Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Baraclude (entecavir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AF10

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsBaraclude
ATC-kóðiJ05AF10
Efnientecavir
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.HEITI LYFS

Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur.

Baraclude 1 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 0,5 mg entecavír (sem einhýdrat).

Baraclude 1 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur 1 mg entecavír (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 0,5 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 120,5 mg af mjólkursykri.

Hver 1 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 241 mg af mjólkursykri.

Sjá lista yfir öll hjálparefnin í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Hvít/beinhvít, þríhyrningslaga tafla með áletruninni „BMS“ á annarri hliðinni og „1611“ á hinni hliðinni.

Baraclude 1 mg filmuhúðaðar töflur

Bleik, þríhyrningslaga tafla með áletruninni „BMS“ á annarri hliðinni og „1612“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNISKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Baraclude er ætlað til meðferðar á langvinnri lifrarbólgu B (HBV) (sjá kafla 5.1) hjá fullorðnum með:

lifrarsjúkdóm en starfhæfa (compensated) lifur og vísbendingar um virka veirufjölgun, þráláta hækkun á alanín amínótransferasa (ALT) í sermi og vefjafræðilegar vísbendingar um virka bólgu og/eða bandvefsaukningu.

vantempraðan lifrarsjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Bæði þegar um starfhæfa lifur er að ræða og vantempraðan lifrarsjúkdóm byggist ábendingin á niðurstöðum klínískra rannsókna hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með HBeAg jákvæða og HBeAg neikvæða lifrarbólgu B. Varðandi sjúklinga með lifrarbólgu B sem svara ekki lamivúdínmeðferð, sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1.

Baraclude er einnig ætlað til meðferðar á langvinnri HBV sýkingu hjá börnum á aldrinum 2 til < 18 ára sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur og vísbendingar um virka veirueftirmyndun og þráláta hækkun á ALT í sermi eða vefjafræðilegar vísbendingar um í meðallagi eða verulega bólgu og/eða bandvefsaukningu. Varðandi ákvörðun um að hefja meðferð hjá börnum, sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknir með reynslu í meðferð á langvinnri lifrarbólgu B á að hefja meðferðina.

Skammtar

Lifrarsjúkdómur en starfhæf lifur

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður: ráðlagður skammtur hjá fullorðnum er 0,5 mg einu sinni á dag, með mat eða án.

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð (þ.e. vísbendingar um veirur í blóði meðan á lamivúdínmeðferð stóð eða lamivúdín ónæm stökkbreytt afbrigði) (sjá kafla 4.4 og 5.1): ráðlagður skammtur hjá fullorðnum er 1 mg einu sinni á dag, sem verður að taka á fastandi maga (meira en

2 klst. fyrir og meira en 2 klst. eftir mat) (sjá kafla 5.2). Við LVDr stökkbreytingar þarf að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri (sjá kafla 4.4.).

Vantempraður lifrarsjúkdómur

Ráðlagður skammtur hjá fullorðnum sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm er 1 mg á dag sem þarf að taka fastandi (a.m.k. 2 klst. fyrir máltíð og a.m.k. 2 klst. eftir máltíð) (sjá kafla 5.2). Fyrir sjúklinga með lifrarbólgu B sem svara ekki lamivúdínmeðferð, sjá kafla 4.4 og 5.1.

Meðferðarlengd

Ákjósanleg meðferðarlengd er ekki þekkt. Hugsanlega þarf að hætta meðferð við eftirfarandi aðstæður:

HBeAg jákvæða fullorðna sjúklinga á að meðhöndla a.m.k. í 12 mánuði eftir að HBe mótefni (seroconversion) koma fram (HBeAg tap og HBV DNA tap og anti-HBe til staðar í tveimur blóðprófum í röð með a.m.k 3 - 6 mánaða millibili) eða þar til HBs mótefni koma fram eða ef meðferðin skilar ekki árangri (sjá kafla 4.4).

HBeAg neikvæða fullorðna sjúklinga á að meðhöndla a.m.k. þar til HBs mótefni koma fram eða ef vísbendingar eru um að meðferðin skili ekki árangri. Við lengri meðferð en 2 ár er reglulegt endurmat ráðlagt til þess að tryggja að áframhaldandi meðferð henti sjúklingnum.

Ekki er mælt með að gera hlé á meðferð hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm eða skorpulifur.

Börn

Fyrir hentuga skömmtun hjá börnum er Baraclude mixtúra og Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur fáanlegar.

Ákvörðun um meðferð hjá börnum á að byggjast á vandlegri íhugun um þarfir hvers sjúklings og með vísun í gildandi viðmiðunarreglur um meðferð hjá börnum þ.á m. upphafsgildi vefjafræðilegra upplýsinga. Vega þarf og meta ávinning langtíma veirubælingar við áframhaldandi meðferð á móti áhættu af framlengdri meðferð þ.m.t. ónæmi lifrarbólgu B veiru.

Viðvarandi hækkun þarf að vera á ALT í sermi í a.m.k. 6 mánuði fyrir meðferð hjá börnum með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur vegna HBeAg jákvæðrar langvinnrar lifrarbólgu B og í a.m.k.12 mánuði hjá sjúklingum með HBeAg neikvæðan sjúkdóm.

Börn sem eru a.m.k. 32,6 kg eiga að fá sólarhringsskammt sem er ein 0,5 mg tafla eða 10 ml (0,5 mg) af mixtúrunni, með eða án matar. Hjá sjúklinum sem vega minna en 32,6 kg á að nota mixtúruna.

Meðferðarlengd hjá börnum

Ákjósanleg meðferðarlengd er ekki þekkt. Í samræmi við núgildandi leiðbeiningar um meðferð hjá börnum þarf hugsanlega að hætta meðferð við eftirfarandi aðstæður:

HBeAg jákvæð börn á að meðhöndla í a.m.k. 12 mánuði eftir ógreinanlegt HBV DNA og þar til HBeAg mótefni koma fram (HBeAg tap og anti-HBe greinist í tveimur blóðprófum í röð með

a.m.k. 3 - 6 mánaða millibili) eða þar til HBs mótefni koma fram eða þar til meðferðin skilar ekki árangri. Fylgjast á reglulega með ALT í sermi og HBV DNA gildi eftir að meðferð hefur verið hætt (sjá kafla 4.4).

HBeAg neikvæð börn á að meðhöndla þar til HBs mótefni koma fram eða ef vísbendingar eru um að meðferðin skili ekki árangri.

Lyfjahvörf hjá börnum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsökuð.

Aldraðir: ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Skömmtum þarf að haga í samræmi við nýrnastarfsemi sjúklings (sjá ráðlagða skammta við skerta nýrnastarfsemi og kafla 5.2).

Kyn og kynþáttur: skammtar eru óháðir kyni og kynþætti.

Skert nýrnastarfsemi: úthreinsun entecavírs minnkar með minnkandi kreatínín úthreinsun (sjá kafla 5.2). Ráðlagt er að breyta skömmtum hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun

< 50 ml/mínútu m.a. hjá sjúklingum í blóðskilun eða í samfelldri kviðskilun utan sjúkrahúss (continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD)). Ráðlagt er að minnka dagsskammtinn með því að nota Baraclude mixtúru, samkvæmt upplýsingum í töflunni. Ef mixtúran er ekki fáanleg, má breyta skammtinum með því að hafa lengra á milli lyfjagjafa, eins og sýnt er í töflunni. Áætlaðar skammtabreytingar byggjast á framreikningi á takmörkuðum upplýsingum og hefur öryggi og verkun þeirra ekki verið metið klínískt. Því skal fylgjast náið með veirusvörun.

 

Baraclude skammtar

Kreatínín úthreinsun

 

 

Sjúklingar sem hafa ekki

Sjúklingar sem svara ekki

(ml/mín)

fengið núkleósíð áður

lamivúdínmeðferð eða eru

 

 

með vantempraðan

 

 

lifrarsjúkdóm

 

 

 

≥ 50

0,5 mg einu sinni á dag

1 mg einu sinni á dag

 

 

 

30 - 49

0,25 mg einu sinni á dag

0,5 mg einu sinni á dag

 

EÐA

 

 

0,5 mg á 48 klst. fresti

 

10 - 29

0,15 mg einu sinni á dag

0,3 mg einu sinni á dag

 

EÐA

EÐA

 

0,5 mg á 72 klst. fresti

0,5 mg á 48 klst. fresti

< 10

0,05 mg einu sinni á dag

0,1 mg einu sinni á dag

Blóðskilun eða CAPD**

EÐA

EÐA

 

0,5 mg á 5-7 daga fresti

0,5 mg á 72 klst. fresti

*fyrir skammta < 0,5 mg er mælt með Baraclude mixtúru.

**entecavír er gefið eftir blóðskilun, þá daga sem blóðskilun er.

Skert lifrarstarfsemi: ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Baraclude er ætlað til inntöku.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert nýrnastarfsemi: ráðlagt er að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Áætlaðar skammtabreytingar byggjast á framreikningi á takmörkuðum upplýsingum og hefur öryggi og verkun þeirra ekki verið metið klínískt. Því skal fylgjast náið með veirusvörun.

Versnandi lifrarbólga: talsvert algengt er að langvinn lifrarbólga B versni skyndilega og einkennist það af tímabundinni aukningu á ALT í sermi. Við upphaf veiruhemjandi meðferðar getur ALT í sermi aukist hjá sumum sjúklingum um leið og HBV DNA lækkar (sjá kafla 4.8). Þegar sjúkdómurinn fór versnandi meðan á meðferð með entecavír stóð var tíminn þar til sjúkdómurinn fór að versna

4 - 5 vikur (miðgildi). Hjá sjúklingum með starfhæfa lifur var aukning á ALT í blóði yfirleitt hvorki í sambandi við aukningu á bilirúbíni í sermi né vegna lifrarbilunar. Aukin hætta er á lifrarbilun hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm eða skorpulifur eftir versnandi lifrarbólgu og því á að fylgjast náið með þeim meðan á meðferð stendur.

Einnig hefur verið greint frá bráðri versnun lifrarbólgu hjá sjúklingum eftir að meðferð við lifrarbólgu B hefur verið hætt (sjá kafla 4.2). Versnun eftir að meðferð hefur verið hætt tengist yfirleitt aukningu á HBV DNA og virðist oftast vera sjálftakmarkandi. Þó hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum m.a. lífshættulegum.

Hjá þeim sjúklingum sem fengu entecavír og höfðu ekki fengið núkleósíð áður fór sjúkdómurinn að versna 23 - 24 vikum (miðgildi) eftir að meðferð var hætt og yfirleitt var um HBeAg neikvæða sjúklinga að ræða (sjá kafla 4.8). Fylgjast þarf vel með sjúklingnum með reglulegu millibili bæði klínískt og fylgja rannsóknaniðurstöðum eftir í a.m.k. 6 mánuði eftir að meðferð við lifrarbólgu B hefur verið hætt. Ef hentar getur verið rétt að taka aftur upp meðferð við lifrarbólgu B.

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: hærri tíðni alvarlegra aukaverkana á lifur (óháð orsökum) kom í ljós hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm, einkum hjá þeim sem eru með stig C á Child-Turcotte-Pugh (CTP) kvarða samanborið við hjá sjúklingum með starfhæfa lifur. Einnig geta sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm verið í aukinni hættu á að fá mjólkursýrublóðsýringu og ákveðnar aukaverkanir á nýru eins og lifrar- og nýrnaheilkenni.

Því skal fylgjast náið með klínískum gildum og rannsóknaniðurstöðum hjá þessum sjúklingum (sjá einnig kafla 4.8 og 5.1).

Mjólkursýrublóðsýring (lactic acidosis) og alvarleg lifrarstækkun með fituíferð (steatosis): greint hefur verið frá mjólkursýrublóðsýringu (þegar ekki er um vefildisskort að ræða), stundum lífshættulegri, venjulega samfara alvarlegri lifrarstækkun og fituíferð í tengslum við notkun á núkleósíð hliðstæðum. Þar sem entecavír er núkleósíð hliðstæða er ekki hægt að útiloka þessa hættu. Meðferð með núkleósíð hliðstæðum ber að stöðva ef ört hækkandi amínótransferasagildi koma fram, áframhaldandi lifrarstækkun eða efnaskiptablóðsýring/ mjólkursýrublóðsýring af óþekktum orsökum kemur í ljós. Góðkynja einkenni frá meltingarvegi eins og ógleði, uppköst og kviðverkir, geta bent til mjólkursýrublóðsýringar. Alvarleg tilvik stundum lífshættuleg tengjast brisbólgu, lifrarbilun/fituhrörnun lifrar, nýrnabilun og aukinni þéttni mjólkursýru í sermi. Gæta þarf varúðar þegar sjúklingar (sérstaklega of feitar konur) með lifrarstækkun, lifrarbólgu eða aðra þekkta áhættuþætti lifrarsjúkdóma fá núkleósíð hliðstæður

Fylgjast þarf vel með þessum sjúklingum.

Til þess að greina á milli hækkunar amínótransferasa sem svar við meðferð og aukningar sem hugsanlega tengist mjólkursýrublóðsýringu eiga læknar að ganga úr skugga um að breytingar á ALT tengist bata með því að leita svara með öðrum rannsóknaniðurstöðum vegna langvinnrar lifrarbólgu B.

Ónæmi og sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

Stökkbreytingar í HBV pólýmerasa sem kóða lamivúdín ónæmar punktbreytingar geta valdið öðrum punktbreytingum (secondary substitutions), m.a. þeim sem tengjast entecavír tengdu ónæmi (ETVr). Lítið brot sjúklinga sem sem svara ekki lamivúdínmeðferð sýndi ETVr punktbreytingar við leif rtT184, rtS202 eða rtM250 við upphaf meðferðar. Sjúklingar með lifrarbólgu B veiru sem er ónæm fyrir lamivúdíni eru í meiri hættu á að þróa með sér entecavír ónæmi í framhaldi heldur en sjúklingar

sem ekki eru með lamivúdín ónæmi. Uppsafnaðar líkur á entecavír arfgerðarónæmi eftir 1, 2, 3, 4 og 5 ára meðferð í rannsóknum á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð var 6%, 15%, 36%, 47% og 51%. Fylgjast skal reglulega og oft með veirusvörun hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og gera viðeigandi próf fyrir ónæmismyndun. Hjá sjúklingum með ófullnægjandi veirusvörun eftir 24. vikna meðferð með entecavír skal hugleiða breytta meðferð (sjá kafla 4.5 og 5.1). Þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með lamivúdín ónæma HBV sýkingu þarf að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri.

Lifrarbólgu B veira sem er ónæm fyrir lamivúdíni tengist aukinni hættu á entecavír ónæmi síðar, óháð umfangi lifrarsjúkdóms, hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm. Veirugegnumbrot (virological breakthrough) getur tengst alvarlegum fylgikvillum undirliggjandi lifrarsjúkdóms. Hjá sjúklingum sem eru bæði með vantempraðan lifrarsjúkdóm og veiruónæmi fyrir lamivúdíni, þarf því að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri.

Börn: Lægri tíðni veirusvörunar (HBV DNA < 50 a.e./ml) kom fram hjá börnum með upphafsgildi HBV DNA ≥ 8,0 log10 a.e./ml (sjá kafla 5.1). Entecavír á aðeins að nota ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta fyrir barnið (t.d. ónæmi). Þar sem langtíma- eða jafnvel lífstíðarmeðferð við langvinnri virkri lifrarbólgu B getur verið nauðsynleg þarf að hafa í huga áhrif entecavírs á meðferðarkosti síðar.

Lifrarþegar: meðan á meðferð með entecavír stendur og áður en hún hefst þarf að meta nýrnastarfsemi vandlega hjá lifrarþegum sem fá ciclosporín eða tacrolímus. (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru einnig með lifrarbólgu C eða D: engar upplýsingar eru fyrir hendi um áhrif entecavírs hjá sjúklingum sem eru einnig með lifrarbólgu C eða D.

Sjúklingar sem eru með HIV (human immunodeficiency virus) og HBV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð: verkun entecavírs hefur ekki verið metin hjá sjúklingum sem eru samtímis með HIV og HBV smit og eru ekki á virkri HIV meðferð. HIV ónæmi hefur komið fram þegar entecavír var notað við langvinnri lifrarbólgu B hjá sjúklingum með HIV sýkingu, sem voru ekki á mjög virkri andretróveirumeðferð (Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)) (sjá kafla 5.1). Því er meðferð með entecavíri ekki ætluð þeim sem eru með HIV og HBV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð (HAART). Entecavír hefur ekki verið rannsakað með tilliti til notkunar við HIV sýkingu og er sú notkun ekki ráðlögð.

Sjúklingar sem eru með HIV og HBV sýkingu og fá andretróveirumeðferð: entecavír hefur verið rannsakað hjá 68 fullorðnum með HIV/HBV sýkingu sem fengu andretróveirumeðferð (HAART) sem innihélt lamivúdín (sjá kafla 5.1). Engar upplýsingar eru fyrir hendi um áhrif entecavírs hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum sem einnig eru með HIV. Takmarkaðar upplýsingar eru til um sjúklinga sem einnig eru með HIV og eru með fáar CD4 frumur (< 200 frumur/mm3).

Almennt: gera þarf sjúklingum grein fyrir að ekki hafi verið sýnt fram á að meðferð með entecavír dragi úr hættu á að lifrarbólgu B smit berist á milli og því á að gera viðeigandi varúðarráðstafanir.

Mjólkursykur: lyfið inniheldur 120,5 mg af mjólkursykri í hverjum 0,5 mg skammti á dag eða 241 mg af mjólkursykri í hverjum 1 mg skammti á dag. Sjúklingar með sjaldgæfa erfðakvilla þ.e. galaktósaóþol, laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka lyfið. Baraclude mixtúra sem er án laktósu er fáanleg fyrir þá.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem entecavír skilst aðallega út um nýru (sjá kafla 5.2), geta lyf sem draga úr nýrnastarfsemi eða keppa um virka píplaseytingu og eru gefin samtímis aukið þéttni annars hvors lyfsins. Samtímis gjöf entecavírs og lyfja sem skiljast út um nýru eða hafa áhrif á nýrnastarfsemi hefur ekki verið metin nema

fyrir lamivúdín, adefóvír dípíovoxíl og tenófóvír dísoproxíl fúmarat. Fylgjast þarf náið með sjúklingum með tilliti til aukaverkana þegar entecavír er gefið samtímis þannig lyfjum.

Engar lyfjahvarfamilliverkanir milli entecavírs og lamivúdíns, adefóvírs og tenófóvírs sáust.

Entecavír er hvorki hvarfefni, hvati né hemill fyrir cýtókróm P450 (CYP450) ensím (sjá kafla 5.2). Því er ólíklegt að milliverkanir eigi sér stað milli entecavírs og lyfja sem CYP450 hefur áhrif á.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri: þar sem hugsanleg hætta fyrir fóstrið er óþekkt ættu konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn.

Meðganga: ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun entecavírs á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi í stórum skömmtum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Baraclude ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um hvort entecavír hafi áhrif á hvort HBV smit berist frá móður til nýbura. Því þarf á viðeigandi hátt að koma í veg fyrir að nýburinn smitist af HBV.

Brjóstagjöf: ekki er vitað hvort entecavír berst í brjóstamjólk hjá konum. Fyrirliggjandi niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum hjá dýrum hafa sýnt fram á að entecavír berst í móðurmjólk (sjá nánar í kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir ungbörn. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með Baraclude stendur.

Frjósemi: rannsóknir á eiturverkunum hjá dýrum sem fengu entecavír hafa ekki sýnt fram á skerta frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sundl, þreyta og svefndrungi eru algengar aukaverkanir og geta dregið úr hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

a. Yfirlit yfir öryggi

Algengustu aukaverkanirnar í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur, óháð alvarleika með a.m.k. hugsanleg tengsl við entecavír voru höfuðverkur (9%), þreyta (6%), sundl (4%) og ógleði (3%). Einnig hefur verið greint frá versnun lifrarbólgu meðan á meðferð með entecavír stóð og eftir að henni lauk (sjá kafla 4.4 og c. Lýsing á völdum aukaverkunum).

b. Tafla með aukaverkunum

Mat á aukaverkunum byggist á lyfjagát eftir markaðssetningu og fjórum tvíblindum, klínískum rannsóknum með 1.720 sjúklingum með langvinna lifrarbólgu B og lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur sem fengu entecavír (n = 862) eða lamivúdín (n = 858) í allt að 107 vikur (sjá kafla 5.1). Í rannsóknunum var öryggi þ.m.t. óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sambærilegt hjá þeim sem fengu entecavír 0,5 mg/sólarhring (679 HbeAg jákvæðir eða neikvæðir sjúklingar sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður, meðferðarlengd 53 vikur (miðgildi)), entecavír 1 mg/sólarhring (183 sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð, meðferðarlengd 69 vikur (miðgildi)) og lamivúdín.

Aukaverkanir sem a.m.k eru taldar hafa hugsanleg tengsl við entecavír eru taldar upp hér að neðan eftir líffærakerfum. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10);

algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ónæmiskerfi:

Mjög sjaldgæfar: Bráðaofnæmislík svörun

Geðræn vandamál:

Algengar: svefnleysi

Taugakerfi:

Algengar: höfuðverkur, sundl, svefnhöfgi

Meltingarfæri:

Algengar: uppköst, niðurgangur, ógleði, meltingartruflanir

Lifur og gall

Algengar: aukning transamínasa

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: útbrot, skalli

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

Algengar: þreyta

íkomustað:

 

Greint hefur verið frá tilfellum um mjólkursýrublóðsýringu, oft í tengslum við lifrarbilun, aðra alvarlega sjúkdóma eða notkun annarra lyfja (sjá kafla 4.4).

Meðferð sem stóð lengur en í 48 vikur: áframhaldandi meðferð með entecavír í 96 vikur (miðgildi) gaf ekki til kynna neinar nýjar spurningar um öryggi.

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður voru 5% með hækkað ALT > 3-falt upphafsgildi og < 1% var með ALT hækkun > 2- falt upphafsgildi ásamt heildarbilirúbíni > 2-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Hjá < 1% sjúklinga voru albúmíngildi < 2,5 g/dl, hjá 2% voru amýlasagildi > 3-falt upphafsgildi, hjá 11% voru lípasagildi > 3-falt upphafsgildi og hjá < 1% voru blóðflögur < 50.000/mm3.

Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð voru 4% með hækkað ALT > 3-falt upphafsgildi og < 1% var með ALT hækkað > 2-falt upphafsgildi með heildarbilirúbíni > 2- föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Amýlasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 2% sjúklinga, lípasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 18% og hjá < 1% voru blóðflögur < 50.000/mm3.

Versnun meðan á meðferð stendur: í rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð sem var > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi, hjá 2% sjúklinga sem fengu entecavír á móti 4% sjúklinga sem fengu lamivúdín. Í rannsókn á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð sem var > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi hjá 2% sjúklinga sem fengu entecavír á móti 11% sjúklinga sem fengu lamivúdín. Hjá þeim sjúklingum sem fengu entecavír kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð, á 4 - 5 vikum (miðgildi). Hækkunin gekk yfirleitt til baka við

áframhaldandi meðferð og tengdist yfirleitt ≥ 2 log10/ml fækkun á veirum í plasma sem fór á undan eða kom á sama tíma og ALT hækkunin. Fylgjast skal reglulega með lifrarstarfsemi meðan á meðferð stendur.

Versnun eftir að meðferð hefur verið hætt: greint hefur verið frá bráðri versnun lifrarbólgu hjá sjúklingum þegar meðferð gegn lifrarbólgu B var hætt, m.a. meðferð með entecavír (sjá kafla 4.4). Í rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður varð hækkun á ALT hjá 6% sjúklinga sem fengu entecavír og 10% sjúklinga sem fengu lamivúdín (> 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-föld viðmiðun [minnsta upphafsgildi eða gildi eftir seinasta skammt]) við eftirfylgni eftir meðferðarlok. Á meðal sjúklinga sem fengu entecavír og höfðu ekki fengið núkleósíð áður, liðu 23 - 24 vikur (miðgildi) þar til ALT tók að hækka og 86% (24/28) ALT hækkana átti sér stað hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum. Í rannsókn hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og aðeins takmörkuðum fjölda sjúklinga var fylgt eftir, var ALT hækkun hjá 11% sjúklinga sem fengu entecavír

en enginn sjúklingur sem fékk lamivúdín sýndi ALT hækkun við rannsókn á eftirfylgni eftir meðferðarlok.

Í klínískum rannsóknum var meðferð með entecavíri hætt við fyrirfram ákveðna svörun. Ef meðferð er hætt án tillits við svörunar, getur ALT hækkun eftir meðferð orðið meiri.

d. Börn

Öryggi entecavírs hjá börnum 2 til < 18 ára byggist á tveimur yfirstandandi klínískum rannsóknum með sjúklingum með langvinna HBV sýkingu, einni 2. stigs rannsókn á lyfjahvörfum (rannsókn 028) og einni 3. stigs rannsókn (rannsókn 189). Rannsóknirnar byggjast á reynslu hjá 195 HBeAg jákvæðum sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð með núkleósíðum áður og fengu entecavír í

99 vikur (miðgildi). Aukaverkanirnar sem komu fram hjá börnum sem fengu entecavír voru í samræmi við það sem kom fram í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum.(sjá a. Samantekt á öryggi og

kafla 5.1).

e. Aðrir sjúklingahópar

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: öryggi entecavírs hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm var metið í slembaðri, opinni samanburðarrannsókn með sjúklingum sem fengu meðferð með entacavír 1 mg/sólarhring (n = 102) eða adefóvír dípívoxíl 10 mg/sólarhring (n = 89) (rannsókn 048). Varðandi aukaverkanir sem koma fram í lið b í töflu um aukaverkanir kom ein aukaverkun til

viðbótar [lækkun bíkarbónats í blóði(2%)] í ljós eftir viku 48 hjá sjúklingum sem fengu entecavír. Dánartíðni meðan á rannsókninni stóð var 23% (23/102) og dánarorsök tengdist yfirleitt lifur eins og búast mátti við hjá þessum sjúklingahópi. Tíðni lifrarfrumukrabbameins meðan á rannsókninni stóð var 12% (12/102). Alvarlegar aukaverkanir tengdust yfirleitt lifur, tíðni 69% á rannsóknatímanum. Sjúklingar með hátt CTP-skor í upphafi rannsóknarinnar voru í aukinni hættu á að fá alvarlegar aukaverkanir (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: eftir viku 48 var enginn af þeim sjúklingum sem voru með vantempraðan lifrarsjúkdóm og fengu entecavír með hækkað ALT þ.e. bæði > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi og 1% sjúklinganna var með ALT hækkun > 2-falt upphafsgildi ásamt heildarbilirúbín > 2-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Albúmíngildi < 2,5 g/dl kom fram hjá 30% sjúklinganna, lípasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 10% og blóðflögur < 50.000/mm3 hjá 20%.

Sjúklingar sem einnig eru með HIV sýkingu: öryggi entecavírs hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga með HIV/HBV sýkingu, sem fá mjög virka andretróveirulyfjameðferð HAART (highly active antiretroviral therapy) sem innihélt lamivúdín var svipað og hjá sjúklingum sem voru eingöngu með HBV sýkingu (sjá kafla 4.4).

Kyn/aldur: enginn sýnilegur munur var á öryggi entecavírs með tilliti til kyns (í klínísku rannsóknunum voru u.þ.b. 25% konur) eða aldurs (u.þ.b. 5% sjúklinganna voru eldri en 65 ára).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hjá sjúklingum er takmörkuð reynsla af ofskömmtun entecavírs. Engar óvæntar aukaverkanir komu í ljós hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 20 mg/dag í allt að 14 daga og staka skammta allt að 40 mg. Við ofskömmtun þarf að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til eituráhrifa og veita stuðningsmeðferð ef þess gerist þörf.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar verkunar, núkleósíða og núkleótíða bakritahemlar. ATC flokkur: J05AF10

Verkunarháttur: entecavír sem er núkleósíð hliðstæða guanosíns og virkar gegn HBV pólýmerasa, er fosfórýlerað í virkt þrífosfat (TP), sem er með helmingunartímann 15 klst. inni í frumunni. Með því að keppa við náttúrulega hvarfefnið deoxýguanosín þrífosfat, hamlar entecavír-þrífosfat á virkan hátt þríþættri virkni pólýmerasa veirunnar: (1) Gangsetning HBV polýmerasa, (2) bakritun neikvæðra DNA þátta frá mRNA (pregenomic) og (3) samtenging jákvæðra þátta HBV DNA. Entecavír-þrífosfat Ki fyrir HBV DNA pólýmerasa er 0,0012 μM. Entecavír-þrífosfat er veikur hemill DNA pólýmerasanna α, β og δ í frumunni með Ki gildi 18 til 40 µM. Auk þess hafði mikil útsetning entecavírs engar aukaverkanir sem skipta máli á γ pólýmerasa eða samtengingu hvatbera á DNA í HepG2 frumum (Ki > 160 µM).

Veirueyðandi áhrif: entecavír hamlaði HBV DNA samtengingu (50% lækkun EC50) við þéttnina 0,004 µM í HepG2 frumum manna eftir yfirfærslu villigerðar HBV. Miðgildi EC50 fyrir entecavír gegn LVDr HBV (rtL180M og rtM204V) var 0,026 µM (á bilinu 0,010 - 0,059 µM). Erfðabreyttar veirur með adefóvír-ónæmar punktbreytingar annaðhvort við rtN236T eða rtA181V höfðu fullt næmi fyrir entecavír.

Greining á hamlandi verkun entecavírs gegn ýmsum rannsóknastofu- og klínískum HIV-1 stofnum, þar sem notaðar voru mismunandi frumur og prófunarskilyrði leiddi í ljós EC50 gildi á bilinu 0,026 til > 10 míkróM. Lægri EC50 gildin komu fram þegar minna veirumagn.var notað í prófuninni. Í frumurækt varð entecavír í míkrómólarþéttni til þess að M184I stökkbreyting valdist út og staðfestir það hömlunarálag (inhibitory pressure) við háa þéttni entecavírs. HIV afbrigði með M184V stökkbreytingu misstu næmi fyrir entecavíri (sjá kafla 4.4).

Í samsetningarprófum fyrir HBV í frumuræktun kom í ljós að abacavír, dídanósín, lamivúdín, stavúdín, tenófóvír eða zidóvúdín höfðu ekki hamlandi áhrif á anti-HBV virkni entecavírs og átti það við um breið þéttnibil. Í HIVgreiningu á veirueyðandi áhrifum hafði entecavír hvorki hamlandi áhrif á anti-HIV virkni þessara sex núkleósíð bakritahemla né emtrícítabíns í frumuræktun við míkrómólar þéttni.

Ónæmi í frumuræktun: miðað við villigerð HBV, sýna LVDr veirur sem innihalda rtM204V og rtL180M skiptihópa í bakritum 8-falt minna næmi fyrir entecavíri. Viðbótar innsetning ETVr amínósýra rtT184, rtS202 eða rtM250 dregur úr næmi fyrir entecavíri í frumuræktun. Punktbreytingar sem komu í ljós í einangruðum stofnum (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G eða I; og/eða rtM250I, L eða V) drógu enn frekar úr næmi fyrir entecavíri eða 16- to 741- falt miðað við veiru af villigerð. ETVr punktbreytingar við leif rtT184, rtS202 og rtM250 hafa einar og sér aðeins smávægileg áhrif á næmi fyrir entecavíri og komu ekki í ljós þegar LVDr punktbreytingar voru ekki til staðar í röð sýna frá meira en 1.000 sjúklingum. Ónæmi kemur til vegna minni bindingar hemils við breytta HBV bakrita og ónæm HBV afbrigði sýna minni á eftirmyndunarhæfni í frumuræktun.

Klínísk reynsla: kostir meðferðarinnar byggjast á vefjafræðilegri, veirufræðilegri og lífefnafræðilegri svörun ásamt sermissvörun eftir 48 vikna meðferð í virkum samanburðarrannsóknum með

1.633 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu B, vísbendingar um veirueftirmyndun (replication) og starfhæfa lifur.

Öryggi og verkun entecavírs var einnig metið í klínískri samanburðarrannsókn með 191 sjúklingi með HBV sýkingu með vantempraðan lifrarsjúkdóm og í klínískri rannsókn með 68 sjúklingum sem voru bæði með HBV og HIV sýkingu.

Í rannsóknum á sjúklingum með starfhæfa lifur var vefjafræðilegur bati skilgreindur sem ≥ 2-stiga lækkun samkvæmt „Knodell necroinflammatory “ skori miðað við upphafsgildi og ekki versnun samkvæmt „Knodell fibrosis“ skori. Svörun sjúklinga sem í upphafi voru með 4 stig (skorpulifur)

samkvæmt „Knodell fibrosis“ skori var sambærileg heildarsvörun samkvæmt öllum mælikvörðum varðandi áhrif (allir sjúklingarnir voru með starfhæfa lifur). Hátt Knodell bólgudreps (necroinflammatory) skor í upphafi (> 10) tengdist meiri vefjafræðilegum bata hjá sjúklingum, sem ekki höfðu fengið núkleósíð áður.

Upphafsgildi ALT ≥ 2-föld eðlileg efri mörk og upphafsgildi HBV DNA ≤ 9,0 log10 eintök/ml tengdist hvort tveggja hærri tíðni veirusvörunar (vika 48 HBV DNA < 400 eintök/ml) hjá HBeAg-jákvæðum sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður. Burtséð frá upphafsgildum sýndi meirihluti sjúklinga bæði vefja- og veirufræðilega svörun við meðferðinni.

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með starfhæfa lifur:

Niðurstöður úr slembaðri, tvíblindri rannsókn sem stóð í 48 vikur þar sem samanburður var gerður á entecavíri (ETV) og lamivúdíni (LVD) hjá HBeAg jákvæðum (022) og HBeAg neikvæðum (027) sjúklingum eru sýndar í töflunni hér að neðan.

 

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður

 

HBeAg jákvæðir

HBeAg neikvæðir

 

(rannsókn 022)

(rannsókn 027)

 

ETV

LVD

ETV

LVD

 

0,5 mg

100 mg einu

0,5 mg

100 mg einu

 

einu sinni

sinni á dag

einu sinni

sinni á dag

 

á dag

 

á dag

 

n

314a

314a

296a

287a

Vefjafræðilegur batib

72%*

62%

70%*

61%

Bati samkvæmt Ishak fibrosis skor

39%

35%

36%

38%

Versnun samkvæmt Ishak fibrosis skor

8%

10%

12%

15%

n

Minnkaður veirufjöldi

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

(log10 eintök/ml)c

 

 

 

 

HBV DNA ómælanlegt

67%*

36%

90%*

72%

(< 300 eintök/ml með PCR)c

 

 

 

 

ALT eðlilegt (≤ eðlileg efri mörk)

68%*

60%

78%*

71%

 

 

 

 

 

HBeAg mótefni koma fram

21%

18%

 

 

*p gildi miðað við lamivúdín < 0,05

 

 

 

 

asjúklingar með matshæft vefjafræðilegt upphafsgildi (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)

baðalendapunktur (primary endpoint)

cRoche Cobas Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml)

Sjúklingar með starfhæfa lifur sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

Í tvíblindri slembivalsrannsókn með HBeAg jákvæðum sjúklingum sem svara ekki lengur lamivúdínmeðferð (026) þar sem 85% sjúklinga voru með LVDr stökkbreytingar í upphafi, skiptu sjúklingar sem fengu lamivúdín við upphaf rannsóknarinnar, annaðhvort yfir í entecavír 1 mg einu sinni á dag (hvorki útskilnaðartímabil (washout period) né skörun) (n = 141) eða héldu áfram að fá meðferð með lamivúdín 100 mg einu sinni á dag (n = 145). Niðurstöður eftir 48 vikur eru sýndar í töflunni hér að neðan.

 

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð

 

HBeAg jákvæðir (rannsókn 026)

 

ETV 1,0 mg einu sinni

LVD 100 mg einu sinni á

 

á dag

dag

n

124a

116a

Vefjafræðilegur batib

55%*

28%

Bati samkvæmt Ishak fibrosis skori

34%*

16%

Versnun samkvæmt Ishak fibrosis skori

11%

26%

n

Minnkaður veirufjöldi (log10 eintök/ml)c

-5,11*

-0,48

HBV DNA ómælanlegt (< 300 eintök/ml

19%*

1%

með PCR)c

 

 

ALT eðlilegt (≤ 1 x eðlileg efri mörk)

61%*

15%

 

 

 

HbeAg mótefni koma fram

8%

3%

*p gildi miðað við lamivúdín < 0,05

 

 

asjúklingar með matshæft vefjafræðilegt upphafsgildi (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)

baðalendapunktur (primary endpoint)

cRoche Cobas Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml)

Niðurstöður eftir meira en 48 vikna meðferð:

Meðferð var hætt þegar fyrirfram ákveðnum skilmerkjum svörunar var náð annaðhvort eftir 48 vikur eða á öðru ári meðferðarinnar. Skilmerki svörunar voru HBV veirubæling (HBV DNA < 0,7 MEq/ml hjá bDNA) og fjarvera HBeAg (hjá HBeAg jákvæðum sjúklingum) eða ALT < 1,25-föld eðlileg efri mörk (hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum). Sjúklingum sem svöruðu meðferðinni var fylgt eftir í

24 vikur til viðbótar eftir meðferðarlok. Sjúklingar sem uppfylltu veirufræðileg skilmerki svörunar, en ekki sermifræðileg eða lífefnafræðileg héldu áfram blindri meðferð. Sjúklingum sem sýndu ekki veirufræðilega svörun, var boðin annars konar meðferð.

Sjúklingar sem ekki höfðu fengið núkleósíð áður:

HBeAg jákvæðir (rannsókn 022): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 354) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni sem var 80% fyrir HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR, 87% fyrir ALT innan eðlilegra marka, 31% fyrir HBeAg mótefnasvörun og 2% fyrir HBsAg mótefnasvörun (5% fyrir fjarveru HbsAg). Fyrir lamivúdín (n = 355) var uppsöfnuð svörunartíðni 39% fyrir HBV DNA

< 300 eintök/ml með PCR, 79% voru með ALT innan eðlilegra marka, 26% fyrir HBeAg mótefnasvörun og 2% fyrir HBsAg mótefnasvörun (3% fyrir fjarveru HbsAg).

Eftir seinasta skammt hjá þeim sjúklingum sem héldu meðferð áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 81% af þeim 243 sem fengu entecavír og 39% af þeim 164 sem fengu lamivúdín, HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR á meðan ALT var innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) hjá 79% af þeim sem fengu entecavír og hjá 68% af þeim sem fengu lamivúdín.

HBeAg neikvæðir (rannsókn 027): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 325) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni, sem var 94% fyrir HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 89% voru með ALT innan eðlilegra marka miðað við 77% með HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 84% voru með ALT innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem fengu lamivúdín (n = 313).

Hjá þeim 26 sem fengu entecavír og þá 28 sem fengu lamivúdín og héldu meðferðinni áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 96% af þeim sem fengu entecavír og 64% af þeim sem fengu lamivúdín HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR eftir seinasta skammt. ALT var innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) hjá 27% af þeim sem fengu entecavír og hjá 21% af þeim sem fengu lamivúdín, eftir seinasta skammt.

Hlutfall sjúklinga sem náðu skilmerkjum svörunar eins og hún er skilgreind í rannsóknaráætluninni og viðhéldu svörun allar 24 vikurnar við eftirfylgni eftir meðferð var 75% (83/111) þeirra sem svöruðu entecavíri miðað við 73% (68/93) þeirra sem svöruðu lamivúdínmeðferð í rannsókn 022 og 46% (131/286) þeirra sem svöruðu entecavíri miðað við 31% (79/253) þeirra sem svöruðu lamivúdíni í rannsókn 027. Við 48 vikna eftirfylgni eftir meðferð var svörun ekki til staðar hjá talsverðum fjölda HBeAg neikvæðra sjúklinga.

Niðurstöður vefjasýnis úr lifur: 57 sjúklingar úr lykilrannsóknunum fyrir sjúklinga sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður, 022 (HBeAg jákvæðir) og 027 (HBeAg neikvæðir), tóku þátt í langtíma rannsókn (rollover) og voru metnir samkvæmt niðurstöðum langtíma lifrarsýnistaka. Í undirstöðurannsóknunum var skammtur entecavírs 0,5 mg á dag (meðalútsetning 85 vikur) og 1 mg á dag í rollover rannsókninni (meðalútsetning 177 vikur). 51 sjúklingur í rollover rannsókninni fékk einnig lamivúdín í upphafi (miðgildi meðferðarlengdar 29 vikur). 55/57 (96%) þessara sjúklinga sýndu

vefjafræðilegan bata eins og lýst var áður (sjá hér að ofan) og 50/57 (88%) voru með ≥ 1 stigs minnkun samkvæmt. Ishak fibrosis skori. Af þeim sjúklingum sem voru með ≥ 2 samkvæmt Ishak fibrosis skori í upphafi voru 25/43 (58%) með ≥ 2% lækkun. Allir sjúklingar (10/10) sem voru með langt gengna bandvefsmyndun eða skorpulifur í upphafi (Ishak fibrosis skor 4, 5 eða 6) voru með ≥ 1 stigs lækkun (miðgildi lækkunar miðað við upphafsgildi var 1,5 stig). Meðan á langtíma lifrarsýnatökunum stóð voru allir sjúklingarnir með HBV DNA < 300 eintök/ml og 49/57 (86%) voru með ALT ≤ 1 x eðlileg efri mörk. Allir sjúklingarnir 57 héldust áfram HbsAg jákvæðir.

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

HBeAg jákvæðir (rannsókn 026): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 141) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni þar sem 30% höfðu HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 85% voru með ALT innan eðlilegra marka og 17% sjúklinganna höfðu HBeAg mótefnasvörun.

Hjá þeim 77 sjúklingum sem héldu entecavírmeðferð áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 40% sjúklinga HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og hjá 81% var ALT innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) eftir seinasta skammt.

Aldur/kyn:

Enginn sýnilegur munur var á öryggi entecavírs með tilliti til kyns (í klínísku rannsóknunum voru u.þ.b. 25% konur) eða aldurs (u.þ.b. 5% sjúklinganna voru eldri en 65 ára).

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: í rannsókn 048 fékk 191 sjúklingur sem var með HBeAg jákvæða eða neikvæða langvinna lifrarbólgu B og vísbendingar um lifrarbilun sem var 7 stig eða meira samkvæmt CTP kvarða, entecavír 1 mg einu sinni á dag eða adefóvír dípívoxíl 10 mg einu sinni á dag. Sjúklingarnir höfðu annaðhvort fengið meðferð við HBV áður eða ekki (þá eru fyrri meðferðir með entecavír, adefóvír dípívoxíl,eða tenófóvír dísoproxíl fúmarati ekki taldar með). Við upphaf rannsóknarinnar var meðaltal CTP stiga 8,59 og 26% voru í CTP flokki C. Meðalupphafsgildi samkvæmt Model for End Stage Liver Disease (MELD) kvarða var 16,23. Meðalgildi HBV DNA í sermi samkvæmt PCR var 7,83 log10 eintök/ml og meðalgildi ALT í sermi var 100 einingar/l.

54% sjúklinganna voru HBeAg jákvæðir og 35% voru með LVDr punktbreytingar í upphafi rannsóknarinnar. Entecavír var betra en adefóvír dípívoxíl með tilliti til aðal verkunarendapunkts sem er meðalgildi breytinga HBV DNA í sermi miðað við upphafsgildi samkvæmt PCR í viku 24. Niðurstöður endapunkta úr völdum rannsóknum viku 24 og 48 eru sýndar í töflunni.

 

Vika 24

Vika 48

 

ETV

 

Adefóvír

ETV

 

Adefóvír

 

 

 

 

 

dípívoxíl

 

dípívoxíl

 

1 mg

 

1 mg

 

 

 

10 mg

 

10 mg

 

einu sinni á

 

einu sinni á

 

 

 

einu sinni á

 

einu sinni á

 

dag

 

dag

 

 

 

dag

 

dag

 

 

 

 

 

n

HBV DNAa

 

 

 

 

 

 

Ómælanlegt (<300 eintök/ml)b

49%*

16%

57%*

 

20%

Meðaltalsbreyting miðað við upphafsgildi

-4,48*

-3,40

-4,66

 

-3,90

(log10 eintök/ml)c

 

 

 

 

 

 

 

Stöðugleiki eða bati CTP stigb,d

66%

71%

61%

 

67%

MELD stig

 

 

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting miðað við upphafsgildic,e

-2,0

-0,9

-2,6

 

-1,7

HBsAg horfinb

1%

5%

 

Eðlileg gildi:f

 

 

 

 

 

 

ALT (≤ eðlileg efri mörk)b

46/78

28/71 (39%)

49/78

33/71 (46%)

(59%)*

(63%)*

 

 

 

 

 

Albúmín (≥ eðlileg neðri mörk)b

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirúbín (≤ eðlileg efri mörk)b

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Prótrombíntími (≤ eðlileg efri mörk)b

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

aRoche COBAS Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml).

bNC=F (luku ekki meðferð=meðferðarbrestur), þ.e. meðferð hætt fyrir greiningarviku m.a. vegna dauðsfalla, skorti á verkun, aukaverkunum, meðferð ekki fylgt/eftirfylgni, er talið sem meðferðarbrestur (t.d. HBV DNA ≥ 300 eintök/ml).

cNC=M (luku ekki meðferð=vantar)

dskilgreint sem lækkun eða engin breyting frá upphafsgildi CTP.

eMeðalupphafsgildi MELD var 17,1 fyrir ETV og 15,3 fyrir adefóvír dípívoxíl.

fNefnari táknar sjúklinga með óeðlileg upphafsgildi.

* p<0.05

Tími þar til lifrarfrumukrabbamein kom fram eða dauðsfall (hvort sem var á undan) var sambærilegur hjá báðum meðferðarhópunum. Vaxandi dánartíðni meðan á rannsókninni stóð var 23% (23/102) hjá sjúklingum sem fengu entecavír og 33% (29/89) hjá sjúklingum sem fengu adefóvír dípívoxíl og vaxandi tíðni lifrarfrumukrabbameins á rannsóknartímanum var 12% (12/102) fyrir entecavír og 20% (18/89) fyrir adefóvír dípívoxíl.

Hjá sjúklingum sem voru með LVDr punktbreytingar í upphafi rannsóknarinnar voru 44% sjúklinga sem fengu entecavír með HBV DNA <300 eintök/ml og 20% þeirra sem fengu adefóvír í viku 24, og 50% þeirra sem fengu entecavír og 17% þeirra sem fengu adefóvír í viku 48.

Sjúklingar með HBVog HIV sýkingu og fá andretróveirumeðferð (HAART): í rannsókn 038 voru

67 HBeAg jákvæðir sjúklingar og 1 HBeAg neikvæður sjúklingur sem einnig voru með HIV sýkingu. Sjúklingarnir voru með stöðuga, meðhöndlaða HIV sýkingu (HIV RNA < 400 eintök/ml) með endurtekna HBV sýkingu í blóði og fá virka andretróveirumeðferð (HAART) með lamivúdíni. Andretróveirumeðferðir (HAART) innihéldu hvorki emtrícítabín né tenófóvír dísoproxíl fúmarat. Þegar byrjað var á entecavírmeðferð höfðu sjúklingar verið á meðferð með lamivúdíni í 4,8 ár (miðgildi) og miðgildi CD4 494 frumur/mm3 (þar sem aðeins 5 einstaklingar voru með CD4

< 200 frumur/mm3). Sjúklingar héldu fyrri lamivúdínmeðferð áfram og fengu úthlutað annaðhvort entecavíri 1 mg einu sinni á dag (n = 51) eða lyfleysu (n = 17) í 24 vikur og síðan í 24 vikur í viðbót þar sem allir fengu entecavír. Að 24 vikum liðnum hafði veirufjöldi HBV greinilega minnkað meira hjá þeim sem fengu entecavír (-3,65 á móti aukningu: 0,11 log10 eintök/ml. Hjá þeim sjúklingum sem í upphafi var úthlutað entecavíri var lækkun HBV DNA eftir 48 vikur -4,20 log10 eintök/ml og ALT varð innan eðlilegra marka hjá 37% sjúklinga sem voru með óeðlilegt ALT gildi í upphafi og enginn sýndi HBeAg mótefnaumbreytingu.

Sjúklingar með HBV og HIV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð (HAART): verkun entecavírs hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með HIV og HBV sýkingu samtímis og sem eru ekki á virkri HIV meðferð á sama tíma. Greint hefur verið frá lækkun á HIV RNA hjá sjúklingum með HIV/HBV sýkingu sem fá entecavír einlyfjameðferð án HAART. Í sumum tilvikum hefur HIV M184V afbrigði komið í ljós, sem gefur vísbendingar um val á andretróveirumeðferðum (HAART) sem sjúklingurinn gæti fengið í framtíðinni. Því á ekki að nota entecavír við þessar kringumstæður vegna hættu á HIV ónæmi (sjá kafla 4.4).

Lifrarþegar: öryggi og verkun entecavírs 1 mg einu sinni á dag var metið í einarma rannsókn með 65 sjúklingum sem gengust undir lifrarígræðslu vegna fylgikvilla langvinnrar lifrarbólgu B og sem voru með HBV DNA <172 alþjóðlegar einingar/ml (u.þ.b. 1.000 eintök/ml) þegar ígræðslan var framkvæmd. Í rannsókninni voru karlar 82%, 39% voru af hvítum kynstofni og 37% af asískum uppruna, meðalaldur var 49 ár, 89% sjúklinganna voru með HBeAg neikvæðan sjúkdóm þegar ígræðslan var framkvæmd. Af þeim 61 sjúklingi sem hægt var að meta með tilliti til verkunar (fengu entecavír í a.m.k.1 mánuð), fengu 60 einnig lifrarbólgu B immunoglobulin (HBIg) sem hluta af fyrirbyggjandi meðferð eftir ígræðslu. Af þessum 60 sjúklingum fengu 49 HBIg meðferð lengur en í 6 mánuði. Í þeim 55 tilfellum sem rannsökuð voru í viku 72 eftir ígræðslu voru engin tilvik um endurtekna lifrarbólgu B [skilgreint sem HBV DNA ≥50 alþjóðlegar einingar/ml

(u.þ.b.300 eintök/ml)] og ekki var greint frá endurtekinni veirusýkingu hjá þeim 6 sjúklingum sem eftir voru þegar tímamæling var skert (at time of censoring). HBsAg tap varð eftir ígræðslu hjá öllum 61 sjúklingunum og 2 þeirra urðu síðar HBsAg jákvæðir þrátt fyrir áframhaldandi ógreinanlegt HBV DNA (<6 alþjóðlegar einingar/ml). Tíðni og eðli aukaverkana í rannsókninni var í samræmi við það sem búast má við hjá sjúklingum sem hafa fengið lifrarígræðslu, og þekkt öryggi entecavírs.

Börn: Rannsókn 189 er yfirstandandi rannsókn á verkun og öryggi entecavírs hjá 180 börnum og unglingum sem hafa ekki fengið núkleósíð áður á aldrinum 2 til < 18 ára með HBeAg jákvæðan langvinnan lifrarbólgu B, lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur og hækkað ALT. Sjúklingum var slembiraðað (2:1) og fengu blindaða meðferð með entecavír 0,015 mg/kg allt að 0,5 mg/sólarhring (N = 120) eða lyfleysu (N = 60). Slembiröðunin var lagskipt eftir aldri (2 til 6 ára; > 6 til 12 ára og > 12 til< 18 ára). Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni HBV sjúkdóms við upphaf var sambærilegt

hjá meðferðarhópunum tveimur og á milli aldurshópa. Við upphaf rannsóknarinnar var meðaltals HBV

DNA 8,1 log10 a.e./ml og meðaltals ALT var 103 U/l hjá rannsóknarþýðinu. Niðurstöður fyrir helstu verkunarendapunkta í viku 48 og 96 eru sýndar í töflunni.

 

Entecavír

 

Lyfleysa*

 

Vika 48

Vika 96

Vika 48

n

HBV DNA < 50 a.e./ml og

24,2%

35,8%

3,3%

HBeAg mótefni koma frama

 

 

 

HBV DNA < 50 a.e./mla

49,2%

64,2%

3,3%

HBeAg mótefni koma frama

24,2%

36,7%

10,0%

ALT eðlilegt gildia

67,5%

81,7%

23,3%

HBV DNA < 50 a.e./mla

 

 

 

Grunngildi HBV

82,6% (38/46)

82,6% (38/46)

6,5% (2/31)

DNA < 8 log10 a.e./ml

28,4% (21/74)

52,7% (39/74)

0% (0/29)

Grunngildi HBV DNA

≥ 8 log10 a.e./ml

 

 

 

aNC=F (luku ekki meðferð = meðferðarbrestur)

* Þeir sjúklingar sem hafði verið slembiraðað í lyfleysuhóp og HBe mótefni voru ekki komin fram í viku 48 voru settir í opna entacavír rannsókn á öðru ári rannsóknarinnar. Því eru aðeins fáanleg slembiröðuð samanburðargögn til loka viku 48.

Mat á ónæmi barna er byggt á gögnum frá börnum, í tveimur klínískum rannsóknum sem enn standa yfir (028 og 189), sem ekki hafa fengið meðferð með núkleósíði og eru með HBeAg jákvæða langvinna HBV sýkingu. Rannsóknirnar tvær veita upplýsingar um ónæmi hjá 183 sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið og fylgst með á fyrsta ári og 180 sjúklingum meðhöndlaðir hafa verið og

fylgst með á öðru ári. Arfgerðarmat var gert hjá öllum sjúklingum þar sem sýni voru fáanleg og fengu veirugegnumbrot (virological breakthrough) á tímabilinu til loka viku 96 eða HBV DNA≥ 50 a.e./ml mælt eftir viku 48 eða viku 96. Á öðru ári mældist arfgerðarónæmi gegn entecavíri hjá tveimur sjúklingum (1,1% uppsafnaðar líkur út annað ár).

Klínískt ónæmi hjá fullorðnum: sjúklingar í klínísku rannsóknunum fengu 0,5 mg af entecavír sem upphafsskammt (sjúklingar sem höfðu ekki fengið núkléosíð áður) eða 1,0 mg (sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð) og meðan á meðferðinni stóð var HBV DNA greint með PCR í eða eftir viku 24 með tilliti til ónæmis.

Eftir 240 vikna rannsóknir hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkléosíð áður voru vísbendingar um arfgerð ETVr punktbreytinga við T184, rtS202 eða rtM250 hjá 3 sjúklingum sem fengu entecavír, hjá tveimur þeirra var um veirugegnumbrot að ræða (sjá töflu). Þessar punktbreytingar komu aðeins í ljós þar sem LVDr punktbreytingar (rtM204V og rtL180M) voru líka.

Framkomið arfgerðarónæmi fyrir entecavír í 5 ára rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleosíð áður

 

1. ár

2. ár

3. ára

4. ára

5. ára

Meðhöndlaðir sjúklingar sem fylgst

var með, með tilliti til ónæmisb

 

 

 

 

 

Sjúklingar á tilgreindu ári með:

 

 

 

 

 

- arfgerðar ETVrc

- arfgerðar ETVrc með

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

Uppsafnaðar líkur á:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- að fram komi arfgerðar ETVrc

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- arfgerðar ETVrc með

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

aNiðurstöður endurspegla notkun 1-mg skammts af entecavíri hjá 147 af 149 sjúklingum á 3. ári og öllum sjúklingum

á 4. og 5. ári og samsetta entecavír-lamivudín meðferð (fylgt eftir með langtíma entecavírmeðferð) í 20 vikur (miðgildi) hjá 130 af 149 sjúklingum á 3. ári og í eina viku hjá einum sjúklingi af 121 á 4. ári (rollover study).

bNær yfir sjúklinga með a.m.k. eina HBV DNA greiningu með PCR meðan á rannsókninni stóð eða eftir viku 24 til og með viku 58 (1. ár), eftir viku 58 til og með viku 102 (2. ár), eftir viku 102 til og með viku 156 (3. ár), eftir viku 156 til og með viku 204 (4. ár) eða eftir viku 204 til og með viku 252 (5. ár).

cSjúklingar sem eru einnig með LVDr punktbreytingar.

d≥ 1 log10 aukning frá lágmarksgildi HBV DNA greint með PCR, staðfest með endurteknum mælingum eða mælingum í lok ákveðins tímabils.

ETVr punktbreytingar (til viðbótar við LVDr punktbreytingar rtM204V/1 ± rtL180M) komu í ljós í upphafi í einangruðum stofnum úr 10/187 (5%) sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð sem fengu entecavír og fylgst var með með tilliti til ónæmis, sem bendir til að fyrri lamivúdínmeðferð getur valið þessa ónæmu skiptihópa og þeir geta verið til staðar í litlum mæli fyrir entecavírmeðferð. Til og með viku 240 varð veirugegnumbrot (≥ 1 log10 aukning miðað við lágmarksgildi) hjá 3 af 10 sjúklingum. Samantekt á 240 vikna rannsókn sem sýnir ónæmi fyrir entecavír hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð er sýnd í töflunni hér að neðan.

Arfgerðarónæmi fyrir entecavír í 5 ára rannsókn á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð

 

1. ár

2. ár

3. ára

4. ára

5. ára

Meðhöndlaðir sjúklingar sem fylgst

var með, með tilliti til ónæmisb

 

 

 

 

 

Sjúklingar á tilgreindu ári með:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- arfgerðar ETVrc

- arfgerðar ETVrc með

2e

14e

13e

9e

1e

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

Uppsafnaðar líkur á:

 

 

 

 

 

-- að fram komi arfgerðar ETVrc

6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

- arfgerðar ETVrc með

1,1%e

10,7% e

27% e

41,3% e

43,6% e

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

aNiðurstöður endurspegla entecavír-lamivúdín samsetta meðferð (fylgt eftir með langtíma entecavírmeðferð) í 13 vikur

(miðgildi) hjá 48 af 80 sjúklingum á 3. ári, 38 vikur (miðgildi) hjá 10 af 52 sjúklingum á 4. ári og í 16 vikur hjá einum af 33 sjúklingum á 5. ári (rollover study).

bNær yfir. sjúklinga með a.m.k. eina HBV DNA greiningu með PCR meðan á rannsókninni stóð eða eftir viku 24 til og með viku 58 (1. ár), eftir viku 58 til og með viku 102 (2. ár), eftir viku 102 til og með viku 156 (3. ár), eftir viku 156 til og með viku 204 (4. ár) eða eftir viku 204 til og með viku 252 (5. ár).

cSjúklingar sem eru einnig með LVDr punktbreytingar.

d≥ 1 log10 aukning frá lágmarksgildi HBV DNA greint með PCR, staðfest með endurteknum mælingum eða mælingum í lok ákveðins tímabils.

eETVr kom fram hvaða ár sem var; veirugegnumbrot á tilgreindu ári.

Á meðal sjúklinga sem svara ekki lamivúdínmeðferð og höfðu upphafsgildi HBV DNA

107 log10 eintök/ml voru 64% (9/14) með HBV DNA <300 eintök/ml í viku 48. Tíðni arfgerðarónæmis fyrir entecavír var minni hjá þessum 14 sjúklingum (uppsafnaðar líkur 18,8% við 5 ára eftirfylgni) en öðrum í rannsókninni (sjá töflu). Einnig kom fram að tíðni ónæmis var minni hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og voru með upphafsgildi HBV DNA

104 log10 eintök/ml mælt með PCR í viku 24 miðað við þá sem uppfylltu ekki þessi skilyrði (5 ára uppsafnaðar líkur 17,6% [n=50] á móti 60,5% [n=135]).

5.2Lyfjahvörf

Frásog: entecavír frásogast hratt og hámarksþéttni í plasma er náð eftir 0,5 - 1,5 klst. Nýting hefur ekki verið ákvörðuð. Byggt á útskilnaði óbreytts lyfs í þvagi má ætla að aðgengi sé a.m.k. 70%. Cmax og AUC eykst í réttu hlutfalli við skammta eftir endurtekna skammta á bilinu 0,1 - 1 mg. Stöðug þéttni næst eftir 6 - 10 daga eftir gjöf einu sinni á dag með u.þ.b. tvöfaldri uppsöfnun. Cmax og Cmin við stöðuga þéttni er 4,2 ng/ml og 0,3 ng/ml eftir 0,5 mg og 8,2 ng/ml og 0,5 ng/ml eftir 1 mg. Hjá heilbrigðum einstaklingum voru töflur og mixtúra jafngild (bioequivalent) og er sama hvort lyfjaformið er notað.

Þegar 0,5 mg entecavír var gefið með staðlaðri fituríkri máltíð (945 kkal, 54,6 g fita) eða með léttri máltíð (379 kkal, 8,2 g fita) varð lítilsháttar seinkun á frásogi (1 - 1,5 klst á móti 0,75 klst. á fastandi

maga). Cmax lækkaði um 44 - 46% og AUC um 18 - 20%. Ekki er talið að lægra gildi Cmax og AUC þegar lyfið er tekið með mat skipti máli klínískt hjá sjúklingum sem hafa ekki áður fengið núkleósíð

en gæti haft áhrif hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð (sjá kafla 4.2).

Dreifing: áætlað dreifingarrúmmál entecavírs er meira en heildarlíkamsvökvi. Binding við sermisprótein manna in vitro er u.þ.b. 13%.

Umbrot: entecavír er hvorki hvarfefni, hemill né hvati í CYP450 ensímkerfinu. Hvorki oxuð né acetýleruð umbrotsefni komu í ljós eftir gjöf 14C-entecavírs og minniháttar magn fasa II umbrotsefnanna, glúkúroníða og súlfata.

Brotthvarf: entecavír skilst aðallega út um nýru og óbreytt lyf í þvagi við stöðuga þéttni er u.þ.b. 75% af skammtinum. Nýrnaúthreinsun er óháð skammti og er á bilinu 360 - 471 ml/mín sem bendir til að entecavír skiljist út bæði með gauklasíun og píplaseytingu (net tubular secretion). Eftir að hámarksþéttni er náð, dregur úr plasmaþéttni entecavírs með veldisfalli (bi-exponential) með lokahelmingunartíma u.þ.b. 128 - 149 klst. Uppsöfnun (accumulation index) er u.þ.b. 2 föld eftir skammt einu sinni á dag, sem bendir til að virkur uppsöfnunar helmingunartími sé u.þ.b. 24 klst.

Skert lifrarstarfsemi: lyfjahvörf sjúklinga með meðalskerta eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi voru sambærileg við lyfjahvörf sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi: úthreinsun entecavírs minnkar með minnkandi kreatínín úthreinsun. U.þ.b. 13% af skammtinum var fjarlægt eftir blóðskilun í fjórar klst. og 0,3% var fjarlægt með CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis). Í töflunni hér fyrir neðan sjást lyfjahvörf entecavírs eftir 1 mg skammt hjá sjúklingum (sem ekki eru með langvinna lifrarbólgu B):

 

Kreatínín úthreinsun (upphafsgildi) (ml/mín)

 

 

 

Eðlileg

Vægt

Meðalskert

Alvarlega

Alvarlega

Alvarlega

 

nýrnastarfsemi

skert

30-50

skert

skert

skert

 

> 80

> 50; ≤ 80

 

20-< 30

Stjórnað

Stjórnað

 

 

 

 

 

með

með

 

 

 

 

 

blóðskilun

CAPD

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmax

8,1

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(ng/ml)

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

(CV%)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

AUC(0-T)

(ng·klst

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

/ml)

(CV)

 

 

 

 

 

 

CLR

383,2

197,9

135,6

40,3

NA

NA

(ml/mín)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

CLT/F

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

(ml/mín)

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Eftir lifrarígræðslu: útsetning fyrir entecavíri hjá lifrarþegum með HBV sýkingu sem fá stöðugan skammt af ciclosporín A eða tacrólímus (n = 9) var u.þ.b. tvöföld útsetning hjá heilbrigðum einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Breyting á nýrnastarfsemi leiddi til aukinnar útsetningar fyrir entecavíri hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Kyn: AUC var 14% hærra hjá konum en körlum, vegna mismunandi nýrnastarfsemi og líkamsþyngdar. Eftir að tillit hafði verið tekið til kreatínín úthreinsunar og líkamsþyngdar var enginn munur á útsetningu hjá konum og körlum.

Aldraðir: áhrif aldurs á lyfjahvörf entecavírs voru metin með því að bera saman einstaklinga

65 - 83 ára (meðalaldur kvenna 69 ár, karla 74 ár) og ungt fólk á aldrinum 20 - 40 ára (meðalaldur kvenna 29 ár, karla 25 ár). AUC var 29% hærra hjá öldruðum en ungu fólki, aðallega vegna mismunandi nýrnastarfsemi og líkamsþyngdar. Eftir að tillit hafði verið tekið til kreatínín úthreinsunar og líkamsþyngdar var AUC 12,5% hærra hjá öldruðum. Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum með sjúklingum á aldrinum 16 - 75 ára reyndist aldur ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf entecavírs.

Kynþáttur: í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum reyndist kynþáttur ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf entecavírs. Hins vegar er aðeins hægt að draga ályktanir fyrir hvítan kynstofn og Asíubúa því of fáir einstaklingar voru í hinum hópunum.

Börn: Lyfjahvörf entecavírs við jafnvægi voru metin (rannsókn 028) hjá 24 börnum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður og 19 HBeAg jákvæðum börnum 2 til < 18 ára með reynslu af lamivúdín meðferð, með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur.Útsetning fyrir entecavíri hjá þeim sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður og fengu einn 0,015 mg/kg skammt á dag að hámarki 0,5 mg var svipuð og útsetning hjá fullorðnum sem fengu einn 0,5 mg á dag. Cmax, AUC(0-24) og Cmin hjá þessum þátttakendum var 6,31 ng/ml, 18,33 ng klst./ml og 0,28 ng/ml. Útsetning fyrir entecavíri hjá þeim sem höfðu fengið lamivúdín og fengu einn 0,030 mg/kg skammt á dag af entecavíri að hámarki 1,0 mg var svipuð og útsetning hjá fullorðnum sem fengu einn 1,0 mg skammt á dag. Cmax, AUC(0-24) og Cmin hjá þessum sjúklingum var 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙klst./ml og 0,47 ng/ml.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum á hundum eftir endurtekna skammta kom tímabundin bólga í grennd við æð í miðtaugakerfinu í ljós, þar sem þeir skammtar sem höfðu engin áhrif (no effect doses) jafngiltu 19-faldri og 10-faldri útsetningu hjá mönnum (við skammtana 0,5 og 1 mg). Þessar niðurstöður komu ekki í ljós í rannsóknum eftir endurtekna skammta hjá öðrum tegundum, m.a. hjá öpum sem fengu entecavír daglega í eitt ár og var útsetning ≥ 100-föld útsetning hjá mönnum.

Írannsókn á eituráhrif á æxlun hjá dýrum sem fengu entecavír í allt að 4 vikur sáust engin áhrif á frjósemi hjá kven- og karlrottum við mikla útsetningu. Í rannsókn á eituráhrifum hjá nagdýrum og hundum voru breytingar á eistum (hrörnun sáðpíplu) greinilegar eftir endurtekna skammta við útsetningu sem var ≥ 26-föld útsetning hjá mönnum. Í rannsókn á öpum sem stóð í eitt ár komu engar greinilegar breytingar á eistum í ljós.

Hjá ungafullum rottum og kanínum sem fengu entecavír voru engin eituráhrif greinileg (no effect levels) á fósturvísi eða móður eftir útsetningu sem samsvaraði ≥ 21-faldri útsetningu hjá mönnum. Eftir mikla útsetningu hjá rottum sáust eituráhrif á móður, eituráhrif á fósturvísi/fóstur (uppsog), minni fósturþyngd, vansköpun í hala og hryggjarliðum, minnkuð beinmyndun (hryggjarliðir,bringubein og kjúkur), auka hryggjarliður í mjóhrygg og rifbein. Hjá kanínum sáust eituráhrif á fósturvísi/fóstur (uppsog), minnkuð beinmyndun (tungubein) og aukin tíðni á myndun auka rifbeins við mikla útsetningu. Í rannsókn á rottum fyrir og eftir fæðingu (peri-postnatal) komu engin áhrif á unga í ljós. Í annarri rannsókn þar sem ungafullum mjólkandi rottum var gefið 10 mg/kg entecavír kom í ljós að fóstur var útsett fyrir entecavíri og að entecavír berst í brjóstamjólk. Hjá ungum rottum sem fengu entecavír frá 4. – 80. dags eftir fæðingu komu í ljós á batatímabili (110. til 114. dags eftir fæðingu) minnkuð viðbrögð við óvæntu hljóði (acoustic startle response) en ekki meðan á skammtatímabilinu stóð við AUC gildi ≥ 92-falt gildi hjá mönnum við 0,5 mg skammt eða jafngildan skammt hjá börnum. Út frá þessu útsetningarviðmiði er talið ólíklegt að þessi niðurstaða hafi klíníska þýðingu.

Engar vísbendingar um eituráhrif á erfðaefni komu fram í Ames prófi, greiningu á stökkbreytingum í spendýrafrumum, og rannsókn á frumubreytingum með frumum úr fósturvísi frá Syrian hamstri. Smákjarnarannsókn og rannsóknir á DNA viðgerðum hjá rottum voru einnig neikvæðar. Entecavír olli litningabroti (clastrogenic) í ræktun eitilfruma (manna) við þéttni sem var talsvert hærri en eftir venjulega skammta.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum sem stóð í 2 ár: aukning á tíðni lungnaæxla kom í ljós hjá karlmúsum við útsetningu ≥ 4-falda og ≥ 2-falda útsetningu hjá mönnum við 0,5 mg og 1 mg. Æxlismyndun byrjar með fjölgun lungnablöðrufrumna, sem kom ekki fram hjá rottum, hundum eða öpum, sem bendir til að mikilvægasti þátturinn við myndun lungnaæxlis hjá músum sé sennilega tegundarsértækur. Aukin tíðni annarra æxla m.a. heilatróðæxlis (glioma) hjá karl- og kvenrottum, lifraræxli hjá karlmúsum, góðkynja æðaæxli hjá kvenmúsum og lifrarkrabbamein og krabbamein hjá kvenrottum sást aðeins við mikla ævilanga útsetningu. Samt sem áður er ekki hægt að staðfesta nákvæmlega gildi engra áhrifa (no effect level). Ekki er hægt að segja fyrir um hvað þessar niðurstöður hafa að segja hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Crospovidón

Mjólkursykureinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristölluð sellulósa Póvidón

Töfluhúð:

Títantvíoxíð

Hýprómellósa

Makrógól 400

Pólýsorbat 80 (E433)

Baraclude 1 mg filmuhúðaðar töflur Töflukjarni:

Crospovidón

Mjólkursykureinhýdrat

Magnesíumsterat Örkristölluð sellulósa Póvidón

Töfluhúð:

Títantvíoxíð

Hýprómellósa

Makrógól 400

Rautt járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Þynnur:

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegri öskju.

Glas:

Geymið ekki við hærri hita en 25°C. Geymið glasið vel lokað.

6.5Gerð íláts og innihald

Hver askja inniheldur annaðhvort:

30 x 1 filmuhúðaða töflu; 3 þynnur með 10 x 1 filmuhúðaðri töflu, þar sem hver tafla er í Alu/Alu rifgataðri stakskammtaþynnu eða

90 x 1 filmuhúðaða töflu; 9 þynnur með 10 x 1 filmuhúðaðri töflu, þar sem hver tafla er í Alu/Alu rifgataðri stakskammtaþynnu

Háþéttni fjöletýlen (HDPE) glas með pólýprópýlen öryggisloki inniheldur 30 filmuhúðaðar töflur. Hver askja inniheldur eitt glas.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir og ílát séu markaðssett.

6.6Sérstakar varúðaðráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Baraclude 0,5 mg filmuhúðaðar töflur

Þynnupakkningar: EU/1/06/343/003 EU/1/06/343/006 Glas:EU/1/06/343/001

Baraclude 1 mg filmuhúðaðar töflur

Þynnupakkningar: EU/1/06/343/004 EU/1/06/343/007 Glas:EU/1/06/343/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. júní 2006

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26. júní 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Baraclude 0,05 mg/ml mixtúra, lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af mixtúru, lausn inniheldur 0,05 mg entecavír (sem einhýdrat).

Hjálparefni með þekkta verkun: 380 mg maltitól/ml

1,5 mg metýlhýdroxýbenzóat/ml

0,18 mg própýlhýdroxýbenzóat/ml

Sjá lista yfir öll hjálparefnin í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn

Tær, litlaus/fölgul lausn.

4. KLÍNISKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Baraclude er ætlað til meðferðar á langvinnri lifrarbólgu B (HBV) (sjá kafla 5.1) hjá fullorðnum með:

lifrarsjúkdóm en starfhæfa (compensated) lifur og vísbendingar um virka veirufjölgun, þráláta hækkun á alanín amínótransferasa (ALT) í sermi og vefjafræðilegar vísbendingar um virka bólgu og/eða bandvefsaukningu.

vantempraðan lifrarsjúkdóm (sjá kafla 4.4).

Bæði þegar um starfhæfa lifur er að ræða og vantempraðan lifrarsjúkdóm byggist ábendingin á niðurstöðum klínískra rannsókna hjá sjúklingum sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með HBeAg jákvæða og HBeAg neikvæða lifrarbólgu B. Varðandi sjúklinga með lifrarbólgu B sem svara ekki lamivúdínmeðferð, sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1.

Baraclude er einnig ætlað til meðferðar á langvinnri HBV sýkingu hjá börnum á aldrinum 2 til < 18 ára sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur og vísbendingar um virka veirueftirmyndun og þráláta hækkun á ALT í sermi eða vefjafræðilegar vísbendingar um í meðallagi eða verulega bólgu og/eða bandvefsaukningu. Varðandi ákvörðun um að hefja meðferð hjá börnum, sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Einungis læknir með reynslu í meðferð á langvinnri lifrarbólgu B á að hefja meðferðina.

Mælt er með að mæliskeiðin sé þvegin með vatni eftir notkun.

Skammtar

Lifrarsjúkdómur en starfhæf lifur

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður: ráðlagður skammtur hjá fullorðnum er 0,5 mg einu sinni á dag, með mat eða án.

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð (þ.e. vísbendingar um veirur í blóði meðan á lamivúdínmeðferð stóð eða lamivúdín ónæm stökkbreytt afbrigði) (sjá kafla 4.4 og 5.1): ráðlagður skammtur hjá fullorðnum er 1 mg einu sinni á dag, sem verður að taka á fastandi maga (meira en 2 klst. fyrir og meira en 2 klst. eftir mat) (sjá kafla 5.2). Þegar um lamivúdín ónæm stökkbreytt

afbrigði er að ræða þarf að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri (sjá kafla 4.4).

Vantempraður lifrarsjúkdómur

Ráðlagður skammtur hjá fullorðnum sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm er 1 mg á dag sem þarf að taka fastandi (a.m.k. 2 klst. fyrir máltíð og a.m.k. 2 klst. eftir máltíð) (sjá kafla 5.2). Fyrir sjúklinga með lifrarbólgu B sem svara ekki lamivúdínmeðferð, sjá kafla 4.4 og 5.1.

Meðferðarlengd

Ákjósanleg meðferðarlengd er ekki þekkt. Hugsanlega þarf að hætta meðferð við eftirfarandi aðstæður:

HBeAg jákvæða fullorðna sjúklinga á að meðhöndla a.m.k. í 12 mánuði eftir að HBe mótefni (seroconversion) koma fram (HBeAg tap og HBV DNA tap og anti-HBe til staðar í tveimur blóðprófum í röð með a.m.k 3 - 6 mánaða millibili) eða þar til HBs mótefni koma fram eða ef meðferðin skilar ekki árangri (sjá kafla 4.4).

HBeAg neikvæða fullorðna sjúklinga á að meðhöndla a.m.k. þar til HBs mótefni koma fram eða ef vísbendingar eru um að meðferðin skili ekki árangri. Við lengri meðferð en 2 ár er reglulegt endurmat ráðlagt til þess að tryggja að áframhaldandi meðferð henti sjúklingnum.

Ekki er mælt með að gera hlé á meðferð hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm eða skorpulifur.

Börn

Ákvörðun um meðferð hjá börnum á að byggjast á vandlegri íhugun um þarfir hvers sjúklings og með vísun í gildandi viðmiðunarreglur um meðferð hjá börnum þ.á m. upphafsgildi vefjafræðilegra upplýsinga. Vega þarf og meta ávinning langtíma veirubælingar við áframhaldandi meðferð á móti áhættu af framlengdri meðferð þ.m.t. ónæmi lifrarbólgu B veiru.

Viðvarandi hækkun þarf að vera á ALT í sermi í a.m.k. 6 mánuði fyrir meðferð hjá börnum með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur vegna HBeAg jákvæðrar langvinnrar lifrarbólgu B og í a.m.k.12 mánuði hjá sjúklingum með HBeAg neikvæðan sjúkdóm.

Ráðlagður dagsskammtur hjá börnum sem eru a.m.k. 10 kg eru sýndur í töflunni hér á eftir. Sjúklingar geta fengið lyfið með eða án matar. Hjá sjúklingum sem vega minna en 32,6 kg á að nota mixtúruna. Börn sem eru a.m.k. 32,6 kg eiga að fá 10 ml (0,5 mg) af mixtúrunni eða eina 0,5 mg töflu einu sinni á dag.

Skammar fyrir börn 2 til < 18 ára sem hafa ekki fengið núkleósíð áður

Líkamsþyngd a

Ráðlagður dagsskammtur af mixtúru b

10,0 - 14,1 kg

4,0 ml

 

 

14,2 - 15,8 kg

4,5 ml

 

 

15,9 - 17,4 kg

5,0 ml

 

 

17,5 - 19,1 kg

5,5 ml

 

 

19,2 - 20,8 kg

6,0 ml

 

 

20,9 - 22,5 kg

6,5 ml

 

 

22,6 - 24,1 kg

7,0 ml

 

 

24,2 - 25,8 kg

7,5 ml

 

 

25,9 - 27,5 kg

8,0 ml

 

 

27,6 - 29,1 kg

8,5 ml

 

 

29,2 - 30,8 kg

9,0 ml

 

 

30,9 - 32,5 kg

9,5 ml

 

 

A.m.k.32,6 kgb

10,0 ml

aLíkamsþyngd á að námunda að næsta 0.1 kg.

bBörn sem eru a.m.k. 32,6 kg eiga að fá 10,0 ml (0,5 mg) af mixtúru eða eina 0,5 mg töflu einu sinni á dag.

Meðferðarlengd hjá börnum

Ákjósanleg meðferðarlengd er ekki þekkt. Í samræmi við núgildandi leiðbeiningar um meðferð hjá börnum þarf hugsanlega að hætta meðferð við eftirfarandi aðstæður:

HBeAg jákvæð börn á að meðhöndla í a.m.k. 12 mánuði eftir ógreinanlegt HBV DNA og þar til HBeAg mótefni koma fram (HBeAg tap og anti-HBe greinist í tveimur blóðprófum í röð með a.m.k. 3 - 6 mánaða millibili) eða þar til HBs mótefni koma fram eða þar til meðferðin skilar ekki árangri. Fylgjast á reglulega með ALT í sermi og HBV DNA gildi eftir að meðferð hefur verið hætt (sjá kafla 4.4).

HBeAg neikvæð börn á að meðhöndla þar til HBs mótefni koma fram eða ef vísbendingar eru um að meðferðin skili ekki árangri.

Lyfjahvörf hjá börnum með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi hafa ekki verið rannsökuð.

Aldraðir: ekki þarf að breyta skömmtum hjá öldruðum. Skömmtum þarf að haga í samræmi við nýrnastarfsemi sjúklings (sjá ráðlagða skammta við skerta nýrnastarfsemi og kafla 5.2).

Kyn og kynþáttur: skammtar eru óháðir kyni og kynþætti.

Skert nýrnastarfsemi: úthreinsun entecavírs minnkar með minnkandi kreatínín úthreinsun (sjá kafla 5.2). Ráðlagt er að breyta skömmtum hjá sjúklingum með kreatínín úthreinsun

< 50 ml/mínútu m.a. hjá sjúklingum í blóðskilun eða í samfelldri kviðskilun utan sjúkrahúss (continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD)). Ráðlagt er að minnka dagsskammtinn með því að nota Baraclude mixtúru, samkvæmt upplýsingum í töflunni. Ef mixtúran er ekki fáanleg, má breyta skammtinum með því að hafa lengra á milli lyfjagjafa, eins og sýnt er í töflunni. Áætlaðar skammtabreytingar byggjast á framreikningi á takmörkuðum upplýsingum og hefur öryggi og verkun þeirra ekki verið metið klínískt. Því skal fylgjast náið með veirusvörun.

 

Baraclude skammtar

Kreatínín úthreinsun

 

 

Sjúklingar sem hafa ekki

Sjúklingar sem svara ekki

(ml/mín)

fengið núkleósíð áður

lamivúdínmeðferð eða eru

 

 

með vantempraðan

 

 

lifrarsjúkdóm

 

 

 

≥ 50

0,5 mg einu sinni á dag

1 mg einu sinni á dag

 

 

 

30 - 49

0,25 mg einu sinni á dag

0,5 mg einu sinni á dag

 

EÐA

 

 

0,5 mg á 48 klst. fresti

 

10 - 29

0,15 mg einu sinni á dag

0,3 mg einu sinni á dag

 

EÐA

EÐA

 

0,5 mg á 72 klst. fresti

0,5 mg á 48 klst. fresti

< 10

0,05 mg einu sinni á dag

0,1 mg einu sinni á dag

Blóðskilun eða CAPD**

EÐA

EÐA

 

0,5 mg á 5-7 daga fresti

0,5 mg á 72 klst. fresti

** entecavír er gefið eftir blóðskilun, þá daga sem blóðskilun er.

Skert lifrarstarfsemi: ekki þarf að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjagjöf

Baraclude er ætlað til inntöku.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert nýrnastarfsemi: ráðlagt er að breyta skömmtum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Áætlaðar skammtabreytingar byggjast á framreikningi á takmörkuðum upplýsingum og hefur öryggi og verkun þeirra ekki verið metið klínískt. Því skal fylgjast náið með veirusvörun.

Versnandi lifrarbólga: talsvert algengt er að langvinn lifrarbólga B versni skyndilega og einkennist það af tímabundinni aukningu á ALT í sermi. Við upphaf veiruhemjandi meðferðar getur ALT í sermi aukist hjá sumum sjúklingum um leið og HBV DNA lækkar (sjá kafla 4.8). Þegar sjúkdómurinn fór versnandi meðan á meðferð með entecavír stóð var tíminn þar til sjúkdómurinn fór að versna

4 - 5 vikur (miðgildi). Hjá sjúklingum með starfhæfa lifur var aukning á ALT í blóði yfirleitt hvorki í sambandi við aukningu á bilirúbíni í sermi né vegna lifrarbilunar. Aukin hætta er á lifrarbilun hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm eða skorpulifur eftir versnandi lifrarbólgu og því á að fylgjast náið með þeim meðan á meðferð stendur.

Einnig hefur verið greint frá bráðri versnun lifrarbólgu hjá sjúklingum eftir að meðferð við lifrarbólgu B hefur verið hætt (sjá kafla 4.2). Versnun eftir að meðferð hefur verið hætt tengist yfirleitt aukningu á HBV DNA og virðist oftast vera sjálftakmarkandi. Þó hefur verið greint frá alvarlegum tilvikum m.a. lífshættulegum.

Hjá þeim sjúklingum sem fengu entecavír og höfðu ekki fengið núkleósíð áður fór sjúkdómurinn að versna 23 - 24 vikum (miðgildi) eftir að meðferð var hætt og yfirleitt var um HBeAg neikvæða sjúklinga að ræða (sjá kafla 4.8). Fylgjast þarf vel með sjúklingnum með reglulegu millibili bæði klínískt og fylgja rannsóknaniðurstöðum eftir í a.m.k. 6 mánuði eftir að meðferð við lifrarbólgu B hefur verið hætt. Ef hentar getur verið rétt að taka aftur upp meðferð við lifrarbólgu B.

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: hærri tíðni alvarlegra aukaverkana á lifur (óháð orsökum) kom í ljós hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm, einkum hjá þeim sem eru með stig C á Child-Turcotte-Pugh (CTP) kvarða samanborið við hjá sjúklingum með starfhæfa lifur. Einnig geta sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm verið í aukinni hættu á að fá mjólkursýrublóðsýringu og ákveðnar aukaverkanir á nýru eins og lifrar- og nýrnaheilkenni.

Því skal fylgjast náið með klínískum gildum og rannsóknaniðurstöðum hjá þessum sjúklingum (sjá einnig kafla 4.8 og 5.1).

Mjólkursýrublóðsýring (lactic acidosis) og alvarleg lifrarstækkun með fituíferð (steatosis): greint hefur verið frá mjólkursýrublóðsýringu (þegar ekki er um vefildisskort að ræða), stundum lífshættulegri, venjulega samfara alvarlegri lifrarstækkun og fituíferð í tengslum við notkun á núkleósíð hliðstæðum. Þar sem entecavír er núkleósíð hliðstæða er ekki hægt að útiloka þessa hættu. Meðferð með núkleósíð hliðstæðum ber að stöðva ef ört hækkandi amínótransferasagildi koma fram, áframhaldandi lifrarstækkun eða efnaskiptablóðsýring/ mjólkursýrublóðsýring af óþekktum orsökum kemur í ljós. Góðkynja einkenni frá meltingarvegi eins og ógleði, uppköst og kviðverkir, geta bent til mjólkursýrublóðsýringar. Alvarleg tilvik stundum lífshættuleg tengjast brisbólgu, lifrarbilun/fituhrörnun lifrar, nýrnabilun og aukinni þéttni mjólkursýru í sermi. Gæta þarf varúðar þegar sjúklingar (sérstaklega of feitar konur) með lifrarstækkun, lifrarbólgu eða aðra þekkta áhættuþætti lifrarsjúkdóma fá núkleósíð hliðstæður

Fylgjast þarf vel með þessum sjúklingum.

Til þess að greina á milli hækkunar amínótransferasa sem svar við meðferð og aukningar sem hugsanlega tengist mjólkursýrublóðsýringu eiga læknar að ganga úr skugga um að breytingar á ALT tengist bata með því að leita svara með öðrum rannsóknaniðurstöðum vegna langvinnrar lifrarbólgu B.

Ónæmi og sérstakar varúðarráðstafanir hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

Stökkbreytingar í HBV pólýmerasa sem kóða lamivúdín ónæmar punktbreytingar geta valdið öðrum punktbreytingum (secondary substitutions), m.a. þeim sem tengjast entecavír tengdu ónæmi (ETVr). Lítið brot sjúklinga sem sem svara ekki lamivúdínmeðferð sýndi ETVr punktbreytingar við leif rtT184, rtS202 eða rtM250 við upphaf meðferðar. Sjúklingar með lifrarbólgu B veiru sem er ónæm fyrir lamivúdíni eru í meiri hættu á að þróa með sér entecavír ónæmi í framhaldi heldur en sjúklingar sem ekki eru með lamivúdín ónæmi. Uppsafnaðar líkur á entecavír arfgerðarónæmi eftir 1, 2, 3, 4 og 5 ára meðferð í rannsóknum á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð var 6%, 15%, 36%, 47% og 51%. Fylgjast skal reglulega og oft með veirusvörun hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og gera viðeigandi próf fyrir ónæmismyndun. Hjá sjúklingum með ófullnægjandi veirusvörun eftir 24. vikna meðferð með entecavír skal hugleiða breytta meðferð (sjá kafla 4.5 og 5.1). Þegar meðferð er hafin hjá sjúklingum með lamivúdín ónæma HBV sýkingu þarf að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri.

Lifrarbólgu B veira sem er ónæm fyrir lamivúdíni tengist aukinni hættu á entecavír ónæmi síðar, óháð umfangi lifrarsjúkdóms, hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm. Veirugegnumbrot (virological breakthrough) getur tengst alvarlegum fylgikvillum undirliggjandi lifrarsjúkdóms. Hjá sjúklingum sem eru bæði með vantempraðan lifrarsjúkdóm og veiruónæmi fyrir lamivúdíni, þarf því að hugleiða entecavír í samsettri meðferð með öðru veiruhamlandi lyfi (sem hefur hvorki krossónæmi við lamivúdín né entecavír) frekar en einlyfjameðferð með entecavíri.

Börn: Lægri tíðni veirusvörunar (HBV DNA < 50 a.e./ml) kom fram hjá börnum með upphafsgildi HBV DNA ≥ 8,0 log10 a.e./ml (sjá kafla 5.1). Entecavír á aðeins að nota ef hugsanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta fyrir barnið (t.d. ónæmi). Þar sem langtíma- eða jafnvel lífstíðarmeðferð við langvinnri virkri lifrarbólgu B getur verið nauðsynleg þarf að hafa í huga áhrif entecavírs á meðferðarkosti síðar.

Lifrarþegar: meðan á meðferð með entecavír stendur og áður en hún hefst þarf að meta nýrnastarfsemi vandlega hjá lifrarþegum sem fá ciclosporín eða tacrolímus. (sjá kafla 5.2).

Sjúklingar sem eru einnig með lifrarbólgu C eða D: engar upplýsingar eru fyrir hendi um áhrif entecavírs hjá sjúklingum sem eru einnig með lifrarbólgu C eða D.

Sjúklingar sem eru með HIV (human immunodeficiency virus) og HBV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð: verkun entecavírs hefur ekki verið metin hjá sjúklingum sem eru samtímis með HIV og HBV smit og eru ekki á virkri HIV meðferð. HIV ónæmi hefur komið fram þegar entecavír var notað við langvinnri lifrarbólgu B hjá sjúklingum með HIV sýkingu, sem voru ekki á mjög virkri andretróveirumeðferð (Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)) (sjá kafla 5.1). Því er meðferð með entecavíri ekki ætluð þeim sem eru með HIV og HBV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð (HAART). Entecavír hefur ekki verið rannsakað með tilliti til notkunar við HIV sýkingu og er sú notkun ekki ráðlögð.

Sjúklingar sem eru með HIV og HBV sýkingu og fá andretróveirumeðferð: entecavír hefur verið rannsakað hjá 68 fullorðnum með HIV/HBV sýkingu sem fengu andretróveirumeðferð (HAART) sem innihélt lamivúdín (sjá kafla 5.1). Engar upplýsingar eru fyrir hendi um áhrif entecavírs hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum sem einnig eru með HIV. Takmarkaðar upplýsingar eru til um sjúklinga sem einnig eru með HIV og eru með fáar CD4 frumur (< 200 frumur/mm3).

Almennt: gera þarf sjúklingum grein fyrir að ekki hafi verið sýnt fram á að meðferð með entecavír dragi úr hættu á að lifrarbólgu B smit berist á milli og því á að gera viðeigandi varúðarráðstafanir.

Maltitól: Baraclude mixtúra inniheldur maltitól. Sjúklingar með frúktósaóþol sem er sjaldgæfur erfðakvilli eiga ekki að nota lyfið. Sjúklingar með frúktósaóþol geta tekið Baraclude töflur þar sem þær innihalda ekki maltitól.

Parahýdroxýbenzóat: Baraclude mixtúra inniheldur rotvarnarefnin metýlhýdroxýbenzóat og própýlhýdroxýbenzóat, sem geta valdið ofnæmi (hugsanlega síðkomnu).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem entecavír skilst aðallega út um nýru (sjá kafla 5.2), geta lyf sem draga úr nýrnastarfsemi eða keppa um virka píplaseytingu og eru gefin samtímis aukið þéttni annars hvors lyfsins. Samtímis gjöf entecavírs og lyfja sem skiljast út um nýru eða hafa áhrif á nýrnastarfsemi hefur ekki verið metin nema fyrir lamivúdín, adefóvír dípíovoxíl og tenófóvír dísoproxíl fúmarat. Fylgjast þarf náið með sjúklingum með tilliti til aukaverkana þegar entecavír er gefið samtímis þannig lyfjum.

Engar lyfjahvarfamilliverkanir milli entecavírs og lamivúdíns, adefóvírs og tenófóvírs sáust.

Entecavír er hvorki hvarfefni, hvati né hemill fyrir cýtókróm P450 (CYP450) ensím (sjá kafla 5.2). Því er ólíklegt að milliverkanir eigi sér stað milli entecavírs og lyfja sem CYP450 hefur áhrif á.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri: þar sem hugsanleg hætta fyrir fóstrið er óþekkt ættu konur á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn.

Meðganga: ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi rannsóknaniðurstöður um notkun entecavírs á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi í stórum skömmtum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Baraclude ætti ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til. Engar upplýsingar eru fyrir hendi um hvort entecavír hafi áhrif á hvort HBV smit berist frá móður til nýbura. Því þarf á viðeigandi hátt að koma í veg fyrir að nýburinn smitist af HBV.

Brjóstagjöf: ekki er vitað hvort entecavír berst í brjóstamjólk hjá konum. Fyrirliggjandi niðurstöður úr rannsóknum á eiturverkunum hjá dýrum hafa sýnt fram á að entecavír berst í móðurmjólk (sjá nánar í kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir ungbörn. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með Baraclude stendur.

Frjósemi: rannsóknir á eiturverkunum hjá dýrum sem fengu entecavír hafa ekki sýnt fram á skerta frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Sundl, þreyta og svefndrungi eru algengar aukaverkanir og geta dregið úr hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir a. Yfirlit yfir öryggi

Algengustu aukaverkanirnar í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur, óháð alvarleika með a.m.k. hugsanleg tengsl við entecavír voru höfuðverkur (9%), þreyta (6%), sundl (4%) og ógleði (3%). Einnig hefur verið greint frá versnun lifrarbólgu meðan á meðferð með entecavír stóð og eftir að henni lauk (sjá kafla 4.4 og c. Lýsing á völdum aukaverkunum).

b. Tafla með aukaverkunum

Mat á aukaverkunum byggist á lyfjagát eftir markaðssetningu og fjórum tvíblindum, klínískum rannsóknum með 1.720 sjúklingum með langvinna lifrarbólgu B og lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur sem fengu entecavír (n = 862) eða lamivúdín (n = 858) í allt að 107 vikur (sjá kafla 5.1). Í rannsóknunum var öryggi þ.m.t. óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sambærilegt hjá þeim sem fengu entecavír 0,5 mg/sólarhring (679 HbeAg jákvæðir eða neikvæðir sjúklingar sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður, meðferðarlengd 53 vikur (miðgildi)), entecavír 1 mg/sólarhring (183 sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð, meðferðarlengd 69 vikur (miðgildi)) og lamivúdín.

Aukaverkanir sem a.m.k eru taldar hafa hugsanleg tengsl við entecavír eru taldar upp hér að neðan eftir líffærakerfum. Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10);

algengar (≥ 1/100, < 1/10); sjaldgæfar (1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (1/10.000 til <1/1.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Ónæmiskerfi:

Mjög sjaldgæfar: Bráðaofnæmislík svörun

Geðræn vandamál:

Algengar: svefnleysi

Taugakerfi:

Algengar: höfuðverkur, sundl, svefnhöfgi

Meltingarfæri:

Algengar: uppköst, niðurgangur, ógleði,

 

meltingartruflanir

Lifur og gall

Algengar: aukning transamínasa

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar: útbrot, skalli

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

Algengar: þreyta

íkomustað:

 

Greint hefur verið frá tilfellum um mjólkursýrublóðsýringu, oft í tengslum við lifrarbilun, aðra alvarlega sjúkdóma eða notkun annarra lyfja (sjá kafla 4.4).

Meðferð sem stóð lengur en í 48 vikur: áframhaldandi meðferð með entecavír í 96 vikur (miðgildi) gaf ekki til kynna neinar nýjar spurningar um öryggi.

c. Lýsing á völdum aukaverkunum

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður voru 5% með hækkað ALT > 3-falt upphafsgildi og < 1% var með ALT hækkun > 2- falt upphafsgildi ásamt heildarbilirúbíni > 2-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Hjá < 1% sjúklinga voru albúmíngildi < 2,5 g/dl, hjá 2% voru amýlasagildi > 3-falt upphafsgildi, hjá 11% voru lípasagildi > 3-falt upphafsgildi og hjá < 1% voru blóðflögur < 50.000/mm3.

Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð voru 4% með hækkað ALT > 3-falt upphafsgildi og < 1% var með ALT hækkað > 2-falt upphafsgildi með heildarbilirúbíni > 2- föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Amýlasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 2% sjúklinga, lípasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 18% og hjá < 1% voru blóðflögur < 50.000/mm3.

Versnun meðan á meðferð stendur: í rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð sem var > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi, hjá 2% sjúklinga sem fengu entecavír á móti 4% sjúklinga sem fengu lamivúdín. Í rannsókn á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð sem var > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi hjá 2% sjúklinga sem fengu entecavír á móti 11% sjúklinga sem fengu lamivúdín. Hjá þeim sjúklingum sem fengu entecavír kom hækkun á ALT fram meðan á meðferð stóð, á 4 - 5 vikum (miðgildi). Hækkunin gekk yfirleitt til baka við áframhaldandi meðferð og tengdist yfirleitt ≥ 2 log10/ml fækkun á veirum í plasma sem fór á undan eða kom á sama tíma og ALT hækkunin. Fylgjast skal reglulega með lifrarstarfsemi meðan á meðferð stendur.

Versnun eftir að meðferð hefur verið hætt: greint hefur verið frá bráðri versnun lifrarbólgu hjá sjúklingum þegar meðferð gegn lifrarbólgu B var hætt, m.a. meðferð með entecavír (sjá kafla 4.4). Í rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður varð hækkun á ALT hjá 6% sjúklinga sem fengu entecavír og 10% sjúklinga sem fengu lamivúdín (> 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-föld viðmiðun [minnsta upphafsgildi eða gildi eftir seinasta skammt]) við eftirfylgni eftir meðferðarlok. Á meðal sjúklinga sem fengu entecavír og höfðu ekki fengið núkleósíð áður, liðu 23 - 24 vikur (miðgildi) þar til ALT tók að hækka og 86% (24/28) ALT hækkana átti sér stað hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum. Í rannsókn hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og aðeins takmörkuðum fjölda sjúklinga var fylgt eftir, var ALT hækkun hjá 11% sjúklinga sem fengu entecavír en enginn sjúklingur sem fékk lamivúdín sýndi ALT hækkun við rannsókn á eftirfylgni eftir meðferðarlok.

Í klínískum rannsóknum var meðferð með entecavíri hætt við fyrirfram ákveðna svörun. Ef meðferð er hætt án tillits við svörunar, getur ALT hækkun eftir meðferð orðið meiri.

d. Börn

Öryggi entecavírs hjá börnum 2 til < 18 ára byggist á tveimur yfirstandandi klínískum rannsóknum með sjúklingum með langvinna HBV sýkingu, einni 2. stigs rannsókn á lyfjahvörfum (rannsókn 028) og einni 3. stigs rannsókn (rannsókn 189). Rannsóknirnar byggjast á reynslu hjá 195 HBeAg jákvæðum sjúklingum sem hafa ekki fengið meðferð með núkleósíðum áður og fengu entecavír í

99 vikur (miðgildi). Aukaverkanirnar sem komu fram hjá börnum sem fengu entecavír voru í samræmi við það sem kom fram í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum.(sjá a. Samantekt á öryggi og

kafla 5.1).

e. Aðrir sjúklingahópar

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: öryggi entecavírs hjá sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm var metið í slembaðri, opinni samanburðarrannsókn með sjúklingum sem fengu meðferð með entacavír 1 mg/sólarhring (n = 102) eða adefóvír dípívoxíl 10 mg/sólarhring (n = 89) (rannsókn 048). Varðandi aukaverkanir sem koma fram í lið b í töflu um aukaverkanir kom ein aukaverkun til

viðbótar [lækkun bíkarbónats í blóði(2%)] í ljós eftir viku 48 hjá sjúklingum sem fengu entecavír.

Dánartíðni meðan á rannsókninni stóð var 23% (23/102) og dánarorsök tengdist yfirleitt lifur eins og búast mátti við hjá þessum sjúklingahóp. Tíðni lifrarfrumukrabbameins meðan á rannsókninni stóð var 12% (12/102). Alvarlegar aukaverkanir tengdust yfirleitt lifur, tíðni 69% á rannsóknatímanum. Sjúklingar með hátt CTP-skor í upphafi rannsóknarinnar voru í aukinni hættu á að fá alvarlegar aukaverkanir (sjá kafla 4.4).

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður: eftir viku 48 var enginn af þeim sjúklingum sem voru með vantempraðan lifrarsjúkdóm og fengu entecavír með hækkað ALT þ.e. bæði > 10-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi og 1% sjúklinganna var með ALT hækkun > 2-falt upphafsgildi ásamt heildarbilirúbín > 2-föld eðlileg efri mörk og > 2-falt upphafsgildi. Albúmíngildi < 2,5 g/dl kom fram hjá 30% sjúklinganna, lípasagildi > 3-falt upphafsgildi hjá 10% og blóðflögur < 50.000/mm3 hjá 20%.

Sjúklingar sem einnig eru með HIV sýkingu: öryggi entecavírs hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga með HIV/HBV sýkingu, sem fá mjög virka andretróveirulyfjameðferð HAART (highly active antiretroviral therapy) sem innihélt lamivúdín var svipað og hjá sjúklingum sem voru eingöngu með HBV sýkingu (sjá kafla 4.4).

Kyn/aldur: enginn sýnilegur munur var á öryggi entecavírs með tilliti til kyns (í klínísku rannsóknunum voru u.þ.b. 25% konur) eða aldurs (u.þ.b. 5% sjúklinganna voru eldri en 65 ára).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Hjá sjúklingum er takmörkuð reynsla af ofskömmtun entecavírs. Engar óvæntar aukaverkanir komu í ljós hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 20 mg/dag í allt að 14 daga og staka skammta allt að 40 mg. Við ofskömmtun þarf að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til eituráhrifa og veita stuðningsmeðferð ef þess gerist þörf.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar verkunar, núkleósíða og núkleótíða bakritahemlar. ATC flokkur: J05AF10

Verkunarháttur: entecavír sem er núkleósíð hliðstæða guanosíns og virkar gegn HBV pólýmerasa, er fosfórýlerað í virkt þrífosfat (TP), sem er með helmingunartímann 15 klst. inni í frumunni. Með því að keppa við náttúrulega hvarfefnið deoxýguanosín þrífosfat, hamlar entecavír-þrífosfat á virkan hátt þríþættri virkni pólýmerasa veirunnar: (1) Gangsetning HBV polýmerasa, (2) bakritun neikvæðra DNA þátta frá mRNA (pregenomic) og (3) samtenging jákvæðra þátta HBV DNA. Entecavír-þrífosfat Ki fyrir HBV DNA pólýmerasa er 0,0012 μM. Entecavír-þrífosfat er veikur hemill DNA pólýmerasanna α, β og δ í frumunni með Ki gildi 18 til 40 µM. Auk þess hafði mikil útsetning entecavírs engar aukaverkanir sem skipta máli á γ pólýmerasa eða samtengingu hvatbera á DNA í

HepG2 frumum (Ki > 160 µM).

Veirueyðandi áhrif: entecavír hamlaði HBV DNA samtengingu (50% lækkun EC50) við þéttnina 0,004 µM í HepG2 frumum manna eftir yfirfærslu villigerðar HBV. Miðgildi EC50 fyrir entecavír gegn LVDr HBV (rtL180M og rtM204V) var 0,026 µM (á bilinu 0,010 - 0,059 µM). Erfðabreyttar veirur með adefóvír-ónæmar punktbreytingar annaðhvort við rtN236T eða rtA181V höfðu fullt næmi fyrir entecavír.

Greining á hamlandi verkun entecavírs gegn ýmsum rannsóknastofu- og klínískum HIV-1 stofnum, þar sem notaðar voru mismunandi frumur og prófunarskilyrði leiddi í ljós EC50 gildi á bilinu 0,026 til > 10 míkróM. Lægri EC50 gildin komu fram þegar minna veirumagn.var notað í prófuninni. Í frumurækt varð entecavír í míkrómólarþéttni til þess að M184I stökkbreyting valdist út og staðfestir það hömlunarálag (inhibitory pressure) við háa þéttni entecavírs. HIV afbrigði með M184V stökkbreytingu misstu næmi fyrir entecavíri (sjá kafla 4.4).

Í samsetningarprófum fyrir HBV í frumuræktun kom í ljós að abacavír, dídanósín, lamivúdín, stavúdín, tenófóvír eða zidóvúdín höfðu ekki hamlandi áhrif á anti-HBV virkni entecavírs og átti það við um breið þéttnibil. Í HIVgreiningu á veirueyðandi áhrifum hafði entecavír hvorki hamlandi áhrif á anti-HIV virkni þessara sex núkleósíð bakritahemla né emtrícítabíns í frumuræktun við míkrómólar þéttni.

Ónæmi í frumuræktun: miðað við villigerð HBV, sýna LVDr veirur sem innihalda rtM204V og rtL180M skiptihópa í bakritum 8-falt minna næmi fyrir entecavíri. Viðbótar innsetning ETVr amínósýra rtT184, rtS202 eða rtM250 dregur úr næmi fyrir entecavíri í frumuræktun. Punktbreytingar sem komu í ljós í einangruðum stofnum (rtT184A, C, F, G, I, L, M or S; rtS202 C, G eða I; og/eða rtM250I, L eða V) drógu enn frekar úr næmi fyrir entecavíri eða 16- to 741- falt miðað við veiru af villigerð. ETVr punktbreytingar við leif rtT184, rtS202 og rtM250 hafa einar og sér aðeins smávægileg áhrif á næmi fyrir entecavíri og komu ekki í ljós þegar LVDr punktbreytingar voru ekki til staðar í röð sýna frá meira en 1.000 sjúklingum. Ónæmi kemur til vegna minni bindingar hemils við breytta HBV bakrita og ónæm HBV afbrigði sýna minni á eftirmyndunarhæfni í frumuræktun.

Klínísk reynsla: kostir meðferðarinnar byggjast á vefjafræðilegri, veirufræðilegri og lífefnafræðilegri svörun ásamt sermissvörun eftir 48 vikna meðferð í virkum samanburðarrannsóknum með

1.633 fullorðnum sjúklingum með langvinna lifrarbólgu B, vísbendingar um veirueftirmyndun (replication) og starfhæfa lifur.

Öryggi og verkun entecavírs var einnig metið í klínískri samanburðarrannsókn með 191 sjúklingi með HBV sýkingu með vantempraðan lifrarsjúkdóm og í klínískri rannsókn með 68 sjúklingum sem voru bæði með HBV og HIV sýkingu.

Í rannsóknum á sjúklingum með starfhæfa lifur var vefjafræðilegur bati skilgreindur sem ≥ 2-stiga lækkun samkvæmt „Knodell necroinflammatory “ skori miðað við upphafsgildi og ekki versnun samkvæmt „Knodell fibrosis“ skori. Svörun sjúklinga sem í upphafi voru með 4 stig (skorpulifur) samkvæmt „Knodell fibrosis“ skori var sambærileg heildarsvörun samkvæmt öllum mælikvörðum varðandi áhrif (allir sjúklingarnir voru með starfhæfa lifur). Hátt Knodell bólgudreps (necroinflammatory) skor í upphafi (> 10) tengdist meiri vefjafræðilegum bata hjá sjúklingum, sem ekki höfðu fengið núkleósíð áður.

Upphafsgildi ALT ≥ 2-föld eðlileg efri mörk og upphafsgildi HBV DNA ≤ 9,0 log10 eintök/ml tengdist hvort tveggja hærri tíðni veirusvörunar (vika 48 HBV DNA < 400 eintök/ml) hjá HBeAg-jákvæðum sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður. Burtséð frá upphafsgildum sýndi meirihluti sjúklinga bæði vefja- og veirufræðilega svörun við meðferðinni.

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður og eru með starfhæfa lifur:

Niðurstöður úr slembaðri, tvíblindri rannsókn sem stóð í 48 vikur þar sem samanburður var gerður á entecavíri (ETV) og lamivúdíni (LVD) hjá HBeAg jákvæðum (022) og HBeAg neikvæðum (027) sjúklingum eru sýndar í töflunni hér að neðan.

 

Sjúklingar sem hafa ekki fengið núkleósíð áður

 

HBeAg jákvæðir

HBeAg neikvæðir

 

(rannsókn 022)

(rannsókn 027)

 

ETV

LVD

ETV

LVD

 

0,5 mg

100 mg einu

0,5 mg

100 mg einu

 

einu sinni

sinni á dag

einu sinni

sinni á dag

 

á dag

 

á dag

 

n

314a

314a

296a

287a

Vefjafræðilegur batib

72%*

62%

70%*

61%

Bati samkvæmt Ishak fibrosis skor

39%

35%

36%

38%

Versnun samkvæmt Ishak fibrosis skor

8%

10%

12%

15%

n

Minnkaður veirufjöldi

-6,86*

-5,39

-5,04*

-4,53

(log10 eintök/ml)c

 

 

 

 

HBV DNA ómælanlegt

67%*

36%

90%*

72%

(< 300 eintök/ml með PCR)c

 

 

 

 

ALT eðlilegt (≤ eðlileg efri mörk)

68%*

60%

78%*

71%

 

 

 

 

 

HBeAg mótefni koma fram

21%

18%

 

 

*p gildi miðað við lamivúdín < 0,05

 

 

 

 

asjúklingar með matshæft vefjafræðilegt upphafsgildi (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)

baðalendapunktur (primary endpoint)

cRoche Cobas Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml)

Sjúklingar með starfhæfa lifur sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

Í tvíblindri slembivalsrannsókn með HBeAg jákvæðum sjúklingum sem svara ekki lengur lamivúdínmeðferð (026) þar sem 85% sjúklinga voru með LVDr stökkbreytingar í upphafi, skiptu sjúklingar sem fengu lamivúdín við upphaf rannsóknarinnar, annaðhvort yfir í entecavír 1 mg einu sinni á dag (hvorki útskilnaðartímabil (washout period) né skörun) (n = 141) eða héldu áfram að fá meðferð með lamivúdín 100 mg einu sinni á dag (n = 145). Niðurstöður eftir 48 vikur eru sýndar í töflunni hér að neðan.

 

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð

 

HBeAg jákvæðir (rannsókn 026)

 

ETV 1,0 mg einu sinni

LVD 100 mg einu sinni á

 

á dag

dag

n

124a

116a

Vefjafræðilegur batib

55%*

28%

Bati samkvæmt Ishak fibrosis skori

34%*

16%

Versnun samkvæmt Ishak fibrosis skori

11%

26%

n

Minnkaður veirufjöldi (log10 eintök/ml)c

-5,11*

-0,48

HBV DNA ómælanlegt (< 300 eintök/ml

19%*

1%

með PCR)c

 

 

ALT eðlilegt (≤ 1 x eðlileg efri mörk)

61%*

15%

 

 

 

HbeAg mótefni koma fram

8%

3%

*p gildi miðað við lamivúdín < 0,05

 

 

asjúklingar með matshæft vefjafræðilegt upphafsgildi (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)

baðalendapunktur (primary endpoint)

cRoche Cobas Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml)

Niðurstöður eftir meira en 48 vikna meðferð:

Meðferð var hætt þegar fyrirfram ákveðnum skilmerkjum svörunar var náð annaðhvort eftir 48 vikur eða á öðru ári meðferðarinnar. Skilmerki svörunar voru HBV veirubæling (HBV DNA < 0,7 MEq/ml hjá bDNA) og fjarvera HBeAg (hjá HBeAg jákvæðum sjúklingum) eða ALT < 1,25-föld eðlileg efri

mörk (hjá HBeAg neikvæðum sjúklingum). Sjúklingum sem svöruðu meðferðinni var fylgt eftir í

24 vikur til viðbótar eftir meðferðarlok. Sjúklingar sem uppfylltu veirufræðileg skilmerki svörunar, en ekki sermifræðileg eða lífefnafræðileg héldu áfram blindri meðferð. Sjúklingum sem sýndu ekki veirufræðilega svörun, var boðin annars konar meðferð.

Sjúklingar sem ekki höfðu fengið núkleósíð áður:

HBeAg jákvæðir (rannsókn 022): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 354) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni sem var 80% fyrir HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR, 87% fyrir ALT innan eðlilegra marka, 31% fyrir HBeAg mótefnasvörun og 2% fyrir HBsAg mótefnasvörun (5% fyrir fjarveru HbsAg). Fyrir lamivúdín (n = 355) var uppsöfnuð svörunartíðni 39% fyrir HBV DNA

< 300 eintök/ml með PCR, 79% voru með ALT innan eðlilegra marka, 26% fyrir HBeAg mótefnasvörun og 2% fyrir HBsAg mótefnasvörun (3% fyrir fjarveru HbsAg).

Eftir seinasta skammt hjá þeim sjúklingum sem héldu meðferð áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 81% af þeim 243 sem fengu entecavír og 39% af þeim 164 sem fengu lamivúdín, HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR á meðan ALT var innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) hjá 79% af þeim sem fengu entecavír og hjá 68% af þeim sem fengu lamivúdín.

HBeAg neikvæðir (rannsókn 027): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 325) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni, sem var 94% fyrir HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 89% voru með ALT innan eðlilegra marka miðað við 77% með HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 84% voru með ALT innan eðlilegra marka hjá sjúklingum sem fengu lamivúdín (n = 313).

Hjá þeim 26 sem fengu entecavír og þá 28 sem fengu lamivúdín og héldu meðferðinni áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 96% af þeim sem fengu entecavír og 64% af þeim sem fengu lamivúdín HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR eftir seinasta skammt. ALT var innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) hjá 27% af þeim sem fengu entecavír og hjá 21% af þeim sem fengu lamivúdín, eftir seinasta skammt.

Hlutfall sjúklinga sem náðu skilmerkjum svörunar eins og hún er skilgreind í rannsóknaráætluninni og viðhéldu svörun allar 24 vikurnar við eftirfylgni eftir meðferð var 75% (83/111) þeirra sem svöruðu entecavíri miðað við 73% (68/93) þeirra sem svöruðu lamivúdínmeðferð í rannsókn 022 og 46% (131/286) þeirra sem svöruðu entecavíri miðað við 31% (79/253) þeirra sem svöruðu lamivúdíni í rannsókn 027. Við 48 vikna eftirfylgni eftir meðferð var svörun ekki til staðar hjá talsverðum fjölda HBeAg neikvæðra sjúklinga.

Niðurstöður vefjasýnis úr lifur: 57 sjúklingar úr lykilrannsóknunum fyrir sjúklinga sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður, 022 (HBeAg jákvæðir) og 027 (HBeAg neikvæðir), tóku þátt í langtíma rannsókn (rollover) og voru metnir samkvæmt niðurstöðum langtíma lifrarsýnistaka. Í undirstöðurannsóknunum var skammtur entecavírs 0,5 mg á dag (meðalútsetning 85 vikur) og 1 mg á dag í rollover rannsókninni (meðalútsetning 177 vikur). 51 sjúklingur í rollover rannsókninni fékk einnig lamivúdín í upphafi (miðgildi meðferðarlengdar 29 vikur). 55/57 (96%) þessara sjúklinga sýndu

vefjafræðilegan bata eins og lýst var áður (sjá hér að ofan) og 50/57 (88%) voru með ≥ 1 stigs minnkun samkvæmt. Ishak fibrosis skori. Af þeim sjúklingum sem voru með ≥ 2 samkvæmt Ishak fibrosis skori í upphafi voru 25/43 (58%) með ≥ 2% lækkun. Allir sjúklingar (10/10) sem voru með langt gengna bandvefsmyndun eða skorpulifur í upphafi (Ishak fibrosis skor 4, 5 eða 6) voru með ≥ 1 stigs lækkun (miðgildi lækkunar miðað við upphafsgildi var 1,5 stig). Meðan á langtíma lifrarsýnatökunum stóð voru allir sjúklingarnir með HBV DNA < 300 eintök/ml og 49/57 (86%) voru með ALT ≤ 1 x eðlileg efri mörk. Allir sjúklingarnir 57 héldust áfram HbsAg jákvæðir.

Sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð:

HBeAg jákvæðir (rannsókn 026): meðferð með entecavíri í allt að 96 vikur (n = 141) leiddi til uppsafnaðrar svörunartíðni þar sem 30% höfðu HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og 85% voru með ALT innan eðlilegra marka og 17% sjúklinganna höfðu HBeAg mótefnasvörun.

Hjá þeim 77 sjúklingum sem héldu entecavírmeðferð áfram lengur en í 52 vikur (miðgildi 96 vikur) höfðu 40% sjúklinga HBV DNA < 300 eintök/ml með PCR og hjá 81% var ALT innan eðlilegra marka (≤ 1 x eðlileg efri mörk) eftir seinasta skammt.

Aldur/kyn:

Enginn sýnilegur munur var á öryggi entecavírs með tilliti til kyns (í klínísku rannsóknunum voru u.þ.b. 25% konur) eða aldurs (u.þ.b. 5% sjúklinganna voru eldri en 65 ára).

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með vantempraðan lifrarsjúkdóm: í rannsókn 048 fékk 191 sjúklingur sem var með HBeAg jákvæða eða neikvæða langvinna lifrarbólgu B og vísbendingar um lifrarbilun sem var 7 stig eða meira samkvæmt CTP kvarða, entecavír 1 mg einu sinni á dag eða adefóvír dípívoxíl 10 mg einu sinni á dag. Sjúklingarnir höfðu annaðhvort fengið meðferð við HBV áður eða ekki (þá eru fyrri meðferðir með entecavír, adefóvír dípívoxíl,eða tenófóvír dísoproxíl fúmarati ekki taldar með). Við upphaf rannsóknarinnar var meðaltal CTP stiga 8,59 og 26% voru í CTP flokki C. Meðalupphafsgildi samkvæmt Model for End Stage Liver Disease (MELD) kvarða var 16,23. Meðalgildi HBV DNA í sermi samkvæmt PCR var 7,83 log10 eintök/ml og meðalgildi ALT í sermi var 100 einingar/l.

54% sjúklinganna voru HBeAg jákvæðir og 35% voru með LVDr punktbreytingar í upphafi rannsóknarinnar. Entecavír var betra en adefóvír dípívoxíl með tilliti til aðal verkunar endapunkts sem er meðalgildi breytinga HBV DNA í sermi miðað við upphafsgildi samkvæmt PCR í viku 24. Niðurstöður endapunkta úr völdum rannsóknum viku 24 og 48 eru sýndar í töflunni.

 

Vika 24

Vika 48

 

ETV

Adefóvír

ETV

Adefóvír

 

dípívoxíl

dípívoxíl

 

1 mg

1 mg

 

10 mg

10 mg

 

einu sinni á

einu sinni á

 

einu sinni á

einu sinni á

 

dag

dag

 

dag

dag

 

 

 

n

HBV DNAa

 

 

 

 

Ómælanlegt (<300 eintök/ml)b

49%*

16%

57%*

20%

Meðaltalsbreyting miðað við upphafsgildi

-4,48*

-3,40

-4,66

-3,90

(log10 eintök/ml)c

 

 

 

 

Stöðugleiki eða bati CTP stigb,d

66%

71%

61%

67%

MELD stig

 

 

 

 

Meðaltalsbreyting miðað við upphafsgildic,e

-2,0

-0,9

-2,6

-1,7

HBsAg horfinb

1%

5%

Eðlileg gildi:f

 

 

 

 

ALT (≤ eðlileg efri mörk)b

46/78

28/71 (39%)

49/78

33/71 (46%)

(59%)*

(63%)*

 

 

 

Albúmín (≥ eðlileg neðri mörk)b

20/82 (24%)

14/69 (20%)

32/82 (39%)

20/69 (29%)

Bilirúbín (≤ eðlileg efri mörk)b

12/75 (16%)

10/65 (15%)

15/75 (20%)

18/65 (28%)

Prótrombíntími (≤ eðlileg efri mörk)b

9/95 (9%)

6/82 (7%)

8/95 (8%)

7/82 (9%)

aRoche COBAS Amplicor PCR greining (LLOQ = 300 eintök/ml).

bNC=F (luku ekki meðferð=meðferðarbrestur), þ.e. meðferð hætt fyrir greiningarviku m.a. vegna dauðsfalla, skorti á verkun, aukaverkunum, meðferð ekki fylgt/eftirfylgni, er talið sem meðferðarbrestur (t.d. HBV DNA ≥ 300 eintök/ml).

cNC=M (luku ekki meðferð=vantar)

dskilgreint sem lækkun eða engin breyting frá upphafsgildi CTP.

eMeðalupphafsgildi MELD var 17,1 fyrir ETV og 15,3 fyrir adefóvír dípívoxíl.

fNefnari táknar sjúklinga með óeðlileg upphafsgildi.

* p<0.05

Tími þar til lifrarfrumukrabbamein kom fram eða dauðsfall (hvort sem var á undan) var sambærilegur hjá báðum meðferðarhópunum. Vaxandi dánartíðni meðan á rannsókninni stóð var 23% (23/102) hjá sjúklingum sem fengu entecavír og 33% (29/89) hjá sjúklingum sem fengu adefóvír dípívoxíl og

vaxandi tíðni lifrarfrumukrabbameins á rannsóknartímanum var 12% (12/102) fyrir entecavír og 20% (18/89) fyrir adefóvír dípívoxíl.

Hjá sjúklingum sem voru með LVDr punktbreytingar í upphafi rannsóknarinnar voru 44% sjúklinga sem fengu entecavír með HBV DNA <300 eintök/ml og 20% þeirra sem fengu adefóvír í viku 24, og 50% þeirra sem fengu entecavír og 17% þeirra sem fengu adefóvír í viku 48.

Sjúklingar með HBVog HIV sýkingu og fá andretróveirumeðferð (HAART): í rannsókn 038 voru

67 HBeAg jákvæðir sjúklingar og 1 HBeAg neikvæður sjúklingur sem einnig voru með HIV sýkingu. Sjúklingarnir voru með stöðuga, meðhöndlaða HIV sýkingu (HIV RNA < 400 eintök/ml) með endurtekna HBV sýkingu í blóði og fá virka andretróveirumeðferð (HAART) með lamivúdíni. Andretróveirumeðferðir (HAART) innihéldu hvorki emtrícítabín né tenófóvír dísoproxíl fúmarat. Þegar byrjað var á entecavírmeðferð höfðu sjúklingar verið á meðferð með lamivúdíni í 4,8 ár (miðgildi) og miðgildi CD4 494 frumur/mm3 (þar sem aðeins 5 einstaklingar voru með CD4

< 200 frumur/mm3). Sjúklingar héldu fyrri lamivúdínmeðferð áfram og fengu úthlutað annaðhvort entecavíri 1 mg einu sinni á dag (n = 51) eða lyfleysu (n = 17) í 24 vikur og síðan í 24 vikur í viðbót þar sem allir fengu entecavír. Að 24 vikum liðnum hafði veirufjöldi HBV greinilega minnkað meira hjá þeim sem fengu entecavír (-3,65 á móti aukningu: 0,11 log10 eintök/ml. Hjá þeim sjúklingum sem í upphafi var úthlutað entecavíri var lækkun HBV DNA eftir 48 vikur -4,20 log10 eintök/ml og ALT varð innan eðlilegra marka hjá 37% sjúklinga sem voru með óeðlilegt ALT gildi í upphafi og enginn sýndi HBeAg mótefnaumbreytingu.

Sjúklingar með HBV og HIV sýkingu og fá ekki andretróveirumeðferð (HAART): verkun entecavírs hefur ekki verið metin hjá sjúklingum með HIV og HBV sýkingu samtímis og sem eru ekki á virkri HIV meðferð á sama tíma. Greint hefur verið frá lækkun á HIV RNA hjá sjúklingum með HIV/HBV sýkingu sem fá entecavír einlyfjameðferð án HAART. Í sumum tilvikum hefur HIV M184V afbrigði komið í ljós, sem gefur vísbendingar um val á andretróveirumeðferðum (HAART) sem sjúklingurinn gæti fengið í framtíðinni. Því á ekki að nota entecavír við þessar kringumstæður vegna hættu á HIV ónæmi (sjá kafla 4.4).

Lifrarþegar: öryggi og verkun entecavírs 1 mg einu sinni á dag var metið í einarma rannsókn með 65 sjúklingum sem gengust undir lifrarígræðslu vegna fylgikvilla langvinnrar lifrarbólgu B og sem voru með HBV DNA <172 alþjóðlegar einingar/ml (u.þ.b. 1.000 eintök/ml) þegar ígræðslan var framkvæmd. Í rannsókninni voru karlar 82%, 39% voru af hvítum kynstofni og 37% af asískum uppruna, meðalaldur var 49 ár, 89% sjúklinganna voru með HBeAg neikvæðan sjúkdóm þegar ígræðslan var framkvæmd. Af þeim 61 sjúklingi sem hægt var að meta með tilliti til verkunar (fengu entecavír í a.m.k.1 mánuð), fengu 60 einnig lifrarbólgu B immunoglobulin (HBIg) sem hluta af fyrirbyggjandi meðferð eftir ígræðslu. Af þessum 60 sjúklingum fengu 49 HBIg meðferð lengur en í 6 mánuði. Í þeim 55 tilfellum sem rannsökuð voru í viku 72 eftir ígræðslu voru engin tilvik um endurtekna lifrarbólgu B [skilgreint sem HBV DNA ≥50 alþjóðlegar einingar/ml

(u.þ.b.300 eintök/ml)] og ekki var greint frá endurtekinni veirusýkingu hjá þeim 6 sjúklingum sem eftir voru þegar tímamæling var skert (at time of censoring). HBsAg tap varð eftir ígræðslu hjá öllum 61 sjúklingunum og 2 þeirra urðu síðar HBsAg jákvæðir þrátt fyrir áframhaldandi ógreinanlegt HBV DNA (<6 alþjóðlegar einingar/ml). Tíðni og eðli aukaverkana í rannsókninni var í samræmi við það sem búast má við hjá sjúklingum sem hafa fengið lifrarígræðslu, og þekkt öryggi entecavírs.

Börn: Rannsókn 189 er yfirstandandi rannsókn á verkun og öryggi entecavírs hjá 180 börnum og unglingum sem hafa ekki fengið núkleósíð áður á aldrinum 2 til < 18 ára með HBeAg jákvæðan langvinnan lifrarbólgu B, lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur og hækkað ALT. Sjúklingum var slembiraðað (2:1) og fengu blindaða meðferð með entecavír 0,015 mg/kg allt að 0,5 mg/sólarhring (N = 120) eða lyfleysu (N = 60). Slembiröðunin var lagskipt eftir aldri (2 til 6 ára; > 6 til 12 ára og > 12 til< 18 ára). Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni HBV sjúkdóms við upphaf var sambærilegt

hjá meðferðarhópunum tveimur og á milli aldurshópa. Við upphaf rannsóknarinnar var meðaltals HBV

DNA 8,1 log10 a.e./ml og meðaltals ALT var 103 U/l hjá rannsóknarþýðinu. Niðurstöður fyrir helstu verkunarendapunkta í viku 48 og 96 eru sýndar í töflunni.

 

Entecavír

 

Lyfleysa*

 

Vika 48

Vika 96

Vika 48

n

HBV DNA < 50 a.e./ml og

24,2%

35,8%

3,3%

HBeAg mótefni koma frama

 

 

 

HBV DNA < 50 a.e./mla

49,2%

64,2%

3,3%

HBeAg mótefni koma frama

24,2%

36,7%

10,0%

ALT eðlilegt gildia

67,5%

81,7%

23,3%

HBV DNA < 50 a.e./mla

 

 

 

Grunngildi HBV

82,6% (38/46)

82,6% (38/46)

6,5% (2/31)

DNA < 8 log10 a.e./ml

28,4% (21/74)

52,7% (39/74)

0% (0/29)

Grunngildi HBV DNA

≥ 8 log10 a.e./ml

 

 

 

aNC=F (luku ekki meðferð = meðferðarbrestur)

* Þeir sjúklingar sem hefði verið slembiraðað í lyfleysuhóp og HBe mótefni voru ekki komin fram í viku 48 voru settir í opna entacavír rannsókn á öðru ári rannsóknarinnar. Því eru aðeins fáanleg slembiröðuð samanburðargögn til loka viku 48.

Mat á ónæmi barna er byggt á gögnum frá börnum í tveimur klínískum rannsóknum sem enn standa yfir (028 og 189), sem ekki hafa fengið meðferð með núkleósíði og eru með HBeAg jákvæða langvinna HBV sýkingu. Rannsóknirnar tvær veita upplýsingar um ónæmi hjá 183 sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið og fylgst með á fyrsta ári og 180 sjúklingum meðhöndlaðir hafa verið og fylgst með á öðru ári. Arfgerðarmat var gert hjá öllum sjúklingum þar sem sýni voru fáanleg og fengu veirugegnumbrot (virological breakthrough) á tímabilinu til loka viku 96 eða HBV DNA≥ 50 a.e./ml mælt eftir viku 48 eða viku 96. Á öðru ári mældist arfgerðarónæmi gegn entacavíri hjá tveimur sjúklingum (1,1% uppsafnaðar líkur út annað ár).

Klínískt ónæmi hjá fullorðnum: sjúklingar í klínísku rannsóknunum fengu 0,5 mg af entecavír sem upphafsskammt (sjúklingar sem höfðu ekki fengið núkléosíð áður) eða 1,0 mg (sjúklingar sem svara ekki lamivúdínmeðferð) og meðan á meðferðinni stóð var HBV DNA greint með PCR í eða eftir viku 24 með tilliti til ónæmis.

Eftir 240 vikna rannsóknir hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkléosíð áður voru vísbendingar um arfgerð ETVr punktbreytinga við T184, rtS202 eða rtM250 hjá 3 sjúklingum sem fengu entecavír, hjá tveimur þeirra var um veirugegnumbrot að ræða (sjá töflu). Þessar punktbreytingar komu aðeins í ljós þar sem LVDr punktbreytingar (rtM204V og rtL180M) voru líka.

Framkomið arfgerðarónæmi fyrir entecavír í 5 ára rannsókn á sjúklingum sem höfðu ekki fengið núkleosíð áður

 

1. ár

2. ár

3. ára

4. ára

5. ára

Meðhöndlaðir sjúklingar sem fylgst

var með, með tilliti til ónæmisb

 

 

 

 

 

Sjúklingar á tilgreindu ári með:

 

 

 

 

 

- arfgerðar ETVrc

- arfgerðar ETVrc með

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

Uppsafnaðar líkur á:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- að fram komi arfgerðar ETVrc

0,2%

0,5%

1,2%

1,2%

1,2%

- arfgerðar ETVrc með

0,2%

0,2%

0,8%

0,8%

0,8%

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

aNiðurstöður endurspegla notkun 1-mg skammts af entecavíri hjá 147 af 149 sjúklingum á 3. ári og öllum sjúklingum

á 4. og 5. ári og samsetta entecavír-lamivudín meðferð (fylgt eftir með langtíma entecavírmeðferð) í 20 vikur (miðgildi) hjá 130 af 149 sjúklingum á 3. ári og í eina viku hjá einum sjúklingi af 121 á 4. ári (rollover study).

bNær yfir sjúklinga með a.m.k. eina HBV DNA greiningu með PCR meðan á rannsókninni stóð eða eftir viku 24 til

og með viku 58 (1. ár), eftir viku 58 til og með viku 102 (2. ár), eftir viku 102 til og með viku 156 (3. ár), eftir viku 156 til og með viku 204 (4. ár) eða eftir viku 204 til og með viku 252 (5. ár).

cSjúklingar sem eru einnig með LVDr punktbreytingar.

d≥ 1 log10 aukning frá lágmarksgildi HBV DNA greint með PCR, staðfest með endurteknum mælingum eða mælingum í lok ákveðins tímabils.

ETVr punktbreytingar (til viðbótar við LVDr punktbreytingar rtM204V/1 ± rtL180M) komu í ljós í upphafi í einangruðum stofnum úr 10/187 (5%) sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð sem fengu entecavír og fylgst var með með tilliti til ónæmis, sem bendir til að fyrri lamivúdínmeðferð getur valið þessa ónæmu skiptihópa og þeir geta verið til staðar í litlum mæli fyrir entecavírmeðferð. Til og með viku 240 varð veirugegnumbrot (≥ 1 log10 aukning miðað við lágmarksgildi) hjá 3 af 10 sjúklingum. Samantekt á 240 vikna rannsókn sem sýnir ónæmi fyrir entecavír hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð er sýnd í töflunni hér að neðan.

Arfgerðarónæmi fyrir entecavír í 5 ára rannsókn á sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð

 

1. ár

2. ár

3. ára

4. ára

5. ára

Meðhöndlaðir sjúklingar sem fylgst

var með, með tilliti til ónæmisb

 

 

 

 

 

Sjúklingar á tilgreindu ári með:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- arfgerðar ETVrc

- arfgerðar ETVrc með

2e

14e

13e

9e

1e

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

Uppsafnaðar líkur á:

 

 

 

 

 

-- að fram komi arfgerðar ETVrc

6,2%

15%

36,3%

46,6%

51,45%

- arfgerðar ETVrc með

1,1%e

10,7% e

27% e

41,3% e

43,6% e

veirugegnumbroti d

 

 

 

 

 

aNiðurstöður endurspegla entecavír-lamivúdín samsetta meðferð (fylgt eftir með langtíma entecavírmeðferð) í 13 vikur

(miðgildi) hjá 48 af 80 sjúklingum á 3. ári, 38 vikur (miðgildi) hjá 10 af 52 sjúklingum á 4. ári og í 16 vikur hjá einum af 33 sjúklingum á 5. ári (rollover study).

bNær yfir. sjúklinga með a.m.k. eina HBV DNA greiningu með PCR meðan á rannsókninni stóð eða eftir viku 24 til og

með viku 58 (1. ár), eftir viku 58 til og með viku 102 (2. ár), eftir viku 102 til og með viku 156 (3. ár), eftir viku 156 til og með viku 204 (4. ár) eða eftir viku 204 til og með viku 252 (5. ár).

cSjúklingar sem eru einnig með LVDr punktbreytingar.

d≥ 1 log10 aukning frá lágmarksgildi HBV DNA greint með PCR, staðfest með endurteknum mælingum eða mælingum í lok ákveðins tímabils.

eETVr kom fram hvaða ár sem var; veirugegnumbrot á tilgreindu ári.

Á meðal sjúklinga sem svara ekki lamivúdínmeðferð og höfðu upphafsgildi HBV DNA

107 log10 eintök/ml voru 64% (9/14) með HBV DNA <300 eintök/ml í viku 48. Tíðni arfgerðarónæmis fyrir entecavír var minni hjá þessum 14 sjúklingum (uppsafnaðar líkur 18,8% við 5 ára eftirfylgni) en öðrum í rannsókninni (sjá töflu). Einnig kom fram að tíðni ónæmis var minni hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð og voru með upphafsgildi HBV DNA

104 log10 eintök/ml mælt með PCR í viku 24 miðað við þá sem uppfylltu ekki þessi skilyrði (5 ára uppsafnaðar líkur 17,6% [n=50] á móti 60,5% [n=135]).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog: entecavír frásogast hratt og hámarksþéttni í plasma er náð eftir 0,5 - 1,5 klst. Nýting hefur ekki verið ákvörðuð. Byggt á útskilnaði óbreytts lyfs í þvagi má ætla að aðgengi sé a.m.k. 70%. Cmax og AUC eykst í réttu hlutfalli við skammta eftir endurtekna skammta á bilinu 0,1 - 1 mg. Stöðug þéttni næst eftir 6 - 10 daga eftir gjöf einu sinni á dag með u.þ.b. tvöfaldri uppsöfnun. Cmax og Cmin við stöðuga þéttni er 4,2 ng/ml og 0,3 ng/ml eftir 0,5 mg og 8,2 ng/ml og 0,5 ng/ml eftir 1 mg. Hjá heilbrigðum einstaklingum voru töflur og mixtúra jafngild (bioequivalent) og er sama hvort lyfjaformið er notað.

Þegar 0,5 mg entecavír var gefið með staðlaðri fituríkri máltíð (945 kkal, 54,6 g fita) eða með léttri máltíð (379 kkal, 8,2 g fita) varð lítilsháttar seinkun á frásogi (1 - 1,5 klst á móti 0,75 klst. á fastandi

maga). Cmax lækkaði um 44 - 46% og AUC um 18 - 20%. Ekki er talið að lægra gildi Cmax og AUC þegar lyfið er tekið með mat skipti máli klínískt hjá sjúklingum sem hafa ekki áður fengið núkleósíð

en gæti haft áhrif hjá sjúklingum sem svara ekki lamivúdínmeðferð (sjá kafla 4.2).

Dreifing: áætlað dreifingarrúmmál entecavírs er meira en heildarlíkamsvökvi. Binding við sermisprótein manna in vitro er u.þ.b. 13%.

Umbrot: entecavír er hvorki hvarfefni, hemill né hvati í CYP450 ensímkerfinu. Hvorki oxuð né acetýleruð umbrotsefni komu í ljós eftir gjöf 14C-entecavírs og minniháttar magn fasa II umbrotsefnanna, glúkúroníða og súlfata.

Brotthvarf: entecavír skilst aðallega út um nýru og óbreytt lyf í þvagi við stöðuga þéttni er u.þ.b. 75% af skammtinum. Nýrnaúthreinsun er óháð skammti og er á bilinu 360 - 471 ml/mín sem bendir til að entecavír skiljist út bæði með gauklasíun og píplaseytingu (net tubular secretion). Eftir að hámarksþéttni er náð, dregur úr plasmaþéttni entecavírs með veldisfalli (bi-exponential) með lokahelmingunartíma u.þ.b. 128 - 149 klst. Uppsöfnun (accumulation index) er u.þ.b. 2 föld eftir skammt einu sinni á dag, sem bendir til að virkur uppsöfnunar helmingunartími sé u.þ.b. 24 klst.

Skert lifrarstarfsemi: lyfjahvörf sjúklinga með meðalskerta eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi voru sambærileg við lyfjahvörf sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi: úthreinsun entecavírs minnkar með minnkandi kreatínín úthreinsun. U.þ.b. 13% af skammtinum var fjarlægt eftir blóðskilun í fjórar klst. og 0,3% var fjarlægt með CAPD (continuous ambulatory peritoneal dialysis). Í töflunni hér fyrir neðan sjást lyfjahvörf entecavírs eftir 1 mg skammt hjá sjúklingum (sem ekki eru með langvinna lifrarbólgu B):

 

Kreatínín úthreinsun (upphafsgildi) (ml/mín)

 

 

 

Eðlileg

Vægt

Meðalskert

Alvarlega

Alvarlega

Alvarlega

 

nýrnastarfsemi

skert

30-50

skert

skert

skert

 

> 80

> 50; ≤ 80

 

20-< 30

Stjórnað

Stjórnað

 

 

 

 

 

með

með

 

 

 

 

 

blóðskilun

CAPD

 

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 6)

(n = 4)

Cmax

8,1

10,4

10,5

15,3

15,4

16,6

(ng/ml)

(30,7)

(37,2)

(22,7)

(33,8)

(56,4)

(29,7)

(CV%)

27,9

51,5

69,5

145,7

233,9

221,8

AUC(0-T)

(ng·klst

(25,6)

(22,8)

(22,7)

(31,5)

(28,4)

(11,6)

/ml)

(CV)

 

 

 

 

 

 

CLR

383,2

197,9

135,6

40,3

NA

NA

(ml/mín)

(101,8)

(78,1)

(31,6)

(10,1)

 

 

(SD)

 

 

 

 

 

 

CLT/F

588,1

309,2

226,3

100,6

50,6

35,7

(ml/mín)

(153,7)

(62,6)

(60,1)

(29,1)

(16,5)

(19,6)

(SD)

 

 

 

 

 

 

Eftir lifrarígræðslu: útsetning fyrir entecavíri hjá lifrarþegum með HBV sýkingu sem fá stöðugan skammt af ciclosporín A eða tacrólímus (n = 9) var u.þ.b. tvöföld útsetning hjá heilbrigðum einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Breyting á nýrnastarfsemi leiddi til aukinnar útsetningar fyrir entecavíri hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Kyn: AUC var 14% hærra hjá konum en körlum, vegna mismunandi nýrnastarfsemi og líkamsþyngdar. Eftir að tillit hafði verið tekið til kreatínín úthreinsunar og líkamsþyngdar var enginn munur á útsetningu hjá konum og körlum.

Aldraðir: áhrif aldurs á lyfjahvörf entecavírs voru metin með því að bera saman einstaklinga

65 - 83 ára (meðalaldur kvenna 69 ár, karla 74 ár) og ungt fólk á aldrinum 20 - 40 ára (meðalaldur kvenna 29 ár, karla 25 ár). AUC var 29% hærra hjá öldruðum en ungu fólki, aðallega vegna mismunandi nýrnastarfsemi og líkamsþyngdar. Eftir að tillit hafði verið tekið til kreatínín úthreinsunar og líkamsþyngdar var AUC 12,5% hærra hjá öldruðum. Í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum með sjúklingum á aldrinum 16 - 75 ára reyndist aldur ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf entecavírs.

Kynþáttur: í þýðisgreiningu á lyfjahvörfum reyndist kynþáttur ekki hafa marktæk áhrif á lyfjahvörf entecavírs. Hins vegar er aðeins hægt að draga ályktanir fyrir hvítan kynstofn og Asíubúa því of fáir einstaklingar voru í hinum hópunum.

Börn: Lyfjahvörf entecavírs við jafnvægi voru metin (rannsókn 028) hjá 24 börnum sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður og 19 HBeAg jákvæðum börnum 2 til < 18 ára með reynslu af lamivúdín meðferð, með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur.Útsetning fyrir entecavíri hjá þeim sem höfðu ekki fengið núkleósíð áður og fengu einn 0,015 mg/kg skammt á dag að hámarki 0,5 mg var svipuð og útsetning hjá fullorðnum sem fengu einn 0,5 mg á dag. Cmax, AUC(0-24) og Cmin hjá þessum þátttakendum var 6,31 ng/ml, 18,33 ng klst./ml og 0,28 ng/ml. Útsetning fyrir entecavíri hjá þeim sem höfðu fengið lamivúdín og fengu einn 0,030 mg/kg skammt á dag af entecavíri að hámarki 1,0 mg var svipuð og útsetning hjá fullorðnum sem fengu einn 1,0 mg skammt á dag. Cmax, AUC(0-24) og Cmin hjá þessum sjúklingum var 14,48 ng/ml, 38,58 ng∙klst./ml og 0,47 ng/ml.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Írannsóknum á eiturverkunum á hundum eftir endurtekna skammta kom tímabundin bólga í grennd við æð í miðtaugakerfinu í ljós, þar sem þeir skammtar sem höfðu engin áhrif (no effect doses) jafngiltu 19-faldri og 10-faldri útsetningu hjá mönnum (við skammtana 0,5 og 1 mg). Þessar niðurstöður komu ekki í ljós í rannsóknum eftir endurtekna skammta hjá öðrum tegundum, m.a. hjá öpum sem fengu entecavír daglega í eitt ár og var útsetning ≥ 100-föld útsetning hjá mönnum.

Írannsókn á eituráhrif á æxlun hjá dýrum sem fengu entecavír í allt að 4 vikur sáust engin áhrif á frjósemi hjá kven- og karlrottum við mikla útsetningu. Í rannsókn á eituráhrifum hjá nagdýrum og hundum voru breytingar á eistum (hrörnun sáðpíplu) greinilegar eftir endurtekna skammta við útsetningu sem var ≥ 26-föld útsetning hjá mönnum. Í rannsókn á öpum sem stóð í eitt ár komu engar greinilegar breytingar á eistum í ljós.

Hjá ungafullum rottum og kanínum sem fengu entecavír voru engin eituráhrif greinileg (no effect levels) á fósturvísi eða móður eftir útsetningu sem samsvaraði ≥ 21-faldri útsetningu hjá mönnum. Eftir mikla útsetningu hjá rottum sáust eituráhrif á móður, eituráhrif á fósturvísi/fóstur (uppsog), minni fósturþyngd, vansköpun í hala og hryggjarliðum, minnkuð beinmyndun (hryggjarliðir,bringubein og kjúkur), auka hryggjarliður í mjóhrygg og rifbein. Hjá kanínum sáust eituráhrif á fósturvísi/fóstur (uppsog), minnkuð beinmyndun (tungubein) og aukin tíðni á myndun auka rifbeins við mikla útsetningu. Í rannsókn á rottum fyrir og eftir fæðingu (peri-postnatal) komu engin áhrif á unga í ljós. Í annarri rannsókn þar sem ungafullum mjólkandi rottum var gefið 10 mg/kg entecavír kom í ljós að fóstur var útsett fyrir entecavíri og að entecavír berst í brjóstamjólk. Hjá ungum rottum sem fengu entecavír frá 4. – 80. dags eftir fæðingu komu í ljós á batatímabili (110. til 114. dags eftir fæðingu) minnkuð viðbrögð við óvæntu hljóði (acoustic startle response) en ekki meðan á skammtatímabilinu stóð við AUC gildi ≥ 92-falt gildi hjá mönnum við 0,5 mg skammt eða jafngildan skammt hjá börnum. Út frá þessu útsetningarviðmiði er talið ólíklegt að þessi niðurstaða hafi klíníska þýðingu.

Engar vísbendingar um eituráhrif á erfðaefni komu fram í Ames prófi, greiningu á stökkbreytingum í spendýrafrumum, og rannsókn á frumubreytingum með frumum úr fósturvísi frá Syrian hamstri. Smákjarnarannsókn og rannsóknir á DNA viðgerðum hjá rottum voru einnig neikvæðar. Entecavír olli litningabroti (clastrogenic) í ræktun eitilfruma (manna) við þéttni sem var talsvert hærri en eftir venjulega skammta.

Í rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum sem stóð í 2 ár: aukning á tíðni lungnaæxla kom í ljós hjá karlmúsum við útsetningu ≥ 4-falda og ≥ 2-falda útsetningu hjá mönnum við 0,5 mg og 1 mg. Æxlismyndun byrjar með fjölgun lungnablöðrufrumna, sem kom ekki fram hjá rottum, hundum eða öpum, sem bendir til að mikilvægasti þátturinn við myndun lungnaæxlis hjá músum sé sennilega tegundarsértækur. Aukin tíðni annarra æxla m.a. heilatróðæxlis (glioma) hjá karl- og kvenrottum, lifraræxli hjá karlmúsum, góðkynja æðaæxli hjá kvenmúsum og lifrarkrabbamein og krabbamein hjá kvenrottum sást aðeins við mikla ævilanga útsetningu. Samt sem áður er ekki hægt að staðfesta nákvæmlega gildi engra áhrifa (no effect level). Ekki er hægt að segja fyrir um hvað þessar niðurstöður hafa að segja hjá mönnum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Maltitól (E965)

Natríumsítrat

Sítrónusýra, vatnsfrí

Metýlhýdroxýbenzóat (E218)

Própýlhýdroxýbenzóat (E216)

Appelsínubragðefni (acacia og náttúruleg bragðefni)

Natríumhýdroxíð (til að stilla pH að u.þ.b. 6)

Saltsýra (til að stilla pH að u.þ.b. 6)

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við vatn, aðra leysa eða önnur lyf.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir að flaskan hefur verið opnuð má nota innihaldið þar til komið er að fyrningardagsetningunni sem er á flöskunni.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið flöskuna í öskjunni til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

210 ml mixtúra er í HDPE flösku með öryggisloki (pólýprópýlen). Í öskjunni er mæliskeið (pólýprópýlen) með kvarða frá 0,5 ml til 10 ml.

6.6 Sérstakar varúðaðráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/343/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. júní 2006

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 26. júní 2011

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf