Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Samantekt á eiginleikum lyfs - M04AA03

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsAdenuric
ATC-kóðiM04AA03
Efnifebuxostat
FramleiðandiMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.HEITI LYFS

ADENURIC 80 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 80 mg af febúxóstati.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 76,50 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Fölgular til gular, filmuhúðaðar, hylkislaga töflur, merktar með „80“ á annarri hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við langvinnum þvagsýrudreyra þegar úratútfellingar hafa átt sér stað (þ.m.t. þegar saga liggur fyrir um eða til staðar er þvagsýrugigtarhnútur (tophus) og/eða þvagsýrugigt).

ADENURIC er ætlað til notkunar hjá fullorðnum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur af ADENURIC til inntöku er 80 mg einu sinni á dag, án tillits til matar. Ef þvagsýra í sermi er >6 mg/dl (357 µmól/l) eftir 2-4 vikur má taka til athugunar að nota ADENURIC 120 mg einu sinni á dag.

ADENURIC verkar nægilega hratt til þess að tilefni sé til að endurmæla þvagsýru í sermi eftir 2 vikur. Markmið meðferðar er að minnka þvagsýru í sermi og halda henni undir 6 mg/dl (357 µmól/l).

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð við þvagsýrugigtarköstum í að minnsta kosti 6 mánuði (sjá kafla 4.4).

Eldra

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir aldraða (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Verkun og öryggi hafa ekki verið metin til hlítar hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín, sjá kafla 5.2).

Engin aðlögun skammta er nauðsynleg fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsalvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Verkun og öryggi febúxóstats hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur C).

Ráðlögð skammtastærð fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi er 80 mg. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungsalvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ADENURIC hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

ADENURIC skal taka um munn og má taka með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hjarta og æðar

Ekki er mælt með meðferð með febúxóstati fyrir sjúklinga með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta eða hjartabilun.

Tíðni APTC aukaverkana í hjarta- og æðakerfi (skilgreindir endapunktar frá Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC), þ.m.t. dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki olli dauðsfalli, heilablóðfall sem ekki olli dauðsfalli) sem rannsóknarlæknar tilkynntu um, reyndist tölulega hærri hjá heildarhópnum sem fékk febúxóstat samanborið við allópúrínólhópinn í APEX og

FACT rannsóknunum (1,3 samanborið við 0,3 tilvik á hver 100 sjúklingaár), en ekki í CONFIRMS rannsókninni (sjá nákvæmar lýsingar á rannsóknunum í kafla 5.1). Tíðni APTC aukaverkana í hjarta- og æðakerfi sem rannsóknarlæknar tilkynntu um í sameinuðum 3. stigs rannsóknunum (APEX, FACT

og CONFIRMS rannsóknunum) var 0,7 samanborið við 0,6 tilvik á hver 100 sjúklingaár. Í langtíma framhaldsrannsóknunum var tíðni APTC aukaverkana sem rannsóknarlæknar tilkynntu um 1,2 tilvik fyrir febúxóstat og 0,6 tilvik fyrir allópúrinól á hver 100 sjúklingaár. Mismunurinn reyndist þó í engum tilvikum tölfræðilega marktækur og ekki var staðfest orsakasamhengi við febúxóstat.

Áhættuþættir sem auðkenndir voru hjá þessum sjúklingum voru sjúkrasaga um æðakölkunarsjúkdóm og/eða hjartadrep, eða um hjartabilun.

Lyfjaofnæmi/ofnæmi

Mjög sjaldan hefur verið greint frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardreplos húðþekju og bráðaofnæmisviðbrögðum/losti. Í flestum tilvikum komu þessi viðbrögð fram á fyrsta mánuði meðferðar með febúxóstati. Sumir, en ekki allir þessara sjúklinga, greindu frá skertri nýrnastarfsemi og/eða fyrri ofnæmisviðbrögðum við allópúrínóli. Alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. lyfjaútbrot með rauðkyrningafjöld og altækum einkennum (DRESS) voru tengd hita og áhrifum á blóð, nýru og lifur í sumum tilvikum.

Fræða skal sjúklinga um einkenni ofnæmisviðbragða og hafa þarf nákvæmt eftirlit með þeim (sjá kafla 4.8). Hætta skal meðferð með febúxóstati strax ef alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. Stevens- Johnson heilkenni koma fram þar sem batahorfur eru betri ef meðferð er hætt snemma. Ef sjúklingur fær ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni og bráðaofnæmi/lost, má aldrei hefja meðferð með febúxóstati hjá sjúklingnum að nýju.

Bráð þvagsýrugigtarköst

Ekki skal hefja meðferð með febúxóstati fyrr en brátt þvagsýrugigtarkast hefur hjaðnað að fullu. Þvagsýrugigtarköst geta komið fyrir á upphafsstigum meðferðar vegna breytinga á þéttni þvagsýru í sermi sem veldur því að úrat losnar úr vefjaútfellingum (sjá kafla 4.8 og 5.1). Við upphaf meðferðar

með febúxóstati er mælt með fyrirbyggjandi meðferð við köstum í að minnsta kosti 6 mánuði með bólgueyðandi gigtarlyfi eða colchicíni (sjá kafla 4.2).

Þótt þvagsýrugigtarkast komi fram meðan á meðferð með febúxóstati stendur skal ekki hætta notkun þess. Meðhöndla skal þvagsýrugigtarkastið samhliða eftir því sem best hentar hverjum sjúklingi. Samfelld meðferð með febúxóstati dregur úr tíðni og alvarleika þvagsýrugigtarkasta.

Útfelling xantíns

Hjá sjúklingum með mjög aukna úratmyndun (t.d. illkynja sjúkdómar og meðferð þeirra, Lesch- Nyhan-heilkenni) gæti raunþéttni xantíns í mjög sjaldgæfum tilvikum aukist nægilega mikið til þess

að fram geti komið útfellingar í þvagrásinni. Þar sem engin reynsla liggur fyrir um febúxóstat er ekki mælt með notkun þess fyrir þennan hóp.

Merkaptópúrín/azatíóprín

Ekki er mælt með notkun febúxóstats fyrir sjúklinga sem samtímis eru meðhöndlaðir með merkaptópúríni/azatíópríni. Þegar ekki er hægt að forðast þessa samsetningu skal fylgjast vel með sjúklingum. Ráðlagt er að minnka skammta merkaptópúríns eða azatíópríns til þess að forðast hugsanleg blóðmeinafræðileg áhrif (sjá kafla 4.5).

Líffæraþegar

Þar sem engin reynsla liggur fyrir hjá líffæraþegum er ekki er mælt með notkun febúxóstats fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 5.1).

Teófýllín

Við samtímis gjöf á 80 mg af febúxóstati og 400 mg stökum skammti af teófýllíni komu ekki fram neinar lyfjahvarfamilliverkanir hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Nota má 80 mg af febúxóstati hjá sjúklingum sem samtímis eru meðhöndlaðir með teófýllíni án þess að hætta sé á að plasmaþéttni teófýllíns hækki. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun 120 mg af febúxóstati.

Lifrartruflanir

Meðan á sameinuðum þriðja stigs klínískum rannsóknum stóð varð vart vægra frávika í lifrarprófum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með febúxóstati (5,0%). Mælt er með lifrarprófi áður en meðferð með febúxóstati hefst og með reglulegu millibili upp frá því, samkvæmt klínísku mati (sjá kafla 5.1).

Skjaldkirtill

Hækkuð þéttni skjaldvakakveikju (TSH>5,5 µa.e./ml) sáust hjá sjúklingum á langtímameðferð með febúxóstati (5,5%) í langvarandi opnum framhaldsrannsóknum. Gæta þarf varúðar þegar febúxóstat er gefið sjúklingum með breytta skjaldkirtilsstarfsemi (sjá kafla 5.1).

Laktósi

Febúxóstat-töflur innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósagalaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Merkaptópúrín/azatíóprín

Þar sem febúxóstat verkar með því að hamla xantínoxídasa (XO) er ekki mælt með samtímis notkun. Hömlun XO af völdum febúxóstats getur hækkað plasmaþéttni þessara lyfja sem veldur

eiturverkunum (sjá kafla 4.4). Rannsóknir á milliverkunum febúxóstats og lyfja sem umbrotin eru af XO hafa ekki verið gerðar.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á lyfjamilliverkunum febúxóstats við frumudrepandi krabbameinslyf. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi þess að nota febúxóstat meðan á frumudrepandi krabbameinslyfjameðferð stendur.

Rósíglítazón/hvarfefni CYP2C8

Febúxóstat reyndist veikur CYP2C8 hemill in vitro. Í rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum hafði gjöf 120 mg af febúxóstati einu sinni á dag samtímis stökum 4 mg skammti af rósíglítazóni til inntöku engin áhrif á lyfjahvörf rósíglítazóns og umbrotsefnis þess N-desmetýlrósíglítazóns, sem bendir til að febúxóstat sé ekki CYP2C8-hemill in vivo. Því er ekki búist við samhliða gjöf febúxóstats og rózíglítazóns eða annarra hvarfefna CYP2C8 kalli á aðlögun skammta þessara efna.

Teófýllín

Rannsókn á milliverkunum við febúxóstat hefur verið gerð hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta hvort XO-hömlun geti valdið hækkun á þéttni teófýllíns í blóði sem greint hefur verið frá við notkun annarra XO-hemla. Samkvæmt niðurstöðum rannsóknarinnar hafði gjöf 80 mg af febúxóstati einu

sinni á dag ásamt stökum 400 mg skammti af teófýllíni engin áhrif á lyfjahvörf eða öryggi teófyllíns. Því er ekki ráðlagt að gæta sérstakrar varúðar þegar 80 mg af febúxóstati og teófýllín eru gefin samtímis. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun 120 mg af febúxóstati.

Naproxen og önnur lyf sem hamla glúkúróníðsamtengingu

Umbrot febúxóstats eru háð úridínglúkúrónósýltransferasa (UGT)-ensímum.

Lyf sem hamla glúkúróníðsamtengingu, svo sem bólgueyðandi gigtarlyf og próbenecíð, gætu

fræðilega séð haft áhrif á brotthvarf febúxóstats. Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði samtímis gjöf febúxóstats og naproxens 250 mg tvisvar á dag í för með sér aukna útsetningu fyrir febúxóstati (Cmax 28%, AUC 41% og t1/2 26%). Í klínískum rannsóknum varð ekki vart klínískt marktækrar aukningar á aukaverkunum við notkun naproxens eða annarra bólgueyðandi gigtarlyfja/Cox-2-hemla.

Gefa má febúxóstat samhliða naproxeni án þess að nauðsynlegt sé að aðlaga skammtinn af febúxóstati eða naproxeni.

Lyf sem örva glúkúróníðsamtengingu

Lyf sem hafa öflug örvandi áhrif á UGT-ensím gætu hugsanlega leitt til aukinna umbrota og minnkaðrar verkunar febúxóstats. Því er mælt með að fylgjast með þvagsýru í sermi 1-2 vikum eftir að hafin er meðferð með lyfi sem hefur öflug örvandi áhrif á glúkúróníðsamtengingu. Sé meðferð með slíkum örva hætt gæti það á hinn bóginn leitt til hækkaðrar þéttni febúxóstats í plasma.

Colchicín/indómetacín/hýdróklórtíazíð/warfarín

Gefa má febúxóstat samhliða colchicíni eða indómetacíni án þess að nauðsynlegt sé að aðlaga skammtinn af febúxóstati eða virka efninu sem gefið er samhliða.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun febúxóstats þegar það er gefið með hýdróklórtíazíði.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun warfaríns þegar það er gefið með febúxóstati. Gjöf febúxóstats (80 mg

eða 120 mg einu sinni á dag) ásamt warfaríni hafði engin áhrif á lyfjahvörf warfaríns hjá heilbrigðum einstaklingum. INR og virkni storkuþáttar VII urðu ekki heldur fyrir áhrifum af samhliða gjöf febúxóstats.

Desípramín/CYP2D6-hvarfefni.

Febúxóstat hefur reynst vera vægur hemill CYP2D6 in vitro. Í rannsókn á heilbrigðum einstaklingum ollu 120 mg af ADENURIC einu sinni á dag 22% meðalhækkun á AUC fyrir desípramín, CYP2D6- hvarfefni, sem bendir til þess að febúxóstat hafi hugsanleg væg hemlandi áhrif á CYP2D6-ensím in vivo. Samkvæmt því er ekki búist við að samhliða gjöf febúxóstats og annarra CYP2D6-hvarfefna krefjist aðlögunar á skömmtum þessara efna.

Sýrubindandi lyf

Þegar sýrubindandi lyf sem innihalda magnesíumhýdroxíð og álhýdroxíð eru tekin inn samtímis febúxóstati hefur það reynst tefja frásog febúxóstats (um u.þ.b. 1 klst.) og minnka C max um 32%, en ekki hefur orðið vart marktækrar breytingar á AUC. Því má taka febúxóstat án tillits til notkunar á sýrubindandi lyfjum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Upplýsingar frá mjög takmörkuðum fjölda þungana þar sem lyfið hefur verið notað hafa ekki bent til neinna aukaverkana febúxóstats á meðgönguna eða fóstur/nýbura. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs eða fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Febúxóstat á ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort febúxóstat skilst út í mjólk kvenna. Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós útskilnað þessa virka efnis í spenamjólk og skertan þroska unga á spena. Ekki er unnt að útiloka hættu fyrir ungbarn á brjósti. Febúxóstat á ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Rannsóknir á æxlun, með skömmtum allt að 48 mg/kg/dag, hjá dýrum hafa ekki sýnt neinar skammtaháðar aukaverkanir á frjósemi (sjá kafla 5.3). Áhrif ADENURIC á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Greint hefur verið frá svefnhöfga, sundli, brengluðu húðskyni og þokusýn við notkun febúxóstats. Sjúklingar skulu gæta varúðar áður en þeir aka, nota vélar eða taka þátt í hættulegum athöfnum þar til þeir eru nokkuð vissir um að ADENURIC hafi ekki slæm áhrif á verkhæfni.

4.8Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið tilkynnt um í klínískum rannsóknum (4.072 einstaklingar sem fengu a.m.k. meðferð með skammti frá 10 mg til 300 mg) og eftir að lyfið kom á markað eru þvagsýrugigtarköst, truflun á lifrarstarfsemi, niðurgangur, ógleði, höfuðverkur, útbrot og bjúgur. Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungi alvarlegar. Mjög sjaldgæf alvarleg ofnæmisviðbrögð við febúxóstati, sem sum tengdust altækum einkennum, hafa komið fram eftir að

lyfið kom á markað.

Tafla yfir aukaverkanir

Algengar (1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100) og mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000) aukaverkanir sem komið hafa fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með febúxóstati eru taldar upp hér á eftir.

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í sameinuðum 3. stigs langtíma-framhaldsrannsóknum og sem greint hefur verið frá eftir að lyfið kom á markað

Blóð og eitlar

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Blóðfrumnafæð, blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Bráðaofnæmi *, lyfjaofnæmi *

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Hækkun skjaldkirtilsörvandi hormóns í blóði

Augu

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Þokusýn

Efnaskipti og næring

Algengar ***

 

 

 

 

 

 

Þvagsýrugigtarköst

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Sykursýki, of há blóðfita, minnkuð matarlyst, þyngdaraukning

 

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Þyngdartap, aukin matarlyst, lystarleysi

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð kynhvöt, svefnleysi

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Taugaveiklun

Taugakerfi

 

 

Algengar

 

 

 

Höfuðverkur

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Sundl, náladofi, helftarslekja, svefnhöfgi, breytt bragðskyn, skert

 

 

 

snertiskyn, skert lyktarskyn

Eyru og völundarhús

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Eyrnasuð

 

Hjarta

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Gáttatif, hjartsláttarónot, óeðlilegt hjartalínurit

Æðar

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Háþrýstingur, roði, hitakóf

Öndunarfæri, brjósthol og

 

 

Sjaldgæfar

 

miðmæti

 

 

Mæði, berkjubólga, sýking í efri hluta öndunarvegar, hósti

Meltingarfæri

 

 

Algengar

 

 

 

Niðurgangur **, ógleði

 

 

 

Sjaldgæfar:

 

 

 

 

Kviðverkir, þaninn kviður, vélindabakflæði, uppköst, munnþurrkur,

 

 

 

meltingartruflanir, hægðatregða, tíðar hægðir, vindgangur, óþægindi í

 

 

 

meltingarfærum

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Brisbólga, sár í munni

Lifur og gall

 

 

Algengar

 

 

 

Óeðlileg lifrarstarfsemi **

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Gallsteinaveiki

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Lifrarbólga, gula *, lifrarskemmdir*

Húð og undirhúð

 

Algengar

 

 

 

Útbrot (þ.m.t. ýmsar tegundir af útbrotum sem greint er frá í lægri tíðni,

 

 

 

sjá neðar)

 

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

Húðbólga, ofsakláði, kláði, litarbreytingar í húð, meinsemd í húð,

 

 

 

depilblæðingar, dröfnuörðuútbrot, upphleypt (papular) útbrot

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Eitrunardreplos húðþekju*, Stevens-Johnson heilkenni*, ofsabjúgur*,

 

 

 

lyfjaútbrot með rauðkyrningafjöld og altækum einkennum*, útbreidd

 

 

*

 

 

 

útbrot (alvarleg), roðaþot, útbrot ásamt skinnflögnun, hnútótt

 

 

*

 

 

 

(follicular) útbrot, vessablöðruútbrot, graftarútbrot, útbrot ásamt kláða,

 

 

 

roðaútbrot, útbrot sem líkjast mislingum, skalli, ofsviti

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Liðverkir, liðbólga, vöðvaverkir, verkir í stoðkerfi, máttleysi í vöðvum,

 

 

 

vöðvakrampar, stífni í vöðvum, belgbólga

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Rákvöðvalýsa*, stirðleiki í liðum, stirðleiki í stoðkerfi og stoðvef

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

Nýrnabilun, nýrnasteinskvilli, blóð í þvagi, tíð þvaglát, prótein í þvagi

 

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

 

Píplumillivefsbólga nýra, bráð þvaglátsþörf

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stinningarvandamál

Almennar aukaverkanir og

 

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

Bjúgur

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Þreyta, brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Þorsti

Rannsóknaniðurstöður

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Aukinn amýlasi í blóði, fækkun blóðflagna, fækkun hvítra blóðkorna,

 

 

fækkun eitilfrumna, aukið kreatín í blóði, aukið kreatínín í blóði,

 

 

minnkaður blóðrauði, aukið þvagefni í blóði, auknir þríglýseríðar í

 

 

blóði, hækkun kólesteróls í blóði, lækkuð blóðkornaskil, hækkun

 

 

laktatdehýdrógenasa í blóði, hækkun kalíums í blóði

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Hækkun glúkósa í blóði, lenging á APTT (activated partial

 

 

thromboplastin time), fækkun rauðra blóðkorna, hækkun

 

 

alkalínfosfatasa í blóði, hækkun kreatínkínasa í blóði*

*Aukaverkanir sem komið hafa fram eftir að lyfið kom á markað

**Niðurgangur af völdum meðferðar, án sýkingar og frávik í lifrarprófum í sameinuðum 3. stigs rannsóknum eru algengari hjá sjúklingum sem samtímis eru meðhöndlaðir með colchicíni.

***Sjá tíðni þvagsýrugigtarkasta í einstökum, slembuðum 3. stigs samanburðarrannsóknum í kafla 5.1.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir að lyfið kom á markað hafa mjög sjaldan komið fram alvarleg ofnæmisviðbrögð við febúxóstati, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardreplos húðþekju og bráðaofnæmisviðbrögð/lost. Stevens- Johnson heilkenni og eitrunardreplos húðþekju einkennast af ágengum húðútbrotum ásamt blöðrum eða sárum í slímhúð og ertingu í augum. Ofnæmisviðbrögð við febúxóstati geta tengst eftirfarandi einkennum: viðbrögðum í húð sem einkennast af ífarandi dröfnuörðuúbrotum (maculopapular),

útbreiddum útbrotum eða útbrotum ásamt skinnflögnun, en einnig meinsemdum í húð, bjúgi í andliti, hita, frávikum í blóði svo sem blóðflagnafæð og rauðkyrningafjöld og þátttöku eins eða fleiri líffæra

(lifrar og nýrna þ.m.t. píplumillivefsbólga nýra (tubulointerstitial nephritis)) (sjá kafla 4.4).

Einnig var algengt að þvagsýrugigtarköst kæmu fram skömmu eftir að meðferð var hafin og á fyrstu mánuðunum. Síðan lækkaði tíðni þvagsýrugigtarkasta með tímanum. Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð gegn þvagsýrugigtarköstum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Veita ber sjúklingum sem orðið hafa fyrir ofskömmtun einkenna- og stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagsýrugigtarlyf, lyf sem hemja þvagsýrumyndun, ATC flokkur: M04AA03

Verkunarháttur

Þvagsýra er lokaafurð púrínumbrota hjá mönnum og myndast úr keðjunni hýpóxantín xantín þvagsýra. Bæði skrefin í framannefndum umbreytingum eru hvötuð af xantínoxídasa (XO). Febúxóstat er 2-arýltíazólafleiða sem nær þeim meðferðaráhrifum sínum að minnka þvagsýru í sermi með sértækri XO-hömlun. Febúxóstat er öflugur, púrínlaus, sértækur XO-hemill (NP-SIXO) með Ki hömlunargildi in vitro undir einu nanómóli. Febúxóstat hefur reynst vera öflugur hemill bæði gegn oxuðum og afoxuðum formum XO. Við meðferðarþéttni heftir febúxóstat ekki önnur ensím sem þátt eiga í púrín- eða pýrímídínumbrotum, þ.e. gúanín-deamínasa, hýpóxantín-gúanín- fosfóríbósýltransferasa, orótat-fosfóríbósýltransferasa, orótidín-einfosfat-dekarboxýlasa eða púrín- núkleósíð-fosfórýlasa.

Klínísk verkun og öryggi

Sýnt var fram á verkun ADENURIC í þremur 3. stigs meginrannsóknum ( meginrannsóknunum tveimur APEX og FACT og CONFIRMS viðbótarrannsókninni sem lýst er hér á eftir) sem gerðar voru á 4.101 sjúklingi með þvagsýrudreyra og þvagsýrugigt. Í hvorri 3. stigs meginrannsókn fyrir sig reyndist ADENURIC öflugra í að lækka þéttni þvagsýru í sermi og viðhalda henni en samanburðarefnið allópúrínól. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun í APEX og FACT rannsóknunum var hlutfall sjúklinga með þéttni þvagsýru í sermi <6,0 mg/dl

(357 µmól/l) við síðustu 3 mánaðarlegar mælingar. Í 3. stigs viðbótarrannsókninni, CONFIRMS sem niðurstöður lágu fyrir úr eftir að markaðsleyfi fyrir ADENURIC var fyrst gefið út, var meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6,0 mg/dl í lokaheimsókninni. Engir líffæraþegar hafa verið teknir með í þessum rannsóknum (sjá kafla 4.2).

APEX-rannsókn: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) var 3. stigs, slembiröðuð, tvíblind, fjölsetra, 28 vikna rannsókn á verkun febúxóstats með samanburði við allópúrínól og lyfleysu. Eitt þúsund sjötíu og tveimur (1072) sjúklingum var slembiraðað til að fá:

lyfleysu (n=134), ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=267), ADENURIC 120 mg einu sinni á dag (n=269), ADENURIC 240 mg einu sinni á dag (n=134) eða allópúrínól (300 mg einu sinni á dag [n=258] ef þeir voru með upphafsgildi kreatíníns í sermi 1,5 mg/dl eða 100 mg einu sinni á dag [n=10] ef þeir voru með upphafsgildi kreatíníns í sermi >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). 240 mg skammturinn af febúxóstati (tvöfaldur ráðlagður hámarksskammtur) var notaður til að meta öryggi.

APEX-rannsóknin leiddi í ljós að bæði meðferðararmurinn sem fékk ADENURIC 80 mg einu sinni á dag og sá sem fékk ADENURIC 120 mg einu sinni í dag höfðu tölfræðilega marktæka yfirburði samanborið við meðferðararmana sem fengu hefðbundna 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) skammta af allópúrínóli að því er varðar minnkun á þvagsýru í sermi undir 6 mg/dl (357 µmól/l) (sjá töflu 2 og mynd 1).

FACT-rannsókn: Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) var 3. stigs, slembiröðuð, tvíblind, fjölsetra, 52 vikna rannsókn á febúxóstati með samanburði við allópúrínól. Sjö hundruð og sextíu

(760) sjúklingum var slembiraðað til að fá: ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=256), ADENURIC 120 mg einu sinni á dag (n=251), eða allópúrínól 300 mg einu sinni á dag (n=253).

FACT-rannsóknin leiddi í ljós að bæði meðferðararmurinn sem fékk ADENURIC 80 mg og sá sem fékk ADENURIC 120 mg einu sinni á dag höfðu tölfræðilega marktæka yfirburði samanborið við arminn sem fékk hefðbundinn 300 mg skammt af allópúrínóli að því er varðar að minnka þvagsýru í sermi og halda henni undir 6 mg/dl (357 µmól/l).

Í töflu 2 eru teknar saman niðurstöður sem varða meginendapunktinn er notaður var sem mælikvarði á verkun:

Tafla 2

Hlutfall sjúklinga með þvagsýrugildi í sermi <6,0 mg/dl (357 µmól/l)

Síðustu þrjár mánaðarlegar heimsóknir

 

 

ADENURIC

Allópúrínól

Rannsókn

ADENURIC

120 mg

300 /100 mg

 

80 mg 1x á dag

1x á dag

 

1x á dag

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 vikur)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 vikur)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Sameinaðar

51%*

63%*, #

22%

niðurstöður

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 niðurstöður frá einstaklingum sem fengu annað hvort 100 mg einu sinni (1x) á dag (n=10: sjúklingar með kreatínín í sermi >1,5 og 2,0 mg/dl) eða 300 mg einu sinni (1x) á dag (n=509) voru sameinaðar fyrir greiningu.

* p <0,001 á móti allópúrínóli, # p <0,001 á móti 80 mg

ADENURIC lækkaði þvagsýrugildi í sermi fljótt og viðvarandi. Lækkunar á þéttni þvagsýru í sermi í <6,0 mg/dl (357 µmól/l) varð vart í heimsókninni á 2. viku og hún hélst meðan á meðferð stóð. Meðalgildi þvagsýru í sermi hjá meðferðarhópunum hverjum um sig úr 3. stigs meginrannsóknunum tveimur eru birt á mynd 1.

Mynd 1: Meðalgildi þvagsýru í sermi úr sameinuðum 3. stigs meginrannsóknum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

í sermi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þvagsýru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allópúrínól

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=upphafsgildi

SEM=staðalfrávik meðaltals

 

 

 

 

 

 

 

 

Ath.: 509 sjúklingar fengu 300 mg allópúrínól einu sinni á dag; 10 sjúklingar með kreatínín í sermi >1,5 og <2,0 mg/dl fengu 100 mg skammt einu sinni á dag (10 sjúklingar af 268 í APEX- rannsókninni).

240 mg febúxóstat voru notuð til að meta öryggi febúxóstats við tvöfaldan ráðlagðan hámarksskammt.

CONFIRMS rannsókn: CONFIRMS rannsóknin var slembuð 3. stigs, 26 vikna samanburðarrannsókn, til að meta öryggi og verkun febúxóstats 40 mg og 80 mg, samanborið við allópúrínól 300 mg eða

200 mg, hjá sjúklingum með þvagsýrugigt og þvagsýrudreyra. Tvö þúsund tvö hundruð sextíu og níu (2.269) sjúklingum var slembiraðað: ADENURIC 40 mg einu sinni á dag (n=757), ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=756) eða allópúrínól 300/200 mg einu sinni á dag (n=756). A.m.k. 65% sjúklinganna voru með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (með

kreatínínúthreinsun 30-89 ml/mín). Fyrirbyggjandi meðferð gegn þvagsýrugigtarkasti var skilyrði á 26 vikna tímabilinu.

Hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6,0 mg/dl (357 míkrómól/l) í lokaheimsókninni var 45% fyrir 40 mg af febúxóstati, 67% fyrir 80 mg af febúxóstati og 42% fyrir allópúrínól 300/200 mg.

Meginendapunktur í undirhópi sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi

Í APEX-rannsókninni var verkun metin hjá 40 sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (þ.e. upphafsgildi kreatíníns í sermi >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var slembiraðað til að fá allópúrínól var skammturinn að hámarki 100 mg einu sinni á dag. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun náðist hjá 44% (80 mg einu sinni á dag), 45% (120 mg einu sinni á dag) og 60% (240 mg einu sinni á dag) sjúklinga sem fengu ADENURIC samanborið við 0% í hópunum sem fengu 100 mg allópúrínól einu sinni á dag og lyfleysu.

Enginn klínískt marktækur munur var á prósentulækkun á þvagsýruþéttni í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum óháð nýrnastarfsemi þeirra (58% hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi og 55% hjá hópnum sem var með alvarlega truflun á nýrnastarfsemi).

Greining á sjúklingum með þvagsýrugigt og skerta nýrnastarfsemi var skilgreind á framvirkan hátt í CONFIRMS rannsókninni og sýndi að febúxóstat var marktækt virkara við að lækka þéttni úrats í

sermi í <6 mg/dl samanborið við allópúrínól 300 mg/200 mg hjá sjúklingum með þvagsýrugigt og væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (65% sjúklinga í rannsókninni).

Meginendapunktur í undirhópi sjúklinga með þvagsýru í sermi 10 mg/dl

Hjá u.þ.b. 40% sjúklinga (samanlagt í APEX og FACT) var upphafsgildi þvagsýru í sermi 10 mg/dl. Hjá þessum undirhópi náði ADENURIC meginendapunktinum sem notaður var sem mælikvarði á verkun (þvagsýra í sermi < 6,0 mg/dl í síðustu 3 heimsóknum) hjá 41% (80 mg einu sinni á dag), 48% (120 mg einu sinni á dag) og 66% (240 mg einu sinni á dag) sjúklinga samanborið við 9% hjá hópnum sem fékk 300 mg/100 mg allópúrínól einu sinni á dag og 0% hjá lyfleysuhópnum.

Í CONFIRMS rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði meginendapunkti verkunar (þvagsýra í sermi < 6,0 mg/dl í lokaheimsókninni) hjá sjúklingum með þéttni úrats í sermi í upphafi 10 mg/dl sem fengu meðferð með febúxóstati 40 mg einu sinni á dag 27% (66/249), með febúxóstati 80 mg einu sinni á dag 49% (125/254) og með allópúrínóli 300 mg/200 mg einu sinni á dag 31% (72/230).

Klínískar niðurstöður: hlutfall sjúklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarkasti

APEX rannsókn: Á 8-vikna tímabilinu með fyrirbyggjandi meðferð, þurfti hærra hlutfall einstaklinga í hópnum sem fékk meðferð með febúxóstati 120 mg (36%) meðferð við þvagsýrugigtarkasti samanborið við febúxóstat 80 mg (28%), allópúrínól 300 mg (23%) og lyfleysu (20%). Köstum fjölgaði eftir tímabilið með fyrirbyggjandi meðferð og fækkaði smám saman með tímanum. Á milli 46% og 55% einstaklinga fengu meðferð við þvagsýrugigtarköstum frá viku 8 og viku 28.

Þvagsýrugigtarköst á síðustu 4 vikum rannsóknarinnar (vikum 24-28) komu fram hjá 15% (febúxóstat 80, 120 mg), 14% (allópúrínól 300 mg) og 20% (lyfleysa) sjúklinga.

FACT rannsókn: Á 8-vikna tímabilinu með fyrirbyggjandi meðferð, þurfti hærra hlutfall einstaklinga í hópnum sem fékk meðferð með febúxóstati 120 mg (36%) meðferð við þvagsýrugigtarkasti samanborið við bæði hópinn sem fékk febúxóstat 80 mg (22%) og þann sem fékk allópúrínól 300 mg (21%). Köstum fjölgaði eftir 8 vikna tímabilið með fyrirbyggjandi meðferð og fækkaði smám saman með tímanum (64% og 70% einstaklinga fengu meðferð við þvagsýrugigtarköstum frá viku 8-52).

Þvagsýrugigtarköst á síðustu 4 vikum rannsóknarinnar (vikum 49-52) komu fram hjá 6-8% (febúxóstat 80, 120 mg) og 11% (allópúrínól 300 mg) einstaklinga.

Hlutfall einstaklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarkasti (APEX- og FACT-rannsóknir) var tölulega lægra hjá hópunum þar sem náðist að lækka meðalgildi úrats í sermi eftir að rannsókn var hafin <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eða <4,0 mg/dl samanborið við hópinn þar sem meðalgildi úrats í sermi

eftir að rannsóknin var hafin var 6,0 mg/dl síðustu 32 vikur meðferðartímabilsins (tímabil frá 20. viku-24. viku til 49. viku-52. viku).

Meðan á CONFIRMS rannsókninni stóð var hlutfall sjúklinga sem þörfnuðust meðferðar gegn þvagsýrugigtarköstum (frá degi 1 og út 6. mánuð) 31% fyrir hópinn sem fékk febúxóstat 80 mg og 25% fyrir hópinn sem fékk allópúrínól. Engin munur á hlutfalli sjúklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarköstum kom fram á milli hópanna sem fengu 80 mg og 40 mg af febúxóstati.

Opnar langtímaframhaldsrannsóknir

EXCEL rannsókn (C02-021): Excel rannsóknin var þriggja ára 3. stigs, opin, fjölsetra, slembuð framhaldsrannsókn á öryggi með samanburði við allópúrínól, hjá sjúklingum sem lokið höfðu 3. stigs meginrannsóknunum (APEX eða FACT). Alls voru 1.086 sjúklingar skráðir: ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=649), Adenuric 120 mg einu sinni á dag (n=292) og allópúrínól 300/100 mg einu sinni á dag (n=145). Um 69% sjúklinga þörfnuðust engra breytinga á meðferð til að ná endanlegri stöðugri meðferð. Sjúklingar sem mældust með þéttni þvagsýru í sermi > 6,0 mg/dl í þrjú skipti í röð voru

látnir hætta þátttöku.

Þéttni úrats í sermi hélst með tímanum (þ.e. hjá 91% sjúklinga sem í upphafi fegnu meðferð með

80 mg af febúxóstati var þéttni þvagsýru í sermi < 6 mg/dl í mánuði 36 og hjá 93% þeirra sem fengu 120 mg af febúxóstati).

Upplýsingar sem söfnuðust á þremur árum sýndu að tíðni þvagsýrugigtarkasta lækkaði þannig að innan við 4% sjúklinga þurftu meðferð við kasti (þ.e. yfir 96% sjúklinga þurftu ekki meðferð við kasti) í 16.-24. mánuði og 30.-36. mánuði.

Hjá 46% sjúklinga í endanlegri stöðugri meðferð með 80 mg af febúxóstati einu sinni á dag og 38% sjúklinga í endanlegri stöðugri meðferð með 120 mg af febúxóstati einu sinni á dag voru þvagsýrugigtarhnútar sem greindust með þreifingu (primary palpable tophus) í upphafi gengnir til baka í lokaheimsókn.

FOCUS rannsóknin (TMX-01-005) var 5 ára 2. stigs, opin, fjölsetra, framhaldsrannsókn á öryggi hjá sjúklingum sem lokið höfðu 4 vikna tvíblindu febúxóstat rannsókninni TMX-00-004. 116 sjúklingar voru skráðir og fengu í upphafi 80 mg af febúxóstati einu sinni á dag. 62% sjúklinga þurftu ekki skammtaaðlögun til að viðhalda þéttni þvagsýru í sermi <6 mg/dl og 38% sjúklinga þurftu skammtaaðlögun til að ná endanlegum stöðugum skammti.

Hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6 mg/dl (357 míkrómól/l) í lokaheimsókninni var yfir 80% (81-100%) við hvern skammt af febúxóstati.

Meðan á 3. stigs klínískum rannsóknum stóð varð vart vægra frávika í lifrarprófum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með febúxóstati (5,0%). Tíðnin var svipuð og greint hefur verið frá við

notkun allópúrínóls (4,2%) (sjá kafla 4.4). Hækkuð þéttni skjaldvakakveikju (TSH>5,5 µa.e./ml) sást hjá sjúklingum á langtímameðferð með febúxóstati (5,5%) og sjúklingum á allópúrínóli (5,8%) í langvarandi opnum framhaldsrannsóknum (sjá kafla 4.4).

5.2Lyfjahvörf

Hjá heilbrigðum einstaklingum jókst hámarksþéttni í plasma (C ) og flatarmál undir plasmaþéttni-

max

tímaferli (AUC) fyrir febúxóstat á skammtaháðan hátt bæði eftir staka og endurtekna skammta sem námu 10 mg til 120 mg. Þegar notaðir voru skammtar af febúxóstati á bilinu 120 mg til 300 mg varð vart meiri en skammtaháðrar aukningar á AUC. Engin merkjanleg uppsöfnun verður þegar 10 mg til 240 mg skammtar eru gefnir á 24 klst. fresti. Sýnilegur lokahelmingunartími brotthvarfs (t1/2) fyrir febúxóstat er að meðaltali u.þ.b. 5 til 8 klst.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum/lyfhrifum var gerð hjá 211 sjúklingum með þvagsýrudreyra og þvagsýrugigt sem meðhöndlaðir voru með 40-240 mg af ADENURIC einu sinni á dag. Almennt samsvöruðu lyfjahvarfabreytur febúxóstats sem lagt var mat á í þessum greiningum breytum hjá

heilbrigðum einstaklingum, sem bendir til þess að mat á lyfjahvörfum/lyfhrifum heilbrigðra einstaklinga sé marktækt fyrir sjúklingahópinn með þvagsýrugigt.

Frásog

Febúxóstat frásogast hratt (t = 1,0-1,5 klst.) og vel (að minnsta kosti 84%). Eftir staka eða

max

endurtekna 80 mg og 120 mg skammta sem teknir eru inn einu sinni á dag er C annars vegar u.þ.b.

max

2,8-3,2 µg/ml og hins vegar 5,0-5,3 µg/ml. Nýting febúxóstats í töfluformi hefur ekki verið rannsökuð.

Eftir endurtekna 80 mg skammta sem teknir eru inn einu sinni á dag eða stakan 120 mg skammt,

samhliða fituríkri máltíð, var annars vegar 49% og hins vegar 38% minnkun á C og annars vegar

max

18% og hins vegar 16% minnkun á AUC.

Hins vegar varð ekki vart klínískt marktækrar breytingar á prósentuminnkun á þvagsýruþéttni í sermi þar sem prófað var fyrir henni (80 mg endurteknir skammtar). ADENURIC má því taka án tillits til matar.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál febúxóstats við jafnvægi (V ss/F) er á bilinu 29 til 75 l eftir inntöku 10-300 mg skammta. Próteinbinding febúxóstats í plasma er u.þ.b. 99,2% (aðallega við albúmín) og hún er stöðug á því þéttnibili sem fæst með 80 og 120 mg skömmtum. Próteinbinding virkra umbrotsefna í plasma er á bilinu 82% til 91%.

Umbrot

Febúxóstat umbrotnar í afar miklum mæli með samtengingu í úridín-tvífosfat-glúkúrónósýltransferasa (UDPGT) ensímkerfinu og með oxun í cýtókróm P450 (CYP) kerfinu. Fjögur lyfjafræðilega virk hýdroxýl-umbrotsefni hafa verið auðkennd og þar af hafa þrjú komið fram í plasma hjá mönnum. Rannsóknir með frymisögnum úr mannalifur in vitro leiddu í ljós að þessi oxuðu umbrotsefni mynduðust aðallega fyrir tilstilli CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eða CYP2C9 og febúxóstat-glúkúróníð myndaðist aðallega fyrir tilstilli UGT 1A1, 1A8 og 1A9.

Brotthvarf

Brotthvarf febúxóstats fer bæði fram um lifur og nýru. Eftir að tekinn var inn 80 mg skammtur af 14C- merktu febúxóstati endurheimtust u.þ.b. 49% af skammtinum í þvagi sem óbreytt febúxóstat (3%), asýl-glúkúróníð virka efnisins (30%), þekkt oxuð umbrotsefni þess og samtengingar þeirra (13%) og önnur óþekkt umbrotsefni (3%). Til viðbótar við útskilnað í þvagi endurheimtust u.þ.b. 45% af skammtinum í hægðum sem óbreytt febúxóstat (12%), asýl-glúkúroníð virka efnisins (1%), þekkt

oxuð umbrotsefni þess og samtengingar þeirra (25%) og önnur óþekkt umbrotsefni (7%).

Skert nýrnastarfsemi

Eftir endurtekna 80 mg skammta af ADENURIC hjá sjúklingum með væga, miðlungsalvarlega eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi breyttist Cmax fyrir febúxóstat ekki miðað við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Heildargildi AUC fyrir febúxóstat jókst að meðaltali u.þ.b. 1,8 falt frá

7,5 μg klst/ml hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi upp í 13,2 μ g.klst/ml hjá hópnum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Allt að tvöföld aukning varð á C max og fjórföld aukning á AUC fyrir virk umbrotsefni. Hins vegar er engin aðlögun skammta nauðsynleg fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsalvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna 80 mg skammta af ADENURIC hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh flokkur A) eða miðlungsalvarlega (Child-Pugh flokkur B) skerðingu á lifrarstarfsemi breyttust C max og AUC fyrir febúxóstat og umbrotsefna þess ekki marktækt samanborið við einstaklinga með eðlilega

lifrarstarfsemi. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Aldur

Engra marktækra breytinga varð vart á AUC fyrir febúxóstat eða umbrotsefni þess eftir inntöku endurtekinna skammta af ADENURIC hjá öldruðum samanborið við heilbrigða yngri einstaklinga.

Kyn

Eftir inntöku endurtekinna skammta af ADENURIC var C max 24% hærra og AUC 12% hærra hjá konum en körlum. Þegar leiðrétt hafði verið fyrir þyngd voru C max og AUC hins vegar svipuð hjá báðum kynjum. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni.

5.3Forklínískar upplýsingar

Áhrif í forklínískum rannsóknum sáust yfirleitt við skammta sem voru miklu stærri en hámarksskammtar fyrir menn.

Krabbameinsvaldandi áhrif, stökkbreytandi áhrif, skerðing frjósemi

Hjá karlrottum fannst tölfræðilega marktæk aukning á æxlum í þvagblöðru (þvagþekjutotuvörtur (transitional cell papilloma) og krabbamein) einungis í tengslum við xantínsteina hjá hópnum sem fékk mjög stóran skammt, þ.e. þegar útsetning var u.þ.b. 11 sinnum meiri en hjá mönnum. Engrar marktækrar aukningar varð vart á öðrum æxlisgerðum, hvorki hjá karl- eða kvenmúsum né rottum. Talið er að þessar niðurstöður megi rekja til púrínumbrota og þvagsamsetningar sem er sérstök fyrir þessar dýrategundir og skipti því engu hvað klíníska notkun varðar.

Hefðbundin prófaröð til að meta eiturverkanir á erfðaefni leiddi ekki í ljós neinar slíkar verkanir febúxóstats sem máli skipta í líffræðilegu tilliti.

Skammtar af febúxóstati allt upp í 48 mg/kg/dag til inntöku reyndust ekki hafa áhrif á frjósemi og æxlunarhæfni hjá karlkyns og kvenkyns rottum.

Engin merki voru um skerta frjósemi, vansköpunarvaldandi áhrif eða fósturskaða af völdum febúxóstats. Eiturverkana á móður ásamt lækkunar á fráfærslustuðli (lifun frá 4. til 21. dags) og minnkaðs þroska afkvæma varð vart hjá rottum við mjög stóra skammta, þegar útsetning var u.þ.b.

4,3 sinnum meiri en hjá mönnum. Rannsóknir á vansköpunum, sem gerðar voru á þunguðum rottum við u.þ.b. 4,3 sinnum meiri útsetningu en hjá mönnum og þunguðum kanínum við u.þ.b. 13 sinnum meiri útsetningu en hjá mönnum, leiddu ekki í ljós nein vansköpunarvaldandi áhrif.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskarmellósi Vötnuð kísilkvoða

Töfluhúð

Opadry II, gult, 85F42129 sem inniheldur:

Pólývínýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 3350

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Gagnsæ (aclar/PVC/ál eða PVC/PE/PVDC/ál) þynnupakkning með 14 töflum.

ADENURIC 80 mg fæst í pakkningastærðum með 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmuhúðuðum töflum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lúxemborg

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. apríl 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. desember 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

ADENURIC 120 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 120 mg af febúxóstati.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 114,75 mg af laktósa (sem einhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Fölgular til gular, filmuhúðaðar, hylkislaga töflur, merktar með „120“ á annarri hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

ADENURIC er ætlað til meðferðar við langvinnum þvagsýrudreyra þegar úratútfellingar hafa átt sér stað (þ.m.t. þegar saga liggur fyrir um eða til staðar er þvagsýrugigtarhnútur (tophus) og/eða þvagsýrugigt).

ADENURIC er ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar og meðferðar við þvagsýrudreyra í fullorðnum sjúklingum sem eru í lyfjameðferð við illkynja blóðsjúkdómum og í miðlungs eða mikilli áhættu á að fá æxlislýsuheilkenni.

ADENURIC er ætlað til notkunar hjá fullorðnum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Þvagsýrugigt : Ráðlagður skammtur af ADENURIC til inntöku er 80 mg einu sinni á dag, án tillits til matar. Ef þvagsýra í sermi er >6 mg/dl (357 µmól/l) eftir 2-4 vikur má taka til athugunar að nota ADENURIC 120 mg einu sinni á dag.

ADENURIC verkar nægilega hratt til þess að tilefni sé til að endurmæla þvagsýru í sermi eftir 2 vikur. Markmið meðferðar er að minnka þvagsýru í sermi og halda henni undir 6 mg/dl (357 µmól/l).

Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð við þvagsýrugigtarköstum í að minnsta kosti 6 mánuði (sjá kafla 4.4).

Æxlislýsuheilkenni : Ráðlagður skammtur af ADENURIC til inntöku er 120 mg einu sinni á dag, án tillits til matmálstíma.

Hefja á meðferð með ADENURIC tveimur dögum áður en frumudrepandi meðferð hefst og halda henni áfram í að minnsta kosti 7 daga. Meðferð með ADENURIC má lengja upp í allt að 9 daga, ef slíkt samræmist lengd lyfjameðferðar og klínísku mati meðferðaraðila.

Eldra

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir aldraða (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Verkun og öryggi hafa ekki verið metin til hlítar hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun <30 ml/mín, sjá kafla 5.2).

Engin aðlögun skammta er nauðsynleg fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsalvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Verkun og öryggi febúxóstats hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child Pugh flokkur C).

Þvagsýrugigt: Ráðlögð skammtastærð fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi er 80 mg. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungsalvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi.

Æxlislýsuheilkenni: í 3. stigs lykilrannsóknunum (FLORENCE) voru aðeins sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi útilokaðir frá þátttöku. Ekki þurfti að aðlaga skammta fyrir þátttakendur á grundvelli lifrarstarfsemi.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ADENURIC hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

ADENURIC skal taka um munn og má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.8).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Hjarta og æðar

Meðferð við langvinnum þvagsýrudreyra

Ekki er mælt með meðferð með febúxóstati fyrir sjúklinga með blóðþurrðarsjúkdóm í hjarta eða hjartabilun.

Tíðni APTC aukaverkana í hjarta- og æðakerfi (skilgreindir endapunktar frá Anti-Platelet Trialists' Collaboration (APTC), þ.m.t. dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadrep sem ekki olli dauðsfalli, heilablóðfall sem ekki olli dauðsfalli) sem rannsóknarlæknar tilkynntu um, reyndist tölulega hærri hjá heildarhópnum sem fékk febúxóstat samanborið við allópúrínólhópinn í APEX og

FACT rannsóknunum (1,3 samanborið við 0,3 tilvik á hver 100 sjúklingaár), en ekki í CONFIRMS rannsókninni (sjá nákvæmar lýsingar á rannsóknunum í kafla 5.1). Tíðni APTC aukaverkana í hjarta- og æðakerfi sem rannsóknarlæknar tilkynntu um í sameinuðum 3. stigs rannsóknunum (APEX, FACT

og CONFIRMS rannsóknunum) var 0,7 samanborið við 0,6 tilvik á hver 100 sjúklingaár. Í langtíma framhaldsrannsóknunum var tíðni APTC aukaverkana sem rannsóknarlæknar tilkynntu um 1,2 tilvik fyrir febúxóstat og 0,6 tilvik fyrir allópúrinól á hver 100 sjúklingaár. Mismunurinn reyndist þó í engum tilvikum tölfræðilega marktækur og ekki var staðfest orsakasamhengi við febúxóstat.

Áhættuþættir sem auðkenndir voru hjá þessum sjúklingum voru sjúkrasaga um æðakölkunarsjúkdóm og/eða hjartadrep, eða um hjartabilun.

Fyrirbyggjandi meðferð og meðferð við þvagsýrudreyra í sjúklingum í áhættu á að fá

æxlislýsuheilkenni

Ef það er klínískt viðeigandi, skal hafa eftirlit me ð hjartastarfsemi sjúklinga sem eru í lyfjameðferð við illkynja blóðsjúkdómum og í miðlungs eða mikilli áhættu á að fá æxlislýsuheilkenni

Lyfjaofnæmi/ofnæmi

Mjög sjaldan hefur verið greint frá alvarlegum ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardreplos húðþekju og bráðaofnæmisviðbrögðum/losti. Í flestum tilvikum komu þessi viðbrögð fram á fyrsta mánuði meðferðar með febúxóstati. Sumir, en ekki allir þessara sjúklinga, greindu frá skertri nýrnastarfsemi og/eða fyrri ofnæmisviðbrögðum við allópúrínóli. Alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. lyfjaútbrot með rauðkyrningafjöld og altækum einkennum (DRESS) voru tengd hita og áhrifum á blóð, nýru og lifur í sumum tilvikum.

Fræða skal sjúklinga um einkenni ofnæmisviðbragða og hafa þarf nákvæmt eftirlit með þeim (sjá kafla 4.8). Hætta skal meðferð með febúxóstati strax ef alvarleg ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. Stevens- Johnson heilkenni koma fram þar sem batahorfur eru betri ef meðferð er hætt snemma. Ef sjúklingur fær ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni og bráðaofnæmi/lost, má aldrei hefja meðferð með febúxóstati hjá sjúklingnum að nýju.

Bráð þvagsýrugigtarköst

Ekki skal hefja meðferð með febúxóstati fyrr en brátt þvagsýrugigtarkast hefur hjaðnað að fullu. Þvagsýrugigtarköst geta komið fyrir á upphafsstigum meðferðar vegna breytinga á þéttni þvagsýru í sermi sem veldur því að úrat losnar úr vefjaútfellingum (sjá kafla 4.8 og 5.1). Við upphaf meðferðar með febúxóstati er mælt með fyrirbyggjandi meðferð við köstum í að minnsta kosti 6 mánuði með bólgueyðandi gigtarlyfi eða colchicíni (sjá kafla 4.2).

Þótt þvagsýrugigtarkast komi fram meðan á meðferð með febúxóstati stendur skal ekki hætta notkun þess. Meðhöndla skal þvagsýrugigtarkastið samhliða eftir því sem best hentar hverjum sjúklingi. Samfelld meðferð með febúxóstati dregur úr tíðni og alvarleika þvagsýrugigtarkasta.

Útfelling xantíns

Hjá sjúklingum með mjög aukna úratmyndun (t.d. illkynja sjúkdómar og meðferð þeirra, Lesch- Nyhan-heilkenni) gæti raunþéttni xantíns í mjög sjaldgæfum tilvikum aukist nægilega mikið til þess

að fram geti komið útfellingar í þvagrásinni. Þetta hefur ekki komið fram í klínískri lykilrannsókn á æxlislýsuheilkenni með ADENURIC. Þar sem engin reynsla liggur fyrir um febúxóstat er ekki mælt með notkun þess fyrir sjúklinga með Lesch-Nyhan-heilkenni.

Merkaptópúrín/azatíóprín

Ekki er mælt með notkun febúxóstats fyrir sjúklinga sem samtímis eru meðhöndlaðir með merkaptópúríni/azatíópríni. Þegar ekki er hægt að forðast þessa samsetningu skal fylgjast vel með sjúklingum. Ráðlagt er að minnka skammta merkaptópúríns eða azatíópríns til þess að forðast hugsanleg blóðmeinafræðileg áhrif (sjá kafla 4.5).

Líffæraþegar

Þar sem engin reynsla liggur fyrir hjá líffæraþegum er ekki er mælt með notkun febúxóstats fyrir slíka sjúklinga (sjá kafla 5.1).

Teófýllín

Við samtímis gjöf á 80 mg af febúxóstati og 400 mg stökum skammti af teófýllíni komu ekki fram neinar lyfjahvarfamilliverkanir hjá heilbrigðum einstaklingum (sjá kafla 4.5). Nota má 80 mg af febúxóstati hjá sjúklingum sem samtímis eru meðhöndlaðir með teófýllíni án þess að hætta sé á að plasmaþéttni teófýllíns hækki. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun 120 mg af febúxóstati.

Lifrartruflanir

Meðan á sameinuðum þriðja stigs klínískum rannsóknum stóð varð vart vægra frávika í lifrarprófum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með febúxóstati (5,0%). Mælt er með lifrarprófi áður en meðferð með febúxóstati hefst og með reglulegu millibili upp frá því, samkvæmt klínísku mati (sjá kafla 5.1).

Skjaldkirtill

Hækkuð þéttni skjaldvakakveikju (TSH>5,5 µa.e./ml) sáust hjá sjúklingum á langtímameðferð með febúxóstati (5,5%) í langvarandi opnum framhaldsrannsóknum. Gæta þarf varúðar þegar febúxóstat er gefið sjúklingum með breytta skjaldkirtilsstarfsemi (sjá kafla 5.1).

Laktósi

Febúxóstat-töflur innihalda laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósagalaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Merkaptópúrín/azatíóprín

Þar sem febúxóstat verkar með því að hamla xantínoxídasa (XO) er ekki mælt með samtímis notkun. Hömlun XO af völdum febúxóstats getur hækkað plasmaþéttni þessara lyfja sem veldur

eiturverkunum (sjá kafla 4.4). Rannsóknir á milliverkunum febúxóstats og lyfja sem umbrotin eru af XO hafa ekki verið gerðar.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á lyfjamilliverkunum febúxóstats við frumudrepandi krabbameinslyf. Í lykilrannsókninni á æxlislýsuheilkenni var 120 mg dagskammtur af febúxóstati gefinn sjúklingum með margar lyfjameðferðaráætlanir, þ.á.m. einstofna mótefni. Milliverkanir milli lyfja og milliverkanir milli lyfja og sjúkdóma voru þó ekki kannaðar í þessari rannsókn. Því er ekki hægt að útiloka milliverkanir við samhliða notkun frumudrepandi lyfja.

Rósíglítazón/hvarfefni CYP2C8

Febúxóstat reyndist veikur CYP2C8 hemill in vitro. Í rannsókn hjá heilbrigðum einstaklingum hafði gjöf 120 mg af febúxóstati einu sinni á dag samtímis stökum 4 mg skammti af rósíglítazóni til inntöku engin áhrif á lyfjahvörf rósíglítazóns og umbrotsefnis þess N-desmetýlrósíglítazóns, sem bendir til að febúxóstat sé ekki CYP2C8-hemill in vivo. Því er ekki búist við samhliða gjöf febúxóstats og rózíglítazóns eða annarra hvarfefna CYP2C8 kalli á aðlögun skammta þessara efna.

Teófýllín

Rannsókn á milliverkunum við febúxóstat hefur verið gerð hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta hvort XO-hömlun geti valdið hækkun á þéttni teófýllíns í blóði sem greint hefur verið frá við notkun annarra XO-hemla. Samkvæmt niðurstöðum rannsóknarinnar hafði gjöf 80 mg af febúxóstati einu

sinni á dag ásamt stökum 400 mg skammti af teófýllíni engin áhrif á lyfjahvörf eða öryggi teófyllíns. Því er ekki ráðlagt að gæta sérstakrar varúðar þegar 80 mg af febúxóstati og teófýllín eru gefin samtímis. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun 120 mg af febúxóstati.

Naproxen og önnur lyf sem hamla glúkúróníðsamtengingu

Umbrot febúxóstats eru háð úridínglúkúrónósýltransferasa (UGT)-ensímum.

Lyf sem hamla glúkúróníðsamtengingu, svo sem bólgueyðandi gigtarlyf og próbenecíð, gætu

fræðilega séð haft áhrif á brotthvarf febúxóstats. Hjá heilbrigðum einstaklingum hafði samtímis gjöf febúxóstats og naproxens 250 mg tvisvar á dag í för með sér aukna útsetningu fyrir febúxóstati (Cmax 28%, AUC 41% og t1/2 26%). Í klínískum rannsóknum varð ekki vart klínískt marktækrar aukningar á aukaverkunum við notkun naproxens eða annarra bólgueyðandi gigtarlyfja/Cox-2-hemla.

Gefa má febúxóstat samhliða naproxeni án þess að nauðsynlegt sé að aðlaga skammtinn af febúxóstati eða naproxeni.

Lyf sem örva glúkúróníðsamtengingu

Lyf sem hafa öflug örvandi áhrif á UGT-ensím gætu hugsanlega leitt til aukinna umbrota og minnkaðrar verkunar febúxóstats. Því er mælt með að fylgjast með þvagsýru í sermi 1-2 vikum eftir að hafin er meðferð með lyfi sem hefur öflug örvandi áhrif á glúkúróníðsamtengingu. Sé meðferð með slíkum örva hætt gæti það á hinn bóginn leitt til hækkaðrar þéttni febúxóstats í plasma.

Colchicín/indómetacín/hýdróklórtíazíð/warfarín

Gefa má febúxóstat samhliða colchicíni eða indómetacíni án þess að nauðsynlegt sé að aðlaga skammtinn af febúxóstati eða virka efninu sem gefið er samhliða.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun febúxóstats þegar það er gefið með hýdróklórtíazíði.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun warfaríns þegar það er gefið með febúxóstati. Gjöf febúxóstats (80 mg

eða 120 mg einu sinni á dag) ásamt warfaríni hafði engin áhrif á lyfjahvörf warfaríns hjá heilbrigðum einstaklingum. INR og virkni storkuþáttar VII urðu ekki heldur fyrir áhrifum af samhliða gjöf febúxóstats.

Desípramín/CYP2D6-hvarfefni.

Febúxóstat hefur reynst vera vægur hemill CYP2D6 in vitro. Í rannsókn á heilbrigðum einstaklingum ollu 120 mg af ADENURIC einu sinni á dag 22% meðalhækkun á AUC fyrir desípramín, CYP2D6- hvarfefni, sem bendir til þess að febúxóstat hafi hugsanleg væg hemlandi áhrif á CYP2D6-ensím in vivo. Samkvæmt því er ekki búist við að samhliða gjöf febúxóstats og annarra CYP2D6-hvarfefna krefjist aðlögunar á skömmtum þessara efna.

Sýrubindandi lyf

Þegar sýrubindandi lyf sem innihalda magnesíumhýdroxíð og álhýdroxíð eru tekin inn samtímis febúxóstati hefur það reynst tefja frásog febúxóstats (um u.þ.b. 1 klst.) og minnka C max um 32%, en ekki hefur orðið vart marktækrar breytingar á AUC. Því má taka febúxóstat án tillits til notkunar á sýrubindandi lyfjum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Upplýsingar frá mjög takmörkuðum fjölda þungana þar sem lyfið hefur verið notað hafa ekki bent til neinna aukaverkana febúxóstats á meðgönguna eða fóstur/nýbura. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs eða fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Febúxóstat á ekki að nota á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort febúxóstat skilst út í mjólk kvenna. Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós útskilnað þessa virka efnis í spenamjólk og skertan þroska unga á spena. Ekki er unnt að útiloka hættu fyrir ungbarn á brjósti. Febúxóstat á ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Rannsóknir á æxlun, með skömmtum allt að 48 mg/kg/dag, hjá dýrum hafa ekki sýnt neinar skammtaháðar aukaverkanir á frjósemi (sjá kafla 5.3). Áhrif ADENURIC á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Greint hefur verið frá svefnhöfga, sundli, brengluðu húðskyni og þokusýn við notkun febúxóstats. Sjúklingar skulu gæta varúðar áður en þeir aka, nota vélar eða taka þátt í hættulegum athöfnum þar til þeir eru nokkuð vissir um að ADENURIC hafi ekki slæm áhrif á verkhæfni.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Þær aukaverkanir sem oftast hefur verið tilkynnt um í klínískum rannsóknum (4.072 einstaklingar sem fengu a.m.k. meðferð með skammti frá 10 mg til 300 mg) og í þvagsýrugigtarsjúklingum eftir að lyfið kom á markað eru þvagsýrugigtarköst, truflun á lifrarstarfsemi, niðurgangur, ógleði, höfuðverkur, útbrot og bjúgur. Þessar aukaverkanir voru yfirleitt vægar eða miðlungi alvarlegar. Mjög sjaldgæf

alvarleg ofnæmisviðbrögð við febúxóstati, sem sum tengdust altækum einkennum, hafa komið fram eftir að lyfið kom á markað.

Tafla yfir aukaverkanir

Algengar (1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100) og mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000) aukaverkanir sem komið hafa fram hjá sjúklingum sem fengu meðferð með febúxóstati eru taldar upp hér á eftir.

Þessi tíðni byggir á rannsóknum og reynslu þvagsýrug igtarsjúklinga sem greint hefur verið frá eftir að lyfið kom á markað.

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1: Aukaverkanir í sameinuðum 3. stigs langtíma-framhaldsrannsóknum og reynslu þ vagsýrugigtarsjúklinga sem greint hefur verið frá eftir að lyfið kom á markað.

Blóð og eitlar

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Blóðfrumnafæð, blóðflagnafæð

Ónæmiskerfi

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Bráðaofnæmi *, lyfjaofnæmi *

Innkirtlar

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Hækkun skjaldkirtilsörvandi hormóns í blóði

Augu

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Þokusýn

Efnaskipti og næring

Algengar ***

 

 

Þvagsýrugigtarköst

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Sykursýki, of há blóðfita, minnkuð matarlyst, þyngdaraukning

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Þyngdartap, aukin matarlyst, lystarleysi

Geðræn vandamál

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð kynhvöt, svefnleysi

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Taugaveiklun

Taugakerfi

 

Algengar

 

 

Höfuðverkur

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Sundl, náladofi, helftarslekja, svefnhöfgi, breytt bragðskyn, skert

 

 

snertiskyn, skert lyktarskyn

Eyru og völundarhús

Mjög sjaldgæfar

 

 

Eyrnasuð

 

Hjarta

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Gáttatif, hjartsláttarónot, óeðlilegt hjartalínurit, vinstra greinrof (sjá

 

 

kaflann Æxlislýsuheilkenni), skútahraðtaktur (sjá kaflann

 

 

Æxlislýsuheilkenni)

Æðar

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Háþrýstingur, roði, hitakóf , blæðing (sjá kaflann Æxlislýsuheilkenni)

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Sjaldgæfar

 

miðmæti

 

Mæði, berkjubólga, sýking í efri hluta öndunarvegar, hósti

Meltingarfæri

 

Algengar

 

 

Niðurgangur **, ógleði

 

 

Sjaldgæfar:

 

 

 

Kviðverkir, þaninn kviður, vélindabakflæði, uppköst, munnþurrkur,

 

 

meltingartruflanir, hægðatregða, tíðar hægðir, vindgangur, óþægindi í

 

 

meltingarfærum

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Brisbólga, sár í munni

 

 

 

Lifur og gall

 

Algengar

 

 

Óeðlileg lifrarstarfsemi ***

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Gallsteinaveiki

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Lifrarbólga, gula *, lifrarskemmdir*

Húð og undirhúð

Algengar

 

 

Útbrot (þ.m.t. ýmsar tegundir af útbrotum sem greint er frá í lægri tíðni,

 

 

sjá neðar)

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Húðbólga, ofsakláði, kláði, litarbreytingar í húð, meinsemd í húð,

 

 

depilblæðingar, dröfnuörðuútbrot, upphleypt (papular) útbrot

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Eitrunardreplos húðþekju*, Stevens-Johnson heilkenni*, ofsabjúgur*,

 

 

lyfjaútbrot með rauðkyrningafjöld og altækum einkennum*, útbreidd

 

*

 

 

útbrot (alvarleg), roðaþot, útbrot ásamt skinnflögnun, hnútótt

 

*

 

 

(follicular) útbrot, vessablöðruútbrot, graftarútbrot, útbrot ásamt kláða,

 

 

roðaútbrot, útbrot sem líkjast mislingum, skalli, ofsviti

Stoðkerfi og stoðvefur

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Liðverkir, liðbólga, vöðvaverkir, verkir í stoðkerfi, máttleysi í vöðvum,

 

 

vöðvakrampar, stífni í vöðvum, belgbólga

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Rákvöðvalýsa*, stirðleiki í liðum, stirðleiki í stoðkerfi og stoðvef

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Nýrnabilun, nýrnasteinskvilli, blóð í þvagi, tíð þvaglát, prótein í þvagi

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Píplumillivefsbólga nýra, bráð þvaglátsþörf

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Stinningarvandamál

Almennar aukaverkanir og

 

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

Bjúgur

 

 

Sjaldgæfar

 

 

 

Þreyta, brjóstverkur, óþægindi fyrir brjósti

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Þorsti

Rannsóknaniðurstöður

Sjaldgæfar

 

 

 

 

 

 

Aukinn amýlasi í blóði, fækkun blóðflagna, fækkun hvítra blóðkorna,

 

 

fækkun eitilfrumna, aukið kreatín í blóði, aukið kreatínín í blóði,

 

 

minnkaður blóðrauði, aukið þvagefni í blóði, auknir þríglýseríðar í

 

 

blóði, hækkun kólesteróls í blóði, lækkuð blóðkornaskil, hækkun

 

 

laktatdehýdrógenasa í blóði, hækkun kalíums í blóði

 

 

Mjög sjaldgæfar

 

 

 

Hækkun glúkósa í blóði, lenging á APTT (activated partial

 

 

thromboplastin time), fækkun rauðra blóðkorna, hækkun

 

 

alkalínfosfatasa í blóði, hækkun kreatínkínasa í blóði*

*Aukaverkanir sem komið hafa fram eftir að lyfið kom á markað

**Niðurgangur af völdum meðferðar, án sýkingar og frávik í lifrarprófum í sameinuðum 3. stigs rannsóknum eru algengari hjá sjúklingum sem samtímis eru meðhöndlaðir með colchicíni.

***Sjá tíðni þvagsýrugigtarkasta í einstökum, slembuðum 3. stigs samanburðarrannsóknum í kafla 5.1.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Eftir að lyfið kom á markað hafa mjög sjaldan komið fram alvarleg ofnæmisviðbrögð við febúxóstati, þ.m.t. Stevens-Johnson heilkenni, eitrunardreplos húðþekju og bráðaofnæmisviðbrögð/lost. Stevens- Johnson heilkenni og eitrunardreplos húðþekju einkennast af ágengum húðútbrotum ásamt blöðrum

eða sárum í slímhúð og ertingu í augum. Ofnæmisviðbrögð við febúxóstati geta tengst eftirfarandi einkennum: viðbrögðum í húð sem einkennast af ífarandi dröfnuörðuúbrotum (maculopapular), útbreiddum útbrotum eða útbrotum ásamt skinnflögnun, en einnig meinsemdum í húð, bjúgi í andliti, hita, frávikum í blóði svo sem blóðflagnafæð og rauðkyrningafjöld og þátttöku eins eða fleiri líffæra

(lifrar og nýrna þ.m.t. píplumillivefsbólga nýra (tubulointerstitial nephritis)) (sjá kafla 4.4).

Einnig var algengt að þvagsýrugigtarköst kæmu fram skömmu eftir að meðferð var hafin og á fyrstu mánuðunum. Síðan lækkaði tíðni þvagsýrugigtarkasta með tímanum. Mælt er með fyrirbyggjandi meðferð gegn þvagsýrugigtarköstum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Æxlislýsuheilkenni

Yfirlit yfir aukaverkanir

Í tvíblindri slembaðri 3. stigs lykilrannsókn (FLORE NCE, FLO-01) þar sem febúxóstat var borið saman við allópúrínól (346 sjúklingar í lyfjameðferð við illkynja blóðsjúkdómum og í miðlungs eða mikilli áhættu á að fá æxlislýsuheilkenni) fundu aðeins 22 sjúklingar (6,4%) fyrir aukaverkunum, eða 11 sjúklingar (6,4%) í hvorum meðferðarhópi. Langflestar aukaverkanir voru mildar eða í meðallagi. Almennt komu engin sérstök áhyggjuefni fram í FLORENCE-rannsókninni, umfram fyrri reynslu af meðferð með ADENURIC við þvagsýrugigt, að frátöldum þremur eftirfarandi aukaverkunum (sjá í

töflu 1 að ofan).

Hjarta:

Sjaldgæfar: vinstra greinrof, skútahraðtaktur

Æðar:

Sjaldgæf: blæðing

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Veita ber sjúklingum sem orðið hafa fyrir ofskömmtun einkenna- og stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagsýrugigtarlyf, lyf sem hemja þvagsýrumyndun, ATC flokkur: M04AA03

Verkunarháttur

Þvagsýra er lokaafurð púrínumbrota hjá mönnum og myndast úr keðjunni hýpóxantín xantín þvagsýra. Bæði skrefin í framannefndum umbreytingum eru hvötuð af xantínoxídasa (XO). Febúxóstat er 2-arýltíazólafleiða sem nær þeim meðferðaráhrifum sínum að minnka þvagsýru í sermi með sértækri XO-hömlun. Febúxóstat er öflugur, púrínlaus, sértækur XO-hemill (NP-SIXO) með Ki hömlunargildi in vitro undir einu nanómóli. Febúxóstat hefur reynst vera öflugur hemill bæði gegn oxuðum og afoxuðum formum XO. Við meðferðarþéttni heftir febúxóstat ekki önnur ensím sem þátt eiga í púrín- eða pýrímídínumbrotum, þ.e. gúanín-deamínasa, hýpóxantín-gúanín- fosfóríbósýltransferasa, orótat-fosfóríbósýltransferasa, orótidín-einfosfat-dekarboxýlasa eða púrín- núkleósíð-fosfórýlasa.

Klínísk verkun og öryggi

Þvagsýrugigt

Sýnt var fram á verkun ADENURIC í þremur 3. stigs meginrannsóknum ( meginrannsóknunum tveimur APEX og FACT og CONFIRMS viðbótarrannsókninni sem lýst er hér á eftir) sem gerðar voru á 4.101 sjúklingi með þvagsýrudreyra og þvagsýrugigt. Í hvorri 3. stigs meginrannsókn fyrir sig reyndist ADENURIC öflugra í að lækka þéttni þvagsýru í sermi og viðhalda henni en samanburðarefnið allópúrínól. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun í APEX og FACT rannsóknunum var hlutfall sjúklinga með þéttni þvagsýru í sermi <6,0 mg/dl

(357 µmól/l) við síðustu 3 mánaðarlegar mælingar. Í 3. stigs viðbótarrannsókninni, CONFIRMS sem niðurstöður lágu fyrir úr eftir að markaðsleyfi fyrir ADENURIC var fyrst gefið út, var meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6,0 mg/dl í lokaheimsókninni. Engir líffæraþegar hafa verið teknir með í þessum rannsóknum (sjá kafla 4.2).

APEX-rannsókn: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) var 3. stigs, slembiröðuð, tvíblind, fjölsetra, 28 vikna rannsókn á verkun febúxóstats með samanburði við allópúrínól og lyfleysu. Eitt þúsund sjötíu og tveimur (1072) sjúklingum var slembiraðað til að fá:

lyfleysu (n=134), ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=267), ADENURIC 120 mg einu sinni á dag (n=269), ADENURIC 240 mg einu sinni á dag (n=134) eða allópúrínól (300 mg einu sinni á dag [n=258] ef þeir voru með upphafsgildi kreatíníns í sermi 1,5 mg/dl eða 100 mg einu sinni á dag [n=10] ef þeir voru með upphafsgildi kreatíníns í sermi >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). 240 mg skammturinn af febúxóstati (tvöfaldur ráðlagður hámarksskammtur) var notaður til að meta öryggi.

APEX-rannsóknin leiddi í ljós að bæði meðferðararmurinn sem fékk ADENURIC 80 mg einu sinni á dag og sá sem fékk ADENURIC 120 mg einu sinni í dag höfðu tölfræðilega marktæka yfirburði samanborið við meðferðararmana sem fengu hefðbundna 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) skammta af allópúrínóli að því er varðar minnkun á þvagsýru í sermi undir 6 mg/dl (357 µmól/l) (sjá töflu 2 og mynd 1).

FACT-rannsókn: Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) var 3. stigs, slembiröðuð, tvíblind, fjölsetra, 52 vikna rannsókn á febúxóstati með samanburði við allópúrínól. Sjö hundruð og sextíu

(760) sjúklingum var slembiraðað til að fá: ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=256), ADENURIC 120 mg einu sinni á dag (n=251), eða allópúrínól 300 mg einu sinni á dag (n=253).

FACT-rannsóknin leiddi í ljós að bæði meðferðararmurinn sem fékk ADENURIC 80 mg og sá sem fékk ADENURIC 120 mg einu sinni á dag höfðu tölfræðilega marktæka yfirburði samanborið við arminn sem fékk hefðbundinn 300 mg skammt af allópúrínóli að því er varðar að minnka þvagsýru í sermi og halda henni undir 6 mg/dl (357 µmól/l).

Í töflu 2 eru teknar saman niðurstöður sem varða meginendapunktinn er notaður var sem mælikvarði á verkun:

Tafla 2

Hlutfall sjúklinga með þvagsýrugildi í sermi <6,0 mg/dl (357 µmól/l)

Síðustu þrjár mánaðarlegar heimsóknir

 

 

ADENURIC

Allópúrínól

Rannsókn

ADENURIC

120 mg

300 /100 mg

 

80 mg 1x á dag

1x á dag

 

1x á dag

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 vikur)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 vikur)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Sameinaðar

51%*

63%*, #

22%

niðurstöður

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 niðurstöður frá einstaklingum sem fengu annað hvort 100 mg einu sinni (1x) á dag (n=10: sjúklingar með kreatínín í sermi >1,5 og 2,0 mg/dl) eða 300 mg einu sinni (1x) á dag (n=509) voru sameinaðar fyrir greiningu.

* p <0,001 á móti allópúrínóli, # p <0,001 á móti 80 mg

ADENURIC lækkaði þvagsýrugildi í sermi fljótt og viðvarandi. Lækkunar á þéttni þvagsýru í sermi í <6,0 mg/dl (357 µmól/l) varð vart í heimsókninni á 2. viku og hún hélst meðan á meðferð stóð. Meðalgildi þvagsýru í sermi hjá meðferðarhópunum hverjum um sig úr 3. stigs meginrannsóknunum tveimur eru birt á mynd 1.

Mynd 1: Meðalgildi þvagsýru í sermi úr sameinuðum 3. stigs meginrannsóknum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleys a

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

m

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ý

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

s

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allópúrínól

 

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

v

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 8 0 mg

 

 

 

E

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

S

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

±

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

g

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

ð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

2 4

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=upp haf sgild i

SEM =s taðalfrávik meðaltals

 

 

 

 

 

 

 

 

Ath.: 509 sjúklingar fengu 300 mg allópúrínól einu sinni á dag; 10 sjúklingar með kreatínín í sermi >1,5 og <2,0 mg/dl fengu 100 mg skammt einu sinni á dag (10 sjúklingar af 268 í APEX- rannsókninni).

240 mg febúxóstat voru notuð til að meta öryggi febúxóstats við tvöfaldan ráðlagðan hámarksskammt.

CONFIRMS rannsókn: CONFIRMS rannsóknin var slembuð 3. stigs, 26 vikna samanburðarrannsókn, til að meta öryggi og verkun febúxóstats 40 mg og 80 mg, samanborið við allópúrínól 300 mg eða

200 mg, hjá sjúklingum með þvagsýrugigt og þvagsýrudreyra. Tvö þúsund tvö hundruð sextíu og níu (2.269) sjúklingum var slembiraðað: ADENURIC 40 mg einu sinni á dag (n=757), ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=756) eða allópúrínól 300/200 mg einu sinni á dag (n=756). A.m.k. 65% sjúklinganna voru með væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (með

kreatínínúthreinsun 30-89 ml/mín). Fyrirbyggjandi meðferð gegn þvagsýrugigtarkasti var skilyrði á 26 vikna tímabilinu.

Hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6,0 mg/dl (357 míkrómól/l) í lokaheimsókninni var 45% fyrir 40 mg af febúxóstati, 67% fyrir 80 mg af febúxóstati og 42% fyrir allópúrínól 300/200 mg.

Meginendapunktur í undirhópi sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi

Í APEX-rannsókninni var verkun metin hjá 40 sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (þ.e. upphafsgildi kreatíníns í sermi >1,5 mg/dl og 2,0 mg/dl). Fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi sem var slembiraðað til að fá allópúrínól var skammturinn að hámarki 100 mg einu sinni á dag. Meginendapunkturinn sem notaður var sem mælikvarði á verkun náðist hjá 44% (80 mg einu sinni á dag), 45% (120 mg einu sinni á dag) og 60% (240 mg einu sinni á dag) sjúklinga sem fengu ADENURIC samanborið við 0% í hópunum sem fengu 100 mg allópúrínól einu sinni á dag og lyfleysu.

Enginn klínískt marktækur munur var á prósentulækkun á þvagsýruþéttni í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum óháð nýrnastarfsemi þeirra (58% hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi og 55% hjá hópnum sem var með alvarlega truflun á nýrnastarfsemi).

Greining á sjúklingum með þvagsýrugigt og skerta nýrnastarfsemi var skilgreind á framvirkan hátt í CONFIRMS rannsókninni og sýndi að febúxóstat var marktækt virkara við að lækka þéttni úrats í

sermi í <6 mg/dl samanborið við allópúrínól 300 mg/200 mg hjá sjúklingum með þvagsýrugigt og væga til miðlungi alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi (65% sjúklinga í rannsókninni).

Meginendapunktur í undirhópi sjúklinga með þvagsýru í sermi 10 mg/dl

Hjá u.þ.b. 40% sjúklinga (samanlagt í APEX og FACT) var upphafsgildi þvagsýru í sermi 10 mg/dl. Hjá þessum undirhópi náði ADENURIC meginendapunktinum sem notaður var sem mælikvarði á verkun (þvagsýra í sermi <6,0 mg/dl í síðustu 3 heimsóknum) hjá 41% (80 mg einu sinni á dag), 48% (120 mg einu sinni á dag) og 66% (240 mg einu sinni á dag) sjúklinga samanborið við 9% hjá hópnum sem fékk 300 mg/100 mg allópúrínól einu sinni á dag og 0% hjá lyfleysuhópnum.

Í CONFIRMS rannsókninni var hlutfall sjúklinga sem náði meginendapunkti verkunar (þvagsýra í sermi <6,0 mg/dl í lokaheimsókninni) hjá sjúklingum með þéttni úrats í sermi í upphafi 10 mg/dl sem fengu meðferð með febúxóstati 40 mg einu sinni á dag 27% (66/249), með febúxóstati 80 mg einu sinni á dag 49% (125/254) og með allópúrínóli 300 mg/200 mg einu sinni á dag 31% (72/230).

Klínískar niðurstöður: hlutfall sjúklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarkasti

APEX rannsókn: Á 8-vikna tímabilinu með fyrirbyggjandi meðferð, þurfti hærra hlutfall einstaklinga í hópnum sem fékk meðferð með febúxóstati 120 mg (36%) meðferð við þvagsýrugigtarkasti samanborið við febúxóstat 80 mg (28%), allópúrínól 300 mg (23%) og lyfleysu (20%). Köstum fjölgaði eftir tímabilið með fyrirbyggjandi meðferð og fækkaði smám saman með tímanum. Á milli 46% og 55% einstaklinga fengu meðferð við þvagsýrugigtarköstum frá viku 8 og viku 28.

Þvagsýrugigtarköst á síðustu 4 vikum rannsóknarinnar (vikum 24-28) komu fram hjá 15% (febúxóstat 80, 120 mg), 14% (allópúrínól 300 mg) og 20% (lyfleysa) sjúklinga.

FACT rannsókn: Á 8-vikna tímabilinu með fyrirbyggjandi meðferð, þurfti hærra hlutfall einstaklinga í hópnum sem fékk meðferð með febúxóstati 120 mg (36%) meðferð við þvagsýrugigtarkasti samanborið við bæði hópinn sem fékk febúxóstat 80 mg (22%) og þann sem fékk allópúrínól 300 mg (21%). Köstum fjölgaði eftir 8 vikna tímabilið með fyrirbyggjandi meðferð og fækkaði smám saman með tímanum (64% og 70% einstaklinga fengu meðferð við þvagsýrugigtarköstum frá viku 8-52).

Þvagsýrugigtarköst á síðustu 4 vikum rannsóknarinnar (vikum 49-52) komu fram hjá 6-8% (febúxóstat 80, 120 mg) og 11% (allópúrínól 300 mg) einstaklinga.

Hlutfall einstaklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarkasti (APEX- og FACT-rannsóknir) var tölulega lægra hjá hópunum þar sem náðist að lækka meðalgildi úrats í sermi eftir að rannsókn var hafin <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl eða <4,0 mg/dl samanborið við hópinn þar sem meðalgildi úrats í sermi

eftir að rannsóknin var hafin var 6,0 mg/dl síðustu 32 vikur meðferðartímabilsins (tímabil frá 20. viku-24. viku til 49. viku-52. viku).

Meðan á CONFIRMS rannsókninni stóð var hlutfall sjúklinga sem þörfnuðust meðferðar gegn þvagsýrugigtarköstum (frá degi 1 og út 6. mánuð) 31% fyrir hópinn sem fékk febúxóstat 80 mg og 25% fyrir hópinn sem fékk allópúrínól. Engin munur á hlutfalli sjúklinga sem þarfnaðist meðferðar við þvagsýrugigtarköstum kom fram á milli hópanna sem fengu 80 mg og 40 mg af febúxóstati.

Opnar langtímaframhaldsrannsóknir

EXCEL rannsókn (C02-021): Excel rannsóknin var þriggja ára 3. stigs, opin, fjölsetra, slembuð framhaldsrannsókn á öryggi með samanburði við allópúrínól, hjá sjúklingum sem lokið höfðu 3. stigs meginrannsóknunum (APEX eða FACT). Alls voru 1.086 sjúklingar skráðir: ADENURIC 80 mg einu sinni á dag (n=649), Adenuric 120 mg einu sinni á dag (n=292) og allópúrínól 300/100 mg einu sinni á dag (n=145). Um 69% sjúklinga þörfnuðust engra breytinga á meðferð til að ná endanlegri stöðugri meðferð. Sjúklingar sem mældust með þéttni þvagsýru í sermi > 6,0 mg/dl í þrjú skipti í röð voru

látnir hætta þátttöku.

Þéttni úrats í sermi hélst með tímanum (þ.e. hjá 91% sjúklinga sem í upphafi fegnu meðferð með

80 mg af febúxóstati var þéttni þvagsýru í sermi < 6 mg/dl í mánuði 36 og hjá 93% þeirra sem fengu 120 mg af febúxóstati).

Upplýsingar sem söfnuðust á þremur árum sýndu að tíðni þvagsýrugigtarkasta lækkaði þannig að innan við 4% sjúklinga þurftu meðferð við kasti (þ.e. yfir 96% sjúklinga þurftu ekki meðferð við kasti) í 16.-24. mánuði og 30.-36. mánuði.

Hjá 46% sjúklinga í endanlegri stöðugri meðferð með 80 mg af febúxóstati einu sinni á dag og 38% sjúklinga í endanlegri stöðugri meðferð með 120 mg af febúxóstati einu sinni á dag voru þvagsýrugigtarhnútar sem greindust með þreifingu (primary palpable tophus) í upphafi gengnir til baka í lokaheimsókn.

FOCUS rannsóknin (TMX-01-005) var 5 ára 2. stigs, opin, fjölsetra, framhaldsrannsókn á öryggi hjá sjúklingum sem lokið höfðu 4 vikna tvíblindu febúxóstat rannsókninni TMX-00-004. 116 sjúklingar voru skráðir og fengu í upphafi 80 mg af febúxóstati einu sinni á dag. 62% sjúklinga þurftu ekki skammtaaðlögun til að viðhalda þéttni þvagsýru í sermi <6 mg/dl og 38% sjúklinga þurftu skammtaaðlögun til að ná endanlegum stöðugum skammti.

Hlutfall sjúklinga með þéttni úrats í sermi <6 mg/dl (357 míkrómól/l) í lokaheimsókninni var yfir 80% (81-100%) við hvern skammt af febúxóstati.

Meðan á 3. stigs klínískum rannsóknum stóð varð vart vægra frávika í lifrarprófum hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með febúxóstati (5,0%). Tíðnin var svipuð og greint hefur verið frá við

notkun allópúrínóls (4,2%) (sjá kafla 4.4). Hækkuð þéttni skjaldvakakveikju (TSH>5,5 µa.e./ml) sást hjá sjúklingum á langtímameðferð með febúxóstati (5,5%) og sjúklingum á allópúrínóli (5,8%) í langvarandi opnum framhaldsrannsóknum (sjá kafla 4.4).

Æxlislýsuheilkenni

Verkun og öryggi ADENURIC í fyrirbyggjandi meðferð o g meðferð við æxlislýsuheilkenni var metið í FLORENCE-rannsókninni (FLO-01). Samanborið við allópúrínól reyndist ADENURIC betra og fljótvirkara til að lækka þvagsýru.

FLORENCE var slembuð (1:1), tvíblind, 3. stigs lykilrannsókn þar sem 120 mg dagskammtur af ADENURIC var borinn saman við 200 til 600 mg dagskammt af allópúrínóli (meðaldagskammtur af allópúrínóli [± staðalfrávik]: 349,7 ± 112,90 mg) hvað varðar stjórnun á þéttni þvagsýru í sermi. Til að teljast hæfir til þátttöku þurftu sjúklingar að koma til greina fyrir meðferð með allópúrínóli eða

hafa engan aðgang að rasburicase. Fyrstu endapunktar voru þvagsýra í sermi undir ferli (AUC sUA 1-8) og breyting á kreatíníngildi í sermi (sC), bæði frá grunnlínu og fram að 8. degi.

Þátttakendur voru alls 346 sjúklingar með illkynja blóðsjúkdóma sem voru í lyfjameðferð og í miðlungs eða mikilli áhættu á að fá æxlislýsuheilkenni. Meðalgildi AUC sUA 1-8 (mgxh/dl) var

umtalsvert lægra með ADENURIC (514,0 ± 225,71 á móti 708,0 ± 234,42; mismunur minnstu kvaðrata meðaltala (LS means): -196,794 [95% öryggisbil: -238,600 ; -154,988]; p < 0,0001). Ennfremur var meðalgildi þvagsýru í sermi umtalsvert lægra með ADENURIC frá fyrstu 24 stundum meðferðar og á hverjum tímapunkti upp frá því. Enginn umtalsverður munur kom fram á meðalgildi kreatíníns í sermi (%) milli ADENURIC og allópúrínóls (-0,83 ± 26,98 á móti -4,92 ± 16,70 í sömu röð; mismunur minnstu kvaðrata meðaltala (LS means): 4,0970 [95% öryggisbil: -0,6467 ; 8,8406]; p=0,0903). Hvað aðra endapunkta varðar greindist enginn umtalsverður munur varðandi nýgengi æxlislýsuheilkennis á rannsóknastofu (8,1% og 9,2% í armi með ADENURIC og allópúrínóli, í sömu röð; hlutfallsleg áhætta: 0,875 [95% öryggisbil: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) eða klínísks æxlislýsuheilkennis (1,7% og 1,2% í armi með ADENURIC og allópúrínóli, í sömu röð; hlutfallsleg áhætta: 0,994 [95% öryggisbil: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Nýgengi einkenna og aukaverkana lyfja af völdum meðferðar almennt var 67,6% á móti 64,7% og 6,4% á móti 6,4% með ADENURIC og allópúrínóli, í sömu röð. Í FLORENCE-rannsókninni kom betri stjórn á þvagsýrugildi í sermi fram

með ADENURIC en allópúrínóli í sjúklingum sem til stóð að fengju síðarnefnda lyfið. Sem stendur liggja engin gögn fyrir til samanburðar á ADENURIC og rasburicase.

Verkun og öryggi febúxóstats hefur ekki verið staðfest í sjúklingum með alvarleg bráðatilfelli æxlislýsuheilkennis, t.d. þar sem mistókst að lækka þvagsýru með öðrum aðferðum.

5.2 Lyfjahvörf

Hjá heilbrigðum einstaklingum jókst hámarksþéttni í plasma (C ) og flatarmál undir plasmaþéttni-

max

tímaferli (AUC) fyrir febúxóstat á skammtaháðan hátt bæði eftir staka og endurtekna skammta sem námu 10 mg til 120 mg. Þegar notaðir voru skammtar af febúxóstati á bilinu 120 mg til 300 mg varð vart meiri en skammtaháðrar aukningar á AUC. Engin merkjanleg uppsöfnun verður þegar 10 mg til 240 mg skammtar eru gefnir á 24 klst. fresti. Sýnilegur lokahelmingunartími brotthvarfs (t1/2) fyrir febúxóstat er að meðaltali u.þ.b. 5 til 8 klst.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum/lyfhrifum var gerð hjá 211 sjúklingum með þvagsýrudreyra og þvagsýrugigt sem meðhöndlaðir voru með 40-240 mg af ADENURIC einu sinni á dag. Almennt samsvöruðu lyfjahvarfabreytur febúxóstats sem lagt var mat á í þessum greiningum breytum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem bendir til þess að mat á lyfjahvörfum/lyfhrifum heilbrigðra einstaklinga sé marktækt fyrir sjúklingahópinn með þvagsýrugigt.

Frásog

Febúxóstat frásogast hratt (t = 1,0-1,5 klst.) og vel (að minnsta kosti 84%). Eftir staka eða

max

endurtekna 80 mg og 120 mg skammta sem teknir eru inn einu sinni á dag er C annars vegar u.þ.b.

max

2,8-3,2 µg/ml og hins vegar 5,0-5,3 µg/ml. Nýting febúxóstats í töfluformi hefur ekki verið rannsökuð.

Eftir endurtekna 80 mg skammta sem teknir eru inn einu sinni á dag eða stakan 120 mg skammt,

samhliða fituríkri máltíð, var annars vegar 49% og hins vegar 38% minnkun á C og annars vegar

max

18% og hins vegar 16% minnkun á AUC.

Hins vegar varð ekki vart klínískt marktækrar breytingar á prósentuminnkun á þvagsýruþéttni í sermi þar sem prófað var fyrir henni (80 mg endurteknir skammtar). ADENURIC má því taka án tillits til matar.

Dreifing

Sýnilegt dreifingarrúmmál febúxóstats við jafnvægi (V ss/F) er á bilinu 29 til 75 l eftir inntöku

10 300 mg skammta. Próteinbinding febúxóstats í plasma er u.þ.b. 99,2% (aðallega við albúmín) og hún er stöðug á því þéttnibili sem fæst með 80 og 120 mg skömmtum. Próteinbinding virkra umbrotsefna í plasma er á bilinu 82% til 91%.

Umbrot

Febúxóstat umbrotnar í afar miklum mæli með samtengingu í úridín-tvífosfat-glúkúrónósýltransferasa (UDPGT) ensímkerfinu og með oxun í cýtókróm P450 (CYP) kerfinu. Fjögur lyfjafræðilega virk hýdroxýl-umbrotsefni hafa verið auðkennd og þar af hafa þrjú komið fram í plasma hjá mönnum. Rannsóknir með frymisögnum úr mannalifur in vitro leiddu í ljós að þessi oxuðu umbrotsefni

mynduðust aðallega fyrir tilstilli CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eða CYP2C9 og febúxóstat-glúkúróníð myndaðist aðallega fyrir tilstilli UGT 1A1, 1A8 og 1A9.

Brotthvarf

Brotthvarf febúxóstats fer bæði fram um lifur og nýru. Eftir að tekinn var inn 80 mg skammtur af 14C- merktu febúxóstati endurheimtust u.þ.b. 49% af skammtinum í þvagi sem óbreytt febúxóstat (3%), asýl-glúkúróníð virka efnisins (30%), þekkt oxuð umbrotsefni þess og samtengingar þeirra (13%) og önnur óþekkt umbrotsefni (3%). Til viðbótar við útskilnað í þvagi endurheimtust u.þ.b. 45% af skammtinum í hægðum sem óbreytt febúxóstat (12%), asýl-glúkúroníð virka efnisins (1%), þekkt

oxuð umbrotsefni þess og samtengingar þeirra (25%) og önnur óþekkt umbrotsefni (7%).

Skert nýrnastarfsemi

Eftir endurtekna 80 mg skammta af ADENURIC hjá sjúklingum með væga, miðlungsalvarlega eða alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi breyttist Cmax fyrir febúxóstat ekki miðað við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Heildargildi AUC fyrir febúxóstat jókst að meðaltali u.þ.b. 1,8 falt frá

7,5 μg klst/ml hjá hópnum með eðlilega nýrnastarfsemi upp í 13,2 μ g.klst/ml hjá hópnum með alvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi. Allt að tvöföld aukning varð á C max og fjórföld aukning á AUC fyrir virk umbrotsefni. Hins vegar er engin aðlögun skammta nauðsynleg fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsalvarlega skerðingu á nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna 80 mg skammta af ADENURIC hjá sjúklingum með væga (Child-Pugh flokkur A) eða miðlungsalvarlega (Child-Pugh flokkur B) skerðingu á lifrarstarfsemi breyttust C max og AUC fyrir febúxóstat og umbrotsefna þess ekki marktækt samanborið við einstaklinga með eðlilega

lifrarstarfsemi. Engar rannsóknir hafa verið gerðar á sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Aldur

Engra marktækra breytinga varð vart á AUC fyrir febúxóstat eða umbrotsefni þess eftir inntöku endurtekinna skammta af ADENURIC hjá öldruðum samanborið við heilbrigða yngri einstaklinga.

Kyn

Eftir inntöku endurtekinna skammta af ADENURIC var C max 24% hærra og AUC 12% hærra hjá konum en körlum. Þegar leiðrétt hafði verið fyrir þyngd voru C max og AUC hins vegar svipuð hjá báðum kynjum. Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Áhrif í forklínískum rannsóknum sáust yfirleitt við skammta sem voru miklu stærri en hámarksskammtar fyrir menn.

Krabbameinsvaldandi áhrif, stökkbreytandi áhrif, skerðing frjósemi

Hjá karlrottum fannst tölfræðilega marktæk aukning á æxlum í þvagblöðru (þvagþekjutotuvörtur (transitional cell papilloma) og krabbamein) einungis í tengslum við xantínsteina hjá hópnum sem fékk mjög stóran skammt, þ.e. þegar útsetning var u.þ.b. 11 sinnum meiri en hjá mönnum. Engrar marktækrar aukningar varð vart á öðrum æxlisgerðum, hvorki hjá karl- eða kvenmúsum né rottum. Talið er að þessar niðurstöður megi rekja til púrínumbrota og þvagsamsetningar sem er sérstök fyrir þessar dýrategundir og skipti því engu hvað klíníska notkun varðar.

Hefðbundin prófaröð til að meta eiturverkanir á erfðaefni leiddi ekki í ljós neinar slíkar verkanir febúxóstats sem máli skipta í líffræðilegu tilliti.

Skammtar af febúxóstati allt upp í 48 mg/kg/dag til inntöku reyndust ekki hafa áhrif á frjósemi og æxlunarhæfni hjá karlkyns og kvenkyns rottum.

Engin merki voru um skerta frjósemi, vansköpunarvaldandi áhrif eða fósturskaða af völdum febúxóstats. Eiturverkana á móður ásamt lækkunar á fráfærslustuðli (lifun frá 4. til 21. dags) og

minnkaðs þroska afkvæma varð vart hjá rottum við mjög stóra skammta, þegar útsetning var u.þ.b.

4,3 sinnum meiri en hjá mönnum. Rannsóknir á vansköpunum, sem gerðar voru á þunguðum rottum við u.þ.b. 4,3 sinnum meiri útsetningu en hjá mönnum og þunguðum kanínum við u.þ.b. 13 sinnum meiri útsetningu en hjá mönnum, leiddu ekki í ljós nein vansköpunarvaldandi áhrif.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Magnesíumsterat Hýdroxýprópýlsellulósi Natríumkroskarmellósi Vötnuð kísilkvoða

Töfluhúð

Opadry II, gult, 85F42129 sem inniheldur:

Pólývínýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 3350

Talkúm

Gult járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

Gagnsæ (aclar/PVC/ál eða PVC/PE/PVDC/ál) þynnupakkning með 14 töflum.

ADENURIC 120 mg fæst í pakkningastærðum með 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmuhúðuðum töflum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Lúxemborg

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. apríl 2008

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. desember 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu .

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf