Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.HEITI LYFS

ADVATE 250 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 250 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 50 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í bláæð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda útfellingar.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur hettuglös með stungulyfsstofni og leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 500 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 100 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 1000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 1000 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 200 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 1500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 1500 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 300 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 2000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 2000 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 400 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,

1180,0 ± 432,

1506,6 ± 530,

1317,1 ± 438,

1538,5 ± 519,

(a.e.*klst./dl)

 

Leiðréttar stigvaxandi

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

 

Incremental Recovery)

 

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

 

Helmingunartími (klst.)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Hámarksþéttni í blóði

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

eftir inndælingu

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl)

 

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími (klst.)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Dreifingarrúmmál við

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stöðugt ástand (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 3000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 3000 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 600 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

 

 

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil.

Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 5 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 5 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 250 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 250 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 125 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Notkun á 2 ml blöndum hefur ekki verið metin fyrir börn yngri en 2 ára að aldri.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Vegna minna inndælingarrúmmáls ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf gefst skemmri tími til að bregðast við og stöðva inndælinguna ef ofnæmisviðbrögð koma fram. Því er mælt með að varúðar sé gætt við inndælingu á ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, sér í lagi hjá börnum.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Röng inngjöf á ADVATE

Röng inngjöf á ADVATE sem er blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf (innan slagæðar eða utan bláæðar) getur leitt til vægra og skammvinnra viðbragða á stungustað eins og marbletta og roðaþrota.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

 

Leiðréttar stigvaxandi

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

 

Incremental Recovery)

 

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni í blóði

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

eftir inndælingu

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl)

 

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími (klst.)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Dreifingarrúmmál við

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stöðugt ástand (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

Rannsókn á staðbundnu þoli hjá kanínum sýndi að ADVATE blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf þolist vel eftir inngjöf í bláæð. Örlítill og skamvinnur roði kom fram á íkomustað eftir inngjöf í slagæð og eftir inngjöf utan bláæðar. Engar samsvarandi vefjameinafræðilegar breytingar komu hins vegar í ljós sem bendir til þess að um skammvinn viðbrögð sé að ræða.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 2 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 500 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 250 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða

stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Notkun á 2 ml blöndum hefur ekki verið metin fyrir börn yngri en 2 ára að aldri.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Vegna minna inndælingarrúmmáls ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf gefst skemmri tími til að bregðast við og stöðva inndælinguna ef ofnæmisviðbrögð koma fram. Því er mælt með að varúðar sé gætt við inndælingu á ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, sér í lagi hjá börnum.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Röng inngjöf á ADVATE

Röng inngjöf á ADVATE sem er blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf (innan slagæðar eða utan bláæðar) getur leitt til vægra og skammvinnra viðbragða á stungustað eins og marbletta og roðaþrota.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi,

ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

 

 

 

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón

af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

Leiðréttar

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

stigvaxandi

 

 

 

 

 

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

Incremental

 

 

 

 

 

Recovery)

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

í blóði eftir

 

 

 

 

 

inndælingu (a.e./dl)

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

(klst.)

 

 

 

 

 

Dreifingarrúmmál

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

við stöðugt ástand

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

Rannsókn á staðbundnu þoli hjá kanínum sýndi að ADVATE blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf þolist vel eftir inngjöf í bláæð. Örlítill og skamvinnur roði kom fram á íkomustað eftir inngjöf í slagæð og eftir inngjöf utan bláæðar. Engar samsvarandi vefjameinafræðilegar breytingar komu hins vegar í ljós sem bendir til þess að um skammvinn viðbrögð sé að ræða.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 2 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 1000 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 1000 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 500 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Notkun á 2 ml blöndum hefur ekki verið metin fyrir börn yngri en 2 ára að aldri.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Vegna minna inndælingarrúmmáls ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf gefst skemmri tími til að bregðast við og stöðva inndælinguna ef ofnæmisviðbrögð koma fram. Því er mælt með að varúðar sé gætt við inndælingu á ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, sér í lagi hjá börnum.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Röng inngjöf á ADVATE

Röng inngjöf á ADVATE sem er blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf (innan slagæðar eða utan bláæðar) getur leitt til vægra og skammvinnra viðbragða á stungustað eins og marbletta og roðaþrota.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

 

Leiðréttar stigvaxandi

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

 

Incremental Recovery)

 

 

 

 

 

 

við Cmax (a.e./dl

 

 

 

 

 

 

á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

 

Helmingunartími (klst.)

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Hámarksþéttni í blóði

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

eftir inndælingu

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl)

 

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími (klst.)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Dreifingarrúmmál við

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stöðugt ástand (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára),

en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

Rannsókn á staðbundnu þoli hjá kanínum sýndi að ADVATE blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf þolist vel eftir inngjöf í bláæð. Örlítill og skamvinnur roði kom fram á íkomustað eftir inngjöf í slagæð og eftir inngjöf utan bláæðar. Engar samsvarandi vefjameinafræðilegar breytingar komu hins vegar í ljós sem bendir til þess að um skammvinn viðbrögð sé að ræða.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 2 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

1. HEITI LYFS

ADVATE 1500 a.e. stungulyfsstofn og leysir, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur að 1500 a.e. af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa. ADVATE inniheldur um það bil 750 a.e. í ml af storkuþætti VIII (rDNA) úr mönnum, octocog alfa eftir blöndun.

Virknin (alþjóðlegar einingar) er ákvörðuð með því að nota litrófsgreiningu Evrópsku lyfjaskráarinnar. Eðlisvirkni ADVATE er um það bil 4.000–10.000 a.e./mg af prótíni.

Octocog alfa (raðbrigðastorkuþáttur VIII (rDNA) úr mönnum) er hreinsað prótín

með 2.332 amínósýrum. Það er framleitt með erfðatæknilegum aðferðum í eggfrumum kínverskra hamstra (CHO). Framleitt án þess að bæta við prótíni úr mönnum eða dýrum í frumurækt, við hreinsun eða lokasamsetningu.

Hjálparefni með þekkta verkun:

0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfsstofn og leysir, lausn.

Duft: Hvítt til beinhvítt auðmulið duft.

Leysir: Hvít og litlaus lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII). ADVATE er ætlað öllum aldurshópum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð á dreyrasýki og endurlífgunaraðstoð þarf að vera fyrir hendi vegna bráðaofnæmis.

Skömmtun

Skammturinn og lengd uppbótarmeðferðarinnar eru háð því hversu alvarlegur skorturinn á storkuþætti VIII er, staðsetningu blæðingarinnar, hversu mikil blæðingin er og klínísku ástandi sjúklingsins.

Fjöldi eininga af storkuþætti VIII, sem er gefinn, er gefinn upp í alþjóðlegum einingum

(a.e.) í samræmi við WHO-staðal fyrir efni sem innihalda storkuþátt VIII. Virkni storkuþáttar VIII

í plasma er ýmist gefin upp í prósentum (af eðlilegu gildi í plasma manna) eða í alþjóðlegum einingum (sbr. alþjóðlegan staðal fyrir storkuþátt VIII í plasma).

Virkni einnar alþjóðlegrar einingar (a.e.) af storkuþætti VIII svarar til þess magns af storkuþætti VIII í einum ml af eðlilegu plasma.

Meðferð eftir þörfum

Útreikningur á nauðsynlegum skammti af storkuþætti VIII er byggður á reynslu sem segir að 1 eining storkuþáttar VIII á hvert kg líkamsþyngdar auki virkni storkuþáttar VIII í plasma um 2 a.e./dl. Nauðsynlegi skammturinn er ákvarðaður út frá eftirfarandi jöfnu:

Nauðsynlegar einingar (a.e.) = líkamsþyngd (kg) x æskileg hækkun á storkuþætti VIII (%) x 0,5.

Í eftirfarandi blæðingartilfellum skal virkni storkuþáttar VIII ekki vera minni en uppgefin virknigildi í plasma (% af eðlilegu gildi eða a.e./dl) á viðeigandi tímabili. Hægt er að nota eftirfarandi töflu 1 til skammtaleiðbeiningar við blæðingarköst og við skurðaðgerðir:

Tafla 1 Leiðbeiningar um skömmtum við blæðingar og skurðaðgerðir

Stig blæðingar/tegund

Nauðsynlegt gildi storkuþáttar

Skammtatíðni

skurðaðgerðar

VIII

(klst.)/meðferðarlengd (dagar)

 

(% eða a.e./dl)

 

Blæðing

 

 

Snemmkomnar

20-40

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti (8-24 klst.

í vöðva eða í munni.

 

fresti hjá sjúklingum yngri

 

 

en 6 ára) í a.m.k. 1 dag þar

 

 

til sársauki vegna blæðinga

 

 

minnkar eða bata er náð.

Umfangsmeiri

30-60

Endurtakið inndælingu

liðblæðingar, blæðingar

 

á 12-24 klst. fresti

í vöðva eða margúll.

 

(8-24 klst. fresti hjá sjúklingum

 

 

yngri en 6 ára) í 3-4 daga eða

 

 

lengur þar til sársauki minnkar

 

 

og bráð fötlun er gengin til baka.

Lífshættulegar

60-100

Endurtakið inndælingu

blæðingar.

 

á 8-24 klst. fresti (6-12 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til hættan er liðin hjá.

Skurðaðgerð

 

 

Minniháttar

30-60

Á 24 klst. fresti (12-24 klst. fresti

Þar með talinn

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

tanndráttur.

 

í að minnsta kosti 1 dag þar til

 

 

bata er náð.

Stærri

80-100

Endurtakið inndælingu

 

(Fyrir og eftir aðgerð)

á 8-24 klst. fresti (6-24 klst. fresti

 

 

hjá sjúklingum yngri en 6 ára)

 

 

þar til að sár hafa gróið nægilega.

 

 

Meðferð skal síðan haldið áfram

 

 

í 7 daga til viðbótar til að

 

 

viðhalda virkni storkuþáttar

 

 

VIII í 30-60% (a.e./dl).

Skammtar og skammtatíðni skulu taka mið af einstaklingsbundinni klínískri svörun lyfsins. Við vissar aðstæður (t.d. lágan títra mótefna) getur þurft að gefa stærri skammta en þá sem eru reiknaðir út samkvæmt formúlu.

Meðan á meðferð stendur er mælt með því að gerðar séu viðeigandi mælingar á storkuþætti VIII

í blóði til ákvörðunar nauðsynlegra skammta og tíðni endurtekinna lyfjagjafa. Þegar um er að ræða stærri skurðaðgerðir er nauðsynlegt að viðhafa nákvæma stjórnun á uppbótarmeðferðinni. Það er gert með því að mæla virkni storkuþáttar VIII í plasma. Svörun við gjöf storkuþáttar VIII getur verið mjög mismunandi milli sjúklinga, bæði hvað varðar bata in vivo og helmingunartíma.

Fyrirbyggjandi meðferð

Við fyrirbyggjandi langtímameðferð við blæðingum hjá sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A er venjulegur skammtur 20-40 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar með 2-3 daga millibili.

Börn

Skömmtun í meðferðum eftir þörfum hjá börnum (0 til 18 ára) er hin sama og hjá fullorðnum sjúklingum. Fyrir sjúklinga yngri en 6 ára, í fyrirbyggjandi meðferð, er mælt með skammti 20-50 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar 3-4 sinnum í viku.

Notkun á 2 ml blöndum hefur ekki verið metin fyrir börn yngri en 2 ára að aldri.

Lyfjagjöf

ADVATE á að gefa í bláæð. Ef aðrir en heilbrigðisstarfsmenn eiga að sjá um lyfjagjöfina er þörf á viðeigandi þjálfun.

Hraði lyfjagjafar skal vera þannig að sjúklingurinn verði ekki fyrir óþægindum, allt að 10 ml/mín.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus, laus við aðskotaagnir og hefur pH-gildi 6,7 til 7,3.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 eða fyrir prótínum úr músum eða hömstrum.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Ofnæmi

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum, þ.m.t. bráðaofnæmi, með ADVATE. Lyfið inniheldur leifar af prótínum úr músum og hömstrum. Komi fram ofnæmiseinkenni skal ráðleggja sjúklingum að hætta tafarlaust töku lyfsins og hafa samband við lækni. Upplýsa skal sjúklinga um fyrstu einkenni ofnæmisviðbragða, þ.m.t. ofsakláða, útbreiddan ofsakláða, þyngsli fyrir brjósti, hvæsandi öndun, lágþrýsting og bráðaofnæmi.

Ef um lost er að ræða skal beita staðlaðri meðferð við losti.

Vegna minna inndælingarrúmmáls ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf gefst skemmri tími til að bregðast við og stöðva inndælinguna ef ofnæmisviðbrögð koma fram. Því er mælt með að varúðar sé gætt við inndælingu á ADVATE sem er blandað með 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf, sér í lagi hjá börnum.

Mótefni

Myndun hlutleysandi mótefna (hemla) gegn storkuþætti VIII er þekkt vandamál við meðferð sjúklinga með dreyrasýki A. Venjulega eru þessi mótefni IgG ónæmisglóbúlín sem beinast gegn storknunarvirkni storkuþáttar VIII og magnið gefið upp sem fjöldi Bethesda-eininga (BE) í hverjum ml plasma með því að nota breytta greiningu. Hjá sjúklingum, sem mynda mótefni, sem gera storkuþátt VIII óvirkan, getur það komið fram sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með að haft sé samband við sérhæfða dreyrasýkismiðstöð. Hættan á myndun mótefnis er í beinu samhengi við það magn af storkuþætti VIII, sem er gefið, mesta hættan er á fyrstu 20 dögunum, svo og tengist það öðrum erfða- og umhverfisþáttum. Í einstaka tilfellum geta mótefnin myndast eftir

fyrstu 100 daga meðferðar.

Fram hafa komið tilvik þar sem mótefni (lágur títri) myndast aftur þegar skipt er úr einu lyfi með raðbrigða storkuþátt VIII yfir í annað lyf hjá sjúklingum sem áður höfðu fengið meðferð lengur en

í 100 daga og sem höfðu áður myndað mótefni. Því er ráðlagt að fylgjast náið með öllum sjúklingum vegna mótefna í kjölfar hvers kyns skipta á lyfjum.

Almennt séð skal fylgjast vandlega með öllum sjúklingum í meðferð með raðbrigða storkuþætti VIII vegna myndunar mótefna, með viðeigandi klínískum skoðunum og prófum á rannsóknarstofum.

Ef ekki næst sú virkni storkuþáttar VIII í plasma, sem vænst er, eða ef ekki hefur tekist að ná stjórn

á blæðingu með viðeigandi skammti, skal framkvæma próf til að kanna hvort mótefni gegn storkuþætti VIII sé til staðar. Hjá sjúklingum, sem hafa mikið magn af mótefnum, kann viðbótarmeðferð með storkuþætti VIII að vera árangurslaus og íhuga ber önnur meðferðarúrræði. Meðferð slíkra sjúklinga ætti að vera undir stjórn læknis með reynslu af meðhöndlun sjúklinga með dreyrasýki og mótefni storkuþáttar VIII.

Röng inngjöf á ADVATE

Röng inngjöf á ADVATE sem er blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf (innan slagæðar eða utan bláæðar) getur leitt til vægra og skammvinnra viðbragða á stungustað eins og marbletta og roðaþrota.

Aukaverkanir vegna holleggs í meðferð

Ef þörf er á miðlægum bláæðalegg (central venous access device, CVAD) skal íhuga aukna hættu á fylgikvillum honum tengdum, þ.m.t. staðbundnar sýkingar, blóðsýkingu og segamyndun á íkomustað.

Ráðstafanir varðandi hjálparefni

Eftir blöndun inniheldur lyfið 0,45 mmól af natríum (10 mg) í hverju hettuglasi. Sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa þetta í huga.

Eindregið er mælt með því að í hvert sinn sem sjúklingi er gefið ADVATE sé nafn og lotunúmer lyfsins skráð til að tryggja rekjanleika milli sjúklings og framleiðslulotu lyfsins.

Börn:

Varnaðarorðin og varrúðarreglurnar sem talin eru upp eiga bæði við um fullorðna og börn.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar með ADVATE

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Ekki hafa verið gerðar dýrarannsóknir með storkuþætti VIII. Þar eð dreyrasýki A er mjög sjaldgæf hjá konum er reynsla varðandi notkun ADVATE hjá barnshafandi konum og konum með börn

á brjósti ekki til staðar. Storkuþátt VIII ætti því aðeins að nota á meðgöngu eða samhliða brjóstagjöf ef það er greinilega nauðsynlegt.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

ADVATE hefur engin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Klínískar rannsóknir með ADVATE tóku til 418 einstaklinga með að minnsta kosti eina útsetningu fyrir ADVATE sem tilkynntu alls 93 aukaverkanir. Þær aukaverkanir, sem komu fram við hæsta tíðni, voru myndun hlutleysandi mótefna gegn storkuþætti VIII (hemla), höfuðverkur og sótthiti.

Ofnæmi eða ofnæmisviðbrögð (sem geta verið ofsabjúgur, bruna- og stungutilfinning

á innrennslisstað, hrollur, roði, útbreiddur ofsakláði, höfuðverkur, ofsakláði, lágþrýstingur, svefnhöfgi, ógleði, órói, hraðtaktur, þyngsli fyrir brjósti, náladofi, uppköst og önghljóð) hafa mjög sjaldan komið fram en geta í sumum tilvikum þróast í alvarlegt bráðaofnæmi (þ. á m. lost).

Hugsanlega getur komið fram mótefnamyndun gegn prótínum úr músum og/eða hömstrum með tengdum ofnæmisviðbrögðum.

Sjúklingar með dreyrasýki A geta þróað með sér hlutleysandi mótefni (hemla) gegn storkuþætti VIII. Ef slíkir hemlar myndast mun ástandið lýsa sér sem ófullnægjandi klínísk svörun. Í slíkum tilvikum er mælt með því að hafa samband við sérhæfða blæðaramiðstöð.

Samantekt aukaverkana í töflu

Eftirfarandi tafla 2 sýnir tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningu um aukaverkanir eftir markaðssetningu. Taflan er sett fram samkvæmt MedDRA flokkunarkerfinu (flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti).

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (≤ 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Sýkingar af völdum sýkla

Inflúensa

Sjaldgæfar

og sníkjudýra

Barkabólga

Sjaldgæfar

Blóð og eitlar

Hömlun á storkuþætti VIIIc

Algengar

 

Vessaæðabólga

Sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

Bráðaofnæmi

Tíðni ekki þekkt

 

Ofnæmic

Tíðni ekki þekkt

Taugakerfi

Höfuðverkur

Algengar

 

Sundl

Sjaldgæfar

 

Minnistruflun

Sjaldgæfar

 

Yfirlið

Sjaldgæfar

 

Skjálfti

Sjaldgæfar

 

Mígreni

Sjaldgæfar

 

Bragðtruflun

Sjaldgæfar

Augu

Augnbólga

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Æðar

Margúll

Sjaldgæfar

 

Hitaroði í andliti

Sjaldgæfar

 

Fölvi

Sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol

Mæði

Sjaldgæfar

og miðmæti

 

 

Meltingarfæri

Niðurgangur

Sjaldgæfar

 

Verkur í efri hluta kviðarhols

Sjaldgæfar

 

Ógleði

Sjaldgæfar

 

Uppköst

Sjaldgæfar

Húð og undirhúð

Kláði

Sjaldgæfar

 

Útbrot

Sjaldgæfar

 

Ofsviti

Sjaldgæfar

 

Ofsakláði

Sjaldgæfar

Tafla 2 Tíðni aukaverkana í klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

MedDRA -

Aukaverkun

Tíðnia

Flokkun eftir líffærum

 

 

Almennar aukaverkanir og

Sótthiti

Algengar

aukaverkanir á íkomustað

Bjúgur í útlimum

Sjaldgæfar

 

Brjóstverkur

Sjaldgæfar

 

Óþægindi fyrir brjósti

Sjaldgæfar

 

Hrollur

Sjaldgæfar

 

Óeðlileg líðan

Sjaldgæfar

 

Æðamargúll á stungustað

Sjaldgæfar

 

Þreyta

Tíðni ekki þekkt

 

Viðbrögð á stungustað

Tíðni ekki þekkt

 

Slappleiki

Tíðni ekki þekkt

Rannsóknaniðurstöður

Fjölgun einkjörnunga

Sjaldgæfar

 

Minnkun storkuþáttar VIIIb

Sjaldgæfar

 

Minnkuð blóðkornaskil

Sjaldgæfar

 

Óeðlilegar rannsóknarniðurstöður

Sjaldgæfar

Áverkar og eitranir

Aukaverkanir eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Blæðing eftir meðferð

Sjaldgæfar

 

Viðbrögð á íkomustað

Sjaldgæfar

a)Reiknað á grundvelli heildarfjölda sjúklinga sem fengu ADVATE (418).

b)Óvænt lækkun á storkuþætti VIII átti sér stað hjá einum sjúklingi meðan á stöðugu ADVATE-innrennsli stóð eftir skurðaðgerð (10-14 dögum eftir aðgerð). Komið var í veg fyrir blæðingu allan tímann og bæði gildi storkuþáttar VIII í plasma og útskilnaðarhraði urðu eðlileg 15 dögum eftir aðgerð. Mæling mótefna gegn storkuþætti VIII, sem gerð var eftir að stöðugu innrennsli var lokið og við lok rannsóknar, var neikvæð.

c)Aukaverkanir eru útskýrðar í hlutanum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum Þróun mótefna

Greint hefur verið frá þróun mótefna hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð og sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður. Frekari upplýsingar eru í köflum 5.1 (Lyfhrif) og 4.4 (Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun).

Aukaverkanir tengdar efnaleyfum frá framleiðsluferli

Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn prótínum úr eggfrumum úr kínahömstrum (CHO cell protein), voru 3 með tölfræðilega marktæka hækkun

títra, 4 voru með viðvarandi eða tímabundna toppa og einn sjúklingur var með hvort tveggja en engin klínísk einkenni. Af þeim 229 sjúklingum, sem fengu meðferð og voru metnir með mótefni gegn ónæmisglóbúlíni IgG úr músum, voru 10 með tölfræðilega marktæka hækkun, 2 með viðvarandi eða tímabundinn topp og einn sjúklingur var með hvort tveggja. Fjórir sjúklinganna tilkynntu einstök tilvik um ofsakláða, kláða, útbrot og örlítið hækkaðan fjölda eósínfíkla við endurteknar lyfjagjafir með rannsóknarlyfinu.

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð eru m.a. bráðaofnæmi,og hafa einkennin verið sundl, náladofi, útbrot, roði, bólga í andliti, ofsakláði og kláði.

Börn

Fyrir utan myndun mótefna í börnum sem ekki höfðu verið meðhöndluð áður, og fylgikvilla tengdum hollegg, hefur ekki verið tilkynnt um sérstakar aukaverkanir tengdar aldri í klínískum rannsóknum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engin einkenni hafa verið skráð vegna ofskömmtunar raðbrigðastorkuþáttar VIII.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: blæðingalyf: storkuþáttur VIII. ATC flokkur: B02BD02.

Storkufléttan storkuþáttur VIII/von Willebrands samanstendur af tveimur sameindum (storkuþætti VIII og von Willebrands-storkuþætti) sem hafa ólíka lífeðlisfræðilega verkun. ADVATE inniheldur raðbrigðastorkuþátt VIII (octocog alfa), glýkóprótín, sem er líffræðilega jafngilt glýkóprótíni storkuþáttar VIII sem finnst í plasma hjá mönnum.

Octocog alfa er glýkóprótín sem samanstendur af 2.332 amínósýrum með mólþunga

u.þ.b. 280 kD. Þegar sjúklingum með dreyrasýki er gefið lyfið í æð binst octocog alfa innrænum von Willebrands-storkuþætti í blóðrás sjúklingsins. Virkjaður storkuþáttur VIII verkar sem fylgiþáttur fyrir virkjaðan storkuþátt IX við að hraða umbreytingu storkuþáttar X yfir í virkjað form storkuþáttar X. Virkjaður storkuþáttur X breytir prótrombíni í trombín. Trombín breytir síðan fíbrínógeni í fíbrín og þá getur storkumyndun átt sér stað. Dreyrasýki A er arfgengur sjúkdómur, sem erfist með kynlitningi, þar sem truflun verður á blóðstorknun vegna minnkaðrar virkni storkuþáttar VIII. Það leiðir til mikilla liðblæðinga, blæðinga í vöðva eða líffæri, ýmist sjálfkrafa eða vegna áverka af völdum slysa eða skurðaðgerða. Þéttni storkuþáttar VIII í plasma hækkar þegar gefin er uppbótarmeðferð, þannig að tímabundin leiðrétting verður á skortinum á storkuþætti VIII og tilhneiging til blæðinga minnkar.

Þróun mótefna

Ónæmingargeta ADVATE var metin hjá sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð. Í klínískum rannsóknum með ADVATE hjá 233 börnum og fullorðnum sjúklingum [börn (0–16 ára) og fullorðnir sjúklingar (eldri en 16 ára)], sem greindir voru með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%), sem höfðu áður fengið storkuþátt VIII-þykkni í ≥ 150 daga, fullorðnir og eldri börn, og í ≥ 50 daga, börn < 6 ára, myndaði einn sjúklingur mótefni með lágan títra (2,4 BE í breyttri Bethesda-greiningu) eftir 26 daga meðferð með ADVATE. Prófanir á mótefnum hjá þessum sjúklingi við eftirfylgni eftir að þátttöku í rannsókninni var hætt voru neikvæðar. Í öllum rannsóknunum var miðgildi meðferðardaga með ADVATE 97,0 meðferðardagar á hvern einstakling (á bilinu 1 til 709) hjá sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður. Heildartíðni allrar mótefnamyndunar gegn storkuþætti VIII (lág eða há) var 0,4% (1 af 233).

Í rannsókn 060103, sem var gerð án samanburðar og er nú lokið, þróuðust mótefni gegn FVIII hjá 16 af 45 (35,6%) sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A, sem höfðu ekki fengið meðferð áður (FVIII < 1%), og a.m.k. 25 meðferðardaga með FVIII: 7 (15,6%) einstaklingar þróuðu háan títra mótefna og 9 (20%) einstaklingar þróuðu lágan títra mótefna en hjá 1 var mótefnamyndunin líka flokkuð sem tímabundin.

Áhættuþættir sem tengjast mótefnamyndun í þessari rannsókn voru m.a. þeir að einstaklingar voru af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum, saga um mótefnamyndun og öflug meðferð með stórum skömmtum á fyrstu 20 meðferðardögunum. Hjá þeim 20 einstaklingum sem höfðu engan þessara áhættuþátta þróuðust engin mótefni.

Gögnum hefur verið safnað um framköllun ónæmisþols (immune tolerance induction, ITI)

í sjúklingum með mótefni. Í undirrannsókn rannsóknar 060103 á sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var meðferð með framköllun ónæmisþols í 11 sjúklingum skrásett. Aftursýnt yfirlit var gert á sjúkraskrám 30 sjúklinga sem ónæmisþol var framkallað hjá (rannsókn 060703) og gagnaskráning stendur yfir.

Í rannsókn 060201 voru bornar saman tvær áætlanir um langtíma fyrirbyggjandi meðferð

hjá 53 sjúklingum sem höfðu fengið meðferð áður: Einstaklingsmiðuð skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (á bilinu 20 til 80 a.e. af storkuþætti VIII á hvert kg líkamsþyngdar á 72 ± 6 klst. fresti, fjöldi=23) og venjuleg skammtaáætlun fyrir fyrirbyggjandi meðferð (20 til 40 a.e./kg

á 48 ± 6 klst. fresti, fjöldi=30). Þessi skammtaáætlun með hliðsjón af lyfjahvörfum (í samræmi við tiltekna formúlu) miðaði að því að viðhalda lágstyrk storkuþáttar VIII ≥ 1% við 72 klst. skammtabil. Upplýsingar úr þessari rannsókn sýna að skammtaáætlanirnar tvær eru sambærilegar þegar kemur að því að draga úr blæðingarhraða.

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

áADVATE hjá öllum undirhópum barna við dreyrasýki A (meðfæddum skorti á storkuþætti VIII), við „framköllun ónæmisþols (Immune Tolerance Induction, ITI) hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort á storkuþætti VIII) sem hafa þróað mótefni gegn storkuþætti VIII“ og „til að meðhöndla og fyrirbyggja blæðingar hjá sjúklingum með dreyrasýki A (meðfæddan skort

ástorkuþætti VIII)“ (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Allar lyfjahvarfarannsóknir með ADVATE eru gerðar hjá sjúklingum með alvarlega eða nokkuð alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII ≤ 2%), sem hafa áður fengið meðferð. Greining plasmasýna var gerð á rannsóknarstofu þar sem beitt er einsþreps storkuprófi (one-stage clotting assay). Lyfjahvarfabreytur sem teknar voru með í greiningum á lyfjahvörfum samkvæmt meðferð fengust hjá alls 195 sjúklingum með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%). Flokkar þessara greininga fyrir ungbörn (1 mánaðar til < 2 ára), börn (2 til < 5 ára), eldri börn (5 til < 12 ára), unglinga (12 til

< 18 ára) og fullorðna (18 ára og eldri) voru notaðir til að taka saman lyfjahvarfabreytur, þar sem aldur var skilgreindur sem aldur við inndælingu.

Tafla 3 Samantekt á lyfjahvarfabreytum fyrir ADVATE í hverjum aldurshópi sjúklinga með alvarlega dreyrasýki A (storkuþáttur VIII < 1%)

Breyta (meðaltal

Ungbörn

Börn

Eldri börn

Unglingar

Fullorðnir

± staðalfrávik)

(fjöldi=5)

(fjöldi=30)

(fjöldi=18)

(fjöldi=33)

(fjöldi=109)

AUC samtals

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(a.e.*klst./dl)

 

 

 

 

 

 

Leiðréttar stigvaxandi

2,2 ± 0,6

1,8

± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

heimtur (Adjusted

 

 

 

 

 

 

Incremental Recovery)

 

 

 

 

 

 

við Cmax

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl á a.e./kg)a

 

 

 

 

 

 

Helmingunartími

9,0 ± 1,5

9,6

± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

(klst.)

 

 

 

 

 

 

Hámarksþéttni í blóði

110,5 ± 30,2

90,8

± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

eftir inndælingu

 

 

 

 

 

 

(a.e./dl)

 

 

 

 

 

 

Meðaldvalartími (klst.)

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

Dreifingarrúmmál við

0,4 ± 0,1

0,5

± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

stöðugt ástand (dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Úthreinsun

3,9 ± 0,9

4,8

± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*klst.)

 

 

 

 

 

 

a)Reiknað sem (Cmax – storkuþáttur VIII) deilt með skammtinum í a.e./kg, þar sem Cmax er hámarkið í mælingu storkuþáttar VIII eftir inndælingu.

Öryggi og blóðstöðvandi virkni ADVATE hjá börnum er svipað og hjá fullorðnum. Leiðréttar heimtur og lokahelmingunartími (t½) voru um það bil 20% lægri hjá ungum börnum (yngri en 6 ára), en hjá fullorðnum, sem gæti verið að hluta vegna þekkts hærra plasmarúmmáls á hvert kílógramm líkamsþyngdar hjá yngri sjúklingum.

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf ADVATE hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Upplýsingar aðrar en klínískar hafa ekki sýnt neina sérstaka hættu fyrir menn, miðað við rannsóknir á öryggi, bráð eitrunartilfelli, eiturverkun vegna endurtekins skammts, staðbundna eiturverkun og eiturverkun á erfðaefni.

Rannsókn á staðbundnu þoli hjá kanínum sýndi að ADVATE blandað 2 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf þolist vel eftir inngjöf í bláæð. Örlítill og skamvinnur roði kom fram á íkomustað eftir inngjöf í slagæð og eftir inngjöf utan bláæðar. Engar samsvarandi vefjameinafræðilegar breytingar komu hins vegar í ljós sem bendir til þess að um skammvinn viðbrögð sé að ræða.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Stungulyfsstofn

Mannitól

Natríumklóríð

Histidín

Trehalósi

Kalsíumklóríð

Trómetamól

Pólýsorbat 80

Glútaþíón (afoxað).

Leysir

Sæft vatn fyrir stungulyf.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf eða aðra leysa þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax eftir blöndun.

Þó hefur verið sýnt fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika við notkun í 3 klst. við 25 °C.

Á endingartíma lyfsins má geyma það við stofuhita (allt að 25 °C) í eitt sex mánaða tímabil að hámarki. Skrá skal lok 6 mánaða geymslutíma við stofuhita á ytri umbúðir. Ekki má geyma lyfið í kæli aftur.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2 °C-8 °C). Má ekki frjósa.

ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Geymið hettuglasið með lyfinu í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Geymið innsigluðu þynnupakkninguna í ytri kassanum til varnar gegn ljósi.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Bæði hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru úr gleri af tegund I og lokað með klóróbútýlgúmmítöppum. Lyfið fæst í eftirfarandi útfærslum:

-ADVATE með BAXJECT II-búnaði: Hver pakkning inniheldur hettuglas með stungulyfsstofni, hettuglas sem inniheldur 2 ml af leysi og búnað fyrir blöndun (BAXJECT II).

-ADVATE í BAXJECT III-kerfi: Hver pakkning inniheldur BAXJECT III-kerfi í innsiglaðri þynnupakkningu sem er tilbúið til notkunar (hettuglasið með stungulyfsstofninum og hettuglasið sem inniheldur 2 ml af leysi eru forsamsett við blöndunarkerfið).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

ADVATE skal gefið í æð eftir blöndun stofnsins.

Skoða skal blönduðu lausnina til að gæta að ögnum og/eða litabreytingum.

Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Ekki má nota lausnir sem eru skýjaðar eða innihalda agnir.

-Fyrir lyfjagjöf þarf að nota sprautu með Luer-læsingu.

-Nota skal tilbúna lausn innan 3 klst.

-Ekki má kæla tilbúna lausn.

-Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

Blöndun með BAXJECT II-búnaðinum

-Við blöndun skal eingöngu nota sæft vatn fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgir

ípakkningunni.

-Má ekki nota ef merki eru um að BAXJECT II-búnaðurinn sé ekki sæfður eða ef umbúðir eru skemmdar.

-Smitgát skal viðhöfð

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli, takið bæði ADVATE stungulyfsstofninn og leysinn og leyfið þeim að ná stofuhita (á milli 15 og 25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Fjarlægið állokin af glösunum með stungulyfsstofni og leysi.

4.Hreinsið tappana með sprittklút. Látið glösin standa á hreinu sléttu undirlagi.

5.Opnið umbúðirnar með BAXJECT II-búnaðinum með því að draga lokið af án þess að snerta innri hlutann (Mynd a). Takið búnaðinn ekki úr umbúðunum. Má ekki nota ef BAXJECT II-búnaðurinn, sæfingarinnsigli eða umbúðir eru skemmd eða virðast ekki í lagi.

6.Snúið umbúðunum og þrýstið glærum plastoddinum gegnum gúmmítappa leysisins. Takið

íbrúnir umbúðanna og dragið umbúðirnar af BAXJECT II (Mynd b). Ekki fjarlægja bláu hettuna af BAXJECT II-búnaðinum.

7.Við blöndun skal aðeins nota sæfða vatnið fyrir stungulyf og blöndunarbúnaðinn sem fylgja

ípakkningunni. Hvolfið leysisglasinu með áföstu BAXJECT II, þannig að leysisglasið

sé yfir búnaðinum. Þrýstið hvíta plastoddinum gegnum gúmmítappa ADVATE-duftglassins. ADVATE-duftglasið er lofttæmt og sýgur leysinn til sín (Mynd c).

8.Snúið lausninni varlega þar til allt er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-duftið sé leyst upp að fullu, annars er hætta á að ekki komist öll blandaða lausnin í gegnum síuna. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mín.). Eftir blöndun á lausnin að vera tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd a

Mynd b

Mynd c

Blöndun með BAXJECT III-kerfinu

-Ekki skal nota lyfið ef lokið á þynnupakkningunni er ekki alveg innsiglað

1.Ef lyfið er enn geymt í kæli skal taka innsigluðu þynnupakkninguna (sem inniheldur stungulyfsstofn og hettuglös með leysi sem hafa verið forsamsett við blöndunarkerfið) úr kælinum og leyfa henni að ná stofuhita (á bilinu 15 °C–25 °C).

2.Þvoið hendurnar vandlega með sápu og heitu vatni.

3.Opnið ADVATE-pakkninguna með því að draga lokið af. Takið BAXJECT III-kerfið úr þynnupakkningunni.

4.Setjið ADVATE á slétt yfirborð með hettuglasið sem inniheldur leysinn ofan á (mynd 1). Hettuglasið með leysinum er merkt með blárri rönd. Fjarlægið ekki bláu hettuna fyrr en gefin eru fyrirmæli um það í síðara skrefi.

5.Haldið við ADVATE í BAXJECT III-kerfinu með annarri hendi, ýtið hettuglasinu með leysinum ákveðið niður með hinni hendinni þar til kerfið hefur smollið alveg saman og leysirinn flæðir inn í ADVATE-hettuglasið (mynd 2). Hallið ekki kerfinu fyrr en flutningi leysisins er lokið.

6.Gangið úr skugga um að flutningi leysisins sé lokið. Snúið varlega þar til allt efnið er uppleyst. Gangið úr skugga um að ADVATE-stungulyfsstofninn sé leystur upp að fullu, annars er hætta á að blandaða lausnin komist ekki öll í gegnum síu búnaðarins. Lyfið leysist hratt upp (yfirleitt á innan við 1 mínútu). Eftir blöndun er lausnin tær, litlaus og laus við aðskotaagnir.

Mynd 1

Mynd 2

Mynd 3

Lyfjagjöf

Viðhafið smitgát

Áður en stungulyf eru notuð skal, ef þess er nokkur kostur, ganga úr skugga um að engar aðskotaagnir sjáist í lausninni. Eingöngu má nota tæra og litlausa lausn.

1.Fjarlægið bláu hettuna af BAXJECT II/BAXJECT III. Ekki draga loft inn í sprautuna. Tengið sprautuna við BAXJECT II/BAXJECT III.

2.Snúið samsettum búnaðinum við (þannig að glasið með lyfjablöndunni sé uppi). Dragið lyfjablönduna upp í sprautuna með því að draga stimpilinn rólega út.

3.Losið sprautuna frá blöndunarbúnaðinum.

4.Festið fiðrildisnál við sprautuna. Lausnina skal gefa í bláæð hægt, með hraða sem ræðst af líðan sjúklingsins, en ekki yfir 10 ml á mínútu. Mæla skal hjartsláttartíðni bæði fyrir innrennsli ADVATE og á meðan á því stendur. Ef hjartsláttartíðni eykst verulega má hægja á innrennslinu eða gera hlé á því. Þá hverfa einkennin yfirleitt strax. (sjá kafla 4.4. og 4.8).

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienna

Austurríki

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 2. mars 2004

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 2. mars 2014

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.ema.europa.eu/.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf