Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCaelyx
ATC-kóðiL01DB
Efnidoxorubicin hydrochloride
FramleiðandiJanssen-Cilag International N.V.

1.HEITI LYFS

Caelyx 2 mg/ml innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Einn ml af Caelyx inniheldur 2 mg af doxórúbicín hýdróklóríði í pegýleruðu lípósóm formi.

Um er að ræða svokallaða lípósómefnablöndu þar sem doxórúbicín hýdróklóríð er bundið í lípósómum með yfirborðsbundnu metoxýpólýetýlen glýkóli (MPEG). Þetta ferli er þekkt sem pegýlering og verndar lípósómin frá því að einkyrndar átfrumur finni þau og lengir þetta tímann sem þau eru í blóðrásinni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisþykkni, lausn.

Dreifan er sæfð, hálfgagnsæ og rauð.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Caelyx er notað:

-Til einlyfjameðferðar fyrir sjúklinga með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem eru í aukinni áhættu vegna hjartans.

-Til meðferðar á langt gengnu krabbameini í eggjastokkum kvenna, sem fengu ekki bata af fyrstu meðferð með platínulyfjum.

-Í samsettri meðferð með bortezomibi við versnandi mergæxli (multiple myeloma) hjá sjúklingum sem hafa fengið a.m.k. eina fyrri meðferð og hafa þegar gengist undir beinmergsígræðslu, eða ef hún hentar ekki.

-Til meðferðar á alnæmistengdu Kaposi-sarkmeini (KS) hjá sjúklingum með lítinn fjölda CD4-frumna (< 200 CD4 lymphocytar/mm3) og útbreiddan sjúkdóm í líffærum, húð og slímhúðum.

Nota má Caelyx sem fyrstu meðferð eða sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með alnæmistengt Kaposi-sarkmein, sjúklingum með sjúkdóm sem hefur versnað eða ekki læknast þrátt fyrir samsetta meðferð, eða hjá sjúklingum sem þola ekki þannig meðferð, með að minnsta kosti tveimur af eftirtöldum lyfjum: vinca alkaloid, bleomycini og doxórúbicíni (eða öðru antracýklíni).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Sérfræðingur í krabbameinslækningum, sem er sérhæfður í gjöf frumueyðandi lyfja, ætti að hafa yfirumsjón með gjöf Caelyx.

Þar sem Caelyx er lyf sem er með sérstaka lyfjahvarfafræðilega eiginleika má ekki skipta því út fyrir önnur doxórúbicín hýdróklóríð lyfjaform.

Skammtar

Brjóstakrabbamein/Krabbamein í eggjastokkum:

Caelyx er gefið í bláæð með skammtinum 50 mg/m2 á 4 vikna fresti, eins lengi og sjúkdómnum er haldið niðri og sjúklingurinn þolir meðferðina.

Mergæxli

30 mg/m2 af Caelyx eru gefin á 4. degi í 3 vikna meðferð með bortezomibi sem 1 klst. innrennsli strax á eftir bortezomib innrennsli. Bortezomib meðferð samanstendur af 1,3 mg/m2, sem gefin eru á degi 1, 4, 8 og 11 á þriggja vikna fresti. Skammtinn á að endurtaka meðan svörun sjúklings og þol við meðferðinni er fullnægjandi. Skömmtun beggja lyfjanna á degi 4 má seinka í allt að 48 klst. ef það er talið klínískt nauðsynlegt. A.m.k. 78 klst. þurfa að vera á milli skammta bortezomibs.

Alnæmistengt Kaposi-sarkmein (KS)

Caelyx á að gefa í bláæð 20 mg/m2 á tveggja til þriggja vikna fresti. Bil milli lyfjagjafa skal ekki vera minna en 10 dagar þar sem ekki er hægt að útiloka uppsöfnun lyfsins og aukningu á eituráhrifum. Meðhöndla ætti sjúklinga í tvo til þrjá mánuði til að meta meðferðarsvörun. Meðferð skal haldið áfram eins lengi og þurfa þykir til að viðhalda meðferðarsvörun.

Allir sjúklingar:

Ef sjúklingur finnur snemma í meðferðinni fyrir innrennslistengdum aukaverkunum (sjá kafla 4.4 og 4.8) verður að stöðva innrennslið strax og gefa viðeigandi forlyfjagjöf (andhistamín og/eða skammvirka barkstera) og síðan skal hefja innrennslið aftur með minni hraða.

Leiðbeiningar um breytingar á Caelyx-skammti

Til að hafa stjórn á aukaverkunum eins og handa-fótaheilkenni (PPE), munnbólgu eða eituráhrifum á blóðmynd, má minnka skammtinn eða gera hlé á meðferð. Leiðbeiningar varðandi aðlögun skammtsins m.t.t. þessara aukaverkana má sjá í töflunni að neðan. Eituráhrif í þessum töflum byggjast á NCI-CTC-mælikvarðanum (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria).

Leiðbeiningar í töflunum um breytingu skammtastærða m.t.t. handa-fótaheilkennis (tafla 1) og munnbólgu (tafla 2) fengust í klínískum rannsóknum sem fóru fram á sjúklingum í meðferð við brjóstakrabbameini eða krabbameini í eggjastokkum (breyting á aðlögun 4. vikna meðferðarlotu). Ef þessi eituráhrif koma fyrir hjá sjúklingum með alnæmistengt KS, er ráðlögðum skammti í 2. til

3. vikna meðferðarlotu breytt á svipaðan hátt.

Leiðbeiningar í töflu um skammtastærðir m.t.t. eituráhrifa á blóðmynd (tafla 3) fengust eftir klíníska rannsókn sem var eingöngu gerð á sjúklingum í meðferð við brjóstakrabbameini eða krabbameini í eggjastokkum. Aðlögunarskammta fyrir sjúklinga með alnæmistengt KS má finna í kafla 4.8.

Tafla 1.

Handa-fótaheilkenni

 

 

 

 

Vikurnar eftir síðasta skammtinn af Caelyx

Eitrunarstig við

4. vika

5. vika

6. vika

núgildandi mat

 

 

 

 

Stig 1

Skammtur

Skammtur

Skammtur

(vægur húðroði, bólga

endurtekinn nema

endurtekinn nema

minnkaður um 25%;

eða hreistrun sem

sjúklingur hafi áður

sjúklingur hafi áður

gefinn á 4 vikna

truflar ekki dagleg

fengið 3. eða 4. stigs

fengið 3. eða 4. stigs

fresti

 

störf)

eitrunarverkanir á

eitrunarverkanir á húð, í

 

 

 

húð, í þeim tilfellum

þeim tilfellum er beðið í

 

 

 

er beðið í eina viku.

eina viku.

 

 

Stig 2

Beðið í aðra viku

Beðið í aðra viku

Skammtur

(húðroði, hreistrun eða

 

 

minnkaður um 25%;

bólga sem truflar en

 

 

gefinn á 4 vikna

kemur ekki í veg fyrir

 

 

fresti

eðlileg dagleg störf;

 

 

 

litlar blöðrur eða útbrot

 

 

 

minni en 2 cm í

 

 

 

þvermál)

 

 

 

 

Stig 3

 

Beðið í aðra viku

 

Beðið í aðra viku

Meðferð stöðvuð

(blöðrur, sáramyndun

 

 

 

 

 

eða bólga sem hindrar

 

 

 

 

 

gang eða eðlileg dagleg

 

 

 

 

 

störf; getur ekki klæðst

 

 

 

 

 

venjulegum fötum)

 

 

 

 

 

 

Stig 4

 

Beðið í aðra viku

 

Beðið í aðra viku

Meðferð stöðvuð

(dreifð eða staðbundin

 

 

 

 

 

útbrot sem hafa leitt til

 

 

 

 

 

sýkingar eða sjúkl. er

 

 

 

 

 

rúmfastur eða á

 

 

 

 

 

sjúkrahúsi)

 

 

 

 

 

Tafla 2.

Munnbólga

 

 

 

 

 

 

 

Vikurnar eftir síðasta skammtinn af Caelyx

Eitrunarstig við

 

4. vika

5. vika

6. vika

núgildandi mat

 

 

 

 

 

 

Stig 1

 

Skammtur

Skammtur

Skammtur

(verkjalaus sár, húðroði

 

endurtekinn nema

endurtekinn nema

minnkaður um 25%;

eða væg særindi)

 

sjúklingur hafi áður

sjúklingur hafi áður

gefinn á 4 vikna

 

 

 

fengið 3. eða 4. stigs

fengið 3. eða 4. stigs

fresti eða meðferð

 

 

 

munnbólgu, í þeim

munnbólgu, í þeim

stöðvuð samkvæmt

 

 

 

tilfellum er beðið í eina

tilfellum er beðið í eina

mati læknis

 

 

 

viku í viðbót.

viku í viðbót.

 

 

Stig 2

 

Beðið í aðra viku

Beðið í aðra viku

Skammtur

(roði með verk, bjúgur

 

 

 

 

minnkaður um 25%;

eða særindi en getur

 

 

 

 

gefinn á 4 vikna

neytt fæðu)

 

 

 

 

fresti eða meðferð

 

 

 

 

 

 

stöðvuð samkvæmt

 

 

 

 

 

 

mati læknis

 

Stig 3

 

Beðið í aðra viku

Beðið í aðra viku

Meðferð stöðvuð

(roði með verk, bjúgur

 

 

 

 

 

eða sár og getur ekki

 

 

 

 

 

neytt fæðu)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stig 4

 

Beðið í aðra viku

Beðið í aðra viku

Meðferð stöðvuð

(þarfnast næringar í æð

 

 

 

 

 

eða í sondu)

 

 

 

 

 

Tafla 3. Eiturverkanir í blóði (heildarfjöldi daufkyrninga (ANC) eða blóðflögur) – Meðferð sjúklinga með brjóstakrabbamein eða krabbamein í eggjastokkum

STIG

ANC

BLÓÐFLÖGUR

AÐLÖGUN

Stig 1

1.500 – 1.900

75.000 – 150.000

Meðferð haldið áfram án þess að

 

 

 

minnka skammt

Stig 2

1.000 - < 1.500

50.000 - < 75.000

Beðið þar til kyrningafjöldi er

 

 

 

1.500 og blóðflögur 75.000;

 

 

 

sami skammtur gefinn áfram

Stig 3

500 - < 1.000

25.000 - < 50.000

Beðið þar til kyrningafjöldi er

 

 

 

1.500 og blóðflögur 75.000;

 

 

 

sami skammtur gefinn áfram

Stig 4

< 500

< 25.000

Beðið þar til að kyrningafjöldi er

 

 

 

1.500 og blóðflögur 75.000;

 

 

 

skammtur minnkaður um 25% eða

 

 

 

haldið áfram með sama skammt

 

 

 

með hjálp vaxtarþáttarmeðferðar

Ef sjúklingar með mergæxli fá handa-fótaheilkenni eða munnbólgu eftir samsetta meðferð með Caelyx og bortezomib á að breyta Caelyx skammtinum eins og fram kemur í töflu 1 hér að ofan og samkvæmt töflu 2 ef þeir fá munnbólgu. Tafla 4 hér að neðan gefur til kynna áætlun fyrir aðrar skammtabreytingar í klínískri rannsókn á sjúklingum með mergæxli sem fá Caelyx og bortezomib í samsettri meðferð. Sjá nánari upplýsingar um skammta bortezomibs og aðlaganir skammta í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir bortezomib.

Tafla 4. Aðlaganir á skömmtum fyrir samsetta meðferð með Caelyx og bortezomib – sjúklingar með mergæxli

Ástand sjúklings

Caelyx

Bortezomib

Hiti ≥ 38C og ANC

Ef fyrir dag 4: þá er þessari lotu

Næsti skammtur minnkaður

< 1.000/mm3

sleppt. Ef eftir dag 4: þá er

um 25%.

 

næsti skammtur minnkaður um

 

 

25%.

 

Hvaða dag lyfjagjafar sem er

Ef fyrir dag 4: þá er þessari lotu

Skammti sleppt: ef 2 eða

eftir dag 1 í hverri

sleppt. Ef eftir dag 4: þá er

fleiri skömmtum er sleppt í

meðferðarlotu:

næsti skammtur minnkaður um

meðferðarlotu skal minnka

Blóðflögufjöldi < 25.000/mm3

25% í næstu lotum, ef

skammt um 25% í næstu

Blóðrauði < 8 g/dl

skammtur bortezomibs er

meðferðarlotum.

ANC < 500/mm3

minnkaður vegna eiturverkana

 

 

á blóð.*

 

3. eða 4. stigs eiturverkun sem

Skammtur ekki gefinn fyrr en

Skammtur ekki gefinn fyrr en

varðar ekki blóðmynd

stigi < 2 er náð og næstu

stigi < 2 er náð og næstu

 

skammtar minnkaðir um 25%.

skammtar minnkaðir um

 

 

25%.

Taugakvillaverkur eða

Engar skammtaaðlaganir.

Sjá samantekt á eiginleikum

úttaugakvilli

 

lyfs fyrir bortezomib.

*nánari upplýsingar um skammta bortezomibs og aðlaganir á skömmtum í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir bortezomib

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf Caelyx hjá nokkrum sjúklingum með hækkað heildarmagn gallrauða (bilirubin) eru ekki frábrugðin þeim sem sjást hjá sjúklingum með eðlilegt magn gallrauða. Engu að síður er ráðlegt, þar til frekari reynsla er fengin, að skammturinn af Caelyx sé minnkaður hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi vegna reynslu úr klínískum rannsóknum á brjóstakrabbameini eða krabbameini í eggjastokkum á eftirfarandi hátt: Í byrjun meðferðar, ef gallrauði er á bilinu 1,2-3,0 mg/dl, er fyrsti skammtur minnkaður um 25%. Ef gallrauði er > 3 mg/dl, er fyrsti skammtur minnkaður um 50%. Ef sjúklingur þolir fyrsta skammtinn án hækkunar á magni gallrauða eða lifrarensíma, skal auka skammtinn í annarri meðferðarlotu að næsta skammtaþrepi. Ef fyrsti skammtur er t.d. minnkaður um 25% má gefa fullan skammt í annarri meðferðarlotu; ef fyrsti skammturinn er minnkaður um 50% má hækka skammtinn í 75% í annarri meðferðarlotu. Hækka má skammtinn að fullu í næstu meðferðarlotum ef sjúklingur þolir það. Gefa má sjúklingum Caelyx sem eru með lifrarmeinvörp og magn gallrauða og lifrarensíma er allt að fjórum sinnum hærra en efri mörk eðlilegra gilda. Áður en gjöf Caelyx hefst skal meta lifrarstarfsemi með venjulegum lifrarprófum svo sem ALT/AST, alkalískum fosfatasa og gallrauða.

Skert nýrnastarfsemi

Þar sem doxórúbicín umbrotnar í lifur og er útskilið með galli ætti ekki að þurfa að breyta skömmtum Caelyx hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Þýðisrannsókn á lyfjahvörfum (þar sem kreatínín úthreinsun var 30-156 ml/mín.) sýndi að nýrnastarfsemi hefur ekki áhrif á úthreinsun Caelyx. Engar upplýsingar eru til um sjúklinga með kreatínín úthreinsun sem er minni en 30 ml/mín.

Sjúklingar sem eru með alnæmistengt Kaposi-sarkmein og eru án milta

Þar sem engin reynsla liggur fyrir af meðferð með Caelyx hjá sjúklingum sem hafa gengist undir miltisnám er ekki mælt með meðferð fyrir þá.

Börn

Lítil reynsla er af notkun hjá börnum. Ekki er mælt með Caelyx fyrir sjúklinga yngri 18 ára.

Aldraðir

Lýðgrundaðar rannsóknir sýndu að aldur (21-75 ára) hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf Caelyx.

Lyfjagjöf

Caelyx er gefið með innrennsli í bláæð. Sjá kafla 6.6. varðandi nánari leiðbeiningar um undirbúning og sérstakar varúðarráðstafanir við meðhöndlun.

Gefið ekki Caelyx með inndælingu (bolus) eða sem óþynnta lausn. Ráðlagt er að innrennslisslangan fyrir Cayelyx sé tengd í hliðarop innrennslis með 5% glúkósalausnar (50 mg/ml) til frekari þynningar og til að lágmarka hættu á segamyndun og að lyfið berist út fyrir æðina. Innrennslið má gefa í útlæga bláæð. Notið ekki innrennslisslöngu með síu. Caelyx má ekki gefa í vöðva eða undir húð (sjá

kafla 6.6.).

Varðandi skammta < 90 mg: Þynnið Caelyx í 250 ml af 5% (50 mg/ml) glúkósa innrennslislausn. Vaðandi skammta 90 mg: Þynnið Caelyx í 500 ml af 5% (50 mg/ml) glúkósa innrennslislausn.

Brjóstakrabbamein/eggjastokkakrabbamein/mergæxli

Til þess að lágmarka hættu á viðbrögðum við innrennsli er upphafsskammturinn gefinn á hraða sem er ekki meiri en 1 mg/mínútu. Ef engin viðbrögð koma í ljós má gefa innrennsli næstu Caelyx-skammta á 60 mínútum.

Hjá þeim sjúklingum sem fá viðbrögð við innrennslinu á að breyta innrennslisaðferðinni á eftirfarandi hátt:

Gefa á 5% af heildarskammtinum með hægu innrennsli á fyrstu 15 mínútunum. Ef þetta þolist án viðbragða má tvöfalda innrennslihraðann á næstu 15 mínútum. Ef þetta þolist má ljúka innrennslinu á næstu klukkustund þannig að heildarinnrennslistíminn sé 90 mínútur.

Sjúklingar með alnæmistengt Kaposi-sarkmein

Caelyx-skammtur er þynntur í 250 ml af 5% (50 mg/ml) glúkósa innrennslislausn og gefinn með innrennsli á 30 mínútum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Caelyx skal ekki nota til að meðhöndla alnæmistengt krabbamein sem gengur vel að meðhöndla með staðbundinni meðferð eða alfa-interferoni.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vegna mismunar á lyfjahvörfum og skammtaáætlun má ekki nota Caelyx og önnur lyfjaform doxórúbicín hýdróklóríðs í staðinn fyrir hvert annað.

Eituráhrif á hjarta

Allir sjúklingar sem fá Caelyx ættu að fara reglubundið í hjartalínurit. Minniháttar breytingar á hjartalínuriti, eins og lækkun á T-bylgju, lækkun á ST-bili og góðkynja hjartsláttartruflanir, eru ekki taldar nægar ástæður til þess að hætta meðferð með Caelyx. Hins vegar er talið að lækkun á QRS- útslögum sé frekar vísbending um eituráhrif á hjarta. Ef þetta kemur fyrir skal íhuga nákvæmasta prófið fyrir hjartavöðvaskemmd af völdum antracýklíns en það er sýnataka úr hjartavöðva.

Aðrar sérhæfðari aðferðir en hjartalínurit til að meta og fylgjast með hjartastarfsemi er mæling á útfallsbroti vinstri slegils með hjartaómskoðun eða frekar með MUGA-skönnun (Multigated Angiography). Aðferðum þessum skal alltaf beitt áður en meðferð með Caelyx hefst og þær skal endurtaka reglulega meðan á meðferð stendur. Mat á starfsemi vinstri slegils er talin algjör nauðsyn

áður en frekari gjöf Caelyx er fyrirhuguð þegar uppsöfnuðum lífstíðarskammti af anthracýklíni 450 mg/m2 hefur verið náð.

Þær prófanir og aðferðir, sem nefndar eru hér að ofan varðandi eftirlit með hjartastarfsemi á meðan á antracýklínmeðferð stendur, ætti að framkvæma í eftirtalinni röð: Hjartalínurit, mæling á útfallsbroti vinstri slegils, vefjasýni úr hjartavöðva. Ef próf bendir til möguleika á hjartavöðvaskemmd af völdum meðferðar með Caelyx,skal ávinningur af áframhaldandi meðferð metinn vandlega m.t.t. áhættu á enn frekari hjartavöðvaskemmd.

Sjúklingar með hjartasjúkdóm sem þarfnast meðferðar ættu aðeins að fá Caelyx þegar gagn meðferðarinnar er meiri en hættan.

Fyllstu aðgátar er þörf hjá þeim sjúklingum sem fá Caelyx og eru með skerta hjartastarfsemi.

Þegar grunur leikur á hjartavöðvasjúkdómi (cardiomyopathia), þ.e. þegar útfallsbrot vinstri slegils hefur minnkað verulega m.t.t. gilda fyrir meðferð og/eða útfallsbrot vinstra slegils er lægra en ákveðið viðmiðunargildi (t.d. < 45%) skal taka vefjasýni úr hjartavöðva og gagnsemi áframhaldandi meðferðar verður að meta m.t.t. áhættu á því að fram komi óafturkræf hjartaskemmd.

Til skyndilegrar hjartabilunar vegna hjartavöðvasjúkdóms getur komið án fyrri breytinga á hjartalínuriti og hún getur einnig komið fram nokkrum vikum eftir að meðferð er hætt.

Varúðar skal gætt hjá sjúklingum sem hafa fengið önnur antracýklín. Heildarskammtur doxórúbicín hýdróklóríðs skal einnig metinn með tilliti til fyrri (og samtíma) meðferð með efnum, sem hafa eiturhrif á hjarta, svo sem önnur antracýklín/antrakínón eða t.d. 5-flúóróúracíl. Einnig geta komið fram eiturhrif á hjarta eftir uppsafnaða skammta antracýklíns, sem eru lægri en samtals 450 mg/m2, hjá sjúklingum sem gengist hafa undir geislameðferð á miðmæti eða þeim sem eru samtímis í meðferð með cýklófosfamíði.

Skammtaáætlunin, sem ráðlögð er bæði við brjóstakrabbameini og krabbameini í eggjastokkum (50 mg/m2), hefur svipuð öryggismörk varðandi hjartastarfsemi og skammtaáætlunin 20 mg/m2 hjá sjúklingum með alnæmistengt Kaposi-sarkmein (sjá kafla 4.8).

Mergbæling

Margir sjúklingar sem fá meðferð með Caelyx eru haldnir mergbælingu við upphaf meðferðarinnar vegna þátta eins og alnæmis eða fjölmargra samhliða eða fyrri lyfjagjafa eða æxlis sem hefur áhrif á beinmerg. Í lykilrannsókn á sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum, sem voru meðhöndlaðir með skammtinum 50 mg/m2, var mergbæling yfirleitt væg til miðlungsmikil, afturkræf og tengdist ekki sýkingu vegna daufkyrningafæðar eða sýklasótt. Ennfremur kom fram í klínískri samanburðarrannsókn á Caelyx og tópótecan að tíðni sýklasóttar, sem tengdist meðferðinni, var töluvert lægri hjá sjúklingum í meðferð með Caelyx við krabbamein í eggjastokkum heldur en hjá hópnum sem fékk tópótecan. Svipuð lág tíðni mergbælingar sást hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum sem fengu Caelyx sem upphafsmeðferð í klínískri rannsókn. Andstætt reynslu sjúklinga með brjóstakrabbamein eða krabbamein í eggjastokkum virðist mergbælingin vera það atriði sem takmarkar mest skömmtun hjá sjúklingum með alnæmistengt Kaposi-sarkmein (sjá kafla 4.8). Vegna hættu á beinmergsbælingu skal gera blóðkornatalningu oft og reglulega á meðan meðferð með Caelyx stendur og a.m.k. áður en sérhver nýr skammtur af Caelyx er gefinn.

Langvinn erfið mergbæling getur leitt til alvarlegra sýkinga eða blæðinga.

Í samanburðarrannsóknum á sjúklingum með alnæmistengt Kaposi-sarkmein, þar sem Caelyx var borið saman við bleomycin/vincristin, kom í ljós að tækifærissýkingar voru greinilega tíðari hjá þeim sem fengu Caelyx. Sjúklingar og læknar verða að hafa þetta í huga og gera viðeigandi ráðstafanir.

Afleidd illkynja blóðmein

Eins og með önnur æxlishemjandi lyf, sem skaða DNA, hefur verið skýrt frá bráðu kyrningahvítblæði og afbrigðilegum mergvexti (myelodysplasias) hjá sjúklingum sem fengið hafa samsetta meðferð með doxórúbicíni. Þess vegna verður að fylgjast vel með blóðhag allra sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með doxórúbicíni.

Afleidd æxli í munni

Örsjaldan hefur verið greint frá afleiddu krabbameini í munni hjá sjúklingum á langvarandi meðferð (lengur en eitt ár) með Caelyx eða þeim sem hafa fengið uppsafnaðan skammt sem var stærri en 720 mg/m2. Tilvik afleidds krabbameins í munni greindust bæði meðan á meðferð með Caelyx stóð og allt að 6 árum eftir síðasta skammt. Skoða skal sjúklinga reglulega með tilliti til sáramyndunar í munni eða einhverra óþæginda í munni sem gætu bent til afleidds krabbameins í munni.

Innrennslistengdar verkanir

Alvarlegar og stundum lífshættulegar innrennslistengdar aukaverkanir, sem lýstu sér í ofnæmislíkum eða bráðaofnæmislíkum viðbrögðum, sem einkenndust af, astma, andlitsroða, útbrotum með ofsakláða, brjóstverk, hita, háþrýstingi, hraðtakti, kláða, aukinni svitamyndun, mæði, andlitsbjúg, hrolli, bakverk, þyngslum fyrir brjósti og hálsi og/eða lágþrýstingi geta komið fyrir innan fárra mínútna frá upphafi innrennslis með Caelyx. Örsjaldan hefur rykkjakrampi komið fram í tengslum við innrennslisviðbrögð (sjá kafla 4.8). Með því að stöðva innrennslið tímabundið ganga viðbrögð þessi venjulega til baka án frekari meðferðar. Hins vegar ættu lyf gegn þessum einkennum (t.d. andhistamín, barksterar, adrenalín og krampaleysandi lyf), sem og neyðarbúnaður að vera til staðar til tafarlausrar notkunar. Eftir að þessi viðbrögð hafa gengið til baka er hægt að halda meðferð áfram hjá flestum sjúklingum án þess að viðbrögðin endurtaki sig. Innrennslistengdar aukaverkanir koma sjaldan aftur fram eftir fyrstu meðferðarlotuna með Caelyx. Til að minnka hættuna á innrennslistengdum aukaverkunum, ætti að gefa byrjunarskammtinn með hraða sem er ekki meiri en 1 mg/mínútu (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með sykursýki

Gætið að því að hver glerflaska með Caelyx inniheldur súkrósa og er gefinn í 5% (50 mg/ml) glúkósa innrennsli.

Sjá kafla 4.8 varðandi algengar aukaverkanir sem leiddu til þess að breyta þurfti skömmtum eða hætta meðferð.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar formlegar rannsóknir á milliverkunum hafa verið gerðar fyrir Caelyx, þó II. stigs samanburðar- rannsóknir hafi verið gerðar á sjúklingum sem voru í hefðbundinni krabbameinslyfjameðferð við krabbameini í legi. Varúðar er þörf varðandi samtímanotkun lyfja sem þekkt er að hafi milliverkanir við venjulegt doxórúbicín hýdróklóríð. Caelyx, eins og önnur doxórúbicín hýdróklóríð lyf, getur aukið eiturhrif annarra krabbameinslyfja. Ekki hafa komið fram nein ný eituráhrif hjá sjúklingum með æxli (þar með talið brjóstakrabbamein og krabbamein í eggjastokkum) sem hafa fengið cýklófosfamíð eða taxan samtímis doxórúbicín hýdróklóríði. Versnun blæðandi blöðrubólgu af völdum cýklófosfamíðs og aukningu á lifrareiturhrifum 6-merkaptópúrins hjá sjúklingum með alnæmi, hefur verið lýst við meðferð með venjulegu doxórúbicín hýdróklóríði. Sérstakrar aðgátar er þörf ef önnur frumueitrandi lyf, sérstaklega mergbælandi lyf, eru gefin samtímis.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Grunur leikur á að doxórúbicín hýdróklóríð valdi alvarlegum fæðingargöllum þegar það er gefið á meðgöngu. Þess vegna ætti ekki að nota Caelyx á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Konur á barneignaraldri

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að koma í veg fyrir þungun meðan þær eða maki þeirra eru í meðferð með Caelyx og í sex mánuði eftir meðferð með Caelyx (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort Caelyx skilst út í brjóstamjólk. Þar sem mörg lyf, þar á meðal antracýklín, skiljast út í brjóstamjólk og vegna möguleika á alvarlegum aukaverkunum fyrir brjóstmylking skyldu mæður hætta brjóstagjöf áður en meðferð með Caelyx er hafin. Til að komast hjá smiti mæla sérfræðingar með að HIV-smitaðar konur gefi ekki börnum brjóst undir nokkrum kringumstæðum.

Frjósemi

Áhrif doxórúbicín hýdróklóríðs á frjósemi hjá mönnum hefur ekki verið metin (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Caelyx hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Í tengslum við gjöf Caelyx hafa hins vegar komið fram í klínískum rannsóknum aukaverkanir eins og svimi og svefnhöfgi en sjaldan (< 5%). Sjúklingar, sem hafa þessi einkenni, verða að forðast akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengasta aukaverkunin sem greint var frá í klínískum rannsóknum á brjóstum/eggjastokkum

(50 mg/m2 4. hverja viku), var handa-fótaheilkenni. Heildartíðni handa-fótaheilkenna, sem greint var frá, var 44,0% - 46,1%. Áhrifin voru yfirleitt væg, en alvarleg (3. stigs) tilfelli voru skráð hjá 17- 19,5% sjúklinga. Skráð tilvik af lífshættulegum (4. stigs) tilfellum voru < 1%. Handa-fótaheilkenni leiddi sjaldan til þess að stöðva þyrfti meðferðina varanlega (3,7% - 7,0%). Handa-fótaheilkenni einkennist af sársaukafullum, rauðum dröfnuútbrotum á húð. Hjá sjúklingum, sem fá þessi einkenni, sjást þau venjulega eftir tvær til þrjár meðferðarlotur. Bati verður yfirleitt á einni til tveimur vikum, og í sumum tilfellum getur tekið fjórar vikur eða lengur að ná algjörum bata. Pýrídoxín í skömmtunum 50-150 mg á dag ásamt sykursterum hefur verið notað fyrirbyggjandi og sem meðferð við handa- fótaheilkenni, hins vegar hafa þessar meðferðir ekki verið metnar í III. stigs rannsóknum. Aðrar aðgerðir til þess að fyrirbyggja og meðhöndla handa-fótaheilkenni felur í sér að halda höndum og fótum köldum, með snertingu við kalt vatn (bleyta, böð eða sund), forðast óhóflegan hita/heitt vatn og hafa hendur og fætur frjáls (enga sokka, hanska eða skó sem eru þröngir). Handa-fótaheilkenni virðist aðallega vera tengt við skammtaáætlun og er hægt að draga úr því með því lengja bil milli gjafa um 1- 2 vikur (sjá kafla 4.2). Hins vegar getur þessi verkun verið alvarleg og lamandi hjá sumum sjúklingum og getur krafist þess að meðferð verði stöðvuð. Einnig var algengt að tilkynnt væri um munnbólgu/slímhúðarbólgu og ógleði hjá sjúklingum í meðferð við brjósta-/eggjastokka krabbameini, en beinmergsbæling (aðallega hvítkornafæð) var algengasta aukaverkun hjá þeim sem voru í meðferð við alnæmistengdu Kaposi-sarkmeini (20 mg/m2 á tveggja vikna fresti (sjá Alnæmistengt Kaposi- sarkmein)). Greint var frá handa-fótaheilkenni hjá 16% sjúklinga með mergæxli sem fengu samsetta meðferð með Caelyx og bortezomibi. Greint var frá 3. stigs handa-fótaheilkenni hjá 5% sjúklinga. Ekki var greint frá 4. stigs handa-fótaheilkenni. Algengustu aukaverkanirnar, sem greint var frá (meðferðartengdar) í samsettri meðferð (Caelyx + bortezomib), voru ógleði (40%), niðurgangur (35%), daufkyrningafæð (33%), blóðflagnafæð (29%), uppköst (28%), þreyta (27%) og hægðatregða (22%).

Sjúklingar með brjóstakrabbamein

509 sjúklingar, sem ekki höfðu áður fengið krabbameinslyfjameðferð við meinvörpum og voru með langt gengið brjóstakrabbamein voru meðhöndlaðir með Caelyx (n=254) í skammtinum 50 mg/m2 á 4-vikna fresti eða doxórúbicín (n=255) í skammtinum 60 mg/m2 á 3-vikna fresti í III. stigs klínískri rannsókn (I97-328). Skýrt var frá eftirfarandi algengum aukaverkunum oftar eftir notkun doxórúbicíns en Caelyx: ógleði (53% á móti 37%; 3./4. stigs 5% á móti 3%), uppköstum (31% á móti 19%; 3./4. stigs 4% á móti minna en 1%), einhverju hárlosi (66% á móti 20%), greinilegu hárlosi (54% á móti 7%) og daufkyrningafæð (10% á móti 4%; 3./4. stigs 8% á móti 2%).

Oftar var skýrt frá slímbólgu (23% á móti 13%; 3./4. stigs 4% á móti 2%) og munnbólgu (22% á móti 15%; 3./4. stigs 5% á móti 2%) hjá þeim sjúklingum sem fengu Caelyx en hjá þeim sem fengu doxórúbicín. Algengu alvarlegu aukaverkanirnar (3./4. stigs) hjá báðum hópunum stóðu yfir í að

meðaltali 30 daga eða skemur. Tafla 5 sýnir lista yfir allar aukaverkanir sem skýrt var frá hjá sjúklingum meðhöndluðum með Caelyx.

Skýrt var frá lífshættulegum (4. stigs) aukaverkunum á blóðmynd með tíðninni < 1,0% og sýklasótt kom fram hjá 1% sjúklinga. Þörf var á vaxtarþætti hjá 5,1% sjúklinga og blóðgjöf hjá 5,5% sjúklinga (sjá kafla 4.2).

Klínískt marktæk mælingafrávik (3. og 4. stigs) hjá þessum hópi voru ekki mikil og fólu í sér hækkun á heildarmagni gallrauða hjá 2,4% sjúklinga, AST hjá 1,6% sjúklinga og ALT hjá < 1% sjúklinga. Ekki var skýrt frá klínískt marktækri hækkun á kreatíníni í blóði.

Tafla 5. Meðferðartengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum á brjóstakrabbameini (50 mg/m2 á 4-vikna fresti) (sjúklingar meðhöndlaðir með Caelyx), eftir alvarleika, MedDRA flokkun eftir líffærakerfum og heiti

Mjög algengar (≥1/10); Algengar (≥1/100 til <1/10); Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

CIOMS III

Aukaverkanir eftir

Brjóstakrabbamein

Brjóstakrabbamein

Brjóstakrabbamein

líffæri

Öll alvarleikastig

3./4. stigs

n=404

 

n=254

n=254

(1-5%)

 

( 5%)

( 5%)

ekki áður tilkynnt um í

 

 

 

klínískum rannsóknum

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Algengar

Kokbólga

 

Hárslíðursbólga,

 

 

 

sveppasýking, áblástur

 

 

 

(non-herpetic), sýking í

 

 

 

efri öndunarvegi

Sjaldgæfar

 

Kokbólga

 

Blóð og eitlar

 

 

 

Algengar

Hvítkornafæð, blóðleysi,

Hvítkornafæð,

Blóðflagnafæð

 

daufkyrningafæð,

blóðleysi

 

 

blóðflagnafæð

 

 

Sjaldgæfar

 

Daufkyrningafæð

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

Mjög algengar

Lystarleysi

 

 

Algengar

 

Lystarleysi

 

Taugakerfi

 

 

 

Algengar

Náladofi

Náladofi

Úttaugakvilli

Sjaldgæfar

Svefnhöfgi

 

 

Augu

 

 

 

Algengar

 

 

Táraseyting, þokusjón

Hjarta

 

 

 

Algengar

 

 

Sleglasláttarglöp

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

Algengar

 

 

Blóðnasir

Meltingarfæri

 

 

 

Mjög algengar

Ógleði, munnsbólga,

 

 

 

uppköst

 

 

 

 

 

 

Algengar

Kviðverkir, hægðatregða,

Kviðverkir, niður-

Munnverkur

 

niðurgangur, meltingar-

gangur, ógleði,

 

 

truflun, sáramyndun í

munnbólga

 

 

munni

 

 

Sjaldgæfar

 

Sáramyndun í munni,

 

 

 

hægðatregða, uppköst

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Mjög algengar

PPE*, blettaskalli, útbrot

PPE*

 

Algengar

Þurr húð, óeðlilegur

Útbrot

Blöðruútbrot, húð-

 

húðlitur, húðblettir, roði

 

bólga, útbrot á húð,

 

 

 

naglakvilli, hreistruð

 

 

 

húð

Sjaldgæfar

 

Húðblettir, roði

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Algengar

 

 

Krampi í fótum,

 

 

 

beinverkur, verkur í

 

 

 

stoðkerfi

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

Algengar

 

 

Brjóstverkur

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar

Slappleikatilfinning,

 

 

 

þreyta, slímbólga

 

 

Algengar

Þróttleysi, hiti, verkur

Slappleikatilfinning,

Bjúgur, bjúgur á

 

 

slímbólga

fótleggjum

Sjaldgæfar

 

Þreyta, þróttleysi,

 

 

 

verkur

 

*Handa- fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia)

Sjúklingar með krabbamein í eggjastokkum

512 sjúklingar með krabbamein í eggjastokkum (undirhópur 876 sjúklinga með æxli) voru meðhöndlaðir með Caelyx í skammtinum 50 mg/m2 í klínískum rannsóknum. Aukaverkanir, sem tilkynnt var um hjá sjúklingum meðhöndluðum með Caelyx, eru taldar upp í töflu 6.

Tafla 6. Meðferðartengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum á krabbameini í eggjastokkum (50 mg/m2 4. hverja viku) (sjúklingar meðhöndlaðir með Caelyx), eftir alvarleika, MedDRA flokkun eftir líffærkerfum og heiti

Mjög algengar (≥1/10); Algengar (≥1/100 til <1/10); Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

CIOMS III

Aukaverkanir eftir

Krabbamein í

Krabbamein í

Krabbamein í

líffæri

eggjastokkum

eggjastokkum

eggjastokkum

 

Öll alvarleikastig

3./4. stigs

n=512

 

n=512

n=512

(1-5%)

 

( 5%)

( 5%)

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Algengar

Kokbólga

 

Sýkingar, þruska í

 

 

 

munni, ristill,

 

 

 

þvagfærasýking

Sjaldgæfar

 

Kokbólga

 

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Hvítkornafæð, blóð-

Daufkyrningafæð

 

 

leysi, daufkyrningafæð,

 

 

 

blóðflagnafæð

 

 

Algengar

 

Hvítkornafæð, blóðleysi,

Fölkornablóðleysi

 

 

blóðflagnafæð

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

Algengar

 

 

Ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring

 

 

 

Mjög algengar

Lystarleysi

 

 

Algengar

 

 

Vessaþurrð, vannæring

Sjaldgæfar

 

Lystarleysi

 

Geðræn vandamál

 

 

 

Algengar

 

 

Kvíði, þunglyndi,

 

 

 

svefnleysi

Taugakerfi

 

 

 

Algengar

Náladofi, svefnhöfgi

 

Höfuðverkur, sundl,

 

 

 

taugakvilli, ofstæling

 

 

 

(hypertonia)

Sjaldgæfar

 

Náladofi, svefnhöfgi

 

Augu

 

 

 

Algengar

 

 

Tárubólga

Hjarta

 

 

 

Algengar

 

 

Hjarta- og æðakvillar

Æðar

 

 

 

Algengar

 

 

Æðavíkkun

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

Algengar

 

 

Mæði, aukinn hósti

Meltingarfæri

 

 

 

Mjög algengar

Hægðatregða,

 

 

 

niðurgangur, ógleði,

 

 

 

munnbólga, uppköst

 

 

Algengar

Kviðverkir,

Ógleði, munnbólga,

Sáramyndun í munni,

 

meltingartruflun,

uppköst, kviðverkir,

vélindabólga, ógleði og

 

sáramyndun í munni

niðurgangur

uppköst, magabólga,

 

 

 

kyngingartregða,

 

 

 

munnþurrkur,

 

 

 

vindgangur,

 

 

 

tannholdsbólga,

 

 

 

minnkað bragðskyn

Sjaldgæfar

 

Hægðatregða,

 

 

 

meltingartruflun,

 

 

 

sáramyndun í munni

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Mjög algengar

PPE*, blettaskalli,

PPE*

 

 

útbrot

 

 

 

 

 

 

Algengar

 

Þurr húð, óeðlilegur

Blettaskalli, útbrot

Blöðruútbrot, kláði,

 

 

húðlitur

 

skinnflagningsbólga,

 

 

 

 

húðkvilli,

 

 

 

 

dröfnuörðuútbrot,

 

 

 

 

svitamyndun,

 

 

 

 

þrymlabólur, sár á húð

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Algengar

 

 

 

Bakverkur,

 

 

 

 

vöðvaþrautir

Nýru og þvagfæri

 

 

 

Algengar

 

 

 

Þvaglátstregða

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Algengar

 

 

 

Leggangabólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar

 

Slappleikatilfinning,

 

 

 

 

slímhimnukvilli

 

 

Algengar

 

Hiti, verkur

Slappleikatilfinning,

Hrollur, brjóstverkur,

 

 

 

slímhimnukvilli, verkur

lasleiki, bjúgur í

Sjaldgæfar

 

 

Hiti

útlimum

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

Algengar

 

 

 

Þyngdartap

*Handa- fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesi)

Mergbæling var yfirleitt væg eða miðlungs mikil og viðráðanleg. Sýklasótt, sem tengist hvítkornafæð, sást sjaldan (< 1%). Sjaldan (< 5%) þurfti að gefa vaxtarþátt en grípa þurfti til blóðgjafar hjá u.þ.b. 15% sjúklinga (sjá kafla 4.2).

Í undirhópi 410 sjúklinga með krabbamein í eggjastokkum voru klínískt marktækar breytingar í blóðrannsókn á Caelyx þær að hækkun var á heildarmagni gallrauða (yfirleitt hjá sjúklingum með lifrarmeinvörp) (5%) og kreatíníni í sermi (5%). Sjaldnar var tilkynnt um aukningu á AST (<1%).

Sjúklingar með æxli: Í stóru rannsóknarþýði, þar sem voru 929 sjúklingar með æxli (þar með talið brjóstakrabbamein og krabbamein í eggjastokkum) voru aðallega meðhöndlaðir með skammtinum 50 mg/m2 í 4. hverri viku, var öryggi og tíðni aukaverkana sambærileg og hjá sjúklingum sem

meðhöndlaðir voru í hinum lykilrannsóknunum á brjóstakrabbameini og krabbameini í eggjastokkum.

Meðferð við mergæxli

Af 646 sjúklingum með mergæxli, sem höfðu fengið a.m.k. eina fyrri meðferð, fengu 318 sjúklingar samsetta meðferð með Caelyx 30 mg/m2 sem innrennsli á einni klukkustund gefið á degi 4 á eftir bortezomibi sem er gefið í skammtinum 1,3 mg/m² á degi 1, 4, 8 og 11 á þriggja vikna fresti, eða bortezomib einlyfjameðferð í III. stigs klínískri rannsókn. Sjá töflu 7 varðandi aukaverkanir sem greint var frá hjá ≥5% sjúklinga sem fengu samsetta meðferð með Caelyx og bortezomibi.

Algengustu blóðtengdu aukaverkanirnar sem oftast var greint frá bæði í samsettri meðferð með Caelyx og bortezomibi og einlyfjameðferð með bortezomib voru daufkyrningafæð, blóðflagnafæð og blóðleysi. Tíðni 3. og 4. stigs daufkyrningafæðar var hærri hjá þeim sem fengu samsetta meðferð en þeim sem fengu einlyfjameðferð (28% á móti 14%). Tíðni 3. og 4. stigs blóðflagnafæðar var hærri hjá þeim sem fengu samsetta meðferð en þeim sem fengu einlyfjameðferð (22% á móti 14%). Tíðni blóðleysis var svipuð hjá báðum meðferðarhópunum (7% á móti 5%).

Oftar var greint frá munnbólgu í hópnum sem fékk samsetta meðferð (16%) en hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð (3%) og yfirleitt var um 2. stigs eða minna alvarlega aukaverkun að ræða. Greint var frá 3. stigs munnbólgu hjá 2% sjúklinga sem fengu samsetta meðferð. Ekki var greint frá 4. stigs munnbólgu.

Oftar var greint frá ógleði og uppköstum hjá þeim sem fengu samsetta meðferð (40% og 28%) en hjá þeim sem fengu einlyfjameðferð (32% og 15%) og alvarleiki var yfirleitt 1. og 2. stigs.

Hætta þurfti meðferð vegna aukaverkana annað hvort með báðum eða öðru lyfinu hjá 38% sjúklinga. Algengar aukaverkanir, sem urðu þess valdandi að hætta þurfti meðferð með bortezomibi og Caelyx, voru handa-fótaheilkenni, taugahvot, úttaugakvilli, útlægur skyntaugakvilli, blóðflagnafæð, minnkað útfallsbrot og þreyta.

Tafla 7. Meðferðartengdar aukaverkanir sem greint var frá í klínískri rannsókn með sjúklingum með mergæxli (Caelyx 30 mg/m2 í samsettri meðferð með bortezomibi á 3. vikna fresti), flokkaðar eftir alvarleika, MedDRA flokkun eftir líffærum og viðeigandi heiti

Mjög algengar (≥1/10); Algengar (≥1/100 til <1/10); Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

CIOMS III

Aukaverkanir eftir

Öll alvarleikastig

3./4. stigs**

Öll alvarleikastig

líffæri

n=318

n=318

n=318

 

( 5%)

( 5%)

(1-5%)

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

Algengar

Áblástur (herpes

Ristill (herpes zoster)

Lungnabólga,

 

simplex), ristill (herpes

 

nefkoksbólga, sýking í

 

zoster)

 

efri öndunarvegi,

 

 

 

hvítsveppasýking í munni

Blóð og eitlar

 

 

 

Mjög algengar

Blóðleysi,

Daufkyrningafæð,

 

 

daufkyrningafæð,

blóðflagnafæð

 

 

blóðflagnafæð

 

 

Algengar

Hvítkornafæð

Blóðleysi, hvítkornafæð

Daufkyrningafæð með

 

 

 

hita, eitilfrumnafæð

Efnaskipti og næring

 

 

 

Mjög algengar

Lystarleysi

 

 

Algengar

Minnkuð matarlyst

Lystarleysi

Vessaþurrð,

 

 

 

kalíumbrestur,

 

 

 

blóðkalíumhækkun,

 

 

 

magnesíumbrestur,

 

 

 

natríumbrestur,

Sjaldgæfar

 

Minnkuð matarlyst

kalsíumbrestur

 

 

Geðræn vandamál

 

 

 

Algengar

Svefnleysi

 

Kvíði

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

 

Mjög algengar

Útlægur skyntaugakvilli,

 

 

 

taugahvot, höfuðverkur

 

 

Algengar

Útlægur taugakvilli,

Taugahvot, útlægur

Svefnhöfgi, minnkað

 

taugakvilli, náladofi,

taugakvilli, taugakvilli

húðskyn, yfirlið,

 

fjöltaugakvilli, sundl,

 

skyntruflun

 

breytt bragðskyn

 

 

Sjaldgæfar

 

Höfuðverkur, útlægur

 

 

 

skyntaugakvilli,

 

 

 

náladofi, sundl

 

Augu

 

 

 

Algengar

 

 

Tárubólga

Æðar

Algengar

 

 

Lágþrýstingur,

 

 

 

réttstöðuþrýstingsfall,

 

 

 

húðroði, háþrýstingur,

 

 

 

bláæðabólga

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

 

Algengar

Andnauð

 

Hósti, blóðnasir,

 

 

 

áreynslumæði

 

 

 

 

Sjaldgæfar

 

Andnauð

 

Meltingarfæri

 

 

 

Mjög algengar

Ógleði, niðurgangur,

 

 

 

uppköst, hægðatregða,

 

 

 

munnbólga

 

 

Algengar

Kviðverkir,

Ógleði, niðurgangur,

Verkur í efri hluta kviðs,

 

meltingartruflanir

uppköst, munnbólga

munnsár, munnþurrkur,

 

 

 

kyngingartregða

Sjaldgæfar

 

Hægðatregða,

munnslímusæri

 

 

 

 

kviðverkir,

 

 

 

meltingartruflanir

 

Húð og undirhúð

 

 

 

Mjög algengar

Handa-fótaheilkenni*,

 

 

 

útbrot

 

 

Algengar

Þurr húð

Handa-fótaheilkenni*

Kláði, örðuútbrot,

 

 

 

ofnæmishúðbólga,

 

 

 

roðaþot, litabreytingar í

 

 

 

húð, depilblæðingar,

 

 

 

hárlos, lyfjaútþot

Sjaldgæfar

 

Útbrot

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Algengar

Verkir í útlimum

 

Liðverkir, vöðvaþrautir,

 

 

 

vöðvakrampi,

 

 

 

vöðvamáttleysi, verkir í

 

 

 

stoðkerfi, verkur í

 

 

 

brjóstkassa

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

Algengar

 

 

Roðaþot á pung

 

 

 

 

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Mjög algengar

Slen, þreyta, hiti

 

 

Algengar

 

Slen, þreyta

Útlægur bjúgur, hrollur,

 

 

 

flensulík einkenni, slen,

 

 

 

ofurhiti

Sjaldgæfar

 

Hiti

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

Algengar

Þyngdarminnkun

 

Aukinn

 

 

 

aspartatamínótransferasi,

 

 

 

minnkað útfallsbrot, aukið

 

 

 

kreatínín í blóði, aukinn

 

 

 

alanín amínótransferasi

*Handa-fótaheilkenni (Palmar-plantar erythrodysesthesia).

**3./4. stigs aukaverkanir byggjast á alvarleikastigum með heildartíðni ≥ 5% (sjá aukaverkanir taldar upp í fyrsta dálki).

Meðferð sjúklinga með alnæmistengt Kaposi-sarkmein (KS)

Komið hefur í ljós, í klínískum rannsóknum á sjúklingum með alnæmistengt Kaposi-sarkmein, sem voru meðhöndlaðir með 20 mg/m2 af Caelyx, að mergbæling er algengasta aukaverkunin sem tengist notkun Caelyx, og er mjög algeng (kemur fyrir hjá u.þ.b. helmingi sjúklinga).

Hjá þessum sjúklingum var hvítkornafæð algengust og einnig komu fram daufkyrningafæð, blóðleysi og blóðflagnafæð. Þessar aukaverkanir geta komið fyrir snemma í meðferðinni. Vegna þessara eituráhrifa á blóðmynd getur þurft að minnka skammt eða fresta meðferð um hríð. Fresta skal meðferð með Caelyx hjá sjúklingum þegar kyrningafjöldi er <1.000/mm3 og/eða blóðflögufjöldi er <50.000 mm3. G-CSF (eða GM-CSF) má gefa sem hjálparmeðferðir í næstu lyfjagjöfum til að viðhalda fjölda blóðkorna þegar kyrningafjöldi er < 1000/mm3. Eituráhrif á blóðmynd hjá sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum eru ekki eins alvarleg og hjá alnæmissjúklingum (sjá kaflann um sjúklinga með krabbamein í eggjastokkum hér að ofan).

Aukaverkanir tengdar öndunarfærum voru algengar í klínískum rannsóknum á Caelyx og gætu tengst tækifærissýkingum hjá alnæmissjúklingum. Tækifærissýkingar komu fyrir hjá sjúklingum með KS eftir gjöf Caelyx og komu oft fyrir hjá sjúklingum með ónæmisbælingu vegna HIV. Algengustu tækifærissýkingarnar í klínískum rannsóknum voru hvítsveppasýking, cytomegaloveirusýking, áblástur, Pneumocystis carinii lungnabólga og mycobacterium avium lungnasýking.

Tafla 8. Aukaverkanir sem komu fram hjá sjúklingum með alnæmistengt kaposi- sarkmein samkvæmt CIOMS III tíðniflokkun

Mjög algengar (≥ 1/10); Algengar (≥ 1/100, < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000, < 1/100)

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Algengar

Þruska í munni

Blóð og eitlar

 

Mjög algengar

Daufkyrningafæð, blóðleysi, hvítfrumnafæð

Algengar

Blóðflagnafæð

Efnaskipti og næring

 

Algengar

Lystarleysi

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

Ringlun

Taugakerfi

 

Algengar

Sundl

Sjaldgæfar

Náladofi

Augu

 

Algengar

Sjónubólga

Æðar

 

Algengar

Æðavíkkun

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

Mæði

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Ógleði

Algengar

Niðurgangur, munnbólga, uppköst, sáramyndun í

 

munni, kviðverkur, bólga í tungu, hægðatregða,

 

ógleði og uppköst

Húð og undirhúð

 

Algengar

Skalli, útbrot

Sjaldgæfar

Handa-fóta-heilkenni (palmar-plantar

 

erythrodysesthesia (PPE))

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar

Þróttleysi, hiti, bráð innrennslistengd viðbrögð

Rannsóknaniðurstöður

 

Algengar

Þyngdartap

Aðrar aukaverkanir sem komu sjaldnar (< 5%) fyrir voru ofnæmisviðbrögð, þar með talið bráðaofnæmi. Eftir markaðsetningu hefur verið skýrt frá blöðruútbrotum í þessu þýði en sjaldan.

Klínískt marktæk frávik í niðurstöðum blóðprufa komu oft ( 5%) fyrir þar með talið aukning á alkalískum fosfatasa, aukning á AST og gallrauða sem eru talin tengjast undirliggjandi sjúkdómi en ekki meðferðinni með Caelyx. Lækkun á blóðrauða og blóðflögum komu sjaldnar fyrir (<5%). Sýklasótt vegna hvítkornafæðar kom sjaldan fyrir (< 1%). Sumt af ofantöldu kann að vera tengt HIV-sýkingunni en ekki meðferðinni með Caelyx.

Allir sjúklingar

100 af 929 sjúklingum (10,8%) með æxli fengu innrennslistengdar aukaverkanir meðan á meðferð með Caelyx stóð, samkvæmt Costart skilgreiningu; ofnæmisviðbrögð, bráðaofnæmislík viðbrögð, astma, andlitsbjúg, lágþrýstingi, æðaútvíkkun, ofsakláða, bakverk, brjóstverk, hroll, hita, háþrýsting, hraðtakt meltingaróþægindi, ógleði, sundl, mæði, kokbólgu, útbrot, kláða, aukin svitamyndun, eymsli

ástungustað og milliverkun lyfja. Endanleg stöðvun meðferðar, sem tilkynnt var um, var 2%. Svipuð tíðni innrennslistengdra aukaverkana (12,4%) og stöðvun meðferðar (1,5%) kom fram í rannsóknum

ábrjóstakrabbameini. Greint var frá innrennslistengdum aukaverkunum með tíðninni 3% hjá sjúklingum með mergæxli sem fengu Calyx í samsettri meðferð með bortezomibi. Hjá sjúklingum með alnæmistengt-KS, voru innrennslistengdar aukaverkanir einkum roði, mæði, bjúgur í andliti, höfuðverkur, hrollur, bakverkur, þyngsli fyrir bjósti og í hálsi og/eða lágþrýstingur og er tíðni 5% til 10%. Rykkjakrampi hefur örsjaldan komið fram í tengslum við innrennslistengd viðbrögð. Innrennslistengdar aukaverkanir komu aðallega fyrir við við fyrsta innrennsli hjá öllum sjúklingunum. Með því að stöðva innrennslið tímabundið ganga þessar aukaverkanir venjulega til

baka án frekari meðferðar. Eftir að þessar aukaverkanir hafa gengið til baka er hægt að halda meðferð áfram hjá næstum öllum sjúklingum, án þess að aukaverkanirnar komi aftur fyrir. Innrennslistengdar aukaverkanir koma yfirleitt ekki aftur fyrir eftir fyrstu meðferð með Caelyx (sjá kafla 4.2).

Skýrt hefur verið frá mergbælingu ásamt blóðleysi, blóðflagnafæð, hvítfrumnafæð en sjaldan daufkyrningafæð með hita hjá sjúklingum meðhöndluðum með Caelyx.

Munnbólga hefur verið tilkynnt hjá sjúklingum sem fá samfellt innrennsli af venjulegu doxórúbicín hýdróklóríð og kom einnig oft fyrir hjá sjúklingum sem fengu Caelyx. Það hindraði ekki framgang meðferðarinnar og venjulega þarf ekki að aðlaga skammta nema munnbólgan trufli venjulega fæðuinntöku sjúklings. Í slíkum tilvikum má auka bilið milli lyfjagjafa um 1-2 vikur eða minnka skammt (sjá kafla 4.2).

Vart hefur orðið aukinnar tíðni hjartabilunar í tengslum við meðferð með doxórúbicíni við lífstíðar heildarskammt > 450 mg/m2 eða lægri skammta fyrir sjúklinga sem eru í áhættuhópi vegna hjartans. Vefjasýni úr hjartavöðva hjá níu af hverjum tíu sjúklingum með alnæmistengt-KS, sem fengu heildarskammt > 460 mg/m2 af Caelyx, gáfu enga vísbendingu um hjartavöðvasjúkdóm sem orsakast af antracýclíni. Ráðlagður skammtur af Caelyx fyrir sjúklinga með alnæmistengt-KS er 20 mg/m2 með tveggja til þriggja vikna millibili. Svo uppsafnaður skammtur af Caelyx, leiði til hættu á eituráhrifum á hjarta fyrir sjúklinga með alnæmistengt-KS (> 400 mg</m2), þarf meira en 20 meðferðir af Caelyx á 40 til 60 vikum.

Að auki voru tekin vefjasýni úr hjartavöðva þessara 8 sjúklinga með æxli sem fengið höfðu heildarskammt af antracýklíni á 509 mg/m2-1.680 mg/m2. Stig samkvæmt Billinghamkvarðanum (eituráhrif á hjarta) voru á bilinu 0-1,5 stig. Þessi stigafjöldi er í samræmi við engin eða væg eituráhrif á hjarta.

Í III. stigs lykilrannsókn með doxórúbicíni urðu 58/509 (11,4%) einstaklingar sem valdir voru með slembivali (10 meðhöndlaðir með Caelyx í skammtinum 50 mg/m2/ á 4 vikna fresti á móti

48 einstaklingum sem meðhöndlaðir voru með doxórúbicín í skammtinum 60 mg/m2/ á 3. vikna fresti), fyrir eituráhrifum á hjarta samkvæmt skilgreiningu meðferðaráætlunarinnar, á meðan á meðferðinni stóð og/eða í eftirfylgninni. Eituráhrif á hjarta voru skilgreind sem lækkun um 20 punkta eða meira miðað við upphafsgildi ef hvíldar LVEF hélst í eðlilegu hlutfalli eða lækkun um 10 punkta eða meira ef LVEF varð óeðlilegt (minni en lægri eðlileg mörk). Enginn þeirra 10 einstaklinga sem fengu Caelyx og urðu fyrir eituráhrifum á hjarta samkvæmt LVEF mælikvarðanum fengu einkenni hjartabilunar. Aftur á móti fundu 10 af 48 einstaklingum sem fengu doxórúbicín og urðu fyrir eituráhrifum á hjarta samkvæmt LVEF-mælikvarðanum, einnig fyrir einkennum hjartabilunar.

Hjá sjúklingum með æxli, þ.m.t. undirhóp sjúklinga með brjóstakrabbamein og krabbamein í eggjastokkum, sem fengu skammtinn 50 mg/m2/meðferðarlotu með uppsöfnuðum lífstíðar skammti af antracýklíni 1.532 mg/m2, var tíðni klínískt greinilegrar hjartabilunar lág. Af þeim 418 sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Caelyx skammtinum 50 mg/m2/meðferðalotu og gerðar voru grunnrannsóknir á útfallsbroti vinstri slegils (LVEF) og að minnsta kosti ein fylgimæling með MUGA-skanna, voru

88 sjúklingar með uppsafnaðan skammt af antracýklíni > 400 mg/m2, skammtur sem sýnt hefur verið fram á að tengdist vaxandi hættu á eituráhrifum á hjarta með hefðbundnu doxórúbicíni. Einungis 13 af þessum 88 sjúklingum (15%) höfðu klínískt marktæka breytingu á LVEF, skilgreint sem LVEF gildi minna en 45% eða lækkun um að minnsta kosti 20 stig miðað við upphafsgildi. Ennfremur varð einungis einn sjúklingur (sem fékk heildarskammt af antracýklíni 944 mg/m2) að hætta í meðferð vegna klínískra einkenna hjartabilunar.

Eins og með önnur æxlishemjandi lyf, sem skemma DNA, hefur verið skýrt frá bráðu kyrningahvítblæði og afbrigðilegum mergvexti (myelodysplasia) hjá sjúklingum sem fengið höfðu samsetta meðferð með doxórúbicíni. Þess vegna verður að fylgjast vel með blóðhag allra sjúklinga sem meðhöndlaðir eru með doxórúbicíni.

Þó örsjaldan hafi verið greint frá staðbundnu drepi eftir leka út úr æð við meðferð með Caelyx þá er lyfið talið ertandi. Dýrarannsóknir hafa bent til þess að gjöf doxórúbicín hýdróklóríðs í lípósómefnablöndu minnki líkur á sköddun af völdum leka úr æð. Ef einkenni um leka úr æð koma fram (t.d. stingir og roði) ætti að hætta innrennslinu strax og hefja það að nýju í annarri bláæð. Það kann að draga úr einkennum að setja ísbakstur yfir svæðið í u.þ.b. 30 mínútur. Caelyx má ekki gefa í vöðva eða undir húð.

Húðviðbrögð vegna fyrri geislameðferðar hafa sjaldan tekið sig upp að nýju við gjöf Caelyx.

Reynsla eftir markaðssetningu

Í töflu 9 er lýst aukaverkunum sem komið hafa fram við notkun Caelyx eftir markaðssetningu. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar

1/10

Algengar

1/100 til < 1/10

Sjaldgæfar

1/1.000 til < 1/100

Mjög sjaldgæfar

1/10.000, < 1/1.000

Koma örsjaldan fyrir

< 1/10.000 þar með talin einstök tilvik.

Tafla 9. Aukaverkanir sem komið hafa fram við notkun Caelyx eftir markaðssetningu

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Koma örsjaldan fyrir

Afleidd æxli í munni1

Æðar

 

Sjaldgæfar

Segarek í bláæð, þ.m.t. segabláæðabólga,

 

segamyndun í bláæð og lungnasegarek

Húð og undirhúð

 

Koma örsjaldan fyrir

Regnbogaroðasótt, Stevens Johnson-heilkenni

 

og eitrunardreplos í húðþekju

1Greint hefur verið frá tilvikum krabbameins í munni hjá sjúklingum á langvarandi meðferð (lengur en eitt ár) með Caelyx eða þeim sem hafa fengið stærri uppsafnaðan skammt en 720 mg/m2 (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Bráð ofskömmtun af doxórúbicín hýdróklóríði magnar eituráhrif þess varðandi bólgur í slímhúðum, hvítkornafæð og blóðflagnafæð. Meðferð slíks ástands hjá alvarlega mergbældum sjúklingi felst í innlögn á sjúkrahús, sýklalyfjagjöf, gjöf blóðflagna og hvítra blóðkorna og einkennameðferð slímhúðarbólgu (mucositis).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Frumuskemmandi lyf (antracýklín og skyld lyf), ATC flokkur: L01DB01.

Verkunarháttur

Virkt efni í Caelyx er doxórúbicín hýdróklóríð sem er frumueitur af antracýklín flokki fengið úr Streptomyces peucetius var. caesius. Nákvæmur verkunarháttur doxórúbicíns gegn æxlum er ekki þekktur. Yfirleitt er talið að hindrun á DNA-, RNA- og próteinuppbyggingu stuðli að meirihluta frumuskemmandi áhrifanna. Sennilega er þetta afleiðing af innskoti antracýklíns milli aðliggjandi basa-para í DNA-uppbyggingunni sem kemur þannig í veg fyrir endurnýjun þeirra.

Verkun og öryggi

Lokið var við III. stigs slembiúrtaks samanburðarrannsókn á Caelyx og doxórúbicíni á

509 sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum. Tilgangur aðferðarlýsingarinnar var að sýna fram á að Caelyx væri ekki lakara en doxórúbicín og öfugt, hættuhlutfall lifunar án framvindu sjúkdóms (progression-free survival (PFS)) var 1,00 (95% CI fyrir HR=0,82-1,22). Hættuhlutfall lifunar án framvindu sjúkdóms í meðferðinni þegar það var aðlagað að fyrirfram ákveðnum breytum var í samræmi við PFS fyrir ITT-þýðið.

Frumgreiningin á hjartaeituráhrifum sýndi að hættan á að fá aukaverkanir á hjartað vegna verkunar uppsafnaðs skammts af antracýklíni var marktækt minni hjá þeim sjúklingum sem fengu Caelyx en þeim sem fengu doxórúbicín (HR=3,16, p<0,001). Eftir uppsafnaðan skammt stærri en 450 mg/m2 komu engar aukaverkanir fram á hjarta.

III. stigs samanburðarrannsókn á Caelyx og topotecan lauk hjá 474 sjúklingum með krabbamein í þekjufrumum eggjastokkanna eftir að fyrsta meðferðin með platínulyfjum misheppnaðist. Heildarlifun var meiri hjá sjúklingum, sem fengu meðferð með Caelyx en þeim sem fengu meðferð með topotecan, eins og fram kemur í áhættuhlutfalli (HR) sem nemur 1,216 (95% CI: 1,000; 1,478), p=0,050. Heildarlifun eftir 1, 2, og 3 ár var hver um sig 56,3%, 34,7% og 20,2% fyrir Caelyx, samanborið við 54,0%, 23,6% og 13,2% fyrir topotecan.

Hjá undirhópi sjúklinga með platínunæman sjúkdóm var munurinn meiri: HR 1,432 (95% CI: 1,066; 1,923), p=0,017. Heildarlifun eftir 1, 2, og 3 ár var hver um sig 74,1%, 51,2% og 28,4% fyrir Caelyx, samanborið við 66,2%, 31,0% og 17,5% fyrir topotecan.

Meðferðin var svipuð í undirhópi sjúklinga með sjúkdóm sem platínulyf ráða ekki við: HR

1,069 (95% CI: 0,823; 1,387), p=0,618. Heildarlifun eftir 1, 2, og 3 ár var hver um sig 41,5%, 21,1% og 13,8% fyrir Caelyx, samanborið við 43,2%, 17,2% og 9,5% fyrir topotecan.

Í III. stigs slembaðri, opinni, fjölsetra rannsókn með mismunandi sjúklingahópum (parallel group) með 646 sjúklingum með mergæxli sem höfðu fengið a.m.k. eina fyrri meðferð og þar sem meðferð með

antracýklíni hafði ekki borið árangur, var gerður samanburður á öryggi og verkun Caelyx í samsettri meðferð með bortezomibi og bortezomib einlyfjameðferð. Marktækur ávinningur kom í ljós við fyrsta endapunkt, þ.e. tíma fram að versnun sjúkdóms (TTP) hjá sjúklingum sem fengu samsetta meðferð með Caelyx og bortezomibi samanborið við sjúklinga sem fengu bortezomib einlyfjameðferð eins og 35% (95% CI: 21-47%), p < 0,0001 áhættuminnkun, sem byggist á 407 TTP tilvikum, bendir til. Tíminn fram að versnun sjúkdóms var 6,9 mánuðir (miðgildi) hjá sjúklingum sem fengu bortezomib einlyfjameðferð og 8,9 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu Caelyx og bortezomib í samsettri meðferð. Milligreining, sem var skilgreind í rannsóknaráætluninni (byggði á 249 TTP tilvikum), olli því að rannsókninni var hætt fyrr vegna jákvæðra niðurstaðna varðandi verkun lyfsins. Þessi milligreining sýndi TTP áhættuminnkun sem nam 45% (95% CI: 29-57%), p < 0,0001. Tíminn fram að sjúkdómsversnun var 6,5 mánuðir (miðgildi) hjá sjúklingum sem fengu bortezomib einlyfjameðferð og 9,3 mánuðir hjá sjúklingum sem fengu Caelyx og bortezomib í samsettri meðferð. Þótt niðurstöðurnar séu ekki fullmótaðar eru þær skilgreindar sem lokagreining á rannsóknaráætluninni. Lokagreiningin á heildarlifun sem var gerð eftir eftirfylgni í 8,6 ár (miðgildi) sýndi ekki fram á marktækan mun á heildarlifun meðferðarhópanna tveggja. Miðgildi heildarlifunar var 30,8 mánuðir (95% CI:

25,2-36,5 mánuðir) fyrir sjúklingana sem fengu bortezomib einlyfjameðferð og 33,0 mánuðir (95% CI: 28,9-37,1 mánuður) fyrir sjúklingana sem fengu samsetta meðferð með Caelyx og bortezomibi.

5.2Lyfjahvörf

Caelyx er pegýleruð lípósómefnablanda af doxórúbicín hýdróklóríði með langan helmingunartíma í blóði. Pegýleruð lípósóm innihalda ísettan yfirborðshluta vatnssækinu fjölliðunni metóxýpólýetýlen glýkólin (MPEG). Þessir beinu MPEG hópar vísa út frá lípósóm yfirborðinu og mynda varnarhjúp sem minnkar samband milli tveggjalaga fituhimnunnar og efnanna í blóðvökva. Þetta leiðir til þess að Caelyx lípósóm eru lengur í blóðrás en ella. Pegýleruð lípósóm eru nógu smá (meðal þvermál u.þ.b. 100 nm) til að komast ósködduð gegnum afbrigðilegar æðar til æxla. Merki um gegnflæði pegýleraðra lípósóma frá blóðæðum og innsog þeirra og uppsöfnun í æxlum hafa sést í músum með

C-26 ristilkrabbamein og í erfðabreyttum músum með KS-lík æxli. Pegýleruð lípósóm hafa einnig lítt gegndræp uppistöðuefni úr fitu og innra vatnskennt buffer kerfi sem sameinast um að halda doxórúbicín hýdróklóríð í hjúpi á meðan lípósómið dvelst í blóðrásinni.

Það er marktækur munur á lyfjahvörfum Caelyx í sermi manna miðað við það sem tilkynnt hefur verið fyrir staðlað doxórúbicín hýdróklóríð lyfjaform. Caelyx sýndi línuleg lyfjahvörf í lágum skömmtum (10 mg/m2-20 mg/m2). Caelyx sýndi lyfjahvörf, sem voru ekki línuleg, í skammtinum yfir 10 mg/m2-60 mg/m2. Staðlað doxórúbicín hýdróklóríð hefur mikla vefjadreifingu (dreifingarrúmmál: 700 til 1.100 l/m2) og hraða úthreinsun (24 til 73 l/klst./m2). Þvert á móti eru lyfjahvörf Caelyx þannig að það er að mestu leyti lokað inn í æðakerfinu og úthreinsun doxórúbicíns úr blóði er háð lípósóma burðarhlutanum. Doxórúbicín losnar eftir að lípósómin hafa farið út úr æðakerfinu og inn í vefi.

Í sambærilegum skömmtum verður blóðþéttni og AUC gildi Caelyx, sem er eingöngu pegýleruð lípósóm form af doxórúbicín hýdróklóríði (inniheldur 90-95% af mældu doxórúbicíni), marktækt hærri en þau sem fást þegar staðlað doxórúbicín hýdróklóríð lyfjaform er gefið.

Ekki má nota Caelyx og önnur lyfjaform af doxórúbicín hýdróklóríði í staðinn fyrir hvert annað.

Lyfjahvörf í þýðinu

Lyfjahvörf Caelyx voru metin hjá 120 sjúklingum úr 10 mismundandi klínískum rannsóknum þar sem notað var lyfjahvarfafræðileg þýðisnálgun. Lyfjahvörf Caelyx í skammtabilinu 10 mg/m2 til 60 mg/m2 var best lýst sem 2 hólfa ólínulegum líkönum með núll-stigs inngjöf og útskilnaði samkvæmt Michaelis-Menten ferli. Meðalúthreinsun Caelyx var 0,030 l/klst./m2 (á bilinu 0,008 til

0,152 l/klst./m2) og meðaldreifingarrúmmál var 1,93 l/m2 (á bilinu 0,96-3,85 l/m2) nokkurn veginn plasmarúmmálið. Greinanlegur helmingunartími var á bilinu 24-231 klukkustund, með miðgildið 73,9 klukkustundir.

Sjúklingar með brjóstakrabbamein

Lyfjahvörf Caelyx sem voru metin hjá 18 sjúklingum með brjóstakrabbamein voru svipuð og lyfjahvörf sem metin voru hjá 120 sjúklingum með mismunandi krabbamein. Meðalúthreinsun var

0,016 l/klst./m2 (á bilinu 0,008 til 0,027 l/klst./m2) og meðaldreifingarrúmmál var 1,46 l/m2 (á bilinu 1,10-1,64 l/m2). Greinanlegur helmingunartími var 71,5 klukkustund (á bilinu 45,2-

98,5 klukkustundir).

Sjúklingar með krabbamein í eggjastokkum

Lyfjahvörf Caelyx, sem voru metin hjá 11 sjúklingum með krabbamein í eggjastokkum, voru svipuð og lyfjahvörf sem metin voru hjá 120 sjúklingum með mismunandi krabbamein. Meðalúthreinsun var 0,021 l/klst./m2 (á bilinu 0,009-0,041 l/klst./m2), meðaldreifingarrúmmál var 1,95 l/m2 (á bilinu 1,67- 2,40 l/m2). Meðalhelmingunartími var 75 klukkustundir (á bilinu 36,1-125 klukkustundir).

Sjúklingar með alnæmistengt Kaposi-sarkmein

Lyfjahvörf Caelyx voru metin hjá 23 sjúklingum með Kaposi-sarkmein sem fengið höfðu staka skammta af 20 mg/m2 gefnir sem innrennsli í 30 mínútur. Sjá má lyfjahvarfabreyturnar fyrir Caelyx (eingöngu pegýleruð lípósóm form af doxórúbicín hýdróklóríði og lítið magn af óhjúpuðu doxórúbicín hýdróklóríði) sem komu fram eftir skammtinn 20 mg/m2 eins og tafla 10 gefur til kynna.

Tafla 10. Lyfjahvarfa mælingarniðurstöður hjá sjúklingum með alnæmistengt-KS meðhöndluðum með Caelyx

 

 

Meðaltal meðalskekkja

Mælibreyta

20 mg/m2 (n=23)

Hámarksstyrkur í plasma* (míkróg/ml)

8,34

0,49

Útskilnaður úr plasma (l/klst./m2)

0,041

0,004

Dreifingarrúmmál (l/m2)

2,72 0,120

AUC (míkróg/ml klst.)

590 58,7

helmingunartími (klukkustundir)

5,2

1,4

helmingunartími (klukkustundir)

55,0 4,8

*Mælt í lok 30 mínútna innrennslis

5.3Forklínískar upplýsingar

Í fjölskammta rannsóknum á dýrum virðast eituráhrif Caelyx mjög lík og hjá mönnum sem fengið hafa langtíma innrennsli af doxórúbicín hýdróklóríði. Varðandi Caelyx þá leiðir hjúpun doxórúbicín hýdróklóríðs í pegýleruðum lípósómum til mismunandi sterkra áhrifa samkvæmt eftirfarandi:

Hjartaáhrif

Rannsóknir á kanínum hafa sýnt að hjartaeituráhrif Caelyx eru minni samanborið við hefðbundin doxórúbicín hýdróklóríð lyfjaform.

Húðáhrif

Í rannsóknum framkvæmdum á rottum og hundum eftir endurtekna gjöf Caelyx komu fram alvarlegar húðbólgur og sáramyndanir eftir klíníska skammta. Í rannsóknum á hundum komu þessir áverkar sjaldnar fyrir og voru minna alvarlegir þegar skammtar voru minnkaðir eða lengra millibil haft milli skammta. Svipaðir húðáverkar, sem er lýst sem handa-fótaheilkenni, komu einnig fyrir hjá sjúklingum eftir langtíma innrennsli í bláæð (sjá kafla 4.8).

Ofnæmissvörun

Í fjölskammta eitrunarrannsóknum á hundum kom fram eftir gjöf pegýleraðra lípósóma (lyfleysa), bráð svörun sem einkenndist af lágum blóðþrýstingi, fölum slímhúðum, auknu munnvatnsrennsli, uppköstum og tímabundinni ofvirkni þar sem sljóleiki fylgdi á eftir. Svipuð viðbrögð, en ekki eins alvarleg, komu einnig fram hjá hundum sem meðhöndlaðar voru með Caelyx og doxórúbicíni.

Minna blóðþrýstingsfall varð eftir formeðhöndlun með andhistamínum. Hins vegar var svörunin ekki lífshættuleg og hundarnir jöfnuðu sig fljótlega eftir að meðferð var stöðvuð.

Staðbundin áhrif

Þolrannsóknir við gjöf undir húð benda til þess að Caelyx samanborið við venjulegt doxórúbicín hýdróklóríð valdi minni staðbundinni ertingu og skemmd á vef eftir hugsanlegan leka úr æð.

Stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi áhrif

Enda þótt engar rannsóknir hafi verið gerðar á doxórúbicín hýdróklóríði í Caelyx er vitað að hið lyfjafræðilega virka innihaldsefni Caelyx er stökkbreytandi og krabbameinsvaldandi. Pegýleruð lyfleysu lípósóm eru hvorki stökkbreytandi né hættuleg erfðaefninu.

Eituráhrif á æxlun

Caelyx leiddi til nokkurrar rýrnunar á eggjastokkum og eistum í músum eftir einstakan skammt á 36 mg/kg. Minnkuð þyngd á eistum og minnkað magn sæðisfrumna voru til staðar í rottum eftir endurtekna skammta 0,25 mg/kg/dag og dreifðar hrörnunarbreytingar í sáðpíplum og veruleg minnkun á myndun sæðisfrumna komu fram í hundum eftir endurtekna skammta 1 mg/kg/dag (sjá kafla 4.6).

Eituráhrif á nýru

Rannsókn hefur sýnt fram á að stakur skammtur af Caelyx í bláæð, tvisvar sinnum stærri en meðferðarskammtur, hefur eituráhrif á nýru hjá öpum. Eituráhrif á nýru hafa jafnvel komið í ljós við minni staka skammta af doxórúbicín hýdróklóríði hjá rottum og kanínum. Þar sem mat á öryggisgagnagrunni eftir markaðssetningu fyrir Caelyx hefur ekki bent til marktækra eituráhrifa á nýru, sem tengjast Caelyx, er hugsanlegt að þessar niðurstöður frá öpum hafi ekki þýðingu varðandi áhættumat hjá sjúklingum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

-(2-1,2-tvístearoyl-sn-glycero(3)phosphooxy ethylcarbamoyl)- -metoxýpólý(oxýetýlen)-40 natríumsalt (MPEG-DSPE)

að fullu hýdrógenerað soja fosfatidýlkólín (HSPC) kólesteról

ammoníum súlfat súkrósi

histidín

vatn fyrir stungulyf saltsýra natríumhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

20 mánuðir.

Eftir þynningu:

-Sýnt hefur verið fram á að efna- og eðlisfræðilegt geymsluþol lyfsins er 24 klukkustundir við 2°C til 8°C.

-Frá örverufræðilegu sjónarmiði ætti að nota lyfið strax. Ef það er ekki notað strax er geymslutími og ástand lyfsins fyrir notkun á ábyrgð notandans og ætti ekki að fara yfir 24 klukkustundir við 2°C-8°C.

-Lyfjaleifum skal fargað.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymsluskilyrði eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Ílátið er 10 ml (20 mg) og 25 ml (50 mg) glerhettuglas af gerð 1 með gráum silikoneruðum brómóbútýl-tappa og álinnsigli.

Caelyx kemur sem pakki með 1 hettuglasi eða 10 hettuglösum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Notið ekki efni sem hefur kekkjast eða er ekki alveg tært.

Varúðar er þörf við meðhöndlun Caelyx lausnarinnar. Nota skal hanska. Berist Caelyx á húð eða slímhúð skal þvo svæðið þegar í stað vandlega með sápu og vatni. Caelyx skal meðhöndla og farga skal leifum þess í samræmi við reglur sem gilda fyrir önnur krabbameinslyf.

Ákveðið skammtinn af Caelyx sem gefa á (miðast við ráðlagðan skammt og líkamsyfirborð sjúklings). Dragið tilhlýðilegt rúmmál af Caelyx upp í sæfða sprautu. Smitgátar skal gætt í hvívetna þar sem engin rotvarnarefni eða bakteríuheftandi efni eru til staðar í Caelyx. Skammtinn af Caelyx skal þynna með 5% (50 mg/ml) glúkósainnrennslislausn áður en það er gefið. Fyrir skammtinn

< 90 mg, þynnið Caelyx í 250 ml og fyrir skammtinn 90 mg þynnið Caelyx í 500 ml. Innrennslið má taka 60 eða 90 mínútur eins og skýrt er frá í kafla 4.2.

Botnfall getur myndast í Caelyx lausninni ef önnur lausn en 5% (50 mg/ml) glúkósa innrennslisvökvi, lausn er notuð til þynningar eða ef einhver bakteríuheftandi efni eru til staðar eins og bensýlalkóhól.

Mælt er með að Caelyx innrennslisslangan sé tengd í gegnum hliðartengi bláæðaslöngu með 5% (50 mg/ml) glúkósalausn. Gefa má innrennslið í útbláæð. Ekki nota innfellda síu.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21. júní 1996.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. maí 2006.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf