Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XC12

Updated on site: 15-Sep-2017

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

ADCETRIS 50 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 50 mg af brentuximabvedotini.

Eftir blöndun (sjá kafla 6.6) inniheldur hver ml 5 mg af brentuximabvedotini.

ADCETRIS er mótefni samtengt lyfi, myndað úr einstofna mótefni sem beinist gegn CD30 (endurraðað immúnóglóbúlín G1 [IgG1] úr vefjum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna (chimeric), framleitt með DNA endurröðunartækni í eggjastokkafrumum kínverskra hamstra) sem er tengt með samgildu tengi við örpípluhemilinn mónómetýlauristatin E (MMAE).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert hettuglas inniheldur u.þ.b. 13,2 mg af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

Hvít til beinhvít kaka eða duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

ADCETRIS er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með CD30+ Hodgkins eitlaæxli (HL) sem hefur tekið sig upp aftur eða svarar ekki meðferð:

1.eftir samgena stofnfrumuígræðslu (autologous stem cell transplant, ASCT) eða

2.eftir að minnsta kosti tvær fyrri meðferðir og þegar ASCT eða fjöllyfja krabbameinsmeðferð kemur ekki til greina.

ADCETRIS er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með CD30+ Hodgkins eitlaæxli (HL) þar sem aukin hætta er á bakslagi eða versnun sjúkdóms eftir samgena stofnfrumuígræðslu (ASCT), (sjá kafla 5.1).

ADCETRIS er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum með altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli (systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL) sem hefur tekið sig upp aftur eða svarar ekki meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Brentuximabvedotin skal gefa undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af notkun krabbameinslyfja.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er 1,8 mg/kg gefinn með innrennsli í bláæð á 30 mínútum á 3 vikna fresti.

Ráðlagður upphafsskammtur fyrir endurtekna meðferð hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli eða altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og höfðu áður svarað meðferð með ADCETRIS er 1,8 mg/kg gefið með innrennsli í bláæð á 30 mínútum á þriggja vikna fresti. Að öðrum kosti má hefja meðferð með seinasta skammti sem þoldist (sjá

kafla 5.1).

Skert nýrnastarfsemi

Ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi er 1,2 mg/kg gefinn sem innrennsli í bláæð á 30 mínútum á þriggja vikna fresti. Fylgjast skal vel með aukaverkunum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ráðlagður upphafsskammtur hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er 1,2 mg/kg gefinn sem innrennsli í bláæð á 30 mínútum á þriggja vikna fresti. Fylgjast skal vel með aukaverkunum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Ef sjúklingur er þyngri en 100 kg skal miða skammtaútreikninga við 100 kg (sjá kafla 6.6).

Fyrir hvern skammt meðferðarinnar skal gera heildartalningu blóðkorna (sjá kafla 4.4).

Fylgjast skal með sjúklingum meðan á innrennsli stendur og að því loknu (sjá kafla 4.4).

Meðferð skal haldið áfram þar til framgangur verður á sjúkdóminum eða óviðunandi eiturverkanir koma fram (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með bakslag eða þrálátt HL eða sALCL sem ná sjúkdómsástandi sem er stöðugt eða betra skulu fá að lágmarki 8 meðferðarlotur og að hámarki allt að 16 lotur (u.þ.b. 1 ár) (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar með HL sem eru í aukinni áhættu á að fá bakslag eða versnun sjúkdóms eftir samgena stofnfrumuígræðslu ættu aðeins að hefja meðferð með ADCETRIS byggt á klínísku mati í kjölfar endurbata eftir ígræðsluna. Þessir sjúklingar ættu að fá allt að 16 meðferðarlotur (sjá kafla 5.1).

Aðlögun skammta

Daufkyrningafæð

Ef daufkyrningafæð kemur fram meðan á meðferð stendur skal bregðast við með frestun skammta. Sjá ráðleggingar varðandi viðeigandi skammta í töflu 1 hér að neðan (sjá einnig kafla 4.4).

Tafla 1: Skammtaráðleggingar þegar daufkyrningafæð er til staðar

 

Alvarleikastig daufkyrningafæðar

Breyting á

 

(merki og einkenni [stytt lýsing á CTCAEa])

skammtafyrirkomulagi

Stig 1

(< eðlileg lægri mörk - 1.500/mm3

Halda áfram með sama

 

< eðlileg lægri mörk - 1,5 x 109/l) eða

skammt og tímasetningu

Stig 2

(< 1.500 - 1.000/mm3

 

 

< 1,5 - 1,0 x 109/l)

 

Stig 3

(< 1.000 - 500/mm3

Fresta skal skammti þar til

 

< 1,0 - 0,5 x 109/l) eða

eiturverkanir verða aftur

Stig 4

(< 500/mm3

≤ stig 2 eða ná grunngildi,

 

< 0,5 x 109/l)

en hefja þá meðferð aftur

 

 

með sama skammti og

 

 

tímasetningu b. Íhuga skal

 

 

vaxtarþáttarstuðning (G-

 

 

CSF eða GM-CSF) hjá

 

 

sjúklingum sem þróa með

 

 

sér daufkyrningafæð af

 

 

stigi 3 eða 4 í síðari lotum.

a.Stigagjöf byggð á skilgreiningu bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute, NCI) fyrir meintilvik (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), útgáfa 3.0); sjá daufkyrningar/kyrningar

b.Sjúklingar sem fá eitilfrumnafæð af stigi 3 eða 4 geta haldið áfram meðferð án þess að gera hlé.

Úttaugakvilli

Ef útlægur skyn- eða hreyfitaugakvilli kemur fram eða versnar meðan á meðferð stendur, sjá ráðleggingar varðandi viðeigandi skammta í töflu 2 hér að neðan (sjá kafla 4.4).

Tafla 2: Ráðleggingar varðandi skammta þegar útlægur skyn- eða hreyfitaugakvilli kemur fram eða versnar.

 

Alvarleiki skyn- eða hreyfitaugakvilla

Breytingar á skammti og

 

(merki og einkenni [stytt lýsing á CTCAEa])

tímasetningu

Stig 1

(náladofi og/eða skortur á viðbrögðum, án þess að starfsemi

Halda áfram með sama

 

minnki)

skammt og tímasetningu

Stig 2

(truflar starfsemi en ekki daglegt líf) eða

Fresta skal skammti þar til

Stig 3

(truflar daglegt líf)

eiturverkanir verða

 

 

aftur ≤ stig 1 eða ná

 

 

grunngildi, en hefja þá

 

 

meðferð aftur með minni

 

 

skammti, 1,2 mg/kg á

 

 

3 vikna fresti.

Stig 4

(skyntaugakvilli sem lamar starfsemi eða hreyfitaugakvilli sem

Hætta skal meðferð

 

er lífshættulegur eða leiðir til lömunar)

 

a.Stigagjöf byggð á skilgreiningu bandarísku krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute, NCI) fyrir meintilvik (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), útgáfa 3.0); sjá hreyfitaugakvilla; skyntaugakvilla; og taugaverk.

Aldraðir

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum sem eru 65 ára og eldri. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Skerðing hóstarkirtils hefur komið fram í forklínískum rannsóknum (sjá kafla 5.3).

Lyfjagjöf

Ráðlagður skammtur af ADCETRIS er gefinn með innrennsli á 30 mínútum.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

Brentuximabvedotin má ekki gefa með inndælingu (push) eða sem stakan skammt (bolus) í bláæð. Brentuximabvedotin skal gefa í gegnum stakan bláæðalegg og því má ekki blanda saman við önnur lyf (sjá kafla 6.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

Samhliða notkun bleomycins og brentuximabvedotins veldur eiturverkunum á lungu.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Endurvirkjun John Cunningham veiru (JCV) sem veldur ágengri fjölhreiðra innlyksuheilabólgu (progressive multifocal leukoencephalopathy, (PML)) og dauða getur komið fram hjá sjúklingum sem fengið hafa meðferð með brentuximabvedotini. Greint hefur verið frá PML hjá sjúklingum sem fengu þessa meðferð eftir að hafa áður gengið í gegnum margskonar krabbameinslyfjameðferðir. PML er sjaldgæfur afmýlandi sjúkdómur í miðtaugakerfinu sem orsakast af endurvirkjun JCV og er oft banvænn.

Fylgjast skal vel með nýjum eða auknum tauga-, vitsmunalegum eða hegðunareinkennum hjá sjúklingum sem gætu bent til PML. Fresta skal gjöf brentuximabvedotins ef grunur er um PML. Meðal ráðlagðra leiða til að meta PML eru að leita álits taugasérfræðings, segulómun með gadólíni á heila og greining JCV DNA í heila- og mænuvökva með kjarnsýrumögnun (polymerase chain reaction) eða að taka vefjasýni úr heila með merkjum um JCV. Neikvæð JCV kjarnsýrumögnun útilokar ekki PML. Frekara eftirlit og mat getur verið réttlætanlegt ef engin önnur sjúkdómsgreining liggur fyrir. Hætta skal endanlega gjöf brentuximabvedotins ef PML greining er staðfest.

Læknirinn ætti einkum að vera á varðbergi gagnvart einkennum sem benda til PML sem sjúklingur tekur hugsanlega ekki eftir (t.d. vitsmunaleg, tauga- eða geðræn einkenni).

Brisbólga

Bráð brisbólga hefur komið fram hjá sjúklingum á meðferð með brentuximabvedotini. Greint hefur verið frá banvænum tilvikum.

Fylgjast skal náið með sjúklingum með tilliti til nýtilkominna eða versnandi kviðverkja sem gætu bent til bráðrar brisbólgu. Mat á sjúklingum getur falist í líkamsskoðun, mælingu á amýlasa og lípasa í sermi og myndgreiningarrannsókn á kvið, svo sem með ómskoðun og öðrum aðgerðum til sjúkdómsgreiningar. Gera skal hlé á meðferð með brentuximabvedotini ef einhver grunur er um bráða brisbólgu. Hætta skal meðferð með brentuximabvedotini ef bráð brisbólga er staðfest.

Eiturverkun á lungu

Greint hefur verið frá eiturverkun á lungu, þar með talið lungnabólgu, millivefslungnasjúkdómi og bráðu andnauðarheilkenni, sem í einhverjum tilvikum leiddu til dauða, hjá sjúklingum á meðferð með brentuximabvedotini. Þó að orsakatengsl við brentuximabvedotin hafi ekki verið staðfest er ekki hægt að útiloka hættu á eiturverkun á lungu. Ef um nýtilkomin eða versnandi einkenni frá lungum (t.d.,

hósta, mæði) er að ræða skal gera sjúkdómsgreiningu tafarlaust og veita sjúklingi viðeigandi meðferð. Íhuga ætti að gera hlé á lyfjagjöf brentuximabvedotins á meðan mat fer fram og þar til einkenni lagast.

Alvarlegar sýkingar og tækifærissýkingar

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar sýkingar svo sem lungnabólgu, blóðsýkingu af völdum stafýlókokka, sýklasótt/sýklasóttarlost (þ.m.t. dauðsföll af þeirra völdum) og ristil, stórfrumuveirusýkingu (CMV) og tækifærissýkingar eins og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci og hvítsveppasýkingu í munni hjá sjúklingum sem hafa fengið meðferð með brentuximabvedotini. Fylgjast skal vandlega með framkomu hugsanlegra alvarlegra sýkinga og tækifærissýkinga hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur.

Innrennslistengd viðbrögð

Tilkynnt hefur verið um bráð og síðkomin viðbrögð við innrennslisgjöf sem og bráðaofnæmisviðbrögð.

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum meðan á innrennslinu stendur og að því loknu. Ef bráðaofnæmisviðbrögð koma fram, skal tafarlaust og endanlega hætta gjöf brentuximabvedotins og veita viðeigandi læknismeðferð.

Ef innrennslistengd viðbrögð koma fram skal gera hlé á innrennslinu og hefja viðeigandi læknismeðferð. Hefja má innrennsli aftur, en hægar, eftir hjöðnun einkenna. Sjúklingar sem hafa áður fundið fyrir innrennslistengdum viðbrögðum skulu fá lyfjaforgjöf fyrir síðari innrennsli. Lyfjaforgjöf getur m.a. verið parasetamól, andhistamín eða barksteri.

Innrennslistengd viðbrögð eru tíðari og alvarlegri hjá sjúklingum með mótefni gegn brentuximabvedotini (sjá kafla 4.8).

Æxlislýsuheilkenni

Tilkynnt hefur verið um æxlislýsuheilkenni í tengslum við brentuximabvedotin. Sjúklingar með æxli með hraðri frumufjölgun og mikið æxlisálag eiga á hættu að fá æxlislýsuheilkenni. Fylgjast skal náið með slíkum sjúklingum og veita þeim bestu hugsanlegu læknismeðferð. Meðferð við æxlislýsuheilkenni getur falið í sér mikla vökvagjöf, eftirlit með nýrnastarfsemi, leiðréttingu á blóðsaltatruflunum, meðferð við of miklu þvagefni í blóði og stuðningsmeðferð.

Úttaugakvilli

Meðferð með brentuximabvedotini getur valdið úttaugakvilla, bæði í í skyn- og hreyfitaugum. Úttaugakvilli af völdum brentuximabvedotins er oftast vegna uppsafnaðar útsetningar fyrir lyfinu og er afturkræfur í flestum tilvikum.

Í 2. stigs lykilrannsóknunum (SG035-0003 og SG035-0004) var tíðni úttaugakvilla sem fyrir var 24%. Taugakvilli í tengslum við meðferðina kom fram hjá 56% þátttakenda. Við síðasta mat höfðu einkenni úttaugakvilla hjaðnað eða gengið til baka hjá meirihluta sjúklinga (83%). Af sjúklingum sem tilkynntu um úttaugakvilla hættu 17% meðferð með brentuximabvedotini, greint var frá minnkun skammta hjá 13% og skömmtum var seinkað hjá 21% sjúklinga.

Tíðni úttaugakvilla sem fyrir var hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli eða altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og fengu endurtekna meðferð með brentuximabvedotini var 48%. Taugakvilli í tengslum við meðferðina kom fram hjá 69%. Við síðasta mat höfðu einkenni úttaugakvilla hjaðnað eða gengið til baka hjá meirihluta sjúklinga (80%) sem fengu endurtekna meðferð og höfðu fengið úttaugakvilla í tengslum við meðferðina. Úttaugakvilli varð til þess að hætta þurfti meðferð hjá 21% og breyta skömmtum hjá 34% sjúklinga sem fengu endurtekna meðferð.

Í fasa 3 þýðinu höfðu, við síðasta mat, einkenni úttaugakvilla hjaðnað eða gengið til baka hjá meirihluta sjúklinga sem fengu meðferð með brentuximabvedotin (85%). Af sjúklingum sem tilkynntu um úttaugakvilla hættu 23% meðferð með brentuximabvedotini, greint var frá minnkun skammta hjá 29% og skömmtum var seinkað hjá 22% sjúklinga.

Fylgjast skal með einkennum taugakvilla hjá sjúklingum, svo sem tilfinningarvannæmi, tilfinningarofnæmi, náladofa, óþægindum, sviðatilfinningu, taugaverk eða máttminnkun. Ef sjúklingar finna fyrir nýjum eða versnandi úttaugakvilla getur þurft að fresta lyfjagjöf og minnka skammta brentuximabvedotins eða hætta meðferð (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir í blóði

3. og 4. stigs blóðleysi, blóðflagnafæð og langvinn (≥ 1 vika) 3. stigs og 4. stigs daufkyrningafæð geta komið fram við notkun brentuximabvedotins. Gera skal heildartalningu blóðkorna áður en hver skammtur er gefinn. Ef 3. stigs eða 4. stigs daufkyrningafæð kemur fram er vísað til kafla 4.2.

Daufkyrningafæð með hita

Greint hefur verið frá daufkyrningafæð með hita (hiti af óþekktum uppruna án sýkingar sem staðfest hefur verið á klínískan eða örverufræðilegan hátt, þar sem raunfjöldi daufkyrninga er < 1,0 x 109/l, hiti ≥ 38,5°C; skv. CTCAE útgáfu 3) við meðferð með brentuximabvedotini. Fyrir hvern skammt í meðferðinni skal gera heildartalningu á blóðkornum. Fylgjast skal náið með hvort sjúklingar fái hita og veita bestu hugsanlegu læknismeðferð ef daufkyrningafæð með hita kemur fram.

Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardreplos húðþekju

Tilkynnt hefur verið um Stevens-Johnson heilkenni og eitrunardreplos húðþekju við notkun brentuximabvedotins. Tilkynnt hefur verið um banvæn tilvik. Ef Stevens-Johnson heilkenni eða eitrunardreplos húðþekju koma fram, skal tafarlaust hætta meðferð með brentuximabvedotini og veita viðeigandi læknismeðferð.

Fylgikvillar í meltingarfærum

Tilkynnt hefur verið um fylgikvilla í meltingarfærum, þ.m.t. garnateppu, garnastíflu, garnar- og ristilbólgu, ristilbólgu með daufkyrningafæð, fleiður, sár, gat og blæðingu, sem sumir leiddu til dauða, hjá sjúklingum í meðferð með brentuximabvedotini. Ef ný einkenni í meltingarfærum koma fram, eða einkenni versna, skal tafarlaust meta sjúkling og hefja viðeigandi meðferð.

Eiturverkun á lifur

Greint hefur verið frá eiturverkun á lifur með brentuximabvedotini sem lýsir sér í hækkuðum gildum alanínamínótransferasa (ALT) og aspartatamínótransferasa (AST). Alvarleg tilvik eiturverkunar á lifur, þar á meðal sem leiddu til dauða, hafa einnig komið fyrir. Lifrarsjúkdómar sem þegar eru fyrir hendi, samhliða sjúkdómar og samhliða notkun lyfja geta einnig aukið áhættuna. Athuga skal lifrarstarfsemi sjúklinga áður en meðferð er hafin og fylgjast reglulega með henni hjá sjúklingum sem eru á meðferð með brentuximabvedotini. Ef eiturverkun á lifur kemur fram kann að vera nauðsynlegt að fresta meðferð, breyta skammti eða hætta meðferð með brentuximabvedotin.

Blóðsykurshækkun

Tilkynnt hefur verið um blóðsykurshækkun í klínískum rannsóknir hjá sjúklingum með háan líkamsþyngdarstuðul (BMI), með eða án sögu um sykursýki. Hins vegar ætti að fylgjast náið með glúkósa í sermi hjá öllum sjúklingum sem blóðsykurshækkun kemur fram hjá. Veita skal meðferð við sykursýki eftir því sem við á.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Reynsla hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi er takmörkuð. Fyrirliggjandi gögn benda til að úthreinsun MMAE gæti orðið fyrir áhrifum af alvarlegri skerðingu á nýrnastarfsemi, skerðingu á lifrarstarfsemi og af lægri þéttni albúmíns í blóði (sjá kafla 5.2).

Natríuminnihald í hjálparefnum

Þetta lyf inniheldur að hámarki 2,1 mmól (eða 47 mg) af natríum í hverjum skammti. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir við lyf sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (CYP3A4 hemlar/örvar)

Samhliða notkun brentuximabvedotins og ketókónazóls, sem er öflugur CYP3A4 og P-gp hemill, jók útsetningu fyrir örpípluhemlinum MMAE um u.þ.b. 73%, en breytti ekki útsetningu fyrir brentuximabvedotini í plasma. Þess vegna getur notkun brentuximabvedotins samhliða öflugum CYP3A4 og P-gp hemlum aukið tíðni daufkyrningafæðar. Ef daufkyrningafæð kemur fram, er vísað í töflu 1: Skammtaráðleggingar þegar daufkyrningafæð er til staðar (sjá kafla 4.2).

Samhliða notkun brentuximabvedotins og rifampisíns, sem er öflugur CYP3A4 örvi, breytti ekki útsetningu fyrir brentuximabvedotini. Þrátt fyrir að upplýsingar um lyfjahvörf séu takmarkaðar virðist samhliða gjöf rífampisíns valda lækkun á plasmaþéttni þeirra umbrotsefna MMAE sem hægt var að mæla.

Samhliða notkun mídazólams, sem er hvarfefni CYP3A4, og brentuximabvedotins breytti ekki umbrotum mídazólams; þess vegna er ekki búist við að brentuximabvedotin breyti útsetningu fyrir lyfjum sem eru umbrotin fyrir tilstilli CYP3A4 ensíma.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri skulu nota tvær öruggar aðferðir til getnaðarvarna meðan á meðferð með brentuximabvedotini stendur og í 6 mánuði eftir að meðferð lýkur.

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun brentuximabvedotins hjá konum á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Brentuximabvedotin skal ekki nota á meðgöngu nema ávinningurinn fyrir móðurina vegi þyngra en hugsanleg áhætta fyrir fóstrið. Ef barnshafandi kona þarfnast meðferðar skal upplýsa hana vel um hugsanlega áhættu fyrir fóstrið.

Sjá kaflann um frjósemi hér að neðan varðandi ráðleggingar til kvenna sem eiga karlkyns maka sem fá meðferð með brentuximabvedotini.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um hvort brentuximabvedotin eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk.

Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir nýbura/ungbörn sem eru á brjósti.

Vega þarf og meta kosti brjóstagjafar fyrir barnið og ávinning meðferðar fyrir konuna og ákveða á grundvelli matsins hvort hætta eigi brjóstagjöf eða hætta/stöðva meðferðina tímabundið.

Frjósemi

Í forklínískum rannsóknum hefur meðferð með brentuximabvedotini valdið eiturverkunum á eistu og getur breytt frjósemi karldýra. Í ljós hefur komið að MMAE hefur áhrif á fjölda litninga (sjá kafla 5.3). Þess vegna er körlum, sem fara í meðferð með þessu lyfi, ráðlagt að láta frysta og geyma sæði áður en meðferðin er hafin. Körlum sem fá meðferð með þessu lyfi, er ráðlagt að geta ekki börn meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Brentuximabvedotin getur haft lítilsháttar áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Upplýsingar um öryggi ADCETRIS eru byggðar á tiltækum gögnum úr klínískum rannsóknum, undanþágunotkun (Named Patient Program, NPP) og á reynslu eftir markaðssetningu. Tíðni aukaverkana sem lýst er hér að neðan og í Töflu 3 hefur verið ákvörðuð út frá upplýsingum úr klínískum rannsóknum.

ADCETRIS var gefið 160 sjúklingum sem einlyfja meðferð í tveimur fasa 2 rannsóknum hjá sjúklingum með bakslag eða þrálátt HL eða sALCL. Miðgildi meðferðarlota var 9 hjá sjúklingum með bakslag eða þrálátt HL og 7 hjá sjúklingum með bakslag eða þrálátt sALCL. Í slembiraðaðri, fasa 3 samanburðarrannsókn með lyfleysu var ADCETRIS einnig gefið sem einlyfja meðferð 167 af 329 sjúklingum með HL sem voru í aukinni hættu á að fá bakslag eða versnun á sjúkdómi eftir samgena stofnfrumuígræðslu. Miðgildi meðferðarlota í báðum hópunum var 15.

Alvarlegar sýkingar og tækifærissýkingar voru mjög algengar hjá sjúklingum sem fengu meðferð með þessu lyfi (sjá kafla 4.4). Í fasa 2 og fasa 3 þýðinu voru algengustu tækifærissýkingarnar sem greint var frá ristill og áblásturssótt.

Alvarlegar aukaverkanir hjá þýði 2. stigs lykilrannsóknanna og hjá fasa 3 þýðinu voru: Lungnabólga, bráð andnauð, höfuðverkur. daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, hægðatregða, niðurgangur, uppköst, ógleði, sótthiti, útlægur hreyfitaugakvilli, útlægur skyntaugakvilli, blóðsykurshækkun, afmýlandi fjöltaugakvilli, æxlislýsuheilkenni og Stevens-Johnson heilkenni.

Algengustu aukaverkanirnar (≥20%) sem komu fram hjá þýði 2. stigs lykilrannsóknanna og í fasa 3 þýðinu voru: Útlægur skyntaugakvilli, þreyta, ógleði, niðurgangur, sýking í efri hluta öndunarvegar, daufkyrningafæð og hósti. Einnig komu fram uppköst og sótthiti hjá ≥20% í 2. stigs rannsókninni og útlægur hreyfitaugakvilli hjá fasa 3 þýðinu.

Hjá þýði 2. stigs lykilrannsóknanna leiddu aukaverkanir til þess að meðferð var hætt hjá 23% sjúklinga sem fengu brentuximabvedotin og hjá 32% sjúklinga í fasa 3 þýðinu sem fengu lyfið. Alvarlegar aukaverkanir sem leiddu til að meðferð var hætt hjá tveimur eða fleiri sjúklingum í annað hvort fasa 2 eða fasa 3 þýðinu voru útlægur skyntaugakvilli, útlægur hreyfitaugakvilli, afmýlandi fjöltaugakvilli, endurtekinn Hodgkins-sjúkdómur, uppköst og bráð andnauð. Náladofi leiddi einnig til þess að meðferð var hætt hjá tveimur eða fleiri sjúklingum í bæði fasa 2 og fasa 3 þýðinu.

Upplýsingar um aukaverkanir hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og sem ekki höfðu gengist undir samgena stofnfrumuígræðslu og fengu meðferð með ráðlögðum skammti, 1,8 mg/kg á þriggja vikna fresti í 4. stigs rannsókn með einum armi (n=60), úr 1. stigs rannsóknum á stækkandi skömmtum og klínískri lyfjafræði (n=15 sjúklingar) og við

undanþágunotkun (NPP) (n=26 sjúklingar) (sjá kafla 5.1), voru í samræmi við aukaverkanamynstur úr klínísku lykilrannsóknunum.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir ADCETRIS eru taldar upp skv. MedDRA flokkun eftir líffærum og völdum skilgreiningum (preferred terms) (sjá töflu 3). Innan hvers líffæraflokks eru aukaverkanir flokkaðar eftir eftirtöldum tíðniflokkum: Mjög algengar (≥1/10); Algengar (≥1/100 til <1/10); Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); Mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000): tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 3: Aukaverkanir ADCETRIS

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

Mjög algengar:

Sýkinga, sýking í efri hluta öndunarvegar

Algengar:

Sýklasótt/sýklasóttarlost, ristill, lungnabólga,

 

áblástur

Sjaldgæfar:

Hvítsveppasýking í munni, lungnabólga af

 

völdum Pneumocystis jiroveci, blóðsýking af

 

völdum stafýlókokka, Stórfrumuveirusýking eða

 

endurvirkjun

Tíðni ekki þekkt

Ágeng fjölhreiðra innlyksuheilabólga

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar:

Daufkyrningafæð

Algengar:

Blóðleysi, blóðflagnafæð

Tíðni ekki þekkt

Daufkyrningafæð með hita

Ónæmiskerfi

 

Tíðni ekki þekkt

Bráðaofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

 

Algengar:

Blóðsykurshækkun

Sjaldgæfar:

Æxlislýsuheilkenni

Taugakerfi

 

Mjög algengar:

Útlægur skyntaugakvilli, útlægur

 

hreyfitaugakvilli

Algengar:

Sundl, afmýlandi fjöltaugakvilli

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Mjög algengar:

Hósti, mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar:

Niðurgangur, ógleði, uppköst, hægðatregða,

 

kviðverkir

Sjaldgæfar

Bráð brisbólga

Lifur og gall

 

Algengar:

Hækkuð gildi alanínamínótransferasa/

 

aspartatamínótransferasa (ALT/AST)

Húð og undirhúð

 

Mjög algengar:

Hárlos, kláði

Algengar:

Útbrot

Mjög sjaldgæfar:

Stevens-Johnson heilkenni/eitrunardreplos

 

húðþekju

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar:

Vöðvaverkur, liðverkur

Algengar:

Bakverkur

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar:

Þreyta, kuldahrollur, sótthiti, innrennslistengd

 

viðbrögðb

Rannsóknaniðurstöður

 

Mjög algengar:

Þyngdartap

a.Valdar skilgreiningar (preferred terms) aukaverkana sem greint var frá í líffæraflokknum Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra, voru m.a. sýklasótt/sýklasóttarlost, sýkingar í efri hluta öndunarvegar, ristill og lungnabólga.

b.Valdar skilgreiningar aukaverkana í tengslum við innrennslistengd viðbrögð voru höfuðverkur, útbrot, bakverkur, uppköst, kuldahrollur, ógleði, mæði, kláði og hósti.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Daufkyrningafæð leiddi til skammtaseinkunar hjá 14% sjúklinga í fasa 2 þýðinu og hjá 22% sjúklinga í fasa 3 þýðinu.

Alvarleg og langvarandi (≥ 1 vika) daufkyrningafæð getur komið fram við þessa meðferð sem getur aukið hættu á alvarlegum sýkingum hjá sjúklingum. Í fasa 2 þýðinu stóð 3. stigs eða 4. stigs daufkyrningafæð stutt (miðgildi 1 vika); 2% sjúklinga fengu 4. stigs daufkyrningafæð sem varaði ≥ 7 daga. Minna en helmingur sjúklinga í þýði 2. stigs lykilrannsóknanna með 3. stigs eða 4. stigs daufkyrningafæð fengu tímabundnar sýkingar og meirihluti tímabundinna sýkinga voru 1. stigs og 2. stigs.

Greint var frá 3.stigs daufkyrningafæð hjá 22% sjúklinga í brentuximabvedotin hópnum og 4. stigs daufkyrningafæð hjá 7% sjúklinga í brentuximabvedotin hópnum. Ekki þurfti að draga úr eða hætta meðferð hjá neinum sjúklingum vegna daufkyrningafæðar.

Í fasa 3 þýðinu var greint frá alvarlegum sýkingum hjá 9% sjúklinga í brentuximabvedotin hópnum. Ekki var greint frá neinum tilfellum blóðsýkingar, sýklasóttar eða sýklasóttarlosts í brentuximabvedotin hópnum.

Útlægur skyntaugakvilli varð til þess að lyfjaskömmtum var frestað hjá 13% sjúklinga í fasa 2 þýðinu og hjá 16% sjúklinga í fasa 3 þýðinu. Að auki leiddu útlægur hreyfitaugakvilli og sýkingar í efri hluta öndunarvegar hvort fyrir sig til þess að lyfjaskömmtum var frestað hjá 6% sjúklinga í fasa 3 þýðinu.

Útlægur skyntaugakvilli leiddi til skammtaminnkunar hjá 9% sjúklinga í fasa 2 þýðinu og hjá 22% sjúklinga í fasa 3 þýðinu. Að auki leiddi útlægur hreyfitaugakvilli til skammtaminnkunar hjá 6% sjúklinga í fasa 3 þýðinu. Níutíu prósent (90%) sjúklinga í fasa 2 þýðinu og sextíu og átta prósent (68%) sjúklinga í fasa 3 þýðinu héldu áfram á ráðlögðum skammti sem var 1,8 mg/kg meðan á meðferðinni stóð.

Hjá sjúklingum í fasa 2 þýðinu sem fengu úttaugakvilla var miðgildi eftirfylgnitíma frá lokum meðferðar fram að síðara mati u.þ.b. 48,9 vikur. Við síðasta mat höfðu einkenni úttaugakvilla gengið til baka eða hjaðnað hjá 83% þeirra 89 sjúklinga, sem fundu fyrir úttaugakvilla. Miðgildi tímans frá því einkennin komu fram og þar til þau hjöðnuðu eða gengu til baka, í öllum tilvikum, var 16 vikur (á bilinu 0,3 til 106,6 vikur).

Hjá sjúklingum í fasa 3 þýðinu sem fengu úttaugakvilla var miðgildi eftirfylgnitíma frá lokum meðferðar fram að síðasta mati u.þ.b. 98 vikur. Við síðasta mat höfðu einkenni úttaugakvilla gengið til baka eða hjaðnað hjá 85% þeirra sjúklinga í brentuximabvedotin hópnum sem fundu fyrir úttaugakvilla. Miðgildi tímans frá því einkennin komu fram og þar til þau hjöðnuðu eða gengu til baka, í öllum tilvikum, var 23,4 vikur (á bilinu 0,1 til 138,3 vikur).

Greint var frá innrennslistengdum viðbrögðum (Infusion related reactions, IRRs) hjá 11% sjúklinga í fasa 2 þýðinu og hjá 15% sjúklinga í fasa 3 þýðinu. Bæði í fasa 2 og fasa 3 þýðinu voru innrennslistengd viðbrögð væg eða miðlungsmikil (af gráðu 1 eða gráðu 2) og lýstu sér meðal annars sem höfuðverkur, útbrot, verkur í baki, uppköst, hrollur, ógleði, mæði, kláði og hósti.

Tilkynnt hefur verið um bráðaofnæmisviðbrögð (sjá kafla 4.4). Einkenni bráðaofnæmisviðbragða eru m.a., en takmarkast ekki við, ofsakláða, ofsabjúg, lágþrýsting og berkjukrampa.

Tilkynnt hefur verið um daufkyrningafæð með hita (sjá kafla 4.2). Sjúklingur, sem tók þátt í 1. stigs rannsókn með stækkandi skömmtum, fékk 5. stigs daufkyrningafæð með hita eftir að hafa fengið stakan skammt sem var 3,6 mg/kg af brentuximabvedotini.

Ónæmingargeta

Sjúklingar með Hodgkins eitlaæxli eða altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð, í tveimur 2. stigs lykilrannsóknum voru prófaðir m.t.t. mótefna gegn brentuximabvedotini á 3 vikna fresti með notkun næmrar mótefnamælingar með rafefnaljómun (electrochemiluminescent immunoassay). Sjúklingar með Hodgkins eitlaæxli sem eru í aukinni hættu á bakslagi eða versnun sjúkdóms eftir samgena stofnfrumuígræðslu í fasa 3 rannsókninni voru einnig prófaðir. U.þ.b. 7% sjúklinga í fasa 2 rannsóknunum og 6% sjúklinga sem fengu brentuximabvedotin í fasa 3 rannsókninni mynduðu viðvarandi jákvæð mótefni gegn lyfinu (persistently positive anti-drug antibodies, ADA). Tveir sjúklingar í fasa 2 rannsóknunum og tveir sjúklingar í fasa 3 rannsókninni fundu fyrir aukaverkunum sem samræmdust innrennslistengdum viðbrögðum sem leiddu til að meðferð var hætt.

Tilvist mótefna gegn brentuximabvedotini tengdist ekki klínískt marktækri lækkun á þéttni brentuximabvedotins í sermi og olli ekki skerðingu á verkun brentuximabvedotins. Þótt tilvist mótefna gegn brentuximabvedotini spái ekki endilega fyrir um þróun innrennslistengdra viðbragða, var tíðni innrennslistengdra viðbragða hærri hjá sjúklingum sem voru viðvarandi ADA-jákvæðir samanborið við sjúklinga sem voru tímabundið ADA-jákvæðir og aldrei ADA jákvæðir.

Endurtekin meðferð

Tuttugu og einn sjúklingur með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og 8 sjúklingar með altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli sem höfðu tekið sig upp aftur fengu endurtekna meðferð með ADCETRIS. Miðgildi meðferðarlota var 7 (á bilinu 2 til 37 lotur) (sjá kafla 5.1). Tegundir og tíðni aukaverkana sem greint var frá hjá þeim sem fengu endurtekna meðferð með ADCETRIS var í samræmi við það sem kom fram í sameinuðu 2. stigs lykilrannsóknunum að undanskildum útlægum hreyfitaugakvilla þar sem tíðni var hærri (28% miðað við 9% í 2. stigs lykilrannsóknunum) og var aðallega 1. eða 2. stigs. Einnig var tíðni liðverkja, 3. stigs blóðleysis og bakverkja hærri samanborið við hjá sjúklingum í sameinuðu 2. stigs lykilrannsóknunum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekkert þekkt mótefni er til gegn ofskömmtun brentuximabvedotins. Ef sjúklingur fær of stóran skammt skal fylgjast náið með aukaverkunum, einkum daufkyrningafæð og veita stuðningsmeðferð (sjá kafla 4.4).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi efni; önnur æxlishemjandi efni; einstofna mótefni, ATC-flokkur: L01XC12

Verkunarháttur

Brentuximabvedotin er mótefni samtengt við lyf (antibody drug conjugate, ADC) sem skilar æxlishemjandi efni er veldur stýrðum frumudauða á sértækan hátt í æxlisfrumum sem tjá CD30. Forklínískar upplýsingar benda til að líffræðileg virkni brentuximabvedotins stafi af fjölþrepa ferli. Þegar ADC binst CD30 á yfirborði frumunnar, hefst innlimun ADC-CD30 fléttunnar (complex) sem

flyst síðan til leysiagna. Innan frumunnar er MMAE, stakt skilgreint virkt efni (single defined active species), losað með próteinsundrandi klofnun. Binding MMAE við túbúlín sundrar örpíplukerfinu innan frumunnar, stöðvar frumuhringrásina og veldur stýrðum dauða í æxlisfrumunni sem tjáir CD30.

Hefðbundin Hodgkins eitlaæxli (HL) og altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli (sALCL) tjá CD30 sem mótefni á yfirborði illkynja frumna sinna. Þessi tjáning er óháð stigi sjúkdósins, fyrri meðferðum eða hugsanlegri ígræðslu. Þessir eiginleikar gera CD30 að marksvæði fyrir meðferð. Vegna þessa verkunarháttar sem beinist að CD30, yfirstígur brentuximabvedotin mótstöðu gegn krabbameinslyfjum þar sem tjáning CD30 er stöðug hjá sjúklingum sem ekki svara fjöllyfjameðferð gegn krabbameini, óháð því hvort þeir hafa áður gengist undir ígræðslu eða ekki. Verkunarháttur brentuximabvedotins sem beinist að CD30, stöðug tjáning CD30 á öllum stigum HL og sALCL sjúkdóma óháð meðferðum og klínískar vísbendingar varðandi tvo CD30-jákvæða illkyna sjúkdóma í kjölfar endurtekinna meðferða eru líffræðileg forsenda fyrir notkun hjá sjúklingum með HL og sALCL sem hafa tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð, hvort sem þeir hafa gegnist undir samgena stofnfrumuígræðslu eða ekki.

Þátttaka annarra mótefnatengdra ferla í verkunarhættinum hefur ekki verið útilokuð.

Lyfhrif

Hjartaraflífeðlisfræði

Fjörutíu og sex (46) sjúklinga með blóðmeinafræðileg illkynja æxli sem tjá CD30 var hægt að meta af þeim 52 sjúklingum sem fengu 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini á 3 vikna fresti sem hluta af 1. stigs, fjölsetra, opinni rannsókn með stökum armi, á aukaverkunum á hjarta. Meginmarkmiðið var að meta áhrif brentuximabvedotins á endurskautun hjartaslegla og fyrirfram skilgreind aðalgreining var breyting á QTc frá upphafsgildi að mismunandi tímapunktum í lotu 1.

Hærra 90% öryggisbilið (CI) í kringum meðaláhrifin á QTc var < 10 msek á hverjum tímapunkti eftir upphafspunkt í lotu 1 og lotu 3. Þessar upplýsingar benda til að brentuximabvedotin, gefið í skammti sem er 1,8 mg/kg á 3 vikna fresti, valdi ekki lengingu á QT af klínískri þýðingu hjá sjúklingum með illkynja æxli sem tjá CD30.

Klínísk verkun

Hodgkins eitlaæxli

Rannsókn SG035-0003

Verkun og öryggi brentuximabvedotins sem eina krabbameinslyfsins voru metin í opinni, fjölsetra lykilrannsókn með stökum armi hjá 102 sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli (HL) sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð. Sjá töflu 4 hér að neðan varðandi samantekt á upphafsupplýsingum um sjúklinga og sjúkdóm.

Tafla 4: Samantekt á upphafsupplýsingum um sjúklinga og sjúkdóm í 2. stigs rannsókninni á HL sem hafði tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð.

Upplýsingar um sjúklinga

 

N = 102

Miðgildi aldurs, ár (bil)

 

31 ár (15-77)

Kyn

 

48 kk (47%)/54 kvk (53%)

ECOG stig

 

 

 

(41%)

(59%)

Fyrri samgena stofnfrumuígræðsla (ASCT)

(100%)

Fyrri krabbameinslyfjameðferðir

3,5 (1-13)

Tími frá ASCT fram að fyrsta bakslagi eftir ígræðslu

 

6,7 mán. (0-131)

Vefjafræðilega staðfestur sjúkdómur sem tjáir CD30

(100%)

Upplýsingar um sjúkdóm

 

 

 

Svarar ekki fyrstu (frontline) meðferða

 

(71%)

Svaraði ekki síðustu meðferð

(42%)

B einkenni í upphafi

(33%)

Stig III við fyrstu greiningu

(26%)

Stig IV við fyrstu greiningu

(20%)

a.HL sem ekki svara fyrstu meðferð (primary refractory HL) eru skilgreind þannig að ekki hefur náðst algert sjúkdómshlé eða framgangur verður innan 3 mánaða eftir fyrstu meðferð.

Átján (18) sjúklingar (18%) fengu 16 lotur af brentuximabvedotini; og miðgildi fjölda lotna sem gefnar voru var 9 (á bilinu 1 til 16).

Svörun við meðferð með brentuximabvedotini var metin af óháðri skoðunarstofu (Independent Review Facility, IRF) þar sem notuð voru endurskoðuð svörunarviðmið fyrir illkynja eitlaæxli (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma) (Cheson 2007). Svörun við meðferð var metin með tölvusneiðmynd (spiral CT) af bringu, hálsi, kvið og mjaðmagrind; PET sneiðmyndum og klínískum upplýsingum. Mat á svörun var framkvæmt í lotum 2, 4, 7, 10, 13, og 16 með PET í lotum 4 og 7.

Hlutlægt svörunarhlutfall (objective response rate) skv. mati óháðu skoðunarstöðvarinnar var 75% (76 af 102 sjúklingum sem ætlunin var að meðhöndla [ITT hópur]) og æxlishjöðnun náðist hjá 94% sjúklinga. Algjör hjöðnun (CR) var 33% (34 af 102 sjúklingum í ITT hópnum). Miðgildi heildarlifunar (OS=overall survival) er 40,5 mánuðir (miðgildi á eftirfylgnitíma (tími fram að andláti eða fram að síðustu samskiptum) frá fyrsta skammti var 35,1 mánuður (á bilinu 1,8 til 72,9+ mánuðir). Áætluð heildarlifun eftir 5 ár var 41% (95% öryggisbil [31%, 51%]). Mat rannsakanda var almennt í samræmi við óháða endurskoðun á sneiðmyndum. Af sjúklingum sem fengu meðferð héldu 8 sjúklingar sem svöruðu áfram í ósamgena stofnfrumuígræðslu. Sjá frekari niðurstöður varðandi verkun í töflu 5.

Tafla 5: Niðurstöður varðandi verkun hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð, sem fengu 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini á 3 vikna fresti

Besta klíníska svörun (N = 102)

 

IRF N (%)

 

95% CI

Hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR)

 

76 (75)

 

64,9; 82,6

Algjör hjöðnun (CR)

34 (33)

24,3; 43,4

Hjöðnun að hluta (PR)

42 (41)

 

ÁEV

Árangurshlutfall (Disease control

98 (96)

90,3; 98,9

rate) (CR+PR+SD)

 

 

 

 

Varanleiki svörunar

 

Miðgildi skv. IRF

 

95% CI

Hlutlægt svörunarhlutfall (CR + PR)a

 

6,7 mánuðir

 

3,6; 14,8

Algjör hjöðnun (CR)

 

27,9 mánuðir

 

10,8; NEb

Heildarlifun

 

 

 

95% CI

Miðgildi

 

40,5 mánuðir

 

28,7; 61,9

Áætlað 5 ára heildarlifunarhlutfall

 

41%

 

31%, 51%

a.Varanleiki svörunar var á bilinu 1,2+ til 43+ mánuðir og miðgildi eftirfylgnitíma frá fyrsta skammti sjúklinga, sem náðu hlutlægri svörun (OR) skv. IRF, var 9,0 mánuðir.

b.Ekki hægt að meta (NE).

Rannsóknargreining á sjúklingum sýndi að hjá u.þ.b. 64% HL sjúklinganna sem meðhöndlaðir voru með brentuximabvedotini sem hluta af SG035-003 rannsókninni, kom fram klínískur ávinningur, mældur sem lifun án framgangs, samanborið við þá meðferð sem þeir fengu næst á undan.

Af sjúklingunum 35 (33%), sem voru með B einkenni í upphafi, fundu 27 sjúklingar (77%) fyrir hjöðnun allra B einkenna 0,7 mánuðum (miðgildi) frá því að meðferð með brentuximabvedotini var hafin.

Upplýsingar um sjúklinga með Hodgkins eitlaæxli sem hentar ekki stofnfrumuígræðsla (SCT)

Rannsókn C25007

Fjórða stigs rannsókn með einum armi var framkvæmd hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð (n=60), sem höfðu fengið a.m.k. eina fyrri krabbameinslyfjameðferð og sem ekki voru taldir henta til stofnfrumuígræðslu eða fjöllyfja krabbameinslyfjameðferðar við upphaf meðferðar með brentuximabvedotini. Miðgildi meðferðarlota var 7 (á bilinu 1 til 16 lotur). Sjúklingar fengu meðferð með 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini á

3 vikna fresti. Samkvæmt mati óháðrar skoðunarstofu (IRF) var hlutlægt svörunarhlutfall (ORR) hjá sjúklingum í ITT hópnum 50% (95% CI, 37; 63%). Tilkynnt var um bestu heildarsvörun sem algjöra hjöðnun (CR) hjá 7 sjúklingum (12%); tilkynnt var um hjöðnun að hluta (PR) hjá 23 sjúklingum (38%). Hjá þessum 30 sjúklingum var miðgildi tímans fram að svörun, sem skilgreindur var sem tíminn frá fyrsta skammti til fyrstu merkja um hjöðnun að hluta eða algjöra hjöðnun, 6 vikur (á bilinu 5 til 39 vikur). Miðgildi tímans fram að bestu heildarsvörun, skilgreindur sem tíminn frá fyrsta skammti fram til bestu klínísku svörunar sem var algjör hjöðnun eða hjöðnun að hluta, var 11 vikur (á bilinu 5 til 60 vikur). Tuttugu og átta sjúklingar (47%) héldu áfram í stofnfrumuígræðslu eftir að miðgildi 7 lotur (á bilinu 4 til 16 lotur) af meðferð með brentuximabvedotini. Sjúklingarnir þrjátíu og tveir (53%) sem ekki fengu síðari stofnfrumuígræðslu fengu einnig brentuximabvedotin í að miðgildi 7 lotur (á bilinu 1 til 16 lotur).

Af sjúklingunum 60 sem þátt tóku í rannsókninni höfðu 49 sjúklingar (82%) fengið > 1 fyrri krabbameinstengda meðferð og 11 sjúklingar (18%) höfðu fengið 1 fyrri krabbameinstengda meðferð. Samkvæmt mati óháðrar skoðunarstofu var hlutlægt svörunarhlutfall 51% (95% CI [36%, 66%]) hjá sjúklingum sem höfðu fengið > 1 fyrri krabbameinstengda meðferð og 45% (95% CI [17%, 77%]) hjá sjúklingum sem höfðu fengið 1 fyrri krabbameinstengda meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu >1 fyrri krabbameinstengda meðferð var tilkynnt um bestu heildarsvörun sem var algjör hjöðnun hjá

6 sjúklingum (12%); tilkynnt var um hjöðnun að hluta hjá 19 sjúklingum (39%). Hjá sjúklingum sem fengu 1 fyrri krabbameinstengda meðferð var tilkynnt um algjöra hjöðnun hjá 1 sjúklingi (9%) og tilkynnt var um hjöðnun að hluta hjá 4 sjúklingum (36%). Af þeim 49 sjúklingum sem fengu > 1 fyrri

meðferð fengu 22 sjúklingar (45%) stofnfrumuígræðslu í framhaldi; af þeim 11 sjúklingum sem fengu 1 fyrri meðferð fengu 6 sjúklingar (55%) stofnfrumuígræðslu í framhaldi.

Upplýsingum var einnig safnað frá sjúklingum (n=15) í 1. stigs rannsókn á stækkandi skömmtum og klínískri lyfjafræði rannsókn, og frá undanþágunotkun (named patient program) hjá sjúklingum (N=26) með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og sem ekki höfðu gengist undir samgena stofnfrumuígræðslu og fengu meðferð með ráðlögðum skammti,

1,8 mg/kg á 3 vikna fresti.

Upphafsupplýsingar um sjúklinga sýndu að margar fyrri krabbameinslyfjameðferðir höfðu brugðist (3 að miðgildi, á bilinu 1 til 7) áður en brentuximabvedotin var gefið í fyrsta sinn. Fimmtíuogníu prósent (59%) sjúklinga höfðu langt genginn sjúkdóm (stig III eða IV) við fyrstu greiningu.

Niðurstöður úr þessum 1. stigs rannsóknum og reynsla af undanþágunotkun sýndu að hægt var að ná klínískt marktækri svörun hjá sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð og sem ekki höfðu gengist undir samgena stofnfrumuígræðslu, sem var staðfest með 54% hlutlægu svörunarhlutfalli og 22% hlutfalli algjörs sjúkdómshlés, skv. mati rannsakenda, eftir 5 lotur (miðgildi) af brentuximabvedotini.

Rannsókn SGN35-005

Virkni og öryggi brentuximabvedotin var metið í slembiraðaðri, tvíblindri 2 arma fjölsetra samanburðarrannsókn með lyfleysu þar sem þátt tóku 329 sjúklingar með HL sem voru í aukinni áhættu á að fá bakslag eða versnun sjúkdóms eftir samgena stofnfrumuígræðslu. Sjúklingar með þekktan sjúkdóm í heila eða heilahimnum, þar með talið sögu um PML heilabólgu, voru útilokaðir frá þátttöku í rannsókninni. Sjá töflu 6 varðandi upplýsingar um sjúklinga. Af þessum 329 sjúklingum var 165 sjúklingum slembiraðað í meðferðarhópinn og 164 sjúklingum slembiraðað í lyfleysuhópinn. Í rannsókninni fengu sjúklingarnir fyrsta skammtinn eftir að þeir höfðu jafnað sig eftir samgena stofnfrumuígræðslu (á bilinu 30-45 dögum eftir hana). Sjúklingar voru meðhöndlaðir með 1,8 mg/kg af ADCETRIS eða lyfleysu sem gefið var í bláæð á 30 mínútum á 3 vikna fresti í allt að 16 meðferðarlotur.

Skilyrði fyrir þátttöku í rannsókninni voru að hafa að minnsta kosti einn af eftirtöldum áhættuþáttum:

HL sem var þrálátt þrátt fyrir fyrstu (frontline) meðferð

Bakslag eða versnun á HL <12 mánuðum frá lokum fyrstu (frontline) meðferðar

Sjúkdómur utan eitla (extranodal) við bakslag fyrir samgena stofnfrumuígræðslu, þar með talið eitlavef í aðliggjandi meginlíffærum

Tafla 6: Samantekt á upphafsupplýsingum um sjúklinga og sjúkdóm í fasa 3 rannsókninni á HL eftir samgena stofnfrumuígræðslu

Upplýsingar um sjúklinga

 

Brentuximabvedotin

 

Lyfleysa

 

 

N = 165

 

N = 164

Miðgildi aldurs, ár (bil)

 

33 ár (18-71)

 

32 ár (18-76)

Kyn

 

76KK (46%/)/89KVK

 

97KK (59%)/67KVK

ECOG stig

(54%)

(41%)

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

(47%)

(41%)

(1%)

 

 

Upplýsingar um sjúkdóm

 

 

 

 

 

 

Miðgildi fjölda fyrri

 

(2-8)

 

(2-7)

krabbameinslyfjameðferða (bil)

 

 

 

 

 

 

Miðgildi tímalengdar frá greiningu HL að

 

18,7 mánuðir

 

18,8 mánuðir

fyrsta skammti (bil)

(6,1-204,0)

(7,4-180,8)

Stigun sjúkdóms við upphafsgreiningu HL

 

 

 

 

 

 

Stig I

(1%)

(3%)

Stig II

73 (44%)

(37%)

Stig III

48 (29%)

(27%)

Stig IV

43 (26%)

(31%)

Óþekkt

(1%)

Staða PET sneiðmynda fyrir samgena

 

 

 

stofnfrumuígræðslu

 

 

 

FDG-SÆKIN

64 (39%)

(31%)

FDG-NEIKVÆÐ

56 (34%)

(35%)

EKKI FRAMKVÆMT

45 (27%)

(34%)

Sjúkdómur utan eitla (extranodal) við

54 (33%)

(32%)

bakslag fyrir samgena stofnfrumuígræðslu

 

 

 

B einkennia

47 (28%)

(24%)

Besta svörun við björgunarmeðferð (salvage

 

 

 

therapy) fyrir samgena stofnfrumuígræðslub

 

 

 

Full svörun

61 (37%)

(38%)

Hlutasvörun

57 (35%)

(34%)

Stöðug svörun

47 (28%)

(28%)

Staða HL eftir lok fyrstu hefðbundnu

 

 

 

lyfjameðferðarb

 

 

 

Þrálátt

99 (60%)

(59%)

Þrálátt eftir <12 mánuði

53 (32%)

(33%)

Bakslag átti sér stað >=12 mánuði

13 (8%)

13 (8%)

a.Fyrir þrálátan sjúkdóm eða við versnun eða bakslag eftir fyrstu meðferð

b.Stuðlar fyrir lagskiptingu í slembun.

Niðurstöður varðandi verkun koma fram í töflu 7. Aðal endapunkti fyrir lifun án versnunar var mætt og kom í ljós aukning á miðgildi lifunar án versnunar um 18,8 mánuði í meðferðarhópnum.

Tafla 7: Niðurstöður varðandi verkun hjá sjúklingum með HL sem voru í aukinni hættu á að fá bakslag eða versnun á sjúkdómi eftir samgena stofnfrumuígræðslu og fengu 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini á 3 vikna fresti.

 

Brentuximabvedotin

Lyfleysa

Lagskipt

 

 

 

 

N = 165

N = 164

áhættuhlutfall

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi skv. IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Lifun án

42,9 mánuðir

24,1 mánuðir

(95% CI [0,40; 0,81])

 

 

versnunara

(95% CI [30,4,;42,9])

(95% CI [11,5; -])

Lagskipt log-rank próf

 

 

 

 

 

 

P=0,001

 

 

 

 

 

Miðgildi skv. rannsakanda

 

 

 

 

 

 

Náðist ekki

15,8 mánuðir

0,5

 

(95% CI [26,4; -])

(95% CI [8,5; -])

(95% CI [0,36; 0,70])b

 

 

 

 

 

Fjöldi dauðsfalla (%)

 

 

 

 

 

Heildarlifun

28 (17)

25 (15)

1,15

 

(95% CI [0,67; 1,97])

 

 

 

a.Við frumgreiningu var miðgildi tímans sem eftirfylgni fór fram hjá báðum rannsóknarhópunum 30°mánuðir [bil, 0 til 50].

b.Lagskipt log-rank próf var ekki gert fyrir lifun án versnunar samkvæmt hverjum rannsakanda fyrir sig.

Fyrirfram skilgreind greining undirhópa á lifun án versnunar skv. IRF var gerð með því að meta bestu svörun sjúklinga við björgunarmeðferð fyrir samgena stofnfrumuígræðslu, stöðu HL sjúkdómsins eftir fyrstu meðferð (frontline therapy), og með því að skoða aldur, kyn, upphafsþyngd, ECOG- frammistöðugildi (upphafgildi), fjölda meðferða fyrir samgena stofnfrumuígræðslu, búsetu eftir landsvæði, PET-stöðu fyrir samgena stofnfrumuígræðslu, stöðu B-einkenna eftir að fyrsta meðferð hafði ekki skilað árangri, og stöðu sjúkdóms utan eitla fyrir samgena stofnfrumuígræðslu. Greiningin leiddi í ljós að sjúklingum sem fengu brentuximabvedotin reiddi betur af en þeim sem fengu lyfleysu, fyrir utan þá sem voru 65 ára eða eldri (n=8).

Enginn munur á lífsgæðum kom fram milli meðferðar- og lyfleysuhópanna. Greining á nýtingu á lækningaúrræðum (Medical resource utilization, MRU) sýndi að bæði sjúkrahúsinnlagnir og heimsóknir á göngudeild ásamt fjarveru sjúklinga með HL í aukinni hættu á bakslagi eða umönnunaraðila hans frá vinnu eða annað sambærilegt átti sér sjaldnar stað hjá þeim hópi sem fékk brentuximabvedotin í samanburði við hópinn sem fékk lyfleysu.

Uppfærð greining 3 árum eftir að eftirfylgni hófst leiddi í ljós áframhaldandi aukningu á lifun án versnunar skv. IRF (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]).

Greining áhættuþátta eftir rannsóknina (Post-hoc)

Eftir-á greiningar voru framkvæmdar til að meta áhrif aukinnar áhættu (fleiri áhættuþátta) á klínískan ávinning (Tafla 8). Dæmigerðir áhættuþættir í þessum greiningum voru:

HL sem var greint fyrir <12 mánuðum eða HL sem var þrálátt þrátt fyrir fyrstu (frontline) meðferð

Mesta hlutahjöðnun (Partial response) eða stöðugleiki sjúkdóms (Stable disease) eftir síðustu meðferðarúrræði, metið með sneiðmyndatöku og/eða PET-skönnun

Sjúkdómur utan eitla við bakslag fyrir samgena stofnfrumuígræðslu

B-einkenni við bakslag fyrir samgena stofnfrumuígræðslu

Tvær eða fleiri fyrri björgunarmeðferðir (salvage therapy)

Niðurstöður þessarra greininga bentu til þess að sjúklingar með tvo eða fleiri áhættuþætti nytu meiri klínísks ávinnings, en þegar horft var á hvern áhættuþátt fyrir sig var enginn munur til staðar. Ekki hefur sést ávinningur með tilliti til lifunar án versnunar eða heildarlifunar hjá sjúklingum með einn áhættuþátt fyrir bakslagi eða framrás sjúkdóms.

Tafla 8: Samantekt á lifun án versnunar skv. IRF og heildarlifun með tilliti til fjölda áhættuþátta í fasa 3 rannsókninni á HL eftir samgena stofnfrumuígræðslu

Lifun án versnunar skv. IRF

 

Fjöldi áhættuþátta = 1

Fjöldi áhættuþátta ≥ 2

Fjöldi áhættuþátta ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Lyfleysa

Brentuximabve

Lyfleysa

Brentuximab

Lyfleys

 

vedotin

N = 28

dotin

N = 136

vedotin

a

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

9 (43)

7 (25)

51 (35)

68 (50)

32 (39)

49 (58)

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

þar sem

 

 

 

 

 

 

sjúkdómurin

 

 

 

 

 

 

n versnaði

 

 

 

 

 

 

eða dró þá

 

 

 

 

 

 

til dauðaa

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Lagskipt

1,65

 

0,49

 

0,43

 

áhættuhlutfa

(95% CI [0,60; 4,55])b

 

 

 

 

ll

(95% CI [0,34; 0,71])

(95% CI [0,27; 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi áhættuþátta = 1

Fjöldi áhættuþátta ≥ 2

Fjöldi áhættuþátta ≥ 3

 

Brentuximab

Lyfleysa

Brentuximabve

Lyfleysa

Brentuximab

Lyfleys

 

vedotin

N = 28

dotin

N = 136

vedotin

a

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

N = 82

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi

5 (24)

1 (4)

23 (16)

24 (18)

15 (18)

16 (19)

dauðsfallac

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

Lagskipt

7,94

 

0,94

 

0,92

 

áhættuhlutfa

(95% CI [0,93; 68,06])b

 

 

 

 

ll

(95% CI [0,53; 1,67])

(95% CI [0,45; 1,88])

a.Dauðsfall án fyrri framrásar og án þess að hafi fallið úr fleiri en ein eftirlitsheimsókn.

b.Gefur til kynna niðurstöðu úr ólagskiptri greiningu.

c.Tilvik er dauðsfall án tillits til orsakar.

Við uppfærða greiningu (3 ár af eftirfylgni) hjá sjúklingum með 2 eða fleiri áhættuþætti var áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar skv. IRF 0,49 (95% öryggisbil [0,34; 0,71]) og áhættuhlutfall fyrir lifun án versnunar hjá hverjum rannsakanda fyrir sig var 0,41 (95% öryggisbil [0,29; 0,58]) (sjá. myndir 1 og 2).

Mynd 1: Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar skv. IRF hjá sjúklingum með ≥ 2 áhættuþætti

Mynd 2: Kaplan-Meier graf yfir lifun án versnunar hjá hverjum rannsakanda fyrir sig hjá sjúklingum með ≥ 2 áhættuþætti

Rannsókn SGN35-006 (rannsókn á endurtekinni meðferð)

Áhrif endurtekinnar meðferðar hjá sjúklingum sem höfðu áður svarað (algjör hjöðnun eða hjöðnun að hluta) meðferð með brentuximabvedotini voru metin í 2.stigs opinni fjölsetra rannsókn. Tuttugu sjúklingar með Hodgkins eitlaæxli sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð fengu byrjunarskammt sem var 1,8 mg/kg og einn sjúklingur fékk byrjunarskammt sem var 1,2 mg/kg af ADCETRIS með innrennsli í bláæð á 30 mínútum á þriggja vikna fresti. Miðgildi meðferðarlota var 7 (á bilinu 2 til 37 lotur). Af 20 sjúklingum með Hodgkins eitlaæxli sem hægt var að meta var algjör

hjöðnun hjá 6 sjúklingum (30%) og hjöðnun að hluta hjá 6 sjúklingum (30%) með endurtekinni meðferð með brentuximabvedotini, þar sem hlutlægt svörunarhlutfall var 60%. Varanleiki svörunar (miðgildi) var 9,2 mánuðir hjá sjúklingum með hlutlæga svörun (algjör hjöðnun + hjöðnun að hluta) og 9,4 mánuðir hjá sjúklingum með algjöra hjöðnun.

Altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli (Systemic anaplastic large cell lymphoma, sALCL)

Rannsókn SG035-0004

Verkun og öryggi brentuximabvedotins sem eina lyfsins voru metin í opinni, fjölsetra rannsókn með stökum armi hjá 58 sjúklingum með sALCL sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð. Sjá töflu 9 hér að neðan varðandi samantekt á upphafsupplýsingum um sjúklinga og sjúkdóm.

Tafla 9: Samantekt á upphafsupplýsingum um sjúklinga og sjúkdóm í 2. stigs rannsókninni á sALCL sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð

Upplýsingar um sjúklinga

 

N = 58

Miðgildi aldurs, ár (bil)

 

52 ár (14-76)

Kyn

 

33 kk (57%)/25 kvk (43%)

ECOG stiga

 

 

 

(33%)

(66%)

Fyrri samgena stofnfrumuígræðsla (ASCT)

(26%)

Fyrri krabbameinslyfjameðferðir (bil)

(1-6)

Vefjafræðilega staðfestur sjúkdómur sem tjáir CD30

(98%)

ALK (Anaplastic lymphoma kinase) neikvæður sjúkdómur

(72%)

Upplýsingar um sjúkdóm

 

 

 

Svarar ekki fyrstu (frontline) meðferðb

 

(62%)

Svaraði ekki síðustu meðferð

(50%)

Tók sig upp aftur eftir síðustu meðferð

(50%)

B einkenni í upphafi

(29%)

Stig III við fyrstu greiningu

8 (14%)

Stig IV við fyrstu greiningu

(36%)

a.Einn sjúklingur var með ECOG stig 2 í upphafi sem var ekki leyft samkvæmt rannsóknaráætlun og uppfyllti því ekki skilyrði.

b.sALCL sem ekki svara fyrstu meðferð (primary refractory sALCL) eru skilgreind þannig að ekki hefur náðst algert sjúkdómshlé eða framgangur verður innan 3 mánaða eftir fyrstu meðferð.

Miðgildi tíma frá upphaflegri greiningu á sALCL fram að fyrsta skammti brentuximabvedotins var 16,8 mánuðir.

Tíu (10) sjúklingar (17%) fengu 16 lotur af brentuximabvedotini; miðgildi fjölda lotna sem gefnar voru var 7 (á bilinu 1 til 16).

Svörun við meðferð með brentuximabvedotini var metin af óháðri skoðunarstofu (Independent Review Facility, IRF) þar sem notuð voru endurskoðuð svörunarviðmið fyrir illkynja æxli (Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson 2007). Svörun við meðferð var metin með sneiðmynd (spiral CT) af bringu, hálsi, kvið og mjaðmagrind; PET sneiðmyndum og klínískum upplýsingum. Mat á svörun var framkvæmt í lotum 2, 4, 7, 10, 13, og 16 með PET í lotum 4 og 7.

Hlutlægt svörunarhlutfall skv. mati óháðu skoðunarstofunnar var 86% (50 af 58 sjúklingum í hópnum sem ætlunin var að meðhöndla [ITT hópur]). Alger hjöðnun (CR) var 59% (34 af 58 sjúklingum í ITT hópnum) og æxlishjöðnun (af einhverju stigi) náðist hjá 97% sjúklinga. Áætluð heildarlifun eftir 5 ár var 60% (95% CI [47%,73%]). Miðgildi eftirfylgnitíma (tími fram að andláti eða fram að síðustu samskiptum) frá fyrsta skammti var 71,4 mánuðir. Mat rannsakanda var almennt í samræmi við óháða endurskoðun á sneiðmyndum. Af sjúklingum sem fengu meðferð, héldu 9 sjúklingar sem svöruðu,

áfram í ósamgena stofnfrumuígræðslu og aðrir 9 sem svöruðu, héldu áfram í samgena stofnfrumuígræðslu. Sjá frekari niðurstöður varðandi verkun í töflu 10 og á mynd 3.

Tafla 10: Niðurstöður varðandi verkun hjá sjúklingum með sALCL sem höfðu tekið sig upp aftur eða ekki svarað meðferð sem fengu 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini á 3 vikna fresti.

Besta klíníska svörun (N = 58)

 

IRF N (%)

 

95% CI

Hlutlægt svörunarhlutfall (CR+PR)

 

50 (86)

 

74,6; 93,9

Algjör hjöðnun (CR)

34 (59)

44,9; 71,4

Hjöðnun að hluta (PR)

16 (28)

 

Á ekki við

Árangurshlutfall (Disease control

52 (90)

78,8; 96,1

rate) (CR+PR+SD)

 

 

 

 

Varanleiki svörunar

 

Miðgildi skv. IRF

 

95% CI

Hlutlæg svörun (CR + PR) a

 

13,2

 

5,7; 26,3

Algjör hjöðnun (CR)

26,3

 

13,2; NEb

Lifun án versnunar

 

Miðgildi skv. IRF

 

95% CI

Miðgildi

 

14,6

 

6,9; 20,6

Heildarlifun

 

Miðgildi

 

95% CI

Miðgildi

 

Náðist ekki

 

21,3, NEb

a.Varanleiki svörunar var á bilinu 0,1 til 39,1+ mánuðir og miðgildi eftirfylgnitíma frá fyrsta skammti hjá sjúklingum sem náðu hlutlægri svörun skv. IRF, var 15,5 mánuðir.

b.Ekki hægt að meta.

Mynd 3: Kaplan-Meier graf yfir heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

á lífi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þátttakenda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi

95% CI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ITT-sjúklingar

Fjö.

Tilvik

(mánuðir)

(mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

--

(21,3; --)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjö. í áhættuhópi (tilvik)

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

58 (0)

48 (10)

41 (17)

37 (20)

36 (21)

36 (21)

36 (21)

35 (21)

35 (21)

35 (21)

33 (23)

32 (24)

25 (25)

4 (25)

0 (25)

Rannsóknargreining á sjúklingum sýndi að hjá u.þ.b. 69% sALCL sjúklinga, sem meðhöndlaðir voru með brentuximabvedotini sem hluta af SG035-004 rannsókninni, kom fram klínískur ávinningur sem var mældur sem lengri lifun án framgangs samanborið við þá meðferð sem þeir fengu næst á undan.

Af sjúklingunum 17 (29%), sem voru með B-einkenni í byrjun, fundu 14 sjúklingar (82%) fyrir hjöðnun allra B-einkenna 0,7 mánuðum (miðgildi) frá því að meðferð með brentuximabvedotini var hafin.

Rannsókn SGN35-006 (rannsókn á endurtekinni meðferð)

Áhrif endurtekinnar meðferðar hjá sjúklingum sem höfðu áður svarað (algjör hjöðnun eða hjöðnun að hluta) meðferð með brentuximabvedotini voru metin í 2.stigs opinni fjölsetra rannsókn. Sjö sjúklingar með altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli sem höfðu tekið sig upp aftur fengu upphafsskammt sem var 1,8 mg/kg og einn sjúklingur fékk upphafsskammt sem var 1,2 mg/kg af ADCETRIS með innrennsli í bláæð á 30 mínútum á þriggja vikna fresti. Miðgildi meðferðarlota var 8,5 (á bilinu 2 til 30 lotur). Af 8 sjúklingum með altæk villivaxtar- stóreitilfrumuæxli fengu 3 endurtekna meðferð tvisvar sinnum í alls 11 skipti. Endurtekin meðferð með brentuximabvedotini leiddi til algjörrar hjöðnunar hjá 6 (55%) og hjöðnunar að hluta hjá 4 (36%) þar sem hlutlægt svörunarhlutfall var 91%. Varanleiki svörunar (miðgildi) var 8,8 mánuðir hjá sjúklingum með hlutlæga svörun (algjör hjöðnun + hjöðnun að hluta) og 12,3 mánuðir hjá sjúklingum með algjöra hjöðnun.

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Adcetris hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð við Hodgkins eitlaæxlum og meðferð við altækum villivaxtar- stóreitilfrumuæxlum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Þetta lyf hefur fengið markaðsleyfi með svokölluðu „skilyrtu samþykki“. Það þýðir að beðið er eftir frekari gögnum um lyfið.

Lyfjastofnun Evrópu metur nýjar upplýsingar um lyfið að minnsta kosti árlega og uppfærir samantekt á eiginleikum lyfsins eftir því sem þörf krefur.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf brentuximabvedotins voru metin í 1. stigs rannsóknum og þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá 314 sjúklingum. Brentuximabvedotin var gefið með innrennsli í bláæð í öllum klínískum rannsóknum.

Hámarksþéttni brentuximabvedotins ADC mældist yfirleitt við lok innrennslis eða í því sýni sem var tekið á þeim tímapunkti sem næstur var lokum innrennslis. Þéttni ADC í sermi lækkaði skv. fjölveldisfalli með u.þ.b. 4-6 daga lokahelmingunartíma. Útsetning var u.þ.b. í réttu hlutfalli við skammtastærð. Mjög lítil eða engin uppsöfnun á ADC kom fram eftir endurtekna skammta á 3 vikna fresti, sem var í samræmi við áætlaðan helmingunartíma. Yfirleitt voru Cmax og AUC fyrir ADC annars vegar u.þ.b. 31,98 μg/ml og hins vegar u.þ.b. 79,41 μg/ml x dagur eftir stakan 1,8 mg/kg skammt í

1. stigs rannsókn.

MMAE er aðalumbrotsefni brentuximabvedotins. Miðgildi Cmax, AUC og Tmax fyrir MMAE voru u.þ.b. 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dagur og 2,09 dagar eftir stakan 1,8 mg/kg skammt af ADC í 1. stigs rannsókn. Útsetning fyrir MMAE minnkaði eftir marga skammta af brentuximabvedotini en um u.þ.b. 50% til 80% af útsetningunni eftir fyrsta skammt kom fram eftir seinni skammta. MMAE er brotið frekar niður, aðallega í jafnvirkt umbrotsefni; útsetning þess er hins vegar einni stærðargráðu minni en MMAE. Því er ekki líklegt að það gegni nokkru hlutverki sem máli skiptir í altækum áhrifum MMAE.

Í fyrstu lotunni tengdist hærri útsetning fyrir MMAE beinni fækkun daufkyrninga.

Dreifing

Binding MMAE in vitro við plasmaprótein í sermi manna var frá 68-82%. MMAE er hvorki líklegt til að ryðja burt lyfjum með mikla próteinbindingu né láta þau ryðja sér burt. In vitro var MMAE hvarfefni P-gp en ekki hemill P-gp við klíníska þéttni.

Hjá mönnum var meðaldreifingarrúmál við stöðuga þéttni um 6-10 l fyrir ADC. Yfirleitt var dreifingarrúmmál (VM og VMP) fyrir MMAE annars vegar 7,37 l og hinsvegar 36,4 l skv. þýðismati á lyfjahvörfum.

Umbrot

Búist er við að ADC sundrist sem prótein og amínósýruþættirnir séu endurunnir eða hverfi brott.

In vivo upplýsingar frá dýrum og mönnum benda til að aðeins lítið brot af MMAE sem losnar frá brentuximabvedotini sé umbrotið. Ekki er búið að mæla þéttni umbrotsefna MMAE í plasma manna. A.m.k. eitt umbrotsefni MMAE hefur reynst virkt in vitro.

MMAE er hvarfefni CYP3A4 og hugsanlega CYP2D6. In vitro gögn benda til að umbrot MMAE sem eiga sér stað séu fyrst og fremst oxun fyrir tilstilli CYP3A4/5. In vitro rannsóknir með lifrarfrymisögnum úr mönnum sýna að MMAE hindrar aðeins CYP3A4/5 við þéttni sem er mun hærri en náðist við klíníska notkun. MMAE hindrar ekki önnur ísóform.

MMAE örvaði ekki CYP450 ensím í frumræktun (primary culture) með lifrarþekjufrumum úr mönnum.

Brotthvarf

ADC hverfur brott með sundrun með dæmigerða áætlaða úthreinsun 1,457 l/dag og helmingunartíma 4-6 daga.

Brotthvarf MMAE takmarkaðist af þeim hraða sem það losnaði frá ADC, en dæmigerð áætluð úthreinsun MMAE var 19,99 l/dag og helmingunartími 3-4 dagar.

Rannsókn á útskilnaði var gerð hjá sjúklingum sem fengu 1,8 mg/kg af brentuximabvedotini. U.þ.b. 24% af heildarmagni MMAE, sem gefið var sem hluti af ADC meðan á innrennsli brentuximabvedotins stóð,var endurheimt bæði í þvagi og hægðum á 1 viku. Af því MMAE sem endurheimtist voru u.þ.b. 72% í hægðum. Minna magn af MMAE (28%) var skilið út í þvagi.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Þýðisgreining á lyfjahvörfum sýndi að þéttni albúmíns í plasma í upphafi var mikilvæg óháð breyta fyrir úthreinsun MMAE. Greiningin benti til að úthreinsun MMAE væri 2 sinnum minni hjá sjúklingum með lága þéttni albúmíns í sermi, <3,0 g/dl, samanborið við sjúklinga með eðlilega þéttni albúmíns í sermi.

Skert lifrarstarfsemi

Í rannsókn voru lyfjahvörf brentuximabvedotins og MMAE metin eftir gjöf á 1,2 mg/kg af ADCETRIS hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh A; n=1), miðlungsmikla (Child-Pugh B; n=5) og alvarlega (Child-Pugh C; n=1) skerta lifrarstarfsemi. Samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi jókst útsetning fyrir MMAE u.þ.b. 2,3-falt (90% öryggisbil 1,27–4,12-föld) hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Í rannsókn voru lyfjahvörf brentuximabvedotins og MMAE metin eftir gjöf á 1,2 mg/kg af ADCETRIS hjá sjúklingum með væga (n=4), miðlungsmikla (n=3) og alvarlega (n=3) skerta nýrnastarfsemi. Samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi jókst útsetning fyrir MMAE u.þ.b. 1,9-falt (90% öryggisbil 0,85–4,21-föld) hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín.). Engin áhrif komu fram hjá sjúklingum með vægt skerta eða miðlungsskerta nýrnastarfsemi.

Aldraðir

Ekki tóku nægilega margir sjúklingar sem voru 65 ára og eldri þátt í klínískum rannsóknum á brentuximabvedotini til þess að hægt væri að ákvarða hvort þeir svari á annan hátt en yngri sjúklingar.

Börn

Ekki tóku nægilega margir sjúklingar yngri en 18 ára þátt í klínískum rannsóknum á brentuximabvedotini til þess að hægt væri að ákvarða hvort lyfjahvörf þeirra væru frábrugðin lyfjahvörfum fullorðinna.

5.3Forklínískar upplýsingar

Sýnt hefur verið fram á að MMAE hefur áhrif á litningafjölda í in vivo rannsókn á smákjörnum í beinmerg rottna. Þessar niðurstöður voru í samræmi við lyfjafræðileg áhrif MMAE á mítósu (sundrun á örpíplukerfinu) í frumunum.

Áhrif brentuximabvedotins á frjósemi karla og kvenna hafa ekki verið rannsökuð. Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta hjá rottum benda hins vegar til að brentuximabvedotin geti skert starfsemi æxlunarfæra og frjósemi karldýra. Rýrnun og hrörnun eistna gekk að hluta til baka eftir 16 vikna tímabil án meðferðar.

Brentuximabvedotin olli fósturvísis-fósturdauða hjá kvenrottum með fangi.

Í forklínískum rannsóknum varð vart við eitileyðingu (lymphoid depletion) og þyngdarskerðingu hóstarkirtils, sem var í samræmi við lyfjafræðilega sundrun örpípla af völdum MMAE úr brentuximabvedotini.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Sítrónusýrueinhýdrat

Natríumsítrattvíhýdrat α,α-trehalósatvíhýdrat Pólýsorbat 80

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem eru nefnd í kafla 6.6, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Eftir blöndun/þynningu skal út frá örverufræðilegu sjónarmiði, nota lyfið strax. Hins vegar hefur verið sýnt fram á efnafræðilegan og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 24 klst. við 2°C-8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C-8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið hettuglasið í upprunalegri öskju til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Hettuglas úr gleri af gerð I með bútýlgúmmítappa og afrífanlegu innsigli úr áli/plasti, sem inniheldur 50 mg af dufti.

Pakkning með 1 hettuglasi.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Almennar varúðarráðstafanir

Hafa skal í huga verklag fyrir meðhöndlun og förgun krabbameinslyfja.

Viðhafa skal smitgát við alla meðhöndlun lyfsins.

Leiðbeiningar um blöndun

Hvert einnota hettuglas skal blanda með 10,5 ml af vatni fyrir stungulyf í endanlegan styrk, 5 mg/ml. Hvert hettuglas inniheldur 10% yfirmagn með 55 mg af ADCETRIS í hverju hettuglasi og er heildarrúmmál blöndunar 11 ml.

1.Beinið straumnum að vegg hettuglassins en ekki beint á kökuna eða duftið.

2.Sveiflið glasinu varlega til að auðvelda upplausn. EKKI HRISTA.

3.Blönduð lausnin í hettuglasinu er tær til svolítið ópallýsandi, litlaus lausn með endanlegt pH 6,6.

4.Blönduðu lausnina skal skyggna m.t.t. utanaðkomandi agna og/eða litarbreytinga. Ef slíkt kemur í ljós skal farga lyfinu.

Þynning innrennslislausnar

Draga skal rétt magn af blönduðu ADCETRIS úr hettuglasinu(-glösunum) og bæta því í innrennslispoka sem inniheldur 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar til að fá endanlegan styrkleika sem er 0,4-1,2 mg/ml af ADCETRIS. Ráðlagt magn af þynningarlausn er

150 ml. ADCETRIS sem þegar hefur verið blandað er einnig hægt að þynna með 5% glúkósalausn til inndælingar eða Ringer-laktatlausn til inndælingar.

Hvolfið pokanum varlega til að blanda ADCETRIS lausnina. EKKI HRISTA.

Farga skal því sem eftir verður í hettuglasinu, eftir að rúmmálið sem á að þynna hefur verið dregið upp, í samræmi við gildandi reglur.

Hvorki skal bæta öðrum lyfjum við fullbúna ADCETRIS innrennslislausn né í innrennslisslönguna inn í bláæðina. Innrennslisslönguna skal skola með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn til inndælingar, 5% glúkósa til inndælingar eða Ringer-laktatlausn til inndælingar eftir lyfjagjöf.

Eftir þynningu skal gefa ADCETRIS lausnina strax með innrennsli á ráðlögðum innrennslishraða.

Heildargeymslutími lausnarinnar frá blöndun fram að innrennsli skal ekki vera lengri en 24 klst.

Ákvörðun skammtastærðar:

Útreikningar til að ákvarða heildarskammt (ml) af ADCETRIS sem þynna á frekar (sjá kafla 4.2):

ADCETRIS skammtur (mg/kg) x þyngd sjúklings (kg) = Heildarskammtur af ADCETRIS (ml) Styrkur blandaðrar lausnar í hettuglasi (5 mg/ml) til frekari þynningar

Ath: Ef sjúklingur er þyngri en 100 kg skal miða skammtaútreikninga við 100 kg. Hæsti ráðlagður skammtur er 180 mg.

Útreikningur á heildarfjölda hettuglasa af ADCETRIS sem nota þarf:

Heildarskammtur af ADCETRIS sem gefa skal (ml) = Fjöldi ADCETRIS hettuglasa sem nota þarf Heildarrúmmál í hverju hettuglasi (10 ml/hettuglas)

Tafla 11: Dæmi um útreikninga hjá sjúklingum sem fá ráðlagðan skammt 1,8 mg/kg af ADCETRIS fyrir þyngd á bilinu 60 kg til 120 kg

Þyngd

Heildarskammtur =

Heildarrúmmál til

Nauðsynlegur fjöldi

sjúklings

þyngd sjúklings

þynningarb =

hettuglasa =

(kg)

margfölduð með

heildarskammtur deilt með

heildarrúmmál sem

 

ráðlögðum skammti

styrk blöndu í hettuglasi

þynna á deilt með

 

[1,8 mg/kga]

[5 mg/ml]

heildarrúmmáli í hverju

 

 

 

hettuglasi

 

 

 

[10 ml/hettuglas]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 hettuglös

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 hettuglös

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 hettuglös

120 kgc

180 mg d

36 ml

3,6 hettuglös

a.Við útreikning á minni skammti skal nota 1,2 mg/kg.

b.Skal þynna með 150 ml af þynningarlausn og gefa með innrennsli á 30 mínútum á 3 vikna fresti.

c.Ef sjúklingur er þyngri en 100 kg skal miða skammtaútreikninga við 100 kg.

d.Hæsti ráðlagður skammtur er 180 mg.

Förgun

ADCETRIS er eingöngu einnota.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/794/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 25 október 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 21 október 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf