Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsAldurazyme
ATC-kóðiA16AB05
Efnilaronidase
FramleiðandiGenzyme Europe B.V.

1.HEITI LYFS

Aldurazyme, 100 U/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

1 ml inniheldur 100 U (um það bil 0,58 mg) af lárónídasa. Hvert 5 ml hettuglas inniheldur 500 U af lárónídasa.

Virknieining (U) er skilgreind sem vatnsrof eins míkrómóls af hvarfefni (4-MUI) á mínútu.

Lárónídasi er raðbrigði -L-ídurónídasa manna og er framleiddur með raðbrigða erfðatækni í spendýrafrumum úr eggjastokkum kínverskrahamstra.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hvert 5 ml hettuglas inniheldur 1,29 mmól af natríum.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Tær til örlítið skýjuð og litlaus til fölgul lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Aldurazyme er ætlað til langtíma ensímuppbótarmeðferðar hjá sjúklingum með staðfesta sjúkdómsgreiningu á slímsykrukvilla af gerð I (MPS I (mucopolysaccharidosis I); skortur á α-L-ídurónídasa) til meðferðar á einkennum sjúkdómsins sem ekki eru af taugafræðilegum toga (sjá kafla 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Aldurazyme á að vera undir eftirliti læknis með reynslu í meðferð sjúklinga með MPS I eða aðra arfgenga efnaskiptasjúkdóma. Gjöf með Aldurazyme á að fara fram við fullnægjandi klínískar aðstæður þar sem endurlífgunarbúnaður til að bregðast við neyðartilvikum er aðgengilegur.

Skammtar

Ráðlögð skömmtun Aldurazyme er 100 U/kg líkamsþunga gefið einu sinni í viku.

Börn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta fyrir börn.

Aldraðir

Öryggi og verkun Aldurazyme hjá sjúklingum eldri en 65 ára hefur ekki verið staðfest og ekki er hægt að ráðleggja neina skömmtun fyrir þessa sjúklinga.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun Aldurazyme hjá sjúklingum með lifrar- eða nýrnabilun hefur ekki verið staðfest og ekki er hægt að ráðleggja neinar skammtastærðir fyrir þessa sjúklinga.

Lyfjagjöf

Aldurazyme skal gefið með innrennsli í bláæð.

Upphaflegan innrennslishraða sem er 2 U/kg/klst. má auka í þrepum á fimmtán mínútna fresti, eftir þoli sjúklings, að hámarki 43 U/kg/klst. Gefa á allt lyfið á um það bil 3-4 klukkustundum. Sjá upplýsingar um forgjöf lyfja í kafla 4.4.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Alvarlegt ofnæmi (t.d. bráðaofnæmi) fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá kafla 4.4 og 4.8).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Innrennslistengd viðbrögð

Hjá sjúklingum sem fá meðferð með Aldurazyme geta komið fram ofnæmisviðbrögð tengd innrennslinu, skilgreind sem hvers konar aukaverkun sem kemur fram meðan á innrennsli stendur og þar til í lok innrennslisdags (sjá kafla 4.8). Sum þessara innrennslistengdu ofnæmisviðbragða geta verið alvarleg (sjá hér að neðan).

Fylgjast skal náið með sjúklingum sem gefið er Aldurazyme og tilkynnt um öll innrennslistengd ofnæmisviðbrögð, síðbúin viðbrögð og hugsanleg ónæmiskerfisviðbrögð. Fylgjast skal með og tilkynna reglulega um mótefnamagn í blóði.

Tilkynnt hefur verið um alvarleg viðbrögð tengd innrennsli hjá sjúklingum sem eru með alvarlegan undirliggjandi kvilla í efri öndunarvegum og því ætti áfram að fylgjast sérstaklega með þessum sjúklingum og aðeins að gefa þeim innrennsli með Aldurazyme í viðeigandi klínísku umhverfi þar sem endurlífgunarbúnaður til að bregðast við neyðartilfellum er fyrir hendi á aðgengilegum stað.

Sjúklingar með bráðan undirligjandi sjúkdóm sem fá Aldurazyme með innrensli virðast vera í meiri hættu að fá innrennslistengd ofnæmisviðbrögð. Áður en Aldurazyme er gefið ætti að meta klínískt ástand sjúklingsins vandlega.

Út frá 3. stigs klínískri rannsókn má búast við að næstum allir sjúklingarr myndi IgG mótefni við lárónídasa, yfirleitt innan 3 mánaða frá upphafi meðferðar.

Gæta skal varúðar við meðferð sjúklinga sem hafa myndað mótefni eða eru með einkenni innrennslistengdra ofnæmisviðbragða þegar þeim er gefið Aldurazyme (sjá kafla 4.3 og 4.8).

Í klínískum rannsóknum var innrennslistengdum ofnæmisviðbrögðum venjulega haldið niðri með því að hægja á innrennslinu og með (for)gjöf með andhistamínum og/eða hitalækkandi lyfjum (parasetamóli eða íbúprófeni) og gerði það sjúklingnum kleift að halda áfram meðferð.

Þar sem lítil reynsla er komin á að hefja meðferð að nýju eftir langvarandi hlé skal gæta fyllstu varúðar vegna fræðilega aukinnar hættu á ofnæmisviðbrögðum eftir meðferðarhlé.

Fyrir fyrsta innrennsli með Aldurazyme eða þegar meðferð er hafin aftur eftir hlé, er mælt með að sjúklingar fái forgjöf lyfja (andhistamín og/eða hitalækkandi lyf) um það bil 60 mínútum áður en innrennsli hefst, til að draga sem mest úr líkum á innrennslistengdum ofnæmisviðbrögðum. Þegar við á skal íhuga forgjöf lyfja við síðari innrennsli Aldurazyme.

Ef innrennslistengd ofnæmisviðbrögð eru væg eða miðlungs skal íhuga meðferð með andhistamínum og parasetamóli/íbúprófeni og/eða að hægja á innrennslishraða niður í helming þess innrennslishraða sem var notaður þegar ofnæmisviðbrögðin komu upp.

Ef ein alvarleg innrennslistengd ofnæmisviðbrögð koma fram skal hætta lyfjagjöf þar til einkenni hafa gengið til baka og íhuga meðferð með andhistamínum og parasetamóli/íbúprófeni. Hægt er að byrja

inngjöfina aftur á lækkuðum innrennslishraða, 1/2 – 1/4 þess innrennslishraða sem var notaður þegar ofnæmisviðbrögðin komu upp.

Eftir endurtekin miðlungs innrennslistengd ofnæmisviðbrögð eða ef meðferð er hafin á ný eftir ein alvarleg innrennslistengd ofnæmisviðbrögð skal íhuga forgjöf lyfja (andhistamín og parasetamól/íbúprófen og/eða barkstera) og að lækka innrennslishraða í 1/2 – 1/4 þess innrennslishraða sem var notaður þegar ofnæmisviðbrögðin komu upp.

Eins og við á um öll próteinlyf sem gefin eru í bláæð geta komið fram alvarleg ofnæmisviðbrögð. Ef það gerist skal samstundis hætta notkun Aldurazyme og hefja viðeigandi meðferð. Fara skal eftir núverandi lækningastöðlum varðandi meðferð í neyðartilvikum.

Hjálparefni

Þetta lyf inniheldur natríum og er gefið í natríumklóríð 0,9% innrennslislausn (sjá kafla 6.6). Taka þarf tillit til þess hjá sjúklingum á natríumskertu fæði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum. Með tilliti til umbrota lárónídasa er ólíklegt að milliverkanir verði fyrir tilstuðlan cýtókróms P450.

Ekki ætti að nota Aldurazyme samtímis klórókíni eða prókaíni vegna hugsanlegrar truflunar á innanfrumu upptöku á lárónídasa.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ónægar upplýsingar liggja fyrir um notkun Aldurazyme handa þunguðum konum. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Því skal ekki nota Aldurazyme á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Hugsanlegt er að lárónídasi skiljist út í mjólk. Þar sem engin gögn liggja fyrir um útsetningu nýbura fyrir lárónídasa úr brjóstamjólk, er mælt með að hætta brjóstagjöf á meðan meðferð með Aldurazyme stendur.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir neinar klínískar upplýsingar um áhrif laronidase á frjósemi. Forklínískar upplýsingar leiddu ekki í ljós neinar marktækar aukaverkanir (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi lyfs

Meirihluti aukaverkana í klínískum rannsóknum voru flokkaðar sem innrennslistengdar aukaverkanir sem komu fram hjá 53% sjúklinga í 3. stigs rannsókn (meðhöndlaðir í allt að 4 ár) og 35% sjúklinga í rannsókn á sjúklingum undir 5 ára aldri (allt að 1 árs meðferð). Sumar innrennslistengdu aukaverkanirnar voru alvarlegar. Með tímanum fækkaði þessum aukaverkunum. Algengustu aukaverkanirnar voru: höfuðverkur, ógleði, kviðverkir, útbrot, liðverkir, bakverkir, verkir í útlimum, roði, sótthiti, aukaverkanir á innrennslisstað, hækkaður blóðþrýstingur, minnkuð súrefnismettun, hraðtaktur og kuldahrollur. Reynsla eftir markaðssetningu af innrennslistengdum viðbrögðum leiddi í ljós tilkynningar um bláma, súrefnisskort, hraða öndun, sótthita, uppköst, kuldahroll og roðaþot, og voru sum þessara tilfella alvarleg.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir Aldurazyme, sem greint var frá í 3. stigs rannsókninni og í framhaldi hennar hjá alls 45 sjúklingum, 5 ára og eldri, í allt að 4 ára meðferð, eru flokkaðar hér fyrir neðan samkvæmt

eftirfarandi tíðniflokkum: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Sökum lítils sjúklingahóps flokkast aukaverkun sem fram kemur hjá einum sjúklingi sem algeng aukaverkun.

MedDRA

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt

flokkun eftir líffærum

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Bráðaofnæmisviðbrögð

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

 

Eirðarleysi

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

Breytt húðskyn, sundl

 

 

 

 

 

Hjarta

 

Hraðtaktur

 

 

 

 

 

Æðar

Andlitsroði

Lágur blóðþrýstingur,

 

 

 

fölvi, kuldi í útlimum

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Andnauð, mæði, hósti

Blámi, súrefnisskortur,

og miðmæti

 

 

hröð öndun,

 

 

 

öndunarstopp

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði, kviðverkir

Uppköst, niðurgangur

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

Ofsabjúgur, bjúgur í

Roði, bjúgur í andliti,

 

 

andliti, ofsakláði, kláði,

bjúgur í barkakýli,

 

 

kaldur sviti, hárlos, mikil

bjúgur í útlimum

 

 

svitamyndun

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Liðsjúkdómur, liðverkir,

Verkir í stoðkerfi

 

 

bakverkir, verkir í

 

 

 

útlimum

 

 

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir

Sótthiti, aukaverkanir á

Kuldahrollur,

Útferð úr æð

og aukaverkanir á

innrennslisstað

hitatilfinning,

 

íkomustað

 

kuldatilfinning, þreyta,

 

 

 

flensulík veikindi

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Hækkaður líkamshiti,

 

 

 

minnkuð súrefnismettun

 

Einn sjúklingur með skerta öndunarfærastarfsemi fékk alvarleg ofnæmisviðbrögð þremur klukkustundum eftir að innrennsli hófst (í 62. meðferðarviku) sem lýstu sér í ofsakláða og teppu í öndunarvegi sem gerði barkaraufun nauðsynlega. Þessi sjúklingur sýndi fram á IgE mótefnamyndun. Auk þess höfðu nokkrir sjúklingar með sögu um alvarlega MPS I-tengda kvilla í efri öndunarvegum og lungum fengið alvarleg viðbrögð, þar á meðal berkjukrampa, öndunarstopp og bjúg í andlit (sjá kafla 4.4).

Börn

Aukaverkanir Aldurazyme, sem greint var frá í 2. stigs rannsókn á 20 sjúklingum, yngri en 5 ára, sem flestir höfðu sjúkdóminn á alvarlegu stigi og fengu meðferð í allt að 12 mánuði, eru flokkaðar hér að neðan. Aukaverkanirnar voru allar vægar eða í meðallagi alvarlegar.

MedDRA

MedDRA

Tíðni

flokkun eftir líffærum

heiti (preferred term)

 

Hjarta

hraðtaktur

Mjög algengar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

sótthiti

Mjög algengar

íkomustað

kuldahrollur

Mjög algengar

Rannsóknaniðurstöður

hækkaður blóðþrýstingur

Mjög algengar

minnkuð súrefnismettun

Mjög algengar

 

Í 4. stigs rannsókn voru 33 sjúklingar með MPS I meðhöndlaðir með 1 af 4 mismunandi skömmtum: 100 U/kg vikulega í bláæð (ráðlagður skammtur), 200 U/kg vikulega í bláæð, 200 U/kg á tveggja vikna fresti í bláæð eða 300 U/kg á tveggja vikna fresti í bláæð. Í hópi sjúklinga sem fengu ráðlagðan skammt voru færri sem fundu fyrir aukaverkunum og innrennslistengdum aukaverkunum en í hinum hópunum. Innrennslistengdar aukaverkanir voru svipaðar og þær sem komið hafa fram í öðrum klínískum rannsóknum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Ónæmingargeta (immunogenicity)

Nær allir sjúklingarnir þróuðu með sér IgG mótefni gegn larónidasa. Flestir sjúklingar sýndu mótefnasvörun (seroconverted) innan 3 mánaða frá upphafi meðferðar, kom mótefnasvörun fram innan 1 mánaðar hjá sjúklingum yngri en 5 ára sem höfðu alvarlegri svipgerð sjúkdómsisns (á að meðaltali 26 dögum samanborið við 45 daga hjá sjúklingum sem voru 5 ára eða eldri). Við lok 3. stigs rannsóknarinnar (eða þegar þátttakendur hættu fyrir lok rannsóknarinnar) höfðu 13/45 sjúklingum engin mælanleg mótefni samkvæmt geislaónæmisfellingarprófi (radioimmunoprecipitation [RIP]), þ.á. m. voru 3 sjúklingar sem höfðu aldrei sýnt mótefnasvörun. Sjúklingar með engin eða lítið af mótefnum sýndu verulega minnkun á GAG í þvagi, á meðan að sjúklingar með mikið af mótefnum sýndu misjafna minnkun á GAG í þvagi. Ekki er vitað hvert klínískt vægi þessara niðurstaðna er þar sem ekkert skýrt samhengi var milli magns IgG mótefna og endapunkts klínískrar verkunar.

Hlutleysandi áhrif in vitro voru þar að auki mæld hjá 60 sjúklingum í 2. og 3. stigs rannsóknum. Fjórir sjúklingar (þrír í 3. stigs rannsókninni og einn í 2. stigs rannsókninni) sýndu jaðar- eða litla hamlandi verkun á ensímvirkni lárónídasa in vitro sem ekki virtist hafa áhrif á klíníska verkun og/eða minnkun GAG í þvagi.

Tilvist mótefna virtist ekki tengd innrennslistengdum aukaverkunum, þó að þær kæmu yfirleitt fram samhliða myndun IgG mótefna. Tilkoma IgE mótefna var ekki rannsökuð að fullu.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Ensím.

ATC flokkur: A16AB05.

Slímsykrukvilli af gerð I (MPS I (mucopolysaccharidosis I))

Raskanir á hleðslu slímsykra (mucopolysaccharoide storage disorders) stafa af skorti á sértækum leysikornaensímum sem eru nauðsynleg fyrir sundrunarferli (catabolism) glycosaminoglycana (GAG). MPS I er fjölbreytileg röskun sem hefur áhrif á mörg líffæri og einkennist af skorti á -L-ídurónídasa, hýdrólasa í leysikornum, sem hvatar vatnsrofi á enda (terminal) -L-ídúrónleifa dermatansúlfats og heparansúlfats. Skert eða engin virkni -L-ídurónídasa leiðir til uppsöfnunar GAG, dermatansúlfats og heparansúlfats í mörgum tegundum fruma og vefjum.

Verkunarháttur

Forsenda ensímuppbótarmeðferðar er að koma á nægri ensímstarfsemi til að hvata vatnsrofi uppsafnaðra hvarfefna og til að koma í veg fyrir frekari uppsöfnun. Eftir innrennsli hverfur lárónídasi hratt úr blóðrásinni og er tekinn upp af frumum inn í leysikorn, að öllum líkindum um mannósa-6-fosfat viðtaka.

Verkun og öryggi

Hreinsaður lárónídasi er glýkóprótein með sameindarþunga um það bil 83 kDa. Lárónídasi samanstendur af 628 amínósýrum eftir klofnun N-endans (N-terminus). Sameindin inniheldur 6 N-tengd fásykru-umbreytingarset (modifications sites).

Þrjár klínískar rannsóknir voru gerðar á Aldurazyme til að meta öryggi þess og verkun. Ein klínísk rannsókn lagði megináherslu á að meta áhrif Aldurazyme á almenn (systemic) einkenni MPS I eins og skert þol, takmarkandi (restrictive) lungnasjúkdóm, teppu í efri öndunarvegi, minnkað hreyfisvið liða, lifrarstækkun og sjónskerðingu. Í einni rannsókn var aðallega lagt mat á öryggi og lyfjahvörf Aldurazyme hjá sjúklingum yngri en 5 ára, en virkni var einnig metin að hluta. Þriðja rannsóknin var gerð til að meta lyfhrif og öryggi meðferða með mismunandi skömmtum af Aldurazyme.

Enn sem komið er sýna klínískar upplýsingar ekki fram á neinn ávinning hvað varðar einkenni röskunarinnar frá taugakerfi.

Öryggi og verkun Aldurazyme var metið í 3. stigs slembivals, tvíblindri klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 45 sjúklingum, á aldrinum 6 til 43 ára. Þótt sjúklingar í rannsókninni væru á öllum stigum sjúkdómsins var meirihluti þeirra á millistigi hans og aðeins einn sjúklingur var með svæsna svipgerð af sjúkdómnum. Sjúklingar sem gátu tekið þátt í rannsókninni voru með venjulega þvingaða öndunarrýmd (forced vital capacity [FVC]) minni en 80% af áætluðu gildi og urðu að geta staðið í 6 mínútur og gengið 5 metra. Sjúklingar fengu annaðhvort 100 U/kg af Aldurazyme eða lyfleysu vikulega í alls 26 vikur. Fyrstu endapunktar hvað varðar verkun voru hlutfallslegar breytingar á FVC og gönguvegalengd í sex mínútna gönguprófinu (six-minute walk test [6MWT]). Allir sjúklingar tóku síðan þátt í opinni (open label) framhaldsrannsókn þar sem allir fengu 100 U/kg af Aldurazyme vikulega í 3,5 ár til viðbótar (182 vikur).

Eftir 26 vikna meðferð var öndunarstarfsemi og göngugeta sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Aldurazyme betri samanborið við lyfleysu eins og kemur fram hér að neðan.

 

Stig 3, 26 vikna meðferð

 

 

 

borin saman við lyfleysu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

Öryggisbil

 

 

 

 

(95%)

Áætlað hlutfall

meðaltal

5,6

-

 

FVC

miðgildi

3,0

0,009

0,9 -8,6

(prósentu-stig)

 

 

 

 

6MWT

meðaltal

38,1

-

 

(metrar)

miðgildi

38,5

0,066

-2,0 - 79,0

Opna framhaldsrannsóknin sýndi fram á frekari bötnun og/eða viðhald þessarar virkni í allt að

208 vikur í Aldurazyme/Aldurazyme hópnum og 182 vikur í lyfleysu-/Aldurazyme hópnum, eins og kemur fram í töflunni hér að neðan.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

lyfleysa/Aldurazyme

 

í 208 vikur

í 182 vikur

Meðaltalsbreyting frá grunngildum fyrir

 

 

meðferð

 

 

Áætlað hlutfall FVC (%)1

- 1,2

- 3,3

6MWT (metrar)

+ 39,2

+ 19,4

Stuðull öndunarstopps/minnkaðrar

 

 

öndunargetu (Apnea/Hypoapnea Index

 

 

[AHI])

- 4,0

- 4,8

Hreyfisvið axlar (gráður)

+ 13,1

+ 18,3

Stuðull fyrir færnisskerðingu (CHAQ/HAQ

 

 

Disability Index)2

- 0,43

- 0,26

1Lækkun á áætluðu hlutfalli FVC er ekki klínískt marktæk fyrir þetta tímabil og heildarrúmmál lungna (absolute lung volumes) hélt áfram að aukast samhliða breytingum á hæð barnanna sem voru að vaxa.

2Hjá báðum hópum náðist lágmarks klínískt mikilvægur munur (-0,24).

Af þeim 26 sjúklingunum þar sem lifrarstærð var óeðlileg fyrir meðferð höfðu 22 (85%) náð eðlilegri lifrarstærð þegar rannsókninni lauk. Hröð lækkun varð á útskilnaði GAG í þvagi (µg/mg kreatínín) á fyrstu 4 vikunum og hélst hún út rannsóknina. Magn GAG í þvagi minnkaði um 77% í lyfleysu- /Aldurazyme hópnum og 66% í Aldurazyme/Aldurazyme hópnum; við lok rannsóknarinnar var styrkur GAG í þvagi orðinn eðlilegur hjá þriðjungi sjúklinganna (15 af 45).

Til að takast á við misleitni sjúklinga varðandi birtingarmynd sjúkdómsins var notast við samsettan endapunkt sem dró saman klínískt marktækar breytingar fyrir fimm virknibreytur (áætlað hlutfall eðlilegs FVC, vegalengd 6MWT, hreyfisvið axlar, AHI-stuðull og sjónskerpu) og var heildar niðurstaðan sú að framför varð hjá 26 sjúklingum (58%), engin breyting hjá 10 sjúklingum (22%) og versnun hjá 9 sjúklingum (20%).

Framkvæmd var opin 2. stigs rannsókn, sem stóð yfir í 1 ár, þar sem aðallega var lagt mat á öryggi og lyfjahvörf Aldurazyme hjá 20 sjúklingum sem voru yngri en 5 ára við upphaf rannsóknar (16 sjúklingar höfðu alvarlega svipgerð sjúkdómsins og 4 höfðu meðallagi alvarlega svipgerð sjúkdómsins). Sjúklingarnir áttu að fá Aldurazyme 100 einingar/kg vikulega með innrennsli í alls

52 vikur í heild. Hjá fjórum sjúklingum var skammturinn aukinn í 200 einingar/kg síðustu 26 vikurnar vegna aukningar á GAG í þvagi í viku 22.

Átján sjúklingar luku rannsókninni. Aldurazyme þoldist vel í báðum skammtastærðum. Meðalstyrkur GAG í þvagi hafði lækkað um 50% í 13. viku og hafði lækkað um 61% í lok rannsóknarinnar. Þegar rannsókninni var lokið hafði lifrin minnkað hjá öllum sjúklingunum og 50% (9/18) náðu eðlilegri lifrarstærð. Hlutfall sjúklinga með væga stækkun í vinstri slegli hafði minnkað úr 53% (10/19) í 17% (3/18) og meðalmassi vinstri slegils með tilliti til líkamsyfirborðs minnkaði um 0,9 staðalskor (Z- score) (n=17). Nokkrir sjúklingar hækkuðu (n=7) og þyngdust (n=3) umfram staðalskor fyrir sinn aldur (age Z-score). Yngri sjúklingar með alvarlega svipgerð sjúkdómsins (< 2,5 ára) og allir 4 sjúklingarnir með í meðallagi alvarlega svipgerð sjúkdómsins sýndu eðlilegan hraða andlegs þroska á meðan að eldri sjúklingar með alvarlega svipgerð sjúkdómsins sýndu takmarkaða eða enga aukningu á vitsmunum.

Framkvæmd var 4. stigs rannsókn til að meta lyfhrif af mismunandi skömmtum af Aldurazyme m.t.t. GAG í þvagi, lifrarstærðar og 6MWT. Í þessari 26 vikna opnu rannsókn voru 33 sjúklingar með MPS I meðhöndlaðir með 1 af 4 mismunandi skömmtum af Aldurazyme: 100 U/kg vikulega í bláæð (ráðlagður skammtur), 200 U/kg vikulega í bláæð, 200 U/kg á tveggja vikna fresti í bláæð eða

300 U/kg á tveggja vikna fresti í bláæð. Ekki var sýnt fram á neinn skýran ávinning af stærri skömmtum fram yfir ráðlagðan skammt. Meðferð með 200 U/kg í bláæð á tveggja vikna fresti er hugsanlega ásættanlegur valkostur fyrir sjúklinga sem eiga erfitt með að fá innrennsli vikulega, engin sönnun er þó fyrir því að klínísk verkun þessara tveggja meðferða sé jafngild til lengri tíma litið.

5.2Lyfjahvörf

Eftir innrennsli lárónídasa í bláæð á 240 mínútum og skammti sem var 100 U/kg líkamsþyngdar voru lyfjahvörf mæld í vikum 1, 12 og 26.

Gildi

Innrennsli 1

Innrennsli 12

Innrennsli 26

 

Meðaltal ± SD

Meðaltal ± SD

Meðaltal ± SD

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210 ± 0,079

0,302 ± 0,089

AUC (h•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913 ± 0,445

1,191 ± 0,451

CL (ml/mín/kg)

1,96 ± 0,495

2,31 ± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307 ± 0,143

0,239 ± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252 ± 0,079

0,217 ± 0,081

t1/2 (h)

3,61 ± 0,894

2,02 ± 1,26

1,94 ± 1,09

Cmax jókst með tímanum. Dreifingarrúmmál minnkaði við áframhaldandi meðferð, sem er hugsanlega tengt myndun mótefna og/eða minnkun lifrar. Lyfjahvörf hjá sjúklingum yngri en 5 ára voru svipuð og hjá þeim sjúklingum sem eldri voru og með vægari einkenni sjúkdómsins.

Lárónídasi er prótein og er því viðbúið að hann umbrotni með vatnsrofi peptíða. Þess vegna er ekki gert ráð fyrir því að skert lifrarstarfsemi hafi klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf lárónídasa. Talið er að brotthvarf lárónídasa um nýru sé lítilvægur þáttur í úthreinsun (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta og eiturverkunum á æxlun. Hvorki er búist við eiturverkunum á erfðaefni né krabbameinsvaldandi áhrifum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð

Natríumdihýdrógenfosfat, monohýdrat

Dinatríumhýdrógenfosfat, heptahýdrat

Pólýsorbat 80

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

Óopnuð hettuglös: 3 ár.

Þynntar lausnir:

Með hliðsjón af hugsanlegri örverumengun á að nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki notað samstundis ætti ekki að geyma lyfið lengur en í 24 klukkustundir við 2°C – 8ºC að því gefnu að þynning hafi átt sér stað við stýrða og gildaða smitgát.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

5 ml innrennslisþykkni, lausn í hettuglasi (gler af gerð I) með tappa (sílíkonhúðað klóróbútýl-gúmmí) og innsigli (ál) með smelluloki (pólýprópýlen).

Pakkningastærðir: 1, 10 og 25 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Hvert hettuglas af Aldurazyme er einnota. Innrennslisþykknið, lausnina skal þynna með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) innrennslislausn við smitgát. Mælt er með að þynnt lausn Aldurazyme sé gefin sjúklingum með innrennslisbúnaði þar sem 0,2 µm sía er í innrennslislögninni.

Blöndun á Aldurazyme innrennslislausn (viðhafið smitgát)

Ákvarðið fjölda hettuglasa sem þynna skal út miðað við líkamsþyngd sjúklings. Takið hettuglösin sem nota skal úr kælinum um 20 mínútum áður svo þau nái stofuhita (undir 30°C).

Fyrir þynningu skal skoða hvert hettuglas með tilliti til agna og mislitunar. Tær eða örlítið skýjuð og litlaus til fölgul lausnin á að vera án sýnilegra agna. Ekki má nota hettuglös sem í eru agnir eða ef lausnin er mislituð.

Ákvarðið heildarrúmmál innrennslis miðað við líkamsþyngd viðeigandi sjúklings, annaðhvort 100 ml (ef líkamsþyngd er minni en eða jafnt og 20 kg) eða 250 ml (ef líkamsþyngd er meiri en 20 kg) af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) innrennslislausn.

Dragið úr innrennslispoka og fargið natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) innrennslislausn til jafns við heildarrúmmál Aldurazyme sem bæta á í hann.

Dragið viðeigandi magn úr Aldurazyme hettuglösunum og sameinið innihald þeirra.

Bætið síðan sameinuðu heildarmagni Aldurazyme út í natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) innrennslislausnina.

Blandið innrennslislausnina varlega.

Fyrir notkun skal skoða lausnina með tilliti til agna og mislitunar. Einungis skal nota tæra og litlausa lausn án sýnilegra agna.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Holland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/253/001-003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 10. júní 2003

Dagsetning síðustu endurnýjunar: 10. júní 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf