Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betmiga (mirabegron) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04BD12

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsBetmiga
ATC-kóðiG04BD12
Efnimirabegron
FramleiðandiAstellas Pharma Europe B.V.

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Betmiga 25 mg forðatöflur

Betmiga 50 mg forðatöflur

2.INNIHALDSLÝSING

Betmiga 25 mg forðatöflur

Hver tafla inniheldur 25 mg af mirabegroni.

Betmiga 50 mg forðatöflur

Hver tafla inniheldur 50 mg af mirabegroni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Forðatafla.

Betmiga 25 mg forðatöflur

Sporöskjulaga, brún tafla, auðkennd með merki fyrirtækisins og „325“ á sömu hlið.

Betmiga 50 mg forðatöflur

Sporöskjulaga, gul tafla, auðkennd með merki fyrirtækisins og „355“ á sömu hlið.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við einkennum, þ.e. bráðaþörf, aukinni tíðni þvagláta og/eða bráðaþvagleka sem geta komið fyrir hjá fullorðnum sjúklingum með heilkenni ofvirkrar þvagblöðru.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir (þ.m.t. aldraðir sjúklingar)

Ráðlagður skammtur er 50 mg einu sinni á sólarhring, með eða án matar.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Betmiga hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi

(GFR < 15 ml/mín./1,73 m2 eða sjúklingum á blóðskilun) eða verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og því er ekki mælt með notkun þess hjá þessum sjúklingahópum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Í eftirfarandi töflu eru gefnir upp ráðlagðir skammtar fyrir einstaklinga með skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi, með og án samhliða notkunar öflugra CYP3A hemla (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.2).

 

 

Öflugir CYP3A hemlar(3)

 

 

Án hemils

Samhliða hemli

Skerðing á

Væg

50 mg

25 mg

nýrnastarfsemi(1)

Í meðallagi

50 mg

25 mg

 

Veruleg

25 mg

Notkun ekki ráðlögð

Skerðing á

Væg

50 mg

25 mg

lifrarstarfsemi(2)

Í meðallagi

25 mg

Notkun ekki ráðlögð

1.Væg: GFR 60 til 89 ml/mín./1,73 m2; í meðallagi: GFR 30 til 59 ml/mín./1,73 m2; veruleg: GFR 15 til 29 ml/mín./1,73 m2.

2.Væg: Child-Pugh flokkur A; Í meðallagi: Child-Pugh flokkur B.

3.Öflugir CYP3A hemlar sjá kafla 4.5.

Kyn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta með tilliti til kynferðis.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun mirabegrons hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Töfluna á að taka einu sinni á sólarhring, með vökva. Töfluna á að gleypa heila og hana má ekki tyggja, kljúfa eða mylja.

4.3Frábendingar

Mirabegron má ekki nota hjá sjúklingum með

-ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-verulegan háþrýsting sem ekki hefur náðst stjórn á og er skilgreindur er sem slagbilsþrýstingur

≥180 mm Hg og/eða þanbilsþrýstingur ≥110 mm Hg.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Skert nýrnastarfsemi

Betmiga hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi

(GFR < 15 ml/mín./1,73 m2 eða sjúklingum á blóðskilun) og notkun þess er því ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingahópi. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi (GFR 15 til 29 ml/mín./1,73 m2); samkvæmt rannsókn á lyfjahvörfum (sjá kafla 5.2) er mælt með því að minnka skammtinn í 25 mg hjá þessum hópi. Hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (GFR 15 til 29 ml/mín./1,73 m2), sem eru á samhliða meðferð með öflugum CYP3A hemlum, er ekki mælt með notkun Betmiga (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

Betmiga hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) og notkun þess er því ekki ráðlögð hjá þessum sjúklingahópi. Ekki er mælt með notkun Betmiga hjá sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B), sem eru á samhliða meðferð með öflugum CYP3A hemlum (sjá kafla 4.5).

Hár blóðþrýstingur

Mirabegron getur hækkað blóðþrýsting. Mæla skal blóðþrýsting áður en notkun hefst og með reglulegu millibili meðan á meðferð með Betmiga stendur, sérstaklega hjá sjúklingum með háþrýsting. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með 2. stigs háþrýsting (slagbilsþrýsting

≥ 160 mm Hg eða þanbilsþrýsting ≥ 100 mm Hg).

Sjúklingar með meðfædda eða áunna QT lengingu

Í klínískum rannsóknum hefur ekki verið sýnt fram á klínískt mikilvæga QT lengingu af völdum meðferðarskammta af Betmiga (sjá kafla 5.1). Hins vegar tóku þessar rannsóknir ekki til sjúklinga með þekkta sögu um QT lengingu eða sjúklinga sem eru á meðferð með lyfjum sem vitað er að lengja QT bilið, og því eru áhrif mirabegrons hjá þessum sjúklingum ekki þekkt. Gæta skal varúðar þegar mirabegron er gefið þessum sjúklingum.

Sjúklingar með hindrun á tæmingu þvagblöðru og sjúklingar sem nota andmúskarín lyf vegna ofvirkrar þvagblöðru

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá þvagteppu hjá sjúklingum sem taka mirabegron og eru með hindrun á tæmingu þvagblöðru (bladder outlet obstruction (BOO)) og sjúklingum sem taka andmúskarín lyf vegna ofvirkrar þvagblöðru. Ekki var sýnt fram á aukna þvagteppu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Betmiga í klínískri samanburðarrannsókn á öryggi hjá sjúklingum með hindrun á tæmingu þvagblöðru (BOO). Samt sem áður skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga með klínískt marktæka hindrun á tæmingu þvagblöðru (BOO). Einnig skal gæta varúðar við meðferð sjúklinga sem nota andmúskarín lyf vegna ofvirkrar þvagblöðru.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

In vitro niðurstöður

Mirabegron flyst og umbrotnar eftir mörgum ferlum. Mirabegron er hvarfefni fyrir cýtókróm P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, bútýrýlkólínesterasa, úridín-tvífosfó-glúkúrónýltransferasa (UGT), útflutningspróteinið P-glýkóprótein (P-gp) og innflutningspróteinið fyrir lífrænu katjónirnar (OCT) OCT1, OCT2 og OCT3. Rannsóknir á mirabegroni þar sem notuð voru lifrarmíkrósóm úr mönnum og samtengd CYP ensím sýndu að mirabegron er miðlungsöflugur og tímaháður hemill á CYP2D6 og vægur hemill á CYP3A. Mirabegron hamlaði P-gp miðluðum flutningi lyfja við háa þéttni.

In vivo niðurstöður

CYP2D6 fjölbreytni

Áhrif erfðafræðilegrar CYP2D6 fjölbreytni á meðalútsetningu fyrir mirabegroni í plasma eru í lágmarki (sjá kafla 5.2). Ekki er búist við milliverkunum milli mirabegrons og þekkra CYP2D6 hemla og var það ekki rannsakað. Ekki er þörf á aðlögun skammta mirabegrons þegar það er gefið ásamt CYP2D6 hemlum eða notað hjá sjúklingum sem hafa lítil umbrot CYP2D6.

Milliverkanir við önnur lyf

Áhrif lyfja sem gefin eru samhliða á lyfjahvörf mirabegrons og áhrif mirabegrons á lyfjahvörf annarra lyfja voru athuguð í rannsóknum þar sem gefnir voru stakir og endurteknir skammtar. Í flestum tilvikum voru milliverkanir rannsakaðar með því að nota 100 mg skammt af mirabegroni í OCAS (oral controlled absorption system) töflum. Í rannsóknum á milliverkunum mirabegrons við metoprolol og metformin var notað mirabegron með tafarlausa losun (immediate-release (IR)) 160 mg.

Ekki er búist við klínískt mikilvægum milliverkunum milli mirabegrons og lyfja sem hamla, örva eða eru hvarfefni fyrir eitthvert af CYP ísóensímunum eða flutningspróteinunum, að undanskildum hamlandi áhrifum mirabegrons á umbrot CYP2D6 hvarfefna.

Áhrif ensímhemla

Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jókst útsetning fyrir mirabegroni (AUC) 1,8-falt þegar ketoconazol, öflugur CYP3A/P-gp hemill, var til staðar. Engin þörf er á aðlögun skammta þegar Betmiga er gefið í samsettri meðferð með CYP3A og/eða P-gp hemlum. Hins vegar er ráðlagður skammtur 25 mg einu sinni á sólarhring, með eða án matar, hjá sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi (GFR 30 til 89 ml/mín./1,73 m2) eða væga skerðingu á lifrarstarfsemi

(Child-Pugh flokkur A) sem fá samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum svo sem itraconazoli, ketoconazoli, ritonaviri og claritromycini (sjá kafla 4.2). Ekki er mælt með notkun Betmiga hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (GFR 15 til 29 ml/mín./1,73 m2) eða sjúklingum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B), sem eru á samhliða meðferð með öflugum CYP3A hemlum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Áhrif ensímörva

Efni sem örva CYP3A eða P-gp draga úr plasmaþéttni mirabegrons. Engin þörf er á aðlögun skammta mirabegrons þegar það er gefið í ásamt meðferðarskömmtum af rifampicini eða öðrum CYP3A eða P-gp örvum.

Áhrif mirabegrons á CYP2D6 hvarfefni

Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum veldur mirabegron miðlungsmikilli hömlun á CYP2D6 og virkni CYP2D6 verður aftur eðlileg innan 15 daga eftir að meðferð með mirabegroni er hætt. Endurteknir skammtar af mirabegroni með tafarlausa losun einu sinni á sólarhring leiddu til 90% aukningar á Cmax og 229% aukningar á AUC gildi eins skammts af metoprololi. Endurteknir skammtar af mirabegroni með tafarlausa losun einu sinni á sólarhring leiddu til 79% aukningar á Cmax og 241% aukningar á AUC gildi eins skammts af desipramini.

Gæta skal varúðar ef mirabegron er gefið samhliða lyfjum sem eru með þröngt meðferðarbil og umbrotna að verulegu leyti fyrir tilstilli CYP2D6, svo sem tioridazin, lyf við hjartsláttaróreglu af flokki 1C (t.d. flecainid og propafenon) og þríhringlaga geðdeyfðarlyf (t.d. imipramin, desipramin). Einnig skal gæta varúðar ef mirabegron er gefið samhliða CYP2D6 hvarfefnum sem eru gefin í títruðum einstaklingsbundnum skömmtum.

Áhrif mirabegrons á flutningsprótein

Mirabegron er vægur hemill á P-gp. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum jók mirabegron Cmax digoxins, sem er P-gp hvarfefni, um 29% og AUC um 27%. Hjá sjúklingum sem eru að byrja á samsettri meðferð með Betmiga og digoxini skal hefja meðferð með minnsta skammti af digoxini. Hafa skal eftirlit með þéttni digoxins í sermi og títra skammtinn af digoxini til þess að ná þeim klínísku áhrifum sem óskað er eftir. Hafa skal mögulega hömlun mirabegrons á P-gp í huga þegar Betmiga er gefið í samsettri meðferð með næmum P-gp hvarfefnum, t.d. dabigatrani.

Aðrar milliverkanir

Engar klínískt mikilvægar milliverkanir komu fram þegar mirabegron var gefið samhliða meðferðarskömmtum af solifenacini, tamsulosini, warfarini, metformini eða samsettum getnaðarvarnartöflum til inntöku sem innihalda etinylestradiol og levonorgestrel. Ekki er mælt með aðlögun skammta.

Aukin útsetning fyrir mirabegroni vegna milliverkana við önnur lyf getur tengst aukinni hjartsláttartíðni.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun Betmiga á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3). Betmiga er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir.

Brjóstagjöf

Mirabegron skilst út í mjólk hjá nagdýrum og því er búist við að það skiljist út í brjóstamjólk hjá konum (sjá kafla 5.3). Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að meta áhrif mirabegrons á mjólkurmyndun hjá konum, hvort það skilst út í brjóstamjólk eða á áhrif þess á barn sem er á brjósti. Konur sem hafa börn á brjósti eiga ekki að nota Betmiga.

Frjósemi

Engin meðferðartengd áhrif mirabegrons á frjósemi komu fram hjá dýrum (sjá kafla 5.3). Áhrif mirabegrons á frjósemi hjá mönnum eru ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Betmiga hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Öryggi notkunar Betmiga var metið hjá 8.433 sjúklingum með ofvirka þvagblöðru, þar af fengu 5.648 að minnsta kosti einn skammt af mirabegroni í klínísku 2. stigs og/eða 3. stigs rannsóknunum og

622 sjúklingar fengu Betmiga í að minnsta kosti 1 ár (365 daga). Í tvíblindu, 3. stigs rannsóknunum þremur sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu og stóðu í 12 vikur, luku 88% sjúklinganna meðferð með Betmiga og 4% hættu á meðferðinni vegna aukaverkana. Flestar aukaverkanir voru vægar eða miðlungsmiklar að alvarleika.

Algengustu aukaverkanirnar sem skráðar voru hjá sjúklingum sem fengu meðferð með 50 mg af Betmiga meðan á þessum þremur tvíblindu, 12 vikna, 3. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu stóð, voru hraðtaktur og þvagfærasýkingar. Tíðni hraðtakts var 1,2% hjá sjúklingum sem fengu 50 mg af Betmiga. Hraðtaktur leiddi til þess að meðferð var hætt hjá 0,1% sjúklinga sem fengu 50 mg af Betmiga. Tíðni þvagfærasýkinga var 2,9% hjá sjúklingum sem fengu 50 mg af Betmiga. Enginn sjúklinganna sem fengu 50 mg af Betmiga hætti á meðferð vegna þvagfærasýkingar. Alvarlegar aukaverkanir voru m.a. gáttatif (0,2%).

Aukaverkanir sem komu fram meðan á 1 árs (langtíma) rannsókninni með samanburði við virkt lyf (múskarínblokka) voru svipaðar að gerð og alvarleika og þær sem komu fram í tvíblindu, 3. stigs rannsóknunum þremur sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu og stóðu í 12 vikur.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirfarandi tafla endurspeglar þær aukaverkanir sem fram komu af mirabegroni í tvíblindu, 3. stigs rannsóknunum þremur sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu og stóðu í 12 vikur.

Tíðni aukaverkana er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til

< 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

MedDRA

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma

Tíðni ekki

Flokkun eftir

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt (ekki

líffærum

 

 

 

fyrir

hægt að áætla

 

 

 

 

 

tíðni út frá

 

 

 

 

 

fyrirliggjandi

 

 

 

 

 

gögnum)

Sýkingar af

Þvagfæra-

Sýking í

 

 

 

völdum sýkla og

sýkingar

leggöngum

 

 

 

sníkjudýra

 

Blöðrubólga

 

 

 

Geðræn

 

 

 

 

Svefnleysi*

vandamál

 

 

 

 

 

Augu

 

 

Bjúgur í

 

 

 

 

 

augnlokum

 

 

Hjarta

Hraðtaktur

Hjartsláttar-

 

 

 

 

 

ónot

 

 

 

 

 

Gáttatif

 

 

 

Æðar

 

 

 

Háþrýstings-

 

 

 

 

 

kreppa*

 

Meltingarfæri

Ógleði*

Meltingar-

Bjúgur í

 

 

 

Hægðatregða*

truflanir

vörum

 

 

 

Niðurgangur*

Magabólgur

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Ofsakláði

Hvítkorna-

 

 

 

 

Útbrot

sundrandi

 

 

 

 

Dröfnuútbrot

æðabólga

 

 

 

 

Örðuútbrot

Purpuri

 

 

 

 

Kláði

Ofnæmis-

 

 

 

 

 

bjúgur*

 

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

 

Þroti í liðum

 

 

 

stoðvefur

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

 

Kláði á

 

 

 

brjóst

 

sköpum og í

 

 

 

 

 

leggöngum

 

 

 

Rannsókna-

 

Hækkaður

 

 

 

niðurstöður

 

blóðþrýstingur

 

 

 

 

 

Hækkað

 

 

 

 

 

GGT gildi

 

 

 

 

 

Hækkað

 

 

 

 

 

AST gildi

 

 

 

 

 

Hækkað

 

 

 

 

 

ALT gildi

 

 

 

Nýru og þvagfæri

 

 

Þvagteppa*

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur*

 

 

 

 

 

Sundl*

 

 

 

 

*hefur komið fram eftir markaðssetningu

 

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Mirabegron hefur verið gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum í allt að 400 mg stökum skömmtum. Af þeim skammti hafa aukaverkanir sem greint hefur verið frá m.a. verið hjartsláttarónot (1 af

6 einstaklingum) og aukin hjartsláttartíðni sem hefur farið yfir 100 slög á mínútu (3 af

6 einstaklingum). Aukin hjartsláttartíðni og hækkaður slagbilsþrýstingur áttu sér stað þegar heilbrigðum sjálfboðaliðum voru gefnir endurteknir skammtar af mirabegroni, allt að 300 mg á sólarhring í 10 daga.

Meðferð við ofskömmtun felst í stuðningsmeðferð og meðferð við einkennum. Ef um ofskömmtun er að ræða er mælt með eftirliti með hjartsláttartíðni, blóðþrýstingi og hjartalínuriti (ECG).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Þvagfæralyf, lyf sem hafa krampalosandi verkun á þvagfæri, ATC flokkur: G04BD12.

Verkunarháttur

Mirabegron er öflugur sértækur beta 3-adrenvirkur viðtakaörvi. Mirabegron olli slökun á sléttum vöðvum í þvagblöðru hjá rottum og í einangruðum vefjum úr mönnum, jók þéttni cAMP (cyclic adenosine monophosphate) í þvagblöðruvef hjá rottum og hafði slakandi áhrif á blöðru í starfrænum líkönum af þvagblöðru hjá rottum. Mirabegron jók meðalrúmmál þvags í hverju þvagláti og lækkaði tíðni samdrátta án þvagláts, án þess að hafa áhrif á þvaglátsþrýsting eða þvagdreggjar, í rottulíkönum af ofvirkri blöðru. Í apalíkani fækkaði mirabegron þvaglátum. Þessar niðurstöður sýna að mirabegron eykur getu þvagblöðrunnar til að halda þvagi með því að örva beta 3-adrenvirka viðtaka í þvagblöðrunni.

Meðan á uppsöfnunarfasa þvagsins stendur, þ.e. þegar þvagið safnast fyrir í þvagblöðrunni, hefur adrenvirk taugaörvun yfirhöndina. Noradrenalín losnar frá taugaendum og það leiðir fyrst og fremst til virkjunar beta-adrenvirkra viðtaka í vöðvum þvagblöðrunnar og því verður slökun á sléttum vöðvum í þvagblöðrunni. Í tæmingarfasanum, er kólínvirka taugakerfið ráðandi. Asetýlkólín, sem losnar frá taugaendum í grindarbotni, örvar kólínvirka M2 og M3 viðtaka og veldur samdrætti þvagblöðrunnar. Virkjun M2 ferlisins hamlar einnig aukningu á cAMP af völdum örvunar beta 3-adrenvirkra viðtaka. Því ætti örvun beta 3-adrenvirkra viðtaka ekki að hafa áhrif á tæmingarferlið. Þetta var staðfest hjá rottum sem höfðu hindrun að hluta til í þvagrás, þar sem mirabegron lækkaði tíðni samdrátta án þvagláts án þess að hafa áhrif á rúmmál þvags í hverju þvagláti, þvaglátsþrýsting eða rúmmál þvagsins sem eftir var í blöðrunni.

Lyfhrif

Þvagflæði (urodynamics)

Þegar karlmenn sem voru með einkenni frá neðri þvagfærum (lower urinary tract symptoms (LUTS)) og hindrun á tæmingu þvagblöðru (BOO) fengu 50 mg og 100 mg skammta af Betmiga einu sinni á sólarhring í 12 vikur komu engin áhrif á breytur þrýstingsmælinga á þvagblöðru fram og lyfið var öruggt og þoldist vel. Áhrif mirabegrons á hámarksflæðihraða og tæmivöðvaþrýsting við hámarksflæðihraða voru metin í þessari þvagflæðirannsókn sem tók til 200 karlkyns sjúklinga með einkenni frá neðri þvagfærum og hindrun á tæmingu þvagblöðru. Gjöf mirabegrons í 50 mg og 100 mg skömmtum einu sinni á sólarhring í 12 vikur hafði ekki óæskileg áhrif á hámarksflæðihraða eða tæmivöðvaþrýsting við hámarksflæðihraða. Í þessari rannsókn, sem gerð var hjá sjúklingum með einkenni frá neðri þvagfærum/hindrun á tæmingu þvagblöðru, var aðlöguð meðalbreyting frá grunnlínu og þar til meðferð var hætt, á rúmmáli (ml) þvags sem eftir var í blöðru eftir þvaglát 0,55 (10,702) hjá þeim sem fengu lyfleysu, 17,89 (10,190) hjá þeim sem fengu 50 mg af mirabegroni og 30,77 (10,598) hjá meðferðahópnum sem fékk 100 mg af mirabegroni.

Áhrif QT bil

Betmiga í 50 mg og 100 mg skömmtum hafði engin áhrif á QT bil sem var aðlagað að hjartsláttartíðni einstaklinga (QTcI bil) þegar það var metið annaðhvort með tilliti til kyns eða með tilliti til hópsins í heild.

Ítarleg rannsókn á QT bili (hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum, n=164 karlar og n=153 konur, meðalaldur var 33 ár) var gerð til að meta áhrif endurtekinna meðferðarskammta (50 mg einu sinni á sólarhring) af mirabegroni til inntöku annars vegar og af tveimur skammtastærðum sem voru stærri en meðferðarskammtur (100 og 200 mg einu sinni á sólarhring) hins vegar, á QTcI bilið. Skammtarnir

sem eru stærri en meðferðarskammtar samsvara um það bil 2,6-faldri og 6,5-faldri þeirri útsetningu sem verður af útsetningu ráðlögðum skammti. Stakur 400 mg skammtur af moxifloxacini var notaður sem jákvæður staðall (positive control). Hver skammtastærð af mirabegroni og moxifloxacini var metin í sérstökum meðferðararmi með samanburði við lyfleysu í hverjum armi (samhliða víxlunarsnið). Efri mörk einhliða 95% öryggisbilsins fóru ekki yfir 10 msek. á neinum tímapunkti stærsta tímaparaða meðalmunar á QTcI bilinu, samanborið við lyfleysu, hvorki hjá konum né körlum sem fengu 50 mg og 100 mg af mirabegroni. Hjá konum sem fengu 50 mg skammt af mirabegroni var meðalmunurinn á QTcI bili samanborið við lyfleysu 5 klst. eftir skammtinn, 3,67 msek. (efri mörk einhliða 95% öryggisbilsins 5,72 msek.). Hjá körlum var munurinn 2,89 msek. (efri mörk einhliða 95% öryggisbilsins 4,90 msek.). Þegar gefinn var 200 mg mirabegron skammtur fór QTcI bilið ekki yfir 10 msek. á neinum tímapunkti hjá körlum, en hjá konum fóru efri mörk einhliða 95% öryggisbilsins yfir 10 msek. á bilinu 0,5-6 klst., með hámarksmismun samanborið við lyfleysu eftir

5 klst. þar sem meðaláhrifin voru 10,42 msek. (efri mörk einhliða 95% öryggisbilsins 13,44 msek.). Niðurstöður fyrir QTcF og QTcIf voru í samræmi við QTcI.

Í þessari rannsókn á QT bili olli mirabegron aukinni hjartsláttartíðni á hjartalínuriti (ECG) á skammtaháðan hátt á öllu skammtabilinu, 50 mg til 200 mg, sem rannsakað var. Hámarksmunur á hjartsláttartíðni samanborið við lyfleysu var að meðaltali á bilinu 6,7 slög á mínútu eftir 50 mg af mirabegroni til 17,3 slög á mínútu eftir 200 mg af mirabegroni, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

Áhrif á hjartsláttartíðni og blóðþrýsting hjá sjúklingum með ofvirka þvagblöðru

Í öllum þremur tvíblindu, 3. stigs samanburðarrannsóknum með lyfleysu, sem stóðu í 12 vikur hjá sjúklingum með ofvirka þvagblöðru (meðalaldur 59 ár) sem fengu 50 mg af Betmiga einu sinni á sólarhring kom fram aukning samanborið við lyfleysu á hjartsláttartíðni að meðaltali u.þ.b. 1 slag á mínútu og munur á slagbilsþrýstingi/lagbilsþrýstingi að meðaltali u.þ.b. 1 mm Hg. Breytingar á hjartsláttartíðni og blóðþrýstingi ganga til baka þegar meðferð er hætt.

Áhrif á augnþrýsting

Þegar heilbrigðir einstaklingar fengu 100 mg af mirabegroni einu sinni á sólarhring hafði augnþrýstingur ekki aukist eftir 56 daga á meðferð. Í 1. stigs rannsókn sem gerð var til að meta áhrif Betmiga á augnþrýsting, mældum með Goldmann augnþrýstingsmælingu (Goldmann applanation tonometry) hjá 310 heilbrigðum einstaklingum var 100 mg skammtur af mirabegroni ekki síðri (non-inferior) en lyfleysa hvað varðar aðalendapunktinn, mun á meðferð samkvæmt meðalbreytingu frá upphafi rannsóknar að 56. degi á meðalaugnþrýstingi hjá hverjum einstaklingi; efri mörk tvíhliða 95% öryggisbils fyrir mun á meðferð með 100 mg af mirabegroni og lyfleysu voru 0,3 mm Hg.

Verkun og öryggi

Áhrif Betmiga meðferðar við ofvirkri þvagblöðru með bráðaþörf og tíðum þvaglátum með eða án þvagleka var metin í þremur 3. stigs, slembiröðuðum, tvíblindum samanburðarrannsóknum með lyfleysu, sem stóðu í 12 vikur. Meðalaldur sjúklinga var 59 ár (á bilinu 18 – 95 ára), konur (72%) og karlar (28%). Í rannsóknarhópnum voru sjúklingar sem ekki höfðu fengið andmúskarín meðferð áður. um það bil 48% og sjúklingar sem höfðu fengið meðferð með andmúskarín lyfjum áður, um það bil 52%. Í einni rannsókn fengu 495 sjúklingar virkt samanburðarlyf (tolterodin forðalyf).

Samsettu aðalendapunktarnir (co-primary endpoints) voru (1) breyting frá grunnlínu að lokum meðferðar á meðalfjölda tilfella þvagleka á 24 klst. og (2) breyting frá grunnlínu að lokum meðferðar á meðalfjölda þvagláta á 24 klst. samkvæmt 3-daga dagbók yfir þvaglát. Sýnt var fram á tölfræðilega marktækt meiri bata samanborið við lyfleysu fyrir báða samsettu endapunktana og einnig fyrir aukaendapunktana (sjá töflur 1 og 2).

Tafla 1:

Samsettir aðalendapunktar (Co-primary) og valdir aukaendapunktar (Secondary)

 

verkunar við lok meðferðar, samanlagðar rannsóknir

 

 

 

Samanlagðar rannsóknir

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

 

 

Lyfleysa

 

Mirabegron

 

Breyta

 

 

 

50 mg

Meðalfjöldi þvagleka á 24 klst. (FAS-I) (Co-primary)

 

 

 

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

2,73

 

2,71

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

-1,10

 

-1,49

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

-0,40 (-0,58; -0,21)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Meðalfjöldi þvagláta á 24 klst. (FAS) (Co-primary)

 

 

 

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

11,58

 

11,70

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

-1,20

 

-1,75

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

-0,55 (-0,75; -0,36)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Meðalrúmmál þvags (ml) í hverju þvagláti (FAS) (Secondary)

 

 

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

159,2

 

159,0

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

9,4

 

21,4

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

11,9 (8,3; 15,5)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Meðalalvarleiki bráðaþarfar (FAS) (Secondary)

 

 

 

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

2,39

 

2,42

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

-0,15

 

-0,26

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

-0,11 (-0,16; -0,07)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Meðalfjöldi tilfella bráðaþvagleka á 24 klst. (FAS-I) (Secondary)

 

 

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

2,42

 

2,42

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

-0,98

 

-1,38

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

-0,40 (-0,57; -0,23)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Meðalfjöldi tilvika með 3. stigs eða 4. stigs bráðaþörf á 24 klst. (FAS) (Secondary)

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

5,61

 

5,80

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

-1,29

 

-1,93

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

-0,64 (-0,89; -0,39)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001#

Ánægja með meðferð – á verkjakvarðanum „visual analogue scale“ (FAS) (Secondary)

n

 

 

 

Meðalgildi við grunnlínu

 

4,87

 

4,82

Meðalbreyting frá grunnlínu†

 

1,25

 

2,01

Meðalmismunur samanborið við lyfleysu† (95%

 

--

 

0,76 (0,52; 1,01)

CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

 

--

 

<0,001*

Samanlagðar rannsóknir voru rannsókn 046 (Evrópa / Ástralía), 047 (Norður-Ameríka) og 074 (Evrópa / Norður-Ameríka).

† Meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunnlínu, kyni og rannsókn.

* Tölfræðilega marktækir yfirburðir samanborið við lyfleysu við 0,05 gildi án margfeldisaðlögunar.

# Tölfræðilega marktækir yfirburðir samanborið við lyfleysu við 0,05 gildi án margfeldisaðlögunar. FAS: Greining á heildarþýði (Full Analysis Set (FAS)), allra sjúklinga sem var slembiraðað og sem tóku að minnsta kosti 1 skammt af rannsóknarlyfinu í tvíblindu rannsókninni og sem áttu þvaglátsmælingu í dagbók við grunnlínu og að minnsta kosti 1 komu til læknis með þvaglátsmælingu í dagbók síðar.

FAS-I: Undirhópur af FAS sem einnig hafði að minnsta kosti eitt tilfelli þvagleka í dagbókinni við grunnlínu.

CI: Öryggisbil (Confidence Interval)

Tafla 2:

Samsettir aðalendapunktar og valdir aukaendapunktar við lok meðferðar í

 

 

rannsóknum 046, 047 og 074

 

 

 

 

 

 

 

 

Rannsókn 046

 

Rannsókn 047

Rannsókn 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Breyta

 

Lyfleys

Mirabegro

 

Tolterodi

Lyfleys

Mirabegro

Lyfleys

Mirabegro

 

 

a

n

 

a

a

 

 

 

n ER 4 mg

n 50 mg

n 50 mg

 

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi þvagleka á 24 klst. (FAS-I) (Co-primary)

 

 

 

 

n

 

 

Meðalgildi við

2,67

2,83

 

2,63

3,03

2,77

2,43

2,51

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

-1,17

-1,57

 

-1,27

-1,13

-1,47

-0,96

-1,38

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

-0,41

 

-0,10

--

-0,34

--

-0,42

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,72; -

 

(-0,42;

--

(-0,66; -

--

(-0,76; -

0,09)

 

0,21)

0,03)

0,08)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

--

0,003#

 

0,11

--

0,026#

--

0,001#

Meðalfjöldi þvagláta á 24 klst. (FAS) (Co-primary)

 

 

 

 

n

 

 

Meðalgildi við

11,71

11,65

 

11,55

11,51

11,80

11,48

11,66

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

-1,34

-1,93

 

-1,59

-1,05

-1,66

-1,18

-1,60

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

-0,60

 

-0,25

--

-0,61

--

-0,42

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,90; -

 

(-0,55;

--

(-0,98; -

--

(-0,76; -

0,29)

 

0,06)

0,24)

0,08)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

--

<0,001#

 

0,11

--

0,001#

--

0,015#

Meðalrúmmál þvags (ml) í hverju þvagláti (FAS) (Secondary)

 

 

 

n

 

 

Meðalgildi við

156,7

161,1

 

158,6

157,5

156,3

164,0

159,3

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

12,3

24,2

 

25,0

7,0

18,2

8,3

20,7

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

11,9

 

12,6

--

11,1

--

12,4

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(6,3; 17,4)

 

(7,1; 18,2)

--

(4,4; 17,9)

--

(6,3; 18,6)

p-gildi

 

--

<0,001#

 

<0,001*

--

0,001#

--

<0,001#

Meðalalvarleiki bráðaþarfar (FAS) (Secondary)

 

 

 

 

n

 

 

Meðalgildi við

2,37

2,40

 

2,41

2,45

2,45

2,36

2,41

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

-0,22

-0,31

 

-0,29

-0,08

-0,19

-0,15

-0,29

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

-0,09

 

-0,07

--

-0,11

--

-0,14

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,17; -

 

(-0,15;

--

(-0,18; -

--

(-0,22; -

0,02)

 

0,01)

0,04)

0,06)

 

 

 

 

 

 

p-gildi

 

--

0,018*

 

0,085

--

0,004*

--

<0,001‡

Meðalfjöldi tilfella bráðaþvagleka á 24 klst. (FAS-I) (Secondary)

 

 

 

 

 

Rannsókn 046

 

Rannsókn 047

Rannsókn 074

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Breyta

Lyfleys

Mirabegro

 

Tolterodi

Lyfleys

Mirabegro

Lyfleys

Mirabegro

 

a

n

 

a

a

 

 

n ER 4 mg

n 50 mg

n 50 mg

 

 

50 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

 

Meðalgildi við

2,43

2,52

 

2,37

2,56

2,42

2,24

2,33

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

-1,11

-1,46

 

-1,18

-0,89

-1,32

-0,95

-1,33

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

-0,35

 

-0,07

--

-0,43

--

-0,39

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,65; -

 

(-0,38;

--

(-0,72; -

--

(-0,69; -

0,05)

 

0,23)

0,15)

0,08)

 

 

 

 

 

p-gildi

--

0,003*

 

0,26

--

0,005*

--

0,002‡

Meðalfjöldi tilvika með 3. stigs eða 4. stigs bráðaþörf á 24 klst. (FAS) (Secondary)

 

n

 

Meðalgildi við

5,78

5,72

 

5,79

5,61

5,90

5,42

5,80

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

-1,65

-2,25

 

-2,07

-0,82

-1,57

-1,35

-1,94

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

-0,60

 

-0,42

--

-0,75

--

-0,59

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-1,02; -

 

(-0,84;

--

(-1,20; -

--

(-1,01; -

0,18)

 

-0,00)

0,30)

0,16)

 

 

 

 

 

p-gildi

--

0,005*

 

0,050*

--

0,001*

--

0,007‡

Ánægja með meðferð – á verkjakvarðanum „visual analogue scale“ (FAS) (Secondary)

 

n

 

Meðalgildi við

4,11

3,95

 

3,87

5,5

5,4

5,13

5,13

grunnlínu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalbreyting

1,89

2,55

 

2,44

0,7

1,5

1,05

1,88

frá grunnlínu†

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meðalmismunu

 

 

 

 

 

 

 

 

r samanborið

--

0,66

 

0,55

--

0,8

--

0,83

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(0,25; 1,07)

 

(0,14;

--

(0,4; 1,3)

--

(0,41; 1,25)

 

0,95)

 

 

 

 

 

 

 

 

p-gildi

--

0,001*

 

0,008*

--

<0,001*

--

<0,001*

† Meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunnlínu, kyni og landfræðilegri staðsetningu.

* Tölfræðilega marktækir yfirburðir samanborið við lyfleysu við 0,05 gildi án margfeldisaðlögunar.

# Tölfræðilega marktækir yfirburðir samanborið við lyfleysu við 0,05 gildi án margfeldisaðlögunar.

‡ Ekki tölfræðilega marktækir yfirburðir samanborið við lyfleysu við 0,05 gildi án margfeldisaðlögunar

FAS: Greining á heildarþýði (Full Analysis Set (FAS)), allra sjúklinga sem var slembiraðað og tóku að minnsta kosti 1 skammt af rannsóknarlyfinu í tvíblindu rannsókninni og sem áttu þvaglátsmælingu í dagbók við grunnlínu og að minnsta kosti 1 komu til læknis með þvaglátsmælingu í dagbók síðar. FAS-I: Undirhópur af FAS sem einnig hafði að minnsta kosti eitt tilfelli þvagleka í dagbókinni við grunnlínu.

Verkun af Betmiga 50 mg á sólarhring var til staðar við fyrsta tímapunkt mælingar í 4. viku og verkun hélst út 12-vikna meðferðartímabilið. Slembiröðuð, langtímarannsókn með samanburði við virkt lyf sýndi að verkun hélst út 1-árs meðferðartímabil.

Bati samkvæmt einstaklingsbundnu mati á heilsutengdum lífsgæðum

Í tvíblindu, 3. stigs samanburðarrannsóknunum þremur sem gerðar voru með samanburði við lyfleysu og stóðu í 12 vikur leiddi meðferð með mirabegroni, einu sinni á sólarhring, við einkennum ofvirkrar þvagblöðru til tölfræðilega marktæks bata umfram lyfleysu í eftirfarandi þáttum heilsutengdra lífsgæða: ánægju með meðferðina og ama vegna einkenna.

Verkun hjá sjúklingum sem höfðu fengið eða höfðu ekki fengið andmúskarínvirka meðferð við ofvirkri þvagblöðru

Sýnt var fram á verkun hjá sjúklingum sem höfðu fengið eða höfðu ekki fengið andmúskarínvirka meðferð við ofvirkri þvagblöðru. Að auki hafði mirabegron verkun hjá sjúklingum sem höfðu áður hætt á andmúskarín meðferð við ofvirkri þvagblöðru vegna ófullnægjandi verkunar (sjá töflu 3).

Tafla 3: Samsettir aðalendapunktar verkunar hjá sjúklingum sem höfðu fengið andmúskarínvirka meðferð við ofvirkri þvagblöðru

 

Samanlagðar

 

 

 

 

rannsóknir

 

 

 

 

(046, 047, 074)

 

Rannsókn 046

 

 

 

Lyfleys

 

 

 

Lyfleysa

Mirabegron

a

Mirabegron

Tolterodin

Breyta

 

50 mg

 

50 mg

ER 4 mg

Sjúklingar sem höfðu fengið fengið andmúskarínvirka meðferð

 

 

 

 

 

 

 

Meðalfjöldi þvagleka á 24 klst. (FAS-I)

 

 

 

 

n

Meðalgildi við grunnlínu

2,93

2,98

2,97

3,31

2,86

Meðalbreyting frá grunnlínu†

-0,92

-1,49

-1,00

-1,48

-1,10

Meðalmismunur samanborið

--

-0,57

--

-0,48

-0,10

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,81; -0,33)

--

(-0,90; -0,06)

(-0,52; 0,32)

Meðalfjöldi þvagláta á 24 klst.

(FAS)

 

 

 

 

n

Meðalgildi við grunnlínu

11,53

11,78

11,90

11,85

11,76

Meðalbreyting frá grunnlínu†

-0,93

-1,67

-1,06

-1,74

-1,26

Meðalmismunur samanborið

--

-0,74

--

-0,68

-0,20

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-1,01; -0,47)

--

(-1,12; -0,25)

(-0,64; 0,23)

Sjúklingar sem höfðu áður hætt á andmúskarínvirkri meðferð vegna ófullnægjandi verkunar

Meðalfjöldi þvagleka á 24 klst. (FAS-I)

n

Meðalgildi við grunnlínu

3,03

2,94

3,15

3,50

2,63

Meðalbreyting frá grunnlínu†

-0,86

-1,56

-0,87

-1,63

-0,93

Meðalmismunur samanborið

--

-0,70

--

-0,76

-0,06

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-1,01; -0,38)

--

(-1,32; -0,19)

(-0,63; 0,50)

Meðalfjöldi þvagláta á 24 klst. (FAS)

 

 

 

 

n

Meðalgildi við grunnlínu

11,60

11,67

11,89

11,49

11,99

Meðalbreyting frá grunnlínu†

-0,86

-1,54

-1,03

-1,62

-1,11

Meðalmismunur samanborið

--

-0,67

--

-0,59

-0,08

við lyfleysu†

 

 

 

 

 

95% Öryggisbil

--

(-0,99; -0,36)

--

(-1,15; -0,04)

(-0,64; 0,47)

Samanlagðar rannsóknir voru rannsókn 046 (Evrópa / Ástralía), 047 (Norður-Ameríka) og 074 (Evrópa / Norður-Ameríka).

† Meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunnlínu, kyni, rannsókn, undirhópi og undirhópi m.t.t. milliverkana meðferða í samanlögðum rannsóknum og meðaltal minnstu kvaðrata aðlagað að grunnlínu, kyni, landfræðilegri staðsetningu, undirhópi og undirhópi m.t.t. milliverkana meðferða fyrir rannsókn 046.

FAS: Greining á heildarþýði (Full Analysis Set (FAS)), allra sjúklinga sem var slembiraðað og tóku að minnsta kosti 1 skammt af rannsóknarlyfinu í tvíblindu rannsókninni og sem áttu þvaglátsmælingu í dagbók við grunnlínu og að minnsta kosti 1 komu til læknis með þvaglátsmælingu í dagbók síðar. FAS-I: Undirhópur af FAS sem einnig hafði að minnsta kosti eitt tilfelli þvagleka í dagbókinni við grunnlínu.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Betmiga hjá einum eða fleiri undirhópum barna til meðferðar við ofvirkri þvagblöðru af óþekktum orsökum og til meðferðar við ofvirkum þvagblöðruvöðva af taugafræðilegum orsökum (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Þegar heilbrigðum sjálfboðaliðum er gefið mirabegron til inntöku frásogast mirabegron og nær plasmaþéttni hámarki (Cmax) eftir 3 til 4 klukkustundir. Heildaraðgengi jókst frá 29% af 25 mg skammti í 35% af 50 mg skammti. Meðalgildi Cmax og AUC hækkuðu meira en í réttu hlutfalli við skammtinn á þessu skammtabili. Í heildarhópi karla og kvenna hækkuðu Cmax og AUCtau um það bil 2,9-falt og 2,6-falt þegar skammtar voru tvöfaldaðir úr 50 mg í 100 mg, en þegar skammtar voru

fjórfaldaðir úr 50 mg í 200 mg af mirabegroni hækkaði Cmax um það bil 8,4-falt og AUCtau um það bil 6,5-falt. Þéttni náði jafnvægi innan 7 daga þegar mirabegron var gefið einu sinni á sólarhring. Eftir

gjöf einu sinni á sólarhring var útsetning fyrir mirabegroni í plasma við jafnvægi um það bil tvöfalt meiri en eftir stakan skammt.

Áhrif matar á frásog

Inntaka 50 mg töflu samtímis fituríkri máltíð lækkaði Cmax um 45% og AUC um 17%. Fitulítil máltíð lækkaði Cmax um 75% og AUC um 51%. Í 3. stigs rannsóknunum var mirabegron gefið með eða án matar og var það virkt og öruggt. Því má taka mirabegron með eða án matar í ráðlögðum skammti.

Dreifing

Dreifing mirabegrons er víðtæk. Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er um það bil 1.670 lítrar. Mirabegron er bundið (um það bil 71%) plasmapróteinum hjá mönnum og hefur miðlungsmikla sækni

íalbúmín og alfa-1 sýru glýkóprótein. Mirabegron dreifist inn í rauð blóðkorn. Þéttni 14C-mirabegrons

írauðum blóðkornum in vitro var um það bil 2-falt hærri en í plasma.

Umbrot

Mirabegron umbrotnar eftir mismunandi ferlum sem fela í sér afalkýleringu, oxun, (beina) glúkúróníðtengingu og amíð vatnsrof. Mirabegron er meginþátturinn í blóði eftir gjöf staks skammts af 14C-mirabegroni. Tvö aðalumbrotsefni komu fram í plasma hjá mönnum, bæði 2. fasa glúkúróníð og voru þau 16% og 11% af heildarútsetningu. Þessi umbrotsefni voru ekki lyfjafræðilega virk.

Samkvæmt in vitro rannsóknum er ólíklegt að mirabegron hamli umbrotum lyfja sem gefin eru samtímis og umbrotna fyrir tilstilli eftirfarandi cýtókróm P450 ensíma: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2E1 vegna þess að mirabegron hamlaði ekki virkni þessara ensíma við klínískt mikilvæga þéttni. Mirabegron örvaði ekki CYP1A2 eða CYP3A4. Ekki er búist við að

mirabegron valdi klínískt mikilvægri hömlun á OCT-miðluðum (organic cationic transporter) flutningi lyfja.

Þó að in vitro rannsóknir bendi til þess að CYP2D6 og CYP3A4 eigi þátt í oxunarumbroti mirabegrons, sýna in vivo rannsóknir að hlutverk þessara ísóensíma í heildarbrotthvarfinu er takmarkað. In vitro og ex vivo rannsóknir hafa sýnt að bútýrýlkólínesterasi, UGT og hugsanlega alkóhól dehýdrógenasi (ADH) eiga þátt í umbroti mirabegrons, auk CYP3A4 og CYP2D6.

CYP2D6 fjölbreytni

Hjá heilbrigðum einstaklingum sem vegna arfgerðar hafa lítil umbrot CYP2D6 hvarfefna (sem notuð eru sem staðgenglar fyrir CYP2D6 hömlun), voru meðalgildi Cmax og AUCinf eftir stakan 160 mg skammt af mirabegroni með tafarlausa losun 14% og 19% hærri en hjá þeim sem hafa mikil umbrot, sem sýnir að áhrif erfðafræðilegrar CYP2D6 fjölbreytni á meðalútsetningu fyrir mirabegroni í plasma eru í lágmarki. Ekki er búist við milliverkunum milli mirabegrons og þekkra CYP2D6 hemla og var það ekki rannsakað. Ekki er þörf á aðlögun skammta mirabegrons þegar það er gefið ásamt CYP2D6 hemlum eða notað hjá sjúklingum sem hafa lítil umbrot CYP2D6.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun úr plasma er um það bil 57 l/klst. Endanlegur helmingunartími brotthvarfs (t1/2) er u.þ.b. 50 klst. Úthreinsun um nýru er u.þ.b. 13 l/klst., sem samsvarar nánast 25% af heildarúthreinsun. Brotthvarf mirabegrons um nýru verður aðallega með virkri pípluseytingu ásamt gaukulsíun. Útskilnaður óbreytts mirabegrons í þvagi er skammtaháður og er á bilinu um það bil 6,0% eftir 25 mg skammt einu sinni á sólarhring til 12,2% eftir 100 mg skammt einu sinni á sólarhring. Eftir að heilbrigðum sjálfboðaliðum voru gefin 160 mg af 14C-mirabegroni, komu um það bil 55% af geislamerkingunni fram í þvagi og 34% í hægðum. Óbreytt mirabegron olli 45% af geislavirkninni í þvagi, sem sýnir að umbrotsefni voru til staðar. Í hægðum var meirihluti geislavirkninnar frá óbreyttu mirabegroni.

Aldur

Hámarksþéttni, Cmax, og AUC mirabegrons og umbrotsefna þess eftir endurtekna skammta til inntöku voru svipuð hjá öldruðum sjálfboðaliðum (≥65 ára) og hjá yngri sjálfboðaliðum (18-45 ára).

Kyn

Hámarksþéttni, Cmax, og AUC eru u.þ.b. 40% til 50% hærri hjá konum en körlum. Kynjamismunur á Cmax og AUC er rakinn til mismunar á líkamsþyngd og aðgengi.

Kynþáttur

Kynþáttur hefur ekki áhrif á lyfjahvörf mirabegrons.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir að sjálfboðaliðar með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (eGFR-MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) 60 til 89 ml/mín./1,73 m2), fengu stakan 100 mg skammt af Betmiga hækkaði meðalgildi Cmax um 6% og meðalgildi AUC mirabegrons um 31% samanborið við sjálfboðaliða með eðlilega nýrnastarfsemi. Hjá sjálfboðaliðum með miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi

(eGFR-MDRD 30 til 59 ml/mín./1,73 m2), hækkaði Cmax um 23% og AUC um 66%. Hjá sjálfboðaliðum með verulega skerta nýrnastarfsemi (eGFR-MDRD 15 til 29 ml/mín./1,73 m2), voru

meðalgildi Cmax og AUC 92% og 118% hærri. Mirabegron hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (GFR < 15 ml/mín./1,73 m2 eða sjúklingum á blóðskilun).

Skert lifrarstarfsemi

Eftir að sjálfboðaliðar með væga skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A), fengu stakan 100 mg skammt af Betmiga hækkaði meðalgildi Cmax um 9% og meðalgildi AUC mirabegrons um 19% samanborið við sjálfboðaliða með eðlilega lifrarstarfsemi. Hjá sjálfboðaliðum með miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B), hækkaði meðalgildi Cmax um 175% og meðalgildi AUC um 65%. Mirabegron hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

5.3Forklínískar upplýsingar

Í forklínískum rannsóknum greindust marklíffæri eiturverkana í samræmi við það sem fram hefur komið við klínískar athuganir. Tímabundin hækkun lifrarensíma og breytingar á lifrarfrumum (drep og fækkun glýkógenagna) sáust hjá rottum. Aukin hjartsláttartíðni kom fram hjá rottum, kanínum, hundum og öpum. Rannsóknir á eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki sýnt neina tilhneigingu til eiturverkana á erfðaefni eða krabbameinsvaldandi áhrifa in vivo.

Engin áhrif á frjósemi hafa komið fram af skömmtum sem hafa nær banvæn áhrif (samsvarandi skammtur hjá mönnum var 19-falt stærri en ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum). Helstu niðurstöðurnar í rannsókn á þroska fósturvísa/fóstra hjá kanínum voru vanskapanir á hjarta (víð ósæð, stórt hjarta) við altæka útsetningu sem var 36-falt meiri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum. Að auki komu fram vanskapanir á lungum (vöntun á aukablaði lungna) og aukin tíðni fósturláts eftir bólfestu hjá kanínum við altæka útsetningu sem var 14-falt hærri en við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum, en hjá rottum var afturkræfum áhrifum á beinmyndun lýst (bylgjulöguðum rifbeinum, seinkaðri beinmyndun, fækkun beingerðra hluta bringubeins, miðhandarbeinum (metacarpi) eða framristarbeinum (metatarsi) við altæka útsetningu sem var 22-falt meiri en hámarksútsetning hjá mönnum við ráðlagða meðferðarskammta. Eiturverkanir á fósturvísa/fóstur komu fyrir af skömmtum sem tengdust eiturverkunum á móður. Sýnt var fram á að vanskapanir á hjarta- og æðakerfi sem fram komu hjá kanínum var miðlað með virkjun

beta 1-adrenvirka viðtakans.

Lyfjahvarfafræðilegar rannsóknir sem gerðar voru með geislamerktu mirabegroni hafa sýnt að upprunalega lyfið og/eða umbrotsefni þess útskiljast í mjólk hjá rottum í þéttni sem var um það bil 1,7-falt hærri en plasmaþéttni 4 klst. eftir gjöf lyfsins (sjá kafla 4.6).

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Makrógól

Hýdroxýpropýlsellulósi

Bútýlhýdroxútólúen

Magnesíumsterat

Filmuhúð Betmiga 25 mg forðatöflur

Hýprómellósi

Makrógól

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Filmuhúð Betmiga 50 mg forðatöflur

Hýprómellósi

Makrógól

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Geymsluþol eftir að glasið hefur verið opnað: 6 mánuðir.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál-ál þynnur í öskjum sem innihalda 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eða 200 töflur.

HDPE (high density polyethylene) glös með polýprópýlen (PP) loki með barnaöryggislæsingu og kísilhlaupsþurrkefni, sem innihalda 90 töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/809/001 – 018

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20 desember 2012.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{DD/MM/AAAA}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf