Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Afinitor (everolimus) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01XE10

Updated on site: 05-Oct-2017

1.HEITI LYFS

Afinitor 2,5 mg töflur

Afinitor 5 mg töflur

Afinitor 10 mg töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Afinitor 2,5 mg töflur

Hver tafla inniheldur 2,5 mg af everolimus.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 74 mg af laktósa.

Afinitor 5 mg töflur

Hver tafla inniheldur 5 mg af everolimus.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 149 mg af laktósa.

Afinitor 10 mg töflur

Hver tafla inniheldur 10 mg af everolimus.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla inniheldur 297 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla.

Afinitor 2,5 mg töflur

Hvítar eða fölgular, ílangar töflur með sniðbrún, án deiliskoru, auðkenndar með „LCL“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni.

Afinitor 5 mg töflur

Hvítar eða fölgular, ílangar töflur með sniðbrún, án deiliskoru, auðkenndar með „5“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni.

Afinitor 10 mg töflur

Hvítar eða fölgular, ílangar töflur með sniðbrún, án deiliskoru, auðkenndar með „UHE“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Langt gengið hormónaviðtaka-jákvætt brjóstakrabbamein

Afinitor er ætlað til meðferðar við langt gengnu hormónaviðtaka-jákvæðu, HER2/neu neikvæðu brjóstakrabbameini, í samsettri meðferð með exemestan, hjá konum eftir tíðahvörf sem ekki eru með sjúkdóm í innri líffærum sem veldur einkennum, eftir bakslag eða versnun að undangenginni meðferð með aromatasa-hemli sem ekki er steri.

Taugainnkirtlaæxli með uppruna í brisi

Afinitor er ætlað til meðferðar við mjög eða í meðallagi mikið sérhæfðum (differentiated) taugainnkirtlaæxlum með uppruna í brisi, sem eru óskurðtæk eða með meinvörpum, hjá fullorðnum með versnandi sjúkdóm.

Taugainnkirtlaæxli með uppruna í meltingarfærum eða lungum

Afinitor er ætlað til meðferðar við mjög sérhæfðum (well-differentiated) (af stigi 1 eða stigi 2) óvirkum taugainnkirtlaæxlum með uppruna í meltingarfærum eða lungum, sem eru óskurðtæk eða með meinvörpum, hjá fullorðnum með versnandi sjúkdóm (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Nýrnafrumukrabbamein

Afinitor er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið nýrnafrumukrabbamein, þegar sjúkdómurinn hefur ágerst meðan á VEGF-miðaðri meðferð hefur staðið eða eftir að henni lauk.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Læknir með reynslu af notkun krabbameinslyfja skal hefja og stýra meðferð með Afinitor.

Skammtar

Afinitor er fáanlegt sem 2,5 mg, 5 mg og 10 mg töflur, fyrir mismunandi skömmtunaráætlanir.

Ráðlagður skammtur er 10 mg af everolimus einu sinni á sólarhring. Meðferð skal halda áfram svo lengi sem klínískur ávinningur af meðferðinni er greinilegur eða þar til óviðunandi eiturverkana verður vart.

Ef skammtur gleymist á sjúklingurinn ekki að taka aukaskammt, heldur taka næsta ávísaðan skammt eins og venjulega.

Aðlögun skammta vegna aukaverkana

Ef grunur leikur á verulegum og/eða óbærilegum aukaverkunum getur þurft að minnka skammta og/eða gera tímabundið hlé á Afinitor meðferðinni. Yfirleitt þarf ekki að breyta skömmtum ef fram koma 1. stigs aukaverkanir. Ef þörf er á að lækka skammta er ráðlagður skammtur 5 mg á sólarhring og má ekki vera lægri en 5 mg á sólarhring.

Í töflu 1 eru teknar saman ráðleggingarnar um breytingar á skömmtum fyrir tilteknar aukaverkanir (sjá einnig kafla 4.4).

Tafla 1 Ráðleggingar varðandi breytingar á skömmtum Afinitor

Aukaverkun

Alvarleiki1

Breytingar á skömmtum Afinitor

 

Lungnabólga án

2. stig

Íhuga skal að gera hlé á meðferð þar til einkenni réna þannig

 

sýkingar

 

að þau verði ≤1. stigs.

 

 

 

Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg á sólarhring.

 

 

 

Stöðva skal meðferð ef enginn bati kemur fram innan

 

 

 

4 vikna.

 

 

3. stig

Gera skal hlé á meðferð þar til einkenni réna þannig að þau

 

 

 

verði ≤1. stigs.

 

 

 

Íhuga skal að hefja aftur meðferð með 5 mg á sólarhring. Ef

 

 

 

eiturverkanir koma aftur fram á 3. stigi skal íhuga að stöðva

 

 

 

meðferð.

 

 

4. stig

Stöðva skal meðferð.

 

Bólga í munnholi

2. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

 

 

1. stigs.

 

 

 

Hefja skal meðferð að nýju með sama skammti.

 

 

 

Ef aftur kemur fram 2. stigs bólga í munnholi, skal gera hlé á

 

 

 

meðferð þar til einkenni eru 1. stigs. Hefja skal meðferð að

 

 

 

nýju með 5 mg á sólarhring.

 

 

3. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

 

 

1. stigs.

 

 

 

Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg á sólarhring.

 

 

4. stig

Stöðva skal meðferð.

 

Aðrar eiturverkanir

2. stig

Ef eiturverkunin er þolanleg, er ekki þörf á að breyta

 

sem ekki eru á

 

skömmtum.

 

blóð (að

 

Ef eiturverkunin verður óbærileg, skal gera tímabundið hlé á

 

undanskildum

 

meðferð þar til einkenni eru 1. stigs. Hefja skal meðferð að

 

tilvikum sem

 

nýju með sama skammti.

 

tengjast

 

Ef eiturverkunin verður aftur 2. stigs, skal gera hlé á meðferð

 

efnaskiptum)

 

þar til einkenni eru 1. stigs. Hefja skal meðferð að nýju

 

 

 

með 5 mg á sólarhring.

 

 

3. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

 

 

1. stigs.

 

 

 

Íhuga skal að hefja aftur meðferð með 5 mg á sólarhring. Ef

 

 

 

eiturverkanir koma aftur fram á 3. stigi skal íhuga að stöðva

 

 

 

meðferð.

 

 

4. stig

Stöðva skal meðferð.

 

Tilvik sem tengjast

2. stig

Ekki þarf að breyta skömmtum.

 

efnaskiptum (t.d.

 

 

 

blóðsykurs-

 

 

 

hækkun,

 

 

 

blóðfituröskun)

 

 

 

 

3. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð.

 

 

 

Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg á sólarhring.

 

 

4. stig

Stöðva skal meðferð.

 

Blóðflagnafæð

2. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

 

(<75, ≥50x109/l)

1. stigs (≥75x109/l). Hefja skal meðferð að nýju með sama

 

 

 

skammti.

 

 

3. og 4. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

 

(<50x109/l)

1. stigs (≥75x109/l). Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg

 

 

 

á sólarhring.

 

Daufkyrningafæð

2. stig

Ekki þarf að breyta skömmtum.

 

(≥1x109/l)

 

 

3. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

(<1, ≥0,5x109/l)

2. stigs (≥1x109/l). Hefja skal meðferð að nýju með sama

 

 

skammti.

 

4. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

 

(<0,5x109/l)

2. stigs (≥1x109/l). Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg á

 

 

sólarhring.

Daufkyrningafæð

3. stig

Gera skal tímabundið hlé á meðferð þar til einkenni eru

með hita

 

2. stigs (≥1,25x109/l) og enginn hiti er til staðar.

 

 

Hefja skal meðferð að nýju með 5 mg á sólarhring.

 

4. stig

Stöðva skal meðferð.

1Stigun byggist á aukaverkanaviðmiðum bandarísku Krabbameinsstofnunarinnar (National Cancer Institute, NCI) (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) (CTCAE) útg. 3,0

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (≥65 ára)

Engin þörf er á aðlögun skammta (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engin þörf er á aðlögun skammta (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Vægt skert lifrarstarfsemi (Child-Pugh A) – ráðlagður skammtur er 7,5 mg á sólarhring.

Í meðallagi mikið skert lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) – ráðlagður skammtur er 5 mg á sólarhring.

Verulega skert lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) – Afinitor er einungis ráðlagt ef sá ávinningur sem óskað er eftir vegur þyngra en áhættan. Í slíkum tilvikum má sólarhringsskammtur ekki

vera stærri en 2,5 mg.

Aðlaga skal skammt ef lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkun) breytist meðan á meðferð stendur (sjá einnig kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Afinitor hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Afinitor á að taka inn einu sinni á sólarhring, á sama tíma á hverjum degi, annaðhvort alltaf með mat eða alltaf án matar (sjá kafla 5.2). Afinitor töflur skal gleypa í heilu lagi ásamt fullu glasi af vatni. Töflurnar má ekki tyggja eða mylja.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu, öðrum rapamycin afleiðum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Lungnabólga án sýkingar

Lungnabólga án sýkingar er einkennandi aukaverkun lyfja af flokki rapamycin afleiða, þar með talið everolimus. Oft hefur verið greint frá lungnabólgu án sýkingar (þ. á m. millivefslungnasjúkdómi) hjá sjúklingum sem fengu Afinitor (sjá kafla 4.8). Sum tilvikin voru alvarleg og í mjög sjaldgæfum tilvikum leiddu þau til dauða. Hafa skal lungnabólgu án sýkingar í huga hjá sjúklingum með ósértæk öndunarfæraeinkenni eins og lága súrefnismettun, fleiðruvökva, hósta eða andþyngsli, þegar sýkingar, æxlisvöxtur eða aðrar mögulegar orsakir öndunarfæraeinkenna hafa verið útilokaðar með viðeigandi rannsóknum. Útiloka skal tækifærissýkingar svo sem lungnabólgu af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) með samanburðargreiningu við lungnabólgu án sýkingar (sjá kaflann „Sýkingar“ hér að neðan). Ráðleggja skal sjúklingum að láta strax vita ef þeir finna fyrir nýjum eða versnandi öndunarfæraeinkennum.

Sjúklingar með myndrænar breytingar sem benda til lungnabólgu án sýkingar og sem hafa fá eða engin einkenni, mega halda áfram á Afinitor meðferð með sömu skömmtum. Ef um meðalmikil

(2. stigs) eða veruleg (3. stigs) einkenni er að ræða gæti ábending fyrir notkun barkstera verið til staðar þar til klínísk einkenni hverfa.

Íhuga má fyrirbyggjandi meðferð við lungnabólgu af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) hjá sjúklingum sem þurfa að nota barkstera til meðferðar við lungnabólgu án sýkingar.

Sýkingar

Everolimus hefur ónæmisbælandi eiginleika sem getur útsett sjúklinga fyrir bakteríu-, sveppa-, veiru- eða frumdýrasýkingum, þar með talið tækifærissýkingum (sjá kafla 4.8). Staðbundnum og almennum sýkingum, þ.m.t. lungnabólgu, öðrum bakteríusýkingum, ífarandi sveppasýkingum, svo sem ýrumyglu (aspergillosis), hvítsveppasýkingu (candidiasis) eða lungnabólgu af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) og veirusýkingum, þar með talið endurvirkjun lifrarbólgu B veiru, hefur verið lýst hjá sjúklingum sem taka Afinitor. Sumar þessara sýkinga hafa verið alvarlegar (t.d. leitt til sýklasóttar, öndunar- eða lifrarbilunar) og í einstaka tilvikum banvænar.

Læknar og sjúklingar skulu hafa þessa auknu hættu á sýkingum vegna Afinitor í huga. Áður en meðferð með Afinitor hefst þarf að vera búið að uppræta virkar sýkingar með viðeigandi meðhöndlun. Meðan á meðferð með Afinitor stendur skal sýna árvekni gagnvart vísbendingum og einkennum um sýkingar, hefja viðeigandi meðferð án tafar ef sýking greinist og íhuga að gera hlé á meðferð með Afinitor eða stöðva hana.

Ef ífarandi almenn sveppasýking greinist, skal stöðva Afinitor meðferðina án tafar og til frambúðar og veita sjúklingnum viðeigandi sveppalyfjameðferð.

Greint hefur verið frá tilvikum lungnabólgu af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), sumum banvænum, hjá sjúklingum á meðferð með everolimus. PJP/PCP getur tengst samhliðanotkun barkstera eða annarra ónæmisbælandi lyfja. Íhuga skal fyrirbyggjandi meðferð við PJP/PCP þegar nota þarf barkstera eða önnur ónæmisbælandi lyf samhliða.

Ofnæmisviðbrögð

Ofnæmisviðbrögð vegna everolimus eru meðal annars bráðaofnæmi, andþyngsli, andlitsroði, brjóstverkur eða ofsabjúgur (t.d. þroti í öndunarvegum eða tungu, með eða án skertrar öndunar) (sjá kafla 4.3).

Samhliðanotkun ACE (angiotensin-converting enzyme) hemla

Sjúklingar sem eru samhliða á meðferð með ACE hemlum (t.d. ramiprili) geta verið í aukinni hættu á að fá ofnæmisbjúg (t.d. þrota í öndunarvegi eða tungu, með eða án skertrar öndunar) (sjá kafla 4.5).

Sár í munnholi

Sár í munni, bólga í munnholi og slímhúðarbólga í munni hafa komið fram hjá sjúklingum á meðferð með Afinitor (sjá kafla 4.8). Í slíkum tilfellum er mælt með staðbundinni meðferð, en forðast skal munnskol sem innihalda alkóhól, peroxíð, joð og timían afleiður þar sem þau geta aukið einkennin. Ekki skal nota sveppalyf nema sveppasýking hafi verið greind (sjá kafla 4.5).

Nýrnabilun

Fram hafa komið tilvik nýrnabilunar (þar með talið bráð nýrnabilun), í sumum tilvikum banvæn, hjá sjúklingum á meðferð með Afinitor (sjá kafla 4.8). Hafa skal eftirlit með nýrnastarfsemi, sérstaklega þegar sjúklingar eru með viðbótaráhættuþætti sem geta skert nýrnastarfsemi enn frekar.

Rannsóknaniðurstöður og eftirlit

Nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá hækkun á kreatíníni í sermi, yfirleitt vægri, og próteinmigu (sjá kafla 4.8). Mælt er með eftirliti með nýrnastarfsemi, þ. á m. mælingum á blóðnitri (BUN), próteini í þvagi og kreatíníni í sermi, áður en meðferð með Afinitor hefst og reglulega eftir það.

Blóðsykur

Greint hefur verið frá blóðsykurshækkun (sjá kafla 4.8). Mælt er með eftirliti með fastandi blóðsykri áður en meðferð með Afinitor hefst og reglulega eftir það. Mælt er með tíðara eftirliti þegar Afinitor er gefið samhliða öðrum lyfjum sem geta valdið blóðsykurshækkun. Sé það mögulegt, skal ná fullnægjandi blóðsykurstjórnun áður en meðferð með Afinitor er hafin.

Blóðfitur

Greint hefur verið frá blóðfituröskun (þ.m.t. kólesterólhækkun og hækkun þríglýseríða í blóði). Mælt með eftirliti með kólesteróli í blóði og þríglýseríðum áður en meðferð með Afinitor hefst og reglubundið eftir það og jafnframt viðeigandi lyfjameðferð.

Blóðmeinafræðileg gildi

Greint hefur verið frá lækkuðum blóðrauða og fækkun eitilfrumna, daufkyrninga og blóðflagna (sjá kafla 4.8). Mælt er með eftirliti með blóðmynd áður en meðferð með Afinitor er hafin og reglulega eftir það.

Virk silfurfrumuæxli (carcinoid tumours)

Í slembiraðaðri, tvíblindri, fjölsetra rannsókn, hjá sjúklingum með virk silfurfrumuæxli, var Afinitor ásamt octreotið forðalyfi borið saman við lyfleysu ásamt octreotið forðalyfi. Rannsóknin náði ekki að uppfylla aðalendapunkt verkunar (lifun án sjúkdómsframgangs) og í bráðabirgðagreiningu á heildarlifun hafði hópurinn sem fékk lyfleysu ásamt octreotið forðalyfi tölulega yfirburði. Því hefur ekki verið sýnt fram á öryggi og verkun Afinitor hjá sjúklingum með virk silfurfrumuæxli.

Forspárþættir taugainnkirtlaæxla með uppruna í meltingarfærum eða lungum

Hjá sjúklingum með óvirk taugainnkirtlaæxli með uppruna í meltingarfærum eða lungum og góða forspárþætti í upphafi, t.d. frumæxli með uppruna í dausgörn og eðlileg gildi chromogranin A eða án beina meinvarpa, skal framkvæma einstaklingsbundið mat á ávinningi-áhættu áður en meðferð með Afinitor er hafin. Greint var frá takmörkuðum vísbendingum um ávinning varðandi lifun án sjúkdómsframgangs hjá undirhóp sjúklinga með frumæxli með uppruna í dausgörn (sjá kafla 5.1).

Milliverkanir

Forðast skal samhliða gjöf lyfja sem hemla eða hvetja CYP3A4 og/eða fjöllyfja P-glýkóprótein (PgP) útflæðisdæluna. Ef ekki er hægt að komast hjá notkun á í meðallagi öflugum CYP3A4 eða PgP hvata skal íhuga að breyta skömmtum Afinitor á grundvelli áætlaðs AUC (sjá kafla 4.5).

Samhliða meðferð með öflugum CYP3A4-hemlum veldur mjög mikilli hækkun á plasmaþéttni everolimus (sjá kafla 4.5). Eins og er, eru ekki til nægjanlegar upplýsingar til að veita ráðleggingar um skammta við þessar aðstæður. Því er ekki mælt með samhliða meðferð með Afinitor og öflugum hemlum.

Gæta skal varúðar þegar Afinitor er notað samhliða CYP3A4 hvarfefnum til inntöku, sem hafa þröngan lækningalegan stuðul, vegna mögulegra milliverkana. Ef Afinitor er notað samhliða CYP3A4 hvarfefnum til inntöku, sem hafa þröngan lækningalegan stuðul (t.d. pimozidi, terfenadini, astemizoli, cisapridi, kínidíni eða ergot alkalóíðafleiðum), skal hafa eftirlit með sjúklingnum með tilliti til aukaverkana sem lýst er í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir CYP3A4 hvarfefnin til inntöku (sjá

kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

Útsetning fyrir everolimus jókst hjá sjúklingum með vægt (Child-Pugh A), í meðallagi mikið (Child-Pugh B) og verulega (Child-Pugh C) skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Afinitor er einungis ráðlagt til notkunar hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C) ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en áhættan (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Engar klínískar upplýsingar um öryggi eða verkun liggja fyrir sem styðja ráðleggingar varðandi breytingar á skömmtum, til að meðhöndla aukaverkanir hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Bólusetningar

Forðast skal notkun lifandi bóluefna meðan á meðferð með Afinitor stendur (sjá kafla 4.5).

Laktósi

Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa , sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

Fylgikvillar sem varða græðingu sára

Rapamycin afleiður, þar með talið everolimus, hægja á sáragróanda. Varast skal að nota Afinitor um og eftir skurðaðgerð.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Everolimus er hvarfefni fyrir CYP3A4 og PgP en einnig miðlungs öflugur PgP hemill. Því geta lyf sem hafa áhrif á CYP3A4 og/eða PgP haft áhrif á frásog og brotthvarf everolimus. In vitro er everolimus samkeppnishemill á CYP3A4 og blandaður hemill á CYP2D6.

Þekktar og fræðilegar milliverkanir við tiltekna CYP3A4 og PgP hemla og hvata eru tilgreindar í töflu 2 hér á eftir.

CYP3A4-hemlar og PgP-hemlar sem auka þéttni everolimus

Efni sem hamla CYP3A4 eða PgP geta aukið blóðþéttni everolimus með því að draga úr umbrotum eða útflæði everolimus úr frumum í meltingarvegi.

CYP3A4 hvatar og PgP-hvatar sem draga úr þéttni everolimus

Efni sem hvata CYP3A4 eða PgP geta dregið úr blóðþéttni everolimus með því að auka umbrot eða útflæði everolimus úr frumum í meltingarvegi.

Tafla 2 Áhrif annarra virkra efna á everolimus

Flokkun virkra efna eftir

Milliverkun - Breyting á

Ráðleggingar varðandi samhliða

milliverkun

AUC/Cmax fyrir everolimus

notkun

 

Miðhlutfallatala (bil)

 

 

 

 

Öflugir CYP3A4/PgP hemlar

 

Ketoconazol

AUC ↑15,3-falt

Ekki er mælt með samhliða meðferð

 

(á bilinu 11,2-22,5)

með Afinitor og öflugum hemlum.

 

Cmax ↑4,1-falt

 

 

(á bilinu 2,6-7,0)

 

Itraconazol, posaconazol,

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

 

voriconazol

mikilli aukningu á þéttni

 

Telithromycin,

everolimus.

 

clarithromycin

 

 

Nefazodon

 

 

Ritonavir, atazanavir,

 

 

saquinavir, darunavir,

 

 

indinavir, nelfinavir

 

 

 

 

 

Í meðallagi öflugir CYP3A4/PgP hemlar

 

Erytromycin

AUC ↑4,4-falt

Gæta skal varúðar þegar ekki er

 

(á bilinu 2,0-12,6)

hægt að komast hjá samhliða

 

Cmax ↑2,0-falt

meðferð með í meðallagi öflugum

 

(á bilinu 0,9-3,5)

CYP3A4-hemlum eða PgP-hemlum.

Imatinib

AUC ↑ 3,7-falt

Ef sjúklingar þurfa samhliða

 

Cmax 2,2-falt

meðferð með í meðallagi öflugum

Verapamil

AUC ↑3,5-falt

CYP3A4-hemli eða PgP-hemli

 

(á bilinu 2,2-6,3)

íhuga að minnka skammtinn í 5 mg

 

Cmax ↑2,3-falt

á sólarhring eða 2,5 mg á sólarhring.

 

(á bilinu 1,3-3,8)

Hins vegar liggja engar klínískar

Ciclosporin til inntöku

AUC ↑2,7-falt

upplýsingar fyrir um þessa

 

(á bilinu 1,5-4,7)

skammtaaðlögun. Vegna breytileika

 

Cmax ↑1,8-falt

milli einstaklinga má vera að

 

(á bilinu 1,3-2,6)

ráðlagðar skammtabreytingar séu

Fluconazol

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

ekki ákjósanlegar fyrir alla. Því er

Diltiazem

aukinni útsetningu.

ráðlagt að hafa náið eftirlit með

Dronedaron

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

aukaverkunum. Ef meðferð með í

meðallagi öfluga hemlinum er hætt,

 

aukinni útsetningu.

 

skal íhuga útskilnaðartímabil

Amprenavir,

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

(washout period) í að minnsta kosti

fosamprenavir

aukinni útsetningu.

2 til 3 daga (meðalbrotthvarfstími

 

 

 

 

flestra algengra í meðallagi öflugra

 

 

hemla) áður en aftur er notaður sami

 

 

skammtur af Afinitor og notaður var

 

 

áður en samhliða meðferðin hófst.

Greipaldinsafi eða önnur

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

Forðast skal þessa samsetningu.

fæða sem hefur áhrif á

aukinni útsetningu (áhrifin eru

 

CYP3A4/PgP

mjög breytileg).

 

 

 

 

Öflugir og í meðallagi öflugir CYP3A4 hvatar

Rifampicin

AUC ↓63%

Forðast skal samhliða gjöf öflugra

 

(á bilinu 0-80%)

CYP3A4-hvata. Ef sjúklingar þurfa

 

Cmax ↓58%

samhliða gjöf öflugs

 

(á bilinu 10-70%)

CYP3A4-hvata, skal íhuga að auka

Dexametason

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

Afinitor skammtinn úr

 

minnkaðri útsetningu.

10 mg/sólarhring í

Carbamazepin,

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

20 mg/sólarhring, um 5 mg eða

fenobarbital, fenytoin

minnkaðri útsetningu.

minna í einu á 4. og 8. degi eftir að

Efavirenz, nevirapin

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

meðferð með hvatanum hefst. Gert

 

minnkaðri útsetningu.

er ráð fyrir að þessi skammtur af

 

 

Afinitor aðlagi AUC að því bili sem

 

 

það er á þegar hvatar eru ekki

 

 

notaðir. Hins vegar liggja engar

 

 

klínískar upplýsingar fyrir um þessa

 

 

skammtaaðlögun. Ef meðferð með

 

 

hvatanum er hætt, skal íhuga

 

 

útskilnaðartímabil (washout period)

 

 

í að minnsta kosti 3 til 5 daga

 

 

(hæfilegur tími fyrir hvötun ensíma

 

 

til að ganga verulega til baka), áður

 

 

en aftur er notaður sami skammtur

 

 

af Afinitor og notaður var áður en

 

 

samhliða meðferðin hófst.

Jóhannesarjurt

Órannsakað. Gert er ráð fyrir

Ekki skal nota vörur sem innihalda

(jónsmessurunni,

mikið minnkaðri útsetningu.

jóhannesarjurt meðan á meðferð

Hypericum Perforatum)

 

með everolimus stendur.

Everolimus getur haft áhrif á plasmaþéttni annarra lyfja

Samkvæmt in vitro niðurstöðum er ólíklegt að hömlun á PgP, CYP3A4 og CYP2D6 eigi sér stað við þá blóðþéttni sem næst eftir 10 mg skammta til inntöku. Hins vegar er ekki hægt að útiloka hömlun á CYP3A4 og PgP í meltingarveginum. Rannsókn á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum sýndi að samhliða gjöf midazolams til inntöku, sem er næmur CYP3A hvarfefnisnemi, og everolimus olli 25% aukningu á Cmax midazolams og 30% aukningu á AUC(0-inf) midazolams. Líklegt er að áhrifin séu vegna hömlunar everolimus á CYP3A4 í meltingarvegi. Því gæti everolimus haft áhrif á aðgengi CYP3A4 hvarfefna til inntöku. Hinsvegar er ekki búist við klínískt mikilvægum áhrifum á útsetningu fyrir CYP3A4 hvarfefnum sem ekki eru gefin um meltingarveg (sjá kafla 4.4).

Samhliða notkun everolimus og octreotið forðalyfs jók rúmfræðilegt meðalhlutfall Cmin fyrir octreotið (everolimus/lyfleysa) um 1,47. Ekki var hægt að sýna fram á klínískt marktæk áhrif á svörun við verkun everolimus hjá sjúklingum með langt gengin taugainnkirtlaæxli.

Samhliða notkun everolimus og exemestans jók Cmin og C2klst. fyrir exemestan um 45% og 64%, talið í sömu röð. Hins vegar var enginn munur milli meðferðarhópanna á samsvarandi gildum fyrir estradíól

við jafnvægi (4 vikur). Engin aukning á aukaverkunum sem tengdust exemestani sást hjá sjúklingum með langt gengið, hormónaviðtaka-jákvætt brjóstakrabbamein, sem meðhöndlaðir voru með þessari samsetningu. Ólíklegt er að aukning á þéttni exemestans hafi áhrif á verkun og öryggi.

Samhliðanotkun ACE (angiotensin-converting enzyme) hemla

Sjúklingar sem eru samhliða á meðferð með ACE hemlum (t.d. ramiprili) geta verið í aukinni hættu á að fá ofnæmisbjúg (sjá kafla 4.4).

Bólusetningar

Ónæmissvörun við bólusetningu gæti breyst og því getur bólusetning verið árangursminni á meðan á meðferð með Afinitor stendur. Forðast skal notkun lifandi bóluefna meðan á meðferð með Afinitor

stendur (sjá kafla 4.4). Dæmi um lifandi bóluefni eru: bóluefni gegn inflúensu sem gefið er í nef, bóluefni gegn mislingum, hettusótt og rauðum hundum, mænuveikibóluefni til inntöku, berklabóluefni (BCG), bóluefni gegn mýgulusótt og hlaupabólu og TY21a taugaveikibóluefni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir karla og kvenna

Konur á barneignaraldri verða að nota mjög örugga getnaðarvörn (t.d. hormónagetnaðarvarnir, sem ekki innihalda estrógen, til inntöku, inndælingar eða ígræðslu, getnaðarvarnir sem innihalda prógesterón, legnám, ófrjósemisaðgerð þar sem bundið eða klippt er á eggjaleiðara, algert skírlífi, hindrandi getnaðarvörn, getnaðarvörn sem komið er fyrir í legi og/eða ófrjósemisaðgerð hjá konum/körlum) meðan á meðferð með everolimus stendur og í allt að 8 vikur eftir að meðferð lýkur. Ekki skal koma í veg fyrir að karlkynssjúklingar reyni að geta börn.

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun everolimus á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun, þar með talið eituráhrif á fósturvísi og eituráhrif á fóstur (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Ekki er mælt með notkun everolimus á meðgöngu eða hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort everolimus skilst út í brjóstamjólk. Hjá rottum hins vegar, berst everolimus og/eða umbrotsefni þess auðveldlega yfir í móðurmjólk (sjá kafla 5.3). Konur sem taka everolimus eiga því ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Möguleikinn á því að everolimus geti valdið ófrjósemi hjá körlum og konum er ekki þekktur, hins vegar hefur komið fram tíðaleysi (síðkomið tíðaleysi og aðrar tíðaraskanir) og ójafnvægi á gulbúsörvandi hormóni (LH)/eggbúsörvandi hormóni (FSH), sem tengist því, hjá konum. Samkvæmt forklínískum upplýsingum, getur everolimus meðferð haft áhrif á frjósemi karla og kvenna (sjá

kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Afinitor getur haft lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Ráðleggja skal sjúklingum að gæta varúðar við akstur og notkun véla ef þeir finna fyrir þreytu meðan á meðferð með Afinitor stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Upplýsingar um öryggi byggjast á samanteknum upplýsingum frá 2.672 sjúklingum sem fengu meðferð með Afinitor í tíu klínískum rannsóknum, þar af voru fimm slembaðar, tvíblindar, III. stigs samanburðarrannsóknir með lyfleysu og fimm opnar I. stigs og II. stigs rannsóknir, sem tengjast samþykktu ábendingunum.

Algengustu aukaverkanirnar (tíðni ≥1/10) úr samanteknu öryggisupplýsingunum voru (taldar upp eftir lækkandi tíðni): munnbólga, útbrot, þreyta, niðurgangur, sýkingar, ógleði, minnkuð matarlyst, blóðleysi, bragðskynstruflanir, lungnabólga, bjúgur á útlimum, blóðsykurshækkun, þróttleysi, kláði, þyngdartap, kólesterólhækkun, blóðnasir, hósti og höfuðverkur.

Algengustu aukaverkanirnar af gráðu 3-4 (tíðni ≥1/100 til <1/10) voru munnbólga, blóðleysi, blóðsykurshækkun, sýkingar, þreyta, niðurgangur, lungnabólga, þróttleysi, blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, andþyngsli, próteinmiga, eitilfrumnafæð, blæðingar, blóðfosfatlækkun, útbrot, háþrýstingur, lungnabólga, hækkun alanín amínótransferasa (ALT), hækkun aspartat amínótransferasa (AST) og sykursýki. Alvarleikastigun er samkvæmt hefðbundnum viðmiðum um aukaverkanir (CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]) útgáfu 3.0 og 4.03.

Aukaverkanir teknar saman í töflu

Í töflu 3 kemur fram tíðniflokkun aukaverkana sem greint var frá í heildargreiningu sem var gerð til grundvallar heildarsamantekt um öryggi. Aukaverkanir eru taldar upp eftir MedDRA flokkun eftir líffærum og tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 3 Aukaverkanir sem greint var frá í klínískum rannsóknum

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Mjög algengar

 

Sýkingar a, *

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar

 

Blóðleysi

Algengar

 

Blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, hvítfrumnafæð, eitilfrumnafæð

Sjaldgæfar

 

Blóðfrumnafæð

Mjög sjaldgæfar

 

Rauðkornakímfrumnafæð (pure red cell aplasia)

Ónæmiskerfi

 

Sjaldgæfar

 

Ofnæmi

Efnaskipti og næring

Mjög algengar

 

Minnkuð matarlyst, blóðsykurshækkun, kólesterólhækkun

Algengar

 

Hækkun þríglýseríða, blóðfosfatlækkun, sykursýki, blóðfituhækkun,

 

 

blóðkalíumlækkun, vökvaskortur, blóðkalsíumlækkun

Geðræn vandamál

 

Algengar

 

Svefnleysi

Taugakerfi

 

Mjög algengar

 

Bragðskynstruflanir, höfuðverkur

Sjaldgæfar

 

Bragðskynsmissir

Augu

 

Algengar

 

Bjúgur á augnlokum

Sjaldgæfar

 

Tárubólga

Hjarta

 

Sjaldgæfar

 

Hjartabilun

Æðar

 

Algengar

 

Blæðingar b, háþrýstingur

Mjög sjaldgæfar

 

Roði í andliti, segamyndun í djúpbláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög algengar

 

Lungnabólga c, blóðnasir, hósti

Algengar

 

Andþyngsli

Sjaldgæfar

 

Blóðugur uppgangur, lungnablóðrek

Mjög sjaldgæfar

 

Heilkenni bráðrar öndunarbilunar (acute respiratory distress syndrome)

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

 

Munnbólga d, niðurgangur, ógleði

Algengar

 

Uppköst, munnþurrkur, kviðverkir, slímhúðarbólga, verkur í munni,

 

 

meltingartruflanir, kyngingarerfiðleikar

Lifur og gall

 

Algengar

 

Hækkun aspartat amínótransferasa, hækkun alanín amínótransferasa

Húð og undirhúð

Mjög algengar

Útbrot, kláði

Algengar

Húðþurrkur, sjúkdómur í nöglum, vægt hárlos, þrymlabólur, roðaþot, brotnar

 

 

neglur, handa- og fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome),

 

 

húðflögnun, sáramyndun í húð

Mjög sjaldgæfar

Ofsabjúgur

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

Liðverkir

Nýru og þvagfæri

 

Algengar

Próteinmiga*, hækkun kreatíníns í blóði, nýrnabilun*

Sjaldgæfar

Aukin þvaglát að degi til, bráð nýrnabilun*

Æxlunarfæri og brjóst

Algengar

Óreglulegar tíðablæðingar e

Sjaldgæfar

Tíðateppa e

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög algengar

Þreyta, þróttleysi, bjúgur á útlimum

Algengar

Hiti

Sjaldgæfar

Brjóstverkur sem ekki tengist hjarta, sár gróa illa

Rannsóknaniðurstöður

Mjög algengar

Þyngdartap

*

Sjá einnig undirkaflann „Lýsing á völdum aukaverkunum“

a

Felur í sér öll tilvik innan líffæraflokksins „Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra“ þar með

 

talið (algengar) lungnabólgu, þvagfærasýkingu; (sjaldgæfar), berkjubólgu, ristil (herpes zoster), sýklasótt, graftarkýli og einstök tilvik tækifærissýkingar [t.d. ýrumygla (aspergillosis), hvítsveppasýking (candidiasis), lungnabólga af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) og lifrarbólga B (sjá einnig kafla 4.4)] og (mjög sjaldgæfar) hjartavöðvabólga af völdum veirusýkingar

b

Felur í sér mismunandi blæðingatilvik á mismunandi stöðum sem ekki eru tilgreind hvert fyrir

 

 

sig

c

Felur í sér (algengar) lungnabólgu, millivefslungnasjúkdóm, íferð í lungum og (mjög

 

 

sjaldgæfar) blæðingu í lungnablöðrum, eiturverkanir á lungu og bólgu í lungnablöðrum

d

Felur í sér (mjög algengar) bólgu í munnholi, (algengar) bólgu í munnholi með munnangri, sár

 

 

í munni og á tungu og (sjaldgæfar) tungusviða (glossodynia), tungubólgu

e

Tíðni byggist á fjölda kvenna á aldrinum 10 til 55 ára í samanteknu niðurstöðunum.

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

Everolimus hefur tengst alvarlegum tilvikum endurvirkjunar lifrarbólgu B í klínískum rannsóknum og sjálfsprottnum aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu lyfsins, þar með talið dauðsföllum. Búast má við endurvirkjun sýkingar meðan á ónæmisbælingu stendur.

Íklínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hefur everolimus verið tengt nýrnabilun (þar með talið banvænum tilvikum) og próteinmigu. Ráðlagt er að hafa eftirlit með nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).

Íklínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hefur everolimus verið tengt tilvikum tíðaleysis (síðkomins tíðaleysis og annarra tíðaraskana).

Íklínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hefur everolimus verið tengt tilvikum lungnabólgu af völdum pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), sumum banvænum (sjá kafla 4.4).

Íklínískum rannsóknum og aukaverkanatilkynningum eftir markaðssetningu hefur verið greint frá ofnæmisbjúg bæði þegar um var að ræða samhliðanotkun með ACE-hemlum og þegar slík notkun var ekki til staðar (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Í heildarupplýsingum um öryggi voru 37% sjúklinganna sem höfðu fengið meðferð með Afinitor ≥65 ára. Fjöldi sjúklinga sem höfðu fengið aukaverkun sem leiddi til þess að meðferð með lyfinu var

hætt var meiri meðal sjúklinga sem voru ≥65 ára (20% á móti 13%). Algengustu aukaverkanirnar sem leiddu til þess að meðferð var hætt voru lungnabólga (þar með talið millivefslungnasjúkdómur), munnbólga, þreyta og andþyngsli.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun hjá mönnum er mjög takmörkuð. Stakir skammtar, allt að 70 mg, hafa verið gefnir með viðunandi bráðaþoli. Veita skal almenna stuðningsmeðferð í öllum tilvikum ofskömmtunar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, önnur æxlishemjandi lyf, prótein kínasahemill, ATC-flokkur: L01XE10.

Verkunarháttur

Everolimus er sértækur hemill á mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR er lykil-serin-threonin kínasi, en vitað er að verkun hans er aukin vegna aukinnar tjáningar (upregulated) í fjölda krabbameina hjá mönnum. Everolimus binst innanfrumupróteininu FKBP-12, og myndar fléttu sem hamlar verkun mTORC1 (mTOR complex-1). Hömlun á mTORC1 boðefnaferlinum hefur áhrif á þýðingu (translation) og myndun próteina, með því að draga úr virkni S6K1 (S6 ribosomal protein kinase) og 4EBP-1 (eukaryotic elongation factor 4E-binding protein) sem stjórna próteinum sem taka þátt í frumuhringnum, myndun æða og sykurrofi. Talið er að S6K1 tengi fosfór við virkjunarsvæði 1 (activation function domain 1) á estrógenviðtaka, sem veldur bindils-óháðri (ligand independant) viðtakaörvun. Everolimus dregur úr þéttni æðaþelsvaxtarþáttar (VEGF) sem hvatar myndun æða í æxlum. Everolimus er öflugur hemill á vöxt og fjölgun æxlisfrumna, innanþekjufrumna, trefjakímfrumna og sléttra vöðvafrumna sem tilheyra blóðæðum og sýnt hefur verið fram á að það dregur úr sykurrofi í föstum æxlum in vitro og in vivo.

Verkun og öryggi

Hormónaviðtaka-jákvætt brjóstakrabbamein

BOLERO-2 rannsóknin (rannsókn CRAD001Y2301, sem var slembuð, tvíblind, fjölsetra III. stigs rannsókn á Afinitor + exemestan samanborið við lyfleysu + exemestan, var gerð hjá konum sem komnar voru yfir tíðahvörf sem voru með estrógenviðtaka-jákvætt, HER2/neu neikvætt langt gengið brjóstakrabbamein með bakslag eða versnun eftir fyrri meðferð með letrozoli eða anastrozoli. Skipting við slembiröðun fór eftir staðfestu næmi fyrir fyrri hormónameðferð og eftir því hvort meinvörp í innri líffærum voru til staðar eða ekki. Næmi fyrir fyrri hormónameðferð var skilgreint sem annaðhvort

(1) staðfestur klínískur ávinningur (fullkomin svörun, svörun að hluta til, stöðugur sjúkdómur

≥24 vikur) af að minnsta kosti einni fyrri hormónameðferð eftir að sjúkdómur varð langt genginn eða

(2) að minnsta kosti 24 mánaða viðbótarmeðferð (adjuvant therapy) með hormónum áður en til bakslags kom.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án sjúkdómsframgangs, sem var metin með RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) á grundvelli mats rannsóknarlæknis (staðbundin röntgengreining). Greiningar á lifun án sjúkdómsframgangs, sem gerðar voru til stuðnings, grundvölluðust á óháðu miðlægu endurmati á myndgreiningu.

Aukaendapunktar voru heildarlifun, hlutlægt svörunarhlutfall, hlutfall klínísks ávinnings, öryggi, breyting á lífsgæðum og tími fram að minnkaðri færni samkvæmt ECOG PS (Eastern Cooperative Oncology Group performance status).

Alls var 724 sjúklingum slembiraðað í hlutfallinu 2:1 í hóp sem fékk everolimus (10 mg daglega) + exemestan (25 mg daglega) (n=485) eða hóp sem fékk lyfleysu + exemestan (25 mg daglega) (n=239). Þegar endanlega greiningin á heildarlifun fór fram var miðgildi meðferðartíma með everolimus

24,0 vikur (á bilinu 1,0-199,1 vikur). Miðgildi meðferðartíma með exemestan var lengra hjá everolimus + exemestan hópnum eftir 29,5 vikur (1,0-199,1) samanborið við 14,1 vikur (1,0-156,0) hjá hópnum sem fékk lyfleysu + exemestan.

Niðurstöður varðandi verkun fyrir aðalendapunktinn fengust úr lokagreiningu á lifun án sjúkdómsframgangs (sjá töflu 4 og mynd 1). Sjúklingar sem voru í lyfleysu + exemestan hópnum fóru ekki yfir á everolimus þegar sjúkdómur versnaði.

Tafla 4 BOLERO-2 niðurstöður varðandi verkun

Greining

Afinitora

Lyfleysaa

Áhættuhlutfall

p gildi

 

n=485

n=239

 

 

Miðgildi lifurnar án sjúkdómsframgangs (mánuðir) (95% CI)

 

 

Myndgreining, samkvæmt mati

7,8

3,2

 

0,45

<0,0001

rannsakanda

(6,9 til 8,5)

(2,8 til

4,1)

(0,38 til 0,54)

 

Myndgreining, samkvæmt mati

11,0

4,1

 

0,38

<0,0001

óháðs aðila

(9,7 til 15,0)

(2,9 til

5,6)

(0,31 til 0,48)

 

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir) (95% CI)

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar

31,0

26,6

0,89

0,1426

 

(28,0 – 34,6)

(22,6 – 33,1)

(0,73 – 1,10)

 

Besta heildarsvörun (%) (95% CI)

 

 

 

 

Hlutlægt svörunarhlutfallb

12,6%

1,7%

n/ad

<0,0001e

 

(9,8 til 15,9)

(0,5 til

4,2)

 

 

 

 

 

 

 

Hlutfall klínísks ávinningsc

51,3%

26,4%

n/ad

<0,0001e

 

(46,8 til 55,9)

(20,9 til

32,4)

 

 

a

Ásamt exemestan

 

b

Hlutlægt svörunarhlutfall = hlutfall sjúklinga sem svöruðu til fullnustu eða að einhverju leyti

 

c

Hlutfall klínísks ávinnings = hlutfall sjúklinga sem svöruðu til fullnustu eða að einhverju leyti

 

 

eða voru með stöðugt sjúkdómsástand ≥24 vikur

d

Á ekki við

 

e

p gildi fékkst með notkun Cochran-Mantel-Haenszel prófs með notkun lagskiptrar útgáfu af

 

 

Cochran-Armitage umröðunarprófi (Cochran-Armitage permutation test).

Mynd 1 BOLERO-2 Kaplan-Meier ferlar fyrir lifun án sjúkdómsframgangs (myndgreining samkvæmt mati rannsakanda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall = 0,45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,38; 0,54]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p gildi: <0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier miðgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan: 7,82 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa + exemestan: 3,19 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagaðir tímar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus 10 mg + exemestan (n/N = 310/485)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%) á tilviki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa + exemestan (n/N = 200/239)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga enn í áhættu

 

 

 

 

 

 

Tími (vikur)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími(vikur)

 

 

Everolimus

Lyfleysa

Áætluð verkun með tilliti til lifunar án sjúkdómsframgangs var studd af áætlaðri greiningu á lifun án

sjúkdómsframgangs hjá undirhópum, samkvæmt mati rannsóknarlæknis. Í öllum greiningum á

 

undirhópum (aldur, næmi fyrir fyrri hormónameðferð, fjöldi líffæra sem sjúkdómurinn tók til,

 

sjúkdómsástand eingöngu í beinum við grunnlínu og meinvörp í innri líffærum, og þvert á stærstu

undirhópa með tilliti til lýðfræðilegra þátta og forspárþátta) sáust jákvæð áhrif meðferðar með

 

everolimus + exemestan með áætluðu áhættuhlutfalli, miðað við lyfleysu + exemestan, á bilinu 0,25 til

0,60.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Enginn munur kom fram á tíma fram að ≥5% versnun, samkvæmt QLQ-C30 mælikvarða, á

 

 

heildarlífsgæðum og líkamlegri færni, milli hópanna tveggja.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Langt gengið taugainnkirtlaæxli með uppruna í brisi (pNET)

ÍRADIANT-3 (rannsókn CRAD001C2324), fjölsetra, slembaðri, tvíblindri III. stigs rannsókn þar sem Afinitor ásamt bestu stuðningsmeðferð var borið saman við lyfleysu ásamt bestu stuðningsmeðferð hjá sjúklingum með langt gengið pNET, kom fram tölfræðilega marktækur klínískur ávinningur af Afinitor borið saman við lyfleysu þar sem miðgildi lifunar án sjúkdómsframgangs lengdist 2,4-falt (11,04 mánuðir á móti 4,6 mánuðum), (HR 0,35; 95% CI: 0,27; 0,45; p<0,0001) (sjá töflu 5 og

mynd 2).

ÍRADIANT-3 rannsókninni tóku þátt sjúklingar með mjög og í meðallagi mikið sérhæft, langt gengið pNET með versnandi sjúkdóm á síðustu 12 mánuðum fyrir meðferð. Meðferð með somatostatin hliðstæðum var leyfð sem hluti af bestu stuðningsmeðferð.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án sjúkdómsframgangs, metið með RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Ef versnun var staðfest með myndgreiningu mátti rannsóknaraðili afblinda auðkenni sjúklings. Þeir sem höfðu fengið lyfleysu gátu þá fengið opna meðferð með Afinitor.

Aukaendapunktar voru öryggi, hlutlægt svörunarhlutfall (objective response rate), svörunarlengd og heildarlifun.

Alls var 410 sjúklingum slembiraðað 1:1, þannig að þeir fengu annaðhvort Afinitor 10 mg/sólarhring (n=207) eða lyfleysu (n=203). Gott jafnvægi var á milli lýðfræðilegra þátta (miðgildi aldurs var 58 ára, 55% karlmenn, 78,5% af hvítum kynstofni). Fimmtíu og átta prósent sjúklinganna í báðum meðferðarörmum fengu áður almenna meðferð (systemic therapy). Miðgildi lengdar blindrar rannsóknarmeðferðar var 37,8 vikur (á bilinu 1,1-129,9 vikur) hjá sjúklingum sem fengu everolimus og 16,1 vika (á bilinu 0,4-147,0 vikur) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Eftir að sjúkdómurinn hafði versnað eða eftir að rannsóknin var afblinduð var 172 af þeim

203 sjúklingum (84,7%) sem upphaflega var slembiraðað í hópinn sem fékk lyfleysu víxlað yfir á opna meðferð með Afinitor. Miðgildi lengdar opinnar meðferðar var 47,7 vikur hjá öllum sjúklingum,

67,1 vikur hjá þeim 53 sjúklingum sem var slembiraðað á meðferð með everolimus og skiptu yfir á opna meðferð með everolimus og 44,1 vikur hjá þeim 172 sjúklingum sem var slembiraðað á lyfleysu og skiptu yfir á opna meðferð með everolimus.

Tafla 5 RADIANT-3 – Niðurstöður varðandi virkni

Þýði

Afinitor

 

Lyfleysa

 

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

n=207

 

n=203

 

(95% CI)

 

Miðgildi lifunar án sjúkdóms-framgangs (mánuðir) (95% CI)

 

 

Myndgreining,

11,04

 

4,60

 

0,35

<0,0001

samkvæmt mati

(8,41; 13,86)

 

(3,06;

5,39)

 

(0,27; 0,45)

 

rannsakanda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Myndgreining,

13,67

 

5,68

 

0,38

<0,0001

samkvæmt mati óháðs

(11,17; 18,79)

 

(5,39;

8,31)

 

(0,28; 0,51)

 

aðila

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir) (95% CI)

 

 

 

 

 

Miðgildi heildarlifunar

44,02

 

37,68

 

0,94

0,300

 

(35,61; 51,75)

 

(29,14;

45,77)

 

(0,73; 1,20)

 

Mynd 2 RADIANT-3Kaplan-Meier ferlar fyrir lifun án sjúkdómsframgangs (myndgreining, samkvæmt mati rannsakanda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall = 0,35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,27; 0,45]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Logrank p gildi = <0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier miðgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor:11,04 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa: 4,60 mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagaðir tímar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor (n=207)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa (n=203)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga enn í áhættu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afinitor

Lyfleysa

Langt gengin taugainnkirtlaæxli með uppruna í meltingarfærum eða lungum

RADIANT-4 (rannsókn CRAD001T2302) var slembuð, tvíblind, fjölsetra III stigs rannsókn þar sem gerður var samanburður á Afinitor ásamt stuðningsmeðferð og lyfleysu ásamt stuðningsmeðferð hjá sjúklingum með langt gengin, mjög sérhæfð (differentiated) (af stigi 1 eða stigi 2) óvirk taugainnkirtlaæxli með uppruna í meltingarfærum eða lungum án sögu um og án virkra einkenna sem tengjast heilkenni silfurfrumuæxlis.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var lifun án sjúkdómsframgangs, metin með RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), samkvæmt myndgreiningu óháðs aðila. Greining á lifun án sjúkdómsframgangs, sem gerð var til stuðnings, grundvallaðist á staðbundinni endurskoðun rannsakanda. Aukaendapunktar voru m.a. heildarlifun, heildarsvörunarhlutfall, tíðni sjúkdómsstjórnunar, öryggi, breyting á lífsgæðum (FACT-G) og tími að sjúkdómsversnun samkvæmt WHO PS (World Health Organisation performance status).

Samtals 302 sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 2:1 og fengu annaðhvort everolimus (10 mg á sólarhring) (n=205) eða lyfleysu (n=97). Jafnvægi var á milli lýðfræðilegra þátta og sjúkdómseinkenna (miðgildi aldurs var 63 ár [á bilinu 22 til 86], 76% voru af hvítum kynstofni, saga um fyrri notkun somatostatin hliðstæðna). Miðgildi tímalengdar blindaðrar meðferðar var 40,4 vikur hjá sjúklingum sem fengu Afinitor og 19,6 vikur hjá þeim sem fengu lyfleysu. Sjúklingum í lyfleysuhópnum var ekki skipt yfir á everolimus þegar sjúkdómurinn versnaði.

Niðurstöður varðandi verkun fyrir aðalendapunktinn voru fengnar úr lokagreiningu á lifun án sjúkdómsframgangs (sjá töflu 6 og mynd 3).

Tafla 6 RADIANT-4 – Niðurstöður lifunar án sjúkdómsframgangs

Þýði

Afinitor

Lyfleysa

Áhættuhlutfall

p-gildia

 

n=205

n=97

(95% CI)

 

Miðgildi lifunar án sjúkdómsframgangs (mánuðir) (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Myndgreining,

11,01

3,91

0,48

<0,0001

samkvæmt mati óháðs

(9,2; 13,3)

(3,6; 7,4)

(0,35; 0,67)

 

aðila

 

 

 

 

 

 

Myndgreining,

13,96

5,45

0,39

<0,0001

samkvæmt mati

(11,2; 17,7)

(3,7; 7,4)

(0,28; 0,54)

 

rannsakanda

 

 

 

 

a Einhliða p-gildi úr lagskiptu log-rank prófi

Mynd 3

RADIANT-4Kaplan-Meier ferlar fyrir lifun án sjúkdómsframgangs

 

 

 

 

(myndgreining, samkvæmt mati óháðs aðila)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall = 0,48

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI [0,35; 0,67]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kaplan-Meier miðgildi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + stuðningsmeðferð: 11,01

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[9,23;13,31] mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tilviki

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa + stuðningsmeðferð: 3,91 [3,58;7,43]

 

 

 

 

 

 

 

mánuðir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Log-rank p gildi = <0,001

 

 

á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Líkur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aðlagaðir tímar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Everolimus + stuðningsmeðferð (n/N = 113/205)

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa + stuðningsmeðferð (n/N = 65/97)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tími (mánuðir)

 

 

 

 

 

Fjöldi sjúklinga enn í áhættu

Tími (mánuðir)

Everolimus

Lyfleysa

Í stuðningsgreiningum hafa komið fram jákvæð meðferðaráhrif hjá öllum undirhópum nema undirhóp sjúklinga þar sem frumæxli var í dausgörn (í dausgörn: HR=1,22 [95% CI; 0,56 til 2,65]; ekki í dausgörn: HR=0,34 [95% CI: 0,22 til 0,54]; í lungum: HR=0,43 [95% CI: 0,24 til 0,79]) (sjá mynd 4).

Mynd 4 RADIANT-4 – Niðurstöður lifunar án sjúkdómsframgangs eftir fyrirframskilgreindum undirhópum sjúklinga (myndgreining eftir mat óháðs aðila)

 

Allir (N=302)

Aldur

<65 ára (N=159)

≥65 ára (N=143)

 

 

0 (N=216)

WHO PS

1 (N=86)

 

Já(N=157)

Fyrri meðferð

Nei (N=145)

 

með SSA

 

Fyrri

Já (N=77)

krabbameins-

Nei(N=225)

lyfjameðferð

Lungu (N=90)

Uppruni

Dausgörn (N=71)

frumæxlis

Ekki dausgörn* (N=141)

 

 

Stig 1 (N=194)

Stigun æxla

Stig 2 (N=107)

Byrði lifraræxlis

≤10% (N=228)

>10% (N=72)

 

 

>2xULN (N=139)

CgA í upphafi

≤2xULN (N=138)

>ULN (N=87)

 

NSE í upphafi

≤ULN (N=188)

 

Everolimus +

Sem styður

Lyfleysa +

stuðningsmeðferð

stuðningsmeðferð

 

*Ekki dausgörn: magi, ristill, endaþarmur, botnlangi, botnristill, skeifugörn, ásgörn, krabbamein af óþekktum uppruna og uppruna annars staðar í meltingarvegi

ULN: Efri mörk eðlilegra gilda CgA: Chromogranin A

NSE: Neuron specific enolase

Áhættuhlutfall (95% CI) úr lagskiptu Cox líkani. SSA: Somatostatinhliðstæður

Fyrirframákveðna bráðabirgðagreiningin á heildarlifun eftir 101 dauðsfall (af 191 sem þarf fyrir lokagreiningu) og eftirfylgni eftir 33 mánuði voru everolimusarminum í hag. Hinsvegar kom ekki fram neinn tölfræðilega marktækur munur á heildarlifun (HR=0,73 [95% CI: 0,48 til 1,11; p=0,071]).

Enginn munur var á tíma fram að endanlegri sjúkdómsversnun samkvæmt WHO PS (≥1 stig) og tíma fram að endanlegri versnun á lífsgæðum (heildarskor FACT-G ≥7 stig) hjá meðferðarhópunum tveimur.

Langt gengið nýrnafrumukrabbamein

RECORD-1 (rannsókn CRAD001C2240), tvíblind fjölþjóða, fjölsetra, slembuð III stigs rannsókn þar sem everolimus, 10 mg/sólarhring og lyfleysa ásamt stuðningsmeðferð voru borin saman, hjá sjúklingum með nýrnafrumukrabbamein með meinvörpum, þar sem sjúkdómurinn hafði versnað við eða eftir meðferð með VEGFR-TKI (vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) (sunitinibi, sorafenibi, eða bæði sunitinibi og sorafenibi). Fyrri meðferð með bevacizumabi og interferon-α var einnig leyfð. Sjúklingum var skipt í áhættuhópa eftir MSKCC (Memorial

Sloan-Kettering Cancer Center) forspárkvarða (hagstæðan, í meðallagi hagstæðan og óhagstæðan) og eftir fyrri krabbameinsmeðferð (1 eða 2 fyrri meðferðir með VEGFR-TKI).

Lifun án sjúkdómsframgangs, skráð samkvæmt RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) og metin með blindaðri, óháðri miðlægri endurskoðun, var fyrsti endapunkturinn. Aukaendapunktar tóku til öryggis, hlutlægri svörun æxlis, heildarlifunar, einkennum sem tengdust sjúkdómnum og lífsgæða. Eftir að framgangurinn hafði verið skráður með myndgreiningu, gat rannsakandinn veitt sjúklingunum upplýsingar um rannsóknina. Þeir sjúklingar sem höfðu fengið lyfleysu samkvæmt slembiröðun gátu fengið everolimus 10 mg/sólarhring og fengið upplýsingar um það. IDMC nefndin (the Independent Data Monitoring Committee) lagði til að rannsókninni yrði hætt þegar kom að síðari áfangagreiningu þar sem fyrsta endapunkti hafði verið náð.

Í heild var 416 sjúklingum slembiraðað í hópa, 2:1, sem fengu Afinitor (n=277) eða lyfleysu (n=139). Lýðfræðilega var jafnvægi í skiptingu í hópa (samantekið miðgildi aldurs [61 ár; á bilinu 27-85], 78% karlmenn, 88% af hvíta kynstofninum, fjöldi fyrri VEGFR-TKI meðferða [1-74%, 2-26%]). Miðgildi lengdar blindaðrar rannsóknarmeðferðar var 141 dagur (á bilinu 19-451 dagur) hjá sjúklingum sem fengu everolimus og 60 dagar (á bilinu 21-295 dagar) hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu.

Afinitor reyndist hafa yfirburði yfir lyfleysu hvað varðar fyrsta endapunkt lifunar án sjúkdómsframgangs, með tölfræðilega marktækri 67% minnkun á hættu á versnun eða dauða (sjá töflu 7 og mynd 5).

Tafla 7 RECORD-1 - Lifun án sjúkdómsframgangs

Hópur

n

Afinitor

Lyfleysa

Áhættuhlutfall

p-gildi

 

 

n=277

n=139

(95%CI)

 

 

 

Miðgildi lifunar án

 

 

 

 

sjúkdómsframgangs (mánuðir)

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

Grundvallargreining

 

 

 

 

 

Allir (blinduð óháð

4,9

1,9

0,33

<0,0001a

miðlæg endurskoðun)

 

(4,0-5,5)

(1,8-1,9)

(0,25-0,43)

 

Viðbótar/næmisgreining

 

 

 

 

 

Allir (staðbundin

5,5

1,9

0,32

<0,0001a

endurskoðun gerð af

 

(4,6-5,8)

(1,8-2,2)

(0,25-0,41)

 

rannsakanda)

 

 

 

 

 

MSKCC horfur (blinduð, óháð miðlæg endurskoðun)

 

 

 

Hagstæðar

5,8

1,9

0,31

<0,0001

 

 

(4,0-7,4)

(1,9-2,8)

(0,19-0,50)

 

Í meðallagi hagstæðar

4,5

1,8

0,32

<0,0001

 

 

(3,8-5,5)

(1,8-1,9)

(0,22-0,44)

 

Óhagstæðar

3,6

1,8

0,44

0,007

 

 

(1,9-4,6)

(1,8-3,6)

(0,22-0,85)

 

a Lagskipt log-rank test

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mynd 5 RECORD-1Kaplan-Meier línurit fyrir lifun án sjúkdómsframgangs (óháð miðlæg endurskoðun)

Líkur(%)

Fjöldi sjúklinga enn í áhættu Tími (mánuðir)

Afinitor

Lyfleysa

Aðlagaðir tímar

Everolimus (n/N = 155/277)

Lyfleysa (n/N = 111/139)

Áhættuhlutfall = 0,33 95% CI [0,25, 0,43]

Kaplan-Meier miðgildi

Everolimus: 4,90 mánuðir

Lyfleysa: 1,87 mánuðir

Logrank p gildi = <0,0001

Tími (mánuðir)

Hlutfall lifunar án sjúkdómsframgangs eftir sex mánuði var 36% fyrir meðferð með Afinitor samanborið við 9% fyrir lyfleysu.

Staðfest hlutlæg æxlissvörun kom fram hjá 5 sjúklingum (2%) eftir að þeir fengu Afinitor, en kom ekki fram hjá neinum þeirra sjúklinga sem fengu lyfleysu. Forskotið á lifun án sjúkdómsframgangs endurspeglar því fyrst og fremst þá sjúklinga sem höfðu sjúkdóm í jafnvægi (samsvarar 67% af hópnum sem fékk meðferð með Afinitor).

Enginn tölfræðilega marktækur meðferðartengdur munur kom fram á heildarlifun, (áhættuhlutfall 0,87, öryggisbil: 0,65-1,17; p=0,177). Víxlun yfir í opna meðferð með Afinitor í kjölfar versnunar sjúkdómsins hjá sjúklingum sem fengið höfðu lyfleysu kom í veg fyrir að hægt væri að greina meðferðartengdan mun á heildarlifun.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á Afinitor hjá öllum undirhópum barna við taugainnkirtlaæxlum með uppruna í brisi, taugainnkirtlaæxlum í brjóstholi og nýrnafrumukrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Hjá sjúklingum með langt genginn æxlisvöxt, er miðgildi tíma að hámarksþéttni (Cmax) everolimus 1 klst., eftir daglega gjöf 5 mg og 10 mg af everolimus á fastandi maga eða með léttum fitusnauðum mat. Hámarksþéttni er skammtaháð milli 5 og 10 mg. Everolimus er hvarfefni og í meðallagi öflugur hemill á PgP.

Áhrif matar

Hjá heilbrigðum einstaklingum drógu fituríkar máltíðir úr almennri útsetningu fyrir 10 mg af everolimus (samkvæmt mælingum á AUC) um 22% og úr hámarksþéttni Cmax um 54%. Fitusnauðar máltíðir lækkuðu AUC gildi um 32% og Cmax um 42%. Matur hafði hins vegar engin greinileg áhrif á sambandið milli þéttni og tíma, eftir frásog.

Dreifing

Blóð/plasma hlutfall everolimus, sem er þéttniháð á bilinu 5 til 5.000 ng/ml, er 17% til 73%. Um það bil 20% af þéttni everolimus í heilblóði takmarkast við plasma hjá krabbameinssjúklingum sem fá 10 mg af everolimus á sólarhring. Próteinbinding í plasma er um það bil 74% bæði hjá heilbrigðum einstaklingum og hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með langt

genginn æxlisvöxt, var miðlægt dreifingarrúmmál (Vd) 191 l og hliðlægt dreifingarrúmmál (Vd) 517 l.

Umbrot

Everolimus er hvarfefni fyrir CYP3A4 og PgP. Eftir inntöku er everolimus aðalefnið í blóði. Sex meginumbrotsefni everolimus hafa greinst í blóði hjá mönnum, þ.á m. þrjú mónóhýdroxýleruð umbrotsefni, tvö efni þar sem hringurinn hefur opnast með vatnsrofi og fosfatidýlkólíntengt everolimus. Þessi umbrotsefni greindust einnig hjá dýrum í rannsóknum á eiturverkunum og sýndu um það bil 100 falt minni virkni en everolimus. Því er everolimus talið standa fyrir meirihluta lyfjafræðilegrar heildarvirkni.

Brotthvarf

Meðal úthreinsun eftir inntöku (CL/F) everolimus eftir 10 mg daglegan skammt, hjá sjúklingum með langt genginn æxlisvöxt, var að meðaltali 24,5 l/klst. Helmingunartími brotthvarfs everolimus var að meðaltali um það bil 30 klukkustundir.

Engar sértækar rannsóknir á útskilnaði hafa verið gerðar hjá krabbameinssjúklingum, hins vegar eru fyrirliggjandi upplýsingar úr rannsóknum hjá sjúklingum sem gengist hafa undir líffæraígræðslu. Eftir gjöf staks skammts af geislamerktu everolimus samhliða ciclosporini, komu 80% af geislavirkninni fram í saur, en 5% í þvagi. Upprunalega lyfið greindist hvorki í þvagi né saur.

Lyfjahvörf við jafnvægi

Eftir að sjúklingar með langt genginn æxlisvöxt fengu everolimus, var AUC0-τ við jafnvægi skammtaháð þegar daglegur skammtur var á bilinu 5 til 10 mg. Jafnvægi náðist innan tveggja vikna. Hámarksþéttni (Cmax) er skammtaháð á bilinu 5-10 mg. tmax á sér stað 1 til 2 klst. eftir gjöf skammtsins. Marktæk fylgni var á milli AUC0-τ og lægstu þéttni fyrir skammtagjöf við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Lagt var mat á öryggi, þolanleika og lyfjahvörf everolimus í tveimur rannsóknum á stökum skammti af Afinitor töflum til inntöku hjá 8 og 34 einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi samanborið við einstaklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Í fyrri rannsókninni var meðaltal AUC fyrir everolimus hjá 8 einstaklingum með í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B) tvöfalt hærra en hjá 8 einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi.

Í seinni rannsókninni hjá 34 einstaklingum með mismikla skerðingu á lifrarstarfsemi, samanborið við eðlilega einstaklinga, var 1,6 föld aukning á útsetningu (þ.e. AUC0-inf) hjá einstaklingum með vægt (Child-Pugh A) skerta lifrarstarfsemi, 3,3 föld aukning hjá einstaklingum með í meðallagi mikið (Child-Pugh B) skerta lifrarstarfsemi og 3,6 föld aukning hjá einstaklingum með verulega (Child-Pugh C) skerta lifrarstarfsemi.

Eftirlíkingar af lyfjahvörfum eftir endurtekna skammta styðja skammtaráðleggingar, sem byggjast á Child-Pugh gildi, hjá einstaklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Á grundvelli niðurstaðna rannsóknanna tveggja er ráðlagt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Í greiningu á lyfjahvörfum hjá hópi 170 sjúklinga með langt genginn æxlisvöxt, greindust engin marktæk áhrif kreatínínúthreinsunar (25-178 ml/mín.) á CL/F fyrir everolimus. Skert nýrnastarfsemi eftir líffæraígræðslu (kreatínínúthreinsun á bilinu 11-107 ml/mín.) hafði ekki áhrif á lyfjahvörf everolimus hjá sjúklingum sem höfðu gengist undir líffæraígræðslu.

Aldraðir sjúklingar

Í mati á lyfjahvörfum hjá hópi krabbameinssjúklinga greindust engin marktæk áhrif aldurs (27-85 ára) á úthreinsun everolimus eftir inntöku.

Kynþáttur

Úthreinsun eftir inntöku (oral clearance (CL/F)) er svipuð hjá japönskum krabbameinssjúklingum og krabbameinssjúklingum af hvíta kynstofninum, með svipaða lifrarstarfsemi. Samkvæmt greiningu á lyfjahvörfum hópa er CL/F að meðaltali 20% meiri hjá svörtum sjúklingum sem gengist hafa undir lifrarígræðslu.

5.3Forklínískar upplýsingar

Lagt var mat á öryggi everolimus í forklínískum rannsóknum á músum, rottum, smásvínum, öpum og kanínum. Helstu marklíffærin voru kynfæri karlkyns og kvenkyns dýra (hrörnun í eistnapíplum, minnkað sæðisinnihald i eistnalyppum og hrörnun legs) hjá mörgum tegundum; lungu (fjölgun átfrumna í lungnablöðrum) hjá rottum og músum; bris (losun smákorna (degranulation) hjá öpum og blöðrumyndun (vacuolation) í umfrymi útkirtilfrumna hjá smásvínum og hrörnun eyjafrumna hjá öpum) og augu (lenticular anterior suture line opacities) hjá rottum eingöngu. Minniháttar breytingar sáust í nýrum hjá rottum (aukning á aldurstengdu lipofuscini í pípluþekju, aukning á blöðrunýrum (hydronephrosis)) og músum (versnun undirliggjandi skemmda). Ekkert kom fram sem benti til eiturverkana á nýru hjá öpum eða smásvínum.

Everolimus virtist sjálfkrafa valda versnun á undirliggjandi sjúkdómum (langvinnri hjartavöðvabólgu hjá rottum, coxsackie veirusýkingu í plasma og hjarta hjá öpum, hnýslasótt (coccidian infestation) í meltingarvegi smásvína, áhrifum á húð hjá músum og öpum). Þessar niðurstöður sáust yfirleitt við almenna (systemic) þéttni sem var innan ráðlagðrar þéttni eða yfir henni, nema hjá rottum þar sem þær sáust við þéttni undir ráðlagðri þéttni vegna mikillar dreifingar í vefi.

Írannsóknum á frjósemi hjá karlkyns rottum, varð formgerð eistna fyrir áhrifum af 0,5 mg/kg og stærri skömmtum, minnkun varð á hreyfigetu sáðfrumna, sáðfrumum fækkaði og testósteróngildi í plasma voru lækkuð við 5 mg/kg, sem dró úr frjósemi hjá karlkyns rottum. Niðurstöður bentu til þess að um afturkræfar breytingar gæti verið að ræða.

Ídýrarannsókn á æxlun komu ekki fram áhrif á frjósemi hjá kvendýrum. Hins vegar ollu ≥0,1 mg/kg

skammtar af everolimus til inntöku hjá kvenkyns rottum (um það bil 4% af AUC0-24klst. hjá sjúklingum sem fengu 10 mg skammt á sólarhring) auknu fangláti fyrir hreiðrun.

Everolimus fór yfir fylgju og hafði eiturverkanir á fóstur. Hjá rottum hafði everolimus eiturverkanir á fósturvísa/fóstur við almenna útsetningu sem var minni en af meðferðarskömmtum. Þetta lýsti sér með fósturlátum og minnkuðum fósturþunga. Tíðni frávika og vanskapana á beinagrind (t.d. skarð í bringubeini) var aukin við 0,3 til 0,9 mg/kg. Hjá kanínum komu eiturverkanir á fósturvísa fram með aukningu á síðbúinni fósturvisnun (resorption).

Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni sem tóku til mikilvægra endapunkta varðandi eiturverkanir á erfðaefni sýndu ekkert sem benti til sundrunaráhrifa eða stökkbreytingaáhrifa. Gjöf everolimus í allt að 2 ár benti ekki til neinna krabbameinsvaldandi áhrifa hjá músum og rottum af allt að stærstu skömmtum, sem samsvarar 3,9 faldri og 0,2 faldri áætlaðri klínískri útsetningu hjá hvorri dýrategund fyrir sig.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Bútýltengt hýdroxýtólúen (E321)

Magnesíumsterat

Laktósaeinhýdrat

Hýprómellósi

Krospóvidón af tegund A

Vatnsfrír laktósi

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi og raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/pólýamíð/ál/PVC þynna sem inniheldur 10 töflur.

Afinitor 2,5 mg töflur

Pakkningar innihalda 30 eða 90 töflur.

Afinitor 5 mg töflur

Pakkningar innihalda 10, 30 eða 90 töflur.

Afinitor 10 mg töflur

Pakkningar innihalda 10, 30 eða 90 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Afinitor 2,5 mg töflur

EU/1/09/538/009

EU/1/09/538/010

Afinitor 5 mg töflur

EU/1/09/538/001

EU/1/09/538/003

EU/1/09/538/007

Afinitor 10 mg töflur

EU/1/09/538/004

EU/1/09/538/006

EU/1/09/538/008

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 03. ágúst 2009

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. maí 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf