Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Capecitabine SUN (capecitabine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCapecitabine SUN
ATC-kóðiL01BC06
Efnicapecitabine
FramleiðandiSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Filmuhúðuð tafla.

1. HEITI LYFS

Capecitabine SUN 150 mg filmuhúðaðar töflur.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af capecítabíni.
Hjálparefni með þekkta verkun:
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20,69 mg af vatnsfríum laktósa. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Capecitabine SUN 150 mg filmuhúðaðar töflur eru ljósferskjulituðmarkaðsleyfisporöskjulaga, tvíkúpt 11,5 mm x 5,7 mm töflur merkt með '150' á annarri hliðinni og ómerkt á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

 

 

með

 

 

 

Capecítabín er notað sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga eftir skurðaðgerð á III. stigs (C-stig Dukes)

krabbameini í ristli (sjá kafla 5.1).

lengur

 

 

 

 

Capecítabín er notað sem meðferð á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum (sjá

kafla 5.1).

ekki

 

 

 

 

 

Capecítabín er notað sem upphafsmeðferð á langt gengnu krabbameini í maga ásamt meðferð með

platínusamböndum (sjá kafla 5.1).

 

 

er

 

 

 

Capecítabín er notað með dóc taxeli (sjá kafla 5.1) til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein sem er staðbundið langtLyfiðgengið eða með meinvörpum eftir að önnur krabbameinslyfjameðferð hefur ekki borið árangur. Fyrri meðferðir ættu að hafa innihaldið antracýklín. Capecítabín er einnig notað í einlyfja meðferð til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein sem er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum þegar taxön og antracýklín innihaldandi krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist eða frekari antracýklín meðferð er ekki ráðlögð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Capecítabín á eingöngu að gefast af sérfræðingum með reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja. Ráðlagt er að fylgjast vel með öllum sjúklingum meðan á fyrstu meðferðarlotu stendur.

Ef sjúkdómurinn fer versnandi eða óbærilegra eitrunareinkenna verður vart skal hætta meðferðinni. Í töflu 1 má sjá útreikning á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við 1250 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni og í töflu 2 sambærilegan útreikning fyrir 1.000 mg/m2 byrjunarskammt.

Skammtar

Ráðlagðir skammtar (sjá kafla 5.1):

Einlyfja meðferð

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og brjóstakrabbamein

Ráðlagður upphafsskammtur capecítabíns sem eina lyfið til viðbótarmeðferðar á krabbameini í ristli, til meðferðar á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum eða brjóstakrabbameini sem er staðbundið langt gengið með meinvörpum er 1250 mg/m2 gefið tvisvar á dag (kvölds og morguns; samsvarar heildardagsskammti 2500 mg/m2) í 14 daga og síðan skal taka 7 daga hvíld. Viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með III. stigs krabbamein í ristli er ráðlögð í 6 mánuði í heild.

Samsett meðferð

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og magakrabbamein

Þegar um samsetta meðferð er að ræða á að minnka ráðlagðan byrjunarskammt capecítabíns í

800 - 1000 mg/m² þegar gefið er tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld, eða í 625 mg/m² tvisvar á dag þegar gefið er samfellt (sjá kafla 5.1). Ráðlagður byrjunarskammtur í samsettri meðferð með írínótekani er 800 mg/m2 þegar gefið er tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld ásamt 200 mg/m2 af írínótekani á degi 1. Þegar bevacízúmab er gefið í samsettri meðferð hefur það engin áhrif á byrjunarskammt capecítabíns. Lyfjaforgjöf til að viðhalda nægilegri vökvun og koma í veg fyrir uppköst samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir císplatín skal hafin áður en gjöf císplatíns hefst hjá sjúklingum sem fá capecítabín og císplatín í samsettri meðferð. Mælt er með lyfjaforgjöf með

ógleðistillandi lyfjum, samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir oxaliplatín, hjá sjúklingum sem fá markaðsleyfi

capecítabín og oxaliplatín í samsettri meðferð. Viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með III. stigs krabbamein í ristli er ráðlögð í 6 mánuði í heild.

Brjóstakrabbamein

Þegar capecítabín er notað með dócetaxeli við meðferð á brjóstakrabb meini með meinvörpum er

ráðlagður byrjunarskammtur þess 1250 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld, ásamt

dócetaxeli 75 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti. Lyfjaforgjöf með barkstera til

inntöku t.d. dexametasóni samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dócetaxel skal hafin áður en gjöf dócetaxels hefst hjá sjúklingum sem fá capecítabín og dócetaxel gefið í samsettri meðferð.

Capecítabín skammtaútreikningur

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 1

Útreikningur á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við

 

1250 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni

 

 

 

 

 

 

Skammtur 1250 mg/m2 (tvisvar á dag)

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Heill skammtur

Fjöldi 150 mg taflna

 

Minnkaður

Minnkaður

 

 

 

er

og/eða 500 mg taflna

 

skammtur (75%)

skammtur (50%)

 

 

 

hverju sinni (ávallt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1250 mg/m2

gefið kvölds og

 

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

Lyfið

 

morguns)

 

 

 

Líkams-yfirborð

Skammtur

 

 

 

 

Skammtur hverju

Skammtur hverju

(m2)

 

hverju sinni

150 mg

500 mg

 

sinni (mg)

sinni (mg)

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur

Tafla 2 Útreikningur á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við 1.000 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni

 

 

Skammtur 1.000 mg/m2 (tvisvar á dag)

 

 

 

 

 

 

 

 

Heill skammtur

Fjöldi 150 mg taflna

Minnkaður

Minnkaður skammtur

 

 

og/eða 500 mg taflna

skammtur (75%)

(50%)

 

 

hverju sinni (ávallt

 

 

 

1000 mg/m2

gefið kvölds og

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

morguns)

 

 

Líkams-yfirborð

Skammtur hverju

 

 

Skammtur hverju

Skammtur hverju

(m2)

sinni (mg)

150 mg

500 mg

sinni (mg)

sinni (mg)

≤1,26

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Almennt

Við eituráhrifum af capecítabíni skal gefa meðferð við einkennum og/eða breyta skammtinum (gera

verði alvarleg eða lífshættuleg, t.d. hárlos, breytingarmeðá bragðskyni, breytingar á nöglum, má halda meðferð áfram með sama skammti án þess að minnka hann eða stöðva meðferð. Láta á sjúklinga sem

hlé á meðferðinni eða minnka skammtinn). Þegar skammtur hefur einu sinni verið minnkaður skal

ekki auka hann aftur síðar. Varðandi eituráhrif sem læknirinn sem sér um meðferðina telur ólíklegt að

taka capecítabín vita um þörf á að stöðva meðferð tafarlaust ef eituráhrif verða miðlungi mikil eða alvarleg. Ekki skal bæta upp skammta af capecítabíni sem sleppt hefur verið vegna eituráhrifa. Mælt er

með eftirfarandi breytingum á skömmtum, v gna eituráhrifa:

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

Tafla 3

Áform skammtalæk ana fyrir capecítabín (3 vikna lota eða samfelld meðferð)

 

Eituráhrif

 

Breytingar á skömmtum í hverri

Breyting á skammti

 

gráða*

 

 

er

ekki

 

við næstu lotu/skammt

 

 

 

meðferðarlotu

 

 

 

 

 

 

 

(% af byrjunarskammti)

Gráða 1

 

Lyfið

 

Óbreyttur skammtur

Óbreyttur skammtur

 

 

 

 

 

 

Gráða 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

 

 

Stöðva meðferð þar til einkennin eru

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2.

skipti

 

 

 

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-3.

skipti

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

-4.

skipti

 

 

 

 

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

 

 

Stöðva meðferð þar til einkennin eru

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2.

skipti

 

 

 

 

 

 

50%

 

Eituráhrif

Breytingar á skömmtum í hverri

Breyting á skammti

 

 

gráða*

meðferðarlotu

við næstu lotu/skammt

 

 

 

 

(% af byrjunarskammti)

 

-3.

skipti

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

 

Gráða 4

 

 

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

Hættið meðferð alveg

50%

 

 

 

eða

 

 

 

 

Ef læknir telur þörf á

 

 

 

 

áframhaldandi meðferð,

 

 

 

 

á að stöðva meðferð

 

 

 

 

þar til einkennin eru komin

 

 

 

 

 

 

-2.

skipti

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

 

*Samkvæmt National

Cancer Institute of Canada Clinical Trial

Group (NCIC CTG) Common Toxicity

Criteria (útgáfa 1) eða the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer

Therapy Evaluation Program, US national Cancer Institute, útgáfa 4,0. Varðandi handa-fótaheilkenni

og gallrauðadreyra, sjá kafla 4.4.

markaðsleyfi

Blóðmynd

 

Sjúklingar með daufkyrningafjölda < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 100 x 109/l í upphafi skulu ekki meðhöndlaðir með capecítabíni. Ef rannsóknarstofumat utan áætlun í meðferðarlotu sýnir að daufkyrningafjöldi lækkar niður fyrir 1,0 x 109/l eða að blóðflagnafjöldi fer niður fyrir 75 x 109/l, á að stöðva meðferð með capecítabíni.

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað í 3 vikna lotum ásamt öðrum lyfjum

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín r notað í 3 vikna lotum ásamt öðrum lyfjum á

að gera samkvæmt töflu 3 hér að framan fyrir capecítabín og samkvæmt viðeigandi samantekt á

eiginleikum lyfs fyrir hitt lyfið (hin lyfin).

með

meðferð með öllum lyfjunum.

lengur

 

Ef æskilegt er að fresta meðferð annaðhvort með capecítabíni eða hinu lyfinu (hinum lyfjunum) í upphafi meðferðarlotu, á að fresta gjöf allra lyfjanna þar til skilyrði eru uppfyllt fyrir að hefja aftur

Vegna eituráhrifa á meðan á m ðf rðarlotu stendur sem læknirinn sem sér um meðferðina álítur ekki

vera tengd capecítabíni á að haldaekkimeðferð með capecítabíni áfram og aðlaga skammtinn af hinu

 

er

lyfinu samkvæmt viðeigandi upplýsingum um lyfið.

Lyfið

 

Ef hætta þarf alveg með erð með hinu lyfinu (lyfjunum) má hefja aftur meðferð með capecítabíni þegar skilyrði fyrir að hefja aftur meðferð með capecítabíni hafa verið uppfyllt.

Þetta á við um allar ábendingar og alla sjúklingahópa.

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað samfellt ásamt öðrum lyfjum

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað samfellt ásamt öðrum lyfjum á að gera samkvæmt töflu 3 hér að framan fyrir capecítabín og samkvæmt viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir hitt lyfið (hin lyfin).

Aðlögun skammta fyrir ákveðna sjúklingahópa

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem ófullnægjandi upplýsingar um öryggi og virkni liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi, eru engar ákveðnar breytingar á skömmtum ráðlagðar. Engar upplýsingar liggja fyrir um skerta lifrarstarfsemi af völdum skorpulifrar eða lifrarbólgu.

Skert nýrnastarfsemi

Alvarlega skert nýrnastarfsemi er frábending fyrir notkun capecítabíns (kreatínín úthreinsun undir 30 ml/mín. [Cockcroft og Gault] í upphafi). Tíðni aukaverkana af gráðu 3 eða 4 hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-50 ml/mín.) er aukin samanborið við heildarþýðið. Hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi í upphafi, er ráðlögð skammtalækkun niður í 75% fyrir byrjunarskammt af 1250 mg/m2. Ekki er ráðlagt að minnka skammta fyrir byrjunarskammt 1.000 mg/m2 hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi. Ekki er ráðlagt að aðlaga byrjunarskammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 51-80 ml/mín. í upphafi). Nákvæmt eftirlit og meðferðarstöðvun er ráðlögð hjá sjúklingum sem fá aukaverkanir af 2, 3 eða 4 gráðu, meðan á meðferð stendur og skammta skal aðlaga samkvæmt ofangreindri töflu 3. Ef reiknuð kreatínín úthreinsun lækkar niður fyrir 30 ml/mín. meðan á meðferð stendur, á að stöðva meðferð með capecítabíni. Ráðleggingar um aðlögun skammta vegna skertrar nýrnastarfsemi eiga bæði við einlyfja meðferð og samsetta notkun (sjá einnig kaflann “Aldraðir” aftar).

Aldraðir

Þegar capecítabín er gefið eitt og sér þarf ekki að aðlaga byrjunarskammta. Aukaverkanir af gráðu 3 eða 4 sem stafa af meðferðinni, virtust þó vera algengari hjá sjúklingum ≥ 60 ára í samanburði við

yngri sjúklinga.

markaðsleyfi

Þegar capecítabín var notað ásamt öðrum lyfjum fundu aldraðir sjúklingar (≥65 ára) fyrir fleiri aukaverkunum af 3. og 4. gráðu, að meðtöldum þeim sem leiddu til meðferðarstöðvunar, samanborið við yngri sjúklinga. Ráðlagt er að fylgjast vandlega með sjúklingum ≥ 60 ára.

-

Samsett gjöf með dócetaxeli: Hækkuð tíðni á meðferðartengdum aukaverkunum af gráðu 3 eða 4

 

og meðferðartengdum alvarlegum aukaverkunum sáust hjá sjú lingum 60 ára og eldri (sjá

 

kafla 5.1). Ráðlögð er lækkun á byrjunarskammti capecítabíns í 75% (950 mg/m2 tvisvar á dag)

 

fyrir sjúklinga sem eru 60 ára eða eldri. Verði ekki vart við eituráhrif hjá sjúklingum ≥ 60 ára

 

sem fá lækkaðan byrjunarskammt af capecítabíni gefnu eð dócetaxeli í samsettri meðferð, má

 

 

 

 

 

með

 

hækka skammtinn af capecítabíni varlega í 1250 mg/m2 tvisvar á dag.

Börn

 

 

 

lengur

 

Engin viðeigandi not eru fyrir capecítabín hjá börn m við krabbameini í ristli, ristli og endaþarmi,

maga eða brjóstum.

 

 

 

 

Lyfjagjöf

 

ekki

 

 

4.3

Frábendingar

 

 

 

Gleypa á Capecitabine SUN töflur með vatni innan 30 mínútna eftir máltíð.

 

 

er

 

 

 

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða flúóróúracíli.

-Saga um alvarleg og óvænt ofnæmisviðbrögð við flúórópýrímídín meðferð.

-Sjúklingar með þekktan díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) skort (sjá kafla 4.4).

-Meðganga og brjóstagjöf.

-Sjúklingar með alvarlega hvítfrumnafæð (leukopenia), daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð.

-Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

-Sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun undir 30 ml/mín.).

-Meðferð með sórívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum, svo sem brívúdíni (sjá kafla 4.5).

-Ef frábending er fyrir hendi fyrir einhverju lyfjanna í samsettri meðferð á ekki að nota það lyf.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif sem takmarka skammta eru niðurgangur, kviðverkir, ógleði, munnbólga og handa- fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia). Flestar aukaverkanirnar ganga til baka og þarf ekki að hætta meðferð, jafnvel þótt sleppa þurfi nokkrum skömmtum af lyfinu eða minnka þá.

Niðurgangur. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá alvarlegan niðurgang og vökva- og elektrólýtatap skal bæta upp ef vessaþurrð kemur fram. Nota má hefðbundna meðferð við niðurgangi (t.d. með lóperamíði). Niðurgangur af NCIC CTC gráðu 2 er skilgreindur sem aukning á hægðalosun um 4 til 6 skipti á dag eða hægðalosun á nóttunni, niðurgangur af gráðu 3 er aukning á hægðalosun um 7 til 9 skipti á dag eða missir hægða ásamt frásogstruflunum. Niðurgangur af gráðu 4 er aukning á hægðalosun um ≥ 10 skipti á dag eða verulega blóðugur niðurgangur eða þörf fyrir næringu í æð. Minnka á skammta eftir því sem þörf krefur (sjá kafla 4.2).

Ofþornun: Koma skal í veg fyrir eða laga ofþornun strax í upphafi. Sjúklingar með lystarleysi, þróttleysi, ógleði, uppköst eða niðurgang geta ofþornað hratt. Ofþornun getur valdið bráðri nýrnabilun, einkum hjá sjúklingum sem fyrir eru með skerta nýrnastarfsemi eða þar sem capecítabín er gefið samhliða lyfjum sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru. Bráð nýrnabilun af völdum ofþornunar getur hugsanlega verið banvæn. Ef ofþornun af gráðu 2 (eða meiri) á sér stað skal stöðva capecítabín meðferð strax og leiðrétta ofþornunina. Ekki skal hefja meðferð að nýju fyrr en vökvabúskapur sjúklings hefur verið leiðréttur og náðst hefur stjórn á undirliggjandi ástæðum eða þær leiðréttar. Gera skal aðlaganir á skömmtum sem nauðsynlegar eru vegna aukaverkana, eins og þurfa þykir (sjá

kafla 4.2).

eða útlimahörundroði vegna krabbameinslyfjameðferðar). Handa-fótaheilk nni af gráðu 1 einkennast

Handa-fótaheilkenni (einnig þekkt sem handa-fótahúðviðbrögðmarkaðsleyfieða palmar-plantar erythrodysesthesia

af dofa, tilfinningatruflun/skyntruflun, náladofa, sársaukalausri bólgu eða húðroða á höndum og/eða fótum og/eða óþægindum sem ekki hafa áhrif á dagleg störf sjúklingsins.

Handa-fótaheilkenni af gráðu 2 einkennast af sársaukafullum roða og bólgu á höndum og/eða fótum

og/eða óþægindum sem hafa áhrif á dagleg störf sjúklingsins.

handa-fótaheilkenna af gráðu 2 eða 3, skal hætta meðferð með capecítabíni þar til einkennin hverfa

Handa-fótaheilkenni af gráðu 3 einkennast af vessandi flögnun, sármyndun, blöðrumyndun og slæmum verkjum í höndum og/eða fótum og/eða verulegum óþægindum sem valda því að sjúklingurinn er ekki fær um að stunda vinnu sína ogmeðer ófær um að sinna daglegum störfum. Komi til

eða hafa minnkað niður í einkenni af gráðu 1. Eftir handa-fótaheilkenni af gráðu 3 skal gefa minni skammta af capecítabíni þegar meðferð erlengurhafin á ný. Þegar capecítabín og císplatín eru notuð í

samsettri meðferð er ekki mælt með notkun B6-vítamíns (pýrídoxíns) við einkennabundna meðferð eða auka forvarnarmeðferð á handa-fótah ilke ni vegna skýrslna sem birtar hafa verið um að slíkt geti dregið úr virkni císplatíns. Vísbendingar eru um að dexpantenól hafi fyrirbyggjandi verkun gegn handa- fótaheilkenni hjá sjúklingumekkisem fá meðferð með capecítabíni.

Eituráhrif á hjarta. Greint erhefur v rið frá eituráhrifum á hjarta við meðferð með flúórópýrímídínum, þar á meðal hjartadrep, hjartaöng, hjartsláttartruflanir, hjartalost, skyndidauða og breytingar á hjartalínuriti (að meðtöldumLyfið örfáum tilfellum af QT lengingu). Þessar aukaverkanir kunna að vera algengari hjá sjúklingum með fyrri sögu um kransæðasjúkdóma. Greint hefur verið frá hjartsláttartruflunum (að meðtöldum sleglatifi, torsade de pointes og hægum hjartslætti), hjartaöng, hjartadrepi, hjartabilun og hjartavöðvakvilla hjá sjúklingum sem fengu meðferð með capecítabíni. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um alvarlegan hjartasjúkdóm, hjartsláttartruflanir og hjartaöng (sjá kafla 4.8).

Blóðkalsíumlækkun eða óeðlileg blóðkalsíumhækkun. Greint hefur verið frá blóðkalsíumlækkun og óeðlilegri blóðkalsíumhækkun meðan á meðferð með capecítabíni stendur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með blóðkalsíumlækkun eða óeðlilega blóðkalsíumhækkun sem er til staðar þegar meðferð hefst (sjá kafla 4.8).

Miðtauga- eða úttaugakerfissjúkdómur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með miðtauga- eða úttaugakerfissjúkdóm t.d. meinvörp í heila eða taugakvilla (neuropathy) (sjá kafla 4.8).

Sykursýki eða truflanir á elektrólýtum. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sykursýki eða truflanir á elektrólýtum, þar sem meðferð með capecítabíni getur gert ástandið verra.

Segavörn með kúmarínafleiðu. Í rannsókn á milliverkunum lyfja með einum skammti af warfaríni var marktæk aukning á meðal AUC (+57%) S-warfaríns. Þessar niðurstöður benda til milliverkunar,

sennilega vegna bælingar á cýtókróm P450 2C9 ísóensímkerfinu af völdum capecítabíns. Fylgjast ætti gaumgæfilega með blóðstorkusvörun (INR eða prótrombíntíma) hjá sjúklingum sem fá samhliða capecítabín og segavarnarmeðferð með kúmarínafleiðu til inntöku og skammtur af segavarnarlyfi stilltur í samræmi við hana (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi. Þar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um öryggi og verkun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, skal fylgjast vel með áhrifum capecítabíns hjá sjúklingum með væga til miðlungs mikið skerta lifrarstarfsemi, óháð því hvort um meinvörp í lifur er að ræða eða ekki. Stöðva skal gjöf capecítabíns ef meðferðartengd hækkun verður á bílírúbíni > 3,0 x efri viðmiðunarmörk eða á meðferðartengd hækkun á lifraramínótransferösum (ALT, AST) > 2,5 x efri viðmiðunarmörk. Halda má einlyfja meðferð með capecítabíni áfram þegar bílírúbín lækkar í ≤ 3,0 x efri viðmiðunarmörk eða lifraramínótransferasar lækka í ≤ 2,5 x efri viðmiðunarmörk.

Skert nýrnastarfsemi. Tíðni 3 eða 4 gráðu aukaverkana hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-50 ml/mín.) eykst samanborið við heildarþýðið (sjá kafla 4.2 og 4.3).

DPD skortur. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa óvænt og alvarleg eituráhrif (t.d. munnbólga,

tafarlaust þar til sýnileg eituráhrif hverfa. Íhuga á að hætta memarkaðsleyfiferð fyrir fullt og allt með hliðsjón af klínísku mati á upphafi, lengd og alvarleika þeirra eituráhrifa sem fram koma.

niðurgangur, daufkyrningafæð og eituráhrif á taugakerfi) sem tengjast 5-FU verið rakin til skorts á

virkni DPD (díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa). Því er ekki hægt að útiloka t ngsl milli minnkaðrar

virkni DPD og aukinna hugsanlega lífshættulegra eituráhrifa 5-FU.

Ekki má gefa sjúklingum með þekktan DPD skort capecítabín (sjá kafla 4.3). Ef sjúklingar með óþekktan DPD skort fá capecítabín geta komið fram lífshættuleg eituráhrif sem lýsa sér sem bráð

ofskömmtun (sjá kafla 4.9). Ef fram koma bráð 2-4 gráðu eituráh if verður að hætta meðferð

Fylgikvillar í augum. Fylgjast á vandlega með sjúklingum með tilliti til fylgikvilla í augum, svo sem

glærubólgu og hornhimnusjúkdóma, einkum ef þeir hafa sögu um augnkvilla. Hefja á meðferð við

augnkvillum eftir því sem er klínískt viðeigandi.

með

 

Alvarleg húðviðbrögð. Capecítabín getur valdið alvarlegum húðviðbrögðum svo sem Stevens-Johnson

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

heilkenni og eitrunardreplosi húðþekju (toxic epidermal necrolysis). Hætta á notkun capecítabíns fyrir

 

lengur

fullt og allt hjá sjúklingum sem fá alvarleg húðviðbrögð meðan á meðferð stendur.

Hjálparefni. Þar sem þetta lyf inniheldurekki vatnsfrían laktósa sem hjálparefni ættu sjúklingar með

sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog

ekki að taka þetta lyf.

er

Lyfið

 

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Milliverkanir við önnur lyf

Hvarfefni fyrir cýtókróm P-450 2C9: Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum milli capecítabíns og annarra hvarfefna CYP2C9, nema warfaríns. Gæta á varúðar ef capecítabín er gefið samtímis hvarfefnum fyrir 2C9 (t.d. fenýtóíni). Sjá einnig upplýsingar hér að neðan um milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður og kafla 4.4.

Segavörn með kúmarínafleiðu: Breytingar á storkuprófum og/eða blæðingar hafa sést hjá sjúklingum sem fengu capecítabín samhliða segavarnarlyfjum af kúmaríngerð, s.s. warfarín og fenprókúmon. Þessar milliverkanir sáust allt frá nokkrum dögum upp í allt að nokkrum mánuðum eftir upphaf capecítabín meðferðar og í fáeinum tilvikum allt að einum mánuði eftir að hætt var að taka capecítabín. Í klínískri milliverkana rannsókn á lyfjahvörfum, eftir stakan 20 mg skammt af warfaríni, jók capecítabín meðferð AUC S-warfaríns um 57% með 91% aukningu á INR gildum. Þar sem engin áhrif voru á umbrot R-warfaríns, benda þessar niðurstöður til þess að capecítabín dragi úr myndun

ísóensímsins 2C9, en hafi engin áhrif á ísóensímin 1A2 og 3A4. Sjúklingar sem nota segavarnarlyf af kúmaríngerð samhliða capecítabíni, eiga að vera undir reglulegu eftirliti, m.t.t. breyttra storkumælistærða (PT eða INR) og aðlaga skal skammt segavarnarlyfsins samkvæmt því.

Fenýtóín: Greint hefur verið frá aukinni þéttni fenýtóíns í plasma við samhliða meðferð með capecítabíni og fenýtóíni, sem í einu tilviki leiddi til eitrunareinkenna af völdum fenýtóíns. Reglulega skal fylgjast með hvort þéttni fenýtóíns hækki í plasma hjá sjúklingum sem taka fenýtóín samhliða capecítabíni.

Fólínsýra/fólsýra: Samsett rannsókn með capecítabíni og fólínsýru gaf til kynna að fólínsýra hefði ekki umtalsverð áhrif á lyfjahvörf capecítabíns og umbrotsefni þess. Hins vegar hefur fólínsýra áhrif á lyfhrif capecítabíns og getur fólínsýra aukið eituráhrif lyfsins: hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni einu sér notað í meðferð með hléum er 3000 mg/m2 á dag, en aðeins 2000 mg/m2 á dag þegar capecítabín er notað samhliða fólínsýru (30 mg til inntöku tvisvar á dag). Aukin eituráhrif geta skipt máli þegar skipt er úr meðferð með 5-FU/LV í meðferð sem inniheldur capecítabín. Þetta getur einnig skipt máli við uppbótarmeðferð með fólsýru við fólatskorti, vegna skyldleika milli fólínsýru og fólsýru.

vera minnst 4 vikna biðtími frá lokum meðferðar með sórívúdínmarkaðsleyfieða meðferðar með efnafræðilega skyldum hliðstæðum svo sem brívúdíni og að upphafi capecítabín meðferðar.

Sórívúdín og hliðstæður: Klínísk marktækri lyfjamilliverkun milli sórívúdíns og 5-FU, vegna

hömlunar sórívúdíns á díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa hefur verið lýst. Þ ssi milliverkun, sem leiðir

til aukinnar flúórópýrímídín eitrunar, getur leitt til dauða. Því á ekki gefa capecítabín samhliða

sórívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum, svo sem brívúdíni (sjá kafla 4.3). Það verður að

Sýrubindandi lyf: Könnuð voru áhrif sýrubindandi lyfs sem innihélt álhýdroxíð og magnesíumhýdroxíð á lyfjahvörf capecítabíns. Fram kom lítils háttar hækkun á plasmaþéttni

capecítabíns og einu af umbrotsefninu (5’-DFCR), en það mældust engin áhrif á aðalumbrotsefnin þrjú

(5’-DFUR, 5-FU og FBAL).

með

 

Allópúrinól: Milliverkanir milli 5-FU og allópúrinóls hafa sést; með mögulegri lækkun á virkni 5-FU.

Forðast skal samhliða notkun allópúrinóls m ð capecítabíni.

 

 

lengur

Interferón alfa: Hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni var 2000 mg/m2 á dag þegar það

er gefið með interferóni alfa-2a (3 millj. a.e./m2 á dag) samanborið við 3000 mg/m2 á dag þegar

capecítabín var notað eitt sér.

ekki

 

er

 

 

Geislameðferð: Hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni einu sér þegar notuð er

skammtaáætlun meðLyfiðhléum er 3000 mg/m2 á dag, en þegar capecítabín er notað ásamt geislameðferð við krabbameini í endaþarmi er hámarksskammtur sem þolist af capecítabíni 2000 mg/m2 á dag með því að nota annaðhvort samfellda meðferð eða daglega gjöf frá mánudegi til föstudags meðan á 6 vikna geislameðferð stendur.

Oxalíplatín: Ekki kom fram klínískt marktækur munur á áhrifum capecítabíns eða umbrotsefna þess, óbundinni platínu eða platínu í heild þegar capecítabín var gefið ásamt oxalíplatíni eða ásamt oxalíplatíni og bevacízúmabi.

Bevacízúmab: Ekki komu fram klínískt marktæk áhrif bevacízúmabs á lyfjahvarfabreytur capecítabíns eða umbrotsefna þess þegar oxalíplatín var til staðar.

Milliverkanir við fæðu

Í öllum klínískum rannsóknum var sjúklingum bent á að taka capecítabín ekki síðar en 30 mínútum eftir máltíð. Þar sem núverandi upplýsingar um öryggi og virkni lyfsins byggjast á inntöku með fæðu, er ráðlagt að taka capecítabín með máltíð. Gjöf lyfsins með mat dregur úr frásogshraða capecítabíns (sjá kafla 5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun á meðan á meðferð með capecítabíni stendur. Gera skal sjúklingi grein fyrir mögulegri hættu fyrir fóstrið ef þungun verður eftir að meðferð er hafin með capecítabíni. Nota á fullnægjandi getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Meðganga

Engar rannsóknir hafi verið gerðar á notkun capecítabíns hjá þunguðum konum, þó skal líta svo á að capecítabín geti valdið fósturskaða ef það er gefið þunguðum konum. Í rannsóknum á eitrunaráhrifum á æxlun dýra, olli gjöf capecítabíns fósturvísisdauða og fósturskemmdum. Þessa má vænta þegar um afleiður flúórópýrímídíns er að ræða. Þungun er frábending fyrir notkun capecítabíns.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar eru fyrir hendi um hvort capecítabín skilst út í brjóstamjólk. Í mjólkandi músum fannst tiltölulega mikið magn af capecítabíni og umbrotsefnum þess í mjólk. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með capecítabíni stendur.

Frjósemimarkaðsleyfi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif capecítabíns á frjósemi. Konur á barneignaraldri og karlar tóku aðeins þátt í lykilrannsóknum á capecítabíni ef þau samþykktu að nota fullnægjandi getnaðarvörn til að forðast þungun meðan á rannsókninni stóð og í ásættanlegan tíma eftir henni lauk.

Í dýrarannsóknum komu fram áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Capecítabín hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Capecítabín getur valdið svima, þreytu og ógleði.

með

4.8 Aukaverkanir

lengur

Samantekt á öryggi

 

Heildarmynd af öryggi capecítabíns er byggð á upplýsingum frá yfir 3000 sjúklingum á einlyfja

meðferð með capecítabíni eða capecítabíni ásamt mismunandi krabbameinslyfjameðferðum við

ýmsum ábendingum. Öryggi einlyfjaekkimeðferðar með capecítabíni við brjóstakrabbameini með

meinvörpum, við krabbam ini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og sem viðbótarmeðferð við

er

krabbameini í ristli er sambærilegt. Sjá kafla 5.1 varðandi lýsingu á helstu rannsóknum, að meðtöldum

rannsóknargerðum og helstu niðurstöðum um virkni.

Algengustu meðferðartengduLyfið

aukaverkanirnar og/eða aukaverkanir sem skipta læknisfræðilega miklu

máli voru meltingarfæratruflanir (einkum niðurgangur, ógleði, uppköst, kviðverkir og munnbólga), handa-fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia), þreyta, þróttleysi, lystarleysi, eituráhrif á hjarta, aukin truflun á starfsemi nýrna hjá þeim sem eru með vanstarfsemi nýrna og segamyndun/segarek.

Samantekt á aukaverkunum, sett upp í töflu

Aukaverkanir sem rannsóknarlæknir telur hugsanlega, líklega eða örlítið tengda gjöf capecítabíns eru taldar upp í töflu 4 fyrir capecítabín sem einlyfja meðferð og í töflu 5 fyrir capecítabín gefið með mismunandi krabbameinslyfjameðferðum við ýmsum ábendingum. Eftirfarandi fyrirsagnir eru notaðar til að flokka aukaverkanir eftir tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Capecítabín einlyfja meðferð

Í töflu 4 eru taldar upp aukaverkanir sem tengjast capecítabíni sem einlyfja meðferð og byggjast á öryggisupplýsingum sem teknar hafa verið saman úr þremur stórum klínískum rannsóknum með yfir 1900 sjúklingum (rannsóknir M66001, SO14695 og SO14796). Aukaverkanirnar hafa verið færðar í viðeigandi tíðniflokk samkvæmt heildartíðni úr úrtaksgreiningunni.

Tafla 4 Yfirlit yfir tengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum á einlyfja meðferð með capecítabíni

Líffæraflokku

Mjög algengar

 

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

r

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Koma

 

 

Allar gráður

 

 

Allar gráður

Alvarlegar og/eða

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

lífshættulegar (gráða

(reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

 

 

læknisfræðilegu máli

lyfsins)

Sýkingar af

-

 

 

 

Herpes veirusýking,

Graftarsótt,

 

völdum sýkla

 

 

 

 

Nefkoksbólga,

 

Þvagfærasýking,

 

og sníkjudýra

 

 

 

 

Sýking í neðri hluta

Húðbeðsbólga

 

 

 

 

 

 

öndunarvegar

 

(cellulitis), Kokbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítsveppasýking í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

munni, Inflúensa, Maga-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og garnabólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sveppasýking, Sýking,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tannígerð

 

Æxli, góðkynja

-

 

 

 

-

 

 

Fituvefsæxli

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

-

 

 

 

Daufkyrningafæð,

Daufkyrningafæð með

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

með

hita, Blóðfrumnafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyrningafæð,

 

 

 

 

 

 

 

lengur

Blóðflagnafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítkornafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

Rauðalosblóðleysi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hækkað INR

 

 

 

 

 

 

 

 

(International normalised

 

 

 

 

 

 

 

 

ratio)/lengdur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prótrombíntími

 

Ónæmiskerfi

-

 

 

 

-

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

 

Vessaþurrð,

 

Sykursýki,

 

næring

Lyfið

er

 

Þyngdartap

 

Kalíumskortur í blóði,

 

 

 

 

 

 

 

Lystartruflun,

 

 

 

 

 

 

 

Vannæring, Hækkun á

 

 

 

 

 

 

 

þríglýseríðum í blóði

 

Geðræn

-

 

 

 

Svefnleysi, Þunglyndi

Ringlun, Ofsahræðsla,

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

Depurð, Minnkuð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kynhvöt

 

Taugakerfi

-

 

 

 

Höfuðverkur,

 

Málstol, Minnisleysi,

Eitrunarhvítvefsheil

 

 

 

 

 

Svefnhöfgi, Sundl,

Óregluhreyfing, Aðsvif,

akvilli (toxic

 

 

 

 

 

Náladofi,

 

Jafnvægistruflanir,

leukoencephalopath

 

 

 

 

 

Bragðskynstruflun

Snertiskynstruflanir,

y) (kemur örsjaldan

 

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur taugakvilli

fyrir)

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

-

 

 

 

Aukin táramyndun,

Minnkuð sjónskerpa,

Þrengsli í

 

 

 

 

 

Tárubólga, Augnerting

Tvísýni

táragöngum (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hornhimnusjúkdóm

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ar (mjög sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glærubólga (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf), dílótt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glærubólga (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf)

Líffæraflokku

Mjög algengar

Algengar

 

 

Sjaldgæfar

Mjög

r

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Koma

 

Allar gráður

 

Allar gráður

 

Alvarlegar og/eða

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

 

 

 

lífshættulegar (gráða

(reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

 

læknisfræðilegu máli

lyfsins)

Eyru og

-

 

 

-

 

 

Svimi, Eyrnaverkur

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

-

 

 

-

 

 

Óstöðug öng, Hjartaöng,

Sleglatif (mjög

 

 

 

 

 

 

 

Blóðþurrð í hjartavöðva,

sjaldgæf), QT

 

 

 

 

 

 

 

Gáttatif,

lenging (mjög

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttaróregla,

sjaldgæf), Torsade

 

 

 

 

 

 

 

Hraðsláttur,

de points (mjög

 

 

 

 

 

 

 

Gúlshraðsláttur,

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttarónot

hægsláttur (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

æðakrampi (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf)

Æðar

-

 

 

Segabláæðarbólga

 

Segamyndun í

 

 

 

 

 

 

 

 

djúpbláæðum,

 

 

 

 

 

 

 

 

Háþrýstingur,

 

 

 

 

 

 

 

 

Depilblæðingar,

 

 

 

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hitasteypur, Útlimakuldi

 

Öndunarfæri,

-

 

 

Mæði, Blóðnasir,

 

 

Segarek í lungum,

 

brjósthol og

 

 

 

Hósti, Nefrennsli

 

 

Loftb jóst,

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

Blóðspýtingur, Astmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Mæði við áreynslu

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Meltingarfæri

Niðurgangur,

 

Blæðing í

 

 

Þarmastífla,

 

 

Uppköst,

 

 

meltingarvegi,

 

 

Skinuholsvökvi,

 

 

Ógleði,

 

 

Hægðatregða, Verkir í

 

Garnabólga, Magabólga,

 

 

Munnbólga,

 

efri hluta kviða ,

með

 

Kyngingartregða, Verkir

 

 

 

 

 

 

 

Kviðverkir

 

Meltingartr flanir,

 

í neðri hlutakviðar,

 

 

 

 

 

Uppþemba,

 

 

Vélindabólga, Óþægindi

 

 

 

 

 

Munnþurrkur

 

 

í kviðarholi,

 

 

 

 

 

lengur

 

 

Vélindabakflæði,

 

 

 

 

ekki

 

 

Ristilbólga, Blóð í

 

 

 

 

 

 

hægðum

 

Lifur og gall

-

er

Gallrauðadreyri,

 

 

Gula

Lifrarbilun (mjög

 

 

 

Óeðlileg lifrarpróf

 

 

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

gallteppulifrarbólga

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf)

Húð og

Handa- og

 

Útbrot, Hárlos,

 

 

Blöðrur, Húðsár, Útbrot,

Húðhelluroði

undirhúð

fótaheilkenni

 

Hörundsroði,

 

 

Ofsakláði,

(Cutaneous lupus

 

Lyfið

 

 

Húðþurrkur, Kláði,

 

Ljósnæmisviðbrögð,

erythematosus)

 

(palmar-plantar

 

 

erythrodysaes-

 

Dökkir blettir á húð

 

Hörundsroði í lófa,

(mjög sjaldgæf),

 

thesia

 

 

(hyperpigmentation),

 

Bólga í andliti, Purpuri,

alvarleg

 

syndrome)

 

Dröfnuútbrot (rash

 

Ofurnæmi húðar eftir

húðviðbrögð svo

 

 

 

 

macular), Húðflögnun,

 

geislameðferð (radiation

sem Stevens-

 

 

 

 

Húðbólga,

 

 

recall syndrome)

Johnson heilkenni

 

 

 

 

Litarútfellingarkvillar

 

 

og eitrunardreplos

 

 

 

 

(pigmentationdisorder),

 

 

húðþekju (toxic

 

 

 

 

Naglakvillar

 

 

 

epidermal

 

 

 

 

 

 

 

 

necrolysis) (kemur

 

 

 

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir) (sjá

 

 

 

 

 

 

 

 

kafla 4.4).

Stoðkerfi og

-

 

 

Verkir í útlimum,

 

 

Liðbólga, Beinverkur,

 

stoðvefur

 

 

 

Bakverkur, Liðverkir

 

Andlitsverkur, Stirðleiki

 

 

 

 

 

 

 

 

í stoðkerfi,

 

 

 

 

 

 

 

 

Vöðvaslappleiki

 

Nýru og

-

 

 

-

 

 

Vatnsnýra, Þvaglos, Blóð

 

þvagfæri

 

 

 

 

 

 

í þvagi, Næturþvaglát,

 

13

Líffæraflokku

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

r

 

 

 

sjaldgæfar/Koma

 

Allar gráður

Allar gráður

Alvarlegar og/eða

örsjaldan fyrir

 

 

 

lífshættulegar (gráða

(reynsla eftir

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

markaðssetningu

 

 

 

læknisfræðilegu máli

lyfsins)

 

 

 

Hækkað kreatínín í blóði

 

Æxlunarfæri

-

-

Blæðingar frá

 

og brjóst

 

 

leggöngum

 

Almennar

Þreyta,

Hiti, Útlimabjúgur,

Bjúgur, Kuldahrollur,

 

aukaverkanir

Þróttleysi

Vanlíðan, Verkur fyrir

Inflúensulík veikindi,

 

og

 

brjósti

Hrollur, Hækkaður

 

aukaverkanir á

 

 

líkamshiti

 

íkomustað

 

 

 

 

Capecítabín í samsettri meðferð

Í töflu 5 eru taldar upp aukaverkanir sem tengjast notkun capecítabíns ásamt mismunandi krabbameinslyfjameðferðum við ýmsum ábendingum og byggjast á öryggisupplýsingum frá yfir 3000 sjúklingum. Aukaverkanir eru færðar í viðeigandi tíðniflokk (mjög algengar eða algengar) samkvæmt hæstu tíðni sem sást í einhverri af stóru klínísku rannsóknunum og er aðeins bætt við ef

hefur verið um fyrir capecítabín í einlyfja meðferð eða fyrir hittmarkaðsleyfilyfið í einlyfja meðferð (í gögnum og/eða viðkomandi samantekt á eiginleikum lyfs).

þær sáust til viðbótar við þær sem sáust í einlyfja meðferð með capecítabíni ða voru flokkaðar með

hærri tíðni en í einlyfja meðferð með capecítabíni (sjá töflu 4). Sjaldgæfar aukaverkanir sem tilkynnt

hefur verið um fyrir capecítabín í samsettri meðferð eru í samræmi við ukaverkanir sem tilkynnt

Sumar af aukaverkununum eru algengar aukaverkanir hins lyfsins í samsettu meðferðinni (t.d. útlægur skyntaugakvilli með dócetaxeli og oxalíplatíni, háþrýstingur með bevacízúmabi); samt sem áður er ekki hægt að útiloka versnun á einkennum með capecítabíni.

 

 

 

 

 

 

 

með

 

Tafla 5

Yfirlit yfir tengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu

 

 

capecítabín í samsettri meðferð til viðbótar við þær sem sáust í einlyfja meðferð með

 

 

capecítabíni eða voru flokkaðar með hærri tíðni en í einlyfja meðferð með capecítabíni

 

 

lengur

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

 

 

Algengar

Mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Koma

 

 

 

 

Allar gráður

 

 

Allar gráður

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

er

ekki

 

 

 

(reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

 

 

lyfsins)

 

Sýkingar af

 

-

 

 

Ristill (herpes zoster),

 

 

völdum sýkla og

Lyfið

 

 

Þvagfærasýking, Hvítsveppasýking

 

 

sníkjudýra

 

 

 

í munni, Sýking í efri hluta

 

 

 

 

 

 

öndunarvegar, Nefslímubólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Inflúensa, +Sýking, Áblástur

 

 

Blóð og eitlar

+Daufkyrningafæð,

Beinmergsbæling,

 

 

 

 

+Hvítkornafæð,

+Daufkyrningafæð með hita

 

 

 

 

+Blóðleysi, + Hiti með

 

 

 

 

 

 

 

daufkyrningafæð,

 

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

-

 

 

Ofnæmi

 

 

 

Efnaskipti og

Minnkuð matarlyst

Blóðkalíumlækkun,

 

 

næring

 

 

 

 

Blóðnatríumlækkun, Lækkað

 

 

 

 

 

 

 

magnesíum í blóði, Lækkað

 

 

 

 

 

 

 

kalsíum í blóði, Lækkaður

 

 

 

 

 

 

 

blóðsykur

 

 

 

Geðræn vandamál

-

 

 

Svefntruflanir, Kvíði

 

 

Taugakerfi

 

Náladofi,

 

Taugaskemmdir, Skjálfti,

 

 

 

 

Tilfinningarglöp,

Taugahvot, Ofnæmisviðbrögð,

 

 

 

 

Útlægur taugakvilli,

Skert snertiskyn

 

 

 

 

Útlægur skyntaugakvilli,

 

 

 

 

Líffæraflokkur

 

Mjög algengar

 

Algengar

Mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Koma

 

 

 

Allar gráður

 

 

Allar gráður

örsjaldan fyrir

 

 

 

 

 

 

 

 

(reynsla eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

 

 

lyfsins)

 

Bragðtruflun,

 

 

 

 

 

Höfuðverkur

 

 

 

 

Augu

Aukin táramyndun

 

Sjóntruflanir, Augnþurrkur,

 

 

 

 

 

 

 

Augnverkur, Skert sjón, Þokusjón

 

Eyru og

-

 

 

 

 

Suð fyrir eyrum, Heyrnarskerðing

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

-

 

 

 

 

Gáttatitringur, Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

 

hjarta/hjartadrep

 

Æðar

Fótabjúgur,

 

 

Roði, Lágþrýstingur, Lífshættuleg

 

 

Háþrýstingur,

 

blóðþrýstingshækkun, Hitakóf,

 

 

+Blóðreksstífla og

 

Bláæðabólga

 

 

segamyndun

 

 

 

 

Öndunarfæri,

Særindi í hálsi, Skert

Hiksti, verkur í barkakýli,

 

 

tilfinning í koki

 

Tilfinningartruflunmarkaðsleyfií munni,

 

brjósthol og

 

Raddtruflun

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Hægðateppa,

 

Blæðing í efri hluta meltingarv gar,

 

 

Meltingartruflanir

 

Munnsár, Magabólga, Óþægindi í

 

 

 

 

 

 

 

kvið, Vélindabakflæði, Verkur í

 

 

 

 

 

 

 

munnholi, Kynginga t egða,

 

 

 

 

 

 

 

Blæðing úr endaþ rmi, Verkir í

 

 

 

 

 

 

 

neðri hluta kviðar,

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

Náladofi í munni, Skert snertiskyn í

 

 

 

 

 

 

 

munni, Óþægindi í kviðarholi

 

Lifur og gall

-

 

 

 

 

Frávik frá lifrarstarfsemi

 

 

Skalli, Naglakvilli

lengur

 

 

Húð og undirhúð

 

A kin svitamyndun, Útbrot með

 

 

 

 

 

 

 

roða, Ofsakláði, Nætursviti

 

Stoðkerfi og

Vöðvaþrautir, Liðverkir,

Kjálkaverkir, Vöðvakippir,

 

stoðvefur

Verkir í útlimum

 

Kjálkastjarfi, Vöðvaslappleiki

 

Nýru og þvagfæri

-

 

 

ekki

 

Blóð í þvagi, Prótein í þvagi,

Bráð nýrnabilun af

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Minnkuð nýrnaúthreinsun

völdum ofþornunar

 

 

 

 

 

 

kreatíníns, Þvaglátstregða

(mjög sjaldgæf)

 

 

 

er

 

 

Slímhúðarbólga, Verkir í útlimum,

 

Almennar

Hiti, Slappleiki,

 

 

aukaverkanir og

+Svefnhöfgi, Hitaóþol

Verkir, Kuldahrollur, Brjóstverkur,

 

aukaverkanir á

Lyfið

 

 

 

Inflúensulík einenni, +Hiti,

 

íkomustað

 

 

 

Innrennslistengd viðbrögð,

 

 

 

 

 

Viðbrögð á stungustað, Verkur á

 

 

 

 

 

innrennslisstað, Verkur á

 

 

 

 

 

 

 

stungustað

 

Áverkar og

-

 

 

 

 

Mar

 

 

eitranir

 

 

 

 

 

 

 

 

+Fyrir hvern þessara þátta var mat á tíðni byggt á aukaverkunum af öllum gráðum. Fyrir þætti sem eru merktir “+” var mat á tíðni byggt á 3.-4. gráðu aukaverkunum. Aukaverkanir eru færðar inn samkvæmt hæstu tíðni sem sást í stóru klínsku rannsóknunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Handa-fótaheilkenni (sjá kafla 4.4)

Fyrir capecítabín skammta 1.250 mg/m2 tvisvar á dag, á degi 1 og 14 á hverjum þremur vikum var tíðni handa-fótaheilkennis af öllum gráðum 53% til 60% í klínískum rannsóknum á capecítabín einlyfja meðferð ( innifaldar eru rannsóknir á viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli, meðferð á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og meðferð á brjóstakrabbameini) og 63% tíðni sást í capecítabín /doxecetel arminum í meðferð á brjóstakrabbameini með meinvörpum. Fyrir

capecítabín skammta 1.000 mg/m2 tvisvar á dag á degi 1 og 14 á hverjum þremur vikum var tíðnin 22% til 30% af öllum gráðum af handa-fótaheilkenni í samsettri capecítabín meðferð.

Heildargreining 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabín einlyfja meðferð eða capecítabíni ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð við margþættum ábendingum (ristilkrabbameini, krabbameini í ristli og endaþarmi, maga- og brjóstakrabbameini) sýndi að handa-fótaheilkenni af öllum gráðum kom fram hjá 2066 (43%) sjúklinga eftir miðgildistímann 239 [95% öryggisbil 201, 288] daga, eftir að lyfjameðferð með capecítabíni hófst. Þegar niðurstöður allra rannsóknanna voru teknar saman voru eftirfarandi breytur tölfræðilega marktækt tengdar við aukna hættu á að þróa með sér handa-fótaheilkenni: aukinn upphafsskammtur capecítabíns (grömm), minnkandi uppsafnaður capecítabín skammtur (0,1*kg), aukið hlutfallslegt skammtamagn á fyrstu

6 vikunum, aukin lengd meðferðar (vikur), aukinn aldur (í 10 ára tímabilum), kvenkyn og gott upphafsástand skv. ECOG kvarða (0 á móti ≥ 1).

Niðurgangur (sjá kafla 4.4)

Capecítabín getur valdið niðurgangi sem hefur komið fram hjá allt að 50% sjúklinga.

Eituráhrif á hjarta (sjá kafla 4.4)

markaðsleyfi

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúkl nga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar niðurstöður allra rannsóknanna voru teknar saman að eftirfarandi breytur voru tölfræðilega marktækt tengdar við aukna hættu á fá niðurgang: aukinn upphafsskammtur capecítabíns (grömm), aukin lengd meðferðar (vikur), aukinn aldur (í 10 ára tímabilum) og kvenkyn. Eftirfarandi breytur voru tölfræðilega marktækt tengdar við minni hættu á niðurgangi: aukinn uppsafnaður capecítabín skammtur (0,1*kg) og au ið hlutfallslegt skammtamagn á fyrstu 6 vikunum.

Til viðbótar við þær aukaverkanir sem taldar eru uppmeðferðí töflum 4 og 5, hafa eftirfarandi aukaverkanir með tíðni undir 0,1% verið tengdar notkun einlyfja með capecítabíni byggt á

öryggisupplýsingum sem teknar hafa verið saman úr 7 klínískum rannsóknum með 949 sjúklingum (2 fasa III og 5 fasa II klínískar rannsóknir álengurkrabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og

brjóstakrabbamein með meinvörpum): hjartavöðvakvilli, hjartabilun, skyndilegur dauði og aukaslög frá sleglum (ventricular extrasystoles).

Heilakvilliekki

Til viðbótar við þær aukaverkanir sem taldar eru upp í töflum 4 og 5 og byggjast á sömu samantekt öryggisupplýsinga úr 7 klínískum rannsóknum, hefur heilakvilli einnig verið tengdur notkun einlyfja meðferð með capecítabíni, merð tíðni undir 0,1%.

Sérstakir sjúklingahóparLyfið

Aldraðir sjúklingar (sjá kafla 4.2)

Greining á gögnum um öryggi sjúklinga ≥ 60 ára að aldri sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni í einlyfja meðferð og greining á sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með samsettri meðferð capecítabíns og dócetaxels sýndi aukningu á tíðni meðferðartengdra aukaverkana af gráðu 3 og 4 og meðferðartengdra alvarlegra aukaverkana samanborið við sjúklinga < 60 ára aldri. Hjá sjúklingum

≥ 60 ára sem fengu capecítabín ásamt dócetaxeli varð oftar að stöðva meðferð vegna aukaverkana fyrr en hjá sjúklingum < 60 ára.

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar allar rannsóknirnar voru teknar saman að með auknum aldri (í 10 ára tímabilum) voru tölfræðilega marktæk tengsl milli aukinnar hættu á að fá handa-fótaheilkenni og niðurgang og minni hætta á daufkyrningafæð.

Kyn

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar allar rannsóknirnar voru teknar saman að

tölfræðilega marktæk tengsl voru hjá konum á aukinni hættu á handa-fótaheilkenni og niðurgangi og minni hættu á daufkyrningafæð.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5,2)

Greining á gögnum um öryggi sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni í einlyfja meðferð (krabbamein í ristli og endaþarmi) með skerta nýrnastarfsemi í upphafi sýndi aukningu á tíðni meðferðartengdra aukaverkana af 3 og 4 gráðu samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (36% sjúklinga án skertrar nýrnastarfsemi n=268 samanborið við 41% með vægt skerta nýrnastarfsemi n=257 og 54% með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi n=59) (sjá kafla 5.2). Hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi þurfti bæði að minnka lyfjaskammt hraðar (44%) samanborið við sjúklinga með enga skerðingu (33%) eða væga skerðingu á nýrnastarfsemi (32%) og hætta meðferð fyrr (21% hættu meðferð meðan á fyrstu tveimur meðferðarlotum stóð) miðað við 5% hjá sjúklingum með enga skerðingu á nýrnastarfsemi og 8% hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9Ofskömmtun

Aukaverkanir vegna bráðrar ofskömmtunar eru meðal annars ógleði, uppköst, niðurgangur, slímbólga, erting og blæðing í meltingarvegi og beinmergsbæling. Meðferð vegna ofskömmtunar byggist á

viðeigandi læknisfræðilegum aðferðum og stuðningslyfjameðferð með því markmiði að leiðrétta þau

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

klínísku einkenni sem upp koma og koma í veg fyrir mögulega aukakvilla af þeirra völdum.

5.

LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

með

 

5.1

Lyfhrif

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf , andmetabólítar, pýrímídínhliðstæður, ATC flokkur:

L01BC06

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Capecítabín er ekki frumuh mjandi flúórópýrímídín karbamatafleiða til inntöku. Það er forlyf án

 

 

er

 

 

 

 

frumuhemjandi eiginleika,Lyfiðsem umbreytist í frumuhemjandi lyfið 5-flúóróúracíl (5-FU). Capecítabín verður virkt í gegnum mörg ensímsskref (sjá kafla 5.2). Ensímið sem tekur þátt í síðustu umbreytingunni í 5-FU er týmídín fosfórýlasi (ThyPase) sem finnst í æxlisvefjum, en einnig í heilbrigðum vef, þó yfirleitt í minna magni. Í ósamgena græðlinga krabbameinslíkönum hjá mönnum sýndi capecítabín samverkandi áhrif gefið með dócetaxeli, sem getur tengst uppskipulagningu týmidíns fosfórýlasa af völdum dócetaxels.

Gögn benda til þess að umbrot 5-FU eftir anabólískum ferli blokki metýleringu deoxýúridýlsýru yfir í týmídýlsýru og trufli þannig myndun deoxýríbókjarnsýru (DNA). Innsetning 5-FU kemur einnig í veg fyrir myndun RNA og próteina. Þar sem DNA og RNA eru nauðsynlegar frumuskiptingu og vexti, geta áhrif 5-FU valdið týmídín skorti sem veldur röskun í vexti og frumudauða. Áhrifin af skorti á DNA og RNA eru mest á þær frumur sem skipta sér hratt og umbreyta 5-FU hratt.

Krabbamein í ristli og krabbamein í ristli og endaþarmi

Einlyfja meðferð með capecítabíni sem viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli

Upplýsingar úr einni fjölsetra, slembaðri, samanburðar III. stigs klínískri rannsókn hjá sjúklingum með III. stigs (C-stig Dukes) krabbamein í ristli styðja notkun capecítabíns sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með krabbamein í ristli (XACT rannsóknin; M66001). Í þessari rannsókn var

1987 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur og

síðan hlé í eina viku og gefið sem þriggja vikna lotur í 24 vikur) eða 5-FU og leukóvorín (Mayo Clinic meðferðaráform: 20 mg/m2 af leukóvoríni í bláæð og síðan 425 mg/m2 hleðsluskammt í bláæð af 5-FU á 1. til 5. degi á 28 daga fresti í 24 vikur). Capecítabín var a.m.k. jafngilt 5-FU/LV í bláæð hvað varðar lifun án sjúkdóms hjá þýði sem fékk meðferð (áhættuhlutfall 0,92; 95% öryggisbil 0,80-1,06). Í alveg slembuðu þýði sýndu mismunarpróf á capecítabíni á móti 5-FU/LV hvað varðar sjúkdómslausa lifun og heildarlifun áhættuhlutföllin 0,88 (95% öryggisbil 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95% öryggisbil 0,74 - 1,01; p = 0,060), fyrir hvora meðferð um sig. Miðgildiseftirfylgni þegar greiningin var gerð var 6,9 ár. Í fyrirfram skipulagðri fjölbreytu Cox greiningu, var sýnt fram á yfirburði capecítabíns samanborið við hleðsluskammt af 5-FU/LV. Eftirfarandi þættir voru fyrirfram ákveðnir fyrir líkanið í tölfræðilegri greiningaráætlun: Aldur, tími frá skurðaðgerð til slembiröðunar, kyn, CEA gildi við grunnlínu, eitlar við grunnlínu og land. Í alveg slembuðu þýðinu var sýnt fram á yfirburði capecítabíns samanborið við 5FU/LV hvað varðar lifun án sjúkdóms (áhættuhlutfall 0,849; 95% öryggisbil

0,739 - 0,976; p = 0,0212), sem og heildarlifun (áhættuhlutfall 0,828; 95% öryggisbil 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Samsett meðferð sem viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli

Upplýsingar úr einni fjölsetra, slembaðri, samanburðar III. stigs klínískri rannsókn hjá sjúklingum með

III. stigs (C-stig Dukes) krabbamein í ristli styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni

0,93]; p=0,0045). Hlutfall lifunar án sjúkdóms eftir 3 ár var 71%markaðsleyfifyrir XELOX borið saman við 67% fyrir 5-FU/LV. Greining niðurstaðna fyrir aukaendapunktinn með tilliti til lifunar án endurkomu

(XELOX) sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með krabbamein í ristli (NO16968 rannsóknin). Í

þessari rannsókn var 944 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni gefið sem þriggja vikna

lotur í 24 vikur (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur og síðan hlé í eina viku) í samsetningu með

oxalíplatíni (130 mg/m2 í æð á 2 klst. á 1. degi á 3 vikna fresti); 942 sjúklingum var slembiraðað á

hleðsluskammt af 5-FU og leukóvoríni. Í frumgreiningu niðurstaðna með tilliti til lifunar án sjúkdóms

hjá þeim hópi sem áætlað var að meðhöndla ( ITT population), var sýnt fram á meðferð með

XELOX væri marktækt betri en meðferð með 5-FU/LV (áhættuhlutfall=0,80; 95% öryggisbil=[0,69;

sjúkdóms styður þessar niðurstöður með áhættuhlutfallmeð= 0,78 (95% öryggisbil=[0,67; 0,92]; p=0,0024) fyrir XELOX borið saman við 5-FU/LV. XELOX sýndi tilhneigingu til bættrar heildarlifunar með áhættuhlutfall = 0,87 (95% öryggisbil=[0,72; 1,05]; p=0,1486), sem þýðir 13%

minnkun á dánarlíkum. Hlutfall heildarlifunar eftir 5 ár var 78% fyrir XELOX borið saman við 74% fyrir 5-FU/LV. Miðgildiseftirfylgni fyrir gr i ingu á virkni var 59 mánuðir fyrir heildarlifun og

57 mánuðir fyrir lifun án sjúkdóms. Hlutfa þátttakenda úr þeim hópi sem áætlað var að meðhöndla

 

 

 

lengur

sem hætti þátttöku í rannsókninni vegna aukaverkana var hærra í XELOX-hópnum (21%) en í

5-FU/LV-hópnum (9%).

 

ekki

 

 

 

 

Einlyfja meðferð með capecítabíni við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

 

er

 

 

Gögn úr tveimur einsLyfiðuppsettum, fjölsetra, slembuðum, samanburðar III. stigs klínískum rannsóknum (SO14695; SO14796), styðja notkun capecítabíns sem fyrstu lyfjameðferð til meðferðar á krabbameini í endaþarmi og ristli sem er með meinvörpum. Í þessum rannsóknum voru 603 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með einnar viku hléi og gefið sem 3 vikna meðferðarlotur). 604 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með 5-FU og leukóvoríni (Mayo meðferðaráform: 20 mg/m2 leukóvorín í æð fylgt eftir með 425 mg/m2 bólus í æð af 5-FU á 1. og 5. degi á 28 daga fresti). Heildarmarkmiða svörunarhraðinn sem stefnt var að í slembiröðuðu þýði (að mati rannsakanda) var 25,7% (capecítabín) miðað við 16,7% (Mayo meðferðaráform); p< 0,0002. Meðaltalstími að versnun var 140 dagar (capecítabín) miðað við

144 dagar (Mayo meðferðaráform). Meðallifun var 392 dagar (capecítabín) miðað við 391 dagar (Mayo meðferðaráform). Eins og er eru engin tiltæk samanburðargögn til um meðferð með capecítabíni einu sér við krabbameini í ristli og endaþarmi miðað við notkun á samsettri meðferð sem fyrstu meðferð.

Samsett meðferð sem upphafsmeðferð við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

Gögn úr fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn (NO16966) styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni eða oxalíplatíni og bevacízúmabi sem upphafsmeðferð við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Rannsóknin var tvískipt: Í fyrri hluta voru

2 hópar, en þar var 634 sjúklingum slembiraðað í tvo mismunandi hópa eftir meðferð, annaðhvort með XELOX eða FOLFOX-4; seinni hluti skiptist í 2x2 þætti þar sem 1401 sjúklingi var slembiraðað í

5-flúoróúracíl: i.v. stakur skammtur strax á eftir leukóvoríni.

fjóra mismunandi hópa eftir meðferð, með XELOX og lyfleysu, FOLFOX-4 og lyfleysu, XELOX og bevacízúmabi og FOLFOX-4 og bevacízúmabi. Sjá meðferðaráætlun í töflu 6.

Tafla 6 Meðferðaráætlanir í rannsókn NO16966 (mCRC)

 

Meðferð

Upphafsskammtur

Áætlun

FOLFOX-4

Oxalíplatín

85 mg/m2 i.v. á 2 klst.

Oxalíplatín á 1. degi á 2 vikna fresti

eða

 

 

 

Leukóvorín á 1. og 2. degi á 2 vikna

FOLFOX-4 +

Leukóvorín

200 mg/m2 i.v. á 2 klst.

fresti

bevacízúmab

 

 

 

5-Flúoróúracíl i.v. stakur

 

5-Flúoróúracíl

400 mg/m2 i.v. stakur

skammtur/innrennsli, hvort á 1. og

 

 

skammtur, og síðan

 

2. degi á 2 vikna fresti

 

 

600 mg/ m2 i.v. á

 

 

 

 

22 klst.

 

 

 

Lyfleysa eða

5 mg/kg i.v. á 30-

 

Á 1. degi á undan FOLFOX-4 á

 

bevacízúmab

90 mín.

 

2 vikna fresti

XELOX

Oxalíplatín

130 mg/m2 i.v. á 2 klst.

Oxalíplatín á 1. degi á 3 vikna fresti

eða

 

 

 

Capecítabín til inntöku tvisvar á dag í

XELOX+

Capecitabíne

1.000 mg/m2 til inntöku

2 vikur (og síðan 1 viku

bevacízúmab

 

tvisvar á dag

 

markaðsleyfi

 

 

meðferðarhlé)

 

Lyfleysa eða

7,5 mg/kg i.v. á

 

Á 1. degi á undan XELOX á 3 vikna

 

bevacízúmab

30-90 mín.

 

fresti

 

 

 

 

 

Sýnt var fram á að hópunum sem fengu XELOX vegnaði ekki verr en þeim sem fengu FOLFOX-4 í

heildarsamanburði hvað varðaði lifun án versnunar sjúkdóms í heild hjá sjúklingahópnum sem var kjörgengur í rannsóknina og hjá hópnum sem áætlað er að meðhöndla (ITT) (sjá töflu 7).

Samanburður á XELOX ásamt bevacízúmabi á mótimeðFOLFOX-4 ásamt bevacízúmabi var gerður í áður tilgreindri rannsóknargreiningu. Í þessum samanbu ði undirhópa var XELOX ásamt bevacízúmabi

Niðurstöðurnar gefa til kynna að XELOX sé jafngilt FOLFOX-4 hvað varðar heildarlifun (sjá töflu 7).

sambærilegt við FOLFOX-4 ásamt bevacízúmabilengurhvað varðaði lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall 1,01; 97,5% öryggisbil 0,84 -1,22). Miðgildiseftirfylgnin var 1,5 ár þegar frumgreiningin átti sér stað í hópnum sem áætlað er að meðhöndla; gögn úr greiningunni ásamt eftirfylgni í eitt ár til viðbótar má sjá í töflu 7. Greiningin á lifun án versnunar sjúkdóms á meðan á

meðferð stóð studdi hins vegar ek niðurstöður úr greiningunni á almennri lifun án versnunar

sjúkdóms og heildarlifun: áhættuhlutfall fyrir XELOX samanborið við FOLFOX-4 var 1,24 með

 

ekki

97,5% öryggisbil: 1,07 - 1,44. Þótt næmnigreining sýni að munur á skömmtunarskema og tímasetning

er

 

á æxlismati hafi áhrif á greininguna á lifun án versnunar sjúkdóms á meðan á meðferð stendur, hefur ekki fundist fullnægjandiLyfiðskýring á þessum niðurstöðum.

Tafla 7 Helstu niðurstöður um virkni fyrir greiningu sem kanna átti jafngildi tveggja meðferða (non-inferiority) í rannsókn NO16966

FRUMGREINING

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

(SH*: N=967; ITT**: N=1017)

(SH*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

HR

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

(Ör.bil 97,5%)

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

SH

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

SH

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

EFTIRFYLGNI Í 1 ÁR TIL VIÐBÓTAR

 

 

 

 

 

 

HR

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

(Ör.bil 97.5%)

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

SH

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

SH

1.00 (0.88; 1.13)

 

ITT

0.99 (0.88; 1.12)

 

*SH=Sjúklingahópur; **ITT=intent-to-treat population (hópur sem áætlað markaðsleyfier meðhöndla)

Í slembiraðaðri III, stigs klínískri samanburðarrannsókn (CAIRO) voru rannsökuð áhrif af notkun capecítabíns í byrjunarskömmtunum 1.000 mg/m2 í 2 vikur á 3 vikna fresti ásamt írínótekani sem

fyrsta valkosti til meðferðar sjúklinga með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum.

820 sjúklingum var slembiraðað og fengu þeir annars vegar kaflaskipta meðferð (sequential treatment) (n=410) eða samsetta meðferð (n=410). Kaflaskift meðfmeðrð samanstóð af fyrstu meðferð með

capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga), írínótekan sem annan valkost meðferðar

með capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt írínótekani (250 mg/m2 á degi 1)

(350 mg/m2 á degi 1) og sem þriðja valkostlengurmeðfe ðar blöndu af capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt oxalíplatíni (130 mg/m2 á degi 1). Samsett meðferð samanstóð af fyrstu meðferð

(XELIRI) og öðrum valkosti meðferðar, cap cítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt oxalíplatíni (130 mg/m2 á degi 1). Allar meðferðarlotur voru gefnar á 3 vikna fresti. Miðgildislifun án versnunar sjúkdóms í heild hjá hópnumekkisem áætlað er að meðhöndla var 5,8 mánuðir (öryggisbil 95% 5,1 - 6,2 mánuðir) þegar capecítabín var gefið eitt og sér og 7,8 mánuðir (öryggisbil 95%

7,0 - 8,3 mánuðir; p=0,0002)erfy ir XELIRI. Meðferðin tengdist þó aukinni tíðni eituráhrifa á meltingarfæri og daufkyrningafæðar meðan á fyrstu meðferð með XELIRI stóð (26% fyrir XELIRI og 11% fyrir fyrstu meðferðLyfiðmeð capecítabíni).

XELIRI-meðferð hefur verið borin saman við 5-FU ásamt írínótekani (FOLFIRI) í þremur slembiröðuðum rannsóknum á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í XELIRI-meðferðinni voru gefin 1.000 mg/m2 af capecítabíni tvisvar á dag á dögum 1-14 í þriggja vikna meðferðarlotu, ásamt 250 mg/m2 af írínótekani á degi 1. Í stærstu rannsókninni (BICC-C) var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI (n=144), hleðsluskammt af 5-FU (mIFL) (n=145) eða XELIRI (n=141) í opnum hluta rannsóknarinnar, auk þess að vera slembiraðað til að fá celecoxíb eða lyfleysu í tvíblindum hluta rannsóknarinnar. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms var 7,6 mánuðir fyrir FOLFIRI, 5,9 mánuðir fyrir mIFL (p=0,004) og 5,8 mánuðir fyrir XELIRI (p=0,015). Miðgildislengd heildarlifunar var 23,1 mánuðir fyrir FOLFIRI, 17,6 mánuðir fyrir mIFL (p=0,09) og 18,9 mánuðir fyrir XELIRI (p=0,27). Eituráhrif á meltingarfæri voru mun meiri hjá sjúklingum sem fengu XELIRI en hjá sjúklingum sem fengu FOLFIRI (niðurgangur hjá 48% þeirra sem fengu XELIRI en 14% þeirra sem fengu FOLFIRI).

Í EORTC-rannsókninni var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI (n=41) eða XELIRI (n=44) í opnum hluta rannsóknarinnar, auk þess að vera slembiraðað til að fá celecoxíb eða lyfleysu í tvíblindum hluta rannsóknarinnar. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms og heildarlifunar var styttri fyrir XELIRI en FOLFIRI (lifun án versnunar sjúkdóms 5,9 borið saman við 9,6 mánuði og

heildarlifun 14,8 borið saman við 19,9 mánuði), auk þess sem tilkynnt var um mikla tíðni niðurgangs hjá sjúklingum sem fengu XELIRI regimen (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

Í rannsókn Skof et al. var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI eða XELIRI. Heildarsvörunarhlutfall var 49% hjá hópnum sem fékk XELIRI og 48% hjá hópnum sem fékk FOLFIRI (p=0,76). Við lok meðferðar voru 37% sjúklinga í hópnum sem fékk XELIRI og 26% sjúklinga í hópnum sem fékk FOLFIRI án ummerkja um sjúkdóminn (p=0,56). Eituráhrif voru svipuð hjá meðferðarhópunum, að því undanskildu að oftar var tilkynnt um daufkyrningafæð hjá sjúklingum sem fengu FOLFIRI.

Montagnani et al notuðu niðurstöður úr þessum þremur ofantöldu rannsóknum til að framkvæma heildargreiningu á slembiröðuðum rannsóknum þar sem bornar voru saman FOLFIRI og XELIRI meðferðaráætlanir við meðferð krabbameins í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Marktæk minnkun hættu á versnun sjúkdóms tengdist FOLFIRI (áhættuhlutfall 0,76; 95% öryggismörk 0,62- 0,95; P <0,01), og stafaði sú niðurstaða að hluta til af því að XELIRI meðferðin sem notuð var þoldist illa.

Gögn úr slembiraðaðri klínískri rannsókn (Souglakos et al, 2012), þar sem borin var saman meðferð með FOLFIRI ásamt bevacízúmabi og meðferð með XELIRImarkaðsleyfiásamt bevacízúmabi, sýndu engan

marktækan mun á lifun án versnunar sjúkdóms eða heildarlifun milli meðferðarhópa. Sjúklingum var slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI ásamt bevacízúmabi (hópur A, n=167) eða XELIRI ásamt bevacízúmabi (hópur B, n=166). Í XELIRI-meðferðinni sem hópur B fékk voru gefin 1.000 mg/m2 af capecítabíni tvisvar á dag í 14 daga + 250 mg/m2 af írínótekani á degi 1. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms var 10,0 mánuðir fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 8,9 mánuðir fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,64, heildarlifun var 25,7 mánuðir fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 27,5 mánuðir fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,55, og svörunarhlutfall var 45,5% fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 39,8% fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,32. Hjá sjúklingum sem fengu XELIRI ásamt bevacízúmabi var tilkynnt um

sjúklingum sem fengu FOLFIRI ásamt bevacízúmabimeðog olli það marktækt aukinni tíðni seinkunar á meðferð, skammtaminnkunar og stöðvunlengurmeðferðar.

marktækt hærri tíðni niðurgangs, daufkyrningafæðar hita og handa-fóta heilkennis en hjá

Gögn úr slembiraðaðri, fjölsetra II. stigs klí ískri samanburðarrannsókn (AIO KRK 0604) styðja notkun capecítabíns í byrjunarskömmtunum 800 mg/m2 í 2 vikur á 3 vikna fresti ásamt írínótekani og bevacízúmabi sem fyrsta valkosti til meðferðar sjúklinga með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. 120 sjúklingum var slembiraðað til að fá breytta XELIRI-meðferð með capecítabíni

er

 

800 mg/m2 tvisvar á dag í tvær vikurekkiog síðan 7 daga hvíld), írínótekani (200 mg/m2

með 30 mínútna

innrennsli á degi 1 á 3 vikna fr sti) og bevacízúmabi (7,5 mg/kg með 30 til 90 mínútna innrennsli á degi 1 á 3 vikna fresti), en 127 sjúklingum var slembiraðað til að fá meðferð með capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í tvær vikur og síðan 7 daga hvíld), oxaliplatíni (130 mg/m2 með

2 klukkustunda innrennsli á degi 1 á 3 vikna fresti) og bevacízúmabi (7,5 mg/kg með 30 til 90 mínútna

innrennsli á degi 1 Lyfiðá 3 vikna fresti). Eftir eftirfylgni rannsóknarþýðisins að miðgildislengd

26,2 mánuðir var svörun við meðferð eins og sýnt er hér að neðan:

 

Tafla 8

Helstu niðurstöður um virkni fyrir AIO KRK rannsókn

 

 

 

XELOX + bevacízúmab

Breytt XELIRI+

Áhættuhlutfall

 

 

 

bevacízúmab

95% öryggismörk

 

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

P gildi

Lifun án versnunar sjúkdóms eftir 6 mánuði

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95% CI

 

69 - 84%

77 - 90%

 

 

Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms

 

 

ITT

 

10,4 mánuðir

12,1 mánuðir

0,93

95% CI

 

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

 

P=0,30

Miðgildislengd heildarlifunar

 

 

ITT

 

24,4 mánuðir

25,5 mánuðir

0,90

95% CI

 

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

 

P=0,45

Samsett meðferð sem annar valkostur meðferðar við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

Gögn úr fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn (NO16967) styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni sem annar valkostur meðferðar við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í þessari rannsókn var 627 sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum sem höfðu áður fengið meðferð með írínótekani ásamt flúorópýrímídín meðferðaráætlun sem upphafsmeðferð slembiraðað í meðferð með XELOX eða FOLFOX-4. Sjá töflu 6 varðandi skammtaáætlun XELOX og FOLFOX-4 (án lyfleysu- eða bevacízúmbabviðbótar). Sýnt var fram á að XELOX var ekki síðri en FOLFOX-4 hvað varðar lifun án versnunar hjá sjúklingahópnum samkvæmt rannsóknaráætlun og hópnum sem áætlað er að meðhöndla (sjá töflu 9). Niðurstöðurnar gefa til kynna að XELOX sé jafngilt FOLFOX-4 hvað varðar heildarlifun (sjá töflu 9). Miðgildiseftirfylgni þegar frumgreiningar voru gerðar í hópnum sem áætlað er að meðhöndla var

2,1 ár; gögn úr greiningum eftir 6 mánaða eftirfylgni til viðbótar eru einnig tekin með í töflu 9.

Tafla 9 Helstu niðurstöður um virkni fyrir greiningu sem kanna átti jafngildi tveggja meðferða (non-inferiority) í rannsókn NO16967

FRUMGREINING

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

(SRÁ*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(SRÁ*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

 

(Ör.bil 95%)

 

 

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

markaðsleyfi

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFTIRFYLGNI Í 6 MÁNUÐI TIL VIÐBÓTAR

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildistími þar til útkoma kemurmeðfram (dagar)

 

HR

 

 

 

Þýði

 

 

(Ör.bil 95%)

 

 

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

*SRÁ=Samkvæmt

rannsóknaráætlun; **ITT=intent-to-treat population (hópur sem áætlað er að meðhöndla)

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

Langt gengið krabbamein í maga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Gögn úr fjölsetra, slemb ra aðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með langt

gengið krabbamein í maga styðja notkun capecítabíns sem upphafsmeðferð við langt gengnu

 

 

 

 

Lyfið2

 

 

 

 

 

 

 

 

krabbameini í maga (ML17032). Í þessari rannsókn var 160 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1.000 mg/m tvisvar á dag í 2 vikur og síðan 7 daga hvíldartímabil) og císplatíni

(80 mg/m2 sem 2 klukkustunda innrennsli á 3 vikna fresti). Samtals 156 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með 5-FU (800 mg/m2 á dag í sídreypi á 1. til 5. degi á 3 vikna fresti) og císplatíni (80 mg/m2 sem 2 klukkustunda innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti). Capecítabín ásamt císplatíni var ekki síðra en 5-FU ásamt císplatíni hvað varðar lifun án versnunar í greiningu skv. meðferð (per-protocol)

(áhættuhlutfall 0,81; 95% öryggisbil 0,63 - 1,04). Miðgildi lifunar án versnunar var 5,6 mánuðir (capecítabín + císplatín) á móti 5,0 mánuðum (5-FU + císplatín). Áhættuhlutfall fyrir tímalengd lifunar (heildarlifunar) var svipað áhættuhlutfalli fyrir lifun án versnunar (áhættuhlutfall 0,85; 95% öryggisbil 0,64 -1,13). Miðgildi tímalengdar lifunar var 10,5 mánuðir (capecítabín + císplatín) á móti

9,3 mánuðum (5-FU + císplatín).

Gögn úr slembiraðaðri, fjölsetra, III. stigs rannsókn með samanburði á capecítabíni og 5-FU og samanburði á oxalíplatíni og císplatíni hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein í maga styðja notkun capecítabíns sem upphafsmeðferð við langt gengnu krabbameini í maga (REAL-2). Í þessari rannsókn var 1002 sjúklingum slembiraðað eftir 2x2 þátta kerfi í einn af eftirfarandi 4 hópum:

-ECF: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), císplatín (60 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og 5-FU (200 mg/m2 á dag sem sídreypi í miðlægan æðalegg).

-ECX: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), císplatín (60 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og capecítabín (625 mg/m2 tvisvar á dag samfellt).

-EOF: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), oxalíplatín (130 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og 5-FU (200 mg/m2 á dag sem sídreypi í miðlægan æðalegg).

-EOX: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), oxalíplatín (130 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og capecítabín (625 mg/m2 tvisvar á dag samfellt).

Í aðalvirknigreiningum á þýði sem fékk meðferð (per-protocol analysis) var sýnt fram á að capecítabín var ekki síðra en skammtaáætlanir sem byggja á 5-FU (áhættuhlutfall 0,86; 95% öryggisbil 0,8 - 0,99) og að oxalíplatín var ekki síðra en skammtaáætlanir sem byggja á císplatíni (áhættuhlutfall 0,92; 95% öryggisbil 0,80 - 1,1) hvað varðar heildarlifun. Miðgildi heildarlifunar var 10,9 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt capecítabín og 9,6 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt 5-FU. Miðgildi heildarlifunar var 10,0 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt císplatín og 10,4 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt oxalíplatín.

Capecítabín hefur einnig verið notað ásamt oxalíplatíni til meðferðar á langt gengnu

magakrabbameini. Rannsóknir á einlyfja meðferð með capecítabíni gefa til kynna capecítabín sé

virkt gegn langt gengnu magakrabbameini.

markaðsleyfi

 

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og langt gengið magakrabbamein: Safngreining

(meta-analysis)

með

Safngreining sex klínískra rannsókna (rannsóknir SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) styður það að capecítabín komi í stað 5-FU þegar það er notað í einlyfja meðferð eða samsettri meðferð á krabbameini í meltingarfær m. Úrtaksgreiningin inniheldur 3097 sjúklinga sem fengu meðferð sem innihélt capecítabín og 3074 sjúklinga sem fengu meðferð sem innihélt 5-FU. Miðgildisheildarlifun var 703 dagar (öryggisbil 95%: 671; 745) hjá sjúklingum sem fengu meðferð

sem gefur til kynna að meðferð sem inniheldur capecítabín sé ekki lakari en meðferð sem inniheldur

sem innihélt capecítabín og 683 dagar (öryggisbil 95%: 646; 715) hjá sjúklingum sem fengu meðferð

 

 

lengur

sem innihélt 5-FU. Áhættuhlutfallið fyrir heildarlifun var 0,94 (öryggisbil: 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489)

5-FU.

ekki

 

Brjóstakrabbamein

er

Samsett meðferð meðLyfiðcapecítabíni og dócetaxeli við staðbundnu langt gengnu brjóstakrabbameini eða

brjóstakrabbameini með meinvörpum

Gögn úr einni fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn styðja notkun capecítabíns með dócetaxeli til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein sem er langt gengið staðbundið eða með meinvörpum eftir að frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð, þ.á m. antracýklín, hefur ekki borið árangur. Í þessari rannsókn var 255 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með 1 viku hvíldartímabili og dócetaxeli 75 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti). 256 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með dócetaxeli einu sér (100 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti). Lifun var betri í samsetta capecítabín + dócetaxel meðferðarhópnum (p=0,0126). Meðaltalslifun var 442 dagar (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 352 daga (dócetaxel eitt sér). Heildar svörunartíðnin í algjörlega slembiröðuðu þýði (að mati rannsakanda) var 41,6% (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 29,7% (dócetaxel eitt sér); p = 0,0058. Tími að versnun sjúkdómsins var betri hjá meðferðarhópnum sem var samtímis á capecítabíni + dócetaxeli (p=< 0,0001). Meðaltalstími að versnun voru 186 dagar (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 128 daga (dócetaxel eitt sér).

Einlyfja meðferð með capecítabíni eftir árangurslausa meðferð með taxönum, krabbameinslyfjameðferð með antracýklíni og þar sem ekki er mælt með antracýklínmeðferð

Gögn úr tveimur fjölsetra II. stigs klínískum rannsóknum styðja notkun capecítabíns í einlyfja meðferð hjá sjúklingum eftir að taxön og antracýklín innihaldandi krabbameinslyf hafa ekki borið árangur eða ekki er mælt með frekari antracýklín meðferð. Í þessum rannsóknum voru í heild meðhöndlaðir

236 sjúklingar með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með 1 viku hvíld). Heildar svörunartíðni (að mati rannsakanda) var 20% (fyrsta rannsókn) og 25% (önnur rannsókn). Meðaltalstími að versnun var 93 og 98 dagar. Meðaltalslifun var 384 og 373 dagar.

Allar ábendingar

Heildargreining 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með einlyfja meðferð með capecítabíni eða capecítabíni ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð við margþættum ábendingum (ristilkrabbameini, krabbameini í ristli og endaþarmi, maga- og brjóstakrabbameini) sýndi að sjúklingar á capecítabíni sem fengu handa-fótaheilkenni höfðu lengri heildarlifun en sjúklingar sem ekki fengu handa-fótaheilkenni: miðgildi heildarlifunar var 1100 dagar (95% öryggisbil 1007; 1200) á móti 691 degi (95% öryggisbil 638; 754) með áhættuhlutfall 0,61 (95% öryggisbil 0,56; 0,66).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfinu sem inniheldur capecítabíni hjá öllum undirhópummarkaðsleyfibarna við kirtilkrabbameini í ristli og endaþarmi, kirtilkrabbameini í maga og brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um

notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf capecítabíns hafa verið metin í skömmtum á bilinu 502-3514 mg/m2/dag. Mælistærðir capecítabíns, 5’-deoxý-5-flúórócýtidín (5’-DFCR) og 5’-deoxý-5-flúóróúridín (5’-DFUR) mældir á 1. og 14. degi voru svipaðar. Flatarmál 5-FU undir blóðþéttniferlinum (AUC) var 30%-35% hærra á 14. degi. Skammtalækkun capecítabíns dregur úr 5-FU álagi meira en í hlutfalli við skammt, vegna

ólínulegra lyfjahvarfa virkra umbrotsefna.

með

 

lengur

Frásog

 

Eftir inntöku frásogast capecítabín hratt og vel og er síðan að miklu leyti umbrotið í umbrotsefnin 5’-DFCR og 5’-DFUR. Sé capecítabín gefið með mat, dregur það úr frásogshraðanum, en áhrifin á AUC 5’-DFUR eru óveruleg og einnigekkiáhrifin á AUC umbrotsefnis þess, 5-FU. Eftir inntöku á einum 1250 mg/m2 skammti með fæðu, var hámarks plasmaþéttni á 14. degi (Cmax í míkróg/ml) fyrir capecítabín, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU og FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46, hvert fyrir sig. Tíminn sem leið þar til hámarks plasmaþéttnier var náð (Tmax í klst.) var 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC0-∞ gildin í míkróg•klst/mlLyfiðvoru 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3.

Dreifing

In vitro rannsóknir á plasma úr mönnum hafa sýnt að capecítabín, 5’-DFCR,

5’-DFUR og 5-FU eru próteinbundin í 54%, 10%, 62% og 10% tilvika hvert fyrir sig, aðallega albúmíni.

Umbrot

Fyrst er capecítabín umbrotið af lifrar karboxýlesterasa í 5’-DFCR, sem er síðan breytt í 5’-DFUR af cýtidín deamínasa, aðallega staðsett í lifur og æxlisvef. Frekari ensímvirkjun á 5’-DFUR á sér síðan stað af týmídín fosfórýlasa (ThyPase). Ensímin sem taka þátt í ensímvirkjunni eru aðallega staðsett í æxlisvef en einnig í eðlilegum vef, oftast þó í minna magni. Á eftir þessu fylgir ensím umbrot capecítabíns í 5-FU sem leiðir til hærri styrks innan æxlisvefs. Þegar um er að ræða æxli í þörmum og endaþarmi sést 5-FU aðallega staðbundið í æxlisstoðfrumum. Eftir inntöku á capecítabíni hjá sjúklingum með krabbamein í þörmum og endaþarmi, er hlutfalls þéttni 5-FU í æxlinu miðað við nærliggjandi vef 3,2 (bil frá 0,9 til 8,0). Hlutfall þéttni 5-FU í æxli miðað við plasma var 21,4 (bil frá 3,9 til 59,9, n=8) hinsvegar var hlutfallið í heilbrigðum vef miðað við plasma 8,9 (bil frá 3,0 til 25,8, n=8). Virkni týmídíns fosfórýlasa var mæld og var 4 sinnum hærri í frumkrabbameinsæxlum í þörmum og endaþarmi en í aðliggjandi vef. Samkvæmt ónæmisvefjafræðilegum rannsóknum fannst týmídín fosfórýlasi aðallega staðbundið í æxlisstoðfrumum.

5-FU er enn frekar umbrotið fyrir tilstilli ensímsins díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) í díhýdró-5-flúórúracíl (FUH2) sem hefur mun minni eiturvirkni. Díhýdrópýrímídínasi klýfur pýrímídínhringinn svo til verður 5 flúóró-úreidóprópíónsýra (FUPA). Að endingu klýfur beta-úreidó- própíónasi FUPA í alfa-flúóró-beta-alanín (FBAL) sem hreinsast út í þvagi. Virkni díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) er það sem takmarkar hraðann. Skortur á DPD getur leitt til aukinna eituráhrifa af völdum capecítabíns (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brotthvarf

Brotthvarfshelmingunartími (t1/2 í klst.) capecítabíns, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 og 3,23, hver fyrir sig. Capecítabín og umbrotsefni þess skiljast aðallega út í þvagi; 95,5% af gefnum capecítabín skammti finnst í þvagi. Útskilnaður í saur er lítill (2,6%).

Aðalumbrotsefnið sem skilst út í þvagi er FBAL sem er um 57% af gefnum skammti. U.þ.b. 3% af gefnum skammti skilst óbreyttur út í þvagi.

Samsett meðferð

1. stigs rannsóknir sem mátu áhrif capecítabíns á lyfjahvörf annaðhvort dócetaxels eða paclitaxels og

öfugt sýndu engin áhrif af capecítabíni á lyfjahvörf dócetaxels eða paclitaxels (Cmax og AUC) og engin

áhrif af dócetaxeli eða paclitaxeli á lyfjahvörf 5´-DFUR.

markaðsleyfi

 

Lyfjahvörf hjá ákveðnum sjúklingahópum

Greining á lyfjahvörfum þýðis var framkvæmd eftir capecítabín meðferð á 505 sjúklingum með krabbamein í þörmum og endaþarmi við skammta 1250 mg/m2 tvisvar á dag. Kynferði, meinvörp í lifur eða ekki, Karnofsky Performance Status, heildar bílírúbín, albúmín í sermi, ASAT og ALAT hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR, 5-FU og FBAL.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi vegna meinvarpameðí lifur: Samkvæmt rannsókn á lyfjahvörfum krabbameinssjúklinga sem voru með væga eða miðlungi mikið skerta lifrarstarfsemi vegna meinvarpa í lifur, var aðgengi capecítabíns og útsetning fyrir 5-FU aukin miðað við sjúklinga með enga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin gögn eru til um lyfjahvörflengurhjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Ra sókn á lyfjahvörfum hjá krabbameinssjúklingum með væga eða alvarlega skerta nýrnastarfsemiekkigáfu ekki til kynna áhrif kreatínín úthreinsunar á lyfjahvörf óbreytts lyfs og 5-FU. Kreatínín úthreinsun hafði áhrif á altæka útsetningu fyrir 5’-DFUR (35% aukning á flatarmáli undir blóðþéttniferli þegar kreatínín úthreinsun lækkaði um 50%) og fyrir FBAL (114% hækkun á flatarmálierundir blóðþéttniferli þegar kreatínín úthreinsun lækkaði um 50%). FBAL er umbrotsefni án áhrifa á frumuskiptingu.

Aldraðir: Aldur hefurLyfiðekki áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR og 5-FU, byggt á lyfjahvarfa greiningu þar sem þýðið innihélt sjúklinga á breiðu aldursbili (27 til 86 ára) og innihélt 234 (46%) sjúklinga 65 ára og eldri. Flatarmál FBAL undir blóðþéttniferlinum jókst með aldri (20% aukning á aldri olli 15% aukningu á flatarmáli FBAL undir blóðþéttniferlinum). Þessi aukning er líklega vegna breytingar á nýrnastarfsemi.

Þjóðfræðilegir þættir: Eftir gjöf 825 mg/m2 af capecítabíni til inntöku tvisvar á dag í 14 daga voru japanskir sjúklingar (n=18) með um 36% lægra Cmax og 24% lægra flatarmál undir blóðþéttniferli hvað varðar capecítabín en hvítir sjúklingar (n=22). Hjá japönskum sjúklingum var Cmax einnig um 25% lægra og flatarmál undir blóðþéttniferli 34% lægra hvað varðar FBAL en hjá hvítum sjúklingum. Klínískt gildi þessa mismunar er óþekkt. Ekki var um neinn marktækan mismun að ræða varðandi önnur umbrotsefni (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta í cynomolgus öpum og músum, olli dagleg gjöf capecítabíns um munn dæmigerðum flúórópýrímídín eituráhrifum á meltingarfæri, eitil- og blóðmyndandi kerfi. Þessi eituráhrif voru afturkræf. Eituráhrif á húð sáust við notkun capecítabíns og einkenndust af hrörnandi/dvínandi breytingum. Capecítabín hafði engin eituráhrif á lifur og

miðtaugakerfið. Eituráhrif á hjarta- og æðakerfið (t.d. lenging á PR- og QT-bili) sást hjá cynomolgus öpum eftir gjöf í bláæð (100 mg/kg) en ekki eftir endurtekna inntöku (1379 mg/m2/dag).

Tilhneiging capecítabíns til krabbameinsmyndunar sást ekki eftir tveggja ára rannsókn á músum.

Meðan á hefðbundnum rannsóknum á frjósemi stóð sást skerðing á frjósemi hjá kvenmúsum sem fengu capecítabín, en þessi áhrif gengu til baka eftir að gjöf lyfsins var hætt. Í 13 vikna rannsókn komu auk þess fram rýrnunar- og hrörnunaráhrif á kynfærum karlmúsa; áhrifin gengu þó til baka eftir að gjöf lyfsins var hætt (sjá kafla 4.6).

Í rannsóknum á eitrunaráhrifum og vansköpunaráhrifum á músafóstur, kom fram að fósturlát og vanskapanir jukust skammtaháð. Fósturlát og fósturvísa dauði komu fram hjá öpum við háa skammta en ekkert benti til vansköpunaráhrifa.

Capecítabín olli ekki stökkbreytingum in vitro á bakteríum (Ames próf), né á frumum spendýra (stökkbreytingapróf á kínverskum hömstrum V79/HPRT). Þó var capecítabín klastógenískt í

eitilfrumum úr mönnum (in vitro), eins og á við um aðrar núkleósíð hliðstæður, (þ.e.a.s. 5-FU), og

örkjarnapróf á beinmergi músa höfðu tilhneigingu til þess að vera jákvæð (in vivo).

6.

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

 

 

 

 

Töflukjarni:

 

 

 

 

 

talkúm (E553b),

 

 

 

með

 

vatnsfrír laktósi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kroskarmellósi natríum (E468),

 

 

 

 

hyprómellósi (E464),

 

 

lengur

 

 

örkristallískur sellulósi (E460),

 

 

 

 

 

 

 

magnesíumsterat (E572)

 

 

 

 

 

Töfluhúð:

 

ekki

 

 

 

hyprómellósi (E464),

 

 

 

 

títantvíoxíð (E171),

 

 

 

 

laktósaeinhýdrat,

er

 

 

 

makrógól,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

gult járnoxíð (E172) og rautt járnoxíð (E172).

 

 

6.2

Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

 

Á ekki við.

 

 

 

 

 

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnupakkningar með 10 filmuhúðuðum töflum. Hver askja inniheldur 60 filmuhúðaðar töflur (6 þynnur með 10 töflum hver).

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/831/001

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 júní 2013.

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMEA)

http://www.ema.europa.eu.

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

er

ekki

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Filmuhúðuð tafla.
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 500 mg af capecítabíni.
Hjálparefni með þekkta verkun:
Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 68,95 mg af vatnsfríum laktósa. Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
Capecitabine SUN 500 mg filmuhúðaðar töflur.

1. HEITI LYFS

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

3. LYFJAFORM

Capecitabine SUN 500 mg filmuhúðaðar töflur er ferskjulituðmarkaðsleyfi,sporöskju aga, tvíkúpt 17,5 mm x 8,7 mm töflur merkt með '500' á annarri hliðinni og ómerkt á hinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Capecítabín er notað sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga eftir skurðaðgerð á III. stigs (C-stig Dukes)

krabbameini í ristli (sjá kafla 5.1).

lengur

með

Capecítabín er notað sem meðferð á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum (sjá

kafla 5.1).

 

ekki

 

 

 

 

 

 

Capecítabín er notað sem upphafsmeðferð á langt gengnu krabbameini í maga ásamt meðferð með

platínusamböndum (sjá kafla 5.1).

 

 

 

er

 

 

 

Capecítabín er notað með dóc taxeli (sjá kafla 5.1) til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein

Lyfið

 

 

 

 

sem er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum eftir að önnur krabbameinslyfjameðferð hefur ekki borið árangur. F rri meðferðir ættu að hafa innihaldið antracýklín. Capecítabín er einnig notað í einlyfja meðferð til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein sem er staðbundið langt gengið eða með meinvörpum þegar taxön og antracýklín innihaldandi krabbameinslyfjameðferð hefur brugðist eða frekari antracýklín meðferð er ekki ráðlögð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Capecítabín á eingöngu að gefast af sérfræðingum með reynslu af notkun æxlishemjandi lyfja. Ráðlagt er að fylgjast vel með öllum sjúklingum meðan á fyrstu meðferðarlotu stendur.

Ef sjúkdómurinn fer versnandi eða óbærilegra eitrunareinkenna verður vart skal hætta meðferðinni. Í töflu 1 má sjá útreikning á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við 1250 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni og í töflu 2 sambærilegan útreikning fyrir 1.000 mg/m2 byrjunarskammt.

Skammtar

Ráðlagðir skammtar (sjá kafla 5.1):

Einlyfja meðferð

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og brjóstakrabbamein

Ráðlagður upphafsskammtur capecítabíns sem eina lyfið til viðbótarmeðferðar á krabbameini í ristli, til meðferðar á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum eða brjóstakrabbameini sem er staðbundið langt gengið með meinvörpum er 1250 mg/m2 gefið tvisvar á dag (kvölds og morguns; samsvarar heildardagsskammti 2500 mg/m2) í 14 daga og síðan skal taka 7 daga hvíld. Viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með III. stigs krabbamein í ristli er ráðlögð í 6 mánuði í heild.

Samsett meðferð

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og magakrabbamein

Þegar um samsetta meðferð er að ræða á að minnka ráðlagðan byrjunarskammt capecítabíns í

800 - 1000 mg/m² þegar gefið er tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld, eða í 625 mg/m² tvisvar á dag þegar gefið er samfellt (sjá kafla 5.1). Ráðlagður byrjunarskammtur í samsettri meðferð með írínótekani er 800 mg/m2 þegar gefið er tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld ásamt 200 mg/m2 af írínótekani á degi 1.Þegar bevacízúmab er gefið í samsettri meðferð hefur það engin áhrif á byrjunarskammt capecítabíns. Lyfjaforgjöf til að viðhalda nægilegri vökvun og koma í veg fyrir uppköst samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir císplatín skal hafin áður en gjöf císplatíns hefst hjá sjúklingum sem fá capecítabín og císplatín í samsettri meðferð. Mælt er með lyfjaforgjöf með

ógleðistillandi lyfjum, samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir oxaliplatín, hjá sjúklingum sem fá markaðsleyfi

capecítabín og oxaliplatín í samsettri meðferð. Viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með III. stigs krabbamein í ristli er ráðlögð í 6 mánuði í heild.

Brjóstakrabbamein

Þegar capecítabín er notað með dócetaxeli við meðferð á brjóstakrabb meini með meinvörpum er

ráðlagður byrjunarskammtur þess 1250 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga og síðan 7 daga hvíld, ásamt

dócetaxeli 75 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti. Lyfjaforgjöf með barkstera til

inntöku t.d. dexametasóni samkvæmt samantekt á eiginleikum lyfs fyrir dócetaxel skal hafin áður en gjöf dócetaxels hefst hjá sjúklingum sem fá capecítabín og dócetaxel gefið í samsettri meðferð.

Capecítabín skammtaútreikningur

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 1

Útreikningur á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við

 

1250 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni

 

 

 

 

 

 

Skammtur 1250 mg/m2 (tvisvar á dag)

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

Heill skammtur

Fjöldi 150 mg taflna

 

Minnkaður

Minnkaður

 

 

 

ekkiog/eða 500 mg taflna

 

skammtur (75%)

skammtur (50%)

 

 

 

er2

hverju sinni (ávallt

 

 

 

1250 mg/m

gefið kvölds og

 

950 mg/m

625 mg/m

 

 

 

 

morguns)

 

 

 

Líkams-yfirborð

Skammtur

 

 

 

 

Skammtur hverju

Skammtur hverju

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

(m )

 

 

150 mg

500 mg

 

sinni (mg)

sinni (mg)

 

hverju sinni

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

≤1,26

 

-

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

≥2,19

 

 

 

Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur

Tafla 2 Útreikningur á hefðbundnum og minnkuðum skammti eftir líkamsyfirborði miðað við 1.000 mg/m2 byrjunarskammt af capecítabíni

 

 

Skammtur 1.000 mg/m2 (tvisvar á dag)

 

 

 

 

 

 

 

 

Heill skammtur

Fjöldi 150 mg taflna

Minnkaður

Minnkaður skammtur

 

 

og/eða 500 mg taflna

skammtur (75%)

(50%)

 

 

hverju sinni (ávallt

 

 

 

1000 mg/m2

gefið kvölds og

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

morguns)

 

 

Líkams-yfirborð

Skammtur hverju

 

 

Skammtur hverju

Skammtur hverju

(m2)

sinni (mg)

150 mg

500 mg

sinni (mg)

sinni (mg)

≤1,26

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Almennt

Við eituráhrifum af capecítabíni skal gefa meðferð við einkennum og/eða breyta skammtinum (gera

verði alvarleg eða lífshættuleg, t.d. hárlos, breytingarmeðá bragðskyni, breytingar á nöglum, má halda meðferð áfram með sama skammti án þess að minnka hann eða stöðva meðferð. Láta á sjúklinga sem

hlé á meðferðinni eða minnka skammtinn). Þegar skammtur hefur einu sinni verið minnkaður skal

ekki auka hann aftur síðar. Varðandi eituráhrif sem læknirinn sem sér um meðferðina telur ólíklegt að

taka capecítabín vita um þörf á að stöðva meðferð tafarlaust ef eituráhrif verða miðlungi mikil eða alvarleg. Ekki skal bæta upp skammta af capecítabíni sem sleppt hefur verið vegna eituráhrifa. Mælt er

með eftirfarandi breytingum á skömmtum, v gna eituráhrifa:

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

Tafla 3

Áform skammtalæk ana fyrir capecítabín (3 vikna lota eða samfelld meðferð)

Eituráhrif gráða*

Breytingar á skömmtum í hverri

Breyting á skammti

 

 

 

 

er

ekki

 

við næstu lotu/skammt

 

 

 

 

meðferðarlotu

 

 

 

 

 

 

(% af byrjunarskammti)

Gráða 1

Lyfið

 

Óbreyttur skammtur

Óbreyttur skammtur

 

 

 

 

 

Gráða 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

 

Stöðva meðferð þar til einkennin eru

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2.

skipti

 

 

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

-3.

skipti

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

-4.

skipti

 

 

 

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

 

Stöðva meðferð þar til einkennin eru

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-2.

skipti

 

 

 

 

 

50%

Eituráhrif gráða*

Breytingar á skömmtum í hverri

Breyting á skammti

 

 

meðferðarlotu

við næstu lotu/skammt

 

 

 

(% af byrjunarskammti)

 

 

 

 

-3.

skipti

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

Gráða 4

 

 

 

 

 

 

-1.

skipti

Hættið meðferð alveg

50%

 

 

eða

 

 

 

Ef læknir telur þörf á

 

 

 

áframhaldandi meðferð,

 

 

 

á að stöðva meðferð

 

 

 

þar til einkennin eru komin

 

 

 

 

-2.

skipti

Hættið meðferð alveg

Á ekki við

*Samkvæmt National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (útgáfa 1) eða the Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer

Therapy Evaluation Program, US national Cancer Institute, útgáfa 4,0. Varðandi handa-fótaheilkenni

og gallrauðadreyra, sjá kafla 4.4.

markaðsleyfi

 

Blóðmynd

Sjúklingar með daufkyrningafjölda < 1,5 x 109/l og/eða blóðflagnafjölda < 100 x 109/l í upphafi skulu ekki meðhöndlaðir með capecítabíni. Ef rannsóknarstofumat utan áætlunar í meðferðarlotu sýnir að daufkyrningafjöldi lækkar niður fyrir 1,0 x 109/l eða að blóðflagn fjöldi fer niður fyrir 75 x 109/l, á að stöðva meðferð með capecítabíni.

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabínmeðr notað í 3 vikna lotum ásamt öðrum lyfjum

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað í 3 vikna lotum ásamt öðrum lyfjum á að gera samkvæmt töflu 3 hér að framan fyrir capecítabín og samkvæmt viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir hitt lyfið (hin lyfin).

Ef æskilegt er að fresta meðferð annaðhvort með capecítabíni eða hinu lyfinu (hinum lyfjunum) í

upphafi meðferðarlotu, á að fresta gjöf allralengurlyfjanna þar til skilyrði eru uppfyllt fyrir að hefja aftur

meðferð með öllum lyfjunum.

 

Vegna eituráhrifa á meðan á meðferðarlotuekki

stendur sem læknirinn sem sér um meðferðina álítur ekki

vera tengd capecítabíni á að halda meðferð með capecítabíni áfram og aðlaga skammtinn af hinu

 

er

lyfinu samkvæmt viðe gandi upplýsingum um lyfið.

Lyfið

 

Ef hætta þarf alveg meðferð með hinu lyfinu (lyfjunum) má hefja aftur meðferð með capecítabíni þegar skilyrði fyrir að hefja aftur meðferð með capecítabíni hafa verið uppfyllt.

Þetta á við um allar ábendingar og alla sjúklingahópa.

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað samfellt ásamt öðrum lyfjum

Aðlögun skammta vegna eituráhrifa þegar capecítabín er notað samfellt ásamt öðrum lyfjum á að gera samkvæmt töflu 3 hér að framan fyrir capecítabín og samkvæmt viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs fyrir hitt lyfið (hin lyfin).

Aðlögun skammta fyrir ákveðna sjúklingahópa

Skert lifrarstarfsemi

Þar sem ófullnægjandi upplýsingar um öryggi og virkni liggja fyrir um sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi, eru engar ákveðnar breytingar á skömmtum ráðlagðar. Engar upplýsingar liggja fyrir um skerta lifrarstarfsemi af völdum skorpulifrar eða lifrarbólgu.

Skert nýrnastarfsemi

Alvarlega skert nýrnastarfsemi er frábending fyrir notkun capecítabíns (kreatínín úthreinsun undir 30 ml/mín. [Cockcroft og Gault] í upphafi). Tíðni aukaverkana af gráðu 3 eða 4 hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-50 ml/mín.) er aukin samanborið við heildarþýðið. Hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi í upphafi, er ráðlögð skammtalækkun niður í 75% fyrir byrjunarskammt af 1250 mg/m2. Ekki er ráðlagt að minnka skammta fyrir byrjunarskammt 1.000 mg/m2 hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi. Ekki er ráðlagt að aðlaga byrjunarskammta hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 51-80 ml/mín. í upphafi). Nákvæmt eftirlit og meðferðarstöðvun er ráðlögð hjá sjúklingum sem fá aukaverkanir af 2, 3 eða 4 gráðu, meðan á meðferð stendur og skammta skal aðlaga samkvæmt ofangreindri töflu 3. Ef reiknuð kreatínín úthreinsun lækkar niður fyrir 30 ml/mín. meðan á meðferð stendur, á að stöðva meðferð með capecítabíni. Ráðleggingar um aðlögun skammta vegna skertrar nýrnastarfsemi eiga bæði við einlyfja meðferð og samsetta notkun (sjá einnig kaflann “Aldraðir” aftar).

Aldraðir

Þegar capecítabín er gefið eitt og sér þarf ekki að aðlaga byrjunarskammta. Aukaverkanir af gráðu 3 eða 4 sem stafa af meðferðinni, virtust þó vera algengari hjá sjúklingum ≥ 60 ára í samanburði við

yngri sjúklinga.

markaðsleyfi

Þegar capecítabín var notað ásamt öðrum lyfjum fundu aldraðir sjúklingar (≥65 ára) fyrir fleiri aukaverkunum af 3. og 4. gráðu, að meðtöldum þeim sem leiddu til meðferðarstöðvunar, samanborið við yngri sjúklinga. Ráðlagt er að fylgjast vandlega með sjúklingum ≥ 60 ára.

-

Samsett gjöf með dócetaxeli: Hækkuð tíðni á meðferðartengdum aukaverkunum af gráðu 3 eða 4

 

og meðferðartengdum alvarlegum aukaverkunum sáust hjá sjú lingum 60 ára og eldri (sjá

 

kafla 5.1). Ráðlögð er lækkun á byrjunarskammti capecítabíns í 75% (950 mg/m2 tvisvar á dag)

 

fyrir sjúklinga sem eru 60 ára eða eldri. Verði ekki vart við eituráhrif hjá sjúklingum ≥ 60 ára

 

sem fá lækkaðan byrjunarskammt af capecítabíni gefnu eð dócetaxeli í samsettri meðferð, má

 

 

 

 

 

með

 

hækka skammtinn af capecítabíni varlega í 1250 mg/m2 tvisvar á dag.

Börn

 

 

 

lengur

 

Engin viðeigandi not eru fyrir capecítabín hjá börn m við krabbameini í ristli, ristli og endaþarmi,

maga eða brjóstum.

 

 

 

 

Lyfjagjöf

 

ekki

 

 

4.3

Frábendingar

 

 

 

Gleypa á Capecitabine SUN töflur með vatni innan 30 mínútna eftir máltíð.

 

 

er

 

 

 

-Ofnæmi fyrir capecítabíni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1, eða flúóróúracíli.

-Saga um alvarleg og óvænt ofnæmisviðbrögð við flúórópýrímídín meðferð.

-Sjúklingar með þekktan díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) skort (sjá kafla 4.4).

-Meðganga og brjóstagjöf.

-Sjúklingar með alvarlega hvítfrumnafæð (leukopenia), daufkyrningafæð (neutropenia) eða blóðflagnafæð.

-Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

-Sjúklingar með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun undir 30 ml/mín.).

-Meðferð með sórívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum, svo sem brívúdíni (sjá kafla 4.5).

-Ef frábending er fyrir hendi fyrir einhverju lyfjanna í samsettri meðferð á ekki að nota það lyf.Lyfið

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eituráhrif sem takmarka skammta eru niðurgangur, kviðverkir, ógleði, munnbólga og handa- fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia). Flestar aukaverkanirnar ganga til baka og þarf ekki að hætta meðferð, jafnvel þótt sleppa þurfi nokkrum skömmtum af lyfinu eða minnka þá.

Niðurgangur. Fylgjast skal vandlega með sjúklingum sem fá alvarlegan niðurgang og vökva- og elektrólýtatap skal bæta upp ef vessaþurrð kemur fram. Nota má hefðbundna meðferð við niðurgangi (t.d. með lóperamíði). Niðurgangur af NCIC CTC gráðu 2 er skilgreindur sem aukning á hægðalosun um 4 til 6 skipti á dag eða hægðalosun á nóttunni, niðurgangur af gráðu 3 er aukning á hægðalosun um 7 til 9 skipti á dag eða missir hægða ásamt frásogstruflunum. Niðurgangur af gráðu 4 er aukning á hægðalosun um ≥ 10 skipti á dag eða verulega blóðugur niðurgangur eða þörf fyrir næringu í æð. Minnka á skammta eftir því sem þörf krefur (sjá kafla 4.2).

Ofþornun: Koma skal í veg fyrir eða laga ofþornun strax í upphafi. Sjúklingar með lystarleysi, þróttleysi, ógleði, uppköst eða niðurgang geta ofþornað hratt. Ofþornun getur valdið bráðri nýrnabilun, einkum hjá sjúklingum sem fyrir eru með skerta nýrnastarfsemi eða þar sem capecítabín er gefið samhliða lyfjum sem vitað er að hafa eituráhrif á nýru. Bráð nýrnabilun af völdum ofþornunar getur hugsanlega verið banvæn.Ef ofþornun af gráðu 2 (eða meiri) á sér stað skal stöðva capecítabín meðferð strax og leiðrétta ofþornunina. Ekki skal hefja meðferð að nýju fyrr en vökvabúskapur sjúklings hefur verið leiðréttur og náðst hefur stjórn á undirliggjandi ástæðum eða þær leiðréttar. Gera skal aðlaganir á skömmtum sem nauðsynlegar eru vegna aukaverkana, eins og þurfa þykir (sjá

kafla 4.2).

eða útlimahörundroði vegna krabbameinslyfjameðferðar). Handa-fótaheilk nni af gráðu 1 einkennast

Handa-fótaheilkenni (einnig þekkt sem handa-fótahúðviðbrögðmarkaðsleyfieða palmar-plantar erythrodysesthesia

af dofa, tilfinningatruflun/skyntruflun, náladofa, sársaukalausri bólgu eða húðroða á höndum og/eða fótum og/eða óþægindum sem ekki hafa áhrif á dagleg störf sjúklingsins.

Handa-fótaheilkenni af gráðu 2 einkennast af sársaukafullum roða og bólgu á höndum og/eða fótum

og/eða óþægindum sem hafa áhrif á dagleg störf sjúklingsins.

handa-fótaheilkenna af gráðu 2 eða 3, skal hætta meðferð með capecítabíni þar til einkennin hverfa

Handa-fótaheilkenni af gráðu 3 einkennast af vessandi flögnun, sármyndun, blöðrumyndun og slæmum verkjum í höndum og/eða fótum og/eða verulegum óþægindum sem valda því að sjúklingurinn er ekki fær um að stunda vinnu sína ogmeðer ófær um að sinna daglegum störfum. Komi til

eða hafa minnkað niður í einkenni af gráðu 1. Eftir handa-fótaheilkenni af gráðu 3 skal gefa minni skammta af capecítabíni þegar meðferð erlengurhafin á ný. Þegar capecítabín og císplatín eru notuð í

samsettri meðferð er ekki mælt með notkun B6-vítamíns (pýrídoxíns) við einkennabundna meðferð eða auka forvarnarmeðferð á handa-fótah ilke ni vegna skýrslna sem birtar hafa verið um að slíkt geti dregið úr virkni císplatíns. Vísbendingar eru um að dexpantenól hafi fyrirbyggjandi verkun gegn handa- fótaheilkenni hjá sjúklingumekkisem fá meðferð með capecítabíni.

Eituráhrif á hjarta. Greint erhefur v rið frá eituráhrifum á hjarta við meðferð með flúórópýrímídínum, þar á meðal hjartadrep, hjartaöng, hjartsláttartruflanir, hjartalost, skyndidauða og breytingar á hjartalínuriti (að meðtöldumLyfið örfáum tilfellum af QT lengingu). Þessar aukaverkanir kunna að vera algengari hjá sjúklingum með fyrri sögu um kransæðasjúkdóma. Greint hefur verið frá hjartsláttartruflunum (að meðtöldum sleglatifi, torsade de pointes og hægum hjartslætti), hjartaöng, hjartadrepi, hjartabilun og hjartavöðvakvilla hjá sjúklingum sem fengu meðferð með capecítabíni. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sögu um alvarlegan hjartasjúkdóm, hjartsláttartruflanir og hjartaöng (sjá kafla 4.8).

Blóðkalsíumlækkun eða óeðlileg blóðkalsíumhækkun. Greint hefur verið frá blóðkalsíumlækkun og óeðlilegri blóðkalsíumhækkun meðan á meðferð með capecítabíni stendur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með blóðkalsíumlækkun eða óeðlilega blóðkalsíumhækkun sem er til staðar þegar meðferð hefst (sjá kafla 4.8).

Miðtauga- eða úttaugakerfissjúkdómur. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með miðtauga- eða úttaugakerfissjúkdóm t.d. meinvörp í heila eða taugakvilla (neuropathy) (sjá kafla 4.8).

Sykursýki eða truflanir á elektrólýtum. Gæta skal varúðar hjá sjúklingum með sykursýki eða truflanir á elektrólýtum, þar sem meðferð með capecítabíni getur gert ástandið verra.

Segavörn með kúmarínafleiðu. Í rannsókn á milliverkunum lyfja með einum skammti af warfaríni var marktæk aukning á meðal AUC (+57%) S-warfaríns. Þessar niðurstöður benda til milliverkunar,

sennilega vegna bælingar á cýtókróm P450 2C9 ísóensímkerfinu af völdum capecítabíns. Fylgjast ætti gaumgæfilega með blóðstorkusvörun (INR eða prótrombíntíma) hjá sjúklingum sem fá samhliða capecítabín og segavarnarmeðferð með kúmarínafleiðu til inntöku og skammtur af segavarnarlyfi stilltur í samræmi við hana (sjá kafla 4.5).

Skert lifrarstarfsemi. Þar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um öryggi og verkun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, skal fylgjast vel með áhrifum capecítabíns hjá sjúklingum með væga til miðlungs mikið skerta lifrarstarfsemi, óháð því hvort um meinvörp í lifur er að ræða eða ekki. Stöðva skal gjöf capecítabíns ef meðferðartengd hækkun verður á bílírúbíni > 3,0 x efri viðmiðunarmörk eða á meðferðartengd hækkun á lifraramínótransferösum (ALT, AST) > 2,5 x efri viðmiðunarmörk. Halda má einlyfja meðferð með capecítabíni áfram þegar bílírúbín lækkar í ≤ 3,0 x efri viðmiðunarmörk eða lifraramínótransferasar lækka í ≤ 2,5 x efri viðmiðunarmörk.

Skert nýrnastarfsemi. Tíðni 3 eða 4 gráðu aukaverkana hjá sjúklingum með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30-50 ml/mín.) eykst samanborið við heildarþýðið (sjá kafla 4.2 og 4.3).

DPD skortur. Í mjög sjaldgæfum tilvikum hafa óvænt og alvarleg eituráhrif (t.d. munnbólga,

tafarlaust þar til sýnileg eituráhrif hverfa. Íhuga á að hætta memarkaðsleyfiferð fyrir fullt og allt með hliðsjón af klínísku mati á upphafi, lengd og alvarleika þeirra eituráhrifa sem fram koma.

niðurgangur, daufkyrningafæð og eituráhrif á taugakerfi) sem tengjast 5-FU verið rakin til skorts á

virkni DPD (díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa). Því er ekki hægt að útiloka t ngsl milli minnkaðrar

virkni DPD og aukinna hugsanlega lífshættulegra eituráhrifa 5-FU.

Ekki má gefa sjúklingum með þekktan DPD skort capecítabín (sjá kafla 4.3). Ef sjúklingar með óþekktan DPD skort fá capecítabín geta komið fram lífshættuleg eituráhrif sem lýsa sér sem bráð

ofskömmtun (sjá kafla 4.9). Ef fram koma bráð 2-4 gráðu eituráh if verður að hætta meðferð

Fylgikvillar í augum. Fylgjast á vandlega með sjúklingum með tilliti til fylgikvilla í augum, svo sem

glærubólgu og hornhimnusjúkdóma, einkum ef þeir hafa sögu um augnkvilla. Hefja á meðferð við

augnkvillum eftir því sem er klínískt viðeigandi.

með

 

Alvarleg húðviðbrögð. Capecitabin getur valdið alvarlegum húðviðbrögðum svo sem Stevens-Johnson

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

heilkenni og eitrunardreplosi húðþekju (toxic epidermal necrolysis). Hætta á notkun capecitabins fyrir

 

lengur

fullt og allt hjá sjúklingum sem fá alvarleg húðviðbrögð meðan á meðferð stendur.

Hjálparefni. Þar sem þetta lyf inniheldurekki vatnsfrían laktósa sem hjálparefni ættu sjúklingar með

sjaldgæfa arfgenga kvilla eins og galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog

ekki að taka þetta lyf.

er

Lyfið

 

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Milliverkanir við önnur lyf

Hvarfefni fyrir cýtókróm P-450 2C9: Ekki hafa verið gerðar formlegar rannsóknir á milliverkunum milli capecítabíns og annarra hvarfefna CYP2C9, nema warfaríns. Gæta á varúðar ef capecítabín er gefið samtímis hvarfefnum fyrir 2C9 (t.d. fenýtóíni). Sjá einnig upplýsingar hér að neðan um milliverkanir við segavarnarlyf sem eru kúmarínafleiður og kafla 4.4.

Segavörn með kúmarínafleiðu: Breytingar á storkuprófum og/eða blæðingar hafa sést hjá sjúklingum sem fengu capecítabín samhliða segavarnarlyfjum af kúmaríngerð, s.s. warfarín og fenprókúmon. Þessar milliverkanir sáust allt frá nokkrum dögum upp í allt að nokkrum mánuðum eftir upphaf capecítabín meðferðar og í fáeinum tilvikum allt að einum mánuði eftir að hætt var að taka capecítabín. Í klínískri milliverkana rannsókn á lyfjahvörfum, eftir stakan 20 mg skammt af warfaríni, jók capecítabín meðferð AUC S-warfaríns um 57% með 91% aukningu á INR gildum. Þar sem engin áhrif voru á umbrot R-warfaríns, benda þessar niðurstöður til þess að capecítabín dragi úr myndun

ísóensímsins 2C9, en hafi engin áhrif á ísóensímin 1A2 og 3A4. Sjúklingar sem nota segavarnarlyf af kúmaríngerð samhliða capecítabíni, eiga að vera undir reglulegu eftirliti, m.t.t. breyttra storkumælistærða (PT eða INR) og aðlaga skal skammt segavarnarlyfsins samkvæmt því.

Fenýtóín: Greint hefur verið frá aukinni þéttni fenýtóíns í plasma við samhliða meðferð með capecítabíni og fenýtóíni, sem í einu tilviki leiddi til eitrunareinkenna af völdum fenýtóíns. Reglulega skal fylgjast með hvort þéttni fenýtóíns hækki í plasma hjá sjúklingum sem taka fenýtóín samhliða capecítabíni.

Fólínsýra/fólsýra: Samsett rannsókn með capecítabíni og fólínsýru gaf til kynna að fólínsýra hefði ekki umtalsverð áhrif á lyfjahvörf capecítabíns og umbrotsefni þess. Hins vegar hefur fólínsýra áhrif á lyfhrif capecítabíns og getur fólínsýra aukið eituráhrif lyfsins: hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni einu sér notað í meðferð með hléum er 3000 mg/m2 á dag, en aðeins 2000 mg/m2 á dag þegar capecítabín er notað samhliða fólínsýru (30 mg til inntöku tvisvar á dag). Aukin eituráhrif geta skipt máli þegar skipt er úr meðferð með 5-FU/LV í meðferð sem inniheldur capecítabín. Þetta getur einnig skipt máli við uppbótarmeðferð með fólsýru við fólatskorti, vegna skyldleika milli fólínsýru og fólsýru.

vera minnst 4 vikna biðtími frá lokum meðferðar með sórívúdínmarkaðsleyfieða meðferðar með efnafræðilega skyldum hliðstæðum svo sem brívúdíni og að upphafi capecítabín meðferðar.

Sórívúdín og hliðstæður: Klínísk marktækri lyfjamilliverkun milli sórívúdíns og 5-FU, vegna

hömlunar sórívúdíns á díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa hefur verið lýst. Þ ssi milliverkun, sem leiðir

til aukinnar flúórópýrímídín eitrunar, getur leitt til dauða. Því á ekki gefa capecítabín samhliða

sórívúdíni eða efnafræðilega skyldum hliðstæðum, svo sem brívúdíni (sjá kafla 4.3). Það verður að

Sýrubindandi lyf: Könnuð voru áhrif sýrubindandi lyfs sem innihélt álhýdroxíð og magnesíumhýdroxíð á lyfjahvörf capecítabíns. Fram kom lítils háttar hækkun á plasmaþéttni

capecítabíns og einu af umbrotsefninu (5’-DFCR), en það mældust engin áhrif á aðalumbrotsefnin þrjú

(5’-DFUR, 5-FU og FBAL).

með

 

Allópúrinól: Milliverkanir milli 5-FU og allópúrinóls hafa sést; með mögulegri lækkun á virkni 5-FU.

Forðast skal samhliða notkun allópúrinóls m ð capecítabíni.

 

 

lengur

Interferón alfa: Hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni var 2000 mg/m2 á dag þegar það

er gefið með interferóni alfa-2a (3 millj. a.e./m2 á dag) samanborið við 3000 mg/m2 á dag þegar

capecítabín var notað eitt sér.

ekki

 

er

 

 

Geislameðferð: Hámarksskammtur sem þolist (MTD) af capecítabíni einu sér þegar notuð er

skammtaáætlun meðLyfiðhléum er 3000 mg/m2 á dag, en þegar capecítabín er notað ásamt geislameðferð við krabbameini í endaþarmi er hámarksskammtur sem þolist af capecítabíni 2000 mg/m2 á dag með því að nota annaðhvort samfellda meðferð eða daglega gjöf frá mánudegi til föstudags meðan á 6 vikna geislameðferð stendur.

Oxalíplatín: Ekki kom fram klínískt marktækur munur á áhrifum capecítabíns eða umbrotsefna þess, óbundinni platínu eða platínu í heild þegar capecítabín var gefið ásamt oxalíplatíni eða ásamt oxalíplatíni og bevacízúmabi.

Bevacízúmab: Ekki komu fram klínískt marktæk áhrif bevacízúmabs á lyfjahvarfabreytur capecítabíns eða umbrotsefna þess þegar oxalíplatín var til staðar.

Milliverkanir við fæðu

Í öllum klínískum rannsóknum var sjúklingum bent á að taka capecítabín ekki síðar en 30 mínútum eftir máltíð. Þar sem núverandi upplýsingar um öryggi og virkni lyfsins byggjast á inntöku með fæðu, er ráðlagt að taka capecítabín með máltíð. Gjöf lyfsins með mat dregur úr frásogshraða capecítabíns (sjá kafla 5.2).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/Getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að forðast þungun á meðan á meðferð með capecítabíni stendur. Gera skal sjúklingi grein fyrir mögulegri hættu fyrir fóstrið ef þungun verður eftir að meðferð er hafin með capecítabíni. Nota á fullnægjandi getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Meðganga

Engar rannsóknir hafi verið gerðar á notkun capecítabíns hjá þunguðum konum, þó skal líta svo á að capecítabín geti valdið fósturskaða ef það er gefið þunguðum konum. Í rannsóknum á eitrunaráhrifum á æxlun dýra, olli gjöf capecítabíns fósturvísisdauða og fósturskemmdum. Þessa má vænta þegar um afleiður flúórópýrímídíns er að ræða. Þungun er frábending fyrir notkun capecítabíns.

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar eru fyrir hendi um hvort capecítabín skilst út í brjóstamjólk. Í mjólkandi músum fannst tiltölulega mikið magn af capecítabíni og umbrotsefnum þess í mjólk. Hætta skal brjóstagjöf meðan á meðferð með capecítabíni stendur.

Frjósemimarkaðsleyfi

Engin gögn liggja fyrir um áhrif capecítabíns á frjósemi. Konur á barneignaraldri og karlar tóku aðeins þátt í lykilrannsóknum á capecítabíni ef þau samþykktu að nota fullnægjandi getnaðarvörn til að forðast þungun meðan á rannsókninni stóð og í ásættanlegan tíma eftir henni lauk.

Í dýrarannsóknum komu fram áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Capecítabín hefur lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Capecítabín getur valdið svima, þreytu og ógleði.

með

4.8 Aukaverkanir

lengur

Samantekt á öryggi

 

Heildarmynd af öryggi capecítabíns er byggð á upplýsingum frá yfir 3000 sjúklingum á einlyfja

meðferð með capecítabíni eða capecítabíni ásamt mismunandi krabbameinslyfjameðferðum við

ýmsum ábendingum. Öryggi einlyfjaekkimeðferðar með capecítabíni við brjóstakrabbameini með

meinvörpum, við krabbam ini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og sem viðbótarmeðferð við

er

krabbameini í ristli er sambærilegt. Sjá kafla 5.1 varðandi lýsingu á helstu rannsóknum, að meðtöldum

rannsóknargerðum og helstu niðurstöðum um virkni.

Algengustu meðferðartengduLyfið

aukaverkanirnar og/eða aukaverkanir sem skipta læknisfræðilega miklu

máli voru meltingarfæratruflanir (einkum niðurgangur, ógleði, uppköst, kviðverkir og munnbólga), handa-fótaheilkenni (palmar-plantar erythrodysesthesia), þreyta, þróttleysi, lystarleysi, eituráhrif á hjarta, aukin truflun á starfsemi nýrna hjá þeim sem eru með vanstarfsemi nýrna og segamyndun/segarek.

Samantekt á aukaverkunum, sett upp í töflu

Aukaverkanir sem rannsóknarlæknir telur hugsanlega, líklega eða örlítið tengda gjöf capecítabíns eru taldar upp í töflu 4 fyrir capecítabín sem einlyfja meðferð og í töflu 5 fyrir capecítabín gefið með mismunandi krabbameinslyfjameðferðum við ýmsum ábendingum. Eftirfarandi fyrirsagnir eru notaðar til að flokka aukaverkanir eftir tíðni: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Capecítabín einlyfja meðferð

Í töflu 4 eru taldar upp aukaverkanir sem tengjast capecítabíni sem einlyfja meðferð og byggjast á öryggisupplýsingum sem teknar hafa verið saman úr þremur stórum klínískum rannsóknum með yfir 1900 sjúklingum (rannsóknir M66001, SO14695 og SO14796). Aukaverkanirnar hafa verið færðar í viðeigandi tíðniflokk samkvæmt heildartíðni úr úrtaksgreiningunni.

Tafla 4 Yfirlit yfir tengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum á einlyfja meðferð með capecítabíni

Líffæraflokkur

 

Mjög

 

 

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Ko

 

 

 

 

 

 

Allar gráður

 

Alvarlegar og/eða

ma örsjaldan

 

 

Allar gráður

 

 

 

 

lífshættulegar (gráða

fyrir (reynsla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

læknisfræðilegu máli

markaðssetnin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gu lyfsins)

Sýkingar af

-

 

 

 

Herpes veirusýking,

 

Graftarsótt,

 

völdum sýkla og

 

 

 

 

Nefkoksbólga, Sýking í

 

Þvagfærasýking,

 

sníkjudýra

 

 

 

 

neðri hluta öndunarvegar

 

Húðbeðsbólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(cellulitis), Kokbólga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítsveppasýking í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

munni, Inflú nsa, Maga-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og garnabó ga,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sveppasýking, Sýking,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tannígerð

 

Æxli, góðkynja

-

 

 

 

-

 

 

 

Fituvefsæxli

 

og illkynja

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

(einnig blöðrur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

og separ)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

-

 

 

 

Daufkyrningafæð,

 

Daufkyrningafæð með

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi

með

 

hita,

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

Blóðfrumnafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kyrningafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hvítkornafæð,

 

 

 

 

 

ekki

 

 

Rauðalosblóðleysi,

 

 

 

 

 

 

 

Hækkað INR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(International normalised

 

 

 

 

 

 

 

 

ratio)/lengdur

 

 

 

 

 

 

 

 

prótrombíntími

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

-

 

er

-

 

 

 

Ofnæmi

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

 

Vessaþurrð, Þyngdartap

 

Sykursýki,

 

næring

Lyfið

 

 

 

 

 

 

Kalíumskortur í blóði,

 

 

 

 

 

 

 

 

Lystartruflun,

 

 

 

 

 

 

 

 

Vannæring, Hækkun á

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

þríglýseríðum í blóði

 

Geðræn

-

 

 

 

Svefnleysi, Þunglyndi

 

Ringlun, Ofsahræðsla,

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

Depurð, Minnkuð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

kynhvöt

 

Taugakerfi

-

 

 

 

Höfuðverkur, Svefnhöfgi,

 

Málstol, Minnisleysi,

Eitrunarhvítvefs

 

 

 

 

 

Sundl, Náladofi,

 

 

Óregluhreyfing, Aðsvif,

heilakvilli(toxic

 

 

 

 

 

Bragðskynstruflun

 

Jafnvægistruflanir,

leukoencephalo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Snertiskynstruflanir,

pathy) (kemur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur taugakvilli

örsjaldan fyrir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

-

 

 

 

Aukin táramyndun,

 

Minnkuð sjónskerpa,

Þrengsli í

 

 

 

 

 

Tárubólga, Augnerting

 

Tvísýni

táragöngum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hornhimnusjúkd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ómar (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

glærubólga

Líffæraflokkur

 

Mjög

 

 

Algengar

 

Sjaldgæfar

Mjög

 

 

algengar

 

 

 

 

 

 

sjaldgæfar/Ko

 

 

 

 

 

 

Allar gráður

 

Alvarlegar og/eða

ma örsjaldan

 

 

Allar gráður

 

 

 

 

lífshættulegar (gráða

fyrir (reynsla

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

eftir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

læknisfræðilegu máli

markaðssetnin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gu lyfsins)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depilglærubólga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf)

Eyru og

 

-

 

 

-

 

 

 

Svimi, Eyrnaverkur

 

völundarhús

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

-

 

 

-

 

 

 

Óstöðug öng, Hjartaöng,

Sleglatif (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðþurrð í hjartavöðva,

sjaldgæf), QT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gáttatif,

lenging (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttaróregla,

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hraðsláttur,

Torsade de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gúlshraðsláttur,

pointes (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttarónot

sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hægsláttur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

æðakrampi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mjög sjaldgæf)

Æðar

 

-

 

 

Segabláæðarbólga

 

Segamyndun í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

djúpbláæðum,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Háþ ýstingur,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Depilblæðingar,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hitasteypur, Útlimakuldi

 

Öndunarfæri,

 

-

 

 

Mæði, Blóðnasir, Hósti,

 

Segarek í lungum,

 

brjósthol og

 

 

 

 

Nefrennsli

með

 

Loftbrjóst,

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

Blóðspýtingur, Astmi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mæði við áreynslu

 

Meltingarfæri

 

Niðurgangur,

 

Blæði í meltingarvegi,

 

Þarmastífla,

 

 

 

Uppköst,

 

Hægðatr gða, Verkir í efri

 

Skinuholsvökvi,

 

 

 

Ógleði,

 

 

hluta kviðar,

 

 

Garnabólga, Magabólga,

 

 

 

Munnbólga,

 

 

lengur

 

 

Kyngingartregða, Verkir

 

 

 

 

Meltingartruflanir,

 

 

 

 

Kviðverkir

 

Uppþemba, Munnþurrkur

 

í neðri hlutakviðar,

 

 

 

 

er

ekki

 

 

 

Vélindabólga, Óþægindi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

í kviðarholi,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vélindabakflæði,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ristilbólga, Blóð í

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hægðum

 

Lifur og gall

 

-

 

 

Gallrauðadreyri, Óeðlileg

 

Gula

Lifrarbilun

 

 

Lyfið

 

 

lifrarpróf

 

 

 

(mjög sjaldgæf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gallteppulifrarb

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ólga (mjög

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sjaldgæf)

Húð og undirhúð

 

Handa- og

 

Útbrot, Hárlos,

 

 

Blöðrur, Húðsár, Útbrot,

Húðhelluroði

 

 

fótaheilkenni

 

Hörundsroði, Húðþurrkur,

 

Ofsakláði,

(Cutaneous

 

 

(palmar-

 

Kláði, Dökkir blettir á húð

 

Ljósnæmisviðbrögð,

lupus

 

 

plantar

 

 

(hyperpigmentation),

 

Hörundsroði í lófa,

erythematosus)

 

 

erythrodysaes-

Dröfnuútbrot (rash

 

Bólga í andliti, Purpuri,

(mjög sjaldgæf),

 

 

thesia

 

 

macular), Húðflögnun,

 

Ofurnæmi húðar eftir

alvarleg

 

 

syndrome)

 

Húðbólga,

 

 

geislameðferð (radiation

húðviðbrögð

 

 

 

 

 

Litarútfellingarkvillar

 

recall syndrome)

svo sem

 

 

 

 

 

(pigmentationdisorder),

 

 

Stevens-

 

 

 

 

 

Naglakvillar

 

 

 

Johnson

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

heilkenni og

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eitrunardreplos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

húðþekju (toxic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

epidermal

 

Líffæraflokkur

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

 

 

algengar

 

 

sjaldgæfar/Ko

 

 

 

Allar gráður

Alvarlegar og/eða

ma örsjaldan

 

 

Allar gráður

 

lífshættulegar (gráða

fyrir (reynsla

 

 

 

 

3-4) eða taldar skipta

eftir

 

 

 

 

læknisfræðilegu máli

markaðssetnin

 

 

 

 

 

gu lyfsins)

 

 

 

 

 

necrolysis)

 

 

 

 

 

(kemur

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir)

 

 

 

 

 

(sjá kafla 4.4).

 

Stoðkerfi og

-

Verkir í útlimum,

Liðbólga, Beinverkur,

 

 

stoðvefur

 

Bakverkur, Liðverkir

Andlitsverkur, Stirðleiki

 

 

 

 

 

í stoðkerfi,

 

 

 

 

 

Vöðvaslappleiki

 

 

Nýru og þvagfæri

-

-

Vatnsnýra, Þvaglos, Blóð

 

 

 

 

 

í þvagi, Næturþvaglát,

 

 

 

 

 

Hækkað kreatínín í blóði

 

 

Æxlunarfæri og

-

-

Blæðingar frá

frá yfir

 

krabbameinslyfjameðferðum við ýmsum ábendingum og byggjastmarkaðsleyfiá öryggisupplýsingum

 

brjóst

 

 

leggöngum

 

 

Almennar

Þreyta,

Hiti, Útlimabjúgur,

Bjúgur, Kuldahrollur,

 

 

aukaverkanir og

Þróttleysi

Vanlíðan, Verkur fyrir

Inflúensulík v ikindi,

 

 

aukaverkanir á

 

brjósti

Hrollur, Hækkaður

 

 

íkomustað

 

 

líkamshiti

 

Capecítabín í samsettri meðferð

Í töflu 5 eru taldar upp aukaverkanir sem tengjast notkun capecítabíns ásamt mismunandi

3000 sjúklingum. Aukaverkanir eru færðar í viðeigandimeðferðtíðniflokk (mjög algengar eða algengar) samkvæmt hæstu tíðni sem sást í einhverri af stóru klínísku rannsóknunum og er aðeins bætt við ef

þær sáust til viðbótar við þær sem sáust í einlyfja með capecítabíni eða voru flokkaðar með

hefur verið um fyrir capecítabín í samsettrilengurmeðferð eru í samræmi við aukaverkanir sem tilkynnt hefur verið um fyrir capecítabín í einlyfja m ðferð eða fyrir hitt lyfið í einlyfja meðferð (í gögnum og/eða viðkomandi samantekt áekkieiginle kum lyfs).

hærri tíðni en í einlyfja meðferð með capecítabíni (sjá töflu 4). Sjaldgæfar aukaverkanir sem tilkynnt

Sumar af aukaverkununum eru alg ngar aukaverkanir hins lyfsins í samsettu meðferðinni (t.d. útlægur

 

 

 

 

er

 

 

skyntaugakvilli með dócetaxeli og oxalíplatíni, háþrýstingur með bevacízúmabi); samt sem áður er

ekki hægt að útiloka versnun á einkennum með capecítabíni.

 

Tafla 5

Lyfið

 

 

 

Yfirlit

ir tengdar aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu

 

 

capecítabín í samsettri meðferð til viðbótar við þær sem sáust í einlyfja meðferð með

 

 

capecítabíni eða voru flokkaðar með hærri tíðni en í einlyfja meðferð með capecítabíni

 

Líffæraflokkur

Mjög algengar

Algengar

Mjög sjaldgæfar/Koma

 

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir (reynsla

 

 

 

 

Allar gráður

Allar gráður

eftir markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

lyfsins)

 

Sýkingar af

 

-

 

Ristill (herpes zoster),

 

 

völdum sýkla og

 

 

Þvagfærasýking,

 

 

sníkjudýra

 

 

 

Hvítsveppasýking í munni,

 

 

 

 

 

 

Sýking í efri hluta

 

 

 

 

 

 

öndunarvegar, Nefslímubólga,

 

 

 

 

 

 

Inflúensa, +Sýking, Áblástur

 

 

Blóð og eitlar

+Daufkyrningafæð,

Beinmergsbæling,

 

 

 

 

+Hvítkornafæð, +Blóðleysi,

+Daufkyrningafæð með hita

 

 

 

 

+ Hiti með daufkyrningafæð,

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð

 

 

 

Ónæmiskerfi

-

 

Ofnæmi

 

 

Efnaskipti og

Minnkuð matarlyst

Blóðkalíumlækkun,

 

 

næring

 

 

 

Blóðnatríumlækkun, Lækkað

 

Líffæraflokkur

 

Mjög algengar

Algengar

 

Mjög sjaldgæfar/Koma

 

 

 

 

 

 

 

 

örsjaldan fyrir (reynsla

 

 

Allar gráður

 

Allar gráður

 

eftir markaðssetningu

 

 

 

 

 

 

 

 

lyfsins)

 

 

 

 

 

magnesíum í blóði, Lækkað

 

 

 

 

 

 

kalsíum í blóði, Lækkaður

 

 

 

 

 

 

blóðsykur

 

 

 

Geðræn

-

 

 

 

Svefntruflanir, Kvíði

 

 

vandamál

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

Náladofi, Tilfinningarglöp,

Taugaskemmdir, Skjálfti,

 

 

Útlægur taugakvilli, Útlægur

Taugahvot, Ofnæmisviðbrögð,

 

 

skyntaugakvilli,

 

Skert snertiskyn

 

 

 

Bragðtruflun, Höfuðverkur

 

 

 

 

Augu

Aukin táramyndun

 

Sjóntruflanir, Augnþurrkur,

 

 

 

 

 

 

Augnverkur, Skert sjón,

 

 

 

 

 

 

Þokusjón

 

 

 

Eyru og

-

 

 

 

Suð fyrir eyrum,

 

 

völundarhús

 

 

 

 

Heyrnarskerðing

 

 

Hjarta

-

 

 

 

Gáttatitringur, Blóðþurrð í

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

hjarta/hjartadrep

 

 

Æðar

Fótabjúgur, Háþrýstingur,

Roði, Lágþrýstingur,

 

 

 

+Blóðreksstífla og

 

Lífshættuleg

 

 

 

 

segamyndun

 

 

blóðþrýstingshækkun,

 

 

 

 

 

 

 

Hitakóf, Bláæðabólga

 

 

Öndunarfæri,

Særindi í hálsi, Skert

 

Hiksti, verkur í ba

ýli,

 

brjósthol og

tilfinning í koki

 

Raddtruflun

 

 

 

miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

Hægðateppa,

 

 

Blæðing í efri hluta

 

 

 

Meltingartruflanir

 

með

 

 

 

 

 

meltingarvegar, Munnsár,

 

 

 

 

 

 

Magabólga, Óþægindi í kvið,

 

 

 

 

 

 

Vélindabakflæði, Verkur í

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

munnholi, Kyngingartregða,

 

 

 

 

 

 

Blæðing úr endaþarmi, Verkir

 

 

 

 

 

 

í neðri hluta kviðar,

 

 

 

 

 

 

 

Tilfinningartruflun í munni,

 

 

 

 

 

 

Náladofi í munni, Skert

 

 

 

 

 

 

snertiskyn í munni, Óþægindi

 

 

 

 

 

 

í kviðarholi

 

 

 

Lifur og gall

-

er

ekki

 

Frávik frá lifrarstarfsemi

 

 

 

 

Húð og undirhúð

Skalli, Naglakvilli

 

Aukin svitamyndun, Útbrot

 

 

 

 

 

 

með roða, Ofsakláði,

 

 

 

 

 

 

 

Nætursviti

 

 

 

Stoðkerfi og

Vöðvaþrautir, Liðverkir,

Kjálkaverkir, Vöðvakippir,

 

stoðvefur

LyfiðVerkir í útlimum

 

Kjálkastjarfi, Vöðvaslappleiki

 

Nýru og þvagfæri

-

 

 

 

Blóð í þvagi, Prótein í þvagi,

Bráð nýrnabilun af völdum

 

 

 

 

 

Minnkuð nýrnaúthreinsun

ofþornunar (mjög

 

 

 

 

 

kreatíníns, Þvaglátstregða

sjaldgæf)

Almennar

Hiti, Slappleiki, +Svefnhöfgi,

Slímhúðarbólga, Verkir í

 

aukaverkanir og

Hitaóþol

 

 

útlimum, Verkir,

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

Kuldahrollur, Brjóstverkur,

 

íkomustað

 

 

 

 

Inflúensulík einenni, +Hiti,

 

 

 

 

 

 

Innrennslistengd viðbrögð,

 

 

 

 

 

 

Viðbrögð á stungustað,

 

 

 

 

 

 

Verkur á innrennslisstað,

 

 

 

 

 

 

Verkur á stungustað

 

 

Áverkar og

-

 

 

 

Mar

 

 

 

eitranir

 

 

 

 

 

 

 

 

+Fyrir hvern þessara þátta var mat á tíðni byggt á aukaverkunum af öllum gráðum. Fyrir þætti sem eru merktir “+” var mat á tíðni byggt á 3.-4. gráðu aukaverkunum. Aukaverkanir eru færðar inn samkvæmt hæstu tíðni sem sást í stóru klínsku rannsóknunum.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Handa-fótaheilkenni (sjá kafla 4.4)

Fyrir capecítabín skammta 1.250 mg/m2 tvisvar á dag, á degi 1 og 14 á hverjum þremur vikum var tíðni handa-fótaheilkennis af öllum gráðum 53% til 60% í klínískum rannsóknum á capecítabín einlyfja meðferð ( innifaldar eru rannsóknir á viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli, meðferð á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og meðferð á brjóstakrabbameini) og 63% tíðni sást í capecítabín /doxecetel arminum í meðferð á brjóstakrabbameini með meinvörpum. Fyrir capecítabín skammta 1.000 mg/m2 tvisvar á dag á degi 1 og 14 á hverjum þremur vikum var tíðnin 22% til 30% af öllum gráðum af handa-fótaheilkenni í samsettri capecítabín meðferð.

Heildargreining 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabín einlyfja meðferð eða capecítabíni ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð við margþættum ábendingum (ristilkrabbameini, krabbameini í ristli og endaþarmi, maga- og brjóstakrabbameini) sýndi að handa-fótaheilkenni af öllum gráðum kom fram hjá 2066 (43%) sjúklinga eftir miðgildistímann 239 [95% öryggisbil 201, 288] daga, eftir að lyfjameðferð með capecítabíni hófst. Þegar niðurstöður allra

minnkandi uppsafnaður capecítabín skammtur (0,1*kg), aukið hlutfallslegt skammtamagn á fyrstu 6 vikunum, aukin lengd meðferðar (vikur), aukinn aldur (í 10 ára tímabilum), kvenkyn og gott upphafsástand skv. ECOG kvarða (0 á móti ≥ 1).

rannsóknanna voru teknar saman voru eftirfarandi breytur tölfræðilega marktækt tengdar við aukna hættu á að þróa með sér handa-fótaheilkenni: aukinn upphafsskammturmarkaðsleyficapecítabíns (grömm),

Niðurgangur (sjá kafla 4.4)

Capecítabín getur valdið niðurgangi sem hefur komið fram hjá allt 50% sjúklinga.

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsóknameðgögnum yfir 4700 sjúklinga sem

meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar niðurstöður allra rannsóknanna voru teknar saman

að eftirfarandi breytur voru tölfræðilega marktækt tengdar við aukna hættu á fá niðurgang: aukinn upphafsskammtur capecítabíns (grömm),lenguraukin lengd meðferðar (vikur), aukinn aldur (í 10 ára

tímabilum) og kvenkyn. Eftirfarandi breytur voru tölfræðilega marktækt tengdar við minni hættu á niðurgangi: aukinn uppsafnaður capecítabín skammtur (0,1*kg) og aukið hlutfallslegt skammtamagn á fyrstu 6 vikunum.

Eituráhrif á hjarta (sjá kafla 4.4)ekki

Til viðbótar við þær aukaverkanir s m taldar eru upp í töflum 4 og 5, hafa eftirfarandi aukaverkanir með tíðni undir 0,1% verið terngdar notkun einlyfja meðferð með capecítabíni, byggt á öryggisupplýsingumLyfiðsem teknar hafa verið saman úr 7 klínískum rannsóknum með 949 sjúklingum (2 fasa III og 5 fasa II klínískar rannsóknir á krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum og brjóstakrabbamein með meinvörpum): hjartavöðvakvilli, hjartabilun, skyndilegur dauði og aukaslög frá sleglum (ventricular extrasystoles).

Heilakvilli

Til viðbótar við þær aukaverkanir sem taldar eru upp í töflum 4 og 5 og byggjast á sömu samantekt öryggisupplýsinga úr 7 klínískum rannsóknum, hefur heilakvilli einnig verið tengdur notkun einlyfja meðferð með capecítabíni, með tíðni undir 0,1%.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir sjúklingar (sjá kafla 4.2)

Greining á gögnum um öryggi sjúklinga ≥ 60 ára að aldri sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni í einlyfja meðferð og greining á sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með samsettri meðferð capecítabíns og dócetaxels sýndi aukningu á tíðni meðferðartengdra aukaverkana af gráðu 3 og 4 og meðferðartengdra alvarlegra aukaverkana samanborið við sjúklinga < 60 ára aldri. Hjá sjúklingum

≥ 60 ára sem fengu capecítabín ásamt dócetaxeli varð oftar að stöðva meðferð vegna aukaverkana fyrr en hjá sjúklingum < 60 ára.

5.1 Lyfhrif

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar allar rannsóknirnar voru teknar saman að með auknum aldri (í 10 ára tímabilum) voru tölfræðilega marktæk tengsl milli aukinnar hættu á að fá handa-fótaheilkenni og niðurgang og minni hætta á daufkyrningafæð.

Kyn

Niðurstöður heildargreiningar 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni sýndu þegar allar rannsóknirnar voru teknar saman að tölfræðilega marktæk tengsl voru hjá konum á aukinni hættu á handa-fótaheilkenni og niðurgangi og minni hættu á daufkyrningafæð.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5,2)

Greining á gögnum um öryggi sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með capecítabíni í einlyfja meðferð (krabbamein í ristli og endaþarmi) með skerta nýrnastarfsemi í upphafi sýndi aukningu á tíðni meðferðartengdra aukaverkana af 3 og 4 gráðu samanborið við sjúklinga með eðlilega nýrnastarfsemi (36% sjúklinga án skertrar nýrnastarfsemi n=268 samanborið við 41% með vægt skerta nýrnastarfsemi n=257 og 54% með miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi n=59) (sjá kafla 5.2). Hjá sjúklingum með

miðlungi mikið skerta nýrnastarfsemi þurfti bæði að minnka lyfjaskammt hraðar (44%) samanborið við sjúklinga með enga skerðingu (33%) eða væga skerðingumarkaðsleyfiá nýrnastarfsemi (32%) og hætta

meðferð fyrr (21% hættu meðferð meðan á fyrstu tveimur meðferðarlotum stóð) miðað við 5% hjá sjúklingum með enga skerðingu á nýrnastarfsemi og 8% hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu illi ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynnameðallar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V*.

4.9 Ofskömmtun

viðeigandi læknisfræðilegum aðferðum og stuðningslyfjameðferð með því markmiði að leiðrétta þau klínísku einkenni sem upp koma og oma í veg fyrir mögulega aukakvilla af þeirra völdum.

Aukaverkanir vegna bráðrar ofskömmtunarlengurru meðal annars ógleði, uppköst, niðurgangur, slímbólga, erting og blæðing í meltingarvegiekkiog be nmergsbæling. Meðferð vegna ofskömmtunar byggist á

Lyfið

er

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf , andmetabólítar, pýrímídínhliðstæður, ATC flokkur: L01BC06

Capecítabín er ekki frumuhemjandi flúórópýrímídín karbamatafleiða til inntöku. Það er forlyf án frumuhemjandi eiginleika, sem umbreytist í frumuhemjandi lyfið 5-flúóróúracíl (5-FU). Capecítabín verður virkt í gegnum mörg ensímsskref (sjá kafla 5.2). Ensímið sem tekur þátt í síðustu umbreytingunni í 5-FU er týmídín fosfórýlasi (ThyPase) sem finnst í æxlisvefjum, en einnig í heilbrigðum vef, þó yfirleitt í minna magni. Í ósamgena græðlinga krabbameinslíkönum hjá mönnum sýndi capecítabín samverkandi áhrif gefið með dócetaxeli, sem getur tengst uppskipulagningu týmidíns fosfórýlasa af völdum dócetaxels.

Gögn benda til þess að umbrot 5-FU eftir anabólískum ferli blokki metýleringu deoxýúridýlsýru yfir í týmídýlsýru og trufli þannig myndun deoxýríbókjarnsýru (DNA). Innsetning 5-FU kemur einnig í veg fyrir myndun RNA og próteina. Þar sem DNA og RNA eru nauðsynlegar frumuskiptingu og vexti, geta áhrif 5-FU valdið týmídín skorti sem veldur röskun í vexti og frumudauða. Áhrifin af skorti á DNA og RNA eru mest á þær frumur sem skipta sér hratt og umbreyta 5-FU hratt.

Krabbamein í ristli og krabbamein í ristli og endaþarmi

Einlyfja meðferð með capecítabíni sem viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli

Upplýsingar úr einni fjölsetra, slembaðri, samanburðar III. stigs klínískri rannsókn hjá sjúklingum með III. stigs (C-stig Dukes) krabbamein í ristli styðja notkun capecítabíns sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með krabbamein í ristli (XACT rannsóknin; M66001). Í þessari rannsókn var

1987 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur og síðan hlé í eina viku og gefið sem þriggja vikna lotur í 24 vikur) eða 5-FU og leukóvorín (Mayo Clinic meðferðaráform: 20 mg/m2 af leukóvoríni í bláæð og síðan 425 mg/m2 hleðsluskammt í bláæð af 5-FU á 1. til 5. degi á 28 daga fresti í 24 vikur). Capecítabín var a.m.k. jafngilt 5-FU/LV í bláæð hvað varðar lifun án sjúkdóms hjá þýði sem fékk meðferð (áhættuhlutfall 0,92; 95% öryggisbil 0,80-1,06). Í alveg slembuðu þýði sýndu mismunarpróf á capecítabíni á móti 5-FU/LV hvað varðar sjúkdómslausa lifun og heildarlifun áhættuhlutföllin 0,88 (95% öryggisbil 0,77 - 1,01; p = 0,068) og 0,86 (95% öryggisbil 0,74 - 1,01; p = 0,060), fyrir hvora meðferð um sig. Miðgildiseftirfylgni þegar greiningin var gerð var 6,9 ár. Í fyrirfram skipulagðri fjölbreytu Cox greiningu, var sýnt fram á yfirburði capecítabíns samanborið við hleðsluskammt af 5-FU/LV. Eftirfarandi þættir voru fyrirfram ákveðnir fyrir líkanið í tölfræðilegri greiningaráætlun: Aldur, tími frá skurðaðgerð til slembiröðunar, kyn, CEA gildi við grunnlínu, eitlar við grunnlínu og land. Í alveg slembuðu þýðinu var sýnt fram á irburði capecítabíns samanborið við 5FU/LV hvað varðar lifun án sjúkdóms (áhættuhlutfall 0,849; 95% öryggisbil

0,739 - 0,976; p = 0,0212), sem og heildarlifun (áhættuhlutfall 0,828; 95% öryggisbil 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Samsett meðferð sem viðbótarmeðferð við krabbameini í ristli

Upplýsingar úr einni fjölsetra, slembaðri, samanburðar III. stigs klínískri rannsókn hjá sjúklingum með

III. stigs (C-stig Dukes) krabbamein í ristli styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni

 

 

markaðsleyfi

(XELOX) sem viðbótarmeðferð fyrir sjúklinga með krabbamein í ristli (NO16968 rannsóknin). Í

þessari rannsókn var 944 sjúklingum slembiraðað á

 

með capecítabíni gefið sem þriggja vikna

lotur í 24 vikur (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur og síðan hlé í eina viku) í samsetningu með

 

meðferð

 

oxalíplatíni (130 mg/m2 í æð á 2 klst. á 1. degi á 3 vikna fresti); 942 sjúklingum var slembiraðað á

lengur

 

 

hleðsluskammt af 5-FU og leukóvoríni. Í frum reiningu niðurstaðna með tilliti til lifunar án sjúkdóms hjá þeim hópi sem áætlað var að meðhöndla ( ITT population), var sýnt fram á að meðferð með XELOX væri marktækt betri en meðferð með 5-FU/LV (áhættuhlutfall=0,80; 95% öryggisbil=[0,69; 0,93]; p=0,0045). Hlutfall lifunarekkián sjúkdóms eftir 3 ár var 71% fyrir XELOX borið saman við 67% fyrir 5-FU/LV. Greining niðurstaðna fyrir aukaendapunktinn með tilliti til lifunar án endurkomu sjúkdóms styður þessar niðuerstöður með áhættuhlutfall = 0,78 (95% öryggisbil=[0,67; 0,92]; p=0,0024) fyrir XELOX borið saman við 5-FU/LV. XELOX sýndi tilhneigingu til bættrar heildarlifunar með Lyfiðáhættuhlutfall = 0,87 (95% öryggisbil=[0,72; 1,05]; p=0,1486), sem þýðir 13% minnkun á dánarlíkum. Hlutfall heildarlifunar eftir 5 ár var 78% fyrir XELOX borið saman við 74% fyrir 5-FU/LV. Miðgildiseftirfylgni fyrir greiningu á virkni var 59 mánuðir fyrir heildarlifun og

57 mánuðir fyrir lifun án sjúkdóms. Hlutfall þátttakenda úr þeim hópi sem áætlað var að meðhöndla sem hætti þátttöku í rannsókninni vegna aukaverkana var hærra í XELOX-hópnum (21%) en í 5-FU/LV-hópnum (9%).

Einlyfja meðferð með capecítabíni við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

Gögn úr tveimur eins uppsettum, fjölsetra, slembuðum, samanburðar III. stigs klínískum rannsóknum (SO14695; SO14796), styðja notkun capecítabíns sem fyrstu lyfjameðferð til meðferðar á krabbameini í endaþarmi og ristli sem er með meinvörpum. Í þessum rannsóknum voru 603 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með einnar viku hléi og gefið sem 3 vikna meðferðarlotur). 604 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með 5-FU og leukóvoríni (Mayo meðferðaráform: 20 mg/m2 leukóvorín í æð fylgt eftir með 425 mg/m2 bólus í æð af 5-FU á 1. og 5. degi á 28 daga fresti). Heildarmarkmiða svörunarhraðinn sem stefnt var að í slembiröðuðu þýði (að mati rannsakanda) var 25,7% (capecítabín) miðað við 16,7% (Mayo meðferðaráform); p< 0,0002. Meðaltalstími að versnun var 140 dagar (capecítabín) miðað við

144 dagar (Mayo meðferðaráform). Meðallifun var 392 dagar (capecítabín) miðað við 391 dagar (Mayo meðferðaráform). Eins og er eru engin tiltæk samanburðargögn til um meðferð með

capecítabíni einu sér við krabbameini í ristli og endaþarmi miðað við notkun á samsettri meðferð sem fyrstu meðferð.

Samsett meðferð sem upphafsmeðferð við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum

Gögn úr fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn (NO16966) styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni eða oxalíplatíni og bevacízúmabi sem upphafsmeðferð við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Rannsóknin var tvískipt: Í fyrri hluta voru

2 hópar, en þar var 634 sjúklingum slembiraðað í tvo mismunandi hópa eftir meðferð, annaðhvort með XELOX eða FOLFOX-4; seinni hluti skiptist í 2x2 þætti þar sem 1401 sjúklingi var slembiraðað í fjóra mismunandi hópa eftir meðferð, með XELOX og lyfleysu, FOLFOX-4 og lyfleysu, XELOX og bevacízúmabi og FOLFOX-4 og bevacízúmabi. Sjá meðferðaráætlun í töflu 6.

Tafla 6 Meðferðaráætlanir í rannsókn NO16966 (mCRC)

 

 

Meðferð

 

Upphafsskammtur

Áætlun

FOLFOX-4

 

Oxalíplatín

 

 

85 mg/m2 i.v. á 2 klst.

Oxalíplatín á 1. degi á 2 vikna fresti

eða

 

 

 

 

 

 

Leukóvorín á 1. og 2. degi á 2 vikna

FOLFOX-4 +

 

Leukóvorín

 

 

200 mg/m2 i.v. á 2 klst.

fresti

bevacízúmab

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

5-Flúoróúracíl .v. stakur

 

 

5-Flúoróúracíl

 

400 mg/m2 i.v. stakur

skammtur/innrennsli, hvort á 1. og

 

 

 

 

 

skammtur, og síðan

2. degi á 2 vikna fresti

 

 

 

 

 

600 mg/ m2 i.v. á

 

 

 

 

 

 

22 klst.

 

 

 

 

Lyfleysa eða

 

5 mg/kg i.v. á 30-

Á 1. degi á undan FOLFOX-4 á

 

 

bevacízúmab

 

90 mín.

 

2 vikna fresti

XELOX

 

Oxalíplatín

 

 

130 mg/m2 i.v. á 2 klst.

Oxalíplatín á 1. degi á 3 vikna fresti

eða

 

 

 

 

 

með

Capecítabín til inntöku tvisvar á dag í

XELOX+

 

Capecítabíne

 

1.000 mg/m2 til inntöku

2 vikur (og síðan 1 viku

bevacízúmab

 

 

 

 

tvisvar á dag

 

meðferðarhlé)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa eða

 

lengur

 

Á 1. degi á undan XELOX á 3 vikna

 

 

 

7,5 mg/kg i.v. á

 

 

bevacízúmab

 

30-90 mín.

 

fresti

5-flúoróúracíl:

i.v. stakur skammtur strax á eftir leukóvoríni.

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Sýnt var fram á að hópunum sem fengu XELOX vegnaði ekki verr en þeim sem fengu FOLFOX-4 í

heildarsamanburði hvað varðaði lifun án versnunar sjúkdóms í heild hjá sjúklingahópnum sem var

 

 

er

 

 

 

 

 

kjörgengur í rannsóknina og hjá hópnum sem áætlað er að meðhöndla (ITT) (sjá töflu 7). Niðurstöðurnar gefa til kynna að XELOX sé jafngilt FOLFOX-4 hvað varðar heildarlifun (sjá töflu 7). Samanburður á XELOXLyfiðásamt bevacízúmabi á móti FOLFOX-4 ásamt bevacízúmabi var gerður í áður tilgreindri rannsóknargreiningu. Í þessum samanburði undirhópa var XELOX ásamt bevacízúmabi sambærilegt við FO FOX-4 ásamt bevacízúmabi hvað varðaði lifun án versnunar sjúkdóms (áhættuhlutfall 1,01; 97,5% öryggisbil 0,84 -1,22). Miðgildiseftirfylgnin var 1,5 ár þegar frumgreiningin átti sér stað í hópnum sem áætlað er að meðhöndla; gögn úr greiningunni ásamt eftirfylgni í eitt ár til viðbótar má sjá í töflu 7. Greiningin á lifun án versnunar sjúkdóms á meðan á meðferð stóð studdi hins vegar ekki niðurstöður úr greiningunni á almennri lifun án versnunar sjúkdóms og heildarlifun: áhættuhlutfall fyrir XELOX samanborið við FOLFOX-4 var 1,24 með 97,5% öryggisbil: 1,07 - 1,44. Þótt næmnigreining sýni að munur á skömmtunarskema og tímasetning á æxlismati hafi áhrif á greininguna á lifun án versnunar sjúkdóms á meðan á meðferð stendur, hefur ekki fundist fullnægjandi skýring á þessum niðurstöðum.

Tafla 7 Helstu niðurstöður um virkni fyrir greiningu sem kanna átti jafngildi tveggja meðferða (non-inferiority) í rannsókn NO16966

FRUMGREINING

 

XELOX/XELOX+P/

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4+BV

 

 

 

(SH*: N=967; ITT**: N=1017)

(SH*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

 

 

 

HR

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

(Ör.bil 97,5%)

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

SH

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

SH

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

EFTIRFYLGNI Í 1 ÁR TIL VIÐBÓTAR

 

 

 

 

 

 

HR

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

(Ör.bil 97.5%)

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

SH

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

SH

1.00 (0.88; 1.13)

 

ITT

0.99 (0.88; 1.12)

 

*SH=Sjúklingahópur; **ITT=intent-to-treat population (hópur sem áætlað markaðsleyfier meðhöndla)

Í úr slembiraðaðri III, stigs klínískri samanburðarrannsókn (CAIRO) voru rannsökuð áhrif af notkun capecítabíns í byrjunarskömmtunum 1000 mg/m2 í 2 vikur á 3 vikna fresti ásamt írónótekani sem

fyrsta valkosti til meðferðar sjúklinga með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum.

820 sjúklingum var slembiraðað og fengu þeir annars vegar kaflaskipta meðferð (sequential treatment) (n=410) eða samsetta meðferð (n=410). Kaflaskift meðfmeðrð samanstóð af fyrstu meðferð með

capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga), írínótekan sem annan valkost meðferðar

með capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt írínótekani (250 mg/m2 á degi 1)

(350 mg/m2 á degi 1) og sem þriðja valkostlengurmeðfe ðar blöndu af capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt oxalíplatíni (130 mg/m2 á degi 1). Samsett meðferð samanstóð af fyrstu meðferð

(XELIRI) og öðrum valkosti meðferðar, cap cítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í 14 daga) ásamt oxalíplatíni (130 mg/m2 á degi 1). Allar meðferðarlotur voru gefnar á 3 vikna fresti. Miðgildislifun án versnunar sjúkdóms í heild hjá hópnumekkisem áætlað er að meðhöndla var 5,8 mánuðir (öryggisbil 95% 5,1 - 6,2 mánuðir) þegar capecítabín var gefið eitt og sér og 7,8 mánuðir (öryggisbil 95%

7,0 - 8,3 mánuðir; p=0,0002)erfy ir XELIRI. Meðferðin tengdist þó aukinni tíðni eituráhrifa á meltingarfæri og daufkyrningafæðar meðan á fyrstu meðferð með XELIRI stóð (26% fyrir XELIRI og 11% fyrir fyrstu meðferðLyfiðmeð capecítabíni).

XELIRI-meðferð hefur verið borin saman við 5-FU ásamt írínótekani (FOLFIRI) í þremur slembiröðuðum rannsóknum á sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í XELIRI-meðferðinni voru gefin 1.000 mg/m2 af capecítabíni tvisvar á dag á dögum 1-14 í þriggja vikna meðferðarlotu, ásamt 250 mg/m2 af írínótekani á degi 1. Í stærstu rannsókninni (BICC-C) var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI (n=144), hleðsluskammt af 5-FU (mIFL) (n=145) eða XELIRI (n=141) í opnum hluta rannsóknarinnar, auk þess að vera slembiraðað til að fá celecoxíb eða lyfleysu í tvíblindum hluta rannsóknarinnar. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms var 7,6 mánuðir fyrir FOLFIRI, 5,9 mánuðir fyrir mIFL (p=0,004) og 5,8 mánuðir fyrir XELIRI (p=0,015). Miðgildislengd heildarlifunar var 23,1 mánuðir fyrir FOLFIRI, 17,6 mánuðir fyrir mIFL (p=0,09) og 18,9 mánuðir fyrir XELIRI (p=0,27). Eituráhrif á meltingarfæri voru mun meiri hjá sjúklingum sem fengu XELIRI en hjá sjúklingum sem fengu FOLFIRI (niðurgangur hjá 48% þeirra sem fengu XELIRI en 14% þeirra sem fengu FOLFIRI).

Í EORTC-rannsókninni var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI (n=41) eða XELIRI (n=44) í opnum hluta rannsóknarinnar, auk þess að vera slembiraðað til að fá celecoxíb eða lyfleysu í tvíblindum hluta rannsóknarinnar. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms og heildarlifunar var styttri fyrir XELIRI en FOLFIRI (lifun án versnunar sjúkdóms 5,9 borið saman við 9,6 mánuði og

heildarlifun 14,8 borið saman við 19,9 mánuði), auk þess sem tilkynnt var um mikla tíðni niðurgangs hjá sjúklingum sem fengu XELIRI regimen (41% XELIRI, 5.1% FOLFIRI).

Í rannsókn Skof et al. var sjúklingum slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI eða XELIRI. Heildarsvörunarhlutfall var 49% hjá hópnum sem fékk XELIRI og 48% hjá hópnum sem fékk FOLFIRI (p=0,76). Við lok meðferðar voru 37% sjúklinga í hópnum sem fékk XELIRI og 26% sjúklinga í hópnum sem fékk FOLFIRI án ummerkja um sjúkdóminn (p=0,56). Eituráhrif voru svipuð hjá meðferðarhópunum, að því undanskildu að oftar var tilkynnt um daufkyrningafæð hjá sjúklingum sem fengu FOLFIRI.

Montagnani et al notuðu niðurstöður úr þessum þremur ofantöldu rannsóknum til að framkvæma heildargreiningu á slembiröðuðum rannsóknum þar sem bornar voru saman FOLFIRI og XELIRI meðferðaráætlanir við meðferð krabbameins í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Marktæk minnkun hættu á versnun sjúkdóms tengdist FOLFIRI (áhættuhlutfall 0,76; 95% öryggismörk 0,62- 0,95; P <0,01), og stafaði sú niðurstaða að hluta til af því að XELIRI meðferðin sem notuð var þoldist illa.

Gögn úr slembiraðaðri klínískri rannsókn (Souglakos et al, 2012), þar sem borin var saman meðferð með FOLFIRI ásamt bevacízúmabi og meðferð með XELIRImarkaðsleyfiásamt bevacízúmabi, sýndu engan

marktækan mun á lifun án versnunar sjúkdóms eða heildarlifun milli meðferðarhópa. Sjúklingum var slembiraðað til að fá annaðhvort FOLFIRI ásamt bevacízúmabi (hópur A, n=167) eða XELIRI ásamt bevacízúmabi (hópur B, n=166). Í XELIRI-meðferðinni sem hópur B fékk voru gefin 1.000 mg/m2 af capecítabíni tvisvar á dag í 14 daga + 250 mg/m2 af írínótekani á degi 1. Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms var 10,0 mánuðir fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 8,9 mánuðir fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,64, heildarlifun var 25,7 mánuðir fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 27,5 mánuðir fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,55, og svörunarhlutfall var 45,5% fyrir FOLFIRI-Bev hópinn en 39,8% fyrir XELIRI-Bev hópinn, p=0,32. Hjá sjúklingum sem fengu XELIRI ásamt bevacízúmabi var tilkynnt um

sjúklingum sem fengu FOLFIRI ásamt bevacízúmabimeðog olli það marktækt aukinni tíðni seinkunar á meðferð, skammtaminnkunar og stöðvunlengurmeðferðar.

marktækt hærri tíðni niðurgangs, daufkyrningafæðar hita og handa-fóta heilkennis en hjá

Gögn úr slembiraðaðri, fjölsetra II. stigs klí ískri samanburðarrannsókn (AIO KRK 0604) styðja notkun capecítabíns í byrjunarskömmtunum 800 mg/m2 í 2 vikur á 3 vikna fresti ásamt írínótekani og bevacízúmabi sem fyrsta valkosti til meðferðar sjúklinga með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum. 120 sjúklingum var slembiraðað til að fá breytta XELIRI-meðferð með capecítabíni

er

 

800 mg/m2 tvisvar á dag í tvær vikurekkiog síðan 7 daga hvíld), írínótekani (200 mg/m2

með 30 mínútna

innrennsli á degi 1 á 3 vikna fr sti) og bevacízúmabi (7,5 mg/kg með 30 til 90 mínútna innrennsli á degi 1 á 3 vikna fresti), en 127 sjúklingum var slembiraðað til að fá meðferð með capecítabíni (1.000 mg/m2 tvisvar á dag í tvær vikur og síðan 7 daga hvíld), oxaliplatíni (130 mg/m2 með

2 klukkustunda innrennsli á degi 1 á 3 vikna fresti) og bevacízúmabi (7,5 mg/kg með 30 til 90 mínútna

innrennsli á degi 1 Lyfiðá 3 vikna fresti). Eftir eftirfylgni rannsóknarþýðisins að miðgildislengd

26,2 mánuðir var svörun við meðferð eins og sýnt er hér að neðan:

 

Tafla 8

Helstu niðurstöður um virkni fyrir AIO KRK rannsókn

 

 

 

XELOX + bevacízúmab

Breytt XELIRI+

Áhættuhlutfall

 

 

 

bevacízúmab

95% öryggismörk

 

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

P gildi

Lifun án versnunar sjúkdóms eftir 6 mánuði

 

 

ITT

 

76%

84%

-

95% CI

 

69 - 84%

77 - 90%

 

 

Miðgildislengd lifunar án versnunar sjúkdóms

 

 

ITT

 

10,4 mánuðir

12,1 mánuðir

0,93

95% CI

 

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

 

P=0,30

Miðgildislengd heildarlifunar

 

 

ITT

 

24,4 mánuðir

25,5 mánuðir

0,90

95% CI

 

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

 

P=0,45

Samsett meðferð sem annar valkostur meðferðar við krabbameini í ristli og endaþarmi með

meinvörpum

Gögn úr fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn (NO16967) styðja notkun capecítabíns í samsetningu með oxalíplatíni sem annar valkostur meðferðar við krabbameini í ristli og endaþarmi með meinvörpum. Í þessari rannsókn var 627 sjúklingum með krabbamein í ristli og endaþarmi með meinvörpum sem höfðu áður fengið meðferð með írínótekani ásamt flúorópýrímídín meðferðaráætlun sem upphafsmeðferð slembiraðað í meðferð með XELOX eða FOLFOX-4. Sjá töflu 6 varðandi skammtaáætlun XELOX og FOLFOX-4 (án lyfleysu- eða bevacízúmbabviðbótar). Sýnt var fram á að XELOX var ekki síðri en FOLFOX-4 hvað varðar lifun án versnunar hjá sjúklingahópnum samkvæmt rannsóknaráætlun og hópnum sem áætlað er að meðhöndla (sjá töflu 9). Niðurstöðurnar gefa til kynna að XELOX sé jafngilt FOLFOX-4 hvað varðar heildarlifun (sjá töflu 9). Miðgildiseftirfylgni þegar frumgreiningar voru gerðar í hópnum sem áætlað er að meðhöndla var

2,1 ár; gögn úr greiningum eftir 6 mánaða eftirfylgni til viðbótar eru einnig tekin með í töflu 9.

Tafla 9 Helstu niðurstöður um virkni fyrir greiningu sem kanna átti jafngildi tveggja meðferða (non-inferiority) í rannsókn NO16967

FRUMGREINING

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

 

 

(SRÁ*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(SRÁ*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR

 

 

 

Þýði

 

Miðgildistími þar til útkoma kemur fram (dagar)

 

(Ör.bil 95%)

 

 

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

markaðsleyfi

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFTIRFYLGNI Í 6 MÁNUÐI TIL VIÐBÓTAR

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildistími þar til útkoma kemurmeðfram (dagar)

 

HR

 

 

 

Þýði

 

 

(Ör.bil 95%)

 

 

Mælistærð: Lifun án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

 

Mælistærð: Heildarlifun

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

SRÁ

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

 

*SRÁ=Samkvæmt

rannsóknaráætlun; **ITT=intent-to-treat population (hópur sem áætlað er að meðhöndla)

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

Langt gengið krabbamein í maga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

er

 

 

 

 

 

 

 

 

Gögn úr fjölsetra, slemb ra aðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn hjá sjúklingum með langt

gengið krabbamein í maga styðja notkun capecítabíns sem upphafsmeðferð við langt gengnu

 

 

 

 

Lyfið2

 

 

 

 

 

 

 

 

krabbameini í maga (ML17032). Í þessari rannsókn var 160 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1.000 mg/m tvisvar á dag í 2 vikur og síðan 7 daga hvíldartímabil) og císplatíni

(80 mg/m2 sem 2 klukkustunda innrennsli á 3 vikna fresti). Samtals 156 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með 5-FU (800 mg/m2 á dag í sídreypi á 1. til 5. degi á 3 vikna fresti) og císplatíni (80 mg/m2 sem 2 klukkustunda innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti). Capecítabín ásamt císplatíni var ekki síðra en 5-FU ásamt císplatíni hvað varðar lifun án versnunar í greiningu skv. meðferð (per-protocol)

(áhættuhlutfall 0,81; 95% öryggisbil 0,63 - 1,04). Miðgildi lifunar án versnunar var 5,6 mánuðir (capecítabín + císplatín) á móti 5,0 mánuðum (5-FU + císplatín). Áhættuhlutfall fyrir tímalengd lifunar (heildarlifunar) var svipað áhættuhlutfalli fyrir lifun án versnunar (áhættuhlutfall 0,85; 95% öryggisbil 0,64 -1,13). Miðgildi tímalengdar lifunar var 10,5 mánuðir (capecítabín + císplatín) á móti

9,3 mánuðum (5-FU + císplatín).

Gögn úr slembiraðaðri, fjölsetra, III. stigs rannsókn með samanburði á capecítabíni og 5-FU og samanburði á oxalíplatíni og císplatíni hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein í maga styðja notkun capecítabíns sem upphafsmeðferð við langt gengnu krabbameini í maga (REAL-2). Í þessari rannsókn var 1002 sjúklingum slembiraðað eftir 2x2 þátta kerfi í einn af eftirfarandi 4 hópum:

-ECF: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), císplatín (60 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og 5-FU (200 mg/m2 á dag sem sídreypi í miðlægan æðalegg).

-ECX: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), císplatín (60 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og capecítabín (625 mg/m2 tvisvar á dag samfellt).

-EOF: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), oxalíplatín (130 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og 5-FU (200 mg/m2 á dag sem sídreypi í miðlægan æðalegg).

-EOX: Epirúbícín (50 mg/m2 sem bólus á 1. degi á 3 vikna fresti), oxalíplatín (130 mg/m2 sem tveggja klst. innrennsli á 1. degi á 3 vikna fresti) og capecítabín (625 mg/m2 tvisvar á dag samfellt).

Í aðalvirknigreiningum á þýði sem fékk meðferð (per-protocol analysis) var sýnt fram á að capecítabín var ekki síðra en skammtaáætlanir sem byggja á 5-FU (áhættuhlutfall 0,86; 95% öryggisbil 0,8 - 0,99) og að oxalíplatín var ekki síðra en skammtaáætlanir sem byggja á císplatíni (áhættuhlutfall 0,92; 95% öryggisbil 0,80 - 1,1) hvað varðar heildarlifun. Miðgildi heildarlifunar var 10,9 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt capecítabín og 9,6 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt 5-FU. Miðgildi heildarlifunar var 10,0 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt císplatín og 10,4 mánuðir fyrir meðferð sem innihélt oxalíplatín.

Capecítabín hefur einnig verið notað ásamt oxalíplatíni til meðferðar á langt gengnu

magakrabbameini. Rannsóknir á einlyfja meðferð með capecítabíni gefa til kynna capecítabín sé

virkt gegn langt gengnu magakrabbameini.

markaðsleyfi

 

Krabbamein í ristli, krabbamein í ristli og endaþarmi og langt gengið magakrabbamein: Safngreining

(meta-analysis)

með

Safngreining sex klínískra rannsókna (rannsóknir SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) styður það að capecítabín komi í stað 5-FU þegar það er notað í einlyfja meðferð eða samsettri meðferð á krabbameini í meltingarfær m. Úrtaksgreiningin inniheldur 3097 sjúklinga sem fengu meðferð sem innihélt capecítabín og 3074 sjúklinga sem fengu meðferð sem innihélt 5-FU. Miðgildisheildarlifun var 703 dagar (öryggisbil 95%: 671; 745) hjá sjúklingum sem fengu meðferð

sem innihélt capecítabín og 683 dagar (öryggisbil 95%: 646; 715) hjá sjúklingum sem fengu meðferð

 

 

lengur

sem innihélt 5-FU. Áhættuhlutfallið fyrir heildarlifun var 0,94 (öryggisbil: 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489)

FU.

ekki

 

sem gefur til kynna að meðferð sem inniheldur capecítabín sé ekki lakari en meðferð sem inniheldur 5-

Brjóstakrabbamein

er

Samsett meðferð meðLyfiðcapecítabíni og dócetaxeli við staðbundnu langt gengnu brjóstakrabbameini eða

brjóstakrabbameini með meinvörpum

Gögn úr einni fjölsetra, slembiraðaðri, III. stigs klínískri samanburðarrannsókn styðja notkun capecítabíns með dócetaxeli til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein sem er langt gengið staðbundið eða með meinvörpum eftir að frumueyðandi krabbameinslyfjameðferð, þ.á m. antracýklín, hefur ekki borið árangur. Í þessari rannsókn var 255 sjúklingum slembiraðað á meðferð með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með 1 viku hvíldartímabili og dócetaxeli 75 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti). 256 sjúklingum var slembiraðað á meðferð með dócetaxeli einu sér (100 mg/m2 sem 1 klst. innrennsli í bláæð á 3 vikna fresti). Lifun var betri í samsetta capecítabín + dócetaxel meðferðarhópnum (p=0,0126). Meðaltalslifun var 442 dagar (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 352 daga (dócetaxel eitt sér). Heildar svörunartíðnin í algjörlega slembiröðuðu þýði (að mati rannsakanda) var 41,6% (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 29,7% (dócetaxel eitt sér); p = 0,0058. Tími að versnun sjúkdómsins var betri hjá meðferðarhópnum sem var samtímis á capecítabíni + dócetaxeli (p=< 0,0001). Meðaltalstími að versnun voru 186 dagar (capecítabín + dócetaxel) samanborið við 128 daga (dócetaxel eitt sér).

Einlyfja meðferð með capecítabíni eftir árangurslausa meðferð með taxönum,

krabbameinslyfjameðferð með antracýklíni og þar sem ekki er mælt með antracýklínmeðferð

Gögn úr tveimur fjölsetra II. stigs klínískum rannsóknum styðja notkun capecítabíns í einlyfja meðferð hjá sjúklingum eftir að taxön og antracýklín innihaldandi krabbameinslyf hafa ekki borið árangur eða ekki er mælt með frekari antracýklín meðferð. Í þessum rannsóknum voru í heild meðhöndlaðir

236 sjúklingar með capecítabíni (1250 mg/m2 tvisvar á dag í 2 vikur fylgt eftir með 1 viku hvíld). Heildar svörunartíðni (að mati rannsakanda) var 20% (fyrsta rannsókn) og 25% (önnur rannsókn). Meðaltalstími að versnun var 93 og 98 dagar. Meðaltalslifun var 384 og 373 dagar.

Allar ábendingar

Heildargreining 14 klínískra rannsókna með gögnum yfir 4700 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með einlyfja meðferð með capecítabíni eða capecítabíni ásamt annarri krabbameinslyfjameðferð við margþættum ábendingum (ristilkrabbameini, krabbameini í ristli og endaþarmi, maga- og brjóstakrabbameini) sýndi að sjúklingar á capecítabíni sem fengu handa-fótaheilkenni höfðu lengri heildarlifun en sjúklingar sem ekki fengu handa-fótaheilkenni: miðgildi heildarlifunar var 1100 dagar (95% öryggisbil 1007; 1200) á móti 691 degi (95% öryggisbil 638; 754) með áhættuhlutfall 0,61 (95% öryggisbil 0,56; 0,66).

Börn

markaðsleyfi

 

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á viðmiðunarlyfinu sem inniheldur capecítabíni hjá öllum undirhópum barna við kirtilkrabbameini í ristli og endaþarmi, kirtilkrabbameini í maga og brjóstakrabbameini (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf capecítabíns hafa verið metin í skömmtum á bilinu 502-3514 mg/m2/dag. Mælistærðir capecítabíns, 5’-deoxý-5-flúórócýtidín (5’-DFCR) og 5’-deoxý-5-flúóróúridín (5’-DFUR) mældir á 1.

5’-DFCR og 5’-DFUR. Sé capecítabín gefið með mat, dregur það úr frásogshraðanum, en áhrifin á

og 14. degi voru svipaðar. Flatarmál 5-FU undir blóðþéttniferlinum (AUC) var 30%-35% hærra á

 

 

 

með

14. degi. Skammtalækkun capecítabíns dregur úr 5-FU álagi meira en í hlutfalli við skammt, vegna

ólínulegra lyfjahvarfa virkra umbrotsefna.

 

Frásog

 

lengur

 

 

 

 

Eftir inntöku frásogast capecítabín hratt og vel og er síðan að miklu leyti umbrotið í umbrotsefnin

 

ekki

 

 

AUC 5’-DFUR eru óveruleg og innig áhrifin á AUC umbrotsefnis þess, 5-FU. Eftir inntöku á einum

 

er

1250 mg/m2 skammti með fæðu, var hámarks plasmaþéttni á 14. degi (Cmax í míkróg/ml) fyrir

Lyfið

 

capecítabín, 5’-DFCR, 5’DFUR, 5-FU og FBAL 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 og 5,46, hvert fyrir sig. Tíminn sem leið þar til hámarks plasmaþéttni var náð (Tmax í klst.) var 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 og 3,34. AUC0-∞ gildin í míkróg•klst/ml voru 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 og 36,3.

Dreifing

In vitro rannsóknir á plasma úr mönnum hafa sýnt að capecítabín, 5’-DFCR,

5’-DFUR og 5-FU eru próteinbundin í 54%, 10%, 62% og 10% tilvika hvert fyrir sig, aðallega albúmíni.

Umbrot

Fyrst er capecítabín umbrotið af lifrar karboxýlesterasa í 5’-DFCR, sem er síðan breytt í 5’-DFUR af cýtidín deamínasa, aðallega staðsett í lifur og æxlisvef. Frekari ensímvirkjun á 5’-DFUR á sér síðan stað af týmídín fosfórýlasa (ThyPase). Ensímin sem taka þátt í ensímvirkjunni eru aðallega staðsett í æxlisvef en einnig í eðlilegum vef, oftast þó í minna magni. Á eftir þessu fylgir ensím umbrot capecítabíns í 5-FU sem leiðir til hærri styrks innan æxlisvefs. Þegar um er að ræða æxli í þörmum og endaþarmi sést 5-FU aðallega staðbundið í æxlisstoðfrumum. Eftir inntöku á capecítabíni hjá sjúklingum með krabbamein í þörmum og endaþarmi, er hlutfalls þéttni 5-FU í æxlinu miðað við nærliggjandi vef 3,2 (bil frá 0,9 til 8,0). Hlutfall þéttni 5-FU í æxli miðað við plasma var 21,4 (bil frá 3,9 til 59,9, n=8) hinsvegar var hlutfallið í heilbrigðum vef miðað við plasma 8,9 (bil frá 3,0 til 25,8, n=8). Virkni týmídíns fosfórýlasa var mæld og var 4 sinnum hærri í frumkrabbameinsæxlum í

þörmum og endaþarmi en í aðliggjandi vef. Samkvæmt ónæmisvefjafræðilegum rannsóknum fannst týmídín fosfórýlasi aðallega staðbundið í æxlisstoðfrumum.

5-FU er enn frekar umbrotið fyrir tilstilli ensímsins díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) í díhýdró-5-flúórúracíl (FUH2) sem hefur mun minni eiturvirkni. Díhýdrópýrímídínasi klýfur pýrímídínhringinn svo til verður 5 flúóró-úreidóprópíónsýra (FUPA). Að endingu klýfur beta-úreidó- própíónasi FUPA í alfa-flúóró-beta-alanín (FBAL) sem hreinsast út í þvagi. Virkni díhýdrópýrímídín dehýdrógenasa (DPD) er það sem takmarkar hraðann. Skortur á DPD getur leitt til aukinna eituráhrifa af völdum capecítabíns (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brotthvarf

Brotthvarfshelmingunartími (t1/2 í klst.) capecítabíns, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU og FBAL var 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 og 3,23, hver fyrir sig. Capecítabín og umbrotsefni þess skiljast aðallega út í þvagi; 95,5% af gefnum capecítabín skammti finnst í þvagi. Útskilnaður í saur er lítill (2,6%).

Aðalumbrotsefnið sem skilst út í þvagi er FBAL sem er um 57% af gefnum skammti. U.þ.b. 3% af gefnum skammti skilst óbreyttur út í þvagi.

Samsett meðferð

markaðsleyfi

1. stigs rannsóknir sem mátu áhrif capecítabíns á lyfjahvörf annaðhvort dócetaxels eða paclitaxels og öfugt sýndu engin áhrif af capecítabíni á lyfjahvörf dócetaxels eða paclitax ls (Cmax og AUC) og engin áhrif af dócetaxeli eða paclitaxeli á lyfjahvörf 5´-DFUR.

Lyfjahvörf hjá ákveðnum sjúklingahópum

Greining á lyfjahvörfum þýðis var framkvæmd eftir capecítabín meðferð á 505 sjúklingum með krabbamein í þörmum og endaþarmi við skammta 1250 mg/m2 tvisvar á dag. Kynferði, meinvörp í lifur eða ekki, Karnofsky Performance Status, heildar bílírúbín, albúmín í sermi, ASAT og ALAT hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR, 5-FUmeðog FBAL.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi vegnalengurmeinva pa í lifur: Samkvæmt rannsókn á lyfjahvörfum krabbameinssjúklinga sem voru með væga eða miðlungi mikið skerta lifrarstarfsemi vegna meinvarpa í lifur, var aðgengi capecítabíns og útsetning fyrir 5-FU aukin miðað við sjúklinga með enga skerðingu á lifrarstarfsemi. Engin gögn eru til um lyfjahvörf hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi:ekkiRannsókn á lyfjahvörfum hjá krabbameinssjúklingum með væga eða alvarlega skerta nýrnastarfsemi gáfu ekki til kynna áhrif kreatínín úthreinsunar á lyfjahvörf óbreytts lyfs og 5-FU. Kreatínín úthreinsun hafði áhrif á altæka útsetningu fyrir 5’-DFUR (35% aukning á flatarmáli undir blóðþéttniferlier þegar kreatínín úthreinsun lækkaði um 50%) og fyrir FBAL (114% hækkun á flatarmáliLyfið undir blóðþéttniferli þegar kreatínín úthreinsun lækkaði um 50%). FBAL er umbrotsefni án áhri a á frumuskiptingu.

Aldraðir: Aldur hefur ekki áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR og 5-FU, byggt á lyfjahvarfa greiningu þar sem þýðið innihélt sjúklinga á breiðu aldursbili (27 til 86 ára) og innihélt 234 (46%) sjúklinga 65 ára og eldri. Flatarmál FBAL undir blóðþéttniferlinum jókst með aldri (20% aukning á aldri olli 15% aukningu á flatarmáli FBAL undir blóðþéttniferlinum). Þessi aukning er líklega vegna breytingar á nýrnastarfsemi.

Þjóðfræðilegir þættir: Eftir gjöf 825 mg/m2 af capecítabíni til inntöku tvisvar á dag í 14 daga voru japanskir sjúklingar (n=18) með um 36% lægra Cmax og 24% lægra flatarmál undir blóðþéttniferli hvað varðar capecítabín en hvítir sjúklingar (n=22). Hjá japönskum sjúklingum var Cmax einnig um 25% lægra og flatarmál undir blóðþéttniferli 34% lægra hvað varðar FBAL en hjá hvítum sjúklingum. Klínískt gildi þessa mismunar er óþekkt. Ekki var um neinn marktækan mismun að ræða varðandi önnur umbrotsefni (5’-DFCR, 5’-DFUR og 5-FU).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum á eituráhrifum endurtekinna skammta í cynomolgus öpum og músum, olli dagleg gjöf capecítabíns um munn dæmigerðum flúórópýrímídín eituráhrifum á meltingarfæri, eitil- og

blóðmyndandi kerfi. Þessi eituráhrif voru afturkræf. Eituráhrif á húð sáust við notkun capecítabíns og einkenndust af hrörnandi/dvínandi breytingum. Capecítabín hafði engin eituráhrif á lifur og miðtaugakerfið. Eituráhrif á hjarta- og æðakerfið (t.d. lenging á PR- og QT-bili) sást hjá cynomolgus öpum eftir gjöf í bláæð (100 mg/kg) en ekki eftir endurtekna inntöku (1379 mg/m2/dag).

Tilhneiging capecítabíns til krabbameinsmyndunar sást ekki eftir tveggja ára rannsókn á músum.

Meðan á hefðbundnum rannsóknum á frjósemi stóð sást skerðing á frjósemi hjá kvenmúsum sem fengu capecítabín, en þessi áhrif gengu til baka eftir að gjöf lyfsins var hætt. Í 13 vikna rannsókn komu auk þess fram rýrnunar- og hrörnunaráhrif á kynfærum karlmúsa; áhrifin gengu þó til baka eftir að gjöf lyfsins var hætt (sjá kafla 4.6).

Í rannsóknum á eitrunaráhrifum og vansköpunaráhrifum á músafóstur, kom fram að fósturlát og vanskapanir jukust skammtaháð. Fósturlát og fósturvísa dauði komu fram hjá öpum við háa skammta en ekkert benti til vansköpunaráhrifa.

Capecítabín olli ekki stökkbreytingum in vitro á bakteríum (Ames próf), né á frumum spendýra (stökkbreytingapróf á kínverskum hömstrum V79/HPRT). Þó var capecítabín klastógenískt í eitilfrumum úr mönnum (in vitro), eins og á við um aðrar núkleósíð hliðstæður, (þ.e.a.s. 5-FU), og örkjarnapróf á beinmergi músa höfðu tilhneigingu til þess að vera jákvæð (in vivo).

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Töflukjarni:

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

talkúm (E553b),

 

 

 

 

 

vatnsfrír laktósi,

 

 

 

lengur

 

kroskarmellósi natríum (E468),

 

 

 

 

 

hyprómellósi (E464),

 

 

 

 

örkristallískur sellulósi (E460),

 

 

 

magnesíumsterat (E572)

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

Töfluhúð:

 

 

 

 

 

hyprómellósi (E464),

er

 

 

 

títantvíoxíð (E171),

 

 

 

 

laktósaeinhýdrat,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

makrógól,

 

 

 

 

 

 

gult járnoxíð (E172) og rautt járnoxíð (E172).

 

 

6.2

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Ósamrýmanleiki

 

 

 

 

 

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnupakkningar með 10 filmuhúðuðum töflum. Hver askja inniheldur 120 filmuhúðaðar töflur (12 þynnur með 10 töflum hver).

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/831/002

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

 

 

 

 

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 júní 2013.

 

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

 

 

 

 

 

með

 

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMEA)

http://www.ema.europa.eu.

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

 

er

ekki

 

 

 

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf