Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsBusilvex
ATC-kóðiL01AB01
Efnibusulfan
FramleiðandiPierre Fabre Médicament

1.HEITI LYFS

Busilvex 6 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Einn ml af innrennslisþykkni inniheldur 6 mg búsúlfan (60 mg í 10 ml).

Eftir þynningu: 1 ml af lausn inniheldur 0,5 mg búsúlfan

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn (sæft innrennslisþykkni)

Tær, litlaus lausn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1.Ábendingar

Busilvex, sem fylgt er eftir með cýklófosfamíði (BuCy2) er ætlað sem undirbúningsmeðferð fyrir hefðbundna stofnfrumnaígræðslu (haematopoietic progenitor cell transplantation (HPCT)) hjá fullorðnum sjúklingum þegar samsetningin er talin besti kosturinn.

Busilvex í kjölfar flúdarabíns (FB) er ætlað sem undirbúningsmeðferð fyrir stofnfrumnaígræðslu (HPCT) hjá fullorðnum sjúklingum sem henta fyrir undirbúningsmeðferð með minnkuðum styrkleika (reduced-intensity conditioning regimen (RIC)).

Busilvex, sem fylgt er eftir með cýklófosfamíði (BuCy4) eða melphalani (BuMel) er ætlað sem undirbúningsmeðferð fyrir hefðbundna stofnfrumnaígræðslu hjá börnum.

4.2.Skammtar og lyfjagjöf

Gjöf Busilvex á að vera undir eftirliti sérfræðings sem hefur reynslu af undirbúningsmeðferð fyrir stofnfrumnaígræðslu.

Busilvex er gefið fyrir stofnfrumnaígræðslu (HPCT).

Skammtar

Busilvex í samsetningu með cýklófosfamíði eða melphalani

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur og meðferðaráætlun:

-0,8 mg/kg líkamsþunga (LÞ) af búsúlfan gefið með tveggja klst. innrennsli á 6 klst. fresti 4 daga í röð, samanlagt 16 skammtar

-eftir það er gefið cýklófosfamíð, 60 mg/kg/dag í 2 daga, en gjöf ekki hafin fyrr en a.m.k. 24 klst. eftir 16. skammt af Busilvexi (sjá kafla 4.5).

Börn (0-17 ára):

Ráðlagður Busilvex skammtur:

Raunveruleg líkamsþyngd

Busilvex skammtur (mg/kg)

(kg)

 

 

< 9

1,0

9 til < 16

1,2

16 til 23

1,1

> 23 til 34

0,95

> 34

0,8

Fylgt eftir með:

4 lotum af 50 mg/kg líkamsþunga (LÞ) af cýklófosfamíði (BuCy4) eða

einni gjöf 140 mg/m2 af melphalani (BuMel),

gjöf hafin a.m.k. 24 klst. eftir gjöf 16. skammts af Busilvexi (sjá kafla 4.5).

Busilvex er gefið með tveggja klst. innrennsli á 6 klst. fresti 4 daga í röð, í heildina 16 skammtar fyrir gjöf cýklófosfamíðs eða melphalans og stofnfrumnaígræðslu.

Aldraðir sjúklingar

Sjúklingar eldri en 50 ára (n=23) hafa með góðum árangri verið meðhöndlaðir með Busilvexi án þess að skömmtum hafi verið breytt. Samt sem áður eru aðeins takmarkaðar upplýsingar varðandi örugga notkun Busilvex hjá sjúklingum eldri en 60 ára fyrir hendi. Nota á sömu skammta (sjá kafla 5.2) handa öldruðum og fyrir fullorðna (< 50 ára).

Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB)

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur og meðferðaráætlun:

30 mg/m2 af flúdarabíni gefið sem stakt klukkustundar innrennsli daglega 5 daga í röð, eða 40 mg/m2 4 daga í röð.

3,2 mg/kg af Busilvexi verður gefið sem stakt þriggja klukkustunda innrennsli daglega strax á eftir flúdarabíni í 2 eða 3 daga í röð.

Börn (0-17 ára)

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun FB hjá börnum.

Aldraðir sjúklingar

Ekki hafa verið gerðar sérstakar rannsóknir á gjöf samkvæmt FB-meðferðaráætlun hjá öldruðum. Hins vegar var greint frá fleiri en 500 sjúklingum ≥ 55 ára, í birtu efni um FB-undirbúningsmeðferðir, sem gáfu svipaðar niðurstöður og hjá yngri sjúklingum hvað varðar verkun. Ekki var talin þörf á skammtaaðlögun.

Offitusjúklingar

Fullorðnir

Hugleiða þarf skammta byggða á aðlagaðri kjörþyngd fyrir offitusjúklinga.

Kjörþyngd (Ideal body weight (IBW)) er reiknuð út á eftirfarandi hátt:

Kjörþyngd karlar (kg) = 50 + 0,91 x (hæð í cm-152);

Kjörþyngd konur (kg) = 45 + 0,91 x (hæð í cm-152).

Aðlöguð kjörþyngd (adjusted ideal bodyweight (AIBW) er reiknuð út á eftirfarandi hátt: Aðlöguð kjörþyngd = Kjörþyngd + 0,25x (raunveruleg þyngd – kjörþyngd).

Börn

Ekki er mælt með lyfinu fyrir of feit börn og unglinga með líkamsþyngdarstuðul (body mass index, (BMI)) þyngd (kg)/(m2) > 30 kg/m2 uns meiri upplýsingar verða fáanlegar.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hafa ekki verið gerðar. Samt sem áður, þar sem búsúlfan skilst hóflega út með þvagi, er ekki ráðlagt að breyta skömmtum hjá þessum sjúklingum. Hins vegar er ráðlagt að gæta varúðar (sjá kafla 4.8 og 5.2).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Busilvex svo og búsúlfan hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar, sérstaklega hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4).

Lyfjagjöf

Varúðarráðstafanir sem þarf að gera áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið.

Busilvex verður að þynna fyrir gjöf. Endanleg þéttni ætti að vera u.þ.b. 0,5 mg/ml búsúlfan. Busilvex á að gefa með innrennsli í hollegg í miðlægri bláæð.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um þynningu lyfsins fyrir gjöf.

Busilvex á ekki að gefa með hraðri inndælingu í bláæð með hleðsluskammti eða í útlægar æðar.

Fyrir lyfjagjöf ætti að gefa öllum sjúklingum krampastillandi lyf til að koma í veg fyrir krampa sem greint hefur verið frá eftir stóra skammta búsúlfans.

Ráðlagt er að gefa krampastillandi lyf 12 klst. fyrir gjöf Busilvex þar til 24 klst. eftir síðasta skammt af Busilvexi.

Í rannsóknum hjá fullorðnum og börnum fengu sjúklingar annaðhvort fenýtóín eða benzódíazepín sem fyrirbyggjandi meðferð við krömpum (sjá kafla 4.4. og 4.5).

Fyrir fyrsta skammt af Busilvexi ætti að gefa uppsölustillandi lyf og halda því áfram alla meðferðina eftir ákveðinni áætlun á hverjum stað.

4.3.Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. Meðganga (sjá kafla 4.6).

4.4.Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Afleiðing Busilvex meðferðar hjá öllum sjúklingum eftir ráðlagða skammta og meðferðaráætlun er djúpstæð mergbæling. Alvarleg kyrningafæð, blóðflagnafæð, blóðleysi eða eitthvert sambland af þessu getur komið fram. Meðan á meðferð stendur og þar til bata er náð þarf að gera blóðkornatalningu reglulega, m.a. deilitalningu hvítra blóðkorna og blóðflagnatalningu.

Fyrirbyggjandi notkun eða notkun sýklalyfja byggð á reynslu (gegn bakteríum, sveppum, veirum) er hugsanleg til að koma í veg fyrir og til meðferðar á sýkingu meðan á hlutleysiskyrningafæð stendur. Gefa á blóðflögur og rauð blóðkorn og einnig vaxtarþætti svo sem örvun kjörnungaklasa G-CFS eins og þörf er á.

Hjá fullorðnum var heildarfjöldi hlutleysiskyrninga < 0,5x109/l, 4 dögum (miðgildi) eftir ígræðslu hjá 100% sjúklinganna og bata var náð 10 dögum (miðgildi) eftir samgena ígræðslu og 13 dögum (miðgildi) eftir ósamgena ígræðslu (miðgildi hlutleysiskyrningafæðar eftir samgena ígræðslu var

6 dagar og 9 dagar eftir ósamgena ígræðslu). Hjá 98% sjúklinganna var miðgildi blóðflagnafæðar (< 25x109/l eða nauðsynlegt var að gefa blóðflögur) 5-6 dagar. Hjá 69% sjúklinganna kom blóðleysi fram (blóðrauði < 8,0 g/dl).

Hjá börnum var heildarfjöldi hlutleysiskyrninga < 0,5x109/l, 3 dögum (miðgildi) eftir ígræðslu hjá 100% sjúklinganna og varaði í 5 daga eftir samgena ígræðslu og í 18,5 daga eftir ósamgena ígræðslu. Hjá börnum var blóðflagnafæð (< 25x109/l eða nauðsynlegt var að gefa blóðflögur) hjá 100 % sjúklinganna. Hjá 100% sjúklinganna kom blóðleysi fram (blóðrauði < 8,0 g/dl).

Hjá börnum < 9 kg, getur verið þörf á að hafa eftirlit með þéttni í blóði hjá einstökum sjúklingum, sérstaklega hjá mjög ungum börnum og nýburum (sjá kafla 5.2).

Við beinmergsbilun (Fanconi’s anemia) eru frumur ofurviðkvæmar gagnvart krosstengiefnum. Það er takmörkuð klínísk reynsla af notkun á búsúlfan sem þætti í undirbúningsmeðferð fyrir HPCT hjá börnum með beinmergsbilun (Fanconi’s anemia). Þess vegna ætti að fara varlega í að ávísa Busilvex handa þannig sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Busilvex sem og búsúlfan hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þar sem búsúlfan umbrotnar aðallega í lifur, þarf að gæta varúðar þegar Busilvex er notað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, sérstaklega hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þegar þessir sjúklingar eru meðhöndlaðir er ráðlagt að fylgjast reglulega með transamínasa, alkalískum fosfatasa og bilírúbíni í sermi í 28 daga eftir ígræðslu svo unnt sé að greina hugsanleg eituráhrif á lifur nógu snemma.

Lifrarbláæðateppusjúkdómur(Hepatic Veno Occlusive Disease (HVOD)) er aðalfylgikvillinn sem getur komið fram meðan á meðferð með Busilvexi stendur. Sjúklingar sem áður hafa gengist undir geislameðferð, sem jafngildir þremur lotum eða meira í krabbameinslyfjameðferð eða sjúklingar sem hafa áður gengist undir stofnfrumnaígræðslu geta verið í aukinni hættu (sjá kafla 4.8).

Gæta þarf varúðar við notkun parasetamóls fyrir gjöf Busilvex (72 klst. fyrir gjöf) eða samtímis gjöf með Busilvexi því parasetamól getur hugsanlega dregið úr umbroti búsúlfans (sjá kafla 4.5).

Staðfest hefur verið í klínískum rannsóknum að enginn sjúklingur hefur orðið fyrir hjartaþröng eða öðrum sértækum eituráhrifum á hjarta sem tengjast Busilvexi. Engu að síður á að fylgjast reglulega með hjartastarfsemi hjá sjúklingum sem fá Busilvex (sjá kafla 4.8).

Í rannsókn með Busilvexi var greint frá bráðri andnauð (acute respiratory distress syndrome) ásamt öndunarbilun sem tengist bandvefsmyndun í lungum (interstitial pulmonary fibrosis) hjá einum sjúklingi sem lést, þótt engar augljósar sjúkdómsfræðilegar orsakir hafi verið skilgreindar. Auk þess getur búsúlfan haft eituráhrif á lungu sem geta verið til viðbótar áhrifum annarra efna sem hafa eituráhrif á frumur. Þessi áhrif á lungu verður að hafa í huga hjá sjúklingum sem hafa gengist undir geislameðferð á miðmæti eða lungum (sjá kafla 4.8).

Fylgjast þarf reglulega með nýrnastarfsemi meðan á meðferð með Busilvexi stendur (sjá kafla 4.8).

Greint hefur verið frá krömpum samfara búsúlfanmeðferð með stórum skömmtum. Gæta þarf sérstakrar varúðar þegar sjúklingar með sögu um krampa fá ráðlagða skammta af Busilvexi. Sjúklingar eiga að fá viðeigandi fyrirbyggjandi krampastillandi meðferð. Í rannsóknum á fullorðnum og börnum fengust upplýsingar um Busilvex þegar það var notað samhliða fyrirbyggjandi krampastillandi meðferð þ.e. annað hvort með fenýtóíni eða benzodíazepíni. Áhrif þessara krampastillandi lyfja á lyfjahvörf búsúlfans voru skoðuð í II. stigs rannsókn (sjá kafla 4.5).

Upplýsa þarf sjúklinginn um aukna hættu á öðrum illkynja sjúkdómi. Byggt á upplýsingum út frá mönnum hefur búsúlfan verið flokkað sem krabbameinsvaldandi hjá mönnum samkvæmt International Agency for Research on Cancer (IARC). WHO hefur dregið þá ályktun að tengsl séu á milli búsúlfans og krabbameins. Ýmiss konar afbrigðileiki frumna kom í ljós hjá sjúklingum með hvítblæði sem fengu búsúlfan, sumir fengu krabbamein. Talið er að búsúlfan geti valdið hvítblæði.

Frjósemi

Búsúlfan getur haft skaðleg áhrif á frjósemi. Því er körlum sem meðhöndlaðir eru með Busilvexi ráðlagt frá að geta barn meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir meðferð og leita ráðgjafar í sambandi við að frysta sæði til geymslu fyrir meðferð, því Busilvex-meðferð getur hugsanlega valdið varanlegri ófrjósemi. Bæling á eggjastokkum og tíðateppa með tíðabrigðum hjá konum á frjósemisaldri er algeng. Búsúlfanmeðferð hjá stúlkum fyrir unglingsár hindrar kynþroska vegna bilunar í eggjastokkum. Hjá körlum hefur verið greint frá getuleysi, ófrjósemi, geldsæði og rýrnun á

eistum. Leysirinn dímetýlacetamíð (DMA) getur einnig haft skaðleg áhrif á frjósemi. DMA dregur úr frjósemi hjá og kven- og karlnagdýrum (sjá kafla 4.6 og 5.3).

4.5.Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar sérstakar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar til að meta milliverkanir búsúlfan stungulyfs og ítrakónazóls. Í birtum rannsóknum á fullorðnum hefur komið fram að þegar ítrakónazól er gefið sjúklingum sem fá stóra skammta af búsúlfani geti dregið úr úthreinsun búsúlfans. Fylgjast skal náið með sjúklingum til að koma í veg fyrir búsúlfaneitrun þegar ítrakónazól er gefið fyrirbyggjandi gegn sveppum samtímis inngjöf búsúlfans í bláæð.

Í birtum rannsóknum á fullorðnum hefur verið greint frá að ketóbemidón (verkjalyf) geti tengst hárri þéttni búsúlfans í plasma. Því er ráðlagt að gæta varúðar þegar þessi efni eru gefin í einu.

Greint hefur verið frá því, í sambandi við BuCy2 meðferðaráætlun hjá fullorðnum, að tímabilið milli síðustu inntöku búsúlfans og fyrstu gjafar cýklófosfamíðs geti haft áhrif á framvindu eiturverkana. Lækkuð tíðni lifrarbláæðateppusjúkdóms (HVOD) og annarrar eitrunar sem er háð meðferðaráætlun hefur komið í ljós hjá sjúklingum þegar tíminn milli síðasta skammts búsúlfans og fyrsta skammts cýklófosfamíðs er >24 klst.

Ekkert sameiginlegt umbrotsferli er á milli búsúlfans og flúdarabíns.

Í birtum rannsóknum sem gerðar voru á fullorðnum einstaklingum sem fylgdu FB-meðferðaráætlun var ekki tilkynnt um neinar sameiginlegar milliverkanir á milli búsúlfans sem gefið var í bláæð og flúdarabíns.

Greint hefur verið frá því, í sambandi við BuMel meðferðaráætlun hjá börnum, að ef melphalan er gefið innan 24 klst. eftir síðustu inntöku búsúlfans geti það haft áhrif á framvindu eiturverkana.

Því hefur verið lýst að paracetamól dragi úr þéttni glútatíons í blóði og vefjum og geti því dregið úr búsúlfan úthreinsun þegar þessi lyf eru notuð saman (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar sem tóku þátt í klínískum rannsóknum með inngjöf búsúlfans í bláæð fengu annaðhvort fenýtóín eða benzódíazepín sem fyrirbyggjandi meðferð við krömpum (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Greint hefur verið frá því að samtímis gjöf fenýtóíns hjá sjúklingum sem fá stóra skammta af búsúlfani til inntöku auki úthreinsun búsúlfans vegna hvötunar glútatíon-S-transferasa en ekki hefur verið greint frá milliverkunum þegar benzódíazepín t.d. díazepam, clónazepam eða lórazepam hafa verið notuð fyrirbyggjandi sem krampastillandi lyf ásamt stórum skömmtum af búsúlfani.

Engar vísbendingar eru um hvötunaráhrif fenýtóíns í gögnum um Busilvex. Í II. stigs klínískri rannsókn var lagt mat á áhrif fyrirbyggjandi krampastillandi meðferðar á lyfjahvörf búsúlfans eftir inngjöf í bláæð. Í rannsókninni fengu 24 fullorðnir sjúklingar clónazepam (0,025-0,03 mg/kg/dag með samfelldu innrennsli í bláæð) sem meðferð gegn krömpum og voru lyfjahvörf þessara sjúklinga borin saman við eldri gögn um lyfjahvörf sjúklinga sem fengu meðferð með fenýtóíni. Samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum er enginn munur á úthreinsun búsúlfans eftir inngjöf í bláæð hvort sem um meðferð með fenýtóíni eða clónazepami er að ræða og því er þéttni búsúlfans í plasma svipuð við báðar fyrirbyggjandi meðferðirnar.

Ekki hefur verið greint frá milliverkunum þegar flúkónasól (sveppalyf) eða 5-HT3 lyf gegn uppsölu t.d. ondansetrón og granisetrón hafa verið notuð ásamt búsúlfani.

4.6.Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Konur á meðgöngu eiga ekki að gangast undir stofnfrumnaígræðslu, því á ekki að nota Busilvex á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á æxlun (dauði fósturvísa og vansköpun) (sjá kafla 5.3).

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun á búsúlfani og DMA hjá konum á meðgöngu. Greint hefur verið frá örfáum tilvikum um vanskapnað eftir inntöku lítilla skammta af

búsúlfani. Ekki er víst hvort rekja megi það til virka efnisins og lyfjagjöf síðustu þrjá mánuði meðgöngu getur tengst skertum vexti í legi.

Konur á barneignaraldri

Konur á barneignaraldri eiga að nota öruggar getnaðarvarnir meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að henni lýkur.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort búsúlfan eða DMA skiljist út í brjóstamjólk. Þar sem sýnt hefur verið fram á æxlismyndandi áhrif búsúlfans í rannsóknum á mönnum og dýrum á að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð með búsúlfani stendur.

Frjósemi

Búsúlfan og DMA geta haft neikvæð áhrif á frjósemi karla og kvenna. Þess vegna er ráðlagt að geta ekki barn meðan á lyfjagjöf stendur og í upp undir 6 mánuði eftir að henni lýkur og leita ráða varðandi frystingu á sæði fyrir lyfjameðferð, hafandi í huga mögulega óafturkræfa ófrjósemi (sjá kafla 4.4)

4.7.Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar vela

Á ekki við.

4.8.Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Busilvex í samsetningu með cýklófosfamíði eða melphalani Fullorðnir

Upplýsingar um aukaverkanir eru fengnar úr tveimur klínískum rannsóknum (n=103) með Busilvexi. Litið er á alvarleg eituráhrif sem ná til blóðs, lifrar og öndunarfæra sem afleiðingar undirbúningsmeðferðarinnar og ígræðslunnar og sem reiknað var með. Meðal þess sem gert er ráð fyrir eru sýkingar og hýsilssótt („Graft Versus Host Desease“ (GVHD)), þótt það hafi ekki tengst beint voru það aðalorsakavaldar sjúkdómsástands og dánartíðni, einkum þegar um ósamgena ígræðslu var að ræða.

Blóð og eitlar:

Mergbæling og ónæmisbæling eru þau áhrif sem sóst er eftir með undirbúningsmeðferðinni. Því urðu allir sjúklingar fyrir mikilli frumufæð: Hvítkornafæð 96%, blóðflagnafæð 94% og blóðleysi 88%. Miðgildistími þar til hlutleysiskyrningafæð kom fram var 4 dagar bæði fyrir sjúklinga sem fengu samgena ígræðslu og þá sem fengu ósamgena ígræðslu. Miðgildi tímalengdar hlutleysiskyrningafæðar var 6 dagar fyrir sjúklinga sem fengu samgena ígræðslu og 9 dagar fyrir þá sem fengu ósamgena ígræðslu.

Ónæmiskerfi:

Niðurstöðum vegna tíðni bráðrar hýsilssóttar (a-GVHD) var safnað saman í OMC-BUS-4 rannsókn (ósamgena) (n=61). 11 sjúklingar (18%) fengu bráða hýsilssótt. Tíðni I-II. stigs bráðrar hýsilssóttar var 13% (8/61) en tíðni III-IV. stigs var 5% (3/61). Bráð hýsilssótt var flokkuð sem alvarleg hjá

3 sjúklingum. Greint var frá langvinnri hýsilssótt (c-GVHD), ef hún var alvarleg eða leiddi til dauða og greint var frá 3 dauðsföllum af hennar völdum.

Sýkingar af völdum baktería og sníkjudýra:

39% sjúklinga (40/103) fengu eitt eða fleiri tilvik sýkinga, þar af voru 83% (33/40) flokkuð sem væg eða í meðallagi alvarleg. Lungnabólga var banvæn í 1% tilvika (1/103) og var lífshættuleg hjá 3% sjúklinga. Aðrar sýkingar voru taldar alvarlegar hjá 3% sjúklinga. Greint var frá hita hjá 87%, vægum/í meðallagi alvarlegum hjá 84% og alvarlegum hjá 3%. Kuldahrollur kom fram hjá 47% sjúklinga, vægur/í meðallagi alvarlegur hjá 46% og alvarlegur hjá 1%.

Lifur og gall:

15% af alvarlegum aukaverkunum tengdust eituráhrifum á lifur. Lifrarbláæðateppusjúkdómur (HVOD) er þekktur sem hugsanlegur fylgikvilli undirbúningsmeðferðar fyrir ígræðslu. HVOD kom fram hjá sex af 103 sjúklingum (6%). HVOD kom fram hjá: 8,2% (5/61) sem fengu ósamgena ígræðslu (banvænn hjá 2 sjúklingum) og 2,5% (1/42) hjá sjúklingum sem fengu samgena ígræðslu. Hækkuð gildi bilirúbíns (n=3) og hækkuð gildi AST (n=1) sáust einnig. Tveir sjúklingar af þeim fjórum, sem greint er frá hér að ofan, sem voru með alvarleg eituráhrif á lifur voru meðal þeirra sjúklinga sem greindust með HVOD.

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti:

Í Busilvex-rannsóknunum var greint frá einu tilviki alvarlegra andþrengsla sem leiddi til dauða með öndunarbilun sem tengdist bandvefsmyndun í lungum.

Börn

Upplýsingar um aukaverkanir eru fengnar úr klínískri rannsókn á börnum (n=55). Litið var á alvarleg eituráhrif sem ná til lifrar og öndunarfæra sem afleiðingar undirbúningsmeðferðarinnar og ígræðslunnar og sem reiknað var með.

Ónæmiskerfi:

Niðurstöðum vegna tíðni bráðrar hýsilssóttar (a-GVHD) var safnað saman hjá sjúklingum eftir ósamgena ígræðslu (n=28). Alls fengu 14 sjúklingar (50%) bráða hýsilssótt. Tíðni I-II. stigs bráðrar hýsilssóttar var 46,4% (13/28) en tíðni III-IV. stigs var 3,6% (1/28). Eingöngu var greint frá langvinnri hýsilssótt (c-GVHD), ef hún var banvæn; einn sjúklingur dó 13 mánuðum eftir ígræðslu.

Sýkingar af völdum baktería og sníkjudýra:

89% (49/55) sjúklinga fengu sýkingar (hlutleysiskyrningafæð með hita, skráð og óskráð tilvik). Greint var frá vægum/í meðallagi alvarlegum hita hjá 76% sjúklinga.

Lifur og gall:

Greint var frá þriðja stigs hækkun á transamínösum hjá 24% sjúklinga. Greint var frá bláæðateppusjúkdómi (veno occlusive disease (VOD)) hjá 15% (4/27) sem fengu samgena ígræðslu og hjá 7% (2/28) sem fengu ósamgena ígræðslu. Bláæðateppusjúkdómurinn var hvorki banvænn né alvarlegur og hjaðnaði í öllum tilvikum.

Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB) Fullorðnir

Upplýsingar um öryggi Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB) hafa verið rannsakaðar með endurmati á tilkynntum aukaverkunum í birtum gögnum úr klínískum rannsóknum á undirbúningsmeðferð með minnkuðum styrkleika (RIC). Alls fengu 1.574 sjúklingar í þessum rannsóknum FB sem undirbúningsmeðferð með minnkuðum styrkleika (RIC) fyrir stofnfrumnaígræðslu.

Mergbæling og ónæmisbæling voru lækningaverkanirnar sem sóst var eftir með undirbúningsmeðferðaráætluninni og því ekki taldar aukaverkanir.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra:

Tilvik sýkinga eða endurvirkjunar á tækifærissýklum endurspeglar aðallega ónæmisástand sjúklingsins sem fær undirbúningsmeðferð.

Algengustu aukaverkanirnar voru endurvirkjun á stórfrumuveiru (CMV) [bil: 30,7% – 80,0%], endurvirkjun á Epstein-Barr-veiru (EBV) [bil: 2,3% – 61%], bakteríusýkingar [bil: 32,0% – 38,9%] og veirusýkingar [bil: 1,3% – 17,2%].

Meltingarfæri:

Hæsta tíðni ógleði og uppkasta var 59,1% og hæsta tíðni munnbólgu var 11%.

Nýru og þvagfæri:

Sú tilgáta hefur verið sett fram að undirbúningsmeðferðir með flúdarabíni tengist hærri tíðni tækifærissýkinga eftir ígræðslu vegna ónæmisbælandi áhrifa flúdarabíns. Síðkomin blæðingar- blöðrubólga sem kemur fram 2 vikum eftir ígræðslu tengist líklega veirusýkingu/endurvirkjun. Greint var frá blæðingarblöðrubólgu, þar með talið blæðingarblöðrubólgu af völdum veirusýkingar, á bilinu 16% til 18,1%.

Lifur og gall:

Tilkynnt var um bláæðateppusjúkdóm (VOD) með tíðni á bilinu 3,9–15,4%.

Dauðsföll tengd ígræðslu/dauðsföll án bakslags (TRM/NRM), sem tilkynnt var um fram að degi +100 eftir ígræðslu, hafa einnig verið skoðuð með endurmati á birtum gögnum úr klínískum rannsóknum. Þau töldust tengjast öðrum aukaverkunum eftir stofnfrumnaígræðslu en ekki bakslagi/versnun á undirliggjandi illkynja blóðsjúkdómum.

Algengustu orsakirnar í tilkynningum um dauðsföll tengd ígræðslu/dauðsföll án bakslags voru sýking/blóðsýking, hýsilssótt, lungnasjúkdómar og líffærabilun.

Samantekt aukaverkana í töflu

Tíðniflokkar eru skilgreindir sem eftirfarandi: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100, < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000, < 1/100) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Aukaverkanir úr rannsókn eftir markaðssetningu eru settar fram í töflunum undir tíðniflokknum „tíðni ekki þekkt“.

Busilvex í samsetningu með cýklófosfamíði eða melphalani

Aukaverkanir sem tilkynnt var um, bæði hjá fullorðnum og börnum, oftar en sem einstök tilvik eru taldar upp hér á eftir samkvæmt líffæraflokkum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

líffærum

 

 

 

þekkt

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum

Nefslímubólga

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

Kokbólga

 

 

 

Blóð og eitlar

Hlutleysiskyrningafæð

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

Hlutleysiskyrningafæð

 

 

 

 

með hita

 

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

 

Blóðfrumnafæð

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð

 

 

 

Innkirtlar

 

 

 

Vanstarfsemi

 

 

 

 

kynkirtla **

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

Blóðnatríumlækkun

 

 

 

Blóðsykurhækkun

 

 

 

 

Blóðkalsíumlækkun

 

 

 

 

Blóðkalíumlækkun

 

 

 

 

Blóðmagnesíumlækku

 

 

 

 

n

 

 

 

 

Blóðfosfatlækkun

 

 

 

 

 

 

 

 

Geðræn vandamál

Kvíði

Rugl

Óráð

 

 

Þunglyndi

 

Taugaóstyrkur

 

 

Svefnleysi

 

Ofskynjanir

 

 

 

 

Æsingur

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Höfuðverkur

 

Flog

 

 

Svimi

 

Heilakvilli

 

 

 

 

Heilablæðing

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

Ský á

 

 

 

 

augasteini

 

 

 

 

Þynning á

 

 

 

 

hornhimnu

 

 

 

 

Sjúkdómar í

 

 

 

 

augasteini

 

 

 

 

***

Hjarta

Hraður hjartsláttur

Hjartsláttartruflanir

Aukaslög frá

 

 

 

Gáttatif

slegli

 

 

 

Hjartastækkun

Hægur

 

 

 

Gollurshússvökvi

hjartsláttur

 

 

 

Gollurshússbólga

 

 

Æðar

Háþrýstingur

 

Segamyndun í

 

 

Lágþrýstingur

 

slagæð í læri

 

 

Segamyndun

 

Háræðaleki

 

 

Æðavíkkun

 

(capillary leak

 

 

 

 

syndrome)

 

Öndunarfæri

Andnauð

Oföndun

Vefildisskortur

Millivefslungn

brjósthol og

Blóðnasir

Öndunarbilun

 

asjúkdómur**

miðmæti

Hósti

Blæðing frá

 

 

 

Hiksti

lungnablöðrum

 

 

 

 

Astmi

 

 

 

 

Lungnasamfall

 

 

 

 

Fleiðruvökvi

 

 

Meltingarfæri

Munnbólga

Blóðug uppköst

Blæðing frá

 

 

Niðurgangur

Garnastífla

meltingarvegi

 

 

Kviðverkur

Vélindisbólga

 

 

 

Ógleði

 

 

 

 

Uppköst

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Skinuholsvökvi

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Óþægindi í endaþarmi

 

 

 

 

 

 

 

 

Lifur og gall

Lifrarstækkun

Lifrarbláæðateppusj

 

 

 

Gula

úkdómur*

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Útbrot

Hreistrun

 

 

 

Kláði

Roði

 

 

 

Hárlos

Truflun á litarefni

 

 

 

 

(pigmentation

 

 

 

 

disorder)

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Vöðvaverkir

 

 

 

stoðvefur

Bakverkur

 

 

 

 

Liðverkir

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Þvaglátstregða

Blóð í þvagi

 

 

 

Þvagþurrð

Meðalskert

 

 

 

 

nýrnastarfsemi

 

 

Æxlunarfæri og

 

 

 

Snemmkomin

brjóst

 

 

 

tíðahvörf

 

 

 

 

Vanvirkni í

 

 

 

 

eggjastokkum

 

 

 

 

**

Almennar

Þróttleysi

 

aukaverkanir og

Hrollur

 

aukaverkanir á

Hiti

 

íkomustað

Brjóstverkur

 

 

Bjúgur

 

 

Almennur bjúgur

 

 

Verkur

 

 

Verkur eða bólga á

 

 

stungustað

 

 

Slímbólga

 

Rannsóknaniðurstöður

Hækkaðir

Aukning á

 

transamínasar

köfnunarefni í blóði

 

Aukið bilirúbin

Minnkað útfallsbrot

 

Aukning á GGT

 

 

Aukning á alkalískum

 

 

fosfatösum

 

 

Þyngdaraukning

 

 

Óeðlileg hljóð við

 

 

öndun

 

 

Hækkað kreatín

 

*lifrarbláæðateppusjúkdómur er algengari hjá börnum

**greint frá eftir markaðssetningu búsúlfans til notkunar í bláæð

***greint frá eftir markaðssetningu búsúlfans til inntöku

Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB)

Búið er að skilgreina tíðni hverrar aukaverkunar sem sett er fram í eftirfarandi töflu samkvæmt hæstu tíðninni sem kom fram í birtum klínískum rannsóknum á undirbúningsmeðferð með minnkuðum styrkleika (RIC), en í þeim var þýðið sem fékk FB auðkennt með skýrum hætti, óháð því hvernig áætlanir um gjöf búsúlfans og endapunktarnir voru. Aukaverkanir sem greint var frá oftar en sem einstök tilvik eru tilgreindar hér á eftir, eftir líffæraflokki og tíðni.

Flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar

Tíðni ekki þekkt*

líffærum

 

 

 

Sýkingar af

Veirusýking

Ífarandi sveppasýking

Heilaígerð

völdum sýkla

Endurvirkjun á CMV

Lungnasýking

Húðbeðsbólga

og sníkjudýra

Endurvirkjun á EBV

 

Blóðsýking

 

Bakteríusýking

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Hlutleysis-

 

 

 

kyrningafæð með

 

 

 

hita

Efnaskipti og

Blóðalbúmínlækkun

 

Lystarleysi

næring

Truflanir á blóðsöltum

 

 

 

Blóðsykurhækkun

 

 

Geðræn

 

 

Æsingur

vandamál

 

 

Ringlun

 

 

 

Ofskynjanir

Taugakerfi

 

Höfuðverkur

Heilablæðing

 

 

Truflanir í taugakerfi (NEC)

Heilakvilli

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Gáttatif

 

 

 

 

Æðar

 

Háþrýstingur

 

 

 

 

 

Öndunarfæri

 

Lungnablæðing

Öndunarbilun

brjósthol og

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði

 

Blæðing frá

 

Uppköst

 

meltingarvegi

 

Niðurgangur

 

 

 

Munnbólga

 

 

Lifur og gall

Lifrarbláæðateppusjúkdómur

 

Gula

 

 

 

Lifrarsjúkdómar

Húð og

 

Útbrot

 

undirhúð

 

 

 

Nýru og

Blæðingarblöðrubólga**

Nýrnasjúkdómur

Þvagþurrð

þvagfæri

 

 

 

Almennar

 

 

Þróttleysi

aukaverkanir

Slímbólga

 

Bjúgur

og

 

 

Verkur

aukaverkanir á

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknanið

Hækkaðir transamínasar

Hækkað kreatín

Hækkun á laktat

urstöður

Aukið bilirúbin

 

dehýdrógenasa í

 

Aukning á alkalískum fosfatösum

 

blóði

 

 

 

Aukning á

 

 

 

þvagsýru í blóði

 

 

 

Hækkun á

 

 

 

þvagefni í blóði

 

 

 

Aukning á GGT

 

 

 

Þyngdaraukning

*greint frá eftir markaðssetningu

**þar með talin blæðingarblöðrubólga af völdum veirusýkingar

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9.Ofskömmtun

Aðaleiturverkunin er kröftug mergbæling og blóðfrumnafæð en áhrifa getur einnig gætt á miðtaugakerfi, lifur, lungu og meltingarveg.

Ekkert þekkt mótefni er til fyrir Busilvex annað en stofnfrumnaígræðsla. Ef ekki væri um stofnfrumnaígræðslu að ræða myndi ráðlagður skammtur af Busilvexi jafnast á við ofskömmtun búsúlfans. Fylgjast þarf náið með blóðgildum og veita kröftuga stuðningsmeðferð eftir þörfum. Greint hefur verið frá tveimur tilvikum þar sem unnt hefur verið að fjarlægja búsúlfan með himnuskilun, þannig að himnuskilun er hugsanleg við ofskömmtun. Þar sem búsúlfan umbreytist með því að tengjast glútatíoni, má leiða hugann að glútatíongjöf.

Hafa verður hugfast að ofskömmtun Busilvex eykur einnig útsetningu fyrir DMA. Aðaleituráhrifin hjá mönnum eru eiturverkun á lifur og áhrif á miðtaugakerfi. Breytingar í miðtaugakerfi koma á undan alvarlegri aukaverkunum. Sértækt mótefni fyrir ofskömmtun DMA er ekki þekkt. Ef ofskömmtun á sér stað er almennri stuðningsmeðferð beitt.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1.Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Alkýlsúlfónöt, ATC flokkur: L 01 A B 01.

Verkunarháttur

Búsúlfan er kröftugt efni með eituráhrif á frumur og tvíþætta verkun á alkýlerandi efni. Karbónjónirnar sem myndast þegar metansúlfónathóparnir losna geta alkýlerað DNA í vatnslausn, þessi líffræðilegi verkunarmáti er talinn mikilvægur í sambandi við eituráhrif á frumur.

Verkun og öryggi

Busilvex í samsetningu með cýklófosfamíði Fullorðnir

Upplýsingar um öryggi og áhrif Busilvex í samsettri meðferð með cýklófosfamíði í BuCy2- meðferðaráætlun, fyrir hefðbundna ósamgena og/eða samgena stofnfrumnaígræðslu, byggjast á tveimur klínískum rannsóknum (OMC-BUS-4 og OMC-BUS-3).

Tvær framsýnar, eins arms, opnar fasa II rannsóknir, sem ekki eru samanburðarrannsóknir, voru gerðar hjá sjúklingum með blóðsjúkdóma, stærstur hluti sjúklinganna var með langt genginn sjúkdóm.

Meðal annars var um að ræða bráðahvítblæði eftir fyrsta sjúkdómshlé, í fyrsta eða öðru bakslagi, í fyrsta sjúkdómshléi (mikil áhætta) eða þar sem innleiðsla meðferðar hefur ekki heppnast; langvinnt mergfrumuhvítblæði (myelogenous) í langvinnum eða langt gengnum fasa; Hodgkins sjúkdómur sem svaraði ekki upphafsmeðferð eða fór í bakslag eða non-Hodgkins eitlamein og afbrigðilegur vöxtur mergfruma (myelodysplastic syndrome).

Sjúklingar fengu 0,8 mg/kg búsúlfan með innrennsli á 6 klst. fresti, í allt 16 skammta og síðan 60 mg/kg af cýklófosfamíði einu sinni á dag í 2 daga (BUCy2-meðferðaráætlun). Aðalbreyturnar hvað varðar verkun í þessum rannsóknum voru mergeyðing, ígræðsla, versnun og lifun.

Í báðum rannsóknunum fengu sjúklingarnir 16/16 skammta meðferð með Busilvexi. Enginn sjúklingur þurfti að hætta meðferð vegna aukaverkana tengdum Busilvexi.

Heilmikil mergbæling kom fram hjá öllum sjúklingunum. Eftir 13 daga (9–29 dagar) var hvítkornatalning (Absolute Neutrophil Count, ANC) meira en 0,5x109/l hjá sjúklingum sem fengu ósamgena ígræðslu (OMC-BUS-4 ) og 10 daga (8–19 dagar) hjá sjúklingum sem fengu samgena ígræðslu (OMC-BUS-3). Ígræðsla tókst hjá öllum sjúklingum sem hægt var að meta. Það varð engin frum- eða síðkomin höfnun á græðlingi. Heildardánartíðni eftir meira en 100 daga eftir ígræðslu var (8/61) 13% og og dánartíðni án bakslags (6/61) 10% hjá sjúklingum sem fengu ósamgena ígræðslu. Á sama tímabili urðu engin dauðsföll hjá þeim sem fengu samgena ígræðslu.

Börn

Upplýsingar um öryggi og áhrif Busilvex í samsettri meðferð með cýklófosfamíði í BuCy4- meðferðaráætluninni eða með melphalani í BuMel-meðferðaráætluninni fyrir hefðbundna ósamgena og/eða samgena stofnfrumnaígræðslu byggist á klínískri rannsókn F60002 IN 101 G0. Sjúklingarnir fengu þá skammta sem gefnir eru upp í kafla 4.2.

Heilmikil mergbæling kom fram hjá öllum sjúklingunum. Eftir 21 dag (12–47 dagar) var hvítkornatalning meira en 0,5x109/l hjá sjúklingum sem fengu ósamgena ígræðslu og eftir 11 daga (10–15 daga) hjá sjúklingum sem fengu samgena ígræðslu. Ígræðsla tókst hjá öllum börnunum. Það varð engin frum- eða síðkomin höfnun á græðlingi. Hjá 93% sjúklinga sem fengu ósamgena ígræðslu var um algjöran kímruna (chimerism) að ræða. Engin dauðsföll tengdust meðferðinni fyrstu

100 dagana eftir ígræðslu og í allt að ár eftir ígræðslu.

Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB) Fullorðnir

Skráningar á öryggi og verkun Busilvex í samsetningu með flúdarabíni (FB) fyrir ósamgena stofnfrumnaígræðslu byggja á endurmati á 7 birtum rannsóknum sem tóku til 731 sjúklings með illkynja merg- og eitlasjúkdóma. Í þeim var greint frá notkun með búsúlfani sem gefið var með innrennsli í bláæð einu sinni á dag í stað fjögurra skammta á dag.

Sjúklingarnir fylgdu undirbúningsmeðferðaráætlun sem byggðist á gjöf með flúdarabíni og strax í kjölfarið gjöf á stökum 3,2 mg/kg dagskammti af búsúlfani í 2 eða 3 daga samfleytt. Heildarskammturinn af búsúlfani fyrir hvern sjúkling var á bilinu 6,4 mg/kg til 9,6 mg/kg.

Með FB-samsetningunni náðist fullnægjandi mergeyðing, sem réðst af styrkleika undirbúningsmeðferðarinnar með breytingu á fjölda daga sem innrennsli með búsúlfani var gefið.Tilkynnt var um hraða og fullkomna ígræðslutíðni hjá 80–100% sjúklinga í meirihluta rannsóknanna. Í meirihluta birts efnis var greint frá algjörum kímruna gjafa (complete donor chimerism) á degi +30 hjá 90–100% sjúklinga. Langtímaniðurstöður staðfestu að áhrifin héldust án óvæntra aukaverkana.

Samkvæmt upplýsingum úr nýlokinni framsýnni fjölsetra II. fasa rannsókn, sem tók til 80 sjúklinga á aldrinum 18 til 65 ára og greindir voru með mismunandi illkynja blóðsjúkdóma og gengust undir ósamgena ígræðslu með FB-meðferð (3 dagar á Busilvexi), leiddi hún til undirbúningsmeðferðar með minnkuðum styrkleika. Í þeirri rannsókn heppnaðist ígræðslan hjá öllum sjúklingum, nema einum, á miðgildistímanum 15 (á bilinu 10–23) dögum eftir ósamgena ígræðslu. Uppsöfnuð tíðni fyrir endurheimtan eðlilegan hlutleysiskyrningafjölda á degi 28 var 98,8% (95% öryggisbil, 85,7–99,9%). Blóðflagnaígræðsla kom fram á miðgildistímanum 9 (á bilinu 1–16) dögum eftir ósamgena ígræðslu. Tíðnin fyrir tveggja ára heildarlifun var 61,9% (95% öryggisbil, 51,1–72,7%)]. Eftir 2 ár var uppsöfnuð tíðni fyrir dauðsföll án bakslags 11,3% (95% öryggisbil, 5,5–19,3%) og tíðni bakslaga eða versnunar eftir ósamgena ígræðslu var 43,8% (95% öryggisbil, 31,1–55,7%). Kaplan-Meier-mat á lifun án sjúkdóms eftir 2 ár var 49,9% (95% öryggisbil, 32,6–72,7).

5.2.Lyfjahvörf

Lyfjahvörf Busilvex hafa verið rannsökuð. Upplýsingar fyrir umbrot og útskilnað hér að neðan byggjast á búsúlfani til inntöku.

Lyfjahvörf hjá fullorðnum

Frásog

Lyfjahvörf Busilvex voru rannsökuð hjá 124 sjúklingum, sem unnt var að meta eftir innrennsli í bláæð í 2 klst., 16 skammta í allt, í fjóra daga. Aðgengi var tafarlaust og algjört eftir gjöf búsúlfans með innrennsli í bláæð. Þéttni í blóði hjá fullorðnum sjúklingum var svipuð eftir 1 mg/kg til inntöku og 0,8 mg/kg inngjöf í bláæð. Rannsókn á lyfjahvörfum búsúlfans sem gerð var á 102 sjúklingum, leiddi í ljós lítinn breytileika á blóðþéttni á milli sjúklinga (CV=21%) og hjá sama sjúklingi (CV=12%).

Dreifing

Lokadreifingarrúmmál Vz var á bilinu 0,62 og 0,85 l/kg.

Þéttni búsúlfans í heila- og mænuvökva var sambærileg við plasmaþéttni, þótt þessi þéttni væri e.t.v. ófullnægjandi fyrir frumuhamlandi virkni.

Tímabundin binding við plasma prótein var u.þ.b 7% en óafturkræf binding, aðallega við albúmín var u.þ.b. 32%.

Umbrot

Búsúlfan umbrotnar aðallega með því að tengjast glútatíoni (sjálfkrafa og fyrir tilstilli glútatíon S-transferasa). Eftir tengingu við glútatíon verður frekari umbrot í lifur, oxun. Hvorugt umbrotsefnanna er talið hafa marktæka verkun eða eituráhrif.

Brotthvarf

Heildarúthreinsun í plasma var á bilinu 2,25-2,74 ml/mínútu/kg. Helmingunartími útskilnaðar var á frá 2,8 til 3,9 klst.

U.þ.b. 30% af gefnum skammti skilst út með þvagi á 48 klst. þar sem búsúlfan á óbreyttu formi er 1%. Útskilnaður með hægðum er hverfandi. Óafturkræf binding við plasmaprótein getur verið skýringin á þessu litla magni. Ekki er unnt að útiloka langlíf umbrotsefni.

Línulegt/ólínulegt samband

Eftir inngjöf búsúlfans í bláæð var sýnt fram á að útsetning eykst í réttu hlutfalli við skammt upp að 1 mg/kg.

Í samanburði við meðferðaráætlunina með fjórum skömmtum á dag einkennist áætlunin með einum skammti á dag af hærri hámarksþéttni, engri uppsöfnun lyfsins, ásamt útskolunartímabili (án þéttni búsúlfans í blóðrásinni) á milli lyfjagjafa sem gefnar eru samfleytt. Endurmatið á heimildum gerir samanburð á röðum lyfjahvarfarannsókna sem gerðar voru annaðhvort innan sömu rannsóknar eða á milli rannsókna mögulegan og sýndu fram á óbreyttar breytur fyrir lyfjahvörf, óháð skömmtum eða áætlun um lyfjagjöf. Svo virtist sem ráðlagður skammtur af búsúlfani í bláæð, gefinn annaðhvort sem stakt innrennsli (3,2 mg/kg) eða skipt í 4 innrennsli (0,8 mg/kg), leiddi til jafngildrar daglegrar útsetningar í plasma með svipuðum breytileika, bæði hjá sama sjúklingi og milli sjúklinga. Afleiðingin er sú að stjórn á AUC með búsúlfani í bláæð innan meðferðarskammta breytist ekki og sýnt var fram á svipaða markframmistöðu í báðum meðferðaráætlunum.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Gögn um búsúlfan benda til að meðferðarskammtar dreifingarrúmmáls (AUC) (e. therapeutic AUC window) séu á bilinu 900–1.500 míkrómól/l.mínútu fyrir hverja gjöf (jafngildir daglegri útsetningu á bilinu 3.600–6.000 míkrómól/l.mínútu). Í klínískum rannsóknum með inngjöf búsúlfans í bláæð, gefið sem 0,80 mg/kg fjórum sinnum á dag, var AUC hjá 90% sjúklinganna undir efri mörkum AUC (1.500 míkrómól/l.mínútu) og a.m.k. 80% voru innan marka (900–1.500 míkrómól/l.mínútu). Svipuð markmið nást hvað varðar hlutfall daglegrar útsetningar fyrir 3.600 –6.000 míkrómólum/l.mínútu eftir gjöf á 3,2 mg/kg af búsúlfani í bláæð, einu sinni á dag.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrar- eða nýrnastarfsemi

Áhrif skertrar nýrnastarfsemi á dreifingu hafa ekki verið metin í sambandi við inngjöf búsúlfans í bláæð.

Áhrif skertrar lifrarstarfsemi á dreifingu hafa ekki verið metin í sambandi við inngjöf búsúlfans í bláæð.

Engu að síður getur hætta á eiturverkun á lifur verið aukin hjá þessum sjúklingum.

Ekkert benti til að aldur skipti máli í sambandi við úthreinsun búsúlfans þegar það er gefið í bláæð hjá sjúklingum eldri en 60 ára.

Börn

Í börnum á aldrinum frá < 6 mánaða til 17 ára hafa verið staðfest samfelld útskilnaðarfrávik á bilinu 2,49 til 3,92 ml/mínútu/kg. Lokahelmingunartími útskilnaðar var á bilinu 2,26 til 2,52 klst. Munur á milli sjúklinga vegna útsetningar í plasma var minni en 20% og hjá sama sjúklingi lægri en 10%.

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hefur verið gerð hjá 205 börnum, þar sem dreifing líkamsþyngdar (3,5 til 62,5 kg), líffræðilegra einkenna og sjúkdómseinkenna (góðkynja og illkynja) var jöfn, og þau því dæmigerð fyrir þann fjölbreytta hóp barna sem undirgengst stofnfrumnaígræðslu (HPCT). Rannsóknin sýndi fram á að líkamsþyngd var helsta breytan sem gat útskýrt breytileika í lyfjahvörfum búsúlfans hjá börnum, samanborið við líkamsyfirborð eða aldur.

Þegar skammtar samkvæmt ráðleggingum í kafla 4.2 voru notaðir, náðu yfir 70% og allt að 90% barna ≥9 kg meðferðarþéttni (therapeutic window) (900 –1.500 míkrómól/l.mínútu). Hins vegar kom fram meiri breytileiki hjá börnum <9 kg, þar náðu 60% barna meðferðarþéttni (900–

1.500 míkrómól/l.mínútu). Hjá 40% barnanna <9 kg þar sem þéttni var utan meðferðarþéttni var AUC dreift jafnt, ýmist fyrir neðan eða ofan mörkin sem reynt var að ná, þ.e. 20% < 900 og 20% >1.500 míkrómól/l.mínútu, eftir skammt sem var 1 mg/kg. Því er hugsanlegt að eftirlit með plasmaþéttni búsúlfans (eftirlit með lyfjameðferð) með tilliti til skammtaaðlögunar geti aukið líkur á að ná

viðeigandi plasmaþéttni, sérstaklega hjá mjög ungum börnum og nýburum.

Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa

Ígræðsla heppnaðist vel í öllum sjúklingum í II. fasa tilraunum og benda til þess að rétt hafi verið staðið að vali á AUC. Tilkoma bláæðateppusjúkdóms tengdist ekki of mikilli útsetningu. Tengsl lyfjahvarfa og lyfhrifa greindust á milli munnbólgu og AUC hjá sjúklingum sem fengu samgena ígræðslu og á milli aukningar á bilirúbíni og AUC í sameiginlegum greiningum á sjúklingum sem fengu samgena og ósamgena stofnfrumuígræðslu.

5.3.Forklínískar upplýsingar

Búsúlfan hefur stökkbreytandi og sundrandi áhrif. Búsúlfan hafði stökkbreytandi áhrif á Salmonella typhimurium, Drosophilia melanogaster og bygg. Búsúlfan olli litningafrávikum in vitro (nagdýr og frumur úr mönnum) og in vivo (nagdýr og menn). Ýmis litningafrávik hafa sést í frumum sjúklinga sem fá búsúlfan til inntöku.

Búsúlfan er í flokki efna sem geta hugsanlega verið krabbameinsvaldandi byggt á verkunarhætti þeirra. Byggt á niðurstöðum frá mönnum er búsúlfan flokkað sem krabbameinsvaldandi hjá mönnum samkvæmt IARC. WHO hefur dregið þá ályktun að tengsl séu á milli útsetningar fyrir búsúlfani og krabbameini. Niðurstöður sem fyrir hendi eru úr dýratilraunum styðja kenningu um hugsanleg krabbameinsvaldandi áhrif búsúlfans. Þegar búsúlfan er gefið músum í bláæð eykst tíðni æxla í hóstkirtli og eggjastokkum greinilega.

Búsúlfan hefur skaðleg áhrif á fóstur hjá rottum, músum og kanínum. Sýnt hefur verið fram á vanskapnað og afbrigðileika, m.a. greinilegar breytingar í stoðkerfi, þyngdaraukningu og stærð. Hjá ungafullum rottum var sýnt fram á ófrjósemi hjá karl- og kvenungum vegna skorts á kímfrumum í eistum og eggjastokkum. Sýnt var fram á að búsúlfan veldur ófrjósemi hjá nagdýrum. Búsúlfan eyddi eggfrumum hjá kvenrottum og orsakaði ófrjósemi hjá karlrottum og hömstrum.

Endurteknir skammtar af DMA sýndu fram á eituráhrif á lifur, fyrst var hækkun á lifrarensímum og síðan breytingar á lifrarfrumum. Stærri skammtar geta valdið frumudauða í lifur og lifrarskemmdir geta sést eftir einn stóran skammt.

DMA er krabbameinsvaldandi hjá rottum. Skammtar af stærðinni 400 mg/kg/dag af DMA gefnir meðan á myndun líffæra stóð olli greinilegum vanskapnaði, sem fól m.a.í sér alvarlegan vanskapnað á hjarta og/eða æðum: sameiginlegan slagæðarstofn, vöntun á brjóstgangi, þrenging í lungnastofni og lungnaslagæðum, gallar í sleglum hjartans. Annað sem oft var greint frá var t.d. klofinn gómur, holdbjúgur (anasarca), vanskapnaður í beinum t.d. hryggjarliðum og rifbeinum. DMA dró úr frjósemi hjá kven- og karlnagdýrum Einn 2,2 g/kg skammtur undir húð á 4. degi meðgöngu hjá hömstrum, endaði með fósturvísisdauða hjá 100% tilraunahamstra. Skammturinn 450 mg/kg af DMA á dag sem gefinn var rottum í 9 daga leiddi til óvirkrar sæðismyndunar.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1.Hjálparefni

Dímetýlasetamíð

Makrógól 400.

6.2.Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6, því rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

Ekki má nota sprautur úr pólýkarbónati fyrir Busilvex.

6.3.Geymsluþol

Hettuglös:3 ár.

Þynnt lausn

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika eftir þynningu með glúkósa 5% eða natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn:

-8 klst. (þar með talið tíminn sem innrennslið tekur) eftir þynningu þegar lyfið er geymt við 20°C5°C.

-12 klst. þegar lyfið er geymt við 2°C-8°C og í kjölfarið 3 klst við 20°C 5°C (þar með talið tíminn sem innrennslið tekur).

Með tilliti til örvera á að nota lyfið strax eftir þynningu. Ef það er ekki notað strax er geymslutíminn og geymsluskilyrði á ábyrgð notanda og ætti ekki að vera lengri en nefnt er hér að ofan þegar þynning hefur átt sér stað samkvæmt gildandi reglum um smitgát.

6.4.Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C–8°C). Þynnta lausnin má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5.Gerð íláts og innihald

10 ml innrennslisþykkni í glærum hettuglösum úr gleri (tegund I) með bútýlgúmmítappa og fjólubláu innsigli úr áli.

Fjölpakkning sem inniheldur 8 (2 pakkningar með 4) hettuglös.

6.6.Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnurmeðhöndlun

Blöndun Busilvex

Hafa ber í huga starfsreglur um meðferð og förgun krabbameinslyfja.

Fylgja verður ströngustu reglum um smitgát við alla meðferð, helst á að vinna við lóðrétt lagstreymi með öryggishlíf.

Eins og við á um önnur frumueitur verður að gæta varúðar við meðhöndlun og blöndun Busilvex. -Notkun hanska og hlífðarfatnaðar er ráðlögð.

-Komist Busilvex óþynnt eða þynnt í snertingu við húð eða slímhúð á samstundis að skola húð/slímhúð vandlega með vatni.

Útreikningar á magni Busilvex sem á að þynna og magni þynningarefnisins.

Fyrir notkun verður að þynna Busilvex með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf eða glúkósa 5% lausn fyrir stungulyf.

Magn þynningarefnisins verður að vera a.m.k. 10 sinnum rúmmál Busilvex til að tryggja að lokaþéttni búsúlfans verði u.þ.b. 0,5 mg/ml. Dæmi:

Magn Busilvex og þynningarefnisins sem á að nota er reiknað út á eftirfarandi hátt fyrir sjúkling sem vegur Y kg:

Magn Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml Busilvex sem á að þynna

(6 mg/ml)

Y: Þyngd sjúklings í kg

D: Skammtur af Busilvex (sjá kafla 4.2)

Magn þynningarefnis:

(A ml Busilvex) x (10) = B ml af þynningarefni

Til að blanda endanlega innrennslislausn er (A) ml af Busilvexi bætt út í (B) ml af þynningarlausn (natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) lausn fyrir stungulyf eða glúkósa 5% lausn fyrir stungulyf).

Blöndun innrennslislausnarinnar

Busilvex verður að vera blandað af heilbrigðisstarfsfólki að viðhafðri smitgát. Nota á sprautu (ekki úr pólýkarbónati) með nál:

-Það magn Busilvex sem á að nota verður að vera dregið upp úr hettuglasinu.

-Innihaldi sprautunnar verður að vera dælt í innrennslispoka (eða sprautu) sem þegar hefur verið útbúinn með réttu magni af því þynningarefni sem á að nota. Busilvex verður ávallt að blanda út í þynningarlausnina en ekki þynningarlausninni út í Busilvex. Busilvex má ekki setja í innrennslispoka nema hann innihaldi annaðhvort 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð lausn fyrir stungulyf eða glúkósa 5% lausn fyrir stungulyf.

Nauðsynlegt er að blanda lausnina vandlega með því að snúa nokkrum sinnum.

Eftir þynningu inniheldur 1 ml af lausninni 0,5 mg af búsúlfani.

Eftir þynningu er Busilvex tær og litlaus lausn.

Notkunarleiðbeiningar

Fyrir innrennsli og að því loknu á að skola æðalegginn með u.þ.b. 5 ml af natríumklóríð 9 mg/ml lausn fyrir stungulyf (0,9%) eða glúkósa (5%) lausn fyrir stungulyf.

Eftirskolun má alls ekki fara fram í gegnum sama æðalegg og lyfjagjöfin þar sem hratt innrennsli Busilvex hefur ekki verið rannsakað og er ekki ráðlagt.

Innrennslistími fyrir allan Busilvex skammtinn sem var ávísaður verður að vera meiri en tveir eða þrír klukkutímar eftir því hvaða undirbúningsmeðferð er beitt.

Lítið magn má gefa á 2 klst. með því að nota rafmagnsdælu. Í þeim tilvikum á að nota innrennslissett með litlu rúmmáli (þ.e. 0,3-0,6 ml) sem fyllt er með þynntri lausninni áður en Busilvex innrennslið hefst og skola síðan með natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn eða glúkósa (5%) stungulyfi, lausn.

Lyfið má alls ekki gefa samtímis öðru lyfi sem gefið er í bláæð.

Alls ekki má nota sprautur úr pólýkarbónati fyrir Busilvex.

Einnota. Aðeins á að nota tæra lausn og lausa við agnir.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur um efni sem innihalda frumueitur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Frakklandi.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/254/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 09. júlí 2003

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 08. júlí 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf