Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Adempas 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Adempas 1 mg filmuhúðaðar töflur

Adempas 1,5 mg filmuhúðaðar töflur

Adempas 2 mg filmuhúðaðar töflur

Adempas 2,5 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Adempas 0,5 mg: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 0,5 mg af riociguat.

Adempas 1 mg: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 1 mg af riociguat.

Adempas 1,5 mg: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 1,5 mg af riociguat.

Adempas 2 mg: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 2 mg af riociguat.

Adempas 2,5 mg: Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 2,5 mg af riociguat.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 0,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 37,8 mg laktósa (sem einhýdrat),

Hver 1 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 37,2 mg laktósa (sem einhýdrat),

Hver 0,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 36,8 mg laktósa (sem einhýdrat),

Hver 2 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 36,3 mg laktósa (sem einhýdrat),

Hver 2,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 35,8 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjá kafla 4.4.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Adempas er filmuhúðuð tafla.

0,5 mg tafla: hvítar, kringlóttar, tvíkúptar 6 mm töflur, merktar með Bayer krossinum á annarri hliðinni og með 0,5 og „R“ á hinni hliðinni.

1 mg tafla: fölgular, kringlóttar, tvíkúptar 6 mm töflur, merktar með Bayer krossinum á annarri hliðinni og með 1 og „R“ á hinni hliðinni.

1,5 mg tafla: gular-appelsínugular, kringlóttar, tvíkúptar 6 mm töflur, merktar með Bayer krossinum á annarri hliðinni og með 1,5 og „R“ á hinni hliðinni.

2 mg tafla: fölappelsínugular, kringlóttar, tvíkúptar 6 mm töflur, merktar með Bayer krossinum á annarri hliðinni og með 2 og „R“ á hinni hliðinni.

2,5 mg tafla: rauðar-appelsínugular, kringlóttar, tvíkúptar 6 mm töflur, merktar með Bayer krossinum á annarri hliðinni og með 2,5 og „R“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Langvinnur lungnaháþrýstingur vegna segareks (CTEPH, Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum í WHO virkniflokki II til III með

óskurðtækan langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks,

þrálátan eða endurtekinn langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks eftir meðferð með skurðaðgerð,

til þess að bæta áreynsluþol (sjá kafla 5.1).

Lungnaslagæðaháþrýstingur (PAH, Pulmonary arterial hypertension)

Adempas er ætlað til meðferðar hjá fullorðnum sjúklingum í WHO virkniflokki II-III með lungnaslagæðaháþrýsting, sem einlyfjameðferð eða ásamt endóthelín viðtakablokkum, til þess að bæta áreynsluþol.

Sýnt hefur verið fram á virkni hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting, þ.m.t. sjúklingum með sjálfvakinn eða arfgengan lungnaslagæðaháþrýsting eða lungnaslagæðaháþrýsting tengdan sjúkdómi í bandvef (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal aðeins hefjast og fara fram í umsjón læknis sem hefur reynslu af meðferð langvinns lungnaháþrýstings vegna segareks eða lungnaslagæðaháþrýstings.

Skammtar

Skammtastilling

Ráðlagður upphafsskammtur er 1 mg þrisvar á dag í 2 vikur. Taka skal töflurnar þrisvar á dag með u.þ.b. 6 til 8 klst. millibili (sjá kafla 5.2).

Auka skal skammtinn um 0,5 mg þrisvar sinnum á dag á tveggja vikna fresti upp í að hámarki 2,5 mg þrisvar sinnum á dag, ef slagbilsþrýstingur er ≥95 mmHg og sjúklingur sýnir engin merki eða einkenni um lágþrýsting. Hjá sumum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting næst viðunandi svörun í

6 mínútna gönguprófi (6MWD) með skammti sem nemur 1,5 mg þrisvar á dag (sjá kafla 5.1). Ef slagbilsþrýstingur fer niður fyrir 95 mmHg skal viðhalda sama skammti svo lengi sem sjúklingur sýnir engin merki eða einkenni um lágþrýsting. Ef slagbilsþrýstingur fer niður fyrir 95 mmHg meðan á skammtaaukningu stendur og sjúklingur sýnir merki eða einkenni um lágþrýsting skal lækka þann skammt sem verið er að nota um 0,5 mg þrisvar á dag.

Viðhaldsskammtur

Viðhalda skal settum einstaklingsskammti nema vart verði við merki og einkenni um lágþrýsting. Hámarks dagsskammtur er 7,5 mg, þ.e. 2,5 mg þrisvar á dag. Ef skammtur gleymist skal halda meðferð áfram með næsta skammti eins og áætlað var.

Ef vart verður við óþol má hvenær sem er íhuga að minnka skammta.

Matur

Almennt má taka töflurnar með eða án matar. Í varúðarskyni hjá sjúklingum sem hafa tilhneigingu til lágþrýstings, er ekki mælt með að taka Adempas stundum með mat og stundum án matar vegna aukningar á fastandi hámarksþéttni riociguat í plasma samanborið við samtímis fæðu (sjá kafla 5.2).

Meðferð hætt

Ef hætta þarf meðferð í 3 daga eða lengur skal hefja meðferð á ný með 1 mg þrisvar á dag í 2 vikur og halda meðferð áfram með þeirri skammtastillingu sem lýst er hér á undan.

Sérstakir sjúklingahópar

Einstaklingsbundin skammtastilling við upphaf meðferðar gerir það kleift að laga skammtinn að þörfum sjúklings.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun riociguat hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir. Forklínískar upplýsingar sýna aukaverkanir á beinvöxt (sjá kafla 5.3). Þar til meira er vitað um áhrif þessara niðurstaðna skal forðast notkun riociguat handa börnum og unglingum sem eru að vaxa (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Hjá öldruðum sjúklingum (65 ára eða eldri) er meiri hætta á lágþrýstingi og því þarf að sýna sérstaka aðgát við einstaklingsbundna skammtastillingu (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Notkun lyfsins hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) hefur ekki verið rannsökuð og því má ekki nota Adempas handa þessum sjúklingum (sjá kafla 4.3). Sjúklingar með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) sýndu hærri útsetningu fyrir lyfinu (sjá kafla 5.2). Sýna skal sérstaka aðgát við einstaklingsbundna skammtastillingu.

Skert nýrnastarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega nýrnabilun (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) og engin gögn um sjúklinga í skilun. Því er ekki mælt með notkun Adempas handa þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með miðlungi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <50 - 30 ml/mín.) sýndu hærri útsetningu fyrir lyfinu (sjá kafla 5.2). Meiri hætta er á lágþrýstingi hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og því þarf að sýna sérstaka aðgát við einstaklingsbundna skammtastillingu.

Reykingamenn

Ráðleggja skal þeim sem reykja að hætta reykingum vegna hættu á minni svörun. Styrkur riociguat í blóðvökva er minni hjá reykingamönnum en þeim sem ekki reykja. Þörf getur verið á að auka skammtinn í hámarks dagsskammtinn 2,5 mg þrisvar á dag hjá sjúklingum sem reykja eða hefja reykingar meðan á meðferð stendur (sjá kafla 4.5 og 5.2).

Þörf getur verið á að minnka skammta hjá sjúklingum sem hætta að reykja.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Muldar töflur

Fyrir sjúklinga sem geta ekki gleypt heilar töflur má mylja Adempas töflur og blanda við vatn eða mjúka fæðu, svo sem eplamauk, rétt áður en þær eru notaðar til inntöku (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

-Notkun samhliða fosfórtvíesterasa-5 (PDE 5) hemlum (svo sem sildenafíli, tadalafíli, vardenafíli) (sjá kafla 4.5).

-Alvarlega skert lifrarstarfsemi (Child Pugh C).

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Meðganga (sjá kafla 4.4, 4.5 og 4.6).

-Notkun samhliða nítrötum eða efnum sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítrít) í hvaða formi sem er, þ.m.t. vellíðunarefni, þ.e. svokallaðir „poppers“ (sjá kafla 4.5).

-Sjúklingar með slagbilsþrýsting <95 mm Hg við upphaf meðferðar.

-Sjúklingar með lungnaháþrýsting í tengslum við millivefslungnabólgu án þekktra orsaka (sjá kafla 5.1).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rannsóknir á notkun riociguats við lungnaslagæðaháþrýstingi hafa fyrst og fremst verið framkvæmdar á gerðum sem tengjast sjálfvöktum eða arfgengum lungnaslagæðaháþrýstingi og lungnaslagæðaháþrýstingi tengdum bandvefssjúkdómi. Ekki er mælt með notkun riociguat þegar um er að ræða aðrar gerðir lungnaslagæðaháþrýstings sem ekki hafa verið rannsakaðar (sjá kafla 5.1). Við langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks er besti meðferðarkosturinn brottnám æðastíflu í lungum þar sem sú aðgerð veitir hugsanlega bata. Samkvæmt almennum venjum í læknisfræði, skal fá mat sérfræðings á hvort skurðaðgerð sé möguleg áður en meðferð með riociguat er hafin.

Bláæðateppusjúkdómur í lungum

Æðavíkkandi lyf fyrir lungu kunna að valda verulegri versnun á ástandi hjarta og æðakerfis hjá sjúklingum með bláæðateppusjúkdóm í lungum (PVOD, Pulmonary veno-occlusive disease). Því er ekki mælt með notkun riociguat handa slíkum sjúklingum. Ef vart verður við merki um lungnabjúg skal íhuga möguleika á tengdum bláæðateppusjúkdómi í lungum og hætta meðferð með riociguat.

Blæðing frá öndunarvegi

Hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting eru auknar líkur á blæðingu frá öndunarvegi, einkum hjá sjúklingum sem fá segavarnarmeðferð. Mælt er með vandlegu eftirliti með sjúklingum sem taka segavarnarlyf á hefðbundinn hátt.

Hættan á alvarlegum og banvænum blæðingum frá öndunarvegi kann að aukast enn frekar við meðferð með riociguat, einkum ef áhættuþættir eru til staðar, svo sem nýlegur, alvarlegur blóðhósti þar með talinn blóðhósti sem hefur verið meðhöndlaður með stíflun á berkjuslagæð. Forðast skal notkun riociguat hjá sjúklingum með sögu um alvarlegan blóðhósta eða sem áður hafa gengist undir stíflun á berkjuslagæð. Ef um er að ræða blæðingu frá öndunarvegi skal sá sem ávísar lyfinu meta reglulega ávinning og áhættu af því að halda áfram meðferð.

Alvarleg blæðing kom fram hjá 2,4% (12/490) sjúklinga sem tóku riociguat samanborið við 0/214 sjúklinga sem fengu lyfleysu. Alvarlegur blóðhósti kom fram hjá 1% (5/490) sjúklinga sem tóku riociguat samanborið við 0/214 sjúklinga sem fengu lyfleysu, þar á meðal var eitt banvænt tilfelli. Í hópi alvarlegra blæðingartilfella voru 2 sjúklingar með blæðingu úr leggöngum, 2 með blæðingu við æðalegg og einn með innanbasts margúl, einn með blóðuppköst og einn með blæðingu í kviðarholi.

Lágþrýstingur

Riociguat hefur æðavíkkandi áhrif sem kunna að valda lækkun blóðþrýstings. Áður en riociguat er ávísað skulu læknar meta vandlega hvort sjúklingar með tiltekna undirliggjandi sjúkdóma gætu borið skaða af æðavíkkandi áhrifum (t.d. sjúklingar sem fá blóðþrýstingslækkandi meðferð eða eru með lágþrýsting í hvíld, blóðmagnsskort, alvarleg þrengsli í útflæði vinstri slegils eða bilun í ósjálfráða kerfinu).

Riociguat má ekki nota handa sjúklingum með slagbilsþrýsting lægri en 95 mmHg (sjá kafla 4.3). Sjúklingar sem eru eldri en 65 ára eiga aukna hættu á lágþrýstingi. Þess vegna skal gæta varúðar þegar þessum sjúklingum er gefið riociguat.

Skert nýrnastarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega nýrnabilun (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) og engin gögn um sjúklinga í skilun, því er ekki mælt með notkun riociguat hjá þessum sjúklingum. Sjúklingar með vægt skerta og í meðallagi skerta nýrnastarfsemi tóku þátt í

lykilrannsóknum. Útsetning fyrir riociguat er aukin hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2). Meiri hætta er á lágþrýstingi hjá þessum sjúklingum og skal sýna sérstaka aðgát við einstaklingsbundna skammtastillingu.

Skert lifrarstarfsemi

Engin reynsla liggur fyrir varðandi sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C); ekki má nota riociguat handa þessum sjúklingum (sjá kafla 4.3). Upplýsingar varðandi lyfjahvörf sýna að vart varð við meiri útsetningu fyrir riociguat hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B). Sýna skal sérstaka aðgát við einstaklingsbundna skammtastillingu.

Engin klínísk reynsla liggur fyrir varðandi notkun riociguat hjá sjúklingum með hækkaða amínótransferasa í lifur (>3 x efri mörk eðlilegra gilda (ULN)) eða hækkaðan tengdan gallrauða (direct bilirubin) (>2 x ULN) áður en meðferð er hafin; ekki er mælt með notkun riociguat handa þessum sjúklingum.

Meðganga/getnaðarvarnir

Ekki má nota Adempas á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Kvenkyns sjúklingar sem gætu orðið barnshafandi þurfa því að nota örugga getnaðarvörn. Ráðlagt er að taka þungunarpróf mánaðarlega.

Reykingamenn

Styrkur riociguat í plasma hjá þeim sem reykja er minni saman borið við þá sem ekki reykja. Hugsanlega þarf að aðlaga skammta hjá sjúklingum sem hefja reykingar eða hætta þeim meðan á meðferð með riociguat stendur (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Samhliða meðferð ásamt öðrum lyfjum

Ekki er mælt með notkun riociguat samhliða öflugum fjölferla sýtókróm P450 (CYP) og P-glýkóprótín (P-gp)/BCRP hemlum á borð við azól sveppalyf (t.d. ketókónasól, itrakónasól) eða HIV próteasahemlum (t.d. ritonavír), vegna verulegrar aukningar á útsetningu fyrir riociguat (sjá kafla 4.5 og 5.2).

Notkun riociguat samhliða öflugum CYP1A1 hemlum, svo sem týrósín kínasa hemlinum erlotinib, og öflugum P- glýkóprótín (P-gp)/BCRP hemlum, svo sem ónæmisbælandi lyfinu sýklósporíni A, kann að auka útsetningu fyrir riociguat (sjá kafla 4.5 og 5.2). Sýna skal aðgát við notkun þessara lyfja. Hafa skal eftirlit með blóðþrýstingi og íhuga minnkun skammta af riociguat.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun riociguat hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir. Forklínískar upplýsingar sýna skaðleg áhrif á bein sem eru að vaxa (sjá kafla 5.3). Þar til meira er vitað um þýðingu þessara niðurstaðna skal forðast notkun riociguat handa börnum og unglingum sem enn eru að vaxa.

Upplýsingar um hjálparefni

Hver 0,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 37,8 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver 1 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 37,2 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver 1,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 36,8 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver 2 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 36,3 mg laktósa (sem einhýdrat).

Hver 2,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 35,8 mg laktósa (sem einhýdrat).

Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp laktasaþurrð eða glúkósa-galaktósa vanfrásog, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka þetta lyf.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir á lyfhrif

Nítröt

Í klínískri rannsókn jók stærsti skammturinn af Adempas (2,5 mg töflur þrisvar á dag) blóðþrýstingslækkandi áhrif nítróglýseríns sem gefið var undir tungu (0,4 mg) og tekið 4 og 8 klst. eftir inntöku Adempas. Því er gjöf Adempas samhliða nítrötum eða efnum sem gefa frá sér köfnunarefnisoxíð (svo sem amýlnítrít) í hvaða formi sem er, þ.m.t. vellíðunarefni, þ.e. svokallaðir „poppers“, ekki ráðlögð (sjá kafla 4.3).

PDE 5 hemlar

Forklínískar rannsóknir á dýralíkönum sýndu samlegðaráhrif til lækkunar blóðþrýstings í stóru blóðrásinni þegar riociguat var notað ásamt annaðhvort sildenafíli eða vardenafíli. Með auknum skömmtum varð í sumum tilvikum vart við of mikil samlegðaráhrif á blóðþrýstinginn.

Í könnunarrannsókn á milliverkunum hjá 7 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting við stöðuga meðferð með sildenafíli (20 mg þrisvar á dag) sýndu stakir skammtar af riociguat (0,5 mg og 1 mg í röð) samlegðaráhrif á blóðflæði. Stærri skammtar en 1 mg af riociguat voru ekki rannsakaðir í þessari rannsókn.

Framkvæmd var 12 vikna samsett rannsókn á 18 sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting sem fengu stöðuga meðferð með sildenafíli (20 mg þrisvar á dag) og riociguat (1,0 mg til 2,5 mg þrisvar á dag) samanborið við sildenafíl eitt og sér. Í langtíma framhaldshluta þessarar rannsóknar (án samanburðar) olli samhliða notkun sildenafíls og riociguat því að hátt hlutfall þátttakenda hætti þátttöku í rannsókninni, einkum vegna lágþrýstings. Engin merki voru um betri klínísk áhrif af samsetningunni hjá þeim hópi sjúklinga sem rannsakaður var.

Notkun riociguat samhliða PDE 5 hemlum (svo sem sildenafíli, tadalafíli, vardenafíli) er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.3).

Warfarín/fenprókúmon

Samhliða meðferð með riociguat og warfaríni breytti ekki þeim próþrombíntíma sem segavarnarlyfið olli. Ekki er heldur búist við að notkun riociguat samhliða öðrum kúmarín afleiðum (t.d. fenprókúmon) breyti próþrombíntíma.

Sýnt var fram á að engar milliverkanir eru á lyfjahvörf milli riociguat og CYP2C9 hvarfefnisins warfaríns in vivo.

Asetýlsalisýlsýra

Riociguat jók ekki blæðingartíma af völdum asetýlsalisýlsýru og hafði ekki áhrif á samloðun blóðflagna hjá mönnum.

Áhrif annarra efna á riociguat

Úthreinsun riociguat verður að mestu leyti með oxunarferlum sem miðlað er af sýtókróm P450- ensímum (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), beinum útskilnaði óbreytts riociguats með galli/hægðum og útskilnaði óbreytts riociguats um nýru fyrir tilstilli gauklasíunar.

Sýnt hefur verið fram á in vitro að ketókónasól, sem er öflugur CYP3A4 og P-glýkóprótín (P-gp) hemill, hefur hamlandi áhrif á fjölda ferla sem miðlað er af CYP og P-gp/ BCRP (breast cancer resistance protein) og varða umbrot og útskilnað riociguat (sjá kafla 5.2). Samhliða gjöf 400 mg af ketókónasóli einu sinni á dag olli 150% (allt að 370%) aukningu á meðal AUC og 46% aukningu á meðal Cmax fyrir riociguat. Helmingunartími jókst úr 7,3 í 9,2 klst. og heildar úthreinsun líkamans minnkaði úr 6,1 í 2,4 l/klst.

Því er ekki mælt með notkun samhliða öflugum fjölferla CYP og P-gp/BCRP hemlum, svo sem azól sveppalyfjum (t.d. ketókónasól, itrakónasól) eða HIV próteasahemlum (t.d. ritonavír) (sjá kafla 4.4).

Lyf sem eru öflugir hemlar P-gp/BCRP, svo sem ónæmisbælandi lyfið sýklósporín A, skal nota með varúð (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Hemlar fyrir UDP-glýkósýltransferasa (UGT) 1A1 og 1A9 geta aukið útsetningu fyrir niðurbrotsefni riociguats M-1, sem er lyfjafræðilega virkt (lyfjafræðileg virkni: 1/10 til 1/3 af virkni riociguats).

Af þeim raðbrigða CYP isóformum sem rannsökuð voru in vitro var það CYP1A1 sem var virkast við myndun megin umbrotsefnis riociguat. Flokkur týrósín kínasa hemla reyndist vera öflugir hemlar fyrir CYP1A1, en erlotinib og gefitinib voru öflugustu hemlarnir in vitro. Því gætu milliverkanir vegna hemlunar CYP1A1 valdið aukinni útsetningu fyrir riociguat, einkum hjá reykingamönnum (sjá

kafla 5.2). Nota skal öfluga CYP1A1 hemla með varúð (sjá kafla 4.4).

Leysni riociguat er minni við hlutlaust pH-stig en í súru umhverfi. Samhliða gjöf lyfja sem hækka pH í efri hluta meltingarfæra gæti minnkað aðgengi eftir inntöku.

Gjöf samhliða sýrubindandi álhýdroxíðs / magnesíumhýdroxíðs dró úr meðal AUC fyrir riociguat um 34% og meðal Cmax um 56% (sjá kafla 4.2). Sýrubindandi lyf skal taka minnst 2 klst. fyrir eða 1 klst eftir töku riociguat.

Bosentan, sem tilkynnt hefur verið um að sé í meðallagi öflugur virkir CYP3A4, olli 27% lækkun á styrk riociguat í blóðvökva við stöðugt ástand hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (sjá kafla 4.1 og 5.1).

Notkun riociguat samhliða öflugum CYP3A4 virkjum (t.d. fenýtóín, karbamasepín, fenóbarbítón eða jóhannesarjurt) kann einnig að valda minnkuðum styrk riociguat í blóðvökva.

Reykingar

Hjá þeim sem reykja sígarettur dregur úr útsetningu fyrir riociguat sem nemur 50-60% (sjá kafla 5.2). Því er sjúklingum ráðlagt að hætta að reykja (sjá kafla 4.2).

Áhrif riociguat á önnur efni

Riociguat og meginumbrotsefni þess eru ekki hemlar eða virkjar helstu CYP isóforma (meðal annars CYP 3A4) eða flutningsprótína (t.d. P-gp/BCRP) in vitro við styrk sem er að finna í blóðvökva við meðferð.

Sjúklingar mega ekki verða þungaðir meðan á meðferð með Adempas stendur (sjá kafla 4.3). Riociguat (2,5 mg þrisvar á dag) hafði engin klínískt mikilvæg áhrif á plasmaþéttni virkra efna úr samsettum getnaðarvarnatöflum, sem innihalda levónorgestrel og etinýl estradíól, hjá heilbrigðum konum, ef lyfin voru tekin samtímis. Á grundvelli þessarar rannsóknar, og þar sem riociguat virkjar engin ensím sem skipt gætu máli við umbrot þessara efna, er heldur ekki búist við milliverkunum á lyfjahvörf virkra efna í öðrum hormónagetnaðarvörnum.

Riociguat og megin umbrotsefni þess eru öflugir hemlar CYP1A1 in vitro. Því er ekki hægt að útiloka klínískt marktækar milliverkanir við samhliða gefin lyf sem hreinsast að verulegu leyti út fyrir tilstilli CYP1A1-miðlaðs umbrots, svo sem erlotinib eða granisetron.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun riociguat á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun og að lyfið berst yfir fylgju (sjá kafla 5.3). Því má ekki nota Adempas á meðgöngu (sjá kafla 4.3). Mælt er með að gera þungunarpróf mánaðarlega.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð með Adempas stendur.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun riociguat við brjóstagjöf. Gögn úr dýrarannsóknum gefa til kynna að riociguat sé skilið út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti eiga ekki að nota Adempas vegna hættu á alvarlegum aukaverkunum hjá börnunum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Hætta á brjóstagjöf meðan á meðferð með lyfinu stendur.

Frjósemi

Engar sértækar rannsóknir hafa verið framkvæmdar til að meta áhrif riociguat á frjósemi hjá mönnum. Í rannsóknum á eituráhrif á frjósemi hjá rottum varð vart við léttari eistu, en engin áhrif komu fram á frjósemi (sjá kafla 5.3). Ekki er vitað um vægi þessara niðurstaðna fyrir menn.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Adempas hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Tilkynnt hefur verið um sundl og það kann að hafa áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla (sjá kafla 4.8). Sjúklingar þurfa að vita hvaða áhrif lyfið hefur á þá áður en þeir aka eða nota vélar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Öryggi Adempas hefur verið metið í III. stigs rannsóknum hjá 681 sjúklingum með langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks og lungnaslagæðaháþrýsting sem fengu að minnsta kosti einn skammt af riociguat (sjá kafla 5.1).

Flestar aukaverkanirnar stafa af því að það slaknar á sléttum vöðvafrumum í æðum eða meltingarvegi.

Þær aukaverkanir sem algengast var að tilkynnt væri um og komu fram hjá ≥10% sjúklinga í meðferð með Adempas (allt að 2,5 mg þrisvar á dag) voru höfuðverkur, sundl, meltingartruflanir, útlimabjúgur, ógleði, niðurgangur og uppköst.

Vart hefur orðið við alvarlegan blóðhósta og blæðingu frá lungum, þar með talin banvæn tilvik, hjá sjúklingum með langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks eða lungnaslagæðaháþrýsting sem fá meðferð með Adempas (sjá kafla 4.4).

Öryggisupplýsingar varðandi Adempas hjá sjúklingum með langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks og lungnaslagæðaháþrýstings reyndust svipaðar og því er tíðni í töflunni hér á eftir metin út frá samanlögðum aukaverkunum sem fram komu í 12 og 16 vikna klínískum rannsóknum með samanburði við lyfleysu (sjá töflu 1).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanirnar sem tilkynnt var um með Adempas koma fram á töflunni hér á eftir og eru flokkaðar eftir líffæraflokkum samkvæmt MedDRA og tíðni. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10) og sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100).

Tafla 1: Aukaverkanir sem tilkynnt var um í III. stigs rannsóknum á Adempas

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

líffæraflokkar

 

 

 

Sýkingar af völdum

 

Maga- og þarmabólga

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi (þ.m.t.

 

 

 

viðkomandi

 

 

 

rannsóknaniðurstöður)

 

Taugakerfi

Sundl,

 

 

 

Höfuðverkur

 

 

Hjarta

 

Hjartsláttarónot

 

Æðar

 

Lágþrýstingur

 

Öndunarfæri,

 

Blóðhósti,

Blæðing frá lungum*

brjósthol og miðmæti

 

Blóðnasir,

 

 

 

Stíflað nef

 

Meltingarfæri

Meltingartruflanir,

Magabólga,

 

 

Niðurgangur,

Bakflæðissjúkdómur í

 

 

Ógleði,

vélinda,

 

 

Uppköst

Kyngingarörðugleikar,

 

 

 

Verkir í meltingarvegi

 

 

 

og kviðarholi,

 

 

 

Hægðatregða,

 

 

 

Þaninn kviður

 

Almennar

Útlimabjúgur

 

 

aukaverkanir og

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

*tilkynnt var um banvæna blæðingu frá lungum í langtíma framhaldsrannsóknum án samanburðar

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Tilkynnt var um ofskömmtun fyrir slysni með heildardagsskömmtum sem námu 9 til 25 mg af riociguat í 2 til 32 daga. Aukaverkanir voru svipaðar og fram komu við minni skammta (sjá kafla 4.8).

Við ofskömmtun skal beita hefðbundinni stuðningsmeðferð eftir þörfum.

Ef um er að ræða verulegan lágþrýsting kann að vera þörf á virkum stuðningi við hjarta og æðakerfi. Vegna mikillar prótínbindingar í blóðvökva er ekki búist við að unnt sé að fjarlægja riociguat með skilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Blóðþrýstingslækkandi lyf við lungnaslagæðaháþrýstingi, ATC-flokkur: C02KX05

Verkunarháttur

Riociguat örvar leysanlegan gúanýlat sýklasa (sGC) sem er ensím í hjarta og lungum og viðtaki köfnunarefnisoxíðs (NO). Þegar NO binst sGC hvatar ensímið nýmyndun boðefnisins hringlaga gúanósíneinfosfats (cGMP). cGMP gegnir mikilvægu hlutverki innan frumna við temprun boðferla sem hafa áhrif á æðaþan, frumufjölgun, bandvefsmyndun og bólgu.

Lungnaháþrýstingur tengist vanstarfsemi æðaþels, skertri nýmyndun NO og ónógri örvun NO-sGC-cGMP ferlisins.

Riociguat býr yfir tvíþættri virkni. Það gerir sGC næmara fyrir innrænu NO með því að gera NO-sGC bindingu stöðugri. Riociguat örvar einnig beint sGC óháð NO.

Riociguat endurræsir NO-sGC-cGMP ferlið og veldur aukinni myndun cGMP.

Lyfhrif

Riociguat endurræsir NO-sGC-cGMP ferlið og bætir því verulega blóðflæði í lungnaæðum og áreynsluþol.

Beint samhengi er á milli styrks riociguat í blóðvökva og blóðaflfræðilegra breyta, svo sem viðnáms í stóru og litlu blóðrásinni, slagbilsþrýstings og útfalls hjarta.

Verkun og öryggi

Verkun hjá sjúklingum með langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks

Slembiröðuð, tvíblind, fjölþjóðleg, III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (CHEST-1) var framkvæmd hjá 261 fullorðnum sjúklingi með óskurðtækan langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks (72%) eða þrálátan eða endurtekinn langvinnan lungnaháþrýsting vegna segareks eftir æðastíflubrottnám í lungum (PEA; 28%). Á fyrstu 8 vikunum var skammtur af riociguat stilltur á

2 vikna fresti, byggt á slagbilsþrýstingi sjúklings og merkjum eða einkennum um lágþrýsting þar til kjörskammtur hvers einstaklings fannst (á bilinu 0,5 mg til 2,5 mg þrisvar á dag) og síðan haldið óbreyttum í 8 vikur. Aðalmælibreyta rannsóknarinnar var breyting á 6 mínútna göngufjarlægð (6MWD) frá grunngildi fram að síðustu skoðun (vika 16), leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Í síðustu skoðun var aukning á 6MWD hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með riociguat 46 m (95% öryggisbil (CI): 25 m til 67 m; p<0,0001), samanborið við lyfleysu. Niðurstöðurnar voru svipaðar í helstu undirhópum sem metnir voru (ITT greining, sjá töflu 2).

Tafla 2: Áhrif riociguat á 6MWD í CHEST-1 við síðustu skoðun

Allir sjúklingar

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=173)

 

(n=88)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[82]

 

[75]

Meðal breyting frá grunngildi (m)

 

-6

[SD]

[79]

 

[84]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

95% CI, [p-gildi]

 

25 til 67 [<0,0001]

Sjúklingar í virkniflokki III

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=107)

 

(n=60)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[81]

 

[73]

Meðal breyting frá grunngildi (m)

 

-17

[SD]

[75]

 

[95]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

95% CI

 

29 til 83

Sjúklingar í virkniflokki II

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=55)

 

(n=25)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[59]

 

[64]

Meðal breyting frá grunngildi (m)

 

[SD]

[82]

 

[51]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

95% CI

 

-10 til 61

Óskurðtækir sjúklingar

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=121)

 

(n=68)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[83]

 

[75]

Meðal breyting frá grunngildi (m)

 

-8

[SD]

[84]

 

[88]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

95% CI

 

29 til 79

Sjúklingar með langvinnan

Riociguat

 

Lyfleysa

lungnaháþrýsting vegna segareks

(n=52)

 

(n=20)

eftir æðastíflubrottnám í lungum

 

 

 

(PEA)

 

 

 

Grunngildi (m)

 

[SD]

[78]

 

[72]

Meðal breyting frá grunngildi (m)

 

1,8

[SD]

[68]

 

[73]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

95% CI

 

-10 til 63

Bættri hreyfigetu fylgdi framför hvað varðar margar viðbótarmælibreytur sem höfðu klíníska þýðingu. Þessar niðurstöður voru í samræmi við betri niðurstöður af öðrum blóðaflfræðilegum breytum.

Tafla 3: Áhrif riociguat í CHEST-1 á viðnám í lungnablóðrásinni (PVR), NT-proBNP og WHO virkniflokk við síðustu skoðun

 

Riociguat

 

Lyfleysa

PVR

(n=151)

 

(n=82)

Grunngildi (dyn·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[SD]

[431,6]

 

[400,9]

Meðal breyting frá grunngildi

-225,7

 

23,1

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

[SD]

[247,5]

 

[273,5]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (dyn·s·cm-5)

 

-246,4

95% CI, [p-gildi]

-303,3 til -189,5 [<0,0001]

NT-proBNP

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=150)

 

(n=73)

Grunngildi (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[SD]

[2337,8]

 

[2567,2]

Meðal breyting frá grunngildi (ng/l)

-290,7

 

76,4

[SD]

[1716,9]

 

[1446,6]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (ng/l)

 

-444,0

95% CI, [p-gildi]

-843,0 til -45,0 [<0,0001]

Breyting á WHO virkniflokk

Riociguat

 

Lyfleysa

 

(n=173)

 

(n=87)

Framför

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stöðugt ástand

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Afturför

9 (5,2%)

 

(6,9%)

p-gildi

 

0,0026

 

PVR = viðnám í lungnablóðrásinni (pulmonary vascular resistance)

NT proBNP = N-endaforhormón natrínræsihormóns í heila (N terminal prohormone of brain natriuretic peptide)

Aukaverkanir sem ollu því að meðferð var hætt komu fram af svipaðri tíðni hjá báðum meðferðarhópum (einstaklingsbundin skammtastilling riociguat 1,0-2,5 mg, 2,9%; lyfleysa, 2,3%).

Langtímameðferð

Í opinni framhaldsrannsókn (CHEST-2) tóku þátt 237 sjúklingar sem luku CHEST-1. Í CHEST-2 fengu allir sjúklingar einstaklingsmiðaðan skammt af riociguat sem nam allt að 2,5 mg þrisvar á dag. Meðal breytingin frá grunngildi til viku 12 (síðasta athugun fram til viku 12) í CHEST-2 (28 vikur í rannsókn fyrir CHEST-1 + CHEST-2) var 63 m í þeim hóp sem áður fékk 1,0-2,5 mg riociguat og

35 m í þeim hóp sem áður fékk lyfleysu.

Lífslíkur eftir 1 ár voru 97%, 94% eftir 2 ár og 88% eftir 3 ár. Lífslíkur sjúklinga sem voru í WHO virkniflokki II í upphafi voru 97% eftir 1 ár, 94% eftir 2 ár og 88% eftir 3 ár og fyrir sjúklinga sem voru í WHO virkniflokki III í upphafi voru lífslíkur 97% eftir 1 ár, 94% eftir 2 ár og 87% eftir 3 ár.

Verkun hjá sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting

Slembiröðuð, tvíblind, fjölþjóðleg, III. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (PATENT-1) var framkvæmd hjá 443 fullorðnum sjúklingum með lungnaslagæðaháþrýsting (einstaklingsbundnir títraðir skammtar af riociguat allt að 2,5 mg þrisvar á dag: n=254, lyfleysa: n=126, stilling skammta af riociguat með efri mörkum (CT), allt að 1,5 mg (til að kanna skammtastærð, engin tölfræðipróf framkvæmd; n=63)). Sjúklingar höfðu ýmist ekki fengið meðferð áður (50%) eða þeir höfðu áður fengið meðferð með endóthelín viðtakablokka (ERA; 43%) eða prostasýklín hliðstæðu (til innöndunar (iloprost), inntöku (beraprost) eða notkunar undir húð (treprostinil); 7%) og höfðu greinst með sjálfvakinn eða arfgengan lungnaslagæðaháþrýsting (63,4%), lungnaslagæðaháþrýsting í tengslum við bandvefssjúkdóm (25,1%) eða meðfæddan hjartasjúkdóm (7,9%).

Á fyrstu 8 vikunum var skammtur af riociguat stilltur að þörfum hvers sjúklings á 2 vikna fresti byggt

áslagbilsþrýstingi sjúklings og merkjum og einkennum um lágþrýsting (á bilinu 0,5 mg til 2,5 mg þrisvar á dag) og síðan haldið óbreyttum næstu 4 vikur. Aðalmælibreyta rannsóknarinnar var breyting

á6 mínútna göngufjarlægð (6MWD) fram að síðustu skoðun (vika 12), leiðrétt m.t.t. lyfleysu.

Við síðustu skoðun var aukning á 6MWD við einstaklingsbundna skammtastillingu riociguat (IDT) 36 m (95% CI: 20 m til 52 m; p 0,0001), samanborið við lyfleysu. Sjúklingar sem ekki höfðu fengið meðferð áður (n=189) sýndu framför sem nam 38 m og sjúklingar sem höfðu fengið meðferð áður (n=191) sem nam 36 m (ITT greining, sjá töflu 4). Frekari greining á könnunarundirhópum sýndi meðferðaráhrif sem námu 26 m, (95% CI: 5 m til 46 m) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með endóthelín viðtakablokkum (n=167) og meðferðaráhrif sem námu 101 m (95% CI: 27 m til

176 m) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð með prostasýklín hliðstæðum (n=27).

Tafla 4: Áhrif riociguat á 6MWD í PATENT-1 við síðustu skoðun

 

Allir sjúklingar

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

 

(n=254)

 

(n=126)

(n=63)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[68]

 

[75]

[67]

Meðal breyting frá grunngildi

 

-6

(m)

 

 

 

 

[SD]

[66]

 

[86]

[79]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

 

95% CI, [p-gildi]

20 m til 52 m [<0,0001]

 

Sjúklingar í virkniflokki III

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

 

(n=140)

 

(n=58)

(n=39)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[70]

 

[78]

[68]

Meðal breyting frá grunngildi

 

-27

(m)

 

 

 

 

[SD]

[64]

 

[98]

[94]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

 

95% CI

 

35 til 81

 

 

 

 

Sjúklingar í virkniflokki II

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

 

(n=108)

 

(n=60)

(n=19)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[51]

 

[61]

[64]

Meðal breyting frá grunngildi

 

(m)

 

 

 

 

[SD]

[69]

 

[63]

[50]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

 

95% CI

-11 til 31

 

 

Sjúklingar sem höfðu ekki

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

fengið meðferð áður

(n=123)

 

(n=66)

(n=32)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[66]

 

[80]

[72]

Meðal breyting frá grunngildi

 

-6

(m)

 

 

 

 

[SD]

[74]

 

[88]

[47]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

 

95% CI

 

14 til 62

 

Sjúklingar sem höfðu fengið

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

meðferð áður

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Grunngildi (m)

 

[SD]

[69]

 

[68]

[57]

Meðal breyting frá grunngildi

 

-5

(m) [SD]

[58]

 

[83]

[100]

 

 

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (m)

 

 

95% CI

 

15 til 56

 

 

 

 

Bættri hreyfigetu fylgdi undantekningalaust betri viðbótarmælibreytur sem höfðu klíníska þýðingu. Þessar niðurstöður voru í samræmi við betri niðurstöður af öðrum blóðaflfræðilegum breytum (sjá töflu 5).

Tafla 5: Áhrif riociguat í PATENT-1 á PVR og NT-proBNP við síðustu skoðun

 

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

PVR

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Grunngildi (dyn·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[SD]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Meðal breyting frá PVR

-223

 

-8,9

-167,8

grunngildi (dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

[SD]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu

 

-225,7

 

(dyn·s·cm-5)

 

 

 

 

95% CI, [p-gildi]

-281,4 til -170,1[<0,0001]

 

NT-proBNP

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Grunngildi (ng/L)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[SD]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Meðal breyting frá grunngildi

-197,9

 

232,4

-471,5

(ng/l) [SD]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Leiðrétt m.t.t. lyfleysu (ng/l)

 

-431,8

 

95% CI, [p-gildi]

-781,5 til -82,1 [<0,0001]

 

Breyting á WHO virkniflokk

Riociguat IDT

 

Lyfleysa

Riociguat CT

 

(n=254)

 

(n=125)

(n=63)

Framför

(20,9%)

 

18 (14,4%)

(23,8%)

Stöðugt ástand

192 (75,6%)

 

89 (71,2%)

(68,3%)

Afturför

(3,6%)

 

18 (14,4%)

(7,9%)

p-gildi

 

 

0,0033

 

 

Hjá sjúklingum sem fengu riociguat leið marktækt lengri tími fram að klínískri versnun en hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu (p=0,0046; Lagskipt log-rank próf) (sjá töflu 6).

Tafla 6: Áhrif riociguat í PATENT-1 á tilvik þar sem klínísk versnun kom fram

Tilvik þar sem klínísk versnun

Riociguat IDT

Lyfleysa

Riociguat CT

kom fram

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Sjúklingar með klíníska versnun

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

Dauðsföll

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Sjúkrahússvistun vegna

1 (0,4%)

4 (3,2%)

lungnaháþrýstings

 

 

 

Lækkun 6MWD vegna

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

lungnaháþrýstings

 

 

 

Viðvarandi versnun virkniflokks

1 (0,8%)

vegna lungnaháþrýstings

 

 

 

Upphaf nýrrar meðferðar við

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

lungnaháþrýstingi

 

 

 

Sjúklingar sem fengu meðferð með riociguat sýndu verulega framför hvað varðar Borg CR 10 mæðistig (meðal breyting frá grunngildi (SD): riociguat -0,4 (2), lyfleysa 0,1 (2); p=0,0022).

Aukaverkanir sem ollu því að meðferð var hætt komu sjaldnar fram hjá báðum meðferðarhópum sem fengu riociguat en hjá hópnum sem fékk lyfleysu (einstaklingsbundnir skammtar riociguat 1,0-2,5 mg, 3,1%, stilling skammta af riociguat með efri mörkum (CT) 1,6%; lyfleysa, 7,1%).

Langtímameðferð

Í opinni framhaldsrannsókn (PATENT-2) tóku þátt 363 sjúklingar sem höfðu lokið PATENT-1 við lokadagsetningu. Í PATENT-2 fengu allir sjúklingar einstaklingsmiðaðan skammt af riociguat sem

nam allt að 2,5 mg þrisvar á dag. Meðal breyting frá grunngildi til viku 12 (frá síðustu athugun fram til viku 12) í PATENT-2 (24 vikur í rannsókn fyrir PATENT-1 + PATENT-2) var 53 m í hópnum sem áður fékk 1,0-2,5 mg riociguat, 42 m í hópnum sem áður fékk lyfleysu og 54 m í hópnum sem áður fékk 1,0-1,5 mg riociguat.

Lífslíkur eftir 1 ár voru 97%, 93% eftir 2 ár og 91% eftir 3 ár. Lífslíkur sjúklinga sem voru í

WHO virkniflokki II í upphafi voru 98% eftir 1 ár, 96% eftir 2 ár og 96% eftir 3 ár og fyrir sjúklinga sem voru í WHO virkniflokki III í upphafi voru lífslíkur 96% eftir 1 ár, 91% eftir 2 ár og 87% eftir 3 ár.

Sjúklingar með lungnaháþrýsting í tengslum við millivefslungnabólgu án þekktra orsaka

Hætt var í miðjum klíðum við slembiraðaða, tvíblinda, II. stigs rannsókn með samanburði við lyfleysu (RISE-IIP), þar sem meta átti verkun og öryggi riociguat hjá sjúklingum með lungnaháþrýsting með einkennum í tengslum við millivefslungnabólgu án þekktra orsaka. Bráðabirgðaniðurstöður sýndu aukna hættu á dauðsföllum og alvarlegum aukaverkunum hjá einstaklingum sem fengu riociguat í samanburði við þá sem fengu lyfleysu. Fyrirliggjandi upplýsingar benda ekki til að marktækur ávinningur sé af riociguat meðferð hjá þessum sjúklingum.

Riociguat skal því ekki nota handa sjúklingum með lungnaháþrýsting í tengslum við millivefslungnabólgu án þekktra orsaka (sjá kafla 4.3).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Adempas hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð gegn lungnaháþrýstingi.

Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Heildaraðgengi riociguat er hátt (94%). Riociguat frásogast hratt og hámarksstyrkur (Cmax) kemur fram 1-1,5 klst. eftir að taflan er tekin inn. Inntaka með mat minnkar lítillega AUC fyrir riociguat: Cmax minnkaði um 35%.

Aðgengi (AUC og Cmax) er sambærilegt hvort sem Adempas er tekið inn sem mulin tafla sem dreift er í eplamauki eða vatni eða sem heil tafla (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Prótínbinding í blóðvökva manna er mikil eða sem nemur um 95%, og binst lyfið aðallega við albúmín í sermi og alfa 1-sýru glýkóprótín. Dreifingarrúmmálið er í meðallagi mikið og dreifingarrúmmál við stöðugt ástand er u.þ.b. 30 l.

Umbrot

N-afmetýlering, sem hvötuð er af CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 og CYP2J2, er megin umbrotsferli riociguat og leiðir af sér helsta virka umbrotsefnið M-1 (lyfjafræðileg virkni: 1/10 til 1/3 af virkni riociguat), sem síðan umbrotnar í lyfjafræðilega óvirkt N-glúkúróníð.

CYP1A1 hvatar myndun megin umbrotsefnis riociguat í lifur og lungum og þekkt er að það örvar fjölhringja arómatísk kolefni, sem er meðal annars að finna í sígarettureyk.

Brotthvarf

Heildarmagn riociguat (móðurefni og umbrotsefni) skilst bæði út um nýru (33-45%) og með galli/hægðum (48-59%). U.þ.b. 4-19% af gefnum skammti skildust út sem óbreytt riociguat um nýrun. U.þ.b. 9-44% af gefnum skammti komu fram sem óbreytt riociguat í hægðum.

Byggt á in vitro gögnum eru riociguat og megin umbrotsefni þess hvarfefni flutningsprótínanna P-gp (P-glýkóprótín) og BCRP (breast cancer resistance protein). Þar sem það hefur almenna úthreinsun sem nemur u.þ.b. 3-6 l/klst. má flokka riociguat sem lyf með litla úthreinsun. Helmingunartími brotthvarfs er u.þ.b. 7 klst. hjá heilbrigðum einstaklingum og u.þ.b. 12 klst. hjá sjúklingum.

Línulegt samband

Lyfjahvörf riociguat eru línuleg frá 0,5 til 2,5 mg. Breytileiki milli einstaklinga (CV) á útsetningu fyrir riociguat (AUC) við alla skammta er u.þ.b. 60%.

Sérstakir sjúklingahópar

Kyn

Lyfjahvarfaupplýsingar sýna engan marktækan mun á kynjum hvað varðar útsetningu fyrir riociguat.

Börn

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á lyfjahvörfum riociguat hjá börnum.

Aldraðir

Aldraðir sjúklingar (65 ára eða eldri) sýndu hærri styrk í blóðvökva en yngri sjúklingar og voru meðal AUC gildi u.þ.b. 40% hærri hjá öldruðum, einkum vegna minni (sýnilegrar) úthreinsunar í heild og um nýru.

Munur milli kynþátta

Lyfjahvarfaupplýsingar sýna engan marktækan mun milli kynþátta.

Mismunandi þyngdarflokkar

Lyfjahvarfaupplýsingar sýna engan marktækan mun á útsetningu fyrir riociguat vegna þyngdar.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með skorpulifur (sem ekki reykja) með vægt skerta lifrarstarfsemi (flokkuð sem Child Pugh A) jókst meðalgildi AUC fyrir riociguat um 35% samanborið við heilbrigðan samanburðarhóp, sem er innan marka eðlilegs einstaklingsbreytileika. Hjá sjúklingum með skorpulifur (sem ekki reykja) með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (flokkuð sem Child Pugh B) jókst meðalgildi AUC fyrir riociguat um 51% samanborið við heilbrigðan samanburðarhóp. Engin gögn liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (flokkuð sem Child Pugh C).

Sjúklingar með ALAT >3 x ULN og gallrauða >2 x ULN voru ekki rannsakaðir (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Á heildina litið voru meðalgildi útsetningar fyrir riociguat, leiðrétt með tilliti til skammtastærðar og líkamsþyngdar, hærri hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Samsvarandi gildi fyrir megin umbrotsefnið voru hærri hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum einstaklingum. Hjá einstaklingum sem ekki reykja með vægt (kreatínínúthreinsun 80-50 ml/mín.), í meðallagi (kreatínínúthreinsun <50-30 ml/mín.) eða alvarlega (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín.) skerta nýrnastarfsemi jókst styrkur riociguat í blóðvökva (AUC) um 53%, 139% eða 54%, í þessari röð.

Gögn varðandi sjúklinga með kreatínínúthreinsun <30 ml/mín. eru takmörkuð og engin gögn liggja fyrir varðandi sjúklinga í skilun.

Vegna mikillar prótínbindingar í blóðvökva er ekki búist við að unnt sé að fjarlægja riociguat við skilun.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir staka skammta, eiturverkunum af völdum ljóss, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum.

Þau áhrif sem fram komu í rannsóknum á eiturverkunum eftir endurtekna skammta voru að mestu leyti vega ýktra lyfhrifa riociguat (blóðflæðisáhrif og slökun sléttra vöðva).

Hjá rottuungum og ungum rottum sem enn voru að vaxa varð vart við áhrif á beinmyndun. Hjá rottuungum komu breytingarnar fram í þykknun bjálkabeins og beinauka og endurmótun beinleggs og beinfals, en hjá ungum rottum kom fram heildaraukning beinmassa. Ekki varð vart við nein slík áhrif hjá fullorðnum rottum.

Í frjósemisrannsóknum á rottum reyndust eistu léttari við almenna útsetningu sem nam 7-faldri útsetningu fyrir menn, en engin áhrif komu fram á frjósemi karldýra eða kvendýra. Lyfið barst í meðallagi mikið yfir fylgju. Rannsóknir á eiturverkunum á þroska hjá rottum og kanínum sýndu fram á eiturverkanir á æxlun af völdum riociguat. Hjá rottum varð vart við aukna tíðni hjartagalla og fækkun þungana vegna snemmkomins endursogs (resorption) við almenna útsetningu hjá móður sem nam u.þ.b. 7-faldri útsetningu hjá mönnum (2,5 mg þrisvar á dag). Hjá kanínum varð vart við fósturlát og eiturverkanir á fóstur frá og með almennri útsetningu sem nam u.þ.b. 3-faldri útsetningu hjá mönnum (2,5 mg þrisvar á dag).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

örkristallaður sellúlósi krospóvidón hýprómellósi magnesíum sterat laktósaeinhýdrat natríum lárilsúlfat

Filmuhúð*:

hýdroxýprópýlsellúlósi

hýprómellósi própýlen glýkól títan tvíoxíð (E 171)

*járnoxíð gult (E 172) (eingöngu í 1 mg, 1,5 mg, 2 mg og 2,5 mg töflum) * járnoxíð rautt (E 172) (eingöngu í 2 mg og 2,5 mg töflum)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PP/álþynnupakkning.

Pakkningastærðir: 42, 84, 90 eða 294 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bayer AG

51368 Leverkusen Þýskaland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Adempas 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 27. mars 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu og á vef Lyfjastofnunar, www.lyfjastofnun.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf