Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Benepali (etanercept) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L04AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsBenepali
ATC-kóðiL04AB01
Efnietanercept
FramleiðandiSamsung Bioepis UK Limited 5th Floor Profile West 950 Great West Road Brentford TW8 9ES United Kingdom

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Benepali 25 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver áfyllt sprauta inniheldur 25 mg af etanercepti.

Etanercept er TNF (Tumor Necrosis Factor) viðtaka-p75Fc samruna prótein eins og það kemur fyrir í mönnum, sem framleitt er með samrunaerfðatækni (recombinant DNA) í ræktuðum eggjastokksfrumum úr kínverskum hömstrum. Etanercept er tvíliða, samsett úr tveimur próteinum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna sem er útbúin erfðafræðilega með samruna á utanfrymis bindli TNF viðtaka 2 (TNFR2/p75) við Fc svæðið á IgG1. Þessi Fc hluti inniheldur hjörulið sameindarinnar, CH2 og CH3 svæðin, en ekki CH1 svæðin á IgG1. Etanercept inniheldur 934 amínósýrur og mólmassi þess er um það bil 150 kílódalton. Sértæk virkni etanercepts er 1,7 x 106 einingar/mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Lausnin er tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða ljósgul með pH 6,2 ± 0,3. Osmólalstyrkur lausnarinnar er 325 ± 35 mOsm/kg.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Iktsýki

Benepali ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á meðal svæsinni til svæsinni virkri iktsýki hjá fullorðnum þegar svörun við sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD, diease-modifying antirheumatic drugs), þar með talið metótrexati (nema frábending sé fyrir notkun þess), er ófullnægjandi.

Benepali má gefa sem einlyfjameðferð ef metótrexat þolist ekki eða þegar áframhaldandi meðferð með metótrexati hentar ekki.

Benepali er einnig notað í meðhöndlun á alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum, þar sem einkenni fara versnandi og ekki hefur verið meðhöndlað áður með metótrexati.

Sýnt hefur verið fram á með röntgenmyndum, að Benepali eitt sér eða í samsettri meðferð með metótrexati hægir á þróun skemmda á liðum og bætir hreyfigetu.

Sjálfvakin barnaliðagigt

Meðhöndlun á fjölliðagigt (polyarthritis) (hvort sem hún er jákvæð eða neikvæð fyrir gigtarþætti (rheumatoid factor)) og margliðagigt (extended oligoarthritis) hjá börnum og unglingum frá 2 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað metótrexat.

Meðhöndlun á sóragigt hjá unglingum frá 12 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað metótrexat.

Meðhöndlun á festumeinstengdri liðagigt (enthesitis-related arthritis) hjá unglingum frá 12 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað hefðbundna meðferð.

Etanercept hefur ekki verið rannsakað hjá börnum yngri en 2 ára.

Sóragigt

Meðhöndlun á virkri og versnandi sóragigt hjá fullorðnum, þar sem svörun lyfjameðferðar hefur verið ófullnægjandi. Sýnt hefur verið fram á að að etanercept bæti hreyfigetu hjá sjúklingum með sóragigt og hægi á þróun skemmda á liðum í útlimum, mælt með röntgenmynd hjá sjúklingum með fjölliða samhverfa undirflokka sjúkdómsins.

Áslægur hryggbólgusjúkdómur (axial spondyloarthritis)

Hryggikt (ankylosing spondylitis)

Meðhöndlun hjá fullorðnum með alvarlega virka hryggikt, sem hafa sýnt ófullnægjandi svörun við hefðbundnum meðferðum.

Áslægur hryggbólgusjúkdómur án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Meðhöndlun hjá fullorðnum með alvarlegan áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu en með hlutlæg bólgueinkenni með hækkun á C-reactive próteini (CRP) og/eða samkvæmt segulómskoðun (MRI), sem hafa ekki svarað meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAIDs) á fullnægjandi hátt.

Skellupsoriasis

Meðhöndlun hjá fullorðnum einstaklingum með meðalsvæsinn til svæsinn skellupsoriasis (plaque psoriasis) sem hafa ekki svarað, hafa frábendingu gegn, eða óþol fyrir hefðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans, þar með talið ciclósporín, metótrexat eða psóralen og útfjólubláir geislar af gerðinni UVA (PUVA) meðferðir (sjá kafla 5.1).

Skellupsoriasis hjá börnum

Meðhöndlun hjá börnum og unglingum frá 6 ára aldri með langvinnan svæsinn skellupsoriasis sem svara ekki eða hafa óþol fyrir öðrum meðferðum er taka til alls líkamans eða ljósameðferðum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Benepali skal hafin og framkvæmd undir eftirliti sérfræðings með reynslu í greiningu og meðferð á iktsýki, sjálfvakinni barnaliðagigt, sóragigt, hryggikt, áslægum hryggbólgusjúkdómi án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu, skellupsoriasis eða skellupsoriasis hjá börnum. Afhenda skal sjúklingum sem fá meðferð með Benepali öryggiskort fyrir sjúklinga.

Benepali fæst í 25 og 50 mg styrkleika.

Skammtar

Iktsýki

Ráðlagður skammtur er 25 mg etanercept gefið tvisvar í viku. Einnig hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun 50 mg þegar það er gefið einu sinni í viku (sjá kafla 5.1).

Sóragigt, hryggikt og áslægur hryggbólgusjúkdómur án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Ráðlagður skammtur er 25 mg etanercept gefið tvisvar í viku eða 50 mg gefið einu sinni í viku.

Fyrirliggjandi upplýsingar fyrir allar ofangreindar ábendingar gefa til kynna að klínísk svörun náist

yfirleitt innan 12 vikna meðferðar. Íhuga skal vandlega áframhaldandi meðferð hjá sjúklingum sem ekki sýna svörun innan þessara tímamarka.

Skellupsoriasis

Ráðlagður skammtur af etanercepti er 25 mg gefið tvisvar í viku eða 50 mg gefið einu sinni í viku. Einnig er hægt að gefa 50 mg tvisvar í viku í allt að 12 vikur og síðan, ef nauðsynlegt er, skammt sem nemur 25 mg tvisvar í viku eða 50 mg einu sinni í viku. Meðhöndlun með Benepali skal haldið áfram þar til bati hefur komið fram, í allt að 24 vikur. Meðferð lengur en í 24 vikur getur hentað fyrir suma fullorðna sjúklinga (sjá kafla 5.1). Hætta skal meðhöndlun hjá þeim sjúklingum sem sýna enga svörun eftir 12 vikur. Fylgja skal sömu leiðbeiningum varðandi meðhöndlunartíma, ef um endurtekna meðferð með Benpali er að ræða. Skammturinn skal vera 25 mg tvisvar í viku eða 50 mg einu sinni í viku.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð.

Aldraðir

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð. Skammtar og lyfjagjöf eru eins og fyrir fullorðna á aldrinum 18-64 ára.

Börn

Benepali er aðeins fáanlegt sem 25 mg áfyllt sprauta, 50 mg áfyllt sprauta og 50 mg áfylltur lyfjapenni.

Því er ekki hægt að gefa Benepali börnum sem þurfa minna en heilan 25 mg eða 50 mg skammt. Börn sem þurfa annan skammt en heilan 25 mg eða 50 mg skammt eiga ekki að fá Benepali. Ef þörf er á öðrum skammti skal nota önnur lyf sem innihalda etanercept og bjóða upp á slíkt.

Etanercept skammtar fyrir börn eru byggðir á líkamsþyngd. Sjúklingar sem eru léttari en 62,5 kg skulu fá nákvæma skammta byggða á mg/kg með því að nota stungulyfsstofn og leysi fyrir stungulyf eða stungulyfsstofn, lausn (sjá skammta fyrir mismunandi ábendingar hér á eftir). Sjúklingar sem vega 62,5 kg eða meira, má gefa skammta með áfylltri sprautu eða áfylltum penna með föstum skammti.

Sjálfvakin barnaliðagigt

Ráðlagður skammtur er 0,4 mg/kg (hámark 25 mg í einum skammti), gefið tvisvar í viku undir húð með 3-4 daga millibili eða 0,8 mg/kg (hámark 50 mg í einum skammti) gefið einu sinni í viku. Íhuga á að hætta meðferð hjá sjúklingum sem ekki sýna svörun eftir 4 mánuði.

Verið getur að hettuglös með 10 mg styrkleika séu hentugri til lyfjagjafar fyrir börn með fjölliða sjálfvakta barnaliðagigt sem vega minna en 25 kg.

Engar formlegar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum á aldrinum 2 til 3 ára. Takmarkaðar öryggisupplýsingar úr sjúklingaskrá benda hins vegar til þess að öryggissnið hjá 2 til 3 ára börnum sé svipað og hjá fullorðnum og börnum 4 ára og eldri, við vikulega 0,8 mg/kg skammta undir húð (sjá kafla 5.1).

Notkun etanercepts á almennt ekki við hjá börnum yngri en 2 ára við ábendingunni sjálfvakinni barnaliðagigt.

Skellupsoriasis hjá börnum (6 ára og eldri)

Ráðlagður skammtur er 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg í einum skammti) gefinn einu sinni í viku í allt að 24 vikur. Stöðva skal meðferð hjá sjúklingum sem sýna enga svörun eftir 12 vikur.

Sé endurmeðferð með Benepali ráðlögð á að fylgja leiðbeiningum hér að ofan varðandi meðferðarlengd. Skammturinn á að vera 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg í einum skammti) gefinn einu sinni í viku.

Notkun etanercepts á almennt ekki við hjá börnum yngri en 6 ára við ábendingunni skellupsoriasis.

Lyfjagjöf

Benepali er til notkunar undir húð (sjá kafla 6.6).

Ítarlegar leiðbeiningar um lyfjagjöf eru gefnar í fylgiseðli, kafla 7, „Leiðbeiningar fyrir notkun“.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sýklasótt eða hætta á sýklasótt.

Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með Benepali hjá sjúklingum sem eru með sýkingar, þar með talið langvinnar eða staðbundnar sýkingar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til þess að bæta rekjanleika lífefnalyfja, skal skrá (eða tilgreina) greinilega heiti og lotunúmer lyfsins sem gefið er, í sjúkraskrá sjúklingsins.

Sýkingar

Athuga skal hvort sjúklingur fái sýkingu fyrir meðferð með Benpali, meðan og eftir meðferð með Benpali, þar sem tekið er tillit til þess að meðal helmingunartími brotthvarfs etanercepts er um það bil 70 klukkustundir (frá 7 til 300 klukkustunda).

Greint hefur verið frá alvarlegum sýkingum, sýklasótt, berklum og tækifærissýkingum þar með talið djúpum sveppasýkingum, listeríusýkingum og legionellusýkingum í tengslum við notkun á etanercepti (sjá kafla 4.8). Þessar sýkingar voru af völdum baktería, mýkóbaktería, sveppa, vírusa og sníkjudýra (þ.m.t. frumdýra). Í sumum tilfellum uppgötvuðust þessar sýkingar ekki, sérstaklega sveppa og aðrar tækifærissýkingar, sem leiddi til tafar á viðeigandi meðferð og jafnvel dauða. Við skoðun á sjúklingum með tilliti til sýkinga á að meta hættu vegna vissra tækifærissýkinga (svo sem útsetningu fyrir faralds sveppasýkingum).

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá sýkingu meðan á meðferð með Benepali stendur. Hætta skal meðferð með Benepali ef sjúklingurinn fær alvarlega sýkingu meðan á meðferð stendur. Öryggi og verkun etanercepts hjá sjúklingum með langvinnar sýkingar hafa ekki verið metin. Læknar eiga að sýna sérstaka aðgát varðandi Benepali meðferð hjá sjúklingum með sögu um endurteknar sýkingar eða með undirliggjandi ástand sem gæti gert þá viðkvæmari fyrir sýkingum, s.s. langt gengin eða illa meðhöndluð sykursýki.

Berklar

Greint hefur verið frá tilfellum virkra berkla, þar með talið dreifberkla og berkla, utan lungna hjá sjúklingum sem fengu meðferð með etanercepti.

Áður en hafin er meðferð með Benepali, skulu allir sjúklingar vera metnir með tilliti til virkrar og dulinnar berklasýkingar. Þessi athugun skal fela í sér nákvæma sjúkrasögu ásamt sögu einstaklingsins um berkla eða hugsanlega snertingu við berkla og fyrri og/eða núverandi ónæmisbælandi meðferð. Viðeigandi greiningarpróf, þ.e. berklapróf á húð og röntgenmynd af brjóstholi, á að framkvæma hjá öllum sjúklingum (leiðbeiningar á hverjum stað geta átt við). Mælt er með að framkvæmd þessara prófa sé getið á öryggiskorti sjúklingsins. Læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættuna á ranglega neikvæðu berklaprófi á húð, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða ónæmisbældir.

Ekki má hefja Benepali meðferð ef virk berklasýking er greind. Ef dulin berklasýking er greind, verður að hefja meðferð við dulinni berklasýkingu með berklameðferð, áður en hafin er meðferð með Benepali og í samræmi við leiðbeiningar á hverjum stað. Meta skal vandlega ávinning umfram áhættu við Benepali meðferð í þessum tilfellum.

Upplýsa skal alla sjúklinga um að leita sér læknishjálpar ef einkenni um berkla (t.d. viðvarandi hósti, megrun/þyngdartap, vægur sótthiti) koma fram á meðan eða eftir Benepali meðferð.

Endurvakning lifrarbólgu B

Greint hefur verið frá endurvakningu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem höfðu áður sýkst af lifrarbólguveiru B og fengið TNF-blokka samhliða, þ. á m. etanercept. Þar á meðal voru tilkynningar um endurvakningu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem voru anti-HBc jákvæðir en HBsAg-neikvæðir. Framkvæma skal prófanir fyrir lifrarbólguveiru B sýkingu hjá sjúklingum áður en meðferð með Benepali hefst. Hjá sjúklingum sem reynast jákvæðir fyrir lifrarbólgu B sýkingu er mælt með að samráð sé haft við lækni með sérþekkingu á meðferð lifrarbólgu B. Gæta skal varúðar þegar Benepali er gefið sjúklingum sem hafa áður sýkst af lifrarbólguveiru B. Fylgjast skal með þessum sjúklingum hvað varðar einkenni virkrar lifrarbólguveiru B sýkingar allan meðferðartímann og í nokkrar vikur eftir að meðferð lýkur. Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um meðhöndlun sjúklinga sem eru sýktir af lifrarbólguveiru B í veirulyfjameðferð samhliða meðferð með TNF-blokkum. Hætta skal meðferð með Benepali hjá sjúklingum sem þróa með sér lifrarbólguveiru B sýkingu og hefja viðeigandi veirulyfjameðferð ásamt stuðningsmeðferð eftir því sem við á.

Versnun lifrarbólgu C

Tilkynnt hefur verið um versnun lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem fá etanercept. Nota skal Benepali með varúð hjá sjúklingum með sögu um lifrarbólgu C.

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Samtímis gjöf etanercepts og anakinra hefur verið tengd aukinni hættu á alvarlegum sýkingum og daufkyrningafæð (neutropenia) samanborið við etanercept gjöf eingöngu. Ekki hefur verið sýnt fram á aukinn klínískan ávinning með þessari samsetningu. Ekki er mælt með samtímis gjöf Benepali og anakinra (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Samtímis meðhöndlun með abatacept

Samtímis gjöf abatacepts og etanercepts í klínískum tilraunum, leiddi til aukinnar tíðni alvarlegra aukaverkana. Ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif við samtímis gjöf þessara lyfja; ekki er mælt með slíkri notkun (sjá kafla 4.5).

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð hafa oft verið tengd etanercept gjöf. Ofnæmisviðbrögð hafa m.a. verið ofsabjúgur og ofsakláði; alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fyrir. Hætta skal strax meðferð með Benepali og hefja viðeigandi meðferð ef upp koma alvarleg ofnæmisviðbrögð eða ofnæmislost.

Ónæmisbæling

Mögulegt er að TNF blokkar, þar með talið etanercept, geti haft áhrif á varnir hýsilsins gegn sýkingum og meinvörpum þar sem TNF hefur áhrif á sýkingar og temprar ónæmissvörun frumna. Í rannsókn sem framkvæmd var á 49 fullorðnum iktsýkisjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti, kom ekkert fram sem studdi hömlun á seinkomnu ofnæmi, lækkun á immúnóglóbulín styrk eða breytingu á fjölda svarfrumna.

Tveir sjúklingar með sjálfvakta barnaliðagigt fengu hlaupabólu og merki um heilahimnubólgu án sýkingar, sem gekk til baka án frekari afleiðinga. Sjúklingar sem eru í verulegri smithættu af hlaupabólu eiga að hætta tímabundið á meðferð með Benepali og huga skal að fyrirbyggjandi meðferð með hlaupabóluimmúnóglóbúlíni.

Öryggi og verkun etanercepts hjá sjúklingum með ónæmisbælingu hafa ekki verið metin.

Illkynja æxli og illkynja eitilfrumufjölgun

Illkynja æxli og blóðmyndandi (að undanskildu krabbameini í húð)

Tilkynningar um mismunandi illkynja sjúkdóma (þar með talin brjósta- og lungnakrabbamein og eitilæxli) hafa borist eftir að lyfið var markaðssett (sjá kafla 4.8).

Í samanburðarhluta klínískra rannsókna á TNF-blokkandi lyfjum, hafa fleiri tilfelli eitilæxla fundist meðal sjúklinga sem fá TNF-blokka en hjá sjúklingum í samanburðarhópi. Tilfellin voru þó fá og eftirlitstímabilið hjá lyfleysusjúklingum var styttra en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með TNF- blokka. Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um tilvik hvítblæðis hjá sjúklingum sem fengu TNF-blokka. Aukin grunnhætta er á eitilæxlum og hvítblæði hjá sjúklingum með iktsýki sem eru með langvarandi, mjög virkan bólgusjúkdóm sem gerir áhættumatið flóknara.

Byggt á núverandi þekkingu er ekki hægt að útiloka hættu á myndun eitilæxla, hvítblæðis eða annarra illkynja blóðmyndandi sjúkdóma eða illkynja æxla hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með TNF- blokkandi lyfi. Gæta skal varúðar þegar verið er að íhuga meðferð með TNF-blokka handa sjúklingum með sögu um illkynja sjúkdóma eða þegar verið er að íhuga áframhaldandi meðferð hjá sjúklingum sem þróa með sér illkynja sjúkdóm.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um illkynja sjúkdóma, suma banvæna, hjá börnum, unglingum og ungu fullorðnu fólki (að 22 ára aldri) sem fengu TNF-blokka (upphaf

meðferðar ≤ 18 ára aldur), að meðtöldu etanercepti. Um helmingur tilvika voru eitilæxli. Önnur tilvik spönnuðu ýmsa illkynja sjúkdóma, þar á meðal mjög sjaldgæf illkynja mein sem yfirleitt tengjast ónæmisbælingu. Ekki er hægt að útiloka hættu á að illkynja sjúkdómar þróist hjá börnum og unglingum sem fá TNF-blokka.

Krabbamein í húð

Greint hefur verið frá krabbameini í húð, bæði sortuæxli og ekki sortuæxli (NMSC) hjá sjúklingum sem fengu TNF-blokka, þar með talið etanercept. Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá tilfellum af bjálkakrabbameini (Merkel cell carcinoma) hjá sjúklingum sem fengu etanercept. Mælt er með reglulegri skoðun húðar hjá öllum sjúklingum, sérstaklega hjá þeim sem eru í aukinni hættu á krabbameini í húð.

Með því að sameina niðurstöður úr klínískum rannsóknum komu fram fleiri tilfelli krabbameina í húð sem ekki voru sortuæxli hjá sjúklingum sem fengu etanercept miðað við samanburðarhóp, sérstaklega hjá sjúklingum með psoriasis.

Bólusetning

Lifandi bóluefni á ekki að gefa samtímis Benepali. Engar upplýsingar eru til um smit frá lifandi bóluefni hjá sjúklingum sem fá etanercept. Í slembiraðaðri tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, hjá fullorðnum sjúklingum með sóragigt, fengu 184 sjúklingar einnig samtímismeðhöndlun með marggildu pneumókokka fjölsykrunga bóluefni í viku fjögur. Í þessari rannsókn gátu flestir sóragigtarsjúklingar sem höfðu fengið etanercept svarað bólusetningu með pneumókokka fjölsykrungum með virku B-frumu ónæmissvari, en samanlagður títer var nokkuð lægri og fáir sjúklingar höfðu tvöfalda hækkun títra samanborið við sjúklinga sem ekki höfðu fengið etanercept. Klínískt mikilvægi þess er óþekkt.

Myndun sjálfsmótefnis

Meðferð með Benepali getur haft í för með sér myndun sjálfsmótefna (sjá kafla 4.8).

Breytingar á blóðhag

Skýrt hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilfellum af blóðfrumnafæð og einstaka tilfellum af vanmyndunarblóðleysi, sem sum hafa leitt til dauða, hjá sjúklingum í etanercept meðferð. Viðhafa skal varúð hjá sjúklingum í Benepali meðferð og hafa sögu um blóðsjúkdóma. Ráðleggja skal öllum sjúklingum og foreldrum/umönnunaraðilum að verði þeir varir við einkenni eða ástand hjá sjúklingi sem veki grunsemdir um blóðsjúkdóma eða sýkingar (t.d. þrálátan hita, særindi í hálsi, marbletti, blæðingar og fölva) á meðan Benepali meðferð stendur, skuli þeir strax ráðfæra sig við lækni.

Þessa sjúklinga skal rannsaka strax, m.a. með blóðrannsókn; ef grunur um blóðsjúkdóm er staðfestur, skal hætta meðferð með Benepali.

Áhrif á miðtaugakerfi

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæfa kvilla í miðtaugakerfi með mergslíðurssviptingu hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti (sjá kafla 4.8). Auk þess hafa komið fram mjög sjaldgæf tilfelli af útlægum fjöltaugakvilla með mergslíðursviptingu (þar með talið Guillain Barré heilkenni, krónískur bólgumyndandi fjöltaugakvilli með mergslíðurssviptingu, fjöltaugakvilli með mergslíðursviptingu og fjölhreiðra hreyfitaugakvilli). Þó engar klínískar rannsóknir hafi verið framkvæmdar til að meta meðferð með etanercepti hjá sjúklingum með heila- og mænusigg, hafa klínískar rannsóknir með öðrum TNF-blokkum hjá sjúklingum með heila- og mænusigg sýnt aukna virkni sjúkdómsins. Mælt er með að ávinningur/áhætta séu vandlega metin, þar með talið mat á taugasjúkdómum, áður en Benepali er gefið sjúklingum sem eru með eða hafa nýlega verið greindir með mergslíðurssviptingu eða eru í hættu á myndun á mergslíðurssviptingu (demyelinating disease).

Samsett meðferð

Í klínískri rannsókn sem stóð yfir í tvö ár á sjúklingum með iktsýki sem voru í samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati kom ekkert óvænt fram er varðar öryggi meðferðarinnar. Einnig var öryggisþáttur meðferðar svipaður og skráð hefur verið í rannsóknum sem hafa verið gerðar með etanercepti og metótrexati einu sér. Langtímarannsókn er í gangi til að meta öryggi samsettrar meðferðar. Ekki hefur verið sýnt fram á langtíma öryggi etanercepts við samtímis notkun annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja.

Notkun etanercepts samtímis öðrum meðferðum er taka til alls líkamans eða ljósameðferð við meðhöndlun á psoriasis hefur ekki verið rannsökuð.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Á grundvelli upplýsinga um lyfjahvörf (sjá kafla 5.2), er ekki talin þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi, klínísk reynsla hjá þessum sjúklingum er þó takmörkuð.

Hjartabilun

Læknum ber að gæta varúðar við notkun Benepali hjá sjúklingum sem hafa hjartabilun. Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um versnun á hjartabilun, með eða án þekktra orsakaþátta, hjá sjúklingum sem eru að taka etanercept. Einnig hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum (< 0,1%) verið tilkynnt um hjartabilun sem ekki var til staðar áður, þar á meðal hjá sjúklingum sem ekki höfðu þekktan undirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóm. Sumir þessara sjúklinga hafa verið yngri en 50 ára. Tvær stórar klínískar rannsóknir sem gerðar voru til að meta notkun etanercepts við meðhöndlun á hjartabilun voru stöðvaðar fyrr en áætlað var þar sem virknin var ekki nægjanleg. Niðurstöður, sem eru þó ekki marktækar, úr annarri þessara rannsókna benda til hugsanlegrar tilhneigingar til versnunar hjartabilunar hjá sjúklingum í etanercept meðferð.

Lifrarbólga vegna áfengisneyslu

Í II. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 48 sjúklingum á sjúkrahúsi sem fengu etanercept eða lyfleysu við frekar svæsinni eða svæsinni lifrarbólgu vegna áfengisneyslu gagnaðist etanercept ekki og dánartíðni sjúklinga sem fengu meðferð með etanercepti var marktækt hærri eftir

6 mánuði. Því skal ekki nota Benepali við meðferð sjúklinga með lifrarbólgu af völdum áfengisneyslu. Læknar eiga að gæta varúðar þegar Benepali er notað fyrir sjúklinga sem eru líka með frekar svæsna eða svæsna lifrarbólgu vegna áfengisneyslu.

Wegeners-hnúðabólgur

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem 89 fullorðnir sjúklingar voru meðhöndlaðir með etanercepti til viðbótar við hefbundnar meðferðir (sem felur í sér cýklófosfamíð eða metótrexat ásamt glúkókórtikóíðum) sem stóð yfir í 25 mánuði að miðgildi, sýndi meðferðin ekki fram á virkni etanercepts gegn Wegeners-hnúðabólgum. Tíðni illkynja tegunda utan húðar (non-cutaneous) var marktækt hærri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti borið saman við viðmiðunarhópinn. Ekki er mælt með Benepali til meðhöndlunar á Wegener-hnúðabólgum.

Blóðsykurlækkun hjá sjúklingum sem fá lyf við sykursýki

Tilkynnt hefur verið um blóðsykurlækkun eftir upphaf meðferðar með etanercepti hjá sjúklingum sem fá lyf við sykursýki, sem hefur valdið því að minnka hefur þurft skammta sykursýkilyfja hjá sumum þessara sjúklinga.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki sást neinn heildarmunur á aukaverkunum, alvarlegum aukaverkunum og alvarlegum sýkingum í fasa 3 rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki, sóragigt og hryggikt, hjá 65 ára eða eldri sem fengu etanercept, borið saman við yngri sjúklinga. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð aldraðra og sýkingum skal veita sérstaka aðgát.

Börn

Bólusetningar

Mælt er með að börn hafi lokið bólusetningum samkvæmt gildandi leiðbeiningum um ónæmisaðgerðir áður en meðferð með etanercepti hefst, ef mögulegt er (sjá Bólusetning hér að framan).

Bólgusjúkdómur í þörmum og æðahjúpsbólga hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt

Greint hefur verið frá bólgusjúkdómi í þörmum og æðahjúpsbólgu hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem fengu meðferð með etanercepti (sjá kafla 4.8).

Benepali inniheldur natríum

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Fullorðnir sjúklingar meðhöndlaðir með etanercepti samtímis anakinra höfðu hærri tíðni alvarlegra sýkinga samanborið við sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með etanercepti eða anakinra einu sér (sögulegar upplýsingar).

Að auki kom í ljós í tvíblindri, lyfleysu samanburðarrannsókn hjá fullorðnum sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með metótrexati og fengu etanercept og anakinra að þeir höfðu hærri tíðni alvarlegra sýkinga (7%) og hlutleysiskyrningafæðar (neutropenia) en sjúklingar sem voru eingöngu í etanercept meðferð (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ekki er mælt með samsettri meðferð með etanercepts og anakinra þar sem ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif.

Samtímis meðhöndlun með abatacepti

Samtímis gjöf abatacepts og etanercepts í klínískum rannsóknum, leiddi til aukinnar tíðni alvarlegra aukaverkana. Ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif við samtímis gjöf þessara lyfja; ekki er mælt með slíkri notkun (sjá kafla 4.4).

Samtímis meðhöndlun með súlfasalazíni

Í klínískri rannsókn þar sem etanercepti var bætt við meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem tóku venjulega skammta af súlfasalazíni fyrir, sýndu sjúklingar í hópnum sem fékk samsetta meðferð marktæka lækkun á meðalfjölda hvítra blóðkorna samanborið við hópa sem einungis voru meðhöndlaðir með etanercepti eða súlfasalazíni einu sér. Klínískt mikilvægi þessarar milliverkunar er óþekkt. Læknar skulu gæta varúðar þegar þeir íhuga samsetta meðferð með súlfasalazíni.

Engar milliverkanir

Í klínískum rannsóknum hafa engar milliverkanir komið í ljós þegar etanercept hefur verið gefið samtímis glúkókórtikóíðum, salisýlötum, (nema súlfasalazíni), bólgueyðandi lyfjum (NSAIDs), verkjalyfjum eða metótrexati. Sjá kafla 4.4 um ráðleggingar varðandi bólusetningu.

Í rannsóknum með metótrexati, dígoxíni eða warfaríni komu ekki fram milliverkanir sem skipta máli klínískt.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota viðeigandi getnaðarvarnir til þess að forðast þungun meðan á Benepali meðferð stendur og í þrjár vikur eftir að meðferð er hætt.

Meðganga

Rannsóknir á eituráhrifum sem framkvæmdar voru hjá rottum og kanínum í vexti leiddu ekki í ljós neinar sannanir fyrir skaðsemi af völdum etanercepts á rottufóstur eða rottuunga. Í áhorfsrannsókn var tíðni alvarlegra fæðingargalla hærri við þunganir þar sem etanercept var notað á fyrsta þriðjungi meðgöngu miðað við meðgöngu án útsetningar fyrir etanercepti eða öðrum TNF-blokka (aðlagað líkindahlutfall 2,4, 95% CI: 1,0-5,5). Tegundir alvarlegra fæðingargalla sem oftast var tilkynnt um voru í samræmi við þá sem oftast er tilkynnt um í almennu þýði og ekkert sérstakt mynstur fannst á fæðingargöllum. Engin breyting varð á tíðni sjálfkrafa fósturláts, andvana fæðinga eða minniháttar vanskapana. Ekki er mælt með notkun Benepali á meðgöngu.

Etanercept fer yfir fylgju og hefur greinst í sermi hjá ungbörnum mæðra sem fengu etanercept á meðgöngu. Klínísk áhrif þess eru óþekkt en hugsanlega eru ungbörn í meiri sýkingarhættu. Yfirleitt er ekki mælt með því að gefa ungbörnum lifandi bóluefni næstu 16 vikurnar eftir að móðir hefur fengið síðasta skammtinn af Benepali.

Brjóstagjöf

Tilkynnt hefur verið um útskilnað etanercepts í brjóstamjólk eftir gjöf undir húð. Etanercept skildist út í mjólk og fannst í sermi unga eftir gjöf þess undir húð hjá mjólkandi rottum. Þar sem immúnóglóbúlín, sem og mörg önnur lyf, geta skilist út með brjóstamjólk, er nauðsynlegt að taka ákvörðun um hvort að hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með Benepali byggða á ávinningi brjóstagjafarinnar fyrir barnið og ávinningi meðferðarinnar fyrir konuna.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um eituráhrif etanercepts fyrir og eftir fæðingu og áhrif etanercepts á frjósemi og almenna æxlun.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru viðbrögð á stungustað (eins og verkur, bólga, kláði, roði og blæðing á stungustað), sýkingar (til dæmis í efri öndurnarvegi, berkjubólga, blöðrubólga og húðsýkingar), ofnæmisviðbrögð, myndun sjálfsmótefna, kláði og sótthiti.

Einnig hefur verið greint frá alvarlegum aukaverkunum við notkun etanercepts. TNF-blokkar, eins og etanercept, hafa áhrif á ónæmiskerfið og notkun þeirra getur haft áhrif á varnir líkamans gegn sýkingum og krabbameini. Alvarlegar sýkingar koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 100 sjúklingum sem fá meðferð með etanercepti. Greint hefur m.a. verið frá banvænum og lífshættulegum sýkingum og sýklasótt. Einnig hefur verið greint frá ýmsum illkynja sjúkdómum við notkunetanercepts, þar á meðal krabbameini í brjósti, lungum, húð og eitlum.

Einnig hefur verið greint frá alvarlegum aukaverkunum á blóðmynd, taugakerfi og ónæmiskerfi. Þar með talið mjög sjaldgæfar tilkynningar um blóðfrumnafæð og örsjaldan tilkynningar um vanmyndunarblóðleysi. Mjög sjaldan hafa sést tilvik mergslíðurssviptingar í miðtaugakerfi og

örsjaldan í úttaugakerfi við etanercept notkun. Mjög sjaldan hefur verið greint frá rauðum úlfum, ástandi sem tengist rauðum úlfum og æðabólgum.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi upptalning aukaverkana er byggð á reynslu frá klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og á reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkunum er skipt upp eftir líffærakerfi og tíðni (fjöldi sjúklinga sem búast má við að fái aukaverkunina). Flokkunin er eins og hér segir: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra:

Mjög algengar:

Sýking (þar með talið sýking í efri öndunarvegi, berkjubólga,

 

blöðrubólga, húðsýking)*

Sjaldgæfar:

Alvarlegar sýkingar (þar með talið lungnabólga, netjubólga,

 

liðbólga af völdum blóðsýkingar, sýklasótt og sýking af völdum

 

sníkjudýra)*

Mjög sjaldgæfar:

Berklar, tækifærissýkingar (þar með talið djúpar sveppa-,

 

frumdýra-, bakteríu-, ódæmigerðar mýkóbakteríu-, veirusýkingar

 

og sýkingar af völdum Legionella)*

Tíðni ekki þekkt:

Listeria, endurvakning lifrarbólguveiru B

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ):

Sjaldgæfar:

Krabbamein í húð sem eru ekki sortuæxli* (sjá kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Eitilæxli, sortuæxli (sjá kafla 4.4)

Tíðni ekki þekkt:

Hvítblæði; bjálkakrabbamein (Merkel cell carcinoma) (sjá

 

kafla 4.4)

Blóð og eitlar:

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafæð

Mjög sjaldgæfar:

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð, blóðfrumnafæð*

Koma örsjaldan

Vanmyndunarblóðleysi*

fyrir:

 

Ónæmiskerfi:

Ofnæmisviðbrögð (sjá Húð og undirhúð) sjálfsmótefnamyndun*

Algengar:

Sjaldgæfar:

Almenn æðabólga (þ.m.t. ANCA-jákvæð æðabólga (anti-

 

neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis))

Mjög sjaldgæfar:

Alvarleg ofnæmis-/ofnæmislostsviðbrögð (þar með talið

 

ofsabjúgur, berkjukrampi), sarklíki (sarcoidosis)

Tíðni ekki þekkt:

Stórátfrumuvirkjunarheilkenni* (macrophage activation

 

syndrome), versnun á einkennum húð- og vöðvabólgu

 

(dermatomyositis)

Taugakerfi:

 

Mjög sjaldgæfar:

Flog

 

Mergslíðurssvipting í miðtaugakerfi sem bendir til heila- og

 

mænusiggs eða staðbundin mergslíðurssvipting eins og

 

sjóntaugarþroti og þverrofsmænubólga (transverse myelitis) (sjá

 

kafla 4.4)

Koma örsjaldan

Mergslíðurssvipting í úttaugakerfi, þar með talið Guillain Barré

fyrir:

heilkenni, krónískur bólgumyndandi fjöltaugakvilli með

 

mergslíðurssviptingu, fjöltaugakvilli með mergslíðursviptingu og

 

fjölhreiðra hreyfitaugakvilli (sjá kafla 4.4)

Augu:

 

Sjaldgæfar:

Æðahjúpsbólga, hvítubólga

Hjarta:

 

Mjög sjaldgæfar:

Hjartabilun (sjá kafla 4.4)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Sjaldgæfar:

Millivefslungnasjúkdómur (þar með talið lungnabólga og

 

bandvefsaukning í lungum)*

Lifur og gall:

Hækkuð lifrarensím*

Sjaldgæfar:

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsnæmislifrarbólga

Húð og undirhúð:

 

Algengar:

Kláði

Sjaldgæfar:

Ofsabjúgur, ofsakláði, útbrot, psoriasis-lík útbrot, psoriasis (þar

 

með talin ný eða versnandi tilvik og með graftarbólum, aðallega í

 

lófum og á iljum)

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga í húð (þar með talin æðabólga með niðurbroti hvítra

 

blóðkorna (leukocytoclastic vasculitis)), Steven-Johnson

 

heilkenni, regnbogaroði

Koma örsjaldan

Drep í húðþekju

fyrir:

 

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

Mjög sjaldgæfar:

Meðalbráðir rauðir úlfar í húð, staðbundnir rauðir úlfar,

 

heilkenni rauðra úlfa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað (þar með talið blæðing, marblettir,

 

hörundsroði, kláði, verkur, bólga)*

Algengar:

Sótthiti

* Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Illkynja æxli og illkynja eitilfrumufjölgun

Eitthundrað tuttugu og níu (129) ný illkynja mein af mismunandi gerðum komu í ljós hjá þeim 4.114 iktsýkisjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á etanercepti sem stóðu yfir í allt að um það bil 6 ár, þar með talinn 231 sjúklingur sem fékk samsetta meðferð með etanercepti og metótrexati í 2 ára rannsókn þar sem borið var saman við virka meðferð. Skráð hlutfall og tilfelli í þessum klínísku rannsóknum var líkt og búist var við miðað við þann hóp sem rannsóknin náði yfir. Í heildina voru 2 illkynja mein skráð í klínískri rannsókn sem stóð yfir í um það bil 2 ár með

240 sóragigtarsjúklingum í etanercept meðferð. Skráð hafa verið sex tilfelli illkynja sjúkdóma hjá þeim 351 sjúklingum með hryggikt sem meðhöndlaðir voru með etanercepti, í klínískri rannsókn sem stóð yfir í meira en tvö ár. Greint hefur verið frá 30 tilfellum illkynja meina og 43 tilfellum krabbameina í húð sem ekki voru sortuæxli í hópi 2.711 sjúklinga með skellupsoriasis sem fengu etanercept í tvíblindri og opinni rannsókn sem stóð í allt að 2,5 ár.

Í hópi 7.416 sjúklinga í klínískri rannsókn þar sem etanercept var notað í meðhöndlun á iktsýki, sóragigt, hryggikt og psoriasis var greint frá 18 eitilæxlum.

Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá ýmsum illkynja meinum (þar með talið brjósta- og lungnakrabbameini og eitilæxli) (sjá einnig kafla 4.4).

Aukaverkanir á stungustað

Talsvert hærri tíðni aukaverkana á stungustað kom fram hjá þeim sjúklingum með gigtarsjúkdóma sem meðhöndlaðir voru með etanercepti en hjá þeim sem fengu lyfleysu, (36% gegn 9%). Aukaverkanirnar

ástungustað komu venjulega fram á fyrsta mánuði meðferðar. Meðallengd aukaverkanna var um það bil 3-5 dagar. Í flestum tilfellum voru aukaverkanirnar sem komu fram í etanercept hópnum ekki meðhöndlaðar, en þeir sem voru meðhöndlaðir fengu í flestum tilfellum útvortis lyf svo sem barkstera, eða andhistamín til inntöku. Auk þess fengu sumir sjúklingarnir aukaverkanir, sem lýstu sér sem útbrot

ánýjasta stungustaðnum og með samtímis svörun á eldri stungustöðum. Þessi viðbrögð voru venjulega skammvinn og endurtóku sig ekki á meðan á meðferðinni stóð.

Í samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með skellupsoriasis, mynduðu um það bil 13,6% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með etanercepti viðbrögð á stungustað borið saman við 3,4% af lyfleysusjúklingum á fyrstu 12 vikum meðferðar.

Alvarlegar sýkingar

Í samanburðarrannsóknum við lyfleysu kom ekki fram aukin tíðni alvarlegra sýkinga (sem leiddu til dauða, voru lífshættulegar eða kröfðust innlagnar á sjúkrahús eða sýklalyfja í æð). Alvarlegar sýkingar komu fyrir hjá 6,3% iktsýkisjúklinga sem meðhöndlaðir voru í allt að 48 mánuði með etanercepti. Þær náðu yfir ígerð (á ýmsum stöðum), blóðeitrun, berkjubólgu, belgbólgu, húðbeðsbólgu, gallblöðrubólgu, niðurgang, sarpbólgu, grun um hjartaþelsbólgu, bólgur í meltingarvegi, lifrarbólgu B, ristil, fótasár, sýkingar í munni, bein- og mergbólgu, eyrnabólgu (otitis), lífhimnubólgu, lungnabólgu, nýrna- og skjóðubólgu, sýklasótt, blóðeitrunarliðbólgu, skútabólgu, sýkingar í húð, sár á húð, þvagfærasýkingar, æðabólgu og sárasýkingar. Í tveggja ára rannsókninni þar sem borið var saman við virka meðferð, þar sem sjúklingar voru meðhöndlaðir með etanercepti einu sér eða metótrexati einu sér eða etanercepti og metótrexati í samsettri meðferð, var tíðni alvarlegra sýkinga svipuð hjá öllum meðferðahópunum.

Samt sem áður er ekki hægt að útiloka að samsett meðferð með etanercepti og metótrexati geti tengst aukningu á tíðni sýkinga.

Enginn munur var á tíðni sýkinga hjá sjúklingum er meðhöndlaðir voru með etanercepti og sjúklingum sem fengu lyfleysu við skellupsoriasis í allt að 24 vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Alvarlegar sýkingar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti voru meðal annars húðbeðsbólga, maga- og garnabólga, lungnabólga, gallblöðrubólga, bein- og mergbólga, magabólga, botnlangabólga, fellsbólga af völdum streptókokka, vöðvaþroti, sýklasóttarlost, sarpbólga og ígerð. Í tvíblindri og opinni rannsókn á sóragigt, tilkynnti einn sjúklingur um alvarlega sýkingu (lungnabólgu).

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar og banvænar sýkingar við notkun etanercepts; meðal skráðra sjúkdómsvalda eru bakteríur, mýkóbakteríur (þar með taldar berklabakteríur), veirur og sveppir. Sumar sýkingarnar hafa komið fram nokkrum vikum eftir að meðferð hófst með etanercepti hjá sjúklingum sem hafa verið með undirliggjandi ástand (t.d. sykursýki, hjartabilun, sögu um langvarandi sýkingar) til viðbótar við iktsýkina (sjá kafla 4.4). Meðferð með Benepali getur aukið dánartíðni hjá sjúklingum með sýklasótt.

Tilkynnt hefur verið um tækifærissýkingar í tengslum við etanercept, þar með talið djúpar sveppa-, sníkjudýra- (þ.m.t. frumdýrasýkingar), veiru- (þ.m.t. ristill (herpes zoster)), bakteríu- (þ.m.t. Listeria og Legionella) og ódæmigerðar mýkóbakteríusýkingar. Í samansafni niðurstaðna úr klínískum rannsóknum var heildar hlutfall tækifærissýkinga 0,09% hjá þeim 15.402 þátttakendum sem fengu etanercept. Þegar leiðrétt hefur verið fyrir hversu lengi sjúklingarnir höfðu notað lyfið var fjöldi slíkra tilvika 0,06 fyrir hver 100 sjúklingsár. Eftir markaðssetningu var um það bil helmingur af tilkynntum tækifærissýkingum á heimsvísu vegna djúpra sveppasýkinga. Algengustu djúpu sveppasýkingarnar sem tilkynnt var um voru m.a. Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Meðal

þeirra sjúklinga sem fengu tækifærissýkingu mátti rekja meira en helming dauðsfalla til djúprar sveppasýkingar. Meirihluti tilfella sem enduðu með dauða var hjá sjúklingum með lungnabólgu af völdum Pneumocystis, ótilgreinda sveppasýkingu sem tók til alls líkamans og aspergillosis (sjá kafla 4.4).

Sjálfsmótefni

Sermi fullorðinna sjúklinga var prófað fyrir sjálfsmótefni við mismunandi tímapunkta. Af þeim iktsýkisjúklingum sem voru prófaðir fyrir kjarnamótefnum (ANA = antinuclear antibodies) var hlutfall þeirra sjúklinga sem mynduðu ný jákvæð ANA (≥ 1:40) hærra í etanercept hópnum (11%) samanborið við lyfleysu hópinn (5%). Hlutfall þeirra sjúklinga sem mynduðu ný jákvæð tvíþátta DNA mótefni reyndist einnig hærra við geislaónæmismælingu (15% þeirra sjúklinga sem fengu etanercept samanborið við 4% sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu) og með Crithidia luciliae prófi

(3% sjúklinga sem fengu etanercept á móti engu tilfelli í lyfleysuhópnum). Aukning á fjölda þeirra sjúklinga sem mynduðu mótefni gegn anticardiolipini var svipuð í báðum hópum. Áhrif langtímameðferðar með etanercepti á myndun sjálfsnæmissjúkdóma er ekki þekkt.

Greint hefur verið frá örfáum sjúklingum, þ.m.t. sjúklingum með iktarþátt, sem hafa myndað önnur sjálfsmótefni í tengslum við heilkenni rauðra úlfa eða útbrotum sem líkjast meðalbráðum húð- eða staðbundnum rauðum úlfum (subacute cutaneous lupus or discoid lupus) metið eftir útliti og vefjasýnum.

Blóðfrumnafæð og vanmyndunarblóðleysi (aplastic anaemia)

Eftir markaðssetningu hafa verið skráð tilfelli af blóðfrumnafæð og vanmyndunarblóðleysi sem sum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.4).

Millivefslungnasjúkdómur

Greint hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi eftir markaðssetningu lyfsins (þar með talið lungnabólgu og bandvefsaukningu í lungum), sem í sumum tilfellum hefur valdið dauða.

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Í rannsóknum á fullorðnum,sjúklingum sem fengu samtímis meðhöndlun með etanercepti og anakinra, var tíðni alvarlegar sýkingar hærri en hjá sjúklingum sem fengu etanercept eitt sér, 2% af sjúklingum (3/139) fengu daufkyrningafæð (neutropenia) (heildarfjöldi daufkyrninga < 1.000/mm3). Einn sjúklingur með daufkyrningafæð fékk netjubólgu (cellulitis) sem lagaðist eftir innlögn á sjúkrahús (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Hækkuð lifrarensím

Á tvíblindum tímabilum í klínískum samanburðarrannsóknum með etanercept fyrir allar ábendingar var tíðni (hlutfall tilfella) aukaverkana þar sem fram komu hækkuð lifrarensím hjá sjúklingum sem fengu etanercept án þess að fá metótrexat samhliða 0,54% (tíðni sjaldgæfar). Á tvíblindum tímabilum í klínískum samanburðarrannsóknum þar sem samhliða meðferð með etanercept og metótrexati var leyfð var tíðni (hlutfall tilfella) aukaverkana þar sem fram komu hækkuð lifrarensím 4,18% (tíðni algengar).

Börn

Aukaverkanir hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt

Almennt voru aukaverkanir hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt svipaðar hvað varðar tíðni og tegund og hjá fullorðnum sjúklingum. Fjallað er um mismun milli barna og fullorðinna ásamt öðrum sértækum íhugunarefnum í eftirfarandi málsgreinum.

Sýkingar sem sáust í klínískum tilraunum hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt á aldrinum 2 til 18 ára voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar og í samræmi við það sem algengt er að sjá hjá öðrum sjúklingum á barnsaldri. Alvarlegar aukaverkanir voru meðal annars hlaupabóla með einkenni

um heilahimnubólgu án bakteríusýkingar, sem gekk til baka án frekari afleiðinga (sjá einnig kafla 4.4), botnlangabólga, maga- og garnabólga, þunglyndi/persónuleikatruflanir, sár á húð, vélindisbólga/magabólga, sýklasóttarlost af völdum streptókokka af flokki A, sykursýki af gerð I, sýking í mjúkvef eða sýking eftir skurðaðgerð.

Í einni rannsókn hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt á aldrinum 4 til 17 ára, fengu 43 af 69 börnum (62%) sýkingu meðan á 3 mánaða meðferð með etanercepti stóð yfir (hluti 1 í opinni

rannsókn) og tíðni og alvarleiki á sýkingum var eins hjá 58 sjúklingum sem luku 12 mánaða opinni framhaldsmeðferð. Tegund og tíðni aukaverkana hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt voru svipaðar og þær sem höfðu sést í klínískum rannsóknum á etanercepti hjá fullorðnum iktsýkisjúklingum og voru aukaverkanirnar flestar vægar. Tíðni nokkurra aukaverkana var hærri hjá liðagigtarbörnunum 69 sem fengu etanercept í 3 mánuði en hjá fullorðnu iktsýkisjúklingunum 349. Þar á meðal voru, höfuðverkur (19% sjúklinga, 1,7 atburður á meðferðarár), ógleði (9%, 1,0 atburður á meðferðarár), kviðverkir (19%, 0,74 atburðir á meðferðarár), og uppköst (13%, 0,74 atburðir á meðferðarár).

Greint var frá 4 tilfellum um stórátfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome) í klínískum rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bólgusjúkdómi í þörmum og æðahjúpsbólgu hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem fengu etanercept meðferð, þar með talin örfá tilfelli þar sem reynt var að gefa lyfið aftur eftir hlé á lyfjagjöf (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir hjá börnum með skellupsoriasis

Í 48 vikna rannsókn á 211 börnum á aldrinum 4 til 17 ára með skellupsoriasis, voru tilkynntar aukaverkanir svipaðar og sáust í fyrri rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum með skellupsoriasis.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum á iktsýkisjúklingum kom ekki í ljós sá skammtur sem veldur eituráhrifum hjá iktsýkisjúklingum. Stærsti skammturinn sem lagt var mat á var 32 mg/m2 upphafsskammtur gefinn í æð, sem fylgt var eftir með 16 mg/m2 skammti sem gefinn var undir húð tvisvar sinnum í viku. Fyrir mistök gaf einn iktsýkisjúklingurinn sér 62 mg af etanercepti undir húð tvisvar í viku í 3 vikur án þess að fá neinar aukaverkanir. Móteitur gegn etanercepti er ekki þekkt.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar. TNF-alfa blokkar (Tumor necrosis factor alpha) ATC-flokkur: L04AB01

Benepali er líftæknilyfshliðstæða. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Tumor necrosis factor (TNF) er áhrifamikið cýtokín í bólguferli iktsýki. Hækkað gildi á TNF finnst einnig í liðvökva og psoriasis blettum hjá sjúklingum með sóragigt og í sermi og liðvökva sjúklinga með hryggikt. Í skellupsoriasis leiðir íferð bólgufruma, þar með talinna T-fruma, til hækkunar á TNF gildum í psoriasis skemmdum borið saman við gildi í heilbrigðri húð. Etanercept keppir við TNF um bindingu við sinn eigin frumuyfirborðsviðtaka og blokkar við það líffræðilega virkni TNF. TNF og lymfotoxin eru bólguörvandi cýtokín sem bindast við tvo mismunandi yfirborðsviðtaka: þ.e. 55- kílódalton (p55) og 75-kílódalton (p75) TNF viðtaka. Báðir TNF viðtakarnir eru til himnubundnir og óbundnir. Talið er að óbundnu TNF viðtakarnir stjórni líffræðilegri virkni TNF.

TNF og lymfotoxin eru aðallega til sem einsleit þrennd og er líffræðileg virkni þeirra háð krossbindingu milli TNF yfirborðsviðtaka. Óbundnir tvenndar viðtakar eins og etanercept bindast betur við TNF heldur en einliða viðtakar og eru talsvert virkari í keppni við TNF um bindingu við sína eigin viðtaka. Auk þess þá hefur notkunin á immúnóglóbúlín Fc svæðinu sem samrunaþáttur í byggingu á tvenndarviðtökum í för með lengri helmingunartíma í sermi.

Verkunarháttur

Meingerð í liðum vegna iktsýki og hryggiktar og í húð vegna skellupsoriasis er að miklu leyti stjórnað af sameindum sem valda forstigi bólgu og eru tengdar með kerfi sem er stjórnað af TNF. Verkunarmáti etanercepts er talinn vera tengdur keppni þess við TNF um bindingu við yfirborðsfrumuviðtaka TNF og kemur þannig í veg fyrir TNF-svörunina með því að gera TNF líffræðilega óvirkt. Etanercept getur einnig dregið úr líffræðilegri svörun sem stjórnast af öðrum sameindum (t.d. cýtokínar, viðloðunarsameindir eða próteinasar) sem örvast eða er stjórnað af TNF.

Verkun og öryggi

Þessi kafli kynnir niðurstöður úr fjórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum á iktsýki hjá fullorðnum, einni rannsókn hjá fullorðnum með sóragigt, einni rannsókn hjá fullorðnum með hryggikt, einni rannsókn á fullorðnum með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu, fjórum rannsóknum hjá fullorðnum með skellupsoriasis, þremur rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt og einni rannsókn á börnum með skellupsoriasis.

Fullorðnir sjúklingar með iktsýki

Lagt var mat á verkun etanercepts í tvíblindri, slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu. Lagt var mat á 234 fullorðna iktsýkisjúklinga sem höfðu ekki svarað meðferð við a.m.k. einu en ekki fleiri en 4 sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum. 10 mg af etanercepti, 25 mg af etanercepti eða lyfleysa voru gefin undir húð tvisvar í viku í samfellt 6 mánuði. Niðurstöður úr þessari samanburðarrannsókn voru settar fram sem % bati á iktsýkinni með því að nota ACR-(American College of Rheumatology) mælikvarða á svörun.

ACR 20 og 50 svörun var hærri eftir 3 og 6 mánuði í etanercept hópnum en í lyfleysuhópnum (ACR 20: etanercept 62% og 59%, lyfleysa 23% og 11% við 3 og 6 mánaða svörun, í þeirri röð:

ACR 50: etanercept 41% og 40%, lyfleysa 8% og 5% við 3 og 6 mánaða svörun, í þeirri röð; p < 0,01 etanercept borið saman við lyfleysu á öllum tímapunktum fyrir ACR 20 og ACR 50 svörun).

Um það bil 15% af þátttakendum sem fengu etanercept náðu ACR 70 svörun eftir 3 mánuði og

6 mánuði samanborið við minni en 5% þátttakenda í lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum í etanercept hópnum kom klínísk svörun venjulega fram 1 til 2 vikum eftir að meðferð hófst og næstum því allir höfðu svarað meðferð eftir 3 mánuði. Svörun var háð skammtastærð, svörun við 10 mg skammtinum lá á milli svörunar við lyfleysu og við 25 mg skammtinum. Etanercept var verulega betra en lyfleysa í öllum þáttum sem ACR mælikvarðinn tekur til, sem og öðrum þáttum iktsýki sem ACR tekur ekki tillit til, svo sem morgunstirðleika. Á þriggja mánaða fresti var spurningalisti lagður fyrir sjúklinga til að meta heilsu þeirra (HAQ, Health Assessment Questionnaire). Spurt var um fötlun, lífsþrótt, geðheilsu, almennt heilsuástand og ýmsa heilsufarsþætti tengda iktsýki. Eftir 3 og 6 mánuði höfðu orðið framfarir hjá þátttakendum í etanercept hópnum í öllum undirflokkum HAQ í samanburði við þá höfðu lyfleysu.

Eftir að meðhöndlun með etanercepti var hætt, komu almenn gigtareinkenni venjulega upp innan mánaðar. Samkvæmt niðurstöðum úr opinni rannsókn, var sama svörun við etanercept hjá sjúklingum sem hófu meðferð að nýju eftir allt að 24 mánaða hlé og hjá sjúklingum sem höfðu fengið samfellda meðferð með etanercepti. Áframhaldandi svörun hefur sést í allt að 10 ár í opinni framlengdri rannsókn, þegar sjúklingar fengu samfellda meðferð með etanercept.

Virkni etanercept var borin saman við metótrexat í slembiraðaðri samanburðar rannsókn með blindað mat á röntgenmyndum sem aðal endapunkt hjá, 632 fullorðnum sjúklingum með virka iktsýki (< 3 ára sjúkdómstími), sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður með metótrexati. Skammtar 10 eða 25 mg voru gefin undir húð. tvisvar í viku í allt að 24 mánuði. Skammtar af metótrexati voru frá 7,5 mg/viku og aukið smám saman upp í allt að 20 mg/viku á fyrstu 8 vikunum og meðferð var haldið áfram í allt að 24 mánuði. Bati var í samræmi við niðurstöður úr fyrri rannsóknum og hélst í allt að 24 mánuði og etanercept 25 mg byrjaði að verka innan tveggja vikna. Í upphafi var meðalútkoma úr HAQ spurningalistanum 1,4 – 1,5 sem gefur til kynna nokkra fötlun. Meðhöndlun með etanercepti 25 mg sýndi áberandi bata eftir 12 mánuði, þar sem um 44% af sjúklingunum hafði náð eðlilegri heilsu miðað við svörun spurningalistans (minna en 0,5 stig á HAQ kvarða). Þessi bati hélst á seinna ári rannsóknarinnar.

Í rannsókninni voru liðbreytingar metnar með röntgen mynd og breytingar mældar sem TSS (Total Sharp Score), fleiður vegna bólgu og minnkað pláss milli liðamóta (JSN). Röntgen var tekið af höndum og fótum í upphafi og eftir 6,12 og 24 mánaða meðhöndlun. Skammtur af etanercepti 10 mg hafði að meðaltali minni verkun á liðskemmdir en 25 mg skammtur. Etanercept 25 mg skammtur hafði mun meiri áhrif en metótrexat á TSS og fleiður vegna bólgu miðað við 12 og 24 mánaða tímabil.

Munurinn á milli TSS og pláss milli liðamóta var ekki tölfræðilega marktækur milli metótrexats og etanercepts 25 mg. Niðurstöður eru sýndar á mynd hér að neðan.

Röntgenbreytingar: Etanercept borið saman við metótrexat hjá sjúklingum með iktsýki í < 3 ár

Í annarri slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn þar sem borið var saman við virka meðferð voru bornir saman eftirfarandi þættir; klínísk virkni, öryggi og framvinda sjúkdóms eins og birtist á röntgenmynd hjá iktsýkisjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti einu sér (25 mg tvisvar í viku), metótrexati einu sér (7,5 til 20 mg á viku, miðgildi 20 mg) eða bæði með etanercepti og metótrexati sem byrjað var að nota á sama tíma. Bornir voru saman 682 fullorðnir sjúklingar sem höfðu haft virka iktsýki frá 6 mánuðum til 20 ára (miðgildi 5 ár) og höfðu áður sýnt ófullnægjandi svörun við a.m.k. einu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi, öðru en metótrexati.

Sjúklingahópurinn sem var samtímis meðhöndlaður með etanercepti og metótrexati hafði marktækt hærri ACR 20, ACR 50, ACR 70 svörun og framfarir metnar með DAS og HAQ gildum bæði eftir 24 og 52 vikur, en sjúklingar sem einungis fengu annað lyfið (sjá töflu hér að neðan). Eftir 24 mánuði kom einnig í ljós marktækur yfirburður etanercepts í samsettri meðferð með metótrexati, samanborið við einlyfjameðferð með etanercepti eða metótrexati.

Klínísk virkni eftir 12 mánuði: samanburður á etanercepti, metótrexati og samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati hjá sjúklingum sem hafa haft iktsýki í 6 mánuði til 20 ár

1. Endapunktur

 

2. Metótrexat

4. Etanercept

6. Etanercept +

 

Metótrexat

 

3. (n = 228)

5. (n = 223)

 

 

7. (n = 231)

 

 

 

 

ACR svöruna

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Skorb) Upphaflegt

5,5

5,7

5,5

 

mat

 

 

 

 

(Skorb) Vika 52

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Rénun (remission)c

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Grunngildi

1,7

1,7

1,8

 

Vika 52

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Sjúklingar sem

luku ekki 12 mánuðum

í rannsókninni voru

ekki taldir svara meðferð.

b Gildi fyrir DAS (disease activity score) eru meðaltöl.

 

 

c Rénun skilgreind sem DAS < 1,6.

 

 

 

 

 

 

 

Pör borin saman, p-gildi: † = p < 0,05 þegar etanercept + metótrexat eru borin saman við metótrexat Φ = p < 0,05 þegar etanercept + metótrexat eru borin saman við etanercept.

Liðbreytingar metnar með röntgenmyndum eftir 12 mánuði voru marktækt minni hjá etanercept hópnum en hjá þeim sem tóku metótrexat, en meðhöndlun samtímis með báðum lyfjum var marktækt betri til að hægja á liðskemmdum en einlyfjameðferð með hvoru lyfi fyrir sig (sjá mynd að neðan).

Röntgenbreytingar: Samanburður á etanercepti, metótrexati og samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati hjá gigtarsjúklingum sem hafa haft iktsýki í 6 mánuði til 20 ár (niðurstöður fyrir 12 mánuði)

Pör borin saman, p-gildi: * = p < 0,05 etanercept borið saman við metótrexat, † = p < 0,05 etanercept + metótrexat borið saman við metótrexat og Φ = p < 0,05 etanercept + metótrexat borið saman við etanercept.

Eftir 24 mánuði kom einnig í ljós marktækur yfirburður etanercepts í samsettri meðferð með metótrexati, samanborið við einlyfjameðferð með etanercepti eða metótrexati. Á svipaðan hátt komu yfirburðir etanercepts einlyfjameðferðar samanborið við metótrexat einlyfjameðferð einnig fram eftir 24 mánuði.

Í greiningu þar sem allir sjúklingar sem hættu í rannsókninni, af hvaða ástæðu sem er, voru metnir sem svo að þeim hefði versnað, var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði (TSS breyting ≤ 0,5) eftir

24 mánuði, hærra hjá þeim sem fengu etanercept samtímis metótrexati en hjá þeim sem fengu etanercept eitt sér eða metótrexat eitt sér (62%, 50% og 36%, í sömu röð; p < 0,05). Munurinn á einlyfjameðferð með etanercepti og einlyfjameðferð með metótrexati var einnig marktækur (p < 0,05). Meðal þeirra sjúklinga í rannsókninni sem luku að fullu 24 mánaða meðferð var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði 78%, 70% og 61% í sömu röð.

Öryggi og verkun 50 mg etanercepts (tvær 25 mg inndælingar undir húð) gefið einu sinni í viku voru metin í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 420 sjúklingum með virka iktsýki. Í þessari rannsókn fengu 53 sjúklingar lyfleysu, 214 sjúklingar fengu 50 mg etanercept einu sinni í viku og 153 sjúklingar fengu 25 mg etanercept tvisvar í viku. Öryggi og verkun etanercepts sem gefið var á þessa tvo mismunandi vegu voru sambærileg hvað varðar áhrif á einkenni iktsýki eftir 8 vikur: gögn eftir 16 vikur sýndu hins vegar ekki fram á að aðferðirnar væru sambærilegar.

Fullorðnir sjúklingar með sóragigt

Verkun etanercepts var metin í slembiraðaðri tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 205 sjúklingum með sóragigt. Sjúklingar voru á aldrinum 18 – 70 ára og með virka sóragigt ( ≥ 3 bólgnir liðir og ≥ 3 aumir liðir) og með a.m.k. eina af eftirfarandi sjúkdómsmyndun: (1) gigt í miðjukjúku (DIP) til staðar; (2) fjölliðagigt (gigtarhnútar ekki til staðar en psoriasis til staðar); (3) liðbólgur eftir aflimun; (4) ósamhverf sóragigt, (5) hryggikt. Sjúklingar höfðu einnig skellupsoriasis með mild yfirborðssár ≥ 2 cm í þvermál.

Sjúklingar sem áður höfðu hlotið NSAID meðferð (86%), DMARDs (80%) og barkstera (24%). Sjúklingar á metótrexat meðferð (stöðugt í ≥ 2 mánuði) gátu haldið áfram á viðhaldsskammti þ.e.a.s. metótrexat ≤ 25 mg/ viku. Tvisvar í viku í 6 mánuði, var 25 mg skammtur af etanercepti eða lyfleysu gefinn undir húð (byggt á rannsóknum til að finna skammtastærð hjá sjúklingum með iktsýki). Við lok tvíblindu rannsóknarinnar gátu sjúklingar tekið þátt í langtíma opinni rannsókn þannig að heildarlengd rannsóknar var allt að 2 ár.

Klínísk viðbrögð voru kynnt sem hlutfall sjúklinga sem fengu 20, 50 og 70 skv. ACR og sem hlutfall þeirra sem sýndu bata skv. Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Samantekt á niðurstöðum má sjá í töflu hér á eftir.

Svörun hjá sóragigtarsjúklingum í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu

Svörun við sóragigt

 

% sjúklinga

 

 

Lyfleysa

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

Mánuður 3

59b

 

Mánuður 6

50b

ACR 50

Mánuður 3

38b

 

Mánuður 6

37b

ACR 70

Mánuður 3

11b

 

Mánuður 6

9c

PsARC

Mánuður 3

72b

 

Mánuður 6

70b

a 25 mg etanercept undir húð tvisvar í viku

b p < 0,001, etanercept samanborið við lyfleysu c p < 0,01, etanercept samanborið við lyfleysu

Meðal sjúklinga með sóragigt sem fengu etanercept var klínísk svörun augljós í fyrsta viðtalstímanum (4 vikur) og viðhélst alla meðhöndlunina þ.e.a.s. í 6 mánuði. Etanercept var marktækt betra en lyfleysa í öllum mælingum á virkni sjúkdómsins (p < 0,001) og svörunin var svipuð hvort sem það var með eða án samtímis meðferð með metótrexati. Lífsgæði psoriasis sjúklinga voru metin á hverjum tímapunkti út frá fötlunarstuðli HAQ. Á hverjum tímapunkti var marktækur bati á fötlunarstigi hjá sjúklingum með sóragigt sem fengu meðferð með etanercepti, samanborið við lyfleysu (p < 0,001).

Breytingar á röntgenmynd voru metnar í rannsókn á sóragigt. Í upphafi voru teknar röntgenmyndir af höndum og úlnliðum og síðan eftir 6, 12 og 24 mánuði. Breytingar á TSS (Total sharp score) eftir 12 mánuði sjást í töflunni hér að neðan. Í greiningu þar sem allir sjúklingar sem hættu í rannsókninni, af hvaða ástæðu sem er, voru metnir sem þeim hefði versnað, var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði (TSS breyting ≤ 0,5) eftir 12 mánuði, hærra hjá þeim sem fengu etanercept en hjá þeim sem fengu lyfleysu, (73% samanborið við 47% í sömu röð; p ≤ 0,001). Áhrif etanercepts á versnun samkvæmt

röntgenmynd, héldust hjá sjúklingum sem héldu áfram í meðferð á öðru ári. Í ljós kom að það hægðist á liðskemmdum í útlimum hjá sjúklingum með sjúkdómseinkenni í mörgum samhverfum liðum.

Meðal (SF) árlegar breytingar á TSS frá upphafi

Tími

Lyfleysa

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

Mánuður 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SF = staðalfrávik.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Etanercept meðferð leiddi til bættrar hreyfigetu meðan á tvíblindu rannsókninni stóð og sá ávinningur var til staðar við langtímameðferð upp í 2 ár.

Ónógar sannanir eru fyrir virkni etanercepts hjá sjúklingum með liðsjúkdóm sem líkist hryggikt og psoriasis eyðingarliðbólgu (ankylosing spondylitis-like and arthritis mutilans psoriatic arthropathies) vegna þess hve fáir sjúklingar hafa verið rannsakaðir.

Engin rannsókn hefur verið gerð á gjöf 50 mg einu sinni í viku hjá sjúklingum með sóragigt. Staðfesting á verkun með gjöf einu sinni í viku hjá þessum sjúklingahópi er byggð á gögnum sjúklinga með hryggikt.

Fullorðnir sjúklingar með hryggikt

Verkun etanercepts við hryggikt var metin í þremur slembiröðuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum þar sem borin var saman gjöf 25 mg af etanercepti tvisvar í viku við lyfleysu. Heildarfjöldi sjúklinga sem tóku þátt var 401 sjúklingur og af þeim voru 203 meðhöndlaðir með etanercepti. Stærsta rannsóknin (n = 277) var gerð á sjúklingum á aldrinum 18-70 ára, sem höfðu virka hryggikt skilgreinda á sjónrænum kvarða (visual analogue scale) (VAS) með gildi ≥ 30 fyrir meðaltal af því hversu lengi morgunstirðleiki stóð yfir og hversu mikill hann var og VAS gildi ≥ 30 í a.m.k. tveimur af eftirfarandi þremur þáttum: heildarmat sjúklingsins; meðal VAS gildi fyrir bakverk að nóttu og heildarbakverk; meðaltal 10 spurninga á kvarða sem metur hryggikt (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Sjúklingar sem voru í meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum, bólgueyðandi verkjalyfjum eða barksterum gátu haldið áfram þeirri meðferð á stöðugum skammti. Sjúklingar með hryggikt í allri hryggjarsúlunni voru ekki með í rannsókninni. 25 mg skammti af etanercepti (byggt á rannsókn til að finna skammta hjá sjúklingum með iktsýki) eða lyfleysu var sprautað undir húð tvisvar í viku í 6 mánuði hjá 138 sjúklingum.

Aðalmælikvarði á verkun (ASAS 20) var ≥ 20% framför í að minnsta kosti 3 af hinum 4 flokkum sem notaðir voru við matið (heildarmat sjúklings, bakverkur, BASFI og bólgur) og að sá flokkur sem eftir væri hefði ekki versnað. Svaranirnar ASAS 50 og 70 voru metnar á sama hátt nema að miðað var við 50% og 70% framför.

Samanborið við lyfleysu leiddi meðhöndlun með etanercepti til marktæks bata skv. ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 strax eftir 2 vikna meðferð.

Svörun hjá hryggiktarsjúklingum í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu

 

% sjúklinga

 

Svörun hjá

Lyfleysa

Etanercept

hryggiktarsjúklingum

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 vikur

46a

3 mánuðir

60a

6 mánuðir

58a

ASAS 50

 

 

2 vikur

24a

3 mánuðir

45a

6 mánuðir

42a

ASAS 70

 

 

2 vikur

12b

3 mánuðir

29b

6 mánuðir

28b

a p < 0,001, etanercept samanborið við lyfleysu b p = 0,002, etanercept samanborið við lyfleysu

Meðal sjúklinga með hryggikt sem fengu etanercept, var klínísk svörun greinileg við fyrstu heimsókn (2 vikur) og hélst í þá 6 mánuði sem rannsóknin stóð yfir. Svörun var svipuð hjá sjúklingum hvort sem þeir voru í samhliða meðferð í upphafi eða ekki.

Svipaðar niðurstöður fengust úr hinum hryggiktar rannsóknunum tveimur sem voru minni.

Í fjórðu rannsókninni voru öryggi og verkun 50 mg etanercepts (tveir 25 mg skammtar undir húð) sem gefið var einu sinni í viku, samanborið við 25 mg etanercept gefið tvisvar í viku, metið í tvíblindri lyfleysu samanburðarrannsókn hjá 356 sjúklingum með virka hryggikt. Öryggi og verkun við gjöf

50 mg einu sinni í viku og 25 mg tvisvar í viku voru svipuð.

Fullorðnir sjúklingar með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Verkun etanercepts hjá sjúklingum með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu (non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-AxSpa)) var metin í

12 vikna slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu. Í rannsókninni var lagt mat á 215 fullorðna sjúklinga (aðlagað meðferðarþýði, modified intent-to-treat population) með virkan nr- AxSpa (18 til 49 ára að aldri), sem skilgreindir voru sem þeir sjúklingar sem uppfylltu skilyrði ASAS flokkunar á áslægum hryggbólgusjúkdómi en uppfylltu ekki breytt New York-skilyrði sjúkdómsins.

Sjúklingarnir þurftu einnig að hafa sýnt ófullnægjandi svörun eða óþol við meðferð með tveimur eða fleiri bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID). Á tvíblinda tímabilinu fengu sjúklingar 50 mg etanercept einu sinni í viku eða lyfleysu í 12 vikur. Aðalmælikvarði á verkun (ASAS 40) var 40% framför í a.m.k. þremur af hinum fjórum flokkum ASAS og að ekki hafði orðið afturför í hinum flokkunum. Í kjölfar tvíblinda tímabilsins tók við opið tímabil, þar sem allir sjúklingar fengu etanercept 50 mg einu sinni í viku í allt að 92 vikur til viðbótar. Segulómun var gerð á spjaldlið og hrygg til að meta bólgur við upphaf meðferðar og eftir 12 og 104 vikur.

Í samanburði við lyfleysu varð tölfræðilega marktæk framför skv. ASAS 40, ASAS 20 og

ASAS 5/6 við meðferð með etanercepti. Marktæk framför kom einnig fram skv. ASAS sjúkdómshléi að hluta til (ASAS partial remission) og BASDAI 50. Niðurstöður í viku 12 koma fram í töflunni hér fyrir neðan.

Verkunarsvörun á nr-AxSpa í samanburðarrannsókn við lyfleysu: Hlutfall sjúklinga sem náðu endapunktum

Tvíblind klínísk svörun í viku 12

Lyfleysa

Etanercept

 

n = 106 til 109*

n = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS sjúkdómshlé að hluta til

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Hjá sumum sjúklingum fengust ekki fullkomin gögn fyrir hvern endapunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05 fyrir etanercept annars vegar og lyfleysu hins vegar

Í viku 12 var tölfræðilega marktæk framför í SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) skor fyrir spjaldlið samkvæmt segulómun hjá sjúklingum sem fengu etanercept. Leiðrétt meðaltalsbreyting frá upphafsgildi var 3,8 fyrir sjúklinga sem fengu etanercept (n = 95) samanborið við 0,8 hjá þeim sem fengu lyfleysu (n = 105) (p < 0,001). Í viku 104 var meðaltalsbreyting frá upphafsgildi í SPARCC skori 4,64 fyrir spjaldlið (n=153) og 1,40 fyrir hrygg (n=154) samkvæmt segulómun hjá sjúklingum sem fengu etanercept.

Hjá sjúklingum sem fengu etanercept var framför frá upphafsgildi fram í viku 12 marktækt meiri en hjá þeim sem fengu lyfleysu, samkvæmt flestum greiningum á heilsutengdum lífsgæðum og líkamlegri færni, þ.m.t. BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score og SF-36 Physical Component Score.

Klínísk svörun hjá sjúklingum með nr-AxSpa sem fengu etanercept var greinileg við fyrstu skoðun (2 vikur) og var viðvarandi í meðferð sem stóð í 2 ár. Framfarir á heilsutengdum lífsgæðum og líkamsfærni héldust einnig við meðferð sem stóð í 2 ár. Engar nýjar öryggisupplýsingar komu fram á þessu 2 ára tímabili. Í viku 104 sýndi röntgenmynd á hrygg að sjúkdómurinn var kominn á annað stig báðum megin hjá 8 einstaklingum samkvæmt aðlöguðu New York Radiological Grade, sem bendir til áslægs hryggbólgusjúkdóms.

Fullorðnir sjúklingar með skellupsoriasis

Etanercept er ráðlagt fyrir sjúklinga sem eru skilgreindir í kafla 4.1. Sjúklingar í markhópnum sem „hafa ekki svarað“ eru skilgreindir þannig að þeir hafi sýnt ófullnægjandi svörun (PASI < 50 eða PGA minna en gott) eða að sjúkdómurinn hafi versnað meðan á meðferð stóð þar sem gefnir voru fullnægjandi skammtar í nægjanlega langan tíma til að meta svörun með í það minnsta 3 aðal óstaðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans sem í boði eru.

Verkun etanercepts miðað við aðrar meðferðir er taka til alls líkamans hjá sjúklingum með meðalsvæsinn til svæsinn psoriasis (sem svarar öðrum óstaðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans) hefur ekki verið metin með rannsóknum sem bera etanercept beint saman við aðrar óstaðbundnar meðferðir er taka til alls líkamans. Í staðinn hefur öryggi og virkni etanercepts verið metið í fjórum slembivals-, tvíblindum, samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Í öllum fjórum rannsóknunum var fyrsti endapunktur hlutfall sjúklinga með ≥75% bata mælt með PASI kvarða (Psoriasis Area and Severity Index Score (PASI 75 svörun)) miðað við grunngildi eftir 12 vikna meðferð.

Rannsókn 1 var annars stigs rannsókn á sjúklingum með virkan en klínískt stöðugan skellupsoriasis sem náði til ≥ 10% af líkamsyfirborði. Sjúklingarnir voru ≥ 18 ára. 112 sjúklingum var slembiraðað í hópa sem fengu etanercept 25 mg (n = 57) eða lyfleysu (n = 55) tvisvar í viku í 24 vikur.

Rannsókn 2 mat 652 sjúklinga með langvarandi skellupsoriasis og notað var sama viðmið til þess að velja sjúklinga og í rannsókn 1 að viðbættu því að gildi á PASI kvarða (psoriasissvæði og

alvarleikagildi) varð að vera að lágmarki 10 þegar matið fór fram. Etanercept var gefið í skömmtunum 25 mg einu sinni í viku, 25 mg tvisvar í viku eða 50 mg tvisvar í viku samfellt í 6 mánuði. Fyrstu 12 vikurnar á tvíblinda meðhöndlunartímabilinu fengu sjúklingar lyfleysu eða einn af áðurnefndum þremur etanerceptskömmtum. Eftir 12 vikna meðhöndlun byrjuðu sjúklingar í lyfleysuhópnum að fá (25 mg tvisvar í viku) blint. Sjúklingar í hópunum þar sem var virk meðhöndlun héldu áfram í

24 vikur á þeim skammti sem þeir byrjuðu á í upphafi.

Rannsókn 3 náði yfir 583 sjúklinga og sjúklingar voru valdir inn á sama hátt og í rannsókn 2. Sjúklingar í þessari rannsókn fengu 25 mg eða 50 mg etanercept skammt eða lyfleysu tvisvar í viku í 12 vikur og síðan fengu allir sjúklingar 25 mg etanercept tvisvar í viku óblindað í 24 vikur í viðbót.

Rannsókn 4 náði yfir 142 sjúklinga sem valdir voru inn á svipaðan hátt og í rannsókn 2 og 3. Sjúklingar í þessari rannsókn fengu50 mg etanercept skammt eða lyfleysu einu sinni í viku í 12 vikur og síðan fengu allir sjúklingar 50 mg etanercept einu sinni í viku óblindað í 12 vikur í viðbót.

Eftir 12 vikur sýndu niðurstöður úr rannsókn 1 að marktækt fleiri sjúklingar voru með PASI 75 svörun í hópnum sem meðhöndlaður var með etanercept (30%) en í lyfleysu hópnum (2%) (p<0,0001). Eftir 24 vikur höfðu 56% sjúklinganna í etanercepthópnum náð PASI 75 borið saman við 5% í lyfleysuhópnum. Mikilvægustu niðurstöður úr rannsóknum 2, 3 og 4 eru sýndar í töflu hér að neðan

Svörun hjá sjúklingum með psoriasis í rannsóknum 2, 3 og 4

 

 

Rannsókn 2

 

Rannsókn 3

Rannsókn 4

 

 

 

Etanercept

 

 

Etanercept

 

Etanercept

 

Lyfleysa

25 mg 2x

50 mg 2x viku

Lyfleysa

25 mg

50 mg

Lyfleysa

50 mg

50 mg

Svörun

 

viku

 

 

2x

2x

 

1x

1x

 

 

 

 

 

viku

viku

 

viku

viku

(%)

 

 

 

 

 

 

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

vika 12

vika

vika

vika

vika

vika 12

vika

vika

vika 12

vika

vika

 

24a

24a

24a

PASI

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hreint

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

eða svo

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hreint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 borið saman við lyfleysu

a Enginn tölfræðilegur samanburður við lyfleysu var gerður í viku 24 í rannsóknum 2 og 4 vegna þess að upphaflegi lyfleysuhópurinn fékk etanercept 25 mg tvisvar sinnum í viku eða 50 mg einu sinni frá viku 13 til 24.

b Heildarmat húðlæknis (Dermatologist Static Global Assessment): Hreint eða svo til hreint er skilgreint sem 0 eða 1 á kvarðanum 0 til 5.

Meðal sjúklinga með skellupsoriasis sem fengu etanercept kom fram marktæk svörun miðað við lyfleysu strax í fyrstu skoðun (2 vikur) og hélst hún í þær 24 vikur sem meðhöndlunin stóð yfir.

Í rannsókn 2 var einnig tímabil þar sem lyfjameðferð var hætt, þar sem sjúklingar sem höfðu fengið bata á PASI um að minnsta kosti 50% í viku 24, voru látnir hætta meðferð. Fylgst var með sjúklingum eftir að meðferð var hætt, með tilliti til mikillar versnunar (PASI ≥ 150% frá grunnlínu) og tíma fram að bakslagi (skilgreint sem minnkun um a.m.k. helming batans sem náðist frá grunnlínu til viku 24). Á tímabilinu sem lyfjagjöf var hætt, komu einkenni psoriasis smám saman til baka og var miðgildis tími bakslags sjúkdóms 3 mánuðir. Hvorki varð vart við afturkast sjúkdómsins né alvarlegar psoriasis-

tengdar aukaverkanir. Vísbendingar voru um að endurmeðhöndlun með etanercepti hjá sjúklingum sem upphaflega svöruðu meðferð gæfi ávinning.

Af sjúklingunum í rannsókn 3 sem í upphafi var slembiraðað til að fá 50 mg tvisvar í viku og höfðu síðan fengið lækkaðan etanercept skammt niður í 25 mg tvisvar í viku eftir 12 vikur héldu flestir (77%) PASI 75 svörun sinni í 36 vikur. Hjá sjúklingum sem fengu 25 mg tvisvar í viku yfir allt rannsóknartímabilið, hélt PASI 75 svörun áfram að aukast milli viku 12 og viku 36.

Hærra hlutfall sjúklinga í hópnum sem fékk etanercept í rannsókn 4 var með PASI 75 í viku 12 (38%), borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu (2%) (p < 0,0001). Sjúklingum sem fengu 50 mg einu sinni í viku alla rannsóknina, hélt áfram að batna og 71% náðu PASI 75 í viku 24.

Í langtíma (allt að 34 mánaða) opinni rannsókn þar sem etanercept var gefið án hlés, hélst klínísk svörun og öryggi var sambærilegt og í styttri rannsóknum.

Greining á gögnum úr klínískum rannsóknum sýndi engin lágmarkseinkenni sjúkdóms sem hjálpað gæti læknum að velja hentugasta skammt (tímabundinn eða langtíma). Því skal byggja val um tímabundna eða langtíma meðferð á mati læknis og þörfum einstakra sjúklinga.

Mótefni gegn etanercepti

Mótefni gegn etanercepti hafa fundist í sermi einstaklinga sem meðhöndlaðir voru með etanercepti. Þessi mótefni voru venjulega ekki hlutleysandi og skammvinn. Ekkert samhengi virðist vera á milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Börn

Börn með sjálfvakta barnaliðagigt

Lagt var mat á öryggi og verkun etanercepts í tveggja hluta rannsókn á 69 börnum með sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð og margs konar gerðir barnaliðagigtar (fjölliðagigt, fáliðagigt, almenn upphafseinkenni). Sjúklingar á aldrinum 4 til 17 ára með meðal til svæsna sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð með óþol fyrir metótrexati tóku þátt í rannsókninni. Sjúklingar héldu áfram að taka staðlaðan skammt af bólgueyðandi lyfi (ekki stera) og/eða prednisoni (< 0,2 mg/kg/dag eða hámark 10 mg). Í fyrsta hluta rannsóknarinnar fengu allir sjúklingarnir 0,4 mg/kg (hámark 25 mg skammt) af etanercepti gefið undir húð tvisvar sinnum í viku. Í öðrum hluta rannsóknarinnar, var sjúklingum sem svöruðu klínískt á degi 90, slembiraðað í annaðhvort áframhaldandi meðferð með etanercepti eða lyfleysu í 4 mánuði og síðan var lagt mat á endurkomu sjúkdómsins. Lagt var mat á svörun með því að nota ACR Pedi 30, sem er skilgreint sem 30% bati í að minnsta kosti 3 af 6 helstu JRA viðmiðunargildum og 30% afturför í ekki fleirum en 1 af 6 helstu JRA viðmiðunargildunum, þar með talið fjöldi bólginna liða, hreyfihömlun og alhliðamat læknis og sjúklings/foreldris, mat á starfshæfni og sökk. Endurkoma sjúkdóms var skilgreind sem 30% afturför í 3 af 6 JRA aðalviðmiðunargildum og 30% bati í ekki fleirum en 1 af 6 helstu JRA viðmiðunargildum og í að minnsta kosti tveimur bólgnum liðum.

Íhluta 1 af rannsókninni, svöruðu 51 af 69 (74%) sjúklingum meðferð og héldu áfram í hluta 2 rannsóknarinnar. Í hluta 2, fengu 6 af 25 (24%) sjúklingum sem héldu áfram á etanercepti aftur einkenni samanborið við 20 af 26 (77%) í lyfleysuhópnum (p = 0,007). Miðgildi endurkomutíma sjúkdómsins var 116 dagar frá byrjun hluta 2 rannsóknarinnar hjá sjúklingum sem fengu etanercept en 28 dagar hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sumir sjúklingar sem svöruðu meðferð á degi 90 og fóru inn í hluta 2 rannsóknarinnar og héldu áfram á etanercepti héldu áfram að batna frá þriðja mánuði fram yfir 7. mánuð meðan sjúklingar sem fengu lyfleysu urðu ekki betri.

Íopinni framhaldsrannsókn á öryggi lyfsins héldu 58 börn sem tekið höfðu þátt í fyrri rannsókninni (frá 4 ára aldri þegar þau hófu þátttöku) áfram að fá etanercept í allt að 10 ár. Tíðni alvarlegra aukaverkana og alvarlegra sýkinga jókst ekki við langtímanotkun.

Langtímaöryggi einlyfjameðferðar með etanercepti (n = 103), meðferðar með etanercepti ásamt metótrexati (n = 294) og einlyfjameðferðar með metótrexati (n = 197) var metið í allt að 3 ár í skrá yfir

594 börn á aldrinum 2 til 18 ára með sjálfvakta barnaliðagigt og voru 39 þeirra 2 til 3 ára. Í heild voru sýkingar algengari hjá sjúklingum sem fengu etanercept en hjá þeim sem aðeins fengu metótrexat (3,8% borið saman við 2%) og sýkingar sem tengdust notkun etanercepts voru alvarlegri.

Í annarri opinni rannsókn, þar sem allir fengu sömu meðferð, fengu 60 sjúklingar með margliðagigt (extended oligoarthritis) (15 sjúklingar á aldrinum 2 til 4 ára, 23 sjúklingar á aldrinum 5 til 11 ára og 22 sjúklingar á aldrinum 12 til 17 ára), 38 sjúklingar með festumeinstengda liðagigt (enthesitis-related arthritis) (á aldrinum 12 til 17 ára) og 29 sjúklingar með sóragigt (á aldrinum 12 til 17 ára) etanercept í skömmtum sem námu 0,8 mg/kg (hámark 50 mg í einum skammti) vikulega í 12 vikur. Meirihluti sjúklinga með hverja undirgerð sjálfvakinnar barnaliðagigtar náði ACR Pedi 30 viðmiðum og sýndi klínískar framfarir í viðbótarmælibreytum svo sem fjölda aumra liða og heildarmati læknis. Öryggissnið var sambærilegt og í öðrum rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem leggja mat á áhrif á áframhaldandi meðferð með etanercepti hjá sjúklingum sem ekki hafa svarað meðferð eftir 3 mánuði. Ekki hafa heldur verið gerðar rannsóknir til að leggja mat á áhrif þess að hætta meðferð með eða minnka ráðlagða skammta af etanercepti eftir langtímanotkun lyfsins hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt.

Börn með skellupsoriasis

Virkni etanercepts var metin með slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem 211 börn á aldrinum 4 -17 ára með meðalsvæsinn til svæsinn skellupsoriasis (skilgreint með sPGA stigafjölda ≥ 3 sem felur í sér ≥ 10% af BSA (yfirborðsflatarmáli líkamans) og PASI ≥ 12). Hæfir sjúklingar voru þeir sem höfðu sögu um ljósameðferð, meðferð sem tók til alls líkamans eða fengu ekki viðunandi svörun með staðbundinni meðferð.

Sjúklingar fengu etanercept 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg) eða lyfleysu einu sinni í viku í 12 vikur. Fleiri sjúklingar sem slembiraðað var í etanercept hópinn höfðu fengið jákvæða svörun í viku 12 (t.d. PASI 75) miðað við þá sem slembiraðað var í lyfleysuhópinn.

Skellupsoriasis hjá börnum - niðurstöður eftir 12 vikur

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg einu sinni í

Lyfleysa

 

viku

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57%) a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%) a

24 (23%)

sPGA ,,ekki til staðar” eða ,,minniháttar”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Skammstöfun: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 miðað við lyfleysu.

Eftir 12 vikna tvíblindað meðferðartímabil fengu allir sjúklingar etanercept 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg) einu sinni í viku í 24 vikur til viðbótar. Svörun sem sást á opna tímabilinu var svipuð þeirri sem sást á tvíblinda tímabilinu.

Á slembiröðuðu tímabili (withdrawal period) voru marktækt fleiri sjúklingar í lyfleysuhópnum með sjúkdómsbakslag (tap á PASI 75 svörun) samanborið við sjúklinga í etanercept hópnum. Með áframhaldandi meðferð var svörun viðhaldið í allt að 48 vikur.

Langtímaöryggi og virkni etanercepts 0,8 mg/kg (allt að 50 mg) einu sinni í viku var metið í opinni framhaldsrannsókn á 181 barni með skellupsoriasis í allt að 2 ár umfram 48 vikna rannsóknartímabilið sem lýst er hér að ofan. Langtímareynsla af etanercepti var almennt sambærileg við það sem sást í

48 vikna rannsókninni og engin ný öryggisatriði komu í ljós.

5.2Lyfjahvörf

Gildi etanercepts í sermi voru ákvörðuð með ELISA aðferð, sem einnig getur greint ELISA-næm umbrotsefni etanercepts.

Frásog

Etanercept frásogast hægt frá stungustað þegar það er gefið undir húð, hámarksþéttni næst 48 klst. eftir einstakan skammt. Aðgengi lyfsins (absolute bioavailability) er 76%. Gert er ráð fyrir að styrkur í blóði við jafnvægi eftir gjöf lyfsins tvisvar í viku sé um það bil tvisvar sinnum hærri en eftir staka skammta. Hámarksþéttni í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum mældist að meðaltali

1,65 ± 0,66 μg/ml, og flatarmálið undir blóðþéttnikúrfunni mældist 235 ± 96,6 μg × klst./ml eftir gjöf eins 25 mg skammts af etanercepti undir húð.

Meðalþéttni í sermi við jafnvægi hjá iktsýkisjúklingum á meðferð með 50 mg etanercepts einu sinni í

viku (n = 21) var Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l og AUC var 297 mg × klst./l og hjá iktsýkisjúklingum í meðferð með 25 mg etanercepti tvisvar í viku (n = 16) var Cmax 2,6 mg/l, Cmin 1,4 mg/l og AUC var 316 mg × klst./l. Í opinni, stakskammta víxlunarrannsókn (crossover study) á heilbrigðum

sjálfboðaliðum í tveimur meðhöndlunarhópum kom fram að inndæling með 50 mg/ml af etanercepti í eitt skipti jafngilti tveimur samtímis inndælingum með 25 mg/ml.

Í þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með hryggikt var AUC fyrir etanercept við jafnvægi 466 μg × klst./ml fyrir 50 mg etanercepti einu sinni í viku og 474 μg × klst./ml fyrir 25 mg tvisvar í viku.

Dreifing

Blóðþéttnikúrfa etanercepts er tvíveldisfallkúrfa. Dreifingarrúmmál eftir einstakan skammt af etanercepti er 7,6 l, á meðan dreifingarrúmmálið eftir endurtekna skammta er 10,4 l.

Brotthvarf

Etanercept skilst hægt út úr líkamanum. Helmingunartími er langur, u.þ.b. 70 klst. Úthreinsun er u.þ.b. 0,066 l/klst. hjá sjúklingum með iktsýki, aðeins minni en hjá heilbrigðum, en þar er hún 0,11 l/klst. Auk þess eru lyfjahvörf etanercepts svipuð hjá iktsýkisjúklingum, hryggiktarsjúklingum og sjúklingum með skellupsoriasis.

Ekki er munur á lyfjahvörfum hjá konum og körlum.

Línulegt samband

Ekki hefur verið lagt mat á áhrif skammtastærðar á lyfjahvörfin, en engar vísbendingar eru um mettun á útskilnaði á skammtabilinu.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Þó útskilnaður á geislavirkni eigi sér stað með þvagi hjá sjúklingum og sjálfboðaliðum sem fengu geislamerkt etanercept, kom ekki í ljós aukin þéttni etanercepts hjá sjúklingum með bráða nýrnabilun. Skert nýrnastarfsemi á ekki að krefjast breytingar á skammtastærð.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki kom í ljós aukin þéttni etanercepts hjá sjúklingum með bráða lifrarbilun. Skert lifrarstarfsemi á ekki að krefjast breytingar á skammtastærð.

Aldraðir

Áhrif aldurs á lyfjahvörf voru rannsökuð með því að leggja mat á styrk etanercepts í sermi hjá þátttakendum í klínískum rannsóknunum. Áætluð úthreinsun og dreifingarrúmmál hjá 65 til 87 ára sjúklingum var svipað og áætluð gildi hjá sjúklingum yngri en 65 ára.

Börn

Sjúklingar með sjálfvakta barnaliðagigt

Í klínískri rannsókn á etanercepti á sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð, fengu 69 sjúklingar (á aldrinum 4 til 17 ára) 0,4 mg etanercept/kg tvisvar í viku í þrjá mánuði.

Blóðþéttniferlar voru svipaðir og hjá fullorðnum iktsýkisjúklingum. Úthreinsun hjá yngstu börnunum (4 ára) var minni (meiri úthreinsun ef tekið er tillit til þyngdar) en hjá eldri börnum (12 ára) og fullorðnum. Líkan fyrir skammtastærðir gefur til kynna að eldri börn (á aldrinum 10-17 ára) muni sýna svipuð gildi í sermi og fullorðnir en yngri börnin muni sýna umtalsvert lægri gildi.

Börn með skellupsoriasis

Börn með skellupsoriasis (á aldrinum 4 -17 ára) fengu 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg á viku) af etanercept einu sinni í viku í allt að 48 vikur. Meðalþéttni lágstyrks í sermi við jafnvægi var á bilinu 1,6 til 2,1 µg/ml í vikum 12, 24 og 48. Þessi meðalþéttni hjá börnum með skellupsoriasis var svipuð þeirri þéttni sem kom fram hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt (meðhöndlaðir með 0,4 mg/kg etanercept tvisvar í viku, að hámarki 50 mg á viku). Þessi meðalþéttni var svipuð þeirri sem sást hjá fullorðnum sjúklingum með skellupsoriasis sem fengu 25 mg etanercept tvisvar í viku.

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum til að meta eituráhrif af völdum etanercepts var ekki hægt að ákveða þann skammt sem orsakaði eituráhrif og ekki var hægt að sýna fram á eiturverkanir í einstökum líffærum. Niðurstöður úr fjölda in vitro og in vivo rannsókna gefa til kynna að etanercept sé ekki skaðlegt fyrir gen (non- genotoxic). Rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum og staðlað mat á frjósemi og eiturverkunum þess á ungabörn hafa ekki verið framkvæmdar þar sem hjá nagdýrunum mynduðust hlutleysandi mótefni.

Etanercept fjölgaði ekki dauðsföllum eða sýndi aukin merki um eiturverkanir í músum og rottum eftir einstakan skammt undir húð upp á 2.000 mg/kg eða einstakan skammt í æð upp á 1.000 mg/kg. Ekki var hægt að ákvarða þann skammt sem olli eiturverkunum eða sýna fram á að eiturverkanir í einstökum marklíffærum í cynomolgus öpum við gjöf lyfsins í 4-26 vikur samfellt, gefið undir í húð í 15 mg/kg skömmtum, sem gáfu styrk í sermi sem var meira en 27 sinnum hærri en styrkurinn sem fæst í mönnum eftir 25 mg skammt eins og mælt er með.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Súkrósa

Natríum klóríð

Natríum tvívetnisfosfat einhýdrat

Tvínatríum vetnisfosfat heptahýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprauturnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Eftir að sprautan hefur verið tekin úr kælinum skal bíða í um það bil 30 mínútur til að leyfa Benepali lausninni í sprautunni að ná stofuhita. Hitið ekki upp á neinn annan hátt. Eftir það er mælt með að nota lyfið strax.

Það má geyma Benepali við allt að 25°C í samfelldan tíma í allt að fjórar vikur; eftir það má ekki setja lyfið í kæli á ný. Farga á Benepali ef það er ekki notað innan fjögurra vikna eftir að það er tekið úr kæli.

6.5Gerð íláts og innihald

Litlaus áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með nál úr ryðfríu stáli, nálarhulstri úr gúmmíi og gúmmíbullu sem inniheldur 0,51 ml af lausn.

Benepali fæst í pakkningum með 4 áfylltum sprautum, fjölpakkningum með 8 (2 pakkningum með 4) áfylltum sprautum og fjölpakkningum með 24 (6 pakkningum með 4) áfylltum sprautum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Áður en Benepali er gefið ætti að leyfa Benepali einnota áfylltu sprautunni að ná stofuhita (um það bil 30 mínútur). Ekki ætti að fjarlægja nálarhulstrið á meðan áfyllta sprautan nær stofuhita. Lausnin skal vera tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða ljósgul og hún kann að innihalda litlar hálfgagnsæjar eða hvítar próteinagnir.

Leiðbeiningar um gjöf má sjá í kafla 7 í fylgiseðli, ”Leiðbeiningar fyrir notkun”.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1074/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14 Janúar 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1. HEITI LYFS

Benepali 50 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu.

Benepali 50 mg stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna.

2. INNIHALDSLÝSING

50 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

Hver áfyllt sprauta inniheldur 50 mg af etanercepti.

50 mg stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

Hver áfylltur lyfjapenni inniheldur 50 mg af etanercepti.

Etanercept er TNF (Tumor Necrosis Factor) viðtaka-p75Fc samruna prótein eins og það kemur fyrir í mönnum, sem framleitt er með samrunaerfðatækni (recombinant DNA) í ræktuðum eggjastokksfrumum úr kínverskum hömstrum. Etanercept er tvíliða, samsett úr tveimur próteinum af ólíkum erfðafræðilegum uppruna sem er útbúin erfðafræðilega með samruna á utanfrymis bindli TNF viðtaka 2 (TNFR2/p75) við Fc svæðið á IgG1. Þessi Fc hluti inniheldur hjörulið sameindarinnar, CH2 og CH3 svæðin, en ekki CH1 svæðin á IgG1. Etanercept inniheldur 934 amínósýrur og mólmassi þess er um það bil 150 kílódalton. Sértæk virkni etanercepts er 1,7 x 106 einingar/mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, lausn (stungulyf).

Lausnin er tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða ljósgul með pH 6,2 ± 0,3. Osmólalstyrkur lausnarinnar er 325 ± 35 mOsm/kg.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Iktsýki

Benepali ásamt metótrexati er ætlað til meðferðar á meðal svæsinni til svæsinni virkri iktsýki hjá fullorðnum þegar svörun við sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum (DMARD, diease-modifying antirheumatic drugs), þar með talið metótrexati (nema frábending sé fyrir notkun þess), er ófullnægjandi.

Benepali má gefa sem einlyfjameðferð ef metótrexat þolist ekki eða þegar áframhaldandi meðferð með metótrexati hentar ekki.

Benepali er einnig notað í meðhöndlun á alvarlegri, virkri iktsýki hjá fullorðnum, þar sem einkenni fara versnandi og ekki hefur verið meðhöndlað áður með metótrexati.

Sýnt hefur verið fram á með röntgenmyndum, að Benepali eitt sér eða í samsettri meðferð með metótrexati hægir á þróun skemmda á liðum og bætir hreyfigetu.

Sjálfvakin barnaliðagigt

Meðhöndlun á fjölliðagigt (polyarthritis) (hvort sem hún er jákvæð eða neikvæð fyrir gigtarþætti (rheumatoid factor)) og margliðagigt (extended oligoarthritis) hjá börnum og unglingum frá 2 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað metótrexat.

Meðhöndlun á sóragigt hjá unglingum frá 12 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað metótrexat.

Meðhöndlun á festumeinstengdri liðagigt (enthesitis-related arthritis) hjá unglingum frá 12 ára aldri sem ekki hafa fengið viðunandi svörun með, eða hafa ekki þolað hefðbundna meðferð.

Etanercept hefur ekki verið rannsakað hjá börnum yngri en 2 ára.

Sóragigt

Meðhöndlun á virkri og versnandi sóragigt hjá fullorðnum, þar sem svörun lyfjameðferðar hefur verið ófullnægjandi. Sýnt hefur verið fram á að að etanercept bæti hreyfigetu hjá sjúklingum með sóragigt og hægi á þróun skemmda á liðum í útlimum, mælt með röntgenmynd hjá sjúklingum með fjölliða samhverfa undirflokka sjúkdómsins.

Áslægur hryggbólgusjúkdómur (axial spondyloarthritis)

Hryggikt (ankylosing spondylitis)

Meðhöndlun hjá fullorðnum með alvarlega virka hryggikt, sem hafa sýnt ófullnægjandi svörun við hefðbundnum meðferðum.

Áslægur hryggbólgusjúkdómur án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Meðhöndlun hjá fullorðnum með alvarlegan áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu en með hlutlæg bólgueinkenni með hækkun á C-reactive próteini (CRP) og/eða samkvæmt segulómskoðun (MRI), sem hafa ekki svarað meðferð með bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAIDs) á fullnægjandi hátt.

Skellupsoriasis

Meðhöndlun hjá fullorðnum einstaklingum með meðalsvæsinn til svæsinn skellupsoriasis (plaque psoriasis) sem hafa ekki svarað, hafa frábendingu gegn, eða óþol fyrir hefðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans, þar með talið ciclósporín, metótrexat eða psóralen og útfjólubláir geislar af gerðinni UVA (PUVA) meðferðir (sjá kafla 5.1).

Skellupsoriasis hjá börnum

Meðhöndlun hjá börnum og unglingum frá 6 ára aldri með langvinnan svæsinn skellupsoriasis sem svara ekki eða hafa óþol fyrir öðrum meðferðum er taka til alls líkamans eða ljósameðferðum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Benepali skal hafin og framkvæmd undir eftirliti sérfræðings með reynslu í greiningu og meðferð á iktsýki, sjálfvakinni barnaliðagigt, sóragigt, hryggikt, áslægum hryggbólgusjúkdómi án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu, skellupsoriasis eða skellupsoriasis hjá börnum. Afhenda skal sjúklingum sem fá meðferð með Benepali öryggiskort fyrir sjúklinga.

Benepali fæst í 25 og 50 mg styrkleika.

Skammtar

Iktsýki

Ráðlagður skammtur er 50 mg etanercept gefið einu sinni í viku (sjá kafla 5.1).

Sóragigt, hryggikt og áslægur hryggbólgusjúkdómur án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Ráðlagður skammtur er 50 mg etanercept gefið einu sinni í viku.

Fyrirliggjandi upplýsingar fyrir allar ofangreindar ábendingar gefa til kynna að klínísk svörun náist yfirleitt innan 12 vikna meðferðar. Íhuga skal vandlega áframhaldandi meðferð hjá sjúklingum sem ekki sýna svörun innan þessara tímamarka.

Skellupsoriasis

Ráðlagður skammtur af etanercepti er 50 mg einu sinni í viku. Einnig er hægt að gefa 50 mg tvisvar í viku í allt að 12 vikur og síðan, ef nauðsynlegt er, 50 mg einu sinni í viku. Meðhöndlun með Benepali skal haldið áfram þar til bati hefur komið fram, í allt að 24 vikur. Meðferð lengur en í 24 vikur getur hentað fyrir suma fullorðna sjúklinga (sjá kafla 5.1). Hætta skal meðhöndlun hjá þeim sjúklingum sem sýna enga svörun eftir 12 vikur. Fylgja skal sömu leiðbeiningum varðandi meðhöndlunartíma, ef um endurtekna meðferð með Benpali er að ræða. Skammturinn skal vera 50 mg einu sinni í viku.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð.

Aldraðir

Ekki er þörf á að aðlaga skammtastærð. Skammtar og lyfjagjöf eru eins og fyrir fullorðna á aldrinum 18-64 ára.

Börn

Benepali er aðeins fáanlegt sem 25 mg áfyllt sprauta, 50 mg áfyllt sprauta og 50 mg áfylltur lyfjapenni.

Því er ekki hægt að gefa Benepali börnum sem þurfa minna en heilan 25 mg eða 50 mg skammt. Börn sem þurfa annan skammt en heilan 25 mg eða 50 mg skammt eiga ekki að fá Benepali. Ef þörf er á öðrum skammti skal nota önnur lyf sem innihalda etanercept og bjóða upp á slíkt.

Etanercept skammtar fyrir börn eru byggðir á líkamsþyngd. Sjúklingar sem eru léttari en 62,5 kg skulu fá nákvæma skammta byggða á mg/kg með því að nota stungulyfsstofn og leysi fyrir stungulyf eða stungulyfsstofn, lausn (sjá skammta fyrir mismunandi ábendingar hér á eftir). Sjúklingar sem vega 62,5 kg eða meira, má gefa skammta með áfylltri sprautu eða áfylltum penna með föstum skammti.

Sjálfvakin barnaliðagigt

Ráðlagður skammtur er 0,4 mg/kg (hámark 25 mg í einum skammti), gefið tvisvar í viku undir húð með 3-4 daga millibili eða 0,8 mg/kg (hámark 50 mg í einum skammti) gefið einu sinni í viku. Íhuga á að hætta meðferð hjá sjúklingum sem ekki sýna svörun eftir 4 mánuði.

Verið getur að hettuglös með 10 mg styrkleika séu hentugri til lyfjagjafar fyrir börn með fjölliða sjálfvakta barnaliðagigt sem vega minna en 25 kg.

Engar formlegar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á börnum á aldrinum 2 til 3 ára. Takmarkaðar öryggisupplýsingar úr sjúklingaskrá benda hins vegar til þess að öryggissnið hjá 2 til 3 ára börnum sé svipað og hjá fullorðnum og börnum 4 ára og eldri, við vikulega 0,8 mg/kg skammta undir húð (sjá kafla 5.1).

Notkun etanercepts á almennt ekki við hjá börnum yngri en 2 ára við ábendingunni sjálfvakinni barnaliðagigt.

Skellupsoriasis hjá börnum (6 ára og eldri)

Ráðlagður skammtur er 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg í einum skammti) gefinn einu sinni í viku í allt að 24 vikur. Stöðva skal meðferð hjá sjúklingum sem sýna enga svörun eftir 12 vikur.

Sé endurmeðferð með Benepali ráðlögð á að fylgja leiðbeiningum hér að ofan varðandi meðferðarlengd. Skammturinn á að vera 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg í einum skammti) gefinn einu sinni í viku.

Notkun etanercepts á almennt ekki við hjá börnum yngri en 6 ára við ábendingunni skellupsoriasis.

Lyfjagjöf

Benepali er til notkunar undir húð (sjá kafla 6.6).

Ítarlegar leiðbeiningar um lyfjagjöf eru gefnar í fylgiseðli, kafla 7, „Leiðbeiningar fyrir notkun“.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sýklasótt eða hætta á sýklasótt.

Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með Benepali hjá sjúklingum sem eru með sýkingar, þar með talið langvinnar eða staðbundnar sýkingar.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Til þess að bæta rekjanleika lífefnalyfja, skal skrá (eða tilgreina) greinilega heiti og lotunúmer lyfsins sem gefið er, í sjúkraskrá sjúklingsins.

Sýkingar

Athuga skal hvort sjúklingur fái sýkingu fyrir meðferð með Benpali, meðan og eftir meðferð með Benpali, þar sem tekið er tillit til þess að meðal helmingunartími brotthvarfs etanercepts er um það bil 70 klukkustundir (frá 7 til 300 klukkustunda).

Greint hefur verið frá alvarlegum sýkingum, sýklasótt, berklum og tækifærissýkingum þar með talið djúpum sveppasýkingum, listeríusýkingum og legionellusýkingum í tengslum við notkun á etanercepti (sjá kafla 4.8). Þessar sýkingar voru af völdum baktería, mýkóbaktería, sveppa, vírusa og sníkjudýra (þ.m.t. frumdýra). Í sumum tilfellum uppgötvuðust þessar sýkingar ekki, sérstaklega sveppa og aðrar tækifærissýkingar, sem leiddi til tafar á viðeigandi meðferð og jafnvel dauða. Við skoðun á sjúklingum með tilliti til sýkinga á að meta hættu vegna vissra tækifærissýkinga (svo sem útsetningu fyrir faralds sveppasýkingum).

Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá sýkingu meðan á meðferð með Benepali stendur. Hætta skal meðferð með Benepali ef sjúklingurinn fær alvarlega sýkingu meðan á meðferð stendur. Öryggi og verkun etanercepts hjá sjúklingum með langvinnar sýkingar hafa ekki verið metin. Læknar eiga að sýna sérstaka aðgát varðandi Benepali meðferð hjá sjúklingum með sögu um endurteknar sýkingar eða með undirliggjandi ástand sem gæti gert þá viðkvæmari fyrir sýkingum, s.s. langt gengin eða illa meðhöndluð sykursýki.

Berklar

Greint hefur verið frá tilfellum virkra berkla, þar með talið dreifberkla og berkla, utan lungna hjá sjúklingum sem fengu meðferð með etanercepti.

Áður en hafin er meðferð með Benepali, skulu allir sjúklingar vera metnir með tilliti til virkrar og dulinnar berklasýkingar. Þessi athugun skal fela í sér nákvæma sjúkrasögu ásamt sögu einstaklingsins um berkla eða hugsanlega snertingu við berkla og fyrri og/eða núverandi ónæmisbælandi meðferð. Viðeigandi greiningarpróf, þ.e. berklapróf á húð og röntgenmynd af brjóstholi, á að framkvæma hjá öllum sjúklingum (leiðbeiningar á hverjum stað geta átt við). Mælt er með að framkvæmd þessara prófa sé getið á öryggiskorti sjúklingsins. Læknar sem ávísa lyfinu eru minntir á hættuna á ranglega neikvæðu berklaprófi á húð, sérstaklega hjá sjúklingum sem eru alvarlega veikir eða ónæmisbældir.

Ekki má hefja Benepali meðferð ef virk berklasýking er greind. Ef dulin berklasýking er greind, verður að hefja meðferð við dulinni berklasýkingu með berklameðferð, áður en hafin er meðferð með Benepali og í samræmi við leiðbeiningar á hverjum stað. Meta skal vandlega ávinning umfram áhættu við Benepali meðferð í þessum tilfellum.

Upplýsa skal alla sjúklinga um að leita sér læknishjálpar ef einkenni um berkla (t.d. viðvarandi hósti, megrun/þyngdartap, vægur sótthiti) koma fram á meðan eða eftir Benepali meðferð.

Endurvakning lifrarbólgu B

Greint hefur verið frá endurvakningu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem höfðu áður sýkst af lifrarbólguveiru B og fengið TNF-blokka samhliða, þ. á m. etanercept. Þar á meðal voru tilkynningar um endurvakningu lifrarbólgu B hjá sjúklingum sem voru anti-HBc jákvæðir en HBsAg-neikvæðir. Framkvæma skal prófanir fyrir lifrarbólguveiru B sýkingu hjá sjúklingum áður en meðferð með Benepali hefst. Hjá sjúklingum sem reynast jákvæðir fyrir lifrarbólgu B sýkingu er mælt með að samráð sé haft við lækni með sérþekkingu á meðferð lifrarbólgu B. Gæta skal varúðar þegar Benepali er gefið sjúklingum sem hafa áður sýkst af lifrarbólguveiru B. Fylgjast skal með þessum sjúklingum hvað varðar einkenni virkrar lifrarbólguveiru B sýkingar allan meðferðartímann og í nokkrar vikur eftir að meðferð lýkur. Ekki liggja fyrir fullnægjandi upplýsingar um meðhöndlun sjúklinga sem eru sýktir af lifrarbólguveiru B í veirulyfjameðferð samhliða meðferð með TNF-blokkum. Hætta skal meðferð með Benepali hjá sjúklingum sem þróa með sér lifrarbólguveiru B sýkingu og hefja viðeigandi veirulyfjameðferð ásamt stuðningsmeðferð eftir því sem við á.

Versnun lifrarbólgu C

Tilkynnt hefur verið um versnun lifrarbólgu C hjá sjúklingum sem fá etanercept. Nota skal Benepali með varúð hjá sjúklingum með sögu um lifrarbólgu C.

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Samtímis gjöf etanercepts og anakinra hefur verið tengd aukinni hættu á alvarlegum sýkingum og daufkyrningafæð (neutropenia) samanborið við etanercept gjöf eingöngu. Ekki hefur verið sýnt fram á aukinn klínískan ávinning með þessari samsetningu. Ekki er mælt með samtímis gjöf Benepali og anakinra (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Samtímis meðhöndlun með abatacept

Samtímis gjöf abatacepts og etanercepts í klínískum tilraunum, leiddi til aukinnar tíðni alvarlegra aukaverkana. Ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif við samtímis gjöf þessara lyfja; ekki er mælt með slíkri notkun (sjá kafla 4.5).

Ofnæmi

Ofnæmisviðbrögð hafa oft verið tengd etanercept gjöf. Ofnæmisviðbrögð hafa m.a. verið ofsabjúgur og ofsakláði; alvarleg ofnæmisviðbrögð hafa komið fyrir. Hætta skal strax meðferð með Benepali og hefja viðeigandi meðferð ef upp koma alvarleg ofnæmisviðbrögð eða ofnæmislost.

Ónæmisbæling

Mögulegt er að TNF blokkar, þar með talið etanercept, geti haft áhrif á varnir hýsilsins gegn sýkingum og meinvörpum þar sem TNF hefur áhrif á sýkingar og temprar ónæmissvörun frumna. Í rannsókn sem framkvæmd var á 49 fullorðnum iktsýkisjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti, kom ekkert fram sem studdi hömlun á seinkomnu ofnæmi, lækkun á immúnóglóbulín styrk eða breytingu á fjölda svarfrumna.

Tveir sjúklingar með sjálfvakta barnaliðagigt fengu hlaupabólu og merki um heilahimnubólgu án sýkingar, sem gekk til baka án frekari afleiðinga. Sjúklingar sem eru í verulegri smithættu af hlaupabólu eiga að hætta tímabundið á meðferð með Benepali og huga skal að fyrirbyggjandi meðferð með hlaupabóluimmúnóglóbúlíni.

Öryggi og verkun etanercepts hjá sjúklingum með ónæmisbælingu hafa ekki verið metin.

Illkynja æxli og illkynja eitilfrumufjölgun

Illkynja æxli og blóðmyndandi (að undanskildu krabbameini í húð)

Tilkynningar um mismunandi illkynja sjúkdóma (þar með talin brjósta- og lungnakrabbamein og eitilæxli) hafa borist eftir að lyfið var markaðssett (sjá kafla 4.8).

Í samanburðarhluta klínískra rannsókna á TNF-blokkandi lyfjum, hafa fleiri tilfelli eitilæxla fundist meðal sjúklinga sem fá TNF-blokka en hjá sjúklingum í samanburðarhópi. Tilfellin voru þó fá og eftirlitstímabilið hjá lyfleysusjúklingum var styttra en hjá sjúklingum sem fengu meðferð með TNF- blokka. Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um tilvik hvítblæðis hjá sjúklingum sem fengu TNF-blokka. Aukin grunnhætta er á eitilæxlum og hvítblæði hjá sjúklingum með iktsýki sem eru með langvarandi, mjög virkan bólgusjúkdóm sem gerir áhættumatið flóknara.

Byggt á núverandi þekkingu er ekki hægt að útiloka hættu á myndun eitilæxla, hvítblæðis eða annarra illkynja blóðmyndandi sjúkdóma eða illkynja æxla hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með TNF- blokkandi lyfi. Gæta skal varúðar þegar verið er að íhuga meðferð með TNF-blokka handa sjúklingum með sögu um illkynja sjúkdóma eða þegar verið er að íhuga áframhaldandi meðferð hjá sjúklingum sem þróa með sér illkynja sjúkdóm.

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um illkynja sjúkdóma, suma banvæna, hjá börnum, unglingum og ungu fullorðnu fólki (að 22 ára aldri) sem fengu TNF-blokka (upphaf

meðferðar ≤ 18 ára aldur), að meðtöldu etanercepti. Um helmingur tilvika voru eitilæxli. Önnur tilvik spönnuðu ýmsa illkynja sjúkdóma, þar á meðal mjög sjaldgæf illkynja mein sem yfirleitt tengjast ónæmisbælingu. Ekki er hægt að útiloka hættu á að illkynja sjúkdómar þróist hjá börnum og unglingum sem fá TNF-blokka.

Krabbamein í húð

Greint hefur verið frá krabbameini í húð, bæði sortuæxli og ekki sortuæxli (NMSC) hjá sjúklingum sem fengu TNF-blokka, þar með talið etanercept. Eftir markaðssetningu hefur örsjaldan verið greint frá tilfellum af bjálkakrabbameini (Merkel cell carcinoma) hjá sjúklingum sem fengu etanercept. Mælt er með reglulegri skoðun húðar hjá öllum sjúklingum, sérstaklega hjá þeim sem eru í aukinni hættu á krabbameini í húð.

Með því að sameina niðurstöður úr klínískum rannsóknum komu fram fleiri tilfelli krabbameina í húð sem ekki voru sortuæxli hjá sjúklingum sem fengu etanercept miðað við samanburðarhóp, sérstaklega hjá sjúklingum með psoriasis.

Bólusetning

Lifandi bóluefni á ekki að gefa samtímis Benepali. Engar upplýsingar eru til um smit frá lifandi bóluefni hjá sjúklingum sem fá etanercept. Í slembiraðaðri tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu, hjá fullorðnum sjúklingum með sóragigt, fengu 184 sjúklingar einnig samtímismeðhöndlun með marggildu pneumókokka fjölsykrunga bóluefni í viku fjögur. Í þessari rannsókn gátu flestir sóragigtarsjúklingar sem höfðu fengið etanercept svarað bólusetningu með pneumókokka fjölsykrungum með virku B-frumu ónæmissvari, en samanlagður títer var nokkuð lægri og fáir sjúklingar höfðu tvöfalda hækkun títra samanborið við sjúklinga sem ekki höfðu fengið etanercept. Klínískt mikilvægi þess er óþekkt.

Myndun sjálfsmótefnis

Meðferð með Benepali getur haft í för með sér myndun sjálfsmótefna (sjá kafla 4.8).

Breytingar á blóðhag

Skýrt hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilfellum af blóðfrumnafæð og einstaka tilfellum af vanmyndunarblóðleysi, sem sum hafa leitt til dauða, hjá sjúklingum í etanercept meðferð. Viðhafa skal varúð hjá sjúklingum í Benepali meðferð og hafa sögu um blóðsjúkdóma. Ráðleggja skal öllum sjúklingum og foreldrum/umönnunaraðilum að verði þeir varir við einkenni eða ástand hjá sjúklingi sem veki grunsemdir um blóðsjúkdóma eða sýkingar (t.d. þrálátan hita, særindi í hálsi, marbletti, blæðingar og fölva) á meðan Benepali meðferð stendur, skuli þeir strax ráðfæra sig við lækni.

Þessa sjúklinga skal rannsaka strax, m.a. með blóðrannsókn; ef grunur um blóðsjúkdóm er staðfestur, skal hætta meðferð með Benepali.

Áhrif á miðtaugakerfi

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæfa kvilla í miðtaugakerfi með mergslíðurssviptingu hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti (sjá kafla 4.8). Auk þess hafa komið fram mjög sjaldgæf tilfelli af útlægum fjöltaugakvilla með mergslíðursviptingu (þar með talið Guillain Barré heilkenni, krónískur bólgumyndandi fjöltaugakvilli með mergslíðurssviptingu, fjöltaugakvilli með mergslíðursviptingu og fjölhreiðra hreyfitaugakvilli). Þó engar klínískar rannsóknir hafi verið framkvæmdar til að meta meðferð með etanercepti hjá sjúklingum með heila- og mænusigg, hafa klínískar rannsóknir með öðrum TNF-blokkum hjá sjúklingum með heila- og mænusigg sýnt aukna virkni sjúkdómsins. Mælt er með að ávinningur/áhætta séu vandlega metin, þar með talið mat á taugasjúkdómum, áður en Benepali er gefið sjúklingum sem eru með eða hafa nýlega verið greindir með mergslíðurssviptingu eða eru í hættu á myndun á mergslíðurssviptingu (demyelinating disease).

Samsett meðferð

Í klínískri rannsókn sem stóð yfir í tvö ár á sjúklingum með iktsýki sem voru í samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati kom ekkert óvænt fram er varðar öryggi meðferðarinnar. Einnig var öryggisþáttur meðferðar svipaður og skráð hefur verið í rannsóknum sem hafa verið gerðar með etanercepti og metótrexati einu sér. Langtímarannsókn er í gangi til að meta öryggi samsettrar meðferðar. Ekki hefur verið sýnt fram á langtíma öryggi etanercepts við samtímis notkun annarra sjúkdómstemprandi gigtarlyfja.

Notkun etanercepts samtímis öðrum meðferðum er taka til alls líkamans eða ljósameðferð við meðhöndlun á psoriasis hefur ekki verið rannsökuð.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Á grundvelli upplýsinga um lyfjahvörf (sjá kafla 5.2), er ekki talin þörf á að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi, klínísk reynsla hjá þessum sjúklingum er þó takmörkuð.

Hjartabilun

Læknum ber að gæta varúðar við notkun Benepali hjá sjúklingum sem hafa hjartabilun. Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um versnun á hjartabilun, með eða án þekktra orsakaþátta, hjá sjúklingum sem eru að taka etanercept. Einnig hefur í mjög sjaldgæfum tilvikum (< 0,1%) verið tilkynnt um hjartabilun sem ekki var til staðar áður, þar á meðal hjá sjúklingum sem ekki höfðu þekktan undirliggjandi hjarta- og æðasjúkdóm. Sumir þessara sjúklinga hafa verið yngri en 50 ára. Tvær stórar klínískar rannsóknir sem gerðar voru til að meta notkun etanercepts við meðhöndlun á hjartabilun voru stöðvaðar fyrr en áætlað var þar sem virknin var ekki nægjanleg. Niðurstöður, sem eru þó ekki marktækar, úr annarri þessara rannsókna benda til hugsanlegrar tilhneigingar til versnunar hjartabilunar hjá sjúklingum í etanercept meðferð.

Lifrarbólga vegna áfengisneyslu

Í II. stigs slembiraðaðri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 48 sjúklingum á sjúkrahúsi sem fengu etanercept eða lyfleysu við frekar svæsinni eða svæsinni lifrarbólgu vegna áfengisneyslu gagnaðist etanercept ekki og dánartíðni sjúklinga sem fengu meðferð með etanercepti var marktækt hærri eftir

6 mánuði. Því skal ekki nota Benepali við meðferð sjúklinga með lifrarbólgu af völdum áfengisneyslu. Læknar eiga að gæta varúðar þegar Benepali er notað fyrir sjúklinga sem eru líka með frekar svæsna eða svæsna lifrarbólgu vegna áfengisneyslu.

Wegeners-hnúðabólgur

Í samanburðarrannsókn með lyfleysu, þar sem 89 fullorðnir sjúklingar voru meðhöndlaðir með etanercepti til viðbótar við hefbundnar meðferðir (sem felur í sér cýklófosfamíð eða metótrexat ásamt glúkókórtikóíðum) sem stóð yfir í 25 mánuði að miðgildi, sýndi meðferðin ekki fram á virkni etanercepts gegn Wegeners-hnúðabólgum. Tíðni illkynja tegunda utan húðar (non-cutaneous) var marktækt hærri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti borið saman við viðmiðunarhópinn. Ekki er mælt með Benepali til meðhöndlunar á Wegener-hnúðabólgum.

Blóðsykurlækkun hjá sjúklingum sem fá lyf við sykursýki

Tilkynnt hefur verið um blóðsykurlækkun eftir upphaf meðferðar með etanercepti hjá sjúklingum sem fá lyf við sykursýki, sem hefur valdið því að minnka hefur þurft skammta sykursýkilyfja hjá sumum þessara sjúklinga.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Ekki sást neinn heildarmunur á aukaverkunum, alvarlegum aukaverkunum og alvarlegum sýkingum í fasa 3 rannsóknum hjá sjúklingum með iktsýki, sóragigt og hryggikt, hjá 65 ára eða eldri sem fengu etanercept, borið saman við yngri sjúklinga. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð aldraðra og sýkingum skal veita sérstaka aðgát.

Börn

Bólusetningar

Mælt er með að börn hafi lokið bólusetningum samkvæmt gildandi leiðbeiningum um ónæmisaðgerðir áður en meðferð með etanercepti hefst, ef mögulegt er (sjá Bólusetning hér að framan).

Bólgusjúkdómur í þörmum og æðahjúpsbólga hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt

Greint hefur verið frá bólgusjúkdómi í þörmum og æðahjúpsbólgu hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem fengu meðferð með etanercepti (sjá kafla 4.8).

Benepali inniheldur natríum

Lyfið inniheldur minna en 1 mmól (23 mg) af natríum í hverjum skammti, þ.e.a.s. nær laust við natríum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Fullorðnir sjúklingar meðhöndlaðir með etanercepti samtímis anakinra höfðu hærri tíðni alvarlegra sýkinga samanborið við sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með etanercepti eða anakinra einu sér (sögulegar upplýsingar).

Að auki kom í ljós í tvíblindri, lyfleysu samanburðarrannsóknhjá fullorðnum sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með metótrexati og fengu etanercept og anakinra að þeir höfðu hærri tíðni alvarlegra sýkinga (7%) og hlutleysiskyrningafæðar (neutropenia) en sjúklingar sem voru eingöngu í etanercept meðferð (sjá kafla 4.4 og 4.8). Ekki er mælt með samsettri meðferð með etanercepts og anakinra þar sem ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif.

Samtímis meðhöndlun með abatacepti

Samtímis gjöf abatacepts og etanercepts í klínískum rannsóknum, leiddi til aukinnar tíðni alvarlegra aukaverkana. Ekki hefur verið sýnt fram á aukin klínísk áhrif við samtímis gjöf þessara lyfja; ekki er mælt með slíkri notkun (sjá kafla 4.4).

Samtímis meðhöndlun með súlfasalazíni

Í klínískri rannsókn þar sem etanercepti var bætt við meðferð hjá fullorðnum sjúklingum sem tóku venjulega skammta af súlfasalazíni fyrir, sýndu sjúklingar í hópnum sem fékk samsetta meðferð marktæka lækkun á meðalfjölda hvítra blóðkorna samanborið við hópa sem einungis voru meðhöndlaðir með etanercepti eða súlfasalazíni einu sér. Klínískt mikilvægi þessarar milliverkunar er óþekkt. Læknar skulu gæta varúðar þegar þeir íhuga samsetta meðferð með súlfasalazíni.

Engar milliverkanir

Í klínískum rannsóknum hafa engar milliverkanir komið í ljós þegar etanercept hefur verið gefið samtímis glúkókórtikóíðum, salisýlötum, (nema súlfasalazíni), bólgueyðandi lyfjum (NSAIDs), verkjalyfjum eða metótrexati. Sjá kafla 4.4 um ráðleggingar varðandi bólusetningu.

Í rannsóknum með metótrexati, dígoxíni eða warfaríni komu ekki fram milliverkanir sem skipta máli klínískt.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota viðeigandi getnaðarvarnir til þess að forðast þungun meðan á Benepali meðferð stendur og í þrjár vikur eftir að meðferð er hætt.

Meðganga

Rannsóknir á eituráhrifum sem framkvæmdar voru hjá rottum og kanínum í vexti leiddu ekki í ljós neinar sannanir fyrir skaðsemi af völdum etanercepts á rottufóstur eða rottuunga. Í áhorfsrannsókn var tíðni alvarlegra fæðingargalla hærri við þunganir þar sem etanercept var notað á fyrsta þriðjungi meðgöngu miðað við meðgöngu án útsetningar fyrir etanercepti eða öðrum TNF-blokka (aðlagað líkindahlutfall 2,4, 95% CI: 1,0-5,5). Tegundir alvarlegra fæðingargalla sem oftast var tilkynnt um voru í samræmi við þá sem oftast er tilkynnt um í almennu þýði og ekkert sérstakt mynstur fannst á fæðingargöllum. Engin breyting varð á tíðni sjálfkrafa fósturláts, andvana fæðinga eða minniháttar vanskapana. Ekki er mælt með notkun Benepali á meðgöngu.

Etanercept fer yfir fylgju og hefur greinst í sermi hjá ungbörnum mæðra sem fengu etanercept á meðgöngu. Klínísk áhrif þess eru óþekkt en hugsanlega eru ungbörn í meiri sýkingarhættu. Yfirleitt er ekki mælt með því að gefa ungbörnum lifandi bóluefni næstu 16 vikurnar eftir að móðir hefur fengið síðasta skammtinn af Benepali.

Brjóstagjöf

Tilkynnt hefur verið um útskilnað etanercepts í brjóstamjólk eftir gjöf undir húð. Etanercept skildist út í mjólk og fannst í sermi unga eftir gjöf þess undir húð hjá mjólkandi rottum. Þar sem immúnóglóbúlín, sem og mörg önnur lyf, geta skilist út með brjóstamjólk, er nauðsynlegt að taka ákvörðun um hvort að hætta eigi brjóstagjöf eða hætta meðferð með Benepali byggða á ávinningi brjóstagjafarinnar fyrir barnið og ávinningi meðferðarinnar fyrir konuna.

Frjósemi

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um eituráhrif etanercepts fyrir og eftir fæðingu og áhrif etanercepts á frjósemi og almenna æxlun.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru viðbrögð á stungustað (eins og verkur, bólga, kláði, roði og blæðing á stungustað), sýkingar (til dæmis í efri öndurnarvegi, berkjubólga, blöðrubólga og húðsýkingar), ofnæmisviðbrögð, myndun sjálfsmótefna, kláði og sótthiti.

Einnig hefur verið greint frá alvarlegum aukaverkunum við notkun etanercepts. TNF-blokkar, eins og etanercept, hafa áhrif á ónæmiskerfið og notkun þeirra getur haft áhrif á varnir líkamans gegn sýkingum og krabbameini. Alvarlegar sýkingar koma fyrir hjá færri en 1 af hverjum 100 sjúklingum sem fá meðferð með etanercepti. Greint hefur m.a. verið frá banvænum og lífshættulegum sýkingum og sýklasótt. Einnig hefur verið greint frá ýmsum illkynja sjúkdómum við notkunetanercepts, þar á meðal krabbameini í brjósti, lungum, húð og eitlum.

Einnig hefur verið greint frá alvarlegum aukaverkunum á blóðmynd, taugakerfi og ónæmiskerfi. Þar með talið mjög sjaldgæfar tilkynningar um blóðfrumnafæð og örsjaldan tilkynningar um vanmyndunarblóðleysi. Mjög sjaldan hafa sést tilvik mergslíðurssviptingar í miðtaugakerfi og

örsjaldan í úttaugakerfi við etanercept notkun. Mjög sjaldan hefur verið greint frá rauðum úlfum, ástandi sem tengist rauðum úlfum og æðabólgum.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi upptalning aukaverkana er byggð á reynslu frá klínískum rannsóknum hjá fullorðnum og á reynslu eftir markaðssetningu.

Aukaverkunum er skipt upp eftir líffærakerfi og tíðni (fjöldi sjúklinga sem búast má við að fái aukaverkunina). Flokkunin er eins og hér segir: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra:

Mjög algengar:

Sýking (þar með talið sýking í efri öndunarvegi, berkjubólga,

 

blöðrubólga, húðsýking)*

Sjaldgæfar:

Alvarlegar sýkingar (þar með talið lungnabólga, netjubólga,

 

liðbólga af völdum blóðsýkingar, sýklasótt og sýking af völdum

 

sníkjudýra)*

Mjög sjaldgæfar:

Berklar, tækifærissýkingar (þar með talið djúpar sveppa-,

 

frumdýra-, bakteríu-, ódæmigerðar mýkóbakteríu-, veirusýkingar

 

og sýkingar af völdum Legionella)*

Tíðni ekki þekkt:

Listeria, endurvakning lifrarbólguveiru B

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ):

Sjaldgæfar:

Krabbamein í húð sem eru ekki sortuæxli* (sjá kafla 4.4)

Mjög sjaldgæfar:

Eitilæxli, sortuæxli (sjá kafla 4.4)

Tíðni ekki þekkt:

Hvítblæði; bjálkakrabbamein (Merkel cell carcinoma) (sjá

 

kafla 4.4)

Blóð og eitlar:

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafæð

Mjög sjaldgæfar:

Blóðleysi, hvítfrumnafæð, daufkyrningafæð, blóðfrumnafæð*

Koma örsjaldan

Vanmyndunarblóðleysi*

fyrir:

 

Ónæmiskerfi:

Ofnæmisviðbrögð (sjá Húð og undirhúð) sjálfsmótefnamyndun*

Algengar:

Sjaldgæfar:

Almenn æðabólga (þ.m.t. ANCA-jákvæð æðabólga (anti-

 

neutrophilic cytoplasmic antibody positive vasculitis))

Mjög sjaldgæfar:

Alvarleg ofnæmis-/ofnæmislostsviðbrögð (þar með talið

 

ofsabjúgur, berkjukrampi), sarklíki (sarcoidosis)

Tíðni ekki þekkt:

Stórátfrumuvirkjunarheilkenni* (macrophage activation

 

syndrome), versnun á einkennum húð- og vöðvabólgu

 

(dermatomyositis)

Taugakerfi:

 

Mjög sjaldgæfar:

Flog

 

Mergslíðurssvipting í miðtaugakerfi sem bendir til heila- og

 

mænusiggs eða staðbundin mergslíðurssvipting eins og

 

sjóntaugarþroti og þverrofsmænubólga (transverse myelitis) (sjá

 

kafla 4.4)

Koma örsjaldan

Mergslíðurssvipting í úttaugakerfi, þar með talið Guillain Barré

fyrir:

heilkenni, krónískur bólgumyndandi fjöltaugakvilli með

 

mergslíðurssviptingu, fjöltaugakvilli með mergslíðursviptingu og

 

fjölhreiðra hreyfitaugakvilli (sjá kafla 4.4)

Augu:

 

Sjaldgæfar:

Æðahjúpsbólga, hvítubólga

Hjarta:

 

Mjög sjaldgæfar:

Hjartabilun (sjá kafla 4.4)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti:

Sjaldgæfar:

Millivefslungnasjúkdómur (þar með talið lungnabólga og

 

bandvefsaukning í lungum)*

Lifur og gall:

Hækkuð lifrarensím*

Sjaldgæfar:

Mjög sjaldgæfar:

Sjálfsnæmislifrarbólga

Húð og undirhúð:

 

Algengar:

Kláði

Sjaldgæfar:

Ofsabjúgur, ofsakláði, útbrot, psoriasis-lík útbrot, psoriasis (þar

 

með talin ný eða versnandi tilvik og með graftarbólum, aðallega í

 

lófum og á iljum)

Mjög sjaldgæfar:

Æðabólga í húð (þar með talin æðabólga með niðurbroti hvítra

 

blóðkorna (leukocytoclastic vasculitis)), Steven-Johnson

 

heilkenni, regnbogaroði

Koma örsjaldan

Drep í húðþekju

fyrir:

 

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

Mjög sjaldgæfar:

Meðalbráðir rauðir úlfar í húð, staðbundnir rauðir úlfar,

 

heilkenni rauðra úlfa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað:

Mjög algengar:

Viðbrögð á stungustað (þar með talið blæðing, marblettir,

 

hörundsroði, kláði, verkur, bólga)*

Algengar:

Sótthiti

* Sjá lýsingu á völdum aukaverkunum hér fyrir neðan.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Illkynja æxli og illkynja eitilfrumufjölgun

Eitthundrað tuttugu og níu (129) ný illkynja mein af mismunandi gerðum komu í ljós hjá þeim 4.114 iktsýkisjúklingum sem tóku þátt í klínískum rannsóknum á etanercepti sem stóðu yfir í allt að um það bil 6 ár, þar með talinn 231 sjúklingur sem fékk samsetta meðferð með etanercepti og metótrexati í 2 ára rannsókn þar sem borið var saman við virka meðferð. Skráð hlutfall og tilfelli í þessum klínísku rannsóknum var líkt og búist var við miðað við þann hóp sem rannsóknin náði yfir. Í heildina voru 2 illkynja mein skráð í klínískri rannsókn sem stóð yfir í um það bil 2 ár með

240 sóragigtarsjúklingum í etanercept meðferð. Skráð hafa verið sex tilfelli illkynja sjúkdóma hjá þeim 351 sjúklingum með hryggikt sem meðhöndlaðir voru með etanercepti, í klínískri rannsókn sem stóð yfir í meira en tvö ár. Greint hefur verið frá 30 tilfellum illkynja meina og 43 tilfellum krabbameina í húð sem ekki voru sortuæxli í hópi 2.711 sjúklinga með skellupsoriasis sem fengu etanercept í tvíblindri og opinni rannsókn sem stóð í allt að 2,5 ár.

Í hópi 7.416 sjúklinga í klínískri rannsókn þar sem etanercept var notað í meðhöndlun á iktsýki, sóragigt, hryggikt og psoriasis var greint frá 18 eitilæxlum.

Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá ýmsum illkynja meinum (þar með talið brjósta- og lungnakrabbameini og eitilæxli) (sjá einnig kafla 4.4).

Aukaverkanir á stungustað

Talsvert hærri tíðni aukaverkana á stungustað kom fram hjá þeim sjúklingum með gigtarsjúkdóma sem meðhöndlaðir voru með etanercepti en hjá þeim sem fengu lyfleysu, (36% gegn 9%). Aukaverkanirnar

ástungustað komu venjulega fram á fyrsta mánuði meðferðar. Meðallengd aukaverkanna var um það bil 3-5 dagar. Í flestum tilfellum voru aukaverkanirnar sem komu fram í etanercept hópnum ekki meðhöndlaðar, en þeir sem voru meðhöndlaðir fengu í flestum tilfellum útvortis lyf svo sem barkstera, eða andhistamín til inntöku. Auk þess fengu sumir sjúklingarnir aukaverkanir, sem lýstu sér sem útbrot

ánýjasta stungustaðnum og með samtímis svörun á eldri stungustöðum. Þessi viðbrögð voru venjulega skammvinn og endurtóku sig ekki á meðan á meðferðinni stóð.

Í samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með skellupsoriasis, mynduðu um það bil 13,6% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með etanercepti viðbrögð á stungustað borið saman við 3,4% af lyfleysusjúklingum á fyrstu 12 vikum meðferðar.

Alvarlegar sýkingar

Í samanburðarrannsóknum við lyfleysu kom ekki fram aukin tíðni alvarlegra sýkinga (sem leiddu til dauða, voru lífshættulegar eða kröfðust innlagnar á sjúkrahús eða sýklalyfja í æð). Alvarlegar sýkingar komu fyrir hjá 6,3% iktsýkisjúklinga sem meðhöndlaðir voru í allt að 48 mánuði með etanercepti. Þær náðu yfir ígerð (á ýmsum stöðum), blóðeitrun, berkjubólgu, belgbólgu, húðbeðsbólgu, gallblöðrubólgu, niðurgang, sarpbólgu, grun um hjartaþelsbólgu, bólgur í meltingarvegi, lifrarbólgu B, ristil, fótasár, sýkingar í munni, bein- og mergbólgu, eyrnabólgu (otitis), lífhimnubólgu, lungnabólgu, nýrna- og skjóðubólgu, sýklasótt, blóðeitrunarliðbólgu, skútabólgu, sýkingar í húð, sár á húð, þvagfærasýkingar, æðabólgu og sárasýkingar. Í tveggja ára rannsókninni þar sem borið var saman við virka meðferð, þar sem sjúklingar voru meðhöndlaðir með etanercepti einu sér eða metótrexati einu sér eða etanercepti og metótrexati í samsettri meðferð, var tíðni alvarlegra sýkinga svipuð hjá öllum meðferðahópunum. Samt sem áður er ekki hægt að útiloka að samsett meðferð með etanercepti og metótrexati geti tengst aukningu á tíðni sýkinga.

Enginn munur var á tíðni sýkinga hjá sjúklingum er meðhöndlaðir voru með etanercepti og sjúklingum sem fengu lyfleysu við skellupsoriasis í allt að 24 vikna samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Alvarlegar sýkingar hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti voru meðal annars húðbeðsbólga, maga- og garnabólga, lungnabólga, gallblöðrubólga, bein- og mergbólga, magabólga, botnlangabólga, fellsbólga af völdum streptókokka, vöðvaþroti, sýklasóttarlost, sarpbólga og ígerð. Í tvíblindri og opinni rannsókn á sóragigt, tilkynnti einn sjúklingur um alvarlega sýkingu (lungnabólgu).

Tilkynnt hefur verið um alvarlegar og banvænar sýkingar við notkun etanercepts; meðal skráðra sjúkdómsvalda eru bakteríur, mýkóbakteríur (þar með taldar berklabakteríur), veirur og sveppir. Sumar sýkingarnar hafa komið fram nokkrum vikum eftir að meðferð hófst með etanercepti hjá sjúklingum sem hafa verið með undirliggjandi ástand (t.d. sykursýki, hjartabilun, sögu um langvarandi sýkingar) til viðbótar við iktsýkina (sjá kafla 4.4). Meðferð með Benepali getur aukið dánartíðni hjá sjúklingum með sýklasótt.

Tilkynnt hefur verið um tækifærissýkingar í tengslum við etanercept, þar með talið djúpar sveppa-, sníkjudýra- (þ.m.t. frumdýrasýkingar), veiru- (þ.m.t. ristill (herpes zoster)), bakteríu- (þ.m.t.Listeria og Legionella) og ódæmigerðar mýkóbakteríusýkingar. Í samansafni niðurstaðna úr klínískum rannsóknum var heildar hlutfall tækifærissýkinga 0,09% hjá þeim 15.402 þátttakendum sem fengu etanercept. Þegar leiðrétt hefur verið fyrir hversu lengi sjúklingarnir höfðu notað lyfið var fjöldi slíkra tilvika 0,06 fyrir hver 100 sjúklingsár. Eftir markaðssetningu var um það bil helmingur af tilkynntum tækifærissýkingum á heimsvísu vegna djúpra sveppasýkinga. Algengustu djúpu sveppasýkingarnar sem tilkynnt var um voru m.a. Candida, Pneumocystis, Aspergillus og Histoplasma. Meðal

þeirra sjúklinga sem fengu tækifærissýkingu mátti rekja meira en helming dauðsfalla til djúprar sveppasýkingar. Meirihluti tilfella sem enduðu með dauða var hjá sjúklingum með lungnabólgu af völdum Pneumocystis, ótilgreinda sveppasýkingu sem tók til alls líkamans og aspergillosis (sjá kafla 4.4).

Sjálfsmótefni

Sermi fullorðinna sjúklinga var prófað fyrir sjálfsmótefni við mismunandi tímapunkta. Af þeim iktsýkisjúklingum sem voru prófaðir fyrir kjarnamótefnum (ANA = antinuclear antibodies) var hlutfall þeirra sjúklinga sem mynduðu ný jákvæð ANA (≥ 1:40) hærra í etanercept hópnum (11%) samanborið við lyfleysu hópinn (5%). Hlutfall þeirra sjúklinga sem mynduðu ný jákvæð tvíþátta DNA mótefni reyndist einnig hærra við geislaónæmismælingu (15% þeirra sjúklinga sem fengu etanercept samanborið við 4% sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu) og með Crithidia luciliae prófi

(3% sjúklinga sem fengu etanercept á móti engu tilfelli í lyfleysuhópnum). Aukning á fjölda þeirra sjúklinga sem mynduðu mótefni gegn anticardiolipini var svipuð í báðum hópum. Áhrif langtímameðferðar með etanercepti á myndun sjálfsnæmissjúkdóma er ekki þekkt.

Greint hefur verið frá örfáum sjúklingum, þ.m.t. sjúklingum með iktarþátt, sem hafa myndað önnur sjálfsmótefni í tengslum við heilkenni rauðra úlfa eða útbrotum sem líkjast meðalbráðum húð- eða staðbundnum rauðum úlfum (subacute cutaneous lupus or discoid lupus) metið eftir útliti og vefjasýnum.

Blóðfrumnafæð og vanmyndunarblóðleysi (aplastic anaemia)

Eftir markaðssetningu hafa verið skráð tilfelli af blóðfrumnafæð og vanmyndunarblóðleysi sem sum hafa leitt til dauða (sjá kafla 4.4).

Millivefslungnasjúkdómur

Greint hefur verið frá millivefslungnasjúkdómi eftir markaðssetningu lyfsins (þar með talið lungnabólgu og bandvefsaukningu í lungum), sem í sumum tilfellum hefur valdið dauða.

Samtímis meðhöndlun með anakinra

Í rannsóknum á fullorðnum,sjúklingum sem fengu samtímis meðhöndlun með etanercepti og anakinra, var tíðni alvarlegar sýkingar hærri en hjá sjúklingum sem fengu etanercept eitt sér, 2% af sjúklingum (3/139) fengu daufkyrningafæð (neutropenia) (heildarfjöldi daufkyrninga < 1.000/mm3). Einn sjúklingur með daufkyrningafæð fékk netjubólgu (cellulitis) sem lagaðist eftir innlögn á sjúkrahús (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Hækkuð lifrarensím

Á tvíblindum tímabilum í klínískum samanburðarrannsóknum með etanercept fyrir allar ábendingar var tíðni (hlutfall tilfella) aukaverkana þar sem fram komu hækkuð lifrarensím hjá sjúklingum sem fengu etanercept án þess að fá metótrexat samhliða 0,54% (tíðni sjaldgæfar). Á tvíblindum tímabilum í klínískum samanburðarrannsóknum þar sem samhliða meðferð með etanercept og metótrexati var leyfð var tíðni (hlutfall tilfella) aukaverkana þar sem fram komu hækkuð lifrarensím 4,18% (tíðni algengar).

Börn

Aukaverkanir hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt

Almennt voru aukaverkanir hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt svipaðar hvað varðar tíðni og tegund og hjá fullorðnum sjúklingum. Fjallað er um mismun milli barna og fullorðinna ásamt öðrum sértækum íhugunarefnum í eftirfarandi málsgreinum.

Sýkingar sem sáust í klínískum tilraunum hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt á aldrinum 2 til 18 ára voru yfirleitt vægar eða í meðallagi alvarlegar og í samræmi við það sem algengt er að sjá hjá öðrum sjúklingum á barnsaldri. Alvarlegar aukaverkanir voru meðal annars hlaupabóla með einkenni

um heilahimnubólgu án bakteríusýkingar, sem gekk til baka án frekari afleiðinga (sjá einnig kafla 4.4), botnlangabólga, maga- og garnabólga, þunglyndi/persónuleikatruflanir, sár á húð, vélindisbólga/magabólga, sýklasóttarlost af völdum streptókokka af flokki A, sykursýki af gerð I, sýking í mjúkvef eða sýking eftir skurðaðgerð.

Í einni rannsókn hjá börnum með sjálfvakta barnaliðagigt á aldrinum 4 til 17 ára, fengu 43 af 69 börnum (62%) sýkingu meðan á 3 mánaða meðferð með etanercepti stóð yfir (hluti 1 í opinni

rannsókn) og tíðni og alvarleiki á sýkingum var eins hjá 58 sjúklingum sem luku 12 mánaða opinni framhaldsmeðferð. Tegund og tíðni aukaverkana hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt voru svipaðar og þær sem höfðu sést í klínískum rannsóknum á etanercepti hjá fullorðnum iktsýkisjúklingum og voru aukaverkanirnar flestar vægar. Tíðni nokkurra aukaverkana var hærri hjá liðagigtarbörnunum 69 sem fengu etanercept í 3 mánuði en hjá fullorðnu iktsýkisjúklingunum 349. Þar á meðal voru, höfuðverkur (19% sjúklinga, 1,7 atburður á meðferðarár), ógleði (9%, 1,0 atburður á meðferðarár), kviðverkir (19%, 0,74 atburðir á meðferðarár), og uppköst (13%, 0,74 atburðir á meðferðarár).

Greint var frá 4 tilfellum um stórátfrumuvirkjunarheilkenni (macrophage activation syndrome) í klínískum rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá bólgusjúkdómi í þörmum og æðahjúpsbólgu hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem fengu etanercept meðferð, þar með talin örfá tilfelli þar sem reynt var að gefa lyfið aftur eftir hlé á lyfjagjöf (sjá kafla 4.4).

Aukaverkanir hjá börnum með skellupsoriasis

Í 48 vikna rannsókn á 211 börnum á aldrinum 4 til 17 ára með skellupsoriasis, voru tilkynntar aukaverkanir svipaðar og sáust í fyrri rannsóknum hjá fullorðnum sjúklingum með skellupsoriasis.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum á iktsýkisjúklingum kom ekki í ljós sá skammtur sem veldur eituráhrifum hjá iktsýkisjúklingum. Stærsti skammturinn sem lagt var mat á var 32 mg/m2 upphafsskammtur gefinn í æð, sem fylgt var eftir með 16 mg/m2 skammti sem gefinn var undir húð tvisvar sinnum í viku. Fyrir mistök gaf einn iktsýkisjúklingurinn sér 62 mg af etanercepti undir húð tvisvar í viku í 3 vikur án þess að fá neinar aukaverkanir. Móteitur gegn etanercepti er ekki þekkt.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til ónæmisbælingar. TNF-alfa blokkar (Tumor necrosis factor alpha) ATC-flokkur: L04AB01

Benepali er líftæknilyfshliðstæða. Ítarlegar upplýsingar eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Tumor necrosis factor (TNF) er áhrifamikið cýtokín í bólguferli iktsýki. Hækkað gildi á TNF finnst einnig í liðvökva og psoriasis blettum hjá sjúklingum með sóragigt og í sermi og liðvökva sjúklinga með hryggikt. Í skellupsoriasis leiðir íferð bólgufruma, þar með talinna T-fruma, til hækkunar á TNF gildum í psoriasis skemmdum borið saman við gildi í heilbrigðri húð. Etanercept keppir við TNF um bindingu við sinn eigin frumuyfirborðsviðtaka og blokkar við það líffræðilega virkni TNF. TNF og lymfotoxin eru bólguörvandi cýtokín sem bindast við tvo mismunandi yfirborðsviðtaka: þ.e. 55- kílódalton (p55) og 75-kílódalton (p75) TNF viðtaka. Báðir TNF viðtakarnir eru til himnubundnir og óbundnir. Talið er að óbundnu TNF viðtakarnir stjórni líffræðilegri virkni TNF.

TNF og lymfotoxin eru aðallega til sem einsleit þrennd og er líffræðileg virkni þeirra háð krossbindingu milli TNF yfirborðsviðtaka. Óbundnir tvenndar viðtakar eins og etanercept bindast betur við TNF heldur en einliða viðtakar og eru talsvert virkari í keppni við TNF um bindingu við sína eigin viðtaka. Auk þess þá hefur notkunin á immúnóglóbúlín Fc svæðinu sem samrunaþáttur í byggingu á tvenndarviðtökum í för með lengri helmingunartíma í sermi.

Verkunarháttur

Meingerð í liðum vegna iktsýki og hryggiktar og í húð vegna skellupsoriasis er að miklu leyti stjórnað af sameindum sem valda forstigi bólgu og eru tengdar með kerfi sem er stjórnað af TNF. Verkunarmáti etanercepts er talinn vera tengdur keppni þess við TNF um bindingu við yfirborðsfrumuviðtaka TNF og kemur þannig í veg fyrir TNF-svörunina með því að gera TNF líffræðilega óvirkt. Etanercept getur einnig dregið úr líffræðilegri svörun sem stjórnast af öðrum sameindum (t.d. cýtokínar, viðloðunarsameindir eða próteinasar) sem örvast eða er stjórnað af TNF.

Verkun og öryggi

Þessi kafli kynnir niðurstöður úr fjórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum á iktsýki hjá fullorðnum, einni rannsókn hjá fullorðnum með sóragigt, einni rannsókn hjá fullorðnum með hryggikt, einni rannsókn á fullorðnum með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu, fjórum rannsóknum hjá fullorðnum með skellupsoriasis, þremur rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt og einni rannsókn á börnum með skellupsoriasis.

Fullorðnir sjúklingar með iktsýki

Lagt var mat á verkun etanercepts í tvíblindri, slembiraðaðri samanburðarrannsókn við lyfleysu. Lagt var mat á 234 fullorðna iktsýkisjúklinga sem höfðu ekki svarað meðferð við a.m.k. einu en ekki fleiri en 4 sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum. 10 mg af etanercepti, 25 mg af etanercepti eða lyfleysa voru gefin undir húð tvisvar í viku í samfellt 6 mánuði. Niðurstöður úr þessari samanburðarrannsókn voru settar fram sem % bati á iktsýkinni með því að nota ACR-(American College of Rheumatology) mælikvarða á svörun.

ACR 20 og 50 svörun var hærri eftir 3 og 6 mánuði í etanercept hópnum en í lyfleysuhópnum (ACR 20: etanercept 62% og 59%, lyfleysa 23% og 11% við 3 og 6 mánaða svörun, í þeirri röð:

ACR 50: etanercept 41% og 40%, lyfleysa 8% og 5% við 3 og 6 mánaða svörun, í þeirri röð; p < 0,01 etanercept borið saman við lyfleysu á öllum tímapunktum fyrir ACR 20 og ACR 50 svörun).

Um það bil 15% af þátttakendum sem fengu etanercept náðu ACR 70 svörun eftir 3 mánuði og

6 mánuði samanborið við minni en 5% þátttakenda í lyfleysuhópnum. Hjá sjúklingum í etanercept hópnum kom klínísk svörun venjulega fram 1 til 2 vikum eftir að meðferð hófst og næstum því allir höfðu svarað meðferð eftir 3 mánuði. Svörun var háð skammtastærð, svörun við 10 mg skammtinum lá á milli svörunar við lyfleysu og við 25 mg skammtinum. Etanercept var verulega betra en lyfleysa í öllum þáttum sem ACR mælikvarðinn tekur til, sem og öðrum þáttum iktsýki sem ACR tekur ekki tillit til, svo sem morgunstirðleika. Á þriggja mánaða fresti var spurningalisti lagður fyrir sjúklinga til að meta heilsu þeirra (HAQ, Health Assessment Questionnaire). Spurt var um fötlun, lífsþrótt, geðheilsu, almennt heilsuástand og ýmsa heilsufarsþætti tengda iktsýki. Eftir 3 og 6 mánuði höfðu orðið framfarir hjá þátttakendum í etanercept hópnum í öllum undirflokkum HAQ í samanburði við þá höfðu lyfleysu.

Eftir að meðhöndlun með etanercepti var hætt, komu almenn gigtareinkenni venjulega upp innan mánaðar. Samkvæmt niðurstöðum úr opinni rannsókn, var sama svörun við etanercept hjá sjúklingum sem hófu meðferð að nýju eftir allt að 24 mánaða hlé og hjá sjúklingum sem höfðu fengið samfellda meðferð með etanercepti. Áframhaldandi svörun hefur sést í allt að 10 ár í opinni framlengdri rannsókn, þegar sjúklingar fengu samfellda meðferð með etanercept.

Virkni etanercept var borin saman við metótrexat í slembiraðaðri samanburðar rannsókn með blindað mat á röntgenmyndum sem aðal endapunkt hjá, 632 fullorðnum sjúklingum með virka iktsýki (< 3 ára sjúkdómstími), sem höfðu ekki verið meðhöndlaðir áður með metótrexati. Skammtar 10 eða 25 mg voru gefin undir húð. tvisvar í viku í allt að 24 mánuði. Skammtar af metótrexati voru frá 7,5 mg/viku og aukið smám saman upp í allt að 20 mg/viku á fyrstu 8 vikunum og meðferð var haldið áfram í allt að 24 mánuði. Bati var í samræmi við niðurstöður úr fyrri rannsóknum og hélst í allt að 24 mánuði og etanercept 25 mg byrjaði að verka innan tveggja vikna. Í upphafi var meðalútkoma úr HAQ spurningalistanum 1,4 – 1,5 sem gefur til kynna nokkra fötlun. Meðhöndlun með etanercepti 25 mg sýndi áberandi bata eftir 12 mánuði, þar sem um 44% af sjúklingunum hafði náð eðlilegri heilsu miðað við svörun spurningalistans (minna en 0,5 stig á HAQ kvarða). Þessi bati hélst á seinna ári rannsóknarinnar.

Í rannsókninni voru liðbreytingar metnar með röntgen mynd og breytingar mældar sem TSS (Total Sharp Score), fleiður vegna bólgu og minnkað pláss milli liðamóta (JSN). Röntgen var tekið af höndum og fótum í upphafi og eftir 6,12 og 24 mánaða meðhöndlun. Skammtur af etanercepti 10 mg hafði að meðaltali minni verkun á liðskemmdir en 25 mg skammtur. Etanercept 25 mg skammtur hafði mun meiri áhrif en metótrexat á TSS og fleiður vegna bólgu miðað við 12 og 24 mánaða tímabil.

Munurinn á milli TSS og pláss milli liðamóta var ekki tölfræðilega marktækur milli metótrexats og etanercepts 25 mg. Niðurstöður eru sýndar á mynd hér að neðan.

Röntgenbreytingar: Etanercept borið saman við metótrexat hjá sjúklingum með iktsýki í < 3 ár

Í annarri slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn þar sem borið var saman við virka meðferð voru bornir saman eftirfarandi þættir; klínísk virkni, öryggi og framvinda sjúkdóms eins og birtist á röntgenmynd hjá iktsýkisjúklingum sem meðhöndlaðir voru með etanercepti einu sér (25 mg tvisvar í viku), metótrexati einu sér (7,5 til 20 mg á viku, miðgildi 20 mg) eða bæði með etanercepti og metótrexati sem byrjað var að nota á sama tíma. Bornir voru saman 682 fullorðnir sjúklingar sem höfðu haft virka iktsýki frá 6 mánuðum til 20 ára (miðgildi 5 ár) og höfðu áður sýnt ófullnægjandi svörun við a.m.k. einu sjúkdómstemprandi gigtarlyfi, öðru en metótrexati.

Sjúklingahópurinn sem var samtímis meðhöndlaður með etanercepti og metótrexati hafði marktækt hærri ACR 20, ACR 50, ACR 70 svörun og framfarir metnar með DAS og HAQ gildum bæði eftir 24 og 52 vikur, en sjúklingar sem einungis fengu annað lyfið (sjá töflu hér að neðan). Eftir 24 mánuði kom einnig í ljós marktækur yfirburður etanercepts í samsettri meðferð með metótrexati, samanborið við einlyfjameðferð með etanercepti eða metótrexati.

Klínísk virkni eftir 12 mánuði: samanburður á etanercepti, metótrexati og samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati hjá sjúklingum sem hafa haft iktsýki í 6 mánuði til 20 ár

Endapunktur

 

Metótrexat

Etanercept

Etanercept +

 

Metótrexat

 

(n = 228)

(n = 223)

 

 

(n = 231)

 

 

 

 

ACR svöruna

ACR 20

58,8%

65,5%

74,5%†, Φ

 

ACR 50

36,4%

43,0%

63,2%†, Φ

 

ACR 70

16,7%

22,0%

39,8%†, Φ

DAS

(Skorb) Upphaflegt

5,5

5,7

5,5

 

mat

 

 

 

 

(Skorb) Vika 52

3,0

3,0

2,3†, Φ

 

Rénun (remission)c

14%

18%

37%†, Φ

HAQ

Grunngildi

1,7

1,7

1,8

 

Vika 52

1,1

1,0

0,8†, Φ

a Sjúklingar sem

luku ekki 12 mánuðum

í rannsókninni voru

ekki taldir svara meðferð.

b Gildi fyrir DAS (disease activity score) eru meðaltöl.

 

 

c Rénun skilgreind sem DAS < 1,6.

 

 

 

 

 

 

 

Pör borin saman, p-gildi: † = p < 0,05 þegar etanercept + metótrexat eru borin saman við metótrexat Φ = p < 0,05 þegar etanercept + metótrexat eru borin saman við etanercept.

Liðbreytingar metnar með röntgenmyndum eftir 12 mánuði voru marktækt minni hjá etanercept hópnum en hjá þeim sem tóku metótrexat, en meðhöndlun samtímis með báðum lyfjum var marktækt betri til að hægja á liðskemmdum en einlyfjameðferð með hvoru lyfi fyrir sig (sjá mynd að neðan).

Röntgenbreytingar: Samanburður á etanercepti, metótrexati og samsettri meðferð með etanercepti og metótrexati hjá gigtarsjúklingum sem hafa haft iktsýki í 6 mánuði til 20 ár (niðurstöður fyrir 12 mánuði)

Pör borin saman, p-gildi: * = p < 0,05 etanercept borið saman við metótrexat, † = p < 0,05 etanercept + metótrexat borið saman við metótrexat og Φ = p < 0,05 etanercept + metótrexat borið saman við etanercept.

Eftir 24 mánuði kom einnig í ljós marktækur yfirburður etanercepts í samsettri meðferð með metótrexati, samanborið við einlyfjameðferð með etanercepti eða metótrexati. Á svipaðan hátt komu yfirburðir etanercepts einlyfjameðferðar samanborið við metótrexat einlyfjameðferð einnig fram eftir 24 mánuði.

Í greiningu þar sem allir sjúklingar sem hættu í rannsókninni, af hvaða ástæðu sem er, voru metnir sem svo að þeim hefði versnað, var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði (TSS breyting ≤ 0,5) eftir

24 mánuði, hærra hjá þeim sem fengu etanercept samtímis metótrexati en hjá þeim sem fengu etanercept eitt sér eða metótrexat eitt sér (62%, 50% og 36%, í sömu röð; p < 0,05). Munurinn á einlyfjameðferð með etanercepti og einlyfjameðferð með metótrexati var einnig marktækur (p < 0,05). Meðal þeirra sjúklinga í rannsókninni sem luku að fullu 24 mánaða meðferð var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði 78%, 70% og 61% í sömu röð.

Öryggi og verkun 50 mg etanercepts (tvær 25 mg inndælingar undir húð) gefið einu sinni í viku voru metin í tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 420 sjúklingum með virka iktsýki. Í þessari rannsókn fengu 53 sjúklingar lyfleysu, 214 sjúklingar fengu 50 mg etanercept einu sinni í viku og 153 sjúklingar fengu 25 mg etanercept tvisvar í viku. Öryggi og verkun etanercepts sem gefið var á þessa tvo mismunandi vegu voru sambærileg hvað varðar áhrif á einkenni iktsýki eftir 8 vikur: gögn eftir 16 vikur sýndu hins vegar ekki fram á að aðferðirnar væru sambærilegar. Inndæling með einum skammti af 50 mg/ml af etanercepti jafngildir tveimur samtímis inndælingum af 25 mg/ml.

Fullorðnir sjúklingar með sóragigt

Verkun etanercepts var metin í slembiraðaðri tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu hjá 205 sjúklingum með sóragigt. Sjúklingar voru á aldrinum 18 – 70 ára og með virka sóragigt ( ≥ 3 bólgnir liðir og ≥ 3 aumir liðir) og með a.m.k. eina af eftirfarandi sjúkdómsmyndun: (1) gigt í miðjukjúku (DIP) til staðar; (2) fjölliðagigt (gigtarhnútar ekki til staðar en psoriasis til staðar); (3) liðbólgur eftir aflimun; (4) ósamhverf sóragigt, (5) hryggikt. Sjúklingar höfðu einnig skellupsoriasis með mild yfirborðssár ≥ 2 cm í þvermál.

Sjúklingar sem áður höfðu hlotið NSAID meðferð (86%), DMARDs (80%) og barkstera (24%). Sjúklingar á metótrexat meðferð (stöðugt í ≥ 2 mánuði) gátu haldið áfram á viðhaldsskammti þ.e.a.s. metótrexat ≤ 25 mg/ viku. Tvisvar í viku í 6 mánuði, var 25 mg skammtur af etanercepti eða lyfleysu gefinn undir húð (byggt á rannsóknum til að finna skammtastærð hjá sjúklingum með iktsýki). Við lok tvíblindu rannsóknarinnar gátu sjúklingar tekið þátt í langtíma opinni rannsókn þannig að heildarlengd rannsóknar var allt að 2 ár.

Klínísk viðbrögð voru kynnt sem hlutfall sjúklinga sem fengu 20, 50 og 70 skv. ACR og sem hlutfall þeirra sem sýndu bata skv. Psoriatic Arthritis Response Criteria (PsARC). Samantekt á niðurstöðum má sjá í töflu hér á eftir.

Svörun hjá sóragigtarsjúklingum í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu

Svörun við sóragigt

 

% sjúklinga

 

 

Lyfleysa

Etanercepta

 

 

n = 104

n = 101

ACR 20

Mánuður 3

59b

 

Mánuður 6

50b

ACR 50

Mánuður 3

38b

 

Mánuður 6

37b

ACR 70

Mánuður 3

11b

 

Mánuður 6

9c

PsARC

Mánuður 3

72b

 

Mánuður 6

70b

a 25 mg etanercept undir húð tvisvar í viku

b p < 0,001, etanercept samanborið við lyfleysu c p < 0,01, etanercept samanborið við lyfleysu

Meðal sjúklinga með sóragigt sem fengu etanercept var klínísk svörun augljós í fyrsta viðtalstímanum (4 vikur) og viðhélst alla meðhöndlunina þ.e.a.s. í 6 mánuði. Etanercept var marktækt betra en lyfleysa í öllum mælingum á virkni sjúkdómsins (p < 0,001) og svörunin var svipuð hvort sem það var með eða án samtímis meðferð með metótrexati. Lífsgæði psoriasis sjúklinga voru metin á hverjum tímapunkti út frá fötlunarstuðli HAQ. Á hverjum tímapunkti var marktækur bati á fötlunarstigi hjá sjúklingum með sóragigt sem fengu meðferð með etanercepti, samanborið við lyfleysu (p < 0,001).

Breytingar á röntgenmynd voru metnar í rannsókn á sóragigt. Í upphafi voru teknar röntgenmyndir af höndum og úlnliðum og síðan eftir 6, 12 og 24 mánuði. Breytingar á TSS (Total sharp score) eftir 12 mánuði sjást í töflunni hér að neðan. Í greiningu þar sem allir sjúklingar sem hættu í rannsókninni, af hvaða ástæðu sem er, voru metnir sem þeim hefði versnað, var hlutfall sjúklinga sem ekki versnaði (TSS breyting ≤ 0,5) eftir 12 mánuði, hærra hjá þeim sem fengu etanercept en hjá þeim sem fengu lyfleysu, (73% samanborið við 47% í sömu röð; p ≤ 0,001). Áhrif etanercepts á versnun samkvæmt

röntgenmynd, héldust hjá sjúklingum sem héldu áfram í meðferð á öðru ári. Í ljós kom að það hægðist á liðskemmdum í útlimum hjá sjúklingum með sjúkdómseinkenni í mörgum samhverfum liðum.

Meðal (SF) árlegar breytingar á TSS frá upphafi

Tími

Lyfleysa

Etanercept

(n = 104)

(n = 101)

 

Mánuður 12

1,00 (0,29)

-0,03 (0,09)a

SF = staðalfrávik.

 

 

a p = 0,0001.

 

 

Etanercept meðferð leiddi til bættrar hreyfigetu meðan á tvíblindu rannsókninni stóð og sá ávinningur var til staðar við langtímameðferð upp í 2 ár.

Ónógar sannanir eru fyrir virkni etanercepts hjá sjúklingum með liðsjúkdóm sem líkist hryggikt og psoriasis eyðingarliðbólgu (ankylosing spondylitis-like and arthritis mutilans psoriatic arthropathies) vegna þess hve fáir sjúklingar hafa verið rannsakaðir.

Engin rannsókn hefur verið gerð á gjöf 50 mg einu sinni í viku hjá sjúklingum með sóragigt. Staðfesting á verkun með gjöf einu sinni í viku hjá þessum sjúklingahópi er byggð á gögnum sjúklinga með hryggikt.

Fullorðnir sjúklingar með hryggikt

Verkun etanercepts við hryggikt var metin í þremur slembiröðuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum þar sem borin var saman gjöf 25 mg af etanercepti tvisvar í viku við lyfleysu. Heildarfjöldi sjúklinga sem tóku þátt var 401 sjúklingur og af þeim voru 203 meðhöndlaðir með etanercepti. Stærsta rannsóknin (n = 277) var gerð á sjúklingum á aldrinum 18-70 ára, sem höfðu virka hryggikt skilgreinda á sjónrænum kvarða (visual analogue scale) (VAS) með gildi ≥ 30 fyrir meðaltal af því hversu lengi morgunstirðleiki stóð yfir og hversu mikill hann var og VAS gildi ≥ 30 í a.m.k. tveimur af eftirfarandi þremur þáttum: heildarmat sjúklingsins; meðal VAS gildi fyrir bakverk að nóttu og heildarbakverk; meðaltal 10 spurninga á kvarða sem metur hryggikt (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)). Sjúklingar sem voru í meðferð með sjúkdómstemprandi gigtarlyfjum, bólgueyðandi verkjalyfjum eða barksterum gátu haldið áfram þeirri meðferð á stöðugum skammti. Sjúklingar með hryggikt í allri hryggjarsúlunni voru ekki með í rannsókninni. 25 mg skammti af etanercepti (byggt á rannsókn til að finna skammta hjá sjúklingum með iktsýki) eða lyfleysu var sprautað undir húð tvisvar í viku í 6 mánuði hjá 138 sjúklingum.

Aðalmælikvarði á verkun (ASAS 20) var ≥ 20% framför í að minnsta kosti 3 af hinum 4 flokkum sem notaðir voru við matið (heildarmat sjúklings, bakverkur, BASFI og bólgur) og að sá flokkur sem eftir væri hefði ekki versnað. Svaranirnar ASAS 50 og 70 voru metnar á sama hátt nema að miðað var við 50% og 70% framför.

Samanborið við lyfleysu leiddi meðhöndlun með etanercepti til marktæks bata skv. ASAS 20, ASAS 50 og ASAS 70 strax eftir 2 vikna meðferð.

Svörun hjá hryggiktarsjúklingum í klínískri samanburðarrannsókn með lyfleysu

 

% sjúklinga

 

Svörun hjá

Lyfleysa

Etanercept

hryggiktarsjúklingum

n = 139

n = 138

ASAS 20

 

 

2 vikur

46a

3 mánuðir

60a

6 mánuðir

58a

ASAS 50

 

 

2 vikur

24a

3 mánuðir

45a

6 mánuðir

42a

ASAS 70

 

 

2 vikur

12b

3 mánuðir

29b

6 mánuðir

28b

a p < 0,001, etanercept samanborið við lyfleysu b p = 0,002, etanercept samanborið við lyfleysu

Meðal sjúklinga með hryggikt sem fengu etanercept, var klínísk svörun greinileg við fyrstu heimsókn (2 vikur) og hélst í þá 6 mánuði sem rannsóknin stóð yfir. Svörun var svipuð hjá sjúklingum hvort sem þeir voru í samhliða meðferð í upphafi eða ekki.

Svipaðar niðurstöður fengust úr hinum hryggiktar rannsóknunum tveimur sem voru minni.

Í fjórðu rannsókninni voru öryggi og verkun 50 mg etanercepts (tveir 25 mg skammtar undir húð) sem gefið var einu sinni í viku, samanborið við 25 mg etanercept gefið tvisvar í viku, metið í tvíblindri lyfleysu samanburðarrannsókn hjá 356 sjúklingum með virka hryggikt. Öryggi og verkun við gjöf

50 mg einu sinni í viku og 25 mg tvisvar í viku voru svipuð.

Fullorðnir sjúklingar með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu

Verkun etanercepts hjá sjúklingum með áslægan hryggbólgusjúkdóm án vísbendinga um hryggikt samkvæmt röntgengreiningu (non-radiographic axial spondyloarthritis (nr-AxSpa)) var metin í

12 vikna slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu. Í rannsókninni var lagt mat á 215 fullorðna sjúklinga (aðlagað meðferðarþýði, modified intent-to-treat population) með virkan nr- AxSpa (18 til 49 ára að aldri), sem skilgreindir voru sem þeir sjúklingar sem uppfylltu skilyrði ASAS flokkunar á áslægum hryggbólgusjúkdómi en uppfylltu ekki breytt New York-skilyrði sjúkdómsins.

Sjúklingarnir þurftu einnig að hafa sýnt ófullnægjandi svörun eða óþol við meðferð með tveimur eða fleiri bólgueyðandi gigtarlyfjum (NSAID). Á tvíblinda tímabilinu fengu sjúklingar 50 mg etanercept einu sinni í viku eða lyfleysu í 12 vikur. Aðalmælikvarði á verkun (ASAS 40) var 40% framför í a.m.k. þremur af hinum fjórum flokkum ASAS og að ekki hafði orðið afturför í hinum flokkunum. Í kjölfar tvíblinda tímabilsins tók við opið tímabil, þar sem allir sjúklingar fengu etanercept 50 mg einu sinni í viku í allt að 92 vikur til viðbótar. Segulómun var gerð á spjaldlið og hrygg til að meta bólgur við upphaf meðferðar og eftir 12 og 104 vikur.

Í samanburði við lyfleysu varð tölfræðilega marktæk framför skv. ASAS 40, ASAS 20 og

ASAS 5/6 við meðferð með etanercepti. Marktæk framför kom einnig fram skv. ASAS sjúkdómshléi að hluta til (ASAS partial remission) og BASDAI 50. Niðurstöður í viku 12 koma fram í töflunni hér fyrir neðan.

Verkunarsvörun á nr-AxSpa í samanburðarrannsókn við lyfleysu: Hlutfall sjúklinga sem náðu endapunktum

Tvíblind klínísk svörun í viku 12

Lyfleysa

Etanercept

 

n = 106 til 109*

n = 103 til 105*

ASAS** 40

15,7

32,4b

ASAS 20

36,1

52,4c

10,4

33,0a

ASAS sjúkdómshlé að hluta til

11,9

24,8c

BASDAI***50

23,9

43,8b

*Hjá sumum sjúklingum fengust ekki fullkomin gögn fyrir hvern endapunkt **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society

***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

a: p < 0,001, b: < 0,01 og c: < 0,05 fyrir etanercept annars vegar og lyfleysu hins vegar

Í viku 12 var tölfræðilega marktæk framför í SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) skor fyrir spjaldlið samkvæmt segulómun hjá sjúklingum sem fengu etanercept. Leiðrétt meðaltalsbreyting frá upphafsgildi var 3,8 fyrir sjúklinga sem fengu etanercept (n = 95) samanborið við 0,8 hjá þeim sem fengu lyfleysu (n = 105) (p < 0,001). Í viku 104 var meðaltalsbreyting frá upphafsgildi í SPARCC skori 4,64 fyrir spjaldlið (n=153) og 1,40 fyrir hrygg (n=154) samkvæmt segulómun hjá sjúklingum sem fengu etanercept.

Hjá sjúklingum sem fengu etanercept var framför frá upphafsgildi fram í viku 12 marktækt meiri en hjá þeim sem fengu lyfleysu, samkvæmt flestum greiningum á heilsutengdum lífsgæðum og líkamlegri færni, þ.m.t. BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), EuroQol 5D Overall Health State Score og SF-36 Physical Component Score.

Klínísk svörun hjá sjúklingum með nr-AxSpa sem fengu etanercept var greinileg við fyrstu skoðun (2 vikur) og var viðvarandi í meðferð sem stóð í 2 ár. Framfarir á heilsutengdum lífsgæðum og líkamsfærni héldust einnig við meðferð sem stóð í 2 ár. Engar nýjar öryggisupplýsingar komu fram á þessu 2 ára tímabili. Í viku 104 sýndi röntgenmynd á hrygg að sjúkdómurinn var kominn á annað stig báðum megin hjá 8 einstaklingum samkvæmt aðlöguðu New York Radiological Grade, sem bendir til áslægs hryggbólgusjúkdóms.

Fullorðnir sjúklingar með skellupsoriasis

Etanercept er ráðlagt fyrir sjúklinga sem eru skilgreindir í kafla 4.1. Sjúklingar í markhópnum sem „hafa ekki svarað“ eru skilgreindir þannig að þeir hafi sýnt ófullnægjandi svörun (PASI < 50 eða PGA minna en gott) eða að sjúkdómurinn hafi versnað meðan á meðferð stóð þar sem gefnir voru fullnægjandi skammtar í nægjanlega langan tíma til að meta svörun með í það minnsta 3 aðal óstaðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans sem í boði eru.

Verkun etanercepts miðað við aðrar meðferðir er taka til alls líkamans hjá sjúklingum með meðalsvæsinn til svæsinn psoriasis (sem svarar öðrum óstaðbundnum meðferðum er taka til alls líkamans) hefur ekki verið metin með rannsóknum sem bera etanercept beint saman við aðrar óstaðbundnar meðferðir er taka til alls líkamans. Í staðinn hefur öryggi og virkni etanercepts verið metið í fjórum slembivals-, tvíblindum, samanburðarrannsóknum með lyfleysu. Í öllum fjórum rannsóknunum var fyrsti endapunktur hlutfall sjúklinga með ≥75% bata mælt með PASI kvarða (Psoriasis Area and Severity Index Score (PASI 75 svörun)) miðað við grunngildi eftir 12 vikna meðferð.

Rannsókn 1 var annars stigs rannsókn á sjúklingum með virkan en klínískt stöðugan skellupsoriasis sem náði til ≥ 10% af líkamsyfirborði. Sjúklingarnir voru ≥ 18 ára. 112 sjúklingum var slembiraðað í hópa sem fengu etanercept 25 mg (n = 57) eða lyfleysu (n = 55) tvisvar í viku í 24 vikur.

Rannsókn 2 mat 652 sjúklinga með langvarandi skellupsoriasis og notað var sama viðmið til þess að velja sjúklinga og í rannsókn 1 að viðbættu því að gildi á PASI kvarða (psoriasissvæði og

alvarleikagildi) varð að vera að lágmarki 10 þegar matið fór fram. Etanercept var gefið í skömmtunum 25 mg einu sinni í viku, 25 mg tvisvar í viku eða 50 mg tvisvar í viku samfellt í 6 mánuði. Fyrstu 12 vikurnar á tvíblinda meðhöndlunartímabilinu fengu sjúklingar lyfleysu eða einn af áðurnefndum þremur etanerceptskömmtum. Eftir 12 vikna meðhöndlun byrjuðu sjúklingar í lyfleysuhópnum að fá (25 mg tvisvar í viku) blint. Sjúklingar í hópunum þar sem var virk meðhöndlun héldu áfram í

24 vikur á þeim skammti sem þeir byrjuðu á í upphafi.

Rannsókn 3 náði yfir 583 sjúklinga og sjúklingar voru valdir inn á sama hátt og í rannsókn 2. Sjúklingar í þessari rannsókn fengu 25 mg eða 50 mg etanercept skammt eða lyfleysu tvisvar í viku í 12 vikur og síðan fengu allir sjúklingar 25 mg etanercept tvisvar í viku óblindað í 24 vikur í viðbót.

Rannsókn 4 náði yfir 142 sjúklinga sem valdir voru inn á svipaðan hátt og í rannsókn 2 og 3. Sjúklingar í þessari rannsókn fengu 50 mg etanercept skammt eða lyfleysu einu sinni í viku í 12 vikur og síðan fengu allir sjúklingar 50 mg etanercept einu sinni í viku óblindað í 12 vikur í viðbót.

Eftir 12 vikur sýndu niðurstöður úr rannsókn 1 að marktækt fleiri sjúklingar voru með PASI 75 svörun í hópnum sem meðhöndlaður var með etanercept (30%) en í lyfleysu hópnum (2%) (p<0,0001). Eftir 24 vikur höfðu 56% sjúklinganna í etanercepthópnum náð PASI 75 borið saman við 5% í lyfleysuhópnum. Mikilvægustu niðurstöður úr rannsóknum 2, 3 og 4 eru sýndar í töflu hér að neðan

Svörun hjá sjúklingum með psoriasis í rannsóknum 2, 3 og 4

 

 

Rannsókn 2

 

Rannsókn 3

Rannsókn 4

 

 

 

Etanercept

 

 

Etanercept

 

Etanercept

 

Lyfleysa

25 mg 2x

50 mg 2x viku

Lyfleysa

25 mg

50 mg

Lyfleysa

50 mg

50 mg

Svörun

 

viku

 

 

2x

2x

 

1x

1x

 

 

 

 

 

viku

viku

 

viku

viku

(%)

 

 

 

 

 

 

 

n = 166

n =

n =

n =

n =

n = 193

n =

n =

n = 46

n = 96

n = 90

 

 

 

vika 12

vika

vika

vika

vika

vika 12

vika

vika

vika 12

vika

vika

 

24a

24a

24a

PASI

58*

74*

64*

77*

69*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI

34*

49*

34*

49*

38*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DSGAb,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hreint

 

34*

 

49*

 

 

39*

57*

 

39*

 

eða svo

til

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hreint

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p ≤ 0,0001 borið saman við lyfleysu

a Enginn tölfræðilegur samanburður við lyfleysu var gerður í viku 24 í rannsóknum 2 og 4 vegna þess að upphaflegi lyfleysuhópurinn fékk etanercept 25 mg tvisvar sinnum í viku eða 50 mg einu sinni frá viku 13 til 24.

b Heildarmat húðlæknis (Dermatologist Static Global Assessment): Hreint eða svo til hreint er skilgreint sem 0 eða 1 á kvarðanum 0 til 5.

Meðal sjúklinga með skellupsoriasis sem fengu etanercept kom fram marktæk svörun miðað við lyfleysu strax í fyrstu skoðun (2 vikur) og hélst hún í þær 24 vikur sem meðhöndlunin stóð yfir.

Í rannsókn 2 var einnig tímabil þar sem lyfjameðferð var hætt, þar sem sjúklingar sem höfðu fengið bata á PASI um að minnsta kosti 50% í viku 24, voru látnir hætta meðferð. Fylgst var með sjúklingum eftir að meðferð var hætt, með tilliti til mikillar versnunar (PASI ≥ 150% frá grunnlínu) og tíma fram að bakslagi (skilgreint sem minnkun um a.m.k. helming batans sem náðist frá grunnlínu til viku 24). Á tímabilinu sem lyfjagjöf var hætt, komu einkenni psoriasis smám saman til baka og var miðgildis tími bakslags sjúkdóms 3 mánuðir. Hvorki varð vart við afturkast sjúkdómsins né alvarlegar psoriasis-

tengdar aukaverkanir. Vísbendingar voru um að endurmeðhöndlun með etanercepti hjá sjúklingum sem upphaflega svöruðu meðferð gæfi ávinning.

Af sjúklingunum í rannsókn 3 sem í upphafi var slembiraðað til að fá 50 mg tvisvar í viku og höfðu síðan fengið lækkaðan etanercept skammt niður í 25 mg tvisvar í viku eftir 12 vikur héldu flestir (77%) PASI 75 svörun sinni í 36 vikur. Hjá sjúklingum sem fengu 25 mg tvisvar í viku yfir allt rannsóknartímabilið, hélt PASI 75 svörun áfram að aukast milli viku 12 og viku 36.

Hærra hlutfall sjúklinga í hópnum sem fékk etanercept í rannsókn 4 var með PASI 75 í viku 12 (38%), borið saman við hópinn sem fékk lyfleysu (2%) (p < 0,0001). Sjúklingum sem fengu 50 mg einu sinni

íviku alla rannsóknina, hélt áfram að batna og 71% náðu PASI 75 í viku 24.

Ílangtíma (allt að 34 mánaða) opinni rannsókn þar sem etanercept var gefið án hlés, hélst klínísk svörun og öryggi var sambærilegt og í styttri rannsóknum.

Greining á gögnum úr klínískum rannsóknum sýndi engin lágmarkseinkenni sjúkdóms sem hjálpað gæti læknum að velja hentugasta skammt (tímabundinn eða langtíma). Því skal byggja val um tímabundna eða langtíma meðferð á mati læknis og þörfum einstakra sjúklinga.

Mótefni gegn etanercepti

Mótefni gegn etanercepti hafa fundist í sermi einstaklinga sem meðhöndlaðir voru með etanercepti. Þessi mótefni voru venjulega ekki hlutleysandi og skammvinn. Ekkert samhengi virðist vera á milli mótefnamyndunar og klínískrar svörunar eða aukaverkana.

Börn

Börn með sjálfvakta barnaliðagigt

Lagt var mat á öryggi og verkun etanercepts í tveggja hluta rannsókn á 69 börnum með sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð og margs konar gerðir barnaliðagigtar (fjölliðagigt, fáliðagigt, almenn upphafseinkenni). Sjúklingar á aldrinum 4 til 17 ára með meðal til svæsna sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð með óþol fyrir metótrexati tóku þátt í rannsókninni. Sjúklingar héldu áfram að taka staðlaðan skammt af bólgueyðandi lyfi (ekki stera) og/eða prednisoni (< 0,2 mg/kg/dag eða hámark 10 mg). Í fyrsta hluta rannsóknarinnar fengu allir sjúklingarnir 0,4 mg/kg (hámark 25 mg skammt) af etanercepti gefið undir húð tvisvar sinnum í viku. Í öðrum hluta rannsóknarinnar, var sjúklingum sem svöruðu klínískt á degi 90, slembiraðað í annaðhvort áframhaldandi meðferð með etanercepti eða lyfleysu í 4 mánuði og síðan var lagt mat á endurkomu sjúkdómsins. Lagt var mat á svörun með því að nota ACR Pedi 30, sem er skilgreint sem 30% bati í að minnsta kosti 3 af 6 helstu JRA viðmiðunargildum og 30% afturför í ekki fleirum en 1 af 6 helstu JRA viðmiðunargildunum, þar með talið fjöldi bólginna liða, hreyfihömlun og alhliðamat læknis og sjúklingas/foreldris, mat á starfshæfni og sökk. Endurkoma sjúkdóms var skilgreind sem 30% afturför í 3 af 6 JRA aðalviðmiðunargildum og 30% bati í ekki fleirum en 1 af 6 helstu JRA viðmiðunargildum og í að minnsta kosti tveimur bólgnum liðum.

Íhluta 1 af rannsókninni, svöruðu 51 af 69 (74%) sjúklingum meðferð og héldu áfram í hluta 2 rannsóknarinnar. Í hluta 2, fengu 6 af 25 (24%) sjúklingum sem héldu áfram á etanercepti aftur einkenni samanborið við 20 af 26 (77%) í lyfleysuhópnum (p = 0,007). Miðgildi endurkomutíma sjúkdómsins var 116 dagar frá byrjun hluta 2 rannsóknarinnar hjá sjúklingum sem fengu etanercept en 28 dagar hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu. Sumir sjúklingar sem svöruðu meðferð á degi 90 og fóru inn í hluta 2 rannsóknarinnar og héldu áfram á etanercepti héldu áfram að batna frá þriðja mánuði fram yfir 7. mánuð meðan sjúklingar sem fengu lyfleysu urðu ekki betri.

Íopinni framhaldsrannsókn á öryggi lyfsins héldu 58 börn sem tekið höfðu þátt í fyrri rannsókninni (frá 4 ára aldri þegar þau hófu þátttöku) áfram að fá etanercept í allt að 10 ár. Tíðni alvarlegra aukaverkana og alvarlegra sýkinga jókst ekki við langtímanotkun.

Langtímaöryggi einlyfjameðferðar með etanercepti (n = 103), meðferðar með etanercepti ásamt metótrexati (n = 294) og einlyfjameðferðar með metótrexati (n = 197) var metið í allt að 3 ár í skrá yfir

594 börn á aldrinum 2 til 18 ára með sjálfvakta barnaliðagigt og voru 39 þeirra 2 til 3 ára. Í heild voru sýkingar algengari hjá sjúklingum sem fengu etanercept en hjá þeim sem aðeins fengu metótrexat (3,8% borið saman við 2%) og sýkingar sem tengdust notkun etanercepts voru alvarlegri.

Í annarri opinni rannsókn, þar sem allir fengu sömu meðferð, fengu 60 sjúklingar með margliðagigt (extended oligoarthritis) (15 sjúklingar á aldrinum 2 til 4 ára, 23 sjúklingar á aldrinum 5 til 11 ára og 22 sjúklingar á aldrinum 12 til 17 ára), 38 sjúklingar með festumeinstengda liðagigt (enthesitis-related arthritis) (á aldrinum 12 til 17 ára) og 29 sjúklingar með sóragigt (á aldrinum 12 til 17 ára) etanercept í skömmtum sem námu 0,8 mg/kg (hámark 50 mg í einum skammti) vikulega í 12 vikur. Meirihluti sjúklinga með hverja undirgerð sjálfvakinnar barnaliðagigtar náði ACR Pedi 30 viðmiðum og sýndi klínískar framfarir í viðbótarmælibreytum svo sem fjölda aumra liða og heildarmati læknis. Öryggissnið var sambærilegt og í öðrum rannsóknum á sjálfvakinni barnaliðagigt.

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt sem leggja mat á áhrif á áframhaldandi meðferð með etanercepti hjá sjúklingum sem ekki hafa svarað meðferð eftir 3 mánuði. Ekki hafa heldur verið gerðar rannsóknir til að leggja mat á áhrif þess að hætta meðferð með eða minnka ráðlagða skammta af etanercepti eftir langtímanotkun lyfsins hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt.

Börn með skellupsoriasis

Virkni etanercepts var metin með slembiraðaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn við lyfleysu þar sem 211 börn á aldrinum 4 -17 ára með meðalsvæsinn til svæsinn skellupsoriasis (skilgreint með sPGA stigafjölda ≥ 3 sem felur í sér ≥ 10% af BSA (yfirborðsflatarmáli líkamans) og PASI ≥ 12). Hæfir sjúklingar voru þeir sem höfðu sögu um ljósameðferð, meðferð sem tók til alls líkamans eða fengu ekki viðunandi svörun með staðbundinni meðferð.

Sjúklingar fengu etanercept 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg) eða lyfleysu einu sinni í viku í 12 vikur. Fleiri sjúklingar sem slembiraðað var í etanercept hópinn höfðu fengið jákvæða svörun í viku 12 (t.d. PASI 75) miðað við þá sem slembiraðað var í lyfleysuhópinn.

Skellupsoriasis hjá börnum - niðurstöður eftir 12 vikur

 

Etanercept

 

 

0,8 mg/kg einu sinni í

Lyfleysa

 

viku

(N = 105)

 

(N = 106)

 

PASI 75, n (%)

60 (57%) a

12 (11%)

PASI 50, n (%)

79 (75%) a

24 (23%)

sPGA ,,ekki til staðar” eða ,,minniháttar”, n (%)

56 (53%)a

14 (13%)

Skammstöfun: sPGA – static Physician Global Assessment a. p < 0,0001 miðað við lyfleysu.

Eftir 12 vikna tvíblindað meðferðartímabil fengu allir sjúklingar etanercept 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg) einu sinni í viku í 24 vikur til viðbótar. Svörun sem sást á opna tímabilinu var svipuð þeirri sem sást á tvíblinda tímabilinu.

Á slembiröðuðu tímabili (withdrawal period) voru marktækt fleiri sjúklingar í lyfleysuhópnum með sjúkdómsbakslag (tap á PASI 75 svörun) samanborið við sjúklinga í etanercept hópnum. Með áframhaldandi meðferð var svörun viðhaldið í allt að 48 vikur.

Langtímaöryggi og virkni etanercepts 0,8 mg/kg (allt að 50 mg) einu sinni í viku var metið í opinni framhaldsrannsókn á 181 barni með skellupsoriasis í allt að 2 ár umfram 48 vikna rannsóknartímabilið sem lýst er hér að ofan. Langtímareynsla af etanercepti var almennt sambærileg við það sem sást í

48 vikna rannsókninni og engin ný öryggisatriði komu í ljós.

5.2 Lyfjahvörf

Gildi etanercepts í sermi voru ákvörðuð með ELISA aðferð, sem einnig getur greint ELISA-næm umbrotsefni etanercepts.

Frásog

Etanercept frásogast hægt frá stungustað þegar það er gefið undir húð, hámarksþéttni næst 48 klst. eftir einstakan skammt. Aðgengi lyfsins (absolute bioavailability) er 76%. Gert er ráð fyrir að styrkur í blóði við jafnvægi eftir gjöf lyfsins tvisvar í viku sé um það bil tvisvar sinnum hærri en eftir staka skammta. Hámarksþéttni í sermi hjá heilbrigðum einstaklingum mældist að meðaltali

1,65 ± 0,66 μg/ml, og flatarmálið undir blóðþéttnikúrfunni mældist 235 ± 96,6 μg × klst./ml eftir gjöf eins 25 mg skammts af etanercepti undir húð.

Meðalþéttni í sermi við jafnvægi hjá iktsýkisjúklingum á meðferð með 50 mg etanercepts einu sinni í

viku (n = 21) var Cmax 2,4 mg/l, Cmin 1,2 mg/l og AUC var 297 mg × klst./l og hjá iktsýkisjúklingum í meðferð með 25 mg etanercepti tvisvar í viku (n = 16) var Cmax 2,6 mg/l, Cmin 1,4 mg/l og AUC var 316 mg × klst./l. Í opinni, stakskammta víxlunarrannsókn (crossover study) á heilbrigðum

sjálfboðaliðum í tveimur meðhöndlunarhópum kom fram að inndæling með 50 mg/ml af etanercepti í eitt skipti jafngilti tveimur samtímis inndælingum með 25 mg/ml.

Í þýðisrannsókn á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með hryggikt var AUC fyrir etanercept við jafnvægi 466 μg × klst./ml fyrir 50 mg etanercepti einu sinni í viku og 474 μg × klst./ml fyrir 25 mg tvisvar í viku.

Dreifing

Blóðþéttnikúrfa etanercepts er tvíveldisfallkúrfa. Dreifingarrúmmál eftir einstakan skammt af etanercepti er 7,6 l, á meðan dreifingarrúmmálið eftir endurtekna skammta er 10,4 l.

Brotthvarf

Etanercept skilst hægt út úr líkamanum. Helmingunartími er langur, u.þ.b. 70 klst. Úthreinsun er u.þ.b. 0,066 l/klst. hjá sjúklingum með iktsýki, aðeins minni en hjá heilbrigðum, en þar er hún 0,11 l/klst. Auk þess eru lyfjahvörf etanercepts svipuð hjá iktsýkisjúklingum, hryggiktarsjúklingum og sjúklingum með skellupsoriasis.

Ekki er munur á lyfjahvörfum hjá konum og körlum.

Línulegt samband

Ekki hefur verið lagt mat á áhrif skammtastærðar á lyfjahvörfin, en engar vísbendingar eru um mettun á útskilnaði á skammtabilinu.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Þó útskilnaður á geislavirkni eigi sér stað með þvagi hjá sjúklingum og sjálfboðaliðum sem fengu geislamerkt etanercept, kom ekki í ljós aukin þéttni etanercepts hjá sjúklingum með bráða nýrnabilun. Skert nýrnastarfsemi á ekki að krefjast breytingar á skammtastærð.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki kom í ljós aukin þéttni etanercepts hjá sjúklingum með bráða lifrarbilun. Skert lifrarstarfsemi á ekki að krefjast breytingar á skammtastærð.

Aldraðir

Áhrif aldurs á lyfjahvörf voru rannsökuð með því að leggja mat á styrk etanercepts í sermi hjá þátttakendum í klínískum rannsóknunum. Áætluð úthreinsun og dreifingarrúmmál hjá 65 til 87 ára sjúklingum var svipað og áætluð gildi hjá sjúklingum yngri en 65 ára.

Börn

Sjúklingar með sjálfvakta barnaliðagigt

Í klínískri rannsókn á etanercepti á sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt af fjölliðagerð, fengu 69 sjúklingar (á aldrinum 4 til 17 ára) 0,4 mg etanercept/kg tvisvar í viku í þrjá mánuði.

Blóðþéttniferlar voru svipaðir og hjá fullorðnum iktsýkisjúklingum. Úthreinsun hjá yngstu börnunum (4 ára) var minni (meiri úthreinsun ef tekið er tillit til þyngdar) en hjá eldri börnum (12 ára) og fullorðnum. Líkan fyrir skammtastærðir gefur til kynna að eldri börn (á aldrinum 10-17 ára) muni sýna svipuð gildi í sermi og fullorðnir en yngri börnin muni sýna umtalsvert lægri gildi.

Börn með skellupsoriasis

Börn með skellupsoriasis (á aldrinum 4 -17 ára) fengu 0,8 mg/kg (að hámarki 50 mg á viku) af etanercept einu sinni í viku í allt að 48 vikur. Meðalþéttni lágstyrks í sermi við jafnvægi var á bilinu 1,6 til 2,1 µg/ml í vikum 12, 24 og 48. Þessi meðalþéttni hjá börnum með skellupsoriasis var svipuð þeirri þéttni sem kom fram hjá sjúklingum með sjálfvakta barnaliðagigt (meðhöndlaðir með 0,4 mg/kg etanercept tvisvar í viku, að hámarki 50 mg á viku). Þessi meðalþéttni var svipuð þeirri sem sást hjá fullorðnum sjúklingum með skellupsoriasis sem fengu 25 mg etanercept tvisvar í viku.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum til að meta eituráhrif af völdum etanercepts var ekki hægt að ákveða þann skammt sem orsakaði eituráhrif og ekki var hægt að sýna fram á eiturverkanir í einstökum líffærum. Niðurstöður úr fjölda in vitro og in vivo rannsókna gefa til kynna að etanercept sé ekki skaðlegt fyrir gen (non- genotoxic). Rannsóknir á krabbameinsvaldandi eiginleikum og staðlað mat á frjósemi og eiturverkunum þess á ungabörn hafa ekki verið framkvæmdar þar sem hjá nagdýrunum mynduðust hlutleysandi mótefni.

Etanercept fjölgaði ekki dauðsföllum eða sýndi aukin merki um eiturverkanir í músum og rottum eftir einstakan skammt undir húð upp á 2.000 mg/kg eða einstakan skammt í æð upp á 1.000 mg/kg. Ekki var hægt að ákvarða þann skammt sem olli eiturverkunum eða sýna fram á að eiturverkanir í einstökum marklíffærum í cynomolgus öpum við gjöf lyfsins í 4-26 vikur samfellt, gefið undir í húð í 15 mg/kg skömmtum, sem gáfu styrk í sermi sem var meira en 27 sinnum hærri en styrkurinn sem fæst

ímönnum eftir 25 mg skammt eins og mælt er með.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Súkrósa

Natríum klóríð

Natríum tvívetnisfosfat einhýdrat

Tvínatríum vetnisfosfat heptahýdrat

Vatn fyrir stungulyf

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

30 mánuðir.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C - 8°C). Má ekki frjósa.

Geymið áfylltu sprauturnar og lyfjapennana í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

Eftir að sprautan eða lyfjapenninn hefur verið tekin úr kælinum skal bíða í um það bil 30 mínútur til að leyfa Benepali lausninni í sprautunni eða lyfjapennanum að ná stofuhita. Hitið ekki upp á neinn annan hátt. Eftir það er mælt með að nota lyfið strax.

Það má geyma Benepali við allt að 25°C í samfelldan tíma í allt að fjórar vikur; eftir það má ekki setja lyfið í kæli á ný. Farga á Benepali ef það er ekki notað innan fjögurra vikna eftir að það er tekið úr kæli.

6.5 Gerð íláts og innihald

50 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

Litlaus áfyllt sprauta úr gleri (tegund I) með nál úr ryðfríu stáli, nálarhulstri úr gúmmíi og gúmmíbullu sem inniheldur 0,98 ml af lausn.

Benepali fæst í pakkningum með 4 áfylltum sprautum og fjölpakkningum með 12 (3 pakkningum með 4) áfylltum sprautum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

50 mg stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

Áfylltur lyfjapenni sem inniheldur áfyllta sprautu með Benepali. Sprautan inni í lyfjapennanum er gerð úr glæru gleri af tegund 1 og er með nál úr ryðfríu stáli af sporvídd 27, nálarhulstri úr gúmmíi og gúmmíbullu.

Benepali fæst í pakkningum með 4 áfylltum lyfjapennum og fjölpakkningum með 12 (3 pakkningum með 4) áfylltum lyfjapennum. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

50 mg stungulyf, lausn í áfylltri sprautu

Áður en Benepali er gefið ætti að leyfa Benepali einnota áfylltu sprautunni að ná stofuhita (um það bil 30 mínútur). Ekki ætti að fjarlægja nálarhulstrið á meðan áfyllta sprautan nær stofuhita. Lausnin skal vera tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða ljósgul og hún kann að innihalda litlar hálfgagnsæjar eða hvítar próteinagnir.

Leiðbeiningar um gjöf má sjá í kafla 7 í fylgiseðli, ”Leiðbeiningar fyrir notkun”.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

50 mg stungulyf, lausn í áfylltum lyfjapenna

Áður en inndæling er gefin ætti að leyfa Benepali einnota áfyllta lyfjapennanum að ná stofuhita (um það bil 30 mínútur). Ekki ætti að fjarlægja nálarhulstrið á meðan áfyllti lyfjapenninn nær stofuhita. Ef lausnin er skoðuð gegnum gluggann á hún að vera tær eða örlítið ópallýsandi, litlaus eða ljósgul og hún kann að innihalda litlar hálfgagnsæjar eða hvítar próteinagnir.

Ítarlegar leiðbeiningar um lyfjagjöf koma fram í fylgiseðlinum, kafla 7, „Leiðbeiningar fyrir notkun“.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Samsung Bioepis UK Limited 5th floor

Profile West

950 Great West Road Brentford Middlesex TW8 9ES Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/15/1074/001

EU/1/15/1074/002

EU/1/15/1074/003

EU/1/15/1074/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 14 Janúar 2016

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf