áður og sem höfðu lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð á stigi IIIb/IV. Rannsóknin var gerð til að bera saman Abraxane í samsettri meðferð með karbóplatíni annars vegar og uppleyst paclitaxel í samsettri meðferð með karbóplatíni hins vegar, sem fyrsta

valkost meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein sem ekki var af smáfrumugerð. Yfir 99% sjúklinga voru með frammistöðugildi 0 eða 1 samkvæmt ECOG (Eastern Cooperative

Oncology Group). Sjúklingar sem fyrir höfðu taugakvilla af gráðu ≥ 2 eða alvarlega læknisfræðilega

áhættuþætti m.t.t. einhvers af helstu líffærakerfunum voru útilokaðir. Sjúklingar (N=521) fengu

100 mg/m2 af Abraxane með innrennslisgjöf í bláæð á 30 mínútum á 1., 8. og 15. degi hverrar 21 dags lotu án stera í lyfjaforgjöf og án fyrirbyggjandi meðferðar með kyrningavaxtarþætti (G-CSF). Strax eftir að gjöf Abraxane var lokið var gjöf karbóplatíns í bláæð hafin í skammtinum

AUC = 6 mg•mín./ml, eingöngu á 1. degi hverrar 21 dags lotu. Sjúklingar (N=531) fengu uppleyst paclitaxel í skammtinum 200 mg/m2 með innrennslisgjöf í bláæð á 3 klukkustundum ásamt hefðbundinni lyfjaforgjöf, sem strax var fylgt eftir með karbóplatíni í bláæð, AUC = 6 mg•mín./ml. Bæði lyfin voru gefin á 1. degi hverrar 21 dags lotu. Í báðum rannsóknarörmunum var meðferð veitt þar til sjúkdómurinn ágerðist eða óásættanlegar eiturverkanir áttu sér stað. Miðgildi fjölda meðferða var 6 meðferðarlotur í báðum meðferðarörmunum.

Aðalendapunktur verkunar var heildartíðni svörunar skilgreind sem hundraðshlutfall sjúklinga sem náðu hlutlægri, staðfestri fullkominni svörun eða hlutasvörun samkvæmt óháðri, miðlægri, blindaðri myndgreiningu samkvæmt RECIST leiðbeiningum (útgáfu 1,0). Sjúklingar í Abraxane/karbóplatín arminum höfðu marktækt hærri heildartíðni svörunar samanborið við sjúklinga í samanburðararminum: 33% samanborið við 25%, p = 0,005 (tafla 12). Marktækur munur var á heildartíðni svörunar í Abraxane/karbóplatín arminum miðað við samanburðarhópinn hjá sjúklingum með lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð en er vefjafræðilega af flöguþekjufrumugerð (N=450, 41% samanborið við 24%, p<0,001). Hins vegar kom þessi munur ekki fram í mismun á lifun án versnunar eða heildarlifun. Enginn munur var á heildartíðni svörunar milli meðferðararmanna hjá sjúklingum þar sem ekki var vefjafræðilega um flöguþekjufrumugerð að ræða (N=602, 26% samanborið við 25%, p=0,808).

Tafla 12: Heildartíðni svörunar í slembiraðaðri rannsókn á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (hópurinn sem ætlunin var að fengi meðferð)

 

Abraxane

Uppleyst paclitaxel

 

(100 mg/m2/viku)

(200 mg/m2

 

+ karbóplatín

á 3 vikna fresti)

 

(N=521)

+ karbóplatín

Verkunarbreyta

 

(N=531)

Heildartíðni svörunar (óháð greining)

 

 

Staðfest heildarsvörun, fullkomin svörun eða

 

 

hlutasvörun, n (%)

170 (33%)

132 (25%)

95% CI (%)

28,6; 36,7

21,2; 28,5

pA/pT (95,1% CI)

1,313

(1,082; 1,593)

P-gildia

 

0,005

CI = öryggisbil; HRA/T = áhættuhlutfall fyrir Abraxane/karbóplatín og uppleyst paclitaxel/karbóplatín; pA/pT = hlutfall svörunartíðni fyrir Abraxane/karbóplatín og uppleyst paclitaxel/karbóplatín.

a P-gildi er byggt á chi-kvaðrat prófi.

Enginn tölfræðilega marktækur munur var á lifun án versnunar (samkvæmt blinduðu mati geislafræðings) og heildarlifun milli meðferðararmanna tveggja. Gerð var síðari greining á jafngildi fyrir lifun án versnunar og heildarlifun, með fyrirfram skilgreindum mörkum fyrir jafngildi upp á 15%. Skilyrði fyrir jafngildi voru uppfyllt bæði fyrir lifun án versnunar og heildarlifun og voru efri mörk 95% öryggisbilsins fyrir tengd áhættuhlutföll innan við 1,176 (tafla 13).

Tafla 13: Greining á jafngildi fyrir lifun án versnunar og heildarlifun í slembiröðuðum rannsóknum á lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (hópurinn sem ætlunin var að fengi meðferð)

 

Abraxane

Uppleyst paclitaxel

 

(100 mg/m2/viku)

(200 mg/m2

 

+ karbóplatín

á 3 vikna fresti)

 

(N=521)

+ karbóplatín

Verkunarbreyta

 

(N=531)

Lifun án versnunara (óháð greining)

 

 

Dauðsfall eða versnun, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

Miðgildi lifunar án versnunar (95% CI) (mánuðir)

6,8 (5,7; 7,7)

6,5 (5,7; 6,9)

HRA/T (95% CI)

0,949

(0,830; 1,086)

Heildarlifun

 

 

Fjöldi dauðsfalla, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

Miðgildi heildarlifunar (95% CI) (mánuðir)

12,1 (10,8; 12,9)

11,2 (10,3; 12,6)

HRA/T (95,1% CI)

0,922

(0,797; 1,066)

CI = öryggisbil; HRA/T = áhættuhlutfall fyrir Abraxane/karbóplatín og uppleyst paclitaxel/karbóplatín; pA/pT = hlutfall svörunartíðni fyrir Abraxane/karbóplatín og uppleyst paclitaxel/karbóplatín.

a Með tilliti til aðferðarfræðilegra atriða sem hafa ber í huga samkvæmt EMA varðandi endapunkt lifunar án versnunar, voru athuganir sem vantaði eða upphaf eftirfarandi nýrrar meðferðar ekki notuð til ritskoðunar.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Abraxane hjá öllum undirhópum barna við brjóstakrabbameini með meinvörpum, kirtilfrumukrabbameini í brisi og lungnakrabbameini sem ekki er af smáfrumugerð (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf heildar paclitaxel í kjölfar 30 og 180 mínútna innrennslis af Abraxane í skammtastærðum frá 80 til 375 mg/m2 voru ákvörðuð í klínískum rannsóknum. Blóðþéttni paclitaxels (AUC) jókst línulega frá 2.653 til 16.736 ng/klst/ml eftir skömmtun á bilinu 80 til 300 mg/m2.

Í rannsókn á sjúklingum með útbreidd æxli voru lyfjahvörf paclitaxel í kjölfar innrennslis Abraxane í skammtastærðinni 260 mg/m2 á 30 mínútum borin saman við 175 mg/m2 af uppleystu paclitaxel á 3 klst. Samkvæmt lyfjahvarfafræðilegri greiningu, án tillits til hólfa (non-compartmental), var

plasmaúthreinsun paclitaxels með Abraxane meiri (43%) en með uppleystu paclitaxeli og rúmmálsgildi dreifingar var einnig hærra (53%). Enginn munur var á helmingunartíma.

Í rannsókn þar sem 12 sjúklingum var gefið Abraxane í endurteknum skömmtum í bláæð, 260 mg/m2 af Abraxane, var breytileiki milli sjúklinga hvað varðar AUC 19% (á bilinu 3,21%-37,70%). Ekkert benti til uppsöfnunar paclitaxels eftir margar meðferðarlotur.

Dreifing

Eftir að sjúklingum með útbreidd æxli er gefið Abraxane, dreifist paclitaxel jafnt inn í blóðfrumur og í plasma, og er binding þess við plasmaprótein mikil (94%).

Próteinbinding paclitaxels eftir gjöf Abraxane var metin með örsíun í rannsókn þar sem samanburður var gerður hjá sama sjúklingi. Hluti óbundins paclitaxels var marktækt meiri eftir gjöf Abraxane (6,2%) en eftir gjöf paclitaxels í leysi (2,3%). Það leiddi til marktækt meiri útsetningar fyrir óbundnu paclitaxel þegar Abraxane var gefið samanborið við paclitaxel í leysi, jafnvel þótt heildarútsetningin væri sambærileg. Þetta er hugsanlega vegna þess að paclitaxel er ekki bundið í Cremophor EL sameindaþyrpingu eins og paclitaxel í leysi. Samkvæmt birtum greinum sýna in vitro rannsóknir á bindingu við mannasermiprótein (með styrk paclitaxels á bilinu 0,1 til 50µg/ml) að cimetidín, ranitidín, dexametasón eða diphenhýdramín höfðu ekki áhrif á próteinbindingu paclitaxels.

Samkvæmt lyfjahvarfagreiningu á hópum er heildardreifingarrúmmál um það bil 1.741 lítri, en þetta mikla dreifingarrúmmál sýnir víðtæka dreifingu utan æðakerfisins og/eða bindingu paclitaxels í vefjum.

Umbrot og brotthvarf

Samkvæmt birtum greinum sýna in vitro rannsóknir á netbólum og vefjasýnum úr mannalifur, að paclitaxel er aðallega brotið niður í 6α-hydroxypaclitaxel; og tvö minni niðurbrotsefni, 3’-p-hydroxypaclitaxel og 6α-3’-p-dihydroxypaclitaxel. Myndun þessara hýdroxýleruðu niðurbrotsefna er hvötuð af CYP2C8, CYP3A4, og bæði CYP2C8 og CYP3A4 ísóensímum.

Hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum samsvarar meðalgildi uppsafnaðs þvagútskilnaðar á óbreyttu virka efninu, eftir 30 mínútna innrennsli Abraxane í styrknum 260 mg/m2, 4% af heildarskammtinum með minna en 1% sem niðurbrotsefnin 6α-hydroxypaclitaxel og 3’-p-hydroxypaclitaxel, sem bendir til mikillar úthreinsunar framhjá nýrum. Paclitaxel er einkum fjarlægt með umbrotum í lifur og útskilnaði með galli.

Á klíníska skammtabilinu, 80 til 300 mg/m2, er meðalúthreinsun paclitaxels úr plasma á bilinu 13 til 30 l/klst./m2 og helmingunartími brotthvarfs að meðaltali á bilinu 13 til 27 klukkustundir.

Skert lifrarstarfsemi

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á lyfjahvörf Abraxane hjá hópum voru rannsökuð hjá sjúklingum með útbreidd æxli. Greiningin tók til sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi (n=130) og sjúklinga sem voru fyrir með væga (n=8), miðlungsmikla (n=7), eða verulega skerta (n=5) lifrarstarfsemi (samkvæmt viðmiðum „NCI Organ Dysfunction Working Group“). Niðurstöðurnar sýna að væg skerðing á lifrarstarfsemi (heildarbilirubin >1 til ≤1,5föld eðlileg efri mörk) hefur engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf paclitaxels. Sjúklingar með miðlungsmikla (heildarbilirubin >1,5 til ≤3föld eðlileg efri mörk) eða verulega (heildarbilirubin >3 til ≤5föld eðlileg efri mörk) skerðingu á lifrarstarfsemi, hafa

22% til 26% minni hámarkshraða brotthvarfs paclitaxels og um það bil 20% aukningu á meðalgildi AUC fyrir paclitaxel samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi. Skert lifrarstarfsemi hefur engin áhrif á meðalgildi Cmax fyrir paclitaxel. Auk þess er brotthvarf paclitaxels í öfugu hlutfalli við heildarbilirubin og í réttu hlutfalli við albúmín í sermi.

Líkön af lyfjahvörfum/lyfhrifum sýna að engin fylgni er milli lifrarstarfsemi (samkvæmt upphafsgildi albúmíns eða heildarbilirubini) og daufkyrningafæðar, eftir leiðréttingu fyrir útsetningu fyrir Abraxane.

Upplýsingar um lyfjahvörf eru hvorki fyrirliggjandi fyrir sjúklinga með heildarbilirubin >5föld eðlileg efri mörk né sjúklinga með kirtilfrumukrabbamein í brisi með meinvörpum (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Greining á lyfjahvörfum hópa tók til sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (n=65) og sjúklinga sem voru fyrir með væga (n=61), miðlungsmikla (n=23), eða verulega skerta (n=1) nýrnastarfsemi (samkvæmt drögum FDA 2010 að skilyrðum til leiðbeiningar [FDA guidance criteria 2010]). Væg og miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≥30 til <90 ml/mín.) hefur engin klínískt mikilvæg áhrif á hámarkshraða brotthvarfs paclitaxels og ekki heldur á altæka útsetningu (AUC og Cmax) fyrir paclitaxeli. Upplýsingar um lyfjahvörf eru ófullnægjandi fyrir sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi og eru ekki fyrirliggjandi fyrir sjúklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Eldra fólk

Greining á lyfjahvörfum Abraxane hjá hópum tók til sjúklinga á aldursbilinu 24 til 85 ára og sýnir að aldur hefur ekki marktæk áhrif á hámarkshraða brotthvarfs og ekki heldur á altæka útsetningu (AUC og Cmax) fyrir paclitaxeli.

Líkön af lyfjahvörfum/lyfhrifum þar sem notaðar voru niðurstöður frá 125 sjúklingum með útbreidd

æxli sýna að sjúklingar ≥65 ára geta verið móttækilegri fyrir þróun daufkyrningafæðar meðan á fyrstu meðferðarlotunni stendur, þó að aldur hafi ekki áhrif á útsetningu fyrir paclitaxeli í plasma.

Aðrir eðlislægir þættir

Greining á lyfjahvörfum Abraxane hjá hópum bendir til þess að kyn, kynþáttur (asískur samanborið við hvítan) og tegund æxla hafi ekki klínískt mikilvæg áhrif á altæka útsetningu (AUC og Cmax) fyrir paclitaxeli. Sjúklingar sem voru 50 kg að þyngd höfðu um það bil 25% lægra AUC gildi paclitaxels en sjúklingar sem voru 75 kg að þyngd. Klínískt mikilvægi þessarar niðurstöðu er óvíst.

5.3Forklínískar upplýsingar

Krabbameinsvaldandi áhrif paclitaxel hafa ekki verið rannsökuð. Þó benda birtar rannsóknir til þess að paclitaxel sé mögulega krabbameinsvaldandi og hafi eiturverkanir á æxlun í klínískum skömmtum miðað við hvernig lyfið verkar. Sýnt hefur verið fram á að paclitaxel hefur frumubreytandi áhrif in vitro (litningabreytingar í manna eitilfrumum) og in vivo (kjarnadepilspróf í músum). Sýnt hefur verið fram á frumudrepandi áhrif in vivo, en paclitaxel örvaði ekki stökkbreytingar í Ames prófi eða Chinese hamster ovary/hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase (CHO/HGPRT) stökkbreytingaprófinu.

Paclitaxel í skömmtum sem eru lægri en meðferðarskammtar hjá mönnum tengdist lágri frjósemi og fóstureitrunum í rottum. Dýrarannsóknir með Abraxane sýndu óafturkræfar eiturverkanir á æxlunarfæri karldýra í klínískum skömmtum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Mannaalbúmín lausn (inniheldur natríum, natríum caprýlat og N-acetýl DL tryptófan).

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Órofin hettuglös 3 ár.

Stöðugleiki blandaðrar dreifu í hettuglasi

Eftir fyrstu blöndun skal dæla dreifunni strax í innrennslispoka. Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 8 klst. við 2°C-8°C þegar hún er geymd í upprunalegum umbúðum til varnar gegn sterku ljósi. Nota má aðra vernd gegn ljósi í smitgátarumhverfi (clean room).

Stöðugleiki blandaðrar dreifu í innrennslispoka

Eftir blöndun skal nota dreifuna í innrennslispokanum strax. Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika í 8 klst. við lægri hita en 25°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Órofin hettuglös

Geymið hettuglasið í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi. Hvorki frysting né kæling kemur niður á stöðugleika vörunnar. Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði.

Eftir blöndun dreifu

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

50 ml hettuglas (gler af gerð 1) með tappa (bútýl gúmmí), með hettu (ál), sem inniheldur 100 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna.

100 ml hettuglas (gler af gerð 1) með tappa (bútýl gúmmí), með hettu (ál), sem inniheldur 250 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna.

Pakkning með einu hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Aðgát við blöndun og lyfjagjöf

Paclitaxel er frumudrepandi krabbameinslyf og, eins og á við um önnur hugsanleg eiturefni, skal meðhöndla Abraxane varlega. Mælt er með notkun hanska, gleraugna og hlífðarfata. Ef dreifan kemst í snertingu við húð skal þvo húðina samstundis vel og vandlega með sápu og vatni. Ef hún kemst í snertingu við slímhimnu skal skola himnuna vel með vatni. Aðeins starfsfólk sem hlotið hefur viðeigandi þjálfun í meðhöndlun frumudrepandi efna á að blanda og gefa Abraxane. Þungað starfsfólk á ekki að meðhöndla Abraxane.

Þar sem hugsanlegt er að lyfið fari utan æðar er ráðlegt að hafa náið eftirlit með innrennslisstaðnum, með tilliti til þess, meðan á lyfjagjöf stendur. Takmörkun innrennslistíma Abraxane við 30 mínútur, eins og mælt er fyrir um, minnkar líkurnar á innrennslistengdum viðbrögðum við lyfjagjöfinni.

Blöndun og inngjöf efnisins

Abraxane kemur sem dauðhreinsað frostþurrkað duft sem skal blanda fyrir notkun. Eftir blöndun inniheldur hver ml af dreifunni 5 mg af paclitaxeli á formi albúmínbundinna nanóagna.

100 mg hettuglas: Notið dauðhreinsaða sprautu til að sprauta 20 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn hægt í hettuglas með Abraxane, á a.m.k. 1 mínútu.

250 mg hettuglas: Notið dauðhreinsaða sprautu til að sprauta 50 ml af 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð innrennslislausn hægt í hettuglas með Abraxane, á a.m.k. 1 mínútu.

Lausninni skal beina innan á vegg glassins. Lausninni á ekki að sprauta beint á duftið því þá myndast froða.

Þegar lausninni hefur verið sprautað í hettuglasið á að láta glasið standa í a.m.k. 5 mínútur til að tryggja að duftið blotni nægilega vel. Þá skal hvolfa og/eða hringsnúa glasinu varlega í a.m.k.

2 mínútur til að tryggja að duftið blandist fullkomlega áður en lyfið er notað. Varast skal að froða myndist. Ef froða eða kekkir myndast skal láta lausnina standa í a.m.k. 15 mínútur þar til froðan hefur hjaðnað.

Blönduð dreifan á að vera mjólkurkennd og einsleit, án sýnilegs botnfalls. Hluti blandaða efnisins getur sest aftur. Ef botnfall er sýnilegt skal hvolfa glasinu varlega aftur til að tryggja að duftið blandist fullkomlega fyrir notkun.

Skoðið dreifuna í hettuglasinu með tilliti til agna. Ekki má gefa blönduðu dreifuna ef agnir eru sýnilegar í hettuglasinu.

Nákvæmt heildarmagn 5 mg/ml dreifunnar sem þarf fyrir viðkomandi sjúkling skal reikna út og réttu magni af uppleystu Abraxane sprautað í tóman, dauðhreinsaðan PVC (pólývínýlklóríð) innrennslispoka eða innrennslispoka sem ekki er gerður úr PVC.

Notkun lækningatækja sem í er sílíkon smurolía (þ.e. sprautna og innrennslispoka) til blöndunar og gjafar Abraxane getur leitt til myndunar próteinkenndra þráða. Gefið Abraxane með innrennslissetti sem er með 15 µm síu til þess að koma í veg fyrir að þessir þræðir berist í blóðrásina. Notkun 15 µm síu fjarlægir þræðina og breytir hvorki eðlis- né efnafræðilegum eiginleikum blandaðs lyfs.

Notkun síu með gatastærð sem er minni en 15 µm getur leitt til þess að sían stíflast.

Notkun sérstakra tví(2-etýlhexýl)phtalat (DEHP)-frírra poka eða innrennslisbúnaðar er ekki nauðsynleg til að útbúa eða gefa Abraxane.

Eftir lyfjagjöfina er mælt með því að innrennslisslangan sem liggur í bláæðina sé skoluð með natríumklóríð stungulyfi, lausn 9 mg/ml (0,9%) til þess að tryggja að allur skammturinn sé gefinn.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. janúar 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 14. janúar 2013

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar (www.lyfjastofnun.is).

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf