Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Accofil 30 milljón einingar/0,5 ml stungulyf/innrennslislyf, lausn í áfylltri sprautu

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausn inniheldur 60 milljón einingar (milljón ein.) (jafngildir 600 míkrógrömmum [μg]) af filgrastimi.

Hver áfyllt sprauta inniheldur 30 milljón einingar. (jafngildir 300 míkrógrömmum af filgrastimi) í 0,5 ml af stungulyfi eða innrennslislyfi, lausn.

Filgrastim er raðbrigða metíónýl kyrningavaxtarþáttur manna framleiddur í Escherichia coli (BL21) með raðbrigða DNA tækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af lausn inniheldur 50 mg af sorbitóli (E420)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf/innrennslislyf, lausn

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Accofil er ætlað til þess að draga úr lengd daufkyrningafæðar og nýgengi daufkyrningafæðar ásamt hita hjá sjúklingum sem fá meðferð með viðurkenndum frumudrepandi krabbameinslyfjum við illkynja sjúkdómi (nema langvinnu kyrningahvítblæði og mergmisþroskaheilkenni) og til þess að draga úr lengd daufkyrningafæðar hjá fullorðnum sjúklingum sem gangast undir beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu sem talið er að eigi langvarandi alvarlega daufkyrningafæð á hættu. Öryggi og verkun Accofil eru svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Accofil er ætlað til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (PBPC).

Hjá sjúklingum, börnum eða fullorðnum, með alvarlega meðfædda, lotubundna eða sjálfvakna daufkyrningafæð með heildar daufkyrningafjölda (ANC) sem nemur 0,5 x 109/l og sögu um alvarlegar eða endurteknar sýkingar, er langtíma lyfjagjöf með Accofil ætluð til þess að auka daufkyrningafjölda og draga úr nýgengi og tímalengd atvika sem tengjast sýkingum.

Accofil er ætlað til meðferðar við þrálátri daufkyrningafæð (ANC innan við eða sem nemur 1,0 x 109/l) hjá sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu til þess að draga úr hættu á bakteríusýkingum þegar aðrar leiðir til að meðhöndla daufkyrningafæð eiga ekki við.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Accofil meðferð skal aðeins veita í samstarfi við sérfræðideild á sviði krabbameinslækninga sem hefur reynslu á sviði meðferðar með kyrningavaxtarþætti (G-CSF) og blóðmeinafræði og býr yfir nauðsynlegri aðstöðu til sjúkdómsgreiningar. Losunar- og blóðskiljunarferli skulu framkvæmd í samstarfi við krabbameins- og blóðmeinafræðideild með viðunandi reynslu á þessu sviði þar sem hægt er að hafa viðeigandi eftirlit með blóðmyndandi frumum.

Skammtar

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Ráðlagður skammtur filgrastims er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag). Ekki skal gefa fyrsta skammtinn af Accofil fyrr en að liðnum 24 klst. eftir frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Í slembiröðuðum klínískum rannsóknum var notaður skammtur sem nam 230 míkrógrömmum/m2/dag (4,0 til 8,4 míkrógrömm/kg/dag) undir húð.

Halda skal daglegri skömmtun filgrastims áfram þar til áætluðu lággildi daufkyrninga hefur verið náð og daufkyrningafjöldi er orðinn eðlilegur á ný. Í kjölfar viðurkenndrar krabbameinslyfjameðferðar við föstum æxlum, eitlaæxlum og hvítblæði af eitilfrumugerð er búist við að það þurfi allt að 14 daga meðferð til þess að uppfylla þessar kröfur. Í kjölfar innleiðingar- og upprætingarmeðferðar gegn bráðu kyrningahvítblæði er hugsanlegt að meðferðin verði nokkuð lengri (allt að 38 dagar) byggt á tegund, skammti og áætlun þeirrar frumudrepandi krabbameinslyfjameðferðar sem notuð er.

Hjá sjúklingum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð verður yfirleitt vart við aukningu daufkyrningafjölda 1-2 dögum eftir að filgrastim meðferð er hafin. Til þess að fá áframhaldandi meðferðarsvörun skal hins vegar ekki hætta filgrastim meðferð fyrr en áætluðu lággildi hefur verið náð og daufkyrningagildi hafa náð eðlilegu bili á ný. Ekki er mælt með því að hætta filgrastim meðferð of snemma, eða áður en áætluðu lággildi er náð.

Hjá sjúklingum sem fá beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu

Ráðlagður upphafsskammtur filgrastims er 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag). Fyrsti skammtur af filgrastim á að gefa að minnsta kosti 24 klukkustundum eftir krabbameinslyfja- meðferð og að minnsta kosti 24 klukkustundum eftir beinmergsinnrennsli.

Þegar lággildi daufkyrninga hefur verið náð skal stilla daglegan skammt filgrastims smám saman með hliðsjón af svörun daufkyrninga sem nemur:

Heildar daufkyrningafjöldi (ANC)

Aðlögun skammta filgrastims

ANC > 1,0 x 109/l í 3 daga samfleytt

Minnkað í 0,5 milljón einingar/kg/dag (5

 

míkrógrömm/kg/dag)

Að því loknu, ef ANC helst > 1,0 x 109/l í 3

Notkun filgrastim hætt

daga samfleytt

 

Ef ANC minnkar í < 1,0 x 109/l meðan á meðferðartímabilinu stendur skal hækka skammt filgrastims aftur í samræmi við ofantalin skref

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (PBPC)

Hjá sjúklingum í mergbælandi eða beinmergseyðandi meðferð sem fá samgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna í kjölfarið

Ráðlagður skammtur filgrastims þegar það er notað eitt og sér við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið er 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag) í 5-7 daga samfleytt. Tímasetning hvítfrumusöfnunar: 1 eða 2 hvítfrumusöfnunum á dögum 5 og 6, sem nægir

oft. Við aðrar kringumstæður getur þurft á fleiri hvítfrumusöfnunum að halda. Halda skal áfram að gefa sömu skammta filgrastims fram að síðustu hvítfrumusöfnun.

Ráðlagður skammtur filgrastims við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið eftir beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag) daglega frá fyrsta degi eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur þar til að magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lággildi og náð eðlilegum bili á ný. Hvítfrumusöfnun á að fara fram á þeim tíma sem ANC hækkar úr < 0,5 x 109/l í > 5,0 x 109/l. Hjá sjúklingum sem hafa ekki farið í umfangsmikla krabbameinslyfjameðferð nægir ein hvítfrumusöfnun oft. Við aðrar kringumstæður er mælt með aukalegum hvítfrumusöfnunum.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum fyrir ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Ef um er að ræða losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás hjá heilbrigðum gjöfum skal gefa filgrastim sem nemur 1,0 milljón einingum/kg/dag (10 μg/kg/dag) í 4-5 daga samfleytt. Hefja skal hvítfrumusöfnun á degi 5 og halda áfram fram að degi 6 ef á þarf að halda til þess að safna 4 x 106 CD34+ frumum/kg líkamsþyngdar þegans.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð (SCN)

Meðfædd daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur er 1,2 milljón einingar/kg/dag (12 míkrógrömm/kg/dag) sem stakur skammtur eða í fleiri skömmtum.

Sjálfvakin eða lotubundin daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag) sem stakur skammtur eða í fleiri skömmtum.

Skammtaaðlögun: Filgrastim skal gefa daglega með inndælingu undir húð þar til daufkyrningafjöldi nær og viðhelst hærri en 1,5 x 109/L. Þegar svörun hefur verið náð skal ákvarða lægsta árangursríka skammt til þess að viðhalda þessu gildi. Langtíma dagleg lyfjagjöf er nauðsynleg til að viðhalda nægilegum daufkyrningafjölda. Eftir einnar til tveggja vikna meðferð má tvöfalda eða helminga upphafsskammtinn eftir svörun sjúklings. Í kjölfarið má aðlaga skammtinn einstaklingsbundið á 1-2 vikna fresti til að viðhalda meðaltali daufkyrningafjölda á bilinu 1,5 x 109/l til 10 x 109/l. Íhuga má að hækka skammta hraðar hjá sjúklingum með alvarlegar sýkingar. Í klínískum rannsóknum fengu 97% sjúklinga sem sýndu svörun fullkomna svörun við skammta sem námu ≤ 2,4 milljón einingar/kg/dag (24 míkrógrömm/kg/dag). Langtíma öryggi lyfjagjafar með filgrastimi sem nemur hærra en 2,4 milljón einingar/kg/dag (24 míkrógrömm/kg/dag) hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð hefur ekki verið staðfest.

Hjá sjúklingum með HIV sýkingu

Meðferð daufkyrningafæðar

Ráðlagður upphafsskammtur filgrastims er 0,1 milljón einingar/kg/dag (1 míkrógrömm/kg/dag) gefinn daglega og skal auka skammta smám saman í mest 0,4 milljón einingar/kg/dag (4 míkrógrömm/kg/dag) þar til eðlilegum fjölda daufkyrninga er náð og hægt er að viðhalda honum (ANC > 2,0 x 109/l). Í klínískum rannsóknum svöruðu meira en 90% sjúklinga þessum skömmtum og náðu eðlilegum fjölda daufkyrninga eftir 2 daga (miðgildi). Hjá fáeinum sjúklingum (<10%) þurfti skammta allt að 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag) til að ná eðlilegum fjölda daufkyrninga.

Viðhald eðlilegs daufkyrningafjölda

Þegar daufkyrningafæð er horfin skal ákvarða minnsta árangursríka skammtinn til að viðhalda eðlilegum daufkyrningafjölda. Mælt er með því að fyrst sé skammti breytt þannig að gefnar séu 30 milljón einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) annan hvorn dag. Frekari skammtaaðlögun getur reynst nauðsynleg samkvæmt ANC gildi sjúklings, til þess að viðhalda daufkyrningafjölda sem nemur > 2,0 x 109/l. Í klínískum rannsóknum þurfti skömmtun sem nam 30 milljón einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) 1-7 daga í viku til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l og var miðgildi skömmtunartíðni 3 dagar í viku. Langtíma lyfjagjöf getur reynst nauðsynleg til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Fáir aldraðir sjúklinga tóku þátt í klínískum rannsóknum á filgrastimi en engar sérstakar rannsóknir hafa verið framkvæmdar hjá þessum hópi og því er ekki hægt að mæla með sérstakri skömmtun.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi/lifrarstarfsemi

Rannsóknir á filgrastimi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi sýna fram á svipað mynstur hvað varðar lyfjahvörf og lyfhrif og hjá heilbrigðum einstaklingum. Ekki þarf á skammtaaðlögun að halda við þessar aðstæður.

Börn með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð eða krabbamein

Sextíu og fimm prósent sjúklinganna sem þátt tóku í rannsóknum á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð voru yngri en 18 ára. Verkun meðferðar var greinileg hjá þessum aldurshópi en flestir sjúklinganna í hópnum voru með meðfædda daufkyrningafæð. Enginn munur var á öryggi lyfsins við notkun hjá börnum sem meðhöndluð voru við alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð.

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum gefa til kynna að öryggi og verkun filgrastims séu svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Ráðleggingar varðandi skammta hjá börnum eru þær sömu og hjá fullorðnum sem fá mergbælandi frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Lyfjagjöf

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Filgrastim má gefa sem daglega inndælingu undir húð eða sem daglegt innrennsli í bláæð, þynnt í glúkósa 50 mg/ml (5%) lausn á 30 mínútum. Frekari leiðbeiningar um þynningu áður en innrennsli fer fram er að finna í kafla 6.6. Yfirleitt er ákjósanlegast að gefa lyfið undir húð. Rannsókn á lyfjagjöf með stökum skömmtum gaf til kynna að skömmtun í bláæð stytti hugsanlega þann tíma sem áhrifin vara. Ekki er ljóst hversu mikið klínískt gildi þessar niðurstöður hafa með tilliti til lyfjagjafar í fleiri skömmtum. Val á íkomuleið skal fara eftir hverjum einstökum klínískum aðstæðum. Í slembiröðuðum klínískum rannsóknum var gefinn skammtur undir húð sem nam

23 milljón einingar/m2/dag (230 míkrógrömm/m2/dag) eða 4-8,4 míkrógrömm/kg/dag var notuð.

Sjúklingar sem fá beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu í kjölfarið

Filgrastim er gefið sem stutt innrennsli í bláæð í 30 mínútur eða sem lengra innrennsli undir húð eða í bláæð í 24 klst., í báðum tilvikum eftir þynningu með 20 ml af 50 mg/ml (5%) glúkósalausn. Frekari leiðbeiningar um þynningu með 50 mg/ml (5%) glúkósalausn áður en innrennsli fer fram er að finna í kafla 6.6.

Sjúklingar sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Filgrastim til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, notað eitt og sér: Filgrastim má gefa sem 24 klst. samfellt innrennsli undir húð eða inndælingu undir húð.

Til inndælingar skal þynna filgrastim með 20 ml af 5% glúkósalausn (sjá kafla 6.6).

Filgrastim til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir mergbælandi krabbameinslyfjameðferð:

Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum áður en ósamgena ígræðsla á sér stað.

Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Sjúklingar með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Meðfædd, sjálfvakin eða lotubundin daufkyrningafæð: Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Sjúklingar með HIV sýkingu

Við afturköllun daufkyrningafæðar hjá sjúklingum með HIV sýkingu er filgrastim gefið undir húð þar til eðlilegum daufkyrningafjölda er náð.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sérstök varnaðarorð

Ekki skal nota filgrastim til að auka skammt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferðar fram úr viðurkenndum skammtaáætlunum (sjá hér á eftir).

Ekki skal gefa filgrastim sjúklingum með alvarlega meðfædda daufkyrningafæð sem fá hvítblæði eða sýna merki um myndun hvítblæðis.

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þar með talin bráðaofnæmisviðbrögð, við fyrstu eða síðari meðferð hjá sjúklingum sem fá filgrastim. Hætta skal varanlega notkun filgrastims hjá sjúklingum með klínískt mikilvægt ofnæmi. Ekki gefa filgrastim sjúklingum með sögu um ofnæmi fyrir filgrastimi eða pegfilgrastimi.

Eins og á við um öll prótín sem notuð eru til lækninga er möguleiki á því að ónæmissvörun komi fram. Hlutfall mótefnamyndunar gegn filgrastimi er almennt lágt. Vart verður við mótefnabindingu eins og á við um öll lífefnalyf; hins vegar hafa þau ekki verið sett í samhengi við hlutleysandi virkni að svo stöddu.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði (AML)

Illkynja frumuvöxtur

G-CSF getur örvað vöxt mergfrumna in vitro og svipuð áhrif kunna að koma fram í sumum frumum öðrum en mergfrumum in vitro.

Öryggi og verkun við lyfjagjöf filgrastims hjá sjúklingum með mergmisþroskaheilkenni eða langvarandi mergfrumumyndandi hvítblæði (chronic myelogenous leukaemia) hafa ekki verið staðfest. Því er filgrastim ekki ætlað til notkunar þegar þessir sjúkdómar eru til staðar. Þess skal sérstaklega gætt að greina kímmyndun (blast transformation) langvarandi kyrningahvítblæðis frá bráðu kyrningahvítblæði.

Í ljósi þess að takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun hjá sjúklingum með síðkomið brátt kyrningahvítblæði skal gæta varúðar við lyfjagjöf filgrastims. Öryggi og verkun við lyfjagjöf filgrastims hjá de novo sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði á aldrinum < 55 ára með góða frumuerfðafræðilega eiginleika [t (8;21), t (15;17), og inv (16)] hafa ekki verið staðfest.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Eftirlit með beinþéttni getur átt við hjá sjúklingum með undirliggjandi beinþynningarsjúkdóma sem fá samfellda meðferð með filgrastimi í meira en 6 mánuði.

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á lungu, einkum millivefjalungnabólgu, í kjölfar lyfjagjafar með G-CSF. Sjúklingar með nýlega sögu um lungnaíferð eða lungnabólgu kunna að vera í meiri áhættu. Ef vart verður við lungnaeinkenni á borð við hósta, hita og mæði ásamt merki um lungnaíferð við myndgreiningu og versnun lungnastarfsemi er mögulega um að ræða fyrstu einkenni um andnauðarheilkenni fullorðinna (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). Hætta skal notkun filgrastims og veita viðeigandi meðferð í slíkum tilvikum.

Háræðalekaheilkenni hefur verið tilkynnt eftir að hvítkornavaxtarþáttur (kyrningavaxtarþáttur) hefur verið gefið inn og kemur fram í lágþrýstingi, bjúgmyndun og blóðstyrk. Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem þróa með sér einkenni háræðalekaheilkennis, jafnvel í gjörgæslu (Sjá lið 4.8).

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá krabbameinssjúklingum

Tilkynnt hefur verið um miltisstækkun og rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi í sjaldgæfum tilvikum. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Hvítfrumnafjölgun

Fjöldi hvítra blóðkorna sem nemur 100 x 109/l eða meira hefur komið fram hjá innan við 5% sjúklinga sem fengu stærri skammta af filgrastim en 0,3 milljón einingar/kg/dag (3 μg/kg/dag). Ekki hefur verið greint frá neinum aukaverkunum sem rekja má beint til þessarar hvítfrumnafjölgunar. Þó er mælt með því að fylgst sé reglulega með fjölda hvítra blóðkorna meðan á meðferð með filgrastim stendur vegna hugsanlegrar hættu samfara alvarlegri hvítfrumnafjölgun. Ef fjöldi hvítra blóðkorna fer yfir 50 x 109/l í kjölfar áætlaðs lággildis skal þegar í stað hætta notkun filgrastims. Þann tíma sem filgrastim er gefið til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið skal þó hætta notkun þess eða minnka skammt þess ef fjöldi hvítkorna hækkar í > 70 x 109/l.

Áhætta í tengslum við aukna skammta krabbameinslyfja

Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð sjúklinga sem fá háskammta krabbameinslyfjameðferð þar sem ekki hefur verið sýnt fram á betri niðurstöður hvað varðar æxli og auknir skammtar af krabbameinslyfjum geta haft í för með sér auknar eiturverkanir, þ.á m. áhrif á hjarta, lungu, taugakerfi og húð (sjá upplýsingar varðandi ávísun þeirra krabbameinslyfja sem eru notuð).

Meðferð með filgrastimi einu sér kemur ekki í veg fyrir blóðflagnafæð og blóðleysi vegna mergbælandi krabbameinslyfjameðferðar. Vegna þess að mögulegt er að meðhöndla sjúklinga með stærri skömmtum af krabbameinslyfjum (t.d. óskertir skammtar í meðferðaráætlun) geta þeir verið í meiri hættu á að fá blóðflagnafæð og blóðleysi. Mælt er með reglulegri talningu á fjölda blóðflagna og blóðkornaskilum. Gæta skal sérstakrar varúðar þegar gefin eru krabbameinslyf, hvort heldur eitt

eða fleiri samtímis, sem vitað er að geta valdið alvarlegri blóðflagnafæð.

Sýnt hefur verið fram á að stofnfrumur blóðmyndandi frumna sem hafa verið losaðar með filgrastimi úr beinmerg út í blóðið, minnka blóðflagnafæð og stytta þann tíma sem hún varir, í kjölfar beinmergsbælingar eða beinmergseyðingar með krabbameinslyfjum.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Áhrif filgrastims hjá sjúklingum með talsvert skertar beinmergsfrumumyndandi frumur (myeloid progenitors) hafa ekki verið rannsökuð. Filgrastim hefur aðallega áhrif á daufkyrningaforvera (neutrophil precursors) til að auka magn daufkyrninga. Svörun daufkyrninga hjá sjúklingum með skerta daufkyrningaforvera getur því verið minni (t.d. hjá þeim sem hafa gengist undir umfangsmikla geisla- eða krabbameinslyfjameðferð, eða þeim sem eru með æxlisíferð í beinmerg).

Stöku sinnum hefur verið tilkynnt um æðaraskanir, svo sem teppusjúkdóm í bláæðum og raskanir á vökvarúmmáli hjá sjúklingum sem fá háskammta krabbameinslyfjameðferð og síðan ígræðslu.

Greint hefur verið frá hýsilssótt (GvHD) og dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Aukin blóðmyndandi virkni í beinmerg sem svörun við meðferð með vaxtarþáttum hefur verið sett í samhengi við tímabundin frávik á beinaskönnun. Þetta ber að hafa í huga þegar niðurstöður á myndum af beinum eru túlkaðar.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Ekki liggur fyrir neinn framsýnn samanburður á ráðlögðu losunaraðferðunum tveimur (filgrastim eitt og sér eða ásamt beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð) innan sama sjúklingahóps. Mikill munur á sjúkingum innbyrðis og á rannsóknarprófum á CD34+ frumum táknar að erfitt er að bera saman mismunandi rannsóknir. Því er erfitt að mæla með ákjósanlegustu aðferðinni. Valið um losunaraðferð þarf að íhuga með hliðsjón af heildar markmiðum meðferðar hjá hverjum sjúklingi fyrir sig.

Fyrri meðferð með frumudrepandi lyfjum

Ekki er víst að sjúklingar sem hafa gengist undir mjög umfangsmikla beinmergsbælandi meðferð nái nægilegri losun blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið til þess að ná þeim lágmarks afrakstri sem mælt er með (≥ 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg) eða jafn mikilli hröðun við að ná eðlilegum blóðflagnafjölda á ný.

Sum frumueyðandi lyf hafa sérlega miklar eiturverkanir á stofnfrumur blóðmyndandi frumna og geta haft neikvæð áhrif á losun þeirra. Lyf á borð við melfalan, karmústín (BCNU) og karbóplatín geta dregið úr afrakstri stofnfrumna blóðmyndandi frumna, séu þau gefin í langan tíma áður en reynt er að losa stofnfrumurnar. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að notkun melfalans, karbóplatíns eða karmústín (BCNU) samhliða filgrastimi er árangursrík til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna. Þegar fyrirséð er ígræðsla eigin stofnfrumna blóðmyndandi frumna er mælt með því að undirbúa losun stofnfrumnanna snemma í meðferðaráætlun sjúklingsins. Sérstaklega verður að fylgjast með fjölda losaðra stofnfrumna blóðmyndandi frumna hjá slíkum sjúklingum áður en háskammtameðferð með krabbameinslyfjum hefst. Ef afrakstur er ófullnægjandi samkvæmt fyrrgreindum forsendum skal íhuga aðrar meðferðarleiðir sem ekki kalla á stuðningsmeðferð með stofnfrumum.

Mat á afrakstri stofnfrumna

Við mat á fjölda þeirra stofnfrumna blóðmyndandi frumna sem er safnað frá sjúklingum sem fá filgrastim þarf að gæta sérstaklega vel að magngreiningaraðferðinni. Niðurstöður flæðisfrumugreiningar á fjölda CD34+ frumna eru breytilegar eftir þeirri tilteknu aðferð sem notuð er og ráðleggingar varðandi fjölda sem byggjast á rannsóknum í öðrum rannsóknastofum skal því túlka með varúð.

Tölfræðileg greining á tengslum milli fjölda CD34+ frumna sem gefnar voru á ný með innrennsli og þess hve hratt blóðflögum fjölgar eftir háskammtameðferð með krabbameinslyfjum bendir til flókinna en samfelldra tengsla.

Ráðlagður lágmarks afrakstur sem nemur ≥ 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg byggist á reynslu samkvæmt birtum heimildum sem leitt hefur til viðunandi blóðmyndunar að nýju. Svo virðist sem fylgni sé milli afraksturs umfram þetta og hraðari bata, en minni afrakstur virðist hafa fylgni við hægari bata.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá heilbrigðum gjöfum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið veitir ekki beinan klínískan ávinning fyrir heilbrigða gjafa og skal einungis notuð til undirbúnings fyrir ósamgena stofnfrumuígræðslu.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás skal einungis eiga sér stað hjá gjöfum sem uppfylla venjuleg klínísk og rannsóknarskilyrði fyrir stofnfrumugjöf. Leggja skal sérstaka áherslu á blóðgildi og smitsjúkdóma. Öryggi og verkun filgrastim hefur ekki verið metið hjá heilbrigðum gjöfum yngri en 16 ára eða eldri en 60 ára.

Mjög algengt var að tilkynnt væri um blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fá filgrastim. Því skal hafa vandlegt eftirlit með blóðflagnafjölda.

Tímabundin blóðflagnafæð (blóðflögur < 100 x 109/l) í kjölfar notkunar filgrastims og hvítfrumusöfnunar sást hjá 35% einstaklinga sem þátt tóku í rannsóknum. Þar á meðal var tilkynnt um tvö tilvik þar sem blóðflögur voru < 50 x 109/l og var þetta tengt hvítfrumusöfnuninni. Ef fleiri en ein hvítfrumusöfnun er nauðsynleg skal fylgjast sérstaklega grannt með gjöfum með < 100 x 109/l blóðflögur fyrir hvítfrumusöfnunina. Almennt á ekki að framkvæma söfnun ef blóðflagnafjöldi er < 75 x 109/l.

Ekki skal framkvæma hvítfrumusöfnun hjá gjöfum sem eru í meðferð með segavarnarlyfjum eða eru með þekkta storkugalla. Hætta skal notkun filgrastims eða minnka skammta, ef hvítkornafjöldi verður > 70 x 109/l. Fylgjast skal með gjöfum sem fá G-CFS til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás þar til blóðgildi eru orðin eðlileg.

Tímabundnar breytingar á frumumyndun hafa komið fram hjá heilbrigðum gjöfum í kjölfar notkunar G-CSF. Ekki er vitað fyrir víst um gildi þessara breytinga. Engu að síður er ekki hægt að útiloka að fram komi illkynja kyrningaklón. Mælt er með að deildir sem annast hvítfrumusöfnun safni reglubundið og kerfisbundið upplýsingum um stofnfrumugjafa að lágmarki í 10 ár til að tryggja að fylgst sé með langtíma öryggi.

Greint hefur verið frá algengum en yfirleitt einkennalausum tilvikum um miltisstækkun og sjaldgæfum tilvikum um rifið milta hjá heilbrigðum gjöfum og sjúklingum eftir gjöf G-CSFs. Í sumum tilvikum leiddi rifið milta til dauða. Því skal fylgjast náið með stærð milta (t.d. klínísk skoðun, ómskoðun). Íhuga skal möguleika á rifnu milta hjá gjöfum og/eða sjúklingum sem greina frá verkjum vinstra megin í ofanverðu kviðarholi eða verkjum yst í öxl.

Hjá heilbrigðum gjöfum hefur verið greint frá mæði í algengum tilvikum og öðrum aukaverkunum frá lungum (blóðhósta, lungnablæðingu, lungnaíferð, mæði og vanöndun) í sjaldgæfum tilvikum. Ef grunur leikur á um aukaverkanir frá lungum eða ef staðfesting á slíku liggur fyrir skal íhuga að hætta

meðferð með filgrastimi og veita viðeigandi læknisfræðilega ummönnun.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá viðtakendum ósamgena stofnfrumna blóðmyndandi frumna sem voru losaðar með filgrastimi

Nýjustu upplýsingar benda til að ónæmismilliverkanir milli ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna og viðtakandans kunni að tengjast aukinni hættu á bráðri eða langvinnri hýsilssótt, samanborið við beinmergsígræðslu.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Blóðfrumnafjöldi

Algengt var að tilkynnt væri um blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fá filgrastim. Fylgjast skal náið með fjölda blóðflagna, sérstaklega á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Hjá sjúklingum sem fá blóðflagnafæð, þ.e.a.s. viðvarandi fjölda blóðflagna < 100.000/mm3, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða að gefa minni skammta af filgrastimi.

Aðrar breytingar á blóðfrumum geta átt sér stað, þ.á m. blóðleysi og tímabundin fjölgun kyrningastofnfrumna og þá þarf að hafa náið eftirlit með frumutalningu.

Umbreyting yfir í hvítblæði eða mergmisþroskaheilkenni

Þess skal sérstaklega gætt við greiningu á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð að hún sé aðgreind frá öðrum blóðmyndunarsjúkdómum t.d. vanmyndunarblóðleysi, mergmisþroska og kyrningahvítblæði. Áður en meðferð er hafin á að gera heildstæða talningu á blóðfrumum með deili- og blóðflagnatalningu, auk þess sem leggja skal mat á formgerð beinmergs og litningagerð.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð sem fengu meðferð með filgrastimi í klínískum rannsóknum sást lág tíðni (um það bil 3%) mergmisþroskaheilkennis eða hvítblæðis. Þessa hefur einungis orðið vart hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð. Mergmisþroski og hvítblæði eru þekktir fylgikvillar sjúkdómsins og tengsl við meðferð með filgrastimi eru óljós. Undirhópur u.þ.b. 12% sjúklinga sem í upphafi höfðu eðlilega frumumyndun, sýndu síðar við endurteknar venjubundnar rannsóknir fram á frávik, þ.á.m. á einstæðu 7. Komi fram afbrigðileg frumumyndun hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð, skal meta gaumgæfilega áhættu og ávinning þess að halda áfram meðferð með filgrastimi. Hætta skal notkun filgrastims komi fram mergmisþroskaheilkenni eða hvítblæði. Sem stendur er óljóst hvort langtíma meðferð sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð muni auka hættu á afbrigðilegri frumumyndun eða umbreytingu yfir í mergmisþroska eða hvítblæði. Mælt er með því að rannsóknir á formgerð og frumumyndun beinmergs séu gerðar með reglulegu millibili (á um það bil 12 mánaða fresti).

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Útiloka skal orsakir tímabundinnar daufkyrningafæðar, svo sem veirusýkingar.

Mjög algengt var að tilkynnt væri um tilfelli miltisstækkunar og algengt var að tilkynnt væri um tilfelli um rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Miltisstækkun á sér stað vegna beinna áhrifa meðferðar með filgrastimi. Í rannsóknum var skráð áþreifanleg stækkun milta hjá þrjátíu og einu prósenti (31%) sjúklinga. Rúmmálsstækkun, mæld með myndgreiningu, kom fram snemma í meðferð með filgrastimi og hafði síðan tilhneigingu til að haldast eins. Skammtaminnkun reyndist geta hægt á eða stöðvað miltisstækkunina en hjá 3% sjúklinga reyndist brottnám milta nauðsynlegt. Meta skal stærð milta reglulega. Þreifing á kvið á að vera fullnægjandi til að finna óeðlilega miltisstærð.

Blóðmiga var algeng og próteinmiga kom fram hjá fáeinum sjúklingum. Reglulega skal rannsaka þvag með tilliti til þessa.

Öryggi og verkun hjá nýburum og sjúklingum með daufkyrningafæð af völdum sjálfsnæmis hefur ekki verið staðfest.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með HIV sýkingu

Algengt var að tilkynnt væri um tilfelli miltisstækkunar í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Blóðfrumnafjöldi

Fylgjast skal náið með heildarfjölda daufkyrninga (ANC), einkum fyrstu vikur meðferðar með filgrastimi. Hjá sumum sjúklingum getur komið fram mjög hröð svörun og daufkyrningum fjölgað umtalsvert í tengslum við fyrsta skammt af filgrastimi. Ráðlagt er að mæla ANC daglega fyrstu

2 til 3 daga lyfjagjafar með filgrastimi. Síðan er mælt með að ANC sé mælt að minnsta kosti tvisvar sinnum í viku fyrstu tvær vikurnar og síðan vikulega eða aðra hvora viku sem viðhaldsmeðferð. Við meðferð sem gefin er með hléum, þar sem hver skammtur er 30 milljón

einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) af filgrastimi, getur ANC-gildi sjúklings sveiflast mjög mikið. Til að ákvarða lægsta punkt eða lággildi ANC hjá sjúklingnum er mælt með því að blóðsýni til ákvörðunar á ANC séu tekin rétt áður en gjöf filgrastims skv. skammtaáætlun er fyrirhuguð.

Áhætta sem tengist auknum skömmtum beinmergsbælandi lyfja

Meðferð með filgrastim einu og sér kemur ekki í veg fyrir blóðflagnafæð og blóðleysi af völdum mergbælandi lyfja. Þar sem unnt er að gefa stærri skammta eða fleiri gerðir þessara lyfja þegar veitt er meðferð með filgrastimi kann að vera meiri hætta á að fram komi blóðflagnafæð eða blóðleysi. Mælt er með reglulegri talningu blóðfrumna (sjá hér að framan).

Sýkingar og illkynja sjúkdómar sem valda beinmergsbælingu

Daufkyrningafæð getur verið af völdum tækifærissýkingar í beinmerg, t.d. Mycobacterium avium fléttu, eða af völdum illkynja sjúkdóma á borð við eitlaæxli. Hjá sjúklingum með þekktar sýkingar í beinmerg eða illkynja sjúkdóm í beinmerg, skal íhuga viðeigandi meðferð við undirliggjandi sjúkdómi auk filgrastim til meðferðar við daufkyrningafæð. Ekki hefur með óyggjandi hætti verið sýnt fram á áhrif filgrastims á daufkyrningafæð af völdum sýkingar í beinmerg eða illkynja sjúkdóms.

Sérstakar varúðarráðstafanir vegna sigðkornasjúkdóms

Tilkynnt hefur verið um sigðkornakreppu, í sumum tilvikum banvæna, við notkun filgrastims hjá einstaklingum með sigðkornasjúkdóm. Læknar eiga að gæta varúðar þegar íhugað er að nota filgrastim handa sjúklingum með sigðkornasjúkdóm og slíkt skal aðeins gert að undangengnu ítarlegu mati á hugsanlegri áhættu og ávinningi.

Allir sjúklingar

Accofil inniheldur sorbitól (E420) sem hjálparefni sem nemur 50 mg/ml styrk. Sjúklingar með mjög sjaldgæfan arfgengan kvilla sem nefnist frúktósaóþol eiga ekki að nota lyfið.

Nálarhlíf áfylltu sprautunnar inniheldur þurrt náttúrulegt gúmmí (latexafleiðu), sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.

Til þess að bæta rekjanleika kyrningavaxtarþátta (G-CSF) skal skrá heiti þess sérlyfs sem gefið er greinilega í gögn sjúklings.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi og verkun filgrastims sem gefið er á sama degi og beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð með frumueyðandi lyfjum, hefur ekki verið ákvarðað nákvæmlega. Vegna þess hversu kyrningafrumur í hraðri skiptingu eru næmar fyrir beinmergsbælandi, frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð, er ekki mælt með því að veita meðferð með filgrastim í 24 klst. fyrir og í 24 klst. eftir krabbameinslyfjameðferð. Bráðabirgðaniðurstöður vegna nokkurra sjúklinga sem fengu filgrastim samhliða 5-flúorúrasili benda til þess að daufkyrningafæð geti versnað.

Hugsanlegar milliverkanir við aðra vaxtarþætti blóðfrumna og við cýtókín hafa ekki enn verið rannsakaðar í klínískum rannsóknum.

Vegna þess að litíum stuðlar að losun daufkyrninga er líklegt að litíum auki verkun filgrastims. Enda þótt þessi milliverkun hafi ekki verið rannsökuð formlega liggja ekki fyrir neinar vísbendingar um að hún sé skaðleg.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun filgrastim á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun. Vart varð við aukinn dauða fósturvísa hjá kanínum við skammta sem voru margfalt stærri en sem nemur klínískri útsetningu og þannig að eiturverkanir hjá móður voru einnig til staðar (sjá kafla 5.3). Birtar heimildir greina frá því að filgrastim fari yfir fylgju hjá þunguðum konum.

Filgrastim er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort filgrastim /umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með filgrastim.

Frjósemi

Filgrastim hafði ekki áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Í klínískum rannsóknum á krabbameinssjúklingum sem voru meðhöndlaðir með filgrastimi var algengasta aukaverkunin verkir í stoðkerfi sem reyndust vægir eða í meðallagi vægir hjá 10% og 3% sjúklinga, í þessari röð.

Einnig hefur verið tilkynnt um hýsilssótt (GvHD).

Við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum var sú aukaverkun sem oftast var tilkynnt um verkir í stoðkerfi. Hvítfrumnafjölgun kom fram hjá gjöfum og blóðkornafæð í kjölfar notkunar filgrastims og hvítfrumnasöfnunar kom einnig fram hjá gjöfum.

Einnig var tilkynnt um miltisstækkun og rifið milta. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð voru algengustu aukaverkanirnar vegna filgrastims beinverkir, almennir verkir í stoðkerfi og miltisstækkun. Mergmisþroskaheilkenni (MDS) eða hvítblæði hafa komið fram hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð sem fengu meðferð með filgrastimi (sjá kafla 4.4).

Háræðalekaheilkenni, sem getur verið lífshættulegt ef það er ekki meðhöndlað strax, hefur verið tilkynnt sjaldan (≥ 1/1000 to < 1/100) hjá krabbameinssjúklingum í krabbameinslyfjameðferð og hjá heilbrigðum gjöfum sem undirgangast losun blóðmyndandi stofnfrumna úr beinmerg út í blóðið eftir að hafa verið fengið hvítkornavaxtarþátt (sjá kafla 4.4. og kafla 4.8).

Í klínískum rannsóknum á lyfjagjöf með filgrastimi hjá HIV sjúklingum voru einu aukaverkanirnar sem taldar voru tengjast beint lyfjagjöf filgrastimi verkir í stoðkerfi, verkir í beinum og vöðvaverkir.

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Upplýsingarnar á töflunum hér á eftir lýsa aukaverkunum sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum og sem einstaklingar tilkynntu um af sjálfsdáðum. Innan hvers tíðniflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Upplýsingarnar eru aðgreindar eftir því hvort um er að ræða krabbameinssjúklinga, losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum, sjúklinga með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð eða sjúklinga með HIV, og endurspegla því mismunandi mynstur aukaverkana hjá þessum hópum.

Mat á aukaverkunum byggir á eftirfarandi tíðniupplýsingum:

Mjög algengar: ≥ 1/10

Algengar: ≥ 1/100 til < 1/10

Sjaldgæfar: ≥ 1/1.000 til < 1/100

Mjög sjaldgæfar: ≥ 1/10.000 til < 1/1.000

Koma örsjaldan fyrir: < 1/10.000

Tíðni ekki þekkt: ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Krabbameinssjúklingar

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Sigðkornakreppaa

 

 

 

 

 

Miltisstækkuna

 

 

 

 

 

Rifið miltaa

 

 

Ónæmiskerfi

 

Lyfjaofnæmia

Hýsilssóttb

 

 

Efnaskipti og

Aukin

 

Kristallagigtb

 

 

næring

þvagsýra í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Aukinn laktat

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð

 

 

 

 

 

matarlysta

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkura

 

 

 

 

Æðar

 

Lágþrýstingur

Bláæðastíflad

 

 

 

 

 

Raskanir á

 

 

 

 

 

vökvarúmmáli

 

 

 

 

 

Háræðalekaheilkennia

 

 

Öndunarfæri,

Verkir í

Blóðhóstie

Brátt

 

 

brjósthol og

munni og

 

andnauðarheilkennia

 

 

miðmæti

kokia

 

Öndunarbiluna

 

 

 

Hóstia

 

 

 

 

 

Lungnabjúgura

 

 

 

Mæði

 

 

 

 

 

Millivefjarlungna-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdómura

 

 

 

 

 

Lungnaíferða

 

 

 

 

 

Lungnablæðing

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangura

 

 

 

 

 

Uppkösta

 

 

 

 

 

Hægðatregðaa

 

 

 

 

 

Ógleðia

 

 

 

 

Lifur og gall

Aukinn

 

 

 

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

glutamýl

 

 

 

 

 

transferasi

 

 

 

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alkalískur

 

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

Húð og

Útbrota

 

Sweets heilkenni

 

 

undirhúð

Skallia

 

Æðabólga í húða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

 

Versnun iktsýki

 

 

stoðvefur

stoðkerfic

 

 

 

 

Nýru og

 

Sársauki við

Óeðlileg þvaglát

 

 

þvagfæri

 

þvaglát

 

 

 

Almennar

Þróttleysia

Verkir fyrir

Verkira

 

 

aukaverkanir

Þreytaa

brjóstia

 

 

 

og

 

 

 

 

aukaverkanir

Bólga í

 

 

 

 

á íkomustað

 

 

 

 

 

slímhúða

 

 

 

 

aSjá lið 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

bTilkynnt hefur verið um hýsilssótt og dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfar ósamgena beinmergsígræðslu (sjá lið 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum)

cÞar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

dTilvik komu fram eftir markaðssetningu filgrastims hjá sjúklingum sem gengust undir beinmergsígræðslu eða losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið eTilvik komu fram í klínískum rannsóknum á filgrastimi

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokku

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

r

algengar

 

 

sjaldgæfa

örsjalda

 

 

 

 

r

n fyrir

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæ

Miltisstækkun

Rifið milta

 

 

 

ð

a

Sigðkornakreppaa

 

 

 

Hvítfrumnafjö

 

 

 

 

 

lgun

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Bráðaofnæmisviðbrög

 

 

 

 

 

ð

 

 

Efnaskipti og

 

Aukinn laktat

Aukin þvagsýra í blóði

 

 

næring

 

dehýdrógenas

 

 

 

 

 

i í blóði

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

 

Truflanir á

 

 

Háræðalekaheilkennia

 

 

starfsemi

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðakerfis

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Mæði

Lungnablæðing

 

 

brjósthol og

 

 

Blóðhósti

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Lungnaíferð

 

 

 

 

 

Vefildisskortur

 

 

Lifur og gall

 

Aukinn

Aukinn aspartat

 

 

 

 

alkalískur

amínótransferasi

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

 

Versnun iktsýki

 

 

stoðvefur

stoðkerfi*

 

 

 

 

asjá lið 4.8, Lýsing

á völdum aukaverkunum

 

 

 

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Sjúklingar með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Miltisstækkun

Blóðflagnafæð

 

Sigðkornakreppaa

 

 

 

Blóðleysi

Rifið milta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

Efnaskipti og

Aukin

 

 

 

 

næring

þvagsýra í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Lækkaður

 

 

 

 

 

blóðsykur

 

 

 

 

 

Lækkaður

 

 

 

 

 

laktat

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

í blóði

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Blóðnasir

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

 

 

 

Lifur og gall

Lifrarstækkun

 

 

 

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alkalískur

 

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

Húð og

Útbrot

Æðabólga í húð

 

 

 

undirhúð

 

Skalli

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

Beinþynning

 

 

 

stoðvefur

stoðkerfi*

 

 

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

 

Nýru og

 

Blóðmiga

Prótínmiga

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

Almennar

 

Viðbrögð á

 

 

 

aukaverkanir

 

stungustað

 

 

 

og

 

 

 

 

 

aukaverkanir

 

 

 

 

 

á íkomustað

 

 

 

 

 

asjá kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Sjúklingar með HIV

MedDRA

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

 

 

 

sjaldgæfa

örsjaldan

 

 

 

 

r

fyrir

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Miltisstækkun

Sigðkornakrep

 

 

 

 

 

paa

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í stoðkerfi*

 

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

asjá kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Lýsing á völdum aukaverkunum

Tilkynnt hefur verið um hýsilssótt og dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu G-CSF í kjölfar ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Tilfelli háræðalekaheilkennis hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu með notkun hvítkornavaxtarþátta (G-CSFs). Tilfellin hafa yfirleitt komið fyrir hjá sjúklingum með illkynja sjúkdóma með meinvörpum, sýklasótt og hjá sjúklingum á lyfjameðferð með mörgum krabbameinslyfjum eða undirgangast blóðskiljun (sjá lið 4.4.)

Krabbameinssjúklingar

Í slembiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu jók filgrastim ekki tíðni aukaverkana í tengslum við frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Í þessum klínísku rannsóknum voru aukaverkanir sem tilkynnt var um af sömu tíðni hjá krabbameinssjúklingum sem fengu filgrastim/krabbameinslyfjameðferð og þeim sem fengu lyfleysu/krabbameinslyfjameðferð m.a. ógleði og uppköst, skalli, niðurgangur, þreyta, lystarstol, slímhúðarbólga, höfuðverkur, hósti, húðútbrot, verkir fyrir brjósti, almennur slappleiki, hálsbólga, hægðatregða og sársauki.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um tilvik æðabólgu í húð hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi. Virknihátturinn að baki æðabólgu hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi er ekki þekktur. Byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er talið að þær séu sjaldgæfar.

Tilkynnt hefur verið um tilvik um Sweets heilkenni (bráð húðsótt ásamt hita) eftir markaðssetningu. Byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er talið að þær séu sjaldgæfar.

Í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um aukaverkanir í lungum á borð við millivefjalungnasjúkdóm, lungabjúg og lungnaíferð sem stundum enduðu með öndunarbilun eða bráðu andnauðarheilkenni (ARDS), sem kunni að reynast banvænt. (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um miltisstækkun og rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi í sjaldgæfum tilvikum. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn. (sjá kafla 4.4).

Hjá krabbameinssjúklingum varð vart við viðbrögð af ofnæmisgerð svo sem bráðaofnæmi, útbrot, ofsakláða, ofsabjúg, mæði og lágþrýsting við fyrstu eða síðari meðferð í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu. Á heildina litið var oftar tilkynnt um slíkt í kjölfar lyfjagjafar í bláæð. Í sumum tilvikum hafa einkenni komið aftur þegar lyfið er gefið á ný sem gefur til kynna orsakasamhengi. Hætta skal notkun filgrastims fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem fá alvarleg ofnæmisviðbrögð.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um einstaka tilvik sigðkornakreppu hjá sjúklingum með sigðkornasjúkdóm (sjá kafla 4.4). Tíðnin er metin sem sjaldgæf, byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum.

Tilkynnt hefur verið um kristallagigt hjá krabbameinssjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi og byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er tíðnin metin sem sjaldgæf.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás hjá heilbrigðum gjöfum

Tilkynnt hefur verið um algeng en yfirleitt einkennalaus tilvik miltisstækkunar og sjaldgæf tilvik um rifið milta hjá sjúklingum og heilbrigðum gjöfum í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir í lungum á borð við blóðhósta, lungnablæðingu, lungnaíferð, mæði og vefildisskort (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um versnun iktsýki í sjaldgæfum tilvikum.

Vart varð við hvítfrumnafjölgun (WBC > 50 x 109/l) hjá 41% gjafa og tímabundna blóðflagnafæð (blóðflögur < 100 x 109/l) hjá 35% gjafa í kjölfar meðferðar með filgrastimi og hvítfrumnasöfnun.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð

Aukaverkanir eru meðal annars miltisstækkun, sem getur ágerst í fáum tilvikum, og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir sem hugsanlega tengdust meðferð með filgrastimi og komu yfirleitt fram hjá < 2% sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð voru viðbrögð á stungustað, höfuðverkur, lifrarstækkun, liðverkir, skalli, beinþynning og útbrot.

Tilkynnt var um æðabólgu í húð við langtímanotkun hjá 2% sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð.

Sjúklingar með HIV

Tilkynnt var um að miltisstækkun tengdist meðferð með filgrastimi hjá < 3% sjúklinga. Í öllum tilvikum þar sem miltisstækkun kom fram hjá HIV sjúklingum reyndist hún væg eða í meðallagi mikil við læknisskoðun og klínísk framvinda sjúkdóms var góðkynja. Engir sjúklingar greindust með ofvirkni í milta og engir sjúklingar gengust undir brottnám milta. Þar sem miltisstækkun kemur oft fram hjá sjúklingum með HIV sýkingu og er til staðar í mismiklum mæli hjá flestum sjúklingum með alnæmi er samhengið við meðferð með filgrastimi ekki ljóst (sjá kafla 4.4).

Börn

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum gefa til kynna að öryggi og verkun filgrastims séu svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð, sem gefur til kynna að enginn aldurstengdur munur sé á lyfjahvörfum filgrastims. Eina aukaverkunin sem tilkynnt var um með samræmdum hætti var verkir í stoðkerfi, en það er ekki frábrugðið þeirri reynslu sem fram kom hjá fullorðnum.

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til þess að meta notkun filgrastims hjá börnum frekar.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Engin munur á öryggi eða verkun kom fram á milli einstaklinga eldri en 65 ára samanborið við yngri fullorðnum (> 18 ára) sem fengu frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð og klínísk reynsla hefur ekki greint mismun í svörun milli aldraðra og yngri fullorðinna sjúklinga. Ekki liggja fyrir nægileg gögn til að meta Accofil notkun hjá öldruðum einstaklingum við öðrum samþykktum Accofil ábendingum.

Börn með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Tilvik minnkaðrar beinþéttni og beinþynningar hafa verið skráð hjá börnum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð sem fengu langvarandi meðferð með filgrastimi. Tíðni er áætluð 'algeng' í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar Accofil hafa ekki verið staðfest. Þegar meðferð með filgrastimi er hætt veldur það venjulega 50% fækkun daufkyrninga í blóðrás innan 1 til 2 daga en eðlilegum gildum er náð á 1 til 7 dögum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Cýtókín, ATC-flokkur: L03AA02

Accofil er samheitalíftæknilyf. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Lyfhrif

Hvítkornavaxtarþáttur manna (Human G-CSF) er glýkóprótín sem stjórnar myndun og losun virkra daufkyrninga úr beinmerg. Accofil inniheldur r-metHuG-CSF (filgrastim) og eykur fjölda daufkyrninga í blóðrás verulega innan 24 klst. en einkjörnungum fjölgar óverulega. Hjá sumum sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð getur filgrastim einnig valdið lítilsháttar fjölgun rauðkyrninga og basakyrninga í blóðrásinni, miðað við upphafsgildi. Sumir þessara sjúklinga kunna að hafa verið með rauðkyrningager eða basakyrningager áður en meðferð hófst. Fjölgun daufkyrninga er skammtaháð við ráðlagða skammta. Daufkyrningar sem verða til vegna svörunar gagnvart filgrastimi hafa eðlilega eða aukna virkni samkvæmt prófum á efnasækni og átfrumuvirkni. Þegar meðferð með filgrastimi er hætt veldur það venjulega 50% fækkun daufkyrninga í blóðrás innan 1 til 2 daga en eðlilegum gildum er náð á 1 til 7 dögum.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum sem gangast undir frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð dregur marktækt úr nýgengi, alvarleika og tímalengd daufkyrningafæðar og daufkyrningafæðar með hita. Meðferð með filgrastimi dregur marktækt úr tímalengd daufkyrningafæðar með hita, notkun sýklalyfja og sjúkrahúsvist eftir innleiðslu krabbameinslyfjameðferðar gegn bráðu mergfrumumyndandi hvítblæði eða beinmergseyðingu sem undanfara beinmergsígræðslu. Nýgengi hita og skráðra sýkinga minnkaði í hvorugu tilvikinu. Ekki dró úr tímalengd hita hjá sjúklingum sem gengust undir beinmergseyðingu sem undanfara beinmergsígræðslu.

Notkun filgrastims eins sér eða eftir krabbameinslyfjameðferð losar stofnfrumur blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrásina. Þessum samgena stofnfrumum blóðmyndandi frumna er unnt að safna og gefa síðan sjúklingnum með innrennsli í kjölfar háskammta krabbameinslyfjameðferðar, annað hvort í stað eða til viðbótar beinmergsígræðslu. Með því að gefa stofnfrumur blóðmyndandi frumna með innrennsli batnar blóðmyndun hraðar og því dregur úr lengd þess tíma sem hætta er á blæðingafylgikvillum og þörf fyrir blóðflagnagjöf. Þeir sem fengu ósamgena stofnfrumur blóðmyndandi frumna sem losaðar voru með filgrastimi náðu mun hraðar eðlilegum blóðfræðilegum gildum á ný sem leiddi til verulega styttri tíma fram að eðlilegum blóðflögugildum án stuðnings samanborið við ósamgena beinmergsígræðslu.

Í einni aftursýnni evrópskri rannsókn, þar sem mat var lagt á notkun hvítkornavaxtarþátta eftir ósamgena beinmergsígræðslu hjá sjúklingum með brátt hvítblæði, bentu niðurstöður til aukinnar hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða þegar hvítkornavaxtarþáttur var gefinn. Í annarri aftursýnni alþjóðlegri rannsókn á sjúklingum með brátt eða langvarandi mergfrumumyndandi

hvítblæði var ekki sýnt fram á nein áhrif á hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða né dauða. Í safngreiningu á rannsóknum á ósamgena ígræðslum sem tók til niðurstaðna úr níu framsýnum slembiröðuðum rannsóknum, 8 aftursýnum rannsóknum og 1 tilfella-viðmiðarannsókn, var ekki sýnt fram á áhrif á hættu á bráðri hýsilssótt, langvinnri hýsilssótt eða snemmkomnum meðferðartengdum dauða.

Hlutfallsleg áhætta (95% CI) varðandi hýsilssótt og meðferðartengdan dauða

í kjölfar meðferðar með hvítkornavaxtarþætti eftir beinmergsígræðslu

 

Rannsóknar-

 

Bráð

Langvinn

Meðferðar-

Útgáfa

N

hýsilssótt af

tengdur

tímabil

hýsilssótt

 

 

gráðu II-IV

dauði

 

 

 

 

Safngreining

1986 - 2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Aftursýn

1992 - 2002b

 

1,33

1,29

1,73

evrópsk

1.789

rannsókn (2004)

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

 

 

Aftursýn

1995 - 2000b

 

1,11

1,10

1,26

alþjóðleg

2.110

rannsókn (2006)

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

aGreiningin felur í sér rannsóknir varðandi beinmergsígræðslur á þessu tímabili; í sumum rannsóknum var stuðst við GM-CSF

bRannsóknin felur í sér sjúklinga sem fengu beinmergsígræðslu á þessu tímabili

Notkun filgrastim við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna hjá heilbrigðum gjöfum á undan ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Hjá heilbrigðum gjöfum nægir skammtur sem nemur 10 míkrógrömm/kg/dag undir húð í 4 til 5 daga í röð til að safna sem nemur ≥ 4 x 106 CD34+ frumur/kg líkamsþyngdar þega hjá flestum gjöfum eftir tvær hvítfrumusafnanir.

Notkun filgrastims hjá fullorðnum, með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð (alvarlega meðfædda, lotubundna eða sjálfvakta daufkyrningafæð) veldur viðvarandi aukningu á heildarfjölda daufkyrninga í blóðrásinni og dregur úr sýkingum og tengdum atvikum.

Notkun filgrastims handa sjúklingum með HIV sýkingu viðheldur eðlilegum fjölda daufkyrninga en tilgangur þess er að gera mögulega viðeigandi skömmtun veirulyfja og/eða annarra mergbælandi meðferða. Engar vísbendingar eru um að sjúklingar með HIV sýkingu sem fá filgrastim sýni aukna eftirmyndun HIV.

Eins og með aðra vaxtarþætti blóðfrumna hafa prófanir in vitro sýnt fram á örvandi eiginleika G-CSF á innþekjufrumur í fólki.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Í kjölfar lyfjagjafar ráðlagðra skammta undir húð hélst styrkur í sermi hærri en 10 ng/ml í 8 – 16 klst.

Dreifing

Dreifingarrúmmálið í blóði er u.þ.b. 150 ml/kg.

Brotthvarf

Komið hefur í ljós að úthreinsun filgrastims fer fram samkvæmt fyrsta stigs lyfjahvörfum bæði í kjölfar lyfjagjafar undir húð og í bláæð. Helmingunartími filgrastims í sermi er u.þ.b. 3,5 klst. og

úthreinsunartíðnin u.þ.b. 0,6 ml/mín/kg. Við stöðugt innrennsli með Accofil í allt að 28 daga hjá sjúklingum sem voru að jafna sig eftir samgena beinmergsígræðslu, komu ekki fram nein merki um uppsöfnun lyfs og helmingunartími brotthvarfs var svipaður.

Línuleiki

Það er jákvæð línuleg fylgni milli skammts og styrks filgrastims í sermi, hvort sem lyfjagjöf fór fram í bláæð eða undir húð. Í kjölfar lyfjagjafar í bláæð með ráðlögðum skömmtum hélst þéttni í sermi yfir 10 ng/ml í 8 til 16 klst. Dreifingarrúmmál í blóði er u.þ.b. 150 ml/kg.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Filgrastim var rannsakað í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sem stóðu í allt að 1 ár og sýndu fram á breytingar sem rekja mátti til fyrirsjáanlegra lyfjafræðilegra verkana, svo sem fjölgunar hvítfrumna, ofvaxtar mergfrumna í beinmerg, blóðkornamyndunar utan beinmergs og miltisstækkunar. Þessar breytingar gengu allar til baka eftir að meðferð var hætt.

Áhrif filgrastims á þroska fyrir fæðingu hafa verið rannsökuð hjá rottum og kanínum. Lyfjagjöf filgrastims í bláæð (80 µg/kg/dag) hjá kanínum meðan á myndun líffæra stóð olli eiturverkunum á móður og fjölgun fósturláta, auknum fanglátum eftir hreiðrun og vart varð við lægra meðaltal lifandi afkvæma eftir got og minni fósturþyngd.

Byggt á upplýsingum sem tilkynnt var um varðandi annað lyf sem inniheldur filgrastim og er svipað Accofil voru niðurstöður sambærilegar auk þess sem vart varð við aukna vansköpun hjá fóstrum við 100 µg/kg/dag, en það er skammtur sem veldur eiturverkunum á móður og samsvarar altækri útsetningu sem er u.þ.b. 50-90 sinnum sú útsetning sem kemur fram hjá sjúklingum sem fá klínískan skammt sem nemur 5 µg/kg/dag. Það stig þar sem ekki varð vart við aukaverkanir sem ollu eiturverkunum á fósturvísum eða fóstrum í þessari rannsókn var 10 µg/kg/dag, sem samsvaraði altækri útsetningu sem nam u.þ.b. 3-5 faldri þeirri útsetningu sem kom fram hjá sjúklingum sem fengu klínískan skammt.

Hjá ungafullum rottum varð ekki vart við neinar aukaverkanir á móður eða fóstur við skammta sem námu allt að 575 µg/kg/dag. Afkvæmi rotta sem fengu filgrastim kringum fæðingu og meðan á mjólkurgjöf stóð sýndu fram á seinkun á þroska og vexti (≥20 µg/kg/dag) og örlitla lækkun lifunartíðni (100 µg/kg/dag).

Filgrastim hafði engin sýnileg áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Ísedik

Natríumhýdroxíð Sorbitól (E420) Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Accofil má ekki þynna með saltlausnum.

Filgrastim getur aðsogast á gler og plastefni eftir þynningu.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

36 mánuðir.

Sýnt hefur verið fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika þynntrar innrennslislausnar í 24 klst. við 2 °C til 8 °C. Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki notað tafarlaust eru geymslutími við notkun og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og yfirleitt ekki lengri en 24 klst við 2 °C til 8 °C, nema þynning hafi farið fram við staðlaða og gildaða smitgát.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C – 8 °C). Má ekki frjósa.

Stöðugleiki Accofil minnkar ekki þó það frjósi einu sinni fyrir slysni. Ef Accofil hefur verið í frosti í meira en 24 klst. eða frýs oftar en einu sinni skal EKKI nota það.

Með tilliti til geymsluþols og notkunar utan sjúkrahúsa, má sjúklingurinn taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita (en ekki yfir 25°C), í eitt skipti í allt að 15 daga. Við lok tímabilsins má ekki setja lyfið aftur í kælinn heldur skal því fargað.

Geymið sprautuna í öskjunni til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta með inndælingarnál, með eða án nálaröryggisbúnaðar.

Pakkningar með einni, þremur, fimm, sjö eða tíu áfylltum sprautum, með eða án þynnupakkningar og sprittþurrka. Pakkningarnar án þynnipakkningar eru án nálaröryggisbúnaðar. Þynnupakkningarnar eru fyrir stakar sprautur með áföstum nálaröryggisbúnaði.

Áfylltu sprauturnar eru úr gleri af gerð I með áfastri nál úr ryðfríu stáli á endanum sem ekki er hægt að fjarlægja og með áprentuðum kvarðamerkingum frá 1 til 40 fyrir allt frá 0.1 ml og 1 ml á bol sprautunnar. Nálarhlíf áfylltu sprautunnar inniheldur þurrt náttúrulegt gúmmí (sjá kafla 4.4). Hver áfyllt sprauta inniheldur 0,5 ml af lausn.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ef á þarf að halda má þynna Accofil með 5% glúkósa. Aldrei er mælt með svo mikilli þynningu að hún veiti endanlegum styrk sem nemur innan við 0,2 milljón einingar (2 µg) á ml.

Skoða skal útlit lausnarinnar fyrir notkun. Aðeins skal nota tærar lausnir sem eru lausar við agnir. Hristið ekki.

Hjá sjúklingum sem fá filgrastim þynnt niður í styrk sem nemur minna en 1,5 milljón einingar (15 µg) á ml, skal bæta við albúmíni úr sermi manna (HSA) þannig að endanlegur styrkur verði 2 mg/ml.

Dæmi: Ef endanlegt rúmmál er 20 ml skal, ef heildarskammtur af filgrastimi er minni en 30 milljón einingar (300 µg),. bæta út í 0,2 ml af 200 mg/ml (20%) albúmínlausn úr sermi manna.

Accofil inniheldur engin rotvarnarefni. Vegna hættu á örverusmiti eru áfylltu Accofil -sprauturnar aðeins einnota.

Við þynningu með 5% glúkósa má nota Accofil með gleri og ýmsum tegundum af plasti, svo sem PVC, pólýólefíni (samfjölliðu úr pólýprópýleni og pólýetýleni) og pólýprópýleni.

Notkun áfylltu sprautunnar með nálaröryggisbúnaði

Nálaröryggisbúnaðurinn hylur nálina að lokinni inndælingu til að koma í veg fyrir meiðsl af völdum nálar. Þetta hefur engin áhrif á eðlilega notkun sprautunnar. Þrýstið rólega og jafnþétt á bulluna þar til allur skammturinn hefur verið gefinn og ekki er hægt að þrýsta bullunni lengra. Viðhaldið þrýstingi á bullunni meðan sprautan er fjarlægð úr sjúklingnum. Nálaröryggisbúnaðurinn mun hylja nálina þegar bullunni er sleppt.

Notkun áfylltu sprautunnar án nálaröryggisbúnaðar

Gefið skammtinn samkvæmt staðlaðri aðferðarlýsingu.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18.09.2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Accofil 48 milljón einingar/0,5 ml stungulyf/ innrennslislyf, lausn í áfylltri sprautu

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af lausn inniheldur 96 milljón einingar (milljón einingar) (jafngildir 960 míkrógrömmum [μg]) af filgrastimi.

Hver áfyllt sprauta inniheldur 48 milljón einingar (jafngildir 480 míkrógrömmum af filgrastimi) í 0,5 ml af stungulyfi eða innrennslislyfi, lausn.

Filgrastim er raðbrigða metíónýl kyrningavaxtarþáttur manna framleiddur í Escherichia coli (BL21) með raðbrigða DNA tækni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af lausn inniheldur 50 mg af sorbitóli (E420)

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf /innrennslislyf, lausn

Tær, litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Accofil er ætlað til þess að draga úr lengd daufkyrningafæðar og nýgengi daufkyrningafæðar ásamt hita hjá sjúklingum sem fá meðferð með viðurkenndum frumudrepandi krabbameinslyfjum við illkynja sjúkdómi (nema langvinnu kyrningahvítblæði og mergmisþroskaheilkenni) og til þess að draga úr lengd daufkyrningafæðar hjá fullorðnum sjúklingum sem gangast undir beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu sem talið er að eigi langvarandi alvarlega daufkyrningafæð á hættu. Öryggi og verkun Accofil eru svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Accofil er ætlað til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (PBPC).

Hjá sjúklingum, börnum eða fullorðnum, með alvarlega meðfædda, lotubundna eða sjálfvakna daufkyrningafæð með heildar daufkyrningafjölda (ANC) sem nemur 0,5 x 109/l og sögu um alvarlegar eða endurteknar sýkingar, er langtíma lyfjagjöf með Accofil ætluð til þess að auka daufkyrningafjölda og draga úr nýgengi og tímalengd atvika sem tengjast sýkingum.

Accofil er ætlað til meðferðar við þrálátri daufkyrningafæð (ANC innan við eða sem nemur 1,0 x 109/l) hjá sjúklingum með langt gengna HIV sýkingu til þess að draga úr hættu á bakteríusýkingum þegar aðrar leiðir til að meðhöndla daufkyrningafæð eiga ekki við.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Accofil meðferð skal aðeins veita í samstarfi við sérfræðideild á sviði krabbameinslækninga sem hefur reynslu á sviði meðferðar með kyrningavaxtarþætti (G-CSF) og blóðmeinafræði og býr yfir nauðsynlegri aðstöðu til sjúkdómsgreiningar. Losunar- og blóðskiljunarferli skulu framkvæmd í samstarfi við krabbameins- og blóðmeinafræðideild með viðunandi reynslu á þessu sviði þar sem hægt er að hafa viðeigandi eftirlit með blóðmyndandi frumum.

Skammtar

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Ráðlagður skammtur filgrastims er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag). Ekki skal gefa fyrsta skammtinn af Accofil fyrr en að liðnum 24 klst. eftir frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Í slembiröðuðum klínískum rannsóknum var notaður skammtur sem nam 230 míkrógrömmum/m2/dag (4,0 til 8,4 míkrógrömm/kg/dag) undir húð.

Halda skal daglegri skömmtun filgrastims áfram þar til áætluðu lággildi daufkyrninga hefur verið náð og daufkyrningafjöldi er orðinn eðlilegur á ný. Í kjölfar viðurkenndrar krabbameinslyfjameðferðar við föstum æxlum, eitlaæxlum og hvítblæði af eitilfrumugerð er búist við að það þurfi allt að 14 daga meðferð til þess að uppfylla þessar kröfur. Í kjölfar innleiðingar- og upprætingarmeðferðar gegn bráðu kyrningahvítblæði er hugsanlegt að meðferðin verði nokkuð lengri (allt að 38 dagar) byggt á tegund, skammti og áætlun þeirrar frumudrepandi krabbameinslyfjameðferðar sem notuð er.

Hjá sjúklingum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð verður yfirleitt vart við aukningu daufkyrningafjölda 1-2 dögum eftir að filgrastim meðferð er hafin. Til þess að fá áframhaldandi meðferðarsvörun skal hins vegar ekki hætta filgrastim meðferð fyrr en áætluðu lággildi hefur verið náð og daufkyrningagildi hafa náð eðlilegu bili á ný. Ekki er mælt með því að hætta filgrastim meðferð of snemma, eða áður en áætluðu lággildi er náð.

Hjá sjúklingum sem fá beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu

Ráðlagður upphafsskammtur filgrastims er 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag). Fyrsti skammtur af filgrastim á að gefa að minnsta kosti 24 klukkustundum eftir krabbameinslyfja- meðferð og að minnsta kosti 24 klukkustundum eftir beinmergsinnrennsli.

Þegar lággildi daufkyrninga hefur verið náð skal stilla daglegan skammt filgrastims smám saman með hliðsjón af svörun daufkyrninga sem nemur:

Heildar daufkyrningafjöldi (ANC)

Aðlögun skammta filgrastims

ANC > 1,0 x 109/l í 3 daga samfleytt

Minnkað í 0,5 milljón einingar/kg/dag (5

 

míkrógrömm/kg/dag)

Að því loknu, ef ANC helst > 1,0 x 109/l í 3

Notkun filgrastim hætt

daga samfleytt

 

Ef ANC minnkar í < 1,0 x 109/l meðan á meðferðartímabilinu stendur skal hækka skammt filgrastims aftur í samræmi við ofantalin skref

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið (PBPC)

Hjá sjúklingum í mergbælandi eða beinmergseyðandi meðferð sem fá samgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna í kjölfarið

Ráðlagður skammtur filgrastims þegar það er notað eitt og sér við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið er 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag) í 5-7 daga samfleytt. Tímasetning hvítfrumusöfnunar: 1 eða 2 hvítfrumusöfnunum á dögum 5 og 6, sem nægir

oft. Við aðrar kringumstæður getur þurft á fleiri hvítfrumusöfnunum að halda. Halda skal áfram að gefa sömu skammta filgrastims fram að síðustu hvítfrumusöfnun.

Ráðlagður skammtur filgrastims við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið eftir beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag) daglega frá fyrsta degi eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur þar til að magn daufkyrninga hefur náð áætluðu lággildi og náð eðlilegum bili á ný. Hvítfrumusöfnun á að fara fram á þeim tíma sem ANC hækkar úr < 0,5 x 109/l í > 5,0 x 109/l. Hjá sjúklingum sem hafa ekki farið í umfangsmikla krabbameinslyfjameðferð nægir ein hvítfrumusöfnun oft. Við aðrar kringumstæður er mælt með aukalegum hvítfrumusöfnunum.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum fyrir ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Ef um er að ræða losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás hjá heilbrigðum gjöfum skal gefa filgrastim sem nemur 1,0 milljón einingum (10 μg/kg/dag) í 4-5 daga samfleytt. Hefja skal hvítfrumusöfnun á degi 5 og halda áfram fram að degi 6 ef á þarf að halda til þess að safna 4 x 106 CD34+ frumum/kg líkamsþyngdar þegans.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð (SCN)

Meðfædd daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur er 1,2 milljón einingar/kg/dag (12 míkrógrömm/kg/dag) sem stakur skammtur eða í fleiri skömmtum.

Sjálfvakin eða lotubundin daufkyrningafæð

Ráðlagður upphafsskammtur er 0,5 milljón einingar/kg/dag (5 míkrógrömm/kg/dag) sem stakur skammtur eða í fleiri skömmtum.

Skammtaaðlögun: Filgrastim skal gefa daglega með inndælingu undir húð þar til daufkyrningafjöldi nær og viðhelst hærri en 1,5 x 109/l. Þegar svörun hefur verið náð skal ákvarða lægsta árangursríka skammt til þess að viðhalda þessu gildi. Langtíma dagleg lyfjagjöf er nauðsynleg til að viðhalda nægilegum daufkyrningafjölda. Eftir einnar til tveggja vikna meðferð má tvöfalda eða helminga upphafsskammtinn eftir svörun sjúklings. Í kjölfarið má aðlaga skammtinn einstaklingsbundið á 1-2 vikna fresti til að viðhalda meðaltali daufkyrningafjölda á bilinu 1,5 x 109/l til 10 x 109/l. Íhuga má að hækka skammta hraðar hjá sjúklingum með alvarlegar sýkingar. Í klínískum rannsóknum fengu 97% sjúklinga sem sýndu svörun fullkomna svörun við skammta sem námu ≤ 2,4 milljón einingar/kg/dag (24 míkrógrömm/kg/dag). Langtíma öryggi lyfjagjafar með filgrastimi sem nemur hærra en 2,4 milljón einingar/kg/dag (24 míkrógrömm/kg/dag) hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð hefur ekki verið staðfest.

Hjá sjúklingum með HIV sýkingu

Meðferð daufkyrningafæðar

Ráðlagður upphafsskammtur filgrastims er 0,1 milljón einingar/kg/dag (1 míkrógrömm/kg/dag) gefinn daglega og skal auka skammta smám saman í mest 0,4 milljón einingar/kg/dag (4 míkrógrömm/kg/dag) þar til eðlilegum fjölda daufkyrninga er náð og hægt er að viðhalda honum (ANC > 2,0 x 109/l). Í klínískum rannsóknum svöruðu meira en 90% sjúklinga þessum skömmtum og náðu eðlilegum fjölda daufkyrninga eftir 2 daga (miðgildi). Hjá fáeinum sjúklingum (< 10 %) þurfti skammta allt að 1,0 milljón einingar/kg/dag (10 míkrógrömm/kg/dag) til að ná eðlilegum fjölda daufkyrninga.

Viðhald eðlilegs daufkyrningafjölda

Þegar daufkyrningafæð er horfin skal ákvarða minnsta árangursríka skammtinn til að viðhalda eðlilegum daufkyrningafjölda. Mælt er með því að fyrst sé skammti breytt þannig að gefnar séu 30 milljón einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) annan hvorn dag. Frekari skammtaaðlögun getur reynst nauðsynleg samkvæmt ANC gildi sjúklings, til þess að viðhalda daufkyrningafjölda sem nemur > 2,0 x 109/l. Í klínískum rannsóknum þurfti skömmtun sem nam 30 milljón einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) 1-7 daga í viku til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l og var miðgildi skömmtunartíðni 3 dagar í viku. Langtíma lyfjagjöf getur reynst nauðsynleg til að viðhalda ANC > 2,0 x 109/l.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Fáir aldraðir sjúklinga tóku þátt í klínískum rannsóknum á filgrastimi en engar sérstakar rannsóknir hafa verið framkvæmdar hjá þessum hópi og því er ekki hægt að mæla með sérstakri skömmtun.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi/lifrarstarfsemi

Rannsóknir á filgrastimi hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi sýna fram á svipað mynstur hvað varðar lyfjahvörf og lyfhrif og hjá heilbrigðum einstaklingum. Ekki þarf á skammtaaðlögun að halda við þessar aðstæður.

Börn með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð eða krabbamein

Sextíu og fimm prósent sjúklinganna sem þátt tóku í rannsóknum á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð voru yngri en 18 ára. Verkun meðferðar var greinileg hjá þessum aldurshópi en flestir sjúklinganna í hópnum voru með meðfædda daufkyrningafæð. Enginn munur var á öryggi lyfsins við notkun hjá börnum sem meðhöndluð voru við alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð.

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum gefa til kynna að öryggi og verkun filgrastims séu svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Ráðleggingar varðandi skammta hjá börnum eru þær sömu og hjá fullorðnum sem fá mergbælandi frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð.

Lyfjagjöf

Viðurkennd frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð

Filgrastim má gefa sem daglega inndælingu undir húð eða sem daglegt innrennsli í bláæð, þynnt í glúkósa 50 mg/ml (5%) lausn á 30 mínútum. Frekari leiðbeiningar um þynningu áður en innrennsli fer fram er að finna í kafla 6.6. Yfirleitt er ákjósanlegast að gefa lyfið undir húð. Rannsókn á lyfjagjöf með stökum skömmtum gaf til kynna að skömmtun í bláæð stytti hugsanlega þann tíma sem áhrifin vara. Ekki er ljóst hversu mikið klínískt gildi þessar niðurstöður hafa með tilliti til lyfjagjafar í fleiri skömmtum. Val á íkomuleið skal fara eftir hverjum einstökum klínískum aðstæðum. Í slembiröðuðum klínískum rannsóknum var gefinn skammtur undir húð sem nam 23 milljón einingar/m2/dag (230 míkrógrömm/m2/dag) eða 4-8,4 míkrógrömm/kg/dag var notuð.

Sjúklingar sem fá beinmergseyðandi meðferð og síðan beinmergsígræðslu í kjölfarið

Filgrastim er gefið sem stutt innrennsli í bláæð í 30 mínútur eða sem lengra innrennsli undir húð eða í bláæð í 24 klst., í báðum tilvikum eftir þynningu með 20 ml af 50 mg/ml (5%) glúkósalausn. Frekari leiðbeiningar um þynningu með 50 mg/ml (5%) glúkósalausn áður en innrennsli fer fram er að finna í kafla 6.6.

Sjúklingar sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Filgrastim til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, notað eitt og sér: Filgrastim má gefa sem 24 klst. samfellt innrennsli undir húð eða inndælingu undir húð.

Til inndælingar skal þynna filgrastim með 20 ml af 5% glúkósalausn (sjá kafla 6.6).

Filgrastim til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið, eftir mergbælandi krabbameinslyfjameðferð:

Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum áður en ósamgena ígræðsla á sér stað.

Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Sjúklingar með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Meðfædd, sjálfvakin eða lotubundin daufkyrningafæð: Filgrastim skal gefa með inndælingu undir húð.

Sjúklingar með HIV sýkingu

Við afturköllun daufkyrningafæðar hjá sjúklingum með HIV sýkingu er filgrastim gefið undir húð þar til eðlilegum daufkyrningafjölda er náð.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sérstök varnaðarorð

Ekki skal nota filgrastim til að auka skammt frumudrepandi krabbameinslyfjameðferðar fram úr viðurkenndum skammtaáætlunum (sjá hér á eftir).

Ekki skal gefa filgrastim sjúklingum með alvarlega meðfædda daufkyrningafæð sem fá hvítblæði eða sýna merki um myndun hvítblæðis.

Tilkynnt hefur verið um ofnæmi, þar með talin bráðaofnæmisviðbrögð, við fyrstu eða síðari meðferð hjá sjúklingum sem fá filgrastim. Hætta skal varanlega notkun filgrastims hjá sjúklingum með klínískt mikilvægt ofnæmi. Ekki gefa filgrastim sjúklingum með sögu um ofnæmi fyrir filgrastimi eða pegfilgrastimi.

Eins og á við um öll prótín sem notuð eru til lækninga er möguleiki á því að ónæmissvörun komi fram. Hlutfall mótefnamyndunar gegn filgrastim er almennt lágt. Vart verður við mótefnabindingu eins og á við um öll lífefnalyf; hins vegar hafa þau ekki verið sett í samhengi við hlutleysandi virkni að svo stöddu.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði (AML)

Illkynja frumuvöxtur

G-CSF getur örvað vöxt mergfrumna in vitro og svipuð áhrif kunna að koma fram í sumum frumum öðrum en mergfrumum in vitro.

Öryggi og verkun við lyfjagjöf filgrastims hjá sjúklingum með mergmisþroskaheilkenni eða langvarandi mergfrumumyndandi hvítblæði (chronic myelogenous leukaemia) hafa ekki verið staðfest. Því er filgrastim ekki ætlað til notkunar þegar þessir sjúkdómar eru til staðar. Þess skal sérstaklega gætt að greina kímmyndun (blast transformation) langvarandi kyrningahvítblæðis frá bráðu kyrningahvítblæði.

Í ljósi þess að takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun hjá sjúklingum með síðkomið brátt kyrningahvítblæði skal gæta varúðar við lyfjagjöf filgrastims. Öryggi og verkun við lyfjagjöf filgrastims hjá de novo sjúklingum með brátt kyrningahvítblæði á aldrinum < 55 ára með góða frumuerfðafræðilega eiginleika [t (8;21), t (15;17), og inv (16)] hafa ekki verið staðfest.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Eftirlit með beinþéttni getur átt við hjá sjúklingum með undirliggjandi beinþynningarsjúkdóma sem fá samfellda meðferð með filgrastimi í meira en 6 mánuði.

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir á lungu, einkum millivefjalungnabólgu, í kjölfar lyfjagjafar með G-CSF. Sjúklingar með nýlega sögu um lungnaíferð eða lungnabólgu kunna að vera í meiri áhættu. Ef vart verður við lungnaeinkenni á borð við hósta, hita og mæði ásamt merki um lungnaíferð við myndgreiningu og versnun lungnastarfsemi er mögulega um að ræða fyrstu einkenni um andnauðarheilkenni fullorðinna (ARDS, Adult Respiratory Distress Syndrome). Hætta skal notkun filgrastims og veita viðeigandi meðferð í slíkum tilvikum.

Háræðalekaheilkenni hefur verið tilkynnt eftir að hvítkornavaxtarþáttur (kyrningavaxtarþáttur) hefur verið gefið inn og kemur fram í lágþrýstingi, bjúgmyndun og blóðstyrk. Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem þróa með sér einkenni háræðalekaheilkennis, jafnvel í gjörgæslu (Sjá lið 4.8).

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá krabbameinssjúklingum

Tilkynnt hefur verið um miltisstækkun og rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi í sjaldgæfum tilvikum. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Hvítfrumnafjölgun

Fjöldi hvítra blóðkorna sem nemur 100 x 109/l eða meira hefur komið fram hjá innan við 5% sjúklinga sem fengu stærri skammta af filgrastim en 0,3 milljón einingar/kg/dag (3 μg/kg/dag). Ekki hefur verið greint frá neinum aukaverkunum sem rekja má beint til þessarar hvítfrumnafjölgunar. Þó er mælt með því að fylgst sé reglulega með fjölda hvítra blóðkorna meðan á meðferð með filgrastim stendur vegna hugsanlegrar hættu samfara alvarlegri hvítfrumnafjölgun. Ef fjöldi hvítra blóðkorna fer yfir 50 x 109/l í kjölfar áætlaðs lággildis skal þegar í stað hætta notkun filgrastims. Þann tíma sem filgrastim er gefið til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið skal þó hætta notkun þess eða minnka skammt þess ef fjöldi hvítkorna hækkar í > 70 x 109/l.

Áhætta í tengslum við aukna skammta krabbameinslyfja

Gæta skal sérstakrar varúðar við meðferð sjúklinga sem fá háskammta krabbameinslyfjameðferð þar sem ekki hefur verið sýnt fram á betri niðurstöður hvað varðar æxli og auknir skammtar af krabbameinslyfjum geta haft í för með sér auknar eiturverkanir, þ.á m. áhrif á hjarta, lungu, taugakerfi og húð (sjá upplýsingar varðandi ávísun þeirra krabbameinslyfja sem eru notuð).

Meðferð með filgrastimi einu sér kemur ekki í veg fyrir blóðflagnafæð og blóðleysi vegna mergbælandi krabbameinslyfjameðferðar. Vegna þess að mögulegt er að meðhöndla sjúklinga með stærri skömmtum af krabbameinslyfjum (t.d. óskertir skammtar í meðferðaráætlun) geta þeir verið í meiri hættu á að fá blóðflagnafæð og blóðleysi. Mælt er með reglulegri talningu á fjölda blóðflagna

og blóðkornaskilum. Gæta skal sérstakrar varúðar þegar gefin eru krabbameinslyf, hvort heldur eitt eða fleiri samtímis, sem vitað er að geta valdið alvarlegri blóðflagnafæð.

Sýnt hefur verið fram á að stofnfrumur blóðmyndandi frumna sem hafa verið losaðar með filgrastimi úr beinmerg út í blóðið, minnka blóðflagnafæð og stytta þann tíma sem hún varir, í kjölfar beinmergsbælingar eða beinmergseyðingar með krabbameinslyfjum.

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Áhrif filgrastims hjá sjúklingum með talsvert skertar beinmergsfrumumyndandi frumur (myeloid progenitors) hafa ekki verið rannsökuð. Filgrastim hefur aðallega áhrif á daufkyrningaforvera (neutrophil precursors) til að auka magn daufkyrninga. Svörun daufkyrninga hjá sjúklingum með skerta daufkyrningaforvera getur því verið minni (t.d. hjá þeim sem hafa gengist undir umfangsmikla geisla- eða krabbameinslyfjameðferð, eða þeim sem eru með æxlisíferð í beinmerg).

Stöku sinnum hefur verið tilkynnt um æðaraskanir, svo sem teppusjúkdóm í bláæðum og raskanir á vökvarúmmáli hjá sjúklingum sem fá háskammta krabbameinslyfjameðferð og síðan ígræðslu.

Greint hefur verið frá hýsilssótt (GvHD) og dauðsföllum hjá sjúklingum sem fengu hvítkornavaxtarþætti (G-CSF) eftir ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Aukin blóðmyndandi virkni í beinmerg sem svörun við meðferð með vaxtarþáttum hefur verið sett í samhengi við tímabundin frávik á beinaskönnun. Þetta ber að hafa í huga þegar niðurstöður á myndum af beinum eru túlkaðar.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Ekki liggur fyrir neinn framsýnn samanburður á ráðlögðu losunaraðferðunum tveimur (filgrastim eitt og sér eða ásamt beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð) innan sama sjúklingahóps. Mikill munur á sjúkingum innbyrðis og á rannsóknarprófum á CD34+ frumum táknar að erfitt er að bera saman mismunandi rannsóknir. Því er erfitt að mæla með ákjósanlegustu aðferðinni. Valið um losunaraðferð þarf að íhuga með hliðsjón af heildar markmiðum meðferðar hjá hverjum sjúklingi fyrir sig.

Fyrri meðferð með frumudrepandi lyfjum

Ekki er víst að sjúklingar sem hafa gengist undir mjög umfangsmikla beinmergsbælandi meðferð nái nægilegri losun blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið til þess að ná þeim lágmarks afrakstri sem mælt er með (≥ 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg) eða jafn mikilli hröðun við að ná eðlilegum blóðflagnafjölda á ný.

Sum frumueyðandi lyf hafa sérlega miklar eiturverkanir á stofnfrumur blóðmyndandi frumna og geta haft neikvæð áhrif á losun þeirra. Lyf á borð við melfalan, karmústín (BCNU) og karbóplatín geta dregið úr afrakstri stofnfrumna blóðmyndandi frumna, séu þau gefin í langan tíma áður en reynt er að losa stofnfrumurnar. Hins vegar hefur verið sýnt fram á að notkun melfalans, karbóplatíns eða karmústín (BCNU) samhliða filgrastimi er árangursrík til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna. Þegar fyrirséð er ígræðsla eigin stofnfrumna blóðmyndandi frumna er mælt með því að undirbúa losun stofnfrumnanna snemma í meðferðaráætlun sjúklingsins. Sérstaklega verður að fylgjast með fjölda losaðra stofnfrumna blóðmyndandi frumna hjá slíkum sjúklingum áður en háskammtameðferð með krabbameinslyfjum hefst. Ef afrakstur er ófullnægjandi samkvæmt fyrrgreindum forsendum skal íhuga aðrar meðferðarleiðir sem ekki kalla á stuðningsmeðferð með stofnfrumum.

Mat á afrakstri stofnfrumna

Við mat á fjölda þeirra stofnfrumna blóðmyndandi frumna sem er safnað frá sjúklingum sem fá filgrastim þarf að gæta sérstaklega vel að magngreiningaraðferðinni. Niðurstöður flæðisfrumugreiningar á fjölda CD34+ frumna eru breytilegar eftir þeirri tilteknu aðferð sem notuð er og ráðleggingar varðandi fjölda sem byggjast á rannsóknum í öðrum rannsóknastofum skal því túlka með varúð.

Tölfræðileg greining á tengslum milli fjölda CD34+ frumna sem gefnar voru á ný með innrennsli og þess hve hratt blóðflögum fjölgar eftir háskammtameðferð með krabbameinslyfjum bendir til flókinna en samfelldra tengsla.

Ráðlagður lágmarks afrakstur sem nemur ≥ 2,0 x 106 CD34+ frumur/kg byggist á reynslu samkvæmt birtum heimildum sem leitt hefur til viðunandi blóðmyndunar að nýju. Svo virðist sem fylgni sé milli afraksturs umfram þetta og hraðari bata, en minni afrakstur virðist hafa fylgni við hægari bata.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá heilbrigðum gjöfum sem gangast undir losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið veitir ekki beinan klínískan ávinning fyrir heilbrigða gjafa og skal einungis notuð til undirbúnings fyrir ósamgena stofnfrumuígræðslu.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás skal einungis eiga sér stað hjá gjöfum sem uppfylla venjuleg klínísk og rannsóknarskilyrði fyrir stofnfrumugjöf. Leggja skal sérstaka áherslu á blóðgildi og smitsjúkdóma. Öryggi og verkun filgrastim hefur ekki verið metið hjá heilbrigðum gjöfum yngri en 16 ára eða eldri en 60 ára.

Mjög algengt var að tilkynnt væri um blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fáfilgrastim. Því skal hafa vandlegt eftirlit með blóðflagnafjölda.

Tímabundin blóðflagnafæð (blóðflögur < 100 x 109/l) í kjölfar notkunar filgrastims og hvítfrumusöfnunar sást hjá 35% einstaklinga sem þátt tóku í rannsóknum. Þar á meðal var tilkynnt um tvö tilvik þar sem blóðflögur voru < 50 x 109/l og var þetta tengt hvítfrumusöfnuninni. Ef fleiri en ein hvítfrumusöfnun er nauðsynleg skal fylgjast sérstaklega grannt með gjöfum með < 100 x 109/l blóðflögur fyrir hvítfrumusöfnunina. Almennt á ekki að framkvæma söfnun ef blóðflagnafjöldi er < 75 x 109/l.

Ekki skal framkvæma hvítfrumusöfnun hjá gjöfum sem eru í meðferð með segavarnarlyfjum eða eru með þekkta storkugalla. Hætta skal notkun filgrastims eða minnka skammta, ef hvítkornafjöldi verður > 70 x 109/l. Fylgjast skal með gjöfum sem fá G-CFS til losunar stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás þar til blóðgildi eru orðin eðlileg.

Tímabundnar breytingar á frumumyndun hafa komið fram hjá heilbrigðum gjöfum í kjölfar notkunar G-CSF. Ekki er vitað fyrir víst um gildi þessara breytinga. Engu að síður er ekki hægt að útiloka að fram komi illkynja kyrningaklón. Mælt er með að deildir sem annast hvítfrumusöfnun safni reglubundið og kerfisbundið upplýsingum um stofnfrumugjafa að lágmarki í 10 ár til að tryggja að fylgst sé með langtíma öryggi.

Greint hefur verið frá algengum en yfirleitt einkennalausum tilvikum um miltisstækkun og sjaldgæfum tilvikum um rifið milta hjá heilbrigðum gjöfum og sjúklingum eftir gjöf G-CSFs. Í sumum tilvikum leiddi rifið milta til dauða. Því skal fylgjast náið með stærð milta (t.d. klínísk skoðun, ómskoðun). Íhuga skal möguleika á rifnu milta hjá gjöfum og/eða sjúklingum sem greina frá verkjum vinstra megin í ofanverðu kviðarholi eða verkjum yst í öxl.

Hjá heilbrigðum gjöfum hefur verið greint frá mæði í algengum tilvikum og öðrum aukaverkunum frá lungum (blóðhósta, lungnablæðingu, lungnaíferð, mæði og vanöndun) í sjaldgæfum tilvikum. Ef grunur leikur á um aukaverkanir frá lungum eða ef staðfesting á slíku liggur fyrir skal íhuga að hætta meðferð með filgrastimi og veita viðeigandi læknisfræðilega ummönnun.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá viðtakendum ósamgena stofnfrumna blóðmyndandi frumna sem voru losaðar með filgrastimi

Nýjustu upplýsingar benda til að ónæmismilliverkanir milli ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna og viðtakandans kunni að tengjast aukinni hættu á bráðri eða langvinnri hýsilssótt, samanborið við beinmergsígræðslu.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Blóðfrumnafjöldi

Algengt var að tilkynnt væri um blóðflagnafæð hjá sjúklingum sem fá filgrastim. Fylgjast skal náið með fjölda blóðflagna, sérstaklega á fyrstu vikum meðferðar með filgrastimi. Hjá sjúklingum sem fá blóðflagnafæð, þ.e.a.s. viðvarandi fjölda blóðflagna < 100.000/mm3, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða að gefa minni skammta af filgrastimi.

Aðrar breytingar á blóðfrumum geta átt sér stað, þ.á m. blóðleysi og tímabundin fjölgun kyrningastofnfrumna og þá þarf að hafa náið eftirlit með frumutalningu.

Umbreyting yfir í hvítblæði eða mergmisþroskaheilkenni

Þess skal sérstaklega gætt við greiningu á alvarlegri, langvarandi daufkyrningafæð að hún sé aðgreind frá öðrum blóðmyndunarsjúkdómum t.d. vanmyndunarblóðleysi, mergmisþroska og kyrningahvítblæði. Áður en meðferð er hafin á að gera heildstæða talningu á blóðfrumum með deili- og blóðflagnatalningu, auk þess sem leggja skal mat á formgerð beinmergs og litningagerð.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð sem fengu meðferð með filgrastimi í klínískum rannsóknum sást lág tíðni (um það bil 3%) mergmisþroskaheilkennis eða hvítblæðis. Þessa hefur einungis orðið vart hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð. Mergmisþroski og hvítblæði eru þekktir fylgikvillar sjúkdómsins og tengsl við meðferð með filgrastimi eru óljós. Undirhópur u.þ.b. 12% sjúklinga sem í upphafi höfðu eðlilega frumumyndun, sýndu síðar við endurteknar venjubundnar rannsóknir fram á frávik, þ.á.m. á einstæðu 7. Komi fram afbrigðileg frumumyndun hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð, skal meta gaumgæfilega áhættu og ávinning þess að halda áfram meðferð með filgrastimi. Hætta skal notkun filgrastims komi fram mergmisþroskaheilkenni eða hvítblæði. Sem stendur er óljóst hvort langtíma meðferð sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð muni auka hættu á afbrigðilegri frumumyndun eða umbreytingu yfir í mergmisþroska eða hvítblæði. Mælt er með því að rannsóknir á formgerð og frumumyndun beinmergs séu gerðar með reglulegu millibili (á um það bil 12 mánaða fresti).

Aðrar sérstakar varúðarráðstafanir

Útiloka skal orsakir tímabundinnar daufkyrningafæðar, svo sem veirusýkingar.

Mjög algengt var að tilkynnt væri um tilfelli miltisstækkunar og algengt var að tilkynnt væri um tilfelli um rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Miltisstækkun á sér stað vegna beinna áhrifa meðferðar með filgrastimi. Í rannsóknum var skráð áþreifanleg stækkun milta hjá þrjátíu og einu prósenti (31%) sjúklinga. Rúmmálsstækkun, mæld með myndgreiningu, kom fram snemma í meðferð með filgrastimi og hafði síðan tilhneigingu til að haldast eins. Skammtaminnkun reyndist geta hægt á eða stöðvað miltisstækkunina en hjá 3% sjúklinga reyndist brottnám milta nauðsynlegt. Meta skal stærð milta reglulega. Þreifing á kvið á að vera fullnægjandi til að finna óeðlilega miltisstærð.

Blóðmiga var algeng og próteinmiga kom fram hjá fáeinum sjúklingum. Reglulega skal rannsaka þvag með tilliti til þessa.

Öryggi og verkun hjá nýburum og sjúklingum með daufkyrningafæð af völdum sjálfsnæmis hefur ekki verið staðfest.

Sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum með HIV sýkingu

Algengt var að tilkynnt væri um tilfelli miltisstækkunar í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi. Meta skal einstaklinga sem fá filgrastim og tilkynna um verk ofarlega vinstra megin í kvið og/eða verk yst í öxl með tilliti til miltisstækkunar eða rifins milta.

Blóðfrumnafjöldi

Fylgjast skal náið með heildarfjölda daufkyrninga (ANC), einkum fyrstu vikur meðferðar með filgrastimi. Hjá sumum sjúklingum getur komið fram mjög hröð svörun og daufkyrningum fjölgað umtalsvert í tengslum við fyrsta skammt af filgrastimi. Ráðlagt er að mæla ANC daglega fyrstu

2 til 3 daga lyfjagjafar með filgrastimi. Síðan er mælt með að ANC sé mælt að minnsta kosti tvisvar sinnum í viku fyrstu tvær vikurnar og síðan vikulega eða aðra hvora viku sem viðhaldsmeðferð. Við meðferð sem gefin er með hléum, þar sem hver skammtur er 30 milljón einingar/dag (300 míkrógrömm /dag) einingar/dag (300 míkrógrömm/dag) af filgrastimi, getur ANC-gildi sjúklings sveiflast mjög mikið. Til að ákvarða lægsta punkt eða lággildi ANC hjá sjúklingnum er mælt með því að blóðsýni til ákvörðunar á ANC séu tekin rétt áður en gjöf filgrastims skv. skammtaáætlun er fyrirhuguð.

Áhætta sem tengist auknum skömmtum beinmergsbælandi lyfja

Meðferð með filgrastim einu og sér kemur ekki í veg fyrir blóðflagnafæð og blóðleysi af völdum mergbælandi lyfja. Þar sem unnt er að gefa stærri skammta eða fleiri gerðir þessara lyfja þegar veitt er meðferð með filgrastimi kann að vera meiri hætta á að fram komi blóðflagnafæð eða blóðleysi. Mælt er með reglulegri talningu blóðfrumna (sjá hér að framan).

Sýkingar og illkynja sjúkdómar sem valda beinmergsbælingu

Daufkyrningafæð getur verið af völdum tækifærissýkingar í beinmerg, t.d. Mycobacterium avium fléttu, eða af völdum illkynja sjúkdóma á borð við eitlaæxli. Hjá sjúklingum með þekktar sýkingar í beinmerg eða illkynja sjúkdóm í beinmerg, skal íhuga viðeigandi meðferð við undirliggjandi sjúkdómi auk filgrastim til meðferðar við daufkyrningafæð. Ekki hefur með óyggjandi hætti verið sýnt fram á áhrif filgrastims á daufkyrningafæð af völdum sýkingar í beinmerg eða illkynja sjúkdóms.

Sérstakar varúðarráðstafanir vegna sigðkornasjúkdóms

Tilkynnt hefur verið um sigðkornakreppu, í sumum tilvikum banvæna, við notkun filgrastims hjá einstaklingum með sigðkornasjúkdóm. Læknar eiga að gæta varúðar þegar íhugað er að nota filgrastim handa sjúklingum með sigðkornasjúkdóm og slíkt skal aðeins gert að undangengnu ítarlegu mati á hugsanlegri áhættu og ávinningi.

Allir sjúklingar

Accofil inniheldur sorbitól (E420) sem hjálparefni sem nemur 50 mg/ml styrk. Sjúklingar með mjög sjaldgæfan arfgengan kvilla sem nefnist frúktósaóþol eiga ekki að nota lyfið.

Nálarhlíf áfylltu sprautunnar inniheldur þurrt náttúrulegt gúmmí (latexafleiðu), sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.

Til þess að bæta rekjanleika kyrningavaxtarþátta (G-CSF) skal skrá heiti þess sérlyfs sem gefið er greinilega í gögn sjúklings.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Öryggi og verkun filgrastims sem gefið er á sama degi og beinmergsbælandi krabbameinslyfjameðferð með frumueyðandi lyfjum, hefur ekki verið ákvarðað nákvæmlega. Vegna þess hversu kyrningafrumur í hraðri skiptingu eru næmar fyrir beinmergsbælandi, frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð, er ekki mælt með því að veita meðferð með filgrastim í 24 klst. fyrir og í 24 klst. eftir krabbameinslyfjameðferð. Bráðabirgðaniðurstöður vegna nokkurra sjúklinga sem fengu filgrastim samhliða 5-flúorúrasili benda til þess að daufkyrningafæð geti versnað.

Hugsanlegar milliverkanir við aðra vaxtarþætti blóðfrumna og við cýtókín hafa ekki enn verið rannsakaðar í klínískum rannsóknum.

Vegna þess að litíum stuðlar að losun daufkyrninga er líklegt að litíum auki verkun filgrastims. Enda þótt þessi milliverkun hafi ekki verið rannsökuð formlega liggja ekki fyrir neinar vísbendingar um að hún sé skaðleg.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun filgrastim á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun. Vart varð við aukinn dauða fósturvísa hjá kanínum við skammta sem voru margfalt stærri en sem nemur klínískri útsetningu og þannig að eiturverkanir hjá móður voru einnig til staðar (sjá kafla 5.3). Birtar heimildir greina frá því að filgrastim fari yfir fylgju hjá þunguðum konum.

Filgrastim er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort filgrastim /umbrotsefni skiljast út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva tímabundið meðferð með filgrastim.

Frjósemi

Filgrastim hafði ekki áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á áhrifum á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Í klínískum rannsóknum á krabbameinssjúklingum sem voru meðhöndlaðir með filgrastimi var algengasta aukaverkunin verkir í stoðkerfi sem reyndust vægir eða í meðallagi vægir hjá 10% og 3% sjúklinga, í þessari röð.

Einnig hefur verið tilkynnt um hýsilssótt (GvHD).

Við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum var sú aukaverkun sem oftast var tilkynnt um verkir í stoðkerfi. Hvítfrumnafjölgun kom fram hjá gjöfum og blóðkornafæð í kjölfar notkunar filgrastims og hvítfrumnasöfnunar kom einnig fram hjá gjöfum.

Einnig var tilkynnt um miltisstækkun og rifið milta. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð voru algengustu aukaverkanirnar vegna filgrastims beinverkir, almennir verkir í stoðkerfi og miltisstækkun. Mergmisþroskaheilkenni (MDS) eða hvítblæði hafa komið fram hjá sjúklingum með meðfædda daufkyrningafæð sem fengu meðferð með filgrastimi (sjá kafla 4.4).

Háræðalekaheilkenni, sem getur verið lífshættulegt ef það er ekki meðhöndlað strax, hefur verið tilkynnt sjaldan (≥ 1/1000 to < 1/100) hjá krabbameinssjúklingum í krabbameinslyfjameðferð og hjá heilbrigðum gjöfum sem undirgangast losun blóðmyndandi stofnfrumna úr beinmerg út í blóðið eftir að hafa verið fengið hvítkornavaxtarþátt (sjá kafla 4.4. og kafla 4.8).

Í klínískum rannsóknum á lyfjagjöf með filgrastimi hjá HIV sjúklingum voru einu aukaverkanirnar sem taldar voru tengjast beint lyfjagjöf filgrastimi verkir í stoðkerfi, verkir í beinum og vöðvaverkir.

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Upplýsingarnar á töflunum hér á eftir lýsa aukaverkunum sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum og sem einstaklingar tilkynntu um af sjálfsdáðum. Innan hvers tíðniflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Upplýsingarnar eru aðgreindar eftir því hvort um er að ræða krabbameinssjúklinga, losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum, sjúklinga með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð eða sjúklinga með HIV, og endurspegla því mismunandi mynstur aukaverkana hjá þessum hópum.

Mat á aukaverkunum byggir á eftirfarandi tíðniupplýsingum:

Mjög algengar: ≥ 1/10

Algengar: ≥ 1/100 til < 1/10

Sjaldgæfar: ≥ 1/1000 til < 1/100

Mjög sjaldgæfar: ≥ 1/10.000 til < 1/1000

Koma örsjaldan fyrir: < 1/10000

Tíðni ekki þekkt: ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Krabbameinssjúklingar

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Sigðkornakreppaa

 

 

 

 

 

Miltisstækkuna

 

 

 

 

 

Rifið miltaa

 

 

Ónæmiskerfi

 

Lyfjaofnæmia

Hýsilssóttb

 

 

Efnaskipti og

Aukin

 

Kristallagigtb

 

 

næring

þvagsýra í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Aukinn laktat

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

í blóði

 

 

 

 

 

Minnkuð

 

 

 

 

 

matarlysta

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkura

 

 

 

 

Æðar

 

Lágþrýstingur

Bláæðastíflad

 

 

 

 

 

Raskanir á

 

 

 

 

 

vökvarúmmáli

 

 

 

 

 

Háræðalekaheilkennia

 

 

Öndunarfæri,

Verkir í

Blóðhóstie

Brátt

 

 

brjósthol og

munni og

 

andnauðarheilkennia

 

 

miðmæti

kokia

 

Öndunarbiluna

 

 

 

Hóstia

 

 

 

 

 

Lungnabjúgura

 

 

 

Mæði

 

 

 

 

 

Millivefjarlungna-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjúkdómura

 

 

 

 

 

Lungnaíferða

 

 

 

 

 

Lungnablæðing

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangura

 

 

 

 

 

Uppkösta

 

 

 

 

 

Hægðatregðaa

 

 

 

 

 

Ógleðia

 

 

 

 

Lifur og gall

Aukinn

 

 

 

 

 

gamma-

 

 

 

 

 

glutamýl

 

 

 

 

 

transferasi

 

 

 

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

alkalískur

 

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

Húð og

Útbrota

 

Sweets heilkenni

 

 

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið hjá heilbrigðum gjöfum

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

undirhúð

Skallia

 

Æðabólga í húða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

 

Versnun iktsýki

 

 

stoðvefur

stoðkerfic

 

 

 

 

Nýru og

 

Sársauki við

Óeðlileg þvaglát

 

 

þvagfæri

 

þvaglát

 

 

 

Almennar

Þróttleysia

Verkir fyrir

Verkira

 

 

aukaverkanir

Þreytaa

brjóstia

 

 

 

og

 

 

 

 

aukaverkanir

Bólga í

 

 

 

 

á íkomustað

 

 

 

 

 

slímhúða

 

 

 

 

aSjá lið 4.8, Lýsing

á völdum aukaverkunum

 

 

 

bTilkynnt hefur verið um hýsilssótt og dauðsföll hjá sjúklingum í kjölfar ósamgena beinmergsígræðslu (sjá lið 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum)

cÞar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

dTilvik komu fram eftir markaðssetningu filgrastims hjá sjúklingum sem gengust undir beinmergsígræðslu eða losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðið eTilvik komu fram í klínískum rannsóknum á filgrastimi

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokku

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

r

algengar

 

 

sjaldgæfa

örsjalda

 

 

 

 

r

n fyrir

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Blóðflagnafæ

Miltisstækkun

Rifið milta

 

 

 

ð

a

Sigðkornakreppaa

 

 

 

Hvítfrumnafjö

 

 

 

 

 

lgun

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Bráðaofnæmisviðbrög

 

 

 

 

 

ð

 

 

Efnaskipti og

 

Aukinn laktat

Aukin þvagsýra í blóði

 

 

næring

 

dehýdrógenas

 

 

 

 

 

i í blóði

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

 

Truflanir á

 

 

Háræðalekaheilkennia

 

 

starfsemi

 

 

 

 

 

hjarta- og

 

 

 

 

 

æðakerfis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

Mæði

Lungnablæðing

 

 

brjósthol og

 

 

Blóðhósti

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Lungnaíferð

 

 

 

 

 

Vefildisskortur

 

 

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokku

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

r

algengar

 

 

sjaldgæfa

örsjalda

 

 

 

 

r

n fyrir

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

 

Aukinn

Aukinn aspartat

 

 

 

 

alkalískur

amínótransferasi

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

 

Versnun iktsýki

 

 

stoðvefur

stoðkerfi*

 

 

 

 

asjá lið 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Sjúklingar með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð

MedDRA

 

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

 

fyrir

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Miltisstækkun

Blóðflagnafæð

 

Rifið milta

 

 

 

Blóðleysi

Rifið milta

 

Sigðkornakreppaa

 

 

Efnaskipti og

Aukin

 

 

 

 

 

næring

þvagsýra í

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

 

Lækkaður

 

 

 

 

 

 

blóðsykur

 

 

 

 

 

 

Lækkaður

 

 

 

 

 

 

laktat

 

 

 

 

 

 

dehýdrógenasi

 

 

 

 

 

 

í blóði

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Blóðnasir

 

 

 

 

 

brjósthol og

 

 

 

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

 

 

 

 

 

Lifur og gall

Lifrarstækkun

 

 

 

 

 

 

Aukinn

 

 

 

 

 

 

alkalískur

 

 

 

 

 

 

fosfatasi í

 

 

 

 

 

 

blóði

 

 

 

 

 

Húð og

Útbrot

Æðabólga í húð

 

 

 

 

undirhúð

 

Skalli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Verkir í

Beinþynning

 

 

 

 

stoðvefur

stoðkerfi*

 

 

 

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

 

 

Nýru og

 

Blóðmiga

 

Prótínmiga

 

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

Almennar

 

Viðbrögð á

 

 

 

 

aukaverkanir

 

stungustað

 

 

 

 

MedDRA

 

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

algengar

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

 

 

 

 

 

fyrir

og aukaverkanir á íkomustað

asjá kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Sjúklingar með HIV

MedDRA

Aukaverkanir

 

 

líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

 

 

 

 

sjaldgæfa

örsjaldan

 

 

 

 

r

fyrir

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Miltisstækkun

Sigðkornakrep

 

 

 

 

 

paa

 

 

Stoðkerfi og Verkir í stoðkerfi* stoðvefur

asjá kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum

*Þar með talið beinverkir, bakverkir, liðverkir, vöðvaverkir, verkir í útlim, verkir í stoðkerfi, verkir í stoðkerfi fyrir brjósti, verkir í hálsi

Lýsing á völdum aukaverkunum

Tilkynnt hefur verið um hýsilssótt og dauðsföll hjá sjúklingum sem fengu G-CSF í kjölfar ósamgena beinmergsígræðslu (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Tilfelli háræðalekaheilkennis hafa verið tilkynnt eftir markaðssetningu með notkun hvítkornavaxtarþátta (G-CSFs). Tilfellin hafa yfirleitt komið fyrir hjá sjúklingum með illkynja sjúkdóma með meinvörpum, sýklasótt og hjá sjúklingum á lyfjameðferð með mörgum krabbameinslyfjum eða undirgangast blóðskiljun (sjá lið 4.4.)

Krabbameinssjúklingar

Í slembiröðuðum, klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu jók filgrastim ekki tíðni aukaverkana í tengslum við frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð. Í þessum klínísku rannsóknum voru aukaverkanir sem tilkynnt var um af sömu tíðni hjá krabbameinssjúklingum sem fengu filgrastim/krabbameinslyfjameðferð og þeim sem fengu lyfleysu/krabbameinslyfjameðferð m.a. ógleði og uppköst, skalli, niðurgangur, þreyta, lystarstol, slímhúðarbólga, höfuðverkur, hósti, húðútbrot, verkir fyrir brjósti, almennur slappleiki, hálsbólga, hægðatregða og sársauki.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um tilvik æðabólgu í húð hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi. Virknihátturinn að baki æðabólgu hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi er ekki þekktur. Byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er talið að þær séu sjaldgæfar.

Tilkynnt hefur verið um tilvik um Sweets heilkenni (bráð húðsótt ásamt hita) eftir markaðssetningu. Byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er talið að þær séu sjaldgæfar.

Í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um aukaverkanir í lungum á borð við millivefjalungnasjúkdóm, lungabjúg og lungnaíferð sem stundum enduðu með öndunarbilun eða bráðu andnauðarheilkenni (ARDS), sem kunni að reynast banvænt. (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um miltisstækkun og rifið milta í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi í sjaldgæfum tilvikum. Sum tilvik um rifið milta reyndust banvæn. (sjá kafla 4.4).

Hjá krabbameinssjúklingum varð vart við viðbrögð af ofnæmisgerð svo sem bráðaofnæmi, útbrot, ofsakláða, ofsabjúg, mæði og lágþrýsting við fyrstu eða síðari meðferð í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu. Á heildina litið var oftar tilkynnt um slíkt í kjölfar lyfjagjafar í bláæð. Í sumum tilvikum hafa einkenni komið aftur þegar lyfið er gefið á ný sem gefur til kynna orsakasamhengi. Hætta skal notkun filgrastims fyrir fullt og allt hjá sjúklingum sem fá alvarleg ofnæmisviðbrögð.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um einstaka tilvik sigðkornakreppu hjá sjúklingum með sigðkornasjúkdóm (sjá kafla 4.4). Tíðnin er metin sem sjaldgæf, byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum.

Tilkynnt hefur verið um kristallagigt hjá krabbameinssjúklingum sem eru meðhöndlaðir með filgrastimi og byggt á gögnum úr klínískum rannsóknum er tíðnin metin sem sjaldgæf.

Losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrás hjá heilbrigðum gjöfum

Tilkynnt hefur verið um algeng en yfirleitt einkennalaus tilvik miltisstækkunar og sjaldgæf tilvik um rifið milta hjá sjúklingum og heilbrigðum gjöfum í kjölfar lyfjagjafar með filgrastimi (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um aukaverkanir í lungum á borð við blóðhósta, lungnablæðingu, lungnaíferð, mæði og vefildisskort (sjá kafla 4.4).

Tilkynnt hefur verið um versnun iktsýki í sjaldgæfum tilvikum.

Vart varð við hvítfrumnafjölgun (WBC > 50 x 109/l) hjá 41% gjafa og tímabundna blóðflagnafæð (blóðflögur < 100 x 109/l) hjá 35% gjafa í kjölfar meðferðar með filgrastimi og hvítfrumnasöfnun.

Hjá sjúklingum með alvarlega, langvinna daufkyrningafæð

Aukaverkanir eru meðal annars miltisstækkun, sem getur ágerst í fáum tilvikum, og blóðflagnafæð (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir sem hugsanlega tengdust meðferð með filgrastimi og komu yfirleitt fram hjá < 2% sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð voru viðbrögð á stungustað, höfuðverkur, lifrarstækkun, liðverkir, skalli, beinþynning og útbrot.

Tilkynnt var um æðabólgu í húð við langtímanotkun hjá 2% sjúklinga með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð.

Sjúklingar með HIV

Tilkynnt var um að miltisstækkun tengdist meðferð með filgrastimi hjá < 3% sjúklinga. Í öllum tilvikum þar sem miltisstækkun kom fram hjá HIV sjúklingum reyndist hún væg eða í meðallagi mikil við læknisskoðun og klínísk framvinda sjúkdóms var góðkynja. Engir sjúklingar greindust með ofvirkni í milta og engir sjúklingar gengust undir brottnám milta. Þar sem miltisstækkun kemur oft fram hjá sjúklingum með HIV sýkingu og er til staðar í mismiklum mæli hjá flestum sjúklingum með alnæmi er samhengið við meðferð með filgrastimi ekki ljóst (sjá kafla 4.4).

Börn

Gögn úr klínískum rannsóknum á börnum gefa til kynna að öryggi og verkun filgrastims séu svipuð hjá fullorðnum og börnum sem fá frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð, sem gefur til kynna að enginn aldurstengdur munur sé á lyfjahvörfum filgrastims. Eina aukaverkunin sem tilkynnt var um

með samræmdum hætti var verkir í stoðkerfi, en það er ekki frábrugðið þeirri reynslu sem fram kom hjá fullorðnum.

Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til þess að meta notkun filgrastims hjá börnum frekar.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar

Engin munur á öryggi eða verkun kom fram á milli einstaklinga eldri en 65 ára samanborið við yngri fullorðnum (> 18 ára) sem fengu frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð og klínísk reynsla hefur ekki greint mismun í svörun milli aldraðra og yngri fullorðinna sjúklinga. Ekki liggja fyrir nægileg gögn til að meta Accofil notkun hjá öldruðum einstaklingum við öðrum samþykktum Accofil ábendingum.

Börn með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð

Tilvik minnkaðrar beinþéttni og beinþynningar hafa verið skráð hjá börnum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð sem fengu langvarandi meðferð með filgrastimi. Tíðni er áætluð 'algeng' í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Áhrif ofskömmtunar Accofil hafa ekki verið staðfest. Þegar meðferð með filgrastimi er hætt veldur það venjulega 50% fækkun daufkyrninga í blóðrás innan 1 til 2 daga en eðlilegum gildum er náð á 1 til 7 dögum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Cýtókín, ATC-flokkur: L03AA02

Accofil er samheitalíftæknilyf. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Lyfhrif

Hvítkornavaxtarþáttur manna (Human G-CSF) er glýkóprótín sem stjórnar myndun og losun virkra daufkyrninga úr beinmerg. Accofil inniheldur r-metHuG-CSF (filgrastim) og eykur fjölda daufkyrninga í blóðrás verulega innan 24 klst. en einkjörnungum fjölgar óverulega. Hjá sumum sjúklingum með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð getur filgrastim einnig valdið lítilsháttar fjölgun rauðkyrninga og basakyrninga í blóðrásinni, miðað við upphafsgildi. Sumir þessara sjúklinga kunna að hafa verið með rauðkyrningager eða basakyrningager áður en meðferð hófst. Fjölgun daufkyrninga er skammtaháð við ráðlagða skammta. Daufkyrningar sem verða til vegna svörunar gagnvart filgrastimi hafa eðlilega eða aukna virkni samkvæmt prófum á efnasækni og átfrumuvirkni. Þegar meðferð með filgrastimi er hætt veldur það venjulega 50% fækkun daufkyrninga í blóðrás innan 1 til 2 daga en eðlilegum gildum er náð á 1 til 7 dögum.

Notkun filgrastims hjá sjúklingum sem gangast undir frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð dregur marktækt úr nýgengi, alvarleika og tímalengd daufkyrningafæðar og daufkyrningafæðar með hita. Meðferð með filgrastimi dregur marktækt úr tímalengd daufkyrningafæðar með hita, notkun sýklalyfja og sjúkrahúsvist eftir innleiðslu krabbameinslyfjameðferðar gegn bráðu mergfrumumyndandi hvítblæði eða beinmergseyðingu sem undanfara beinmergsígræðslu. Nýgengi hita og skráðra sýkinga minnkaði í hvorugu tilvikinu. Ekki dró úr tímalengd hita hjá sjúklingum sem gengust undir beinmergseyðingu sem undanfara beinmergsígræðslu.

Notkun filgrastims eins sér eða eftir krabbameinslyfjameðferð losar stofnfrumur blóðmyndandi frumna úr beinmerg út í blóðrásina. Þessum samgena stofnfrumum blóðmyndandi frumna er unnt að safna og gefa síðan sjúklingnum með innrennsli í kjölfar háskammta krabbameinslyfjameðferðar, annað hvort í stað eða til viðbótar beinmergsígræðslu. Með því að gefa stofnfrumur blóðmyndandi frumna með innrennsli batnar blóðmyndun hraðar og því dregur úr lengd þess tíma sem hætta er á blæðingafylgikvillum og þörf fyrir blóðflagnagjöf. Þeir sem fengu ósamgena stofnfrumur blóðmyndandi frumna sem losaðar voru með filgrastimi náðu mun hraðar eðlilegum blóðfræðilegum gildum á ný sem leiddi til verulega styttri tíma fram að eðlilegum blóðflögugildum án stuðnings samanborið við ósamgena beinmergsígræðslu.

Í einni aftursýnni evrópskri rannsókn, þar sem mat var lagt á notkun hvítkornavaxtarþátta eftir ósamgena beinmergsígræðslu hjá sjúklingum með brátt hvítblæði, bentu niðurstöður til aukinnar hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða og dauða þegar hvítkornavaxtarþáttur var gefinn. Í annarri aftursýnni alþjóðlegri rannsókn á sjúklingum með brátt eða langvarandi mergfrumumyndandi hvítblæði var ekki sýnt fram á nein áhrif á hættu á hýsilssótt, meðferðartengdum dauða né dauða. Í safngreiningu á rannsóknum á ósamgena ígræðslum sem tók til niðurstaðna úr níu framsýnum slembiröðuðum rannsóknum, 8 aftursýnum rannsóknum og 1 tilfella-viðmiðarannsókn, var ekki sýnt fram á áhrif á hættu á bráðri hýsilssótt, langvinnri hýsilssótt eða snemmkomnum meðferðartengdum dauða.

Hlutfallsleg áhætta (95% CI) varðandi hýsilssótt og meðferðartengdan dauða

í kjölfar meðferðar með hvítkornavaxtarþætti eftir beinmergsígræðslu

 

Rannsóknar-

 

Bráð

Langvinn

Meðferðar-

Útgáfa

N

hýsilssótt af

tengdur

tímabil

hýsilssótt

 

 

gráðu II-IV

dauði

 

 

 

 

Safngreining

1986 - 2001a

1.198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87; 1,33)

(0,82; 1,26)

(0,38; 1,31)

Aftursýn

1992 - 2002b

 

1,33

1,29

1,73

evrópsk

1.789

rannsókn (2004)

 

 

(1,08; 1,64)

(1,02; 1,61)

(1,30; 2,32)

 

 

 

 

 

Aftursýn

1995 - 2000b

 

1,11

1,10

1,26

alþjóðleg

2.110

rannsókn (2006)

 

 

(0,86; 1,42)

(0,86; 1,39)

(0,95; 1,67)

 

 

 

 

 

aGreiningin felur í sér rannsóknir varðandi beinmergsígræðslur á þessu tímabili; í sumum rannsóknum var stuðst við GM-CSF

bRannsóknin felur í sér sjúklinga sem fengu beinmergsígræðslu á þessu tímabili

Notkun filgrastim við losun stofnfrumna blóðmyndandi frumna hjá heilbrigðum gjöfum á undan ósamgena ígræðslu stofnfrumna blóðmyndandi frumna

Hjá heilbrigðum gjöfum nægir skammtur sem nemur 10 míkrógrömm/kg/dag undir húð í 4 til 5 daga í röð til að safna sem nemur ≥ 4 x 106 CD34+ frumur/kg líkamsþyngdar þega hjá flestum gjöfum eftir tvær hvítfrumusafnanir.

Notkun filgrastims hjá fullorðnum, með alvarlega, langvarandi daufkyrningafæð (alvarlega meðfædda, lotubundna eða sjálfvakta daufkyrningafæð) veldur viðvarandi aukningu á heildarfjölda daufkyrninga í blóðrásinni og dregur úr sýkingum og tengdum atvikum.

Notkun filgrastims handa sjúklingum með HIV sýkingu viðheldur eðlilegum fjölda daufkyrninga en

tilgangur þess er að gera mögulega viðeigandi skömmtun veirulyfja og/eða annarra mergbælandi meðferða. Engar vísbendingar eru um að sjúklingar með HIV sýkingu sem fá filgrastim sýni aukna eftirmyndun HIV.

Eins og með aðra vaxtarþætti blóðfrumna hafa prófanir in vitro sýnt fram á örvandi eiginleika G-CSF á innþekjufrumur í fólki.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Í kjölfar lyfjagjafar ráðlagðra skammta undir húð hélst styrkur í sermi hærri en 10 ng/ml í 8 – 16 klst.

Dreifing

Dreifingarrúmmálið í blóði er u.þ.b. 150 ml/kg.

Brotthvarf

Komið hefur í ljós að úthreinsun filgrastims fer fram samkvæmt fyrsta stigs lyfjahvörfum bæði í kjölfar lyfjagjafar undir húð og í bláæð. Helmingunartími filgrastims í sermi er u.þ.b. 3,5 klst. og úthreinsunartíðnin u.þ.b. 0,6 ml/mín/kg. Við stöðugt innrennsli með Accofil í allt að 28 daga hjá sjúklingum sem voru að jafna sig eftir samgena beinmergsígræðslu, komu ekki fram nein merki um uppsöfnun lyfs og helmingunartími brotthvarfs var svipaður.

Línuleiki

Það er jákvæð línuleg fylgni milli skammts og styrks filgrastims í sermi, hvort sem lyfjagjöf fór fram í bláæð eða undir húð. Í kjölfar lyfjagjafar í bláæð með ráðlögðum skömmtum hélst þéttni í sermi yfir 10 ng/ml í 8 til 16 klst. Dreifingarrúmmál í blóði er u.þ.b. 150 ml/kg.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Filgrastim var rannsakað í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta sem stóðu í allt að 1 ár og sýndu fram á breytingar sem rekja mátti til fyrirsjáanlegra lyfjafræðilegra verkana, svo sem fjölgunar hvítfrumna, ofvaxtar mergfrumna í beinmerg, blóðkornamyndunar utan beinmergs og miltisstækkunar. Þessar breytingar gengu allar til baka eftir að meðferð var hætt.

Áhrif filgrastims á þroska fyrir fæðingu hafa verið rannsökuð hjá rottum og kanínum. Lyfjagjöf filgrastims í bláæð (80 µg/kg/dag) hjá kanínum meðan á myndun líffæra stóð olli eiturverkunum á móður og fjölgun fósturláta, auknum fanglátum eftir hreiðrun og vart varð við lægra meðaltal lifandi afkvæma eftir got og minni fósturþyngd.

Byggt á upplýsingum sem tilkynnt var um varðandi annað lyf sem inniheldur filgrastim og er svipað Accofil voru niðurstöður sambærilegar auk þess sem vart varð við aukna vansköpun hjá fóstrum við 100 µg/kg/dag, en það er skammtur sem veldur eiturverkunum á móður og samsvarar altækri útsetningu sem er u.þ.b. 50-90 sinnum sú útsetning sem kemur fram hjá sjúklingum sem fá klínískan skammt sem nemur 5 µg/kg/dag. Það stig þar sem ekki varð vart við aukaverkanir sem ollu eiturverkunum á fósturvísum eða fóstrum í þessari rannsókn var 10 µg/kg/dag, sem samsvaraði altækri útsetningu sem nam u.þ.b. 3-5 faldri þeirri útsetningu sem kom fram hjá sjúklingum sem fengu klínískan skammt.

Hjá ungafullum rottum varð ekki vart við neinar aukaverkanir á móður eða fóstur við skammta sem námu allt að 575 µg/kg/dag. Afkvæmi rotta sem fengu filgrastim kringum fæðingu og meðan á mjólkurgjöf stóð sýndu fram á seinkun á þroska og vexti (≥20 µg/kg/dag) og örlitla lækkun lifunartíðni (100 µg/kg/dag).

Filgrastim hafði engin sýnileg áhrif á frjósemi hjá karlkyns eða kvenkyns rottum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Ísedik

Natríumhýdroxíð Sorbitól (E420) Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Accofil má ekki þynna með saltlausnum.

Filgrastim getur aðsogast á gler og plastefni eftir þynningu.

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

36 mánuðir.

Sýnt hefur verið fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika þynntrar innrennslislausnar í 24 klst. við 2 °C til 8 °C. Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun skal nota lyfið tafarlaust. Ef það er ekki notað tafarlaust eru geymslutími við notkun og ástand fyrir notkun á ábyrgð notanda og yfirleitt ekki lengri en 24 klst við 2 °C til 8 °C, nema þynning hafi farið fram við staðlaða og gildaða smitgát.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C – 8 °C). Má ekki frjósa.

Stöðugleiki Accofil minnkar ekki þó það frjósi einu sinni fyrir slysni. Ef Accofil hefur verið í frosti í meira en 24 klst. eða frýs oftar en einu sinni skal EKKI nota það.

Með tilliti til geymsluþols og notkunar utan sjúkrahúsa, má sjúklingurinn taka lyfið úr kæli og geyma það við stofuhita (en ekki yfir 25°C), í eitt skipti í allt að 15 daga. Við lok tímabilsins má ekki setja lyfið aftur í kælinn heldur skal því fargað.

Geymið sprautuna í öskjunni til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Áfyllt sprauta með inndælingarnál, með eða án nálaröryggisbúnaðar.

Pakkningar með einni, þremur, fimm, sjö eða tíu áfylltum sprautum, með eða án þynnupakkningar og sprittþurrka. Pakkningarnar án þynnipakkningar eru án nálaröryggisbúnaðar. Þynnupakkningarnar eru fyrir stakar sprautur með áföstum nálaröryggisbúnaði.

Áfylltu sprauturnar eru úr gleri af gerð I með áfastri nál úr ryðfríu stáli á endanum sem ekki er hægt að fjarlægja og með áprentuðum kvarðamerkingum frá 1 til 40 fyrir allt frá 0.1 ml og 1 ml á bol sprautunnar. Nálarhlíf áfylltu sprautunnar inniheldur þurrt náttúrulegt gúmmí (sjá kafla 4.4). Hver áfyllt sprauta inniheldur 0,5 ml af lausn.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ef á þarf að halda má þynna Accofil með 5% glúkósa. Aldrei er mælt með svo mikilli þynningu að hún veiti endanlegum styrk sem nemur innan við 0,2 milljón einingar (2 µg) á ml.

Skoða skal útlit lausnarinnar fyrir notkun. Aðeins skal nota tærar lausnir sem eru lausar við agnir. Hristið ekki.

Hjá sjúklingum sem fá filgrastim þynnt niður í styrk sem nemur minna en 1,5 milljón einingar (15 µg) á ml, skal bæta við albúmíni úr sermi manna (HSA) þannig að endanlegur styrkur verði 2 mg/ml. Dæmi: Ef endanlegt rúmmál er 20 ml skal, ef heildarskammtur af filgrastimi er minni en 30 milljón einingar (300 µg), bæta út í 0,2 ml af 200 mg/ml (20%) albúmínlausn úr sermi manna.

Accofil inniheldur engin rotvarnarefni. Vegna hættu á örverusmiti eru áfylltu Accofil -sprauturnar aðeins einnota.

Við þynningu með 5% glúkósa má nota Accofil með gleri og ýmsum tegundum af plasti, svo sem PVC, pólýólefíni (samfjölliðu úr pólýprópýleni og pólýetýleni) og pólýprópýleni.

Notkun áfylltu sprautunnar með nálaröryggisbúnaði

Nálaröryggisbúnaðurinn hylur nálina að lokinni inndælingu til að koma í veg fyrir meiðsl af völdum nálar. Þetta hefur engin áhrif á eðlilega notkun sprautunnar. Þrýstið rólega og jafnþétt á bulluna þar til allur skammturinn hefur verið gefinn og ekki er hægt að þrýsta bullunni lengra. Viðhaldið þrýstingi á bullunni meðan sprautan er fjarlægð úr sjúklingnum. Nálaröryggisbúnaðurinn mun hylja nálina þegar bullunni er sleppt.

Notkun áfylltu sprautunnar án nálaröryggisbúnaðar

Gefið skammtinn samkvæmt staðlaðri aðferðarlýsingu.

Förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18.09.2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    skráð lyfseðilsskylt lyf