Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCelsentri
ATC-kóðiJ05AX09
Efnimaraviroc
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited  

1.HEITI LYFS

CELSENTRI 25 mg filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 75 mg filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 150 mg filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 300 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

CELSENTRI 25 mg filmuhúðaðar töflur.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 25 mg af maraviroci.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver 25 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 0,14 mg af sojalesitíni.

CELSENTRI 75 mg filmuhúðaðar töflur.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 75 mg af maraviroci.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver 75 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 0,42 mg af sojalesitíni.

CELSENTRI 150 mg filmuhúðaðar töflur.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg af maraviroci.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver 150 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 0,84 mg af sojalesitíni.

CELSENTRI 300 mg filmuhúðaðar töflur.

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg af maraviroci.

Hjálparefni með þekkta verkun: hver 300 mg filmuhúðuð tafla inniheldur 1,68 mg af sojalesitíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

CELSENTRI 25 mg filmuhúðaðar töflur.

Bláar, tvíkúptar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 4,6 mm x 8,0 mm að stærð og merktar

„MVC 25“.

CELSENTRI 75 mg filmuhúðaðar töflur.

Bláar, tvíkúptar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 6,74 mm x 12,2 mm að stærð og merktar

„MVC 75“.

CELSENTRI 150 mg filmuhúðaðar töflur.

Bláar, tvíkúptar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 8,56 mm x 15,5 mm að stærð og merktar

„MVC 150“.

CELSENTRI 300 mg filmuhúðaðar töflur.

Bláar, tvíkúptar, sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur, u.þ.b. 10,5 mm x 19,0 mm að stærð og merktar

„MVC 300“.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

CELSENTRI er ætlað til notkunar í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum hjá meðferðarreyndum fullorðnum, unglingum og börnum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd sem greinast sýktir af eingöngu CCR5-sæknum HIV-1 (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðhöndlun HIV-sýkingar.

Skammtar

Áður en byrjað er að taka CELSENTRI verður að staðfesta að eingöngu CCR5-sæknar HIV-1 séu greindar (þ.e. CXCR4 eða tvíþættar/blandaðar sæknar veirur greinist ekki) með því að nota viðurkennda og næma greiningaraðferð og nýlegt blóðsýni. Monogram Trofile-prófið var notað í klínísku rannsóknunum á CELSENTRI (sjá kafla 4.4 og 5.1). Meðferðarsaga og mat á sýnum sem hafa verið geymd geta ekki sagt örugglega til um sækni veirunnar.

Engar upplýsingar liggja fyrir um endurnotkun CELSENTRI hjá sjúklingum sem greinast sýktir af eingöngu CCR5-sæknum HIV-1, en hafa sögu um meðferðarbrest með CELSENTRI (eða öðrum CCR5-blokkum) með CXCR4 eða tvíþættar/blandaðar sæknar veirur. Engar upplýsingar liggja fyrir um að skipta úr lyfi í öðrum retróveirulyfjaflokki yfir í CELSENTRI hjá veirufræðilega bældum sjúklingum. Íhuga skal annan meðferðarkost.

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI er 150 mg (með öflugum CYP3A hemli með eða án öflugs CYP3A virkja), 300 mg (án öflugs CYP3A hemils eða virkja) eða 600 mg tvisvar á sólarhring (með öflugum CYP3A virkja án öflugs CYP3A hemils) sem ræðst af milliverkunum við samhliða retróveirulyfjameðferð og milliverkunum við önnur lyf (sjá kafla 4.5).

Börn frá 2 ára aldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI skal byggjast á líkamsþyngd og á ekki að vera umfram ráðlagðan skammt fyrir fullorðna. Ef barn getur ekki gleypt CELSENTRI töflur á að ávísa mixtúrunni (20 mg í ml) (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir CELSENTRI mixtúru).

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI er mismunandi eftir milliverkunum við samhliða andretróveirumeðferð og önnur lyf. Sjá í kafla 4.5 samsvarandi skammta fyrir fullorðna.

Mörg lyf hafa mikil áhrif á útsetningu fyrir maraviroc vegna lyfjamilliverkana. Áður en skammtur af CELSENTRI er ákveðinn með tilliti til þyngdar, á að skoða töflu 2 í kafla 4.5 til að ákvarða vandlega hver viðeigandi skammtur er fyrir fullorðna. Samsvarandi skammtur fyrir börn er síðan hægt að finna út frá töflu 1 hér á eftir. Ef óvissa er enn til staðar skal leita ráða hjá lyfjafræðingi.

Tafla 1 Ráðlagðir skammtar fyrir börn á aldrinum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd

Skammtur

 

Skammtur af CELSENTRI fyrir börn samkvæmt þyngd

 

 

 

 

 

fyrir

Samhliða lyfjagjöf

10 til

20 til

30 til

a.m.k

fullorðna*

 

minna en

minna en

minna en

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

 

 

 

 

150 mg tvisvar

lyfjum sem eru

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

öflugir CYP3A

á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

hemlar (með eða án

 

 

 

 

 

 

CYP3A virkja)

 

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

 

 

 

 

300 mg tvisvar

lyfjum sem eru ekki

Gögn til að styðja þessa

300 mg

300 mg

öflugir CYP3A

á dag

skammta eru ekki til staðar

tvisvar á dag

tvisvar á dag

hemlar eða öflugir

 

 

 

 

 

 

CYP3A virkjar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

Gögn til að styðja þessa skammta eru ekki til staðar og

600 mg tvisvar

lyfjum sem eru

CELSENTRI er ekki ráðlagt handa börnum sem taka samhliða

CYP3A virkjar (án

lyf með milliverkun sem hjá fullorðnum myndi þurfa

á dag

öflugs CYP3A

skammtinn 600 mg tvisvar á dag.

 

 

 

 

hemils)

 

 

 

 

* Byggt á lyfjamilliverkunum (sjá kafla 4.5)

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmörkuð reynsla er af notkun hjá sjúklingum >65 ára (sjá kafla 5.2), því skal gæta varúðar við notkun CELSENTRI hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá fullorðnum sjúklingum með kreatínínúthreinsun <80 ml/mín. sem einnig fá öfluga CYP3A4 hemla skal skammtabilið fyrir maraviroc aðlagað í 150 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Dæmi um lyf/meðferðaráætlanir með slíkri öflugri CYP3A4 hamlandi virkni eru:

rítónavírefldir próteasahemlar (nema típranavír/rítónavír),

cobicistat,

ítrakónasól, vorikónazól, klaritrómýcín og telitrómýcín,

telaprevír og bóceprevír.

Gæta skal varúðar við notkun CELSENTRI hjá fullorðnum sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem fá öfluga CYP3A4-hemla (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Engar upplýsingar liggja fyrir sem ráðleggja sérstaka skammta hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi. Þess vegna á að nota CELSENTRI með varúð hjá þessum hópi.

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um fullorðna sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi og engar upplýsingar liggja fyrir sem ráðleggja sérstaka skammta hjá börnum. Þess vegna skal gæta varúðar við notkun CELSENTRI hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn (börn yngri en 2 ára eða sem eru minna en 10 kg að þyngd)

Öryggi og verkun CELSENTRI hjá börnum 2 ára eða sem eru minna en 10 kg að þyngd hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 5.2). Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

CELSENTRI má taka með eða án matar.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir jarðhnetum eða soja eða fyrir einhverju hjálparefnanna talin upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarráðstafanir við notkun

Almennt

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Lifrarsjúkdómur:

Öryggi og verkun maravirocs hafa ekki verið sérstaklega rannsökuð hjá sjúklingum með umtalsverða undirliggjandi lifrarsjúkdóma.

Greint hefur verið frá eiturverkunum á lifur og tilfellum lifrarbilunar með ofnæmiseinkennum í tengslum við notkun maravirocs. Einnig kom fram aukning á aukaverkunum á lifur af maraviroci í rannsóknum á meðferðarreyndum einstaklingum með HIV-sýkingu, þó að ekki hafi verið nein heildaraukning á óeðlilegum niðurstöðum ACTG-gráðu 3/4 lifrarprófa (sjá kafla 4.8). Sjúkdómar í lifur og gallvegum voru sjaldgæfir hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og voru jafnalgengir hjá meðferðarhópunum. Sjúklingar sem hafa truflanir á lifrarstarfsemi fyrir, þ. á m. langvarandi virka lifrarbólgu, geta haft aukna tíðni óeðlilegra niðurstaðna lifrarprófa meðan á samsettri meðferð með retróveirulyfjum stendur og ætti að hafa reglubundið eftirlit með þeim.

Íhuga skal sterklega að hætta notkun maravirocs hjá sjúklingum með einkenni um bráða lifrarbólgu, sérstaklega ef grunur leikur á lyfjatengdu ofnæmi, lifrartransamínasar eru hækkaðir ásamt útbrotum eða öðrum almennum einkennum um hugsanlegt ofnæmi (t.d. útbrot með kláða, fjölgun eosínfíkla eða hækkun á IgE).

Rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B og/eða C eru takmarkaðar (sjá kafla 5.1). Gæta skal varúðar við meðferð þessara sjúklinga. Ef um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B og/eða C ættu læknar að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Því skal gæta varúðar við notkun maravirocs hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Alvarleg húð- og ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum þ.m.t. alvarlegum og hugsanlega lífshættulegum tilvikum hjá sjúklingum sem taka maraviroc, í flestum tilvikum við notkun samhliða öðrum lyfjum sem tengjast þessum viðbrögðum. Þessi viðbrögð voru útbrot, hiti og stundum starfstruflanir í líffærum og lifrarbilun. Hætta skal strax notkun maraviroc og annarra lyfja sem grunur leikur á að hafi áhrif ef einkenni alvarlegra húð- eða ofnæmisviðbragða koma fram. Hafa skal eftirlit með klínísku ástandi og viðeigandi blóðefnafræði og hefja viðeigandi einkennabundna meðferð.

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfis:

Takmarkaðar rannsóknarniðurstöður liggja fyrir um notkun maravirocs hjá sjúklingum með alvarlega hjarta- og æðasjúkdóma, því skal gæta sérstakrar varúðar þegar þessir sjúklingar fá meðferð með maraviroci. Í lykilrannsóknunum hjá meðferðarreyndum einstaklingum voru tilfelli vegna kransæðasæðasjúkdóma algengari hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci en hjá þeim sem fengu lyfleysu (11 á hver 609 sjúklingaár samanborið við 0 á hver 111 sjúklingaár í eftirfylgni). Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður komu slík tilfelli fram við álíka lága tíðni með maraviroci og samanburðarlyfinu (efavírenz).

Réttstöðuþrýstingsfall

Í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum, þar sem maraviroc var gefið í stærri skömmtum en ráðlagðir eru, var greint frá tíðari tilfellum réttstöðuþrýstingsfalls með einkennum en þegar gefin var lyfleysa. Gæta skal varúðar við notkun maravirocs hjá sjúklingum sem samtímis nota lyf sem vitað er að lækka blóðþrýsting. Einnig skal gæta varúðar við notkun maravirocs hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, með áhættuþætti er tengjast réttstöðuþrýstinsfalli eða sögu um slíkt. Sjúklingar sem einnig hafa hjarta- og æðasjúkdóma fyrir geta verið í aukinni hættu gagnvart aukaverkunum í hjarta- og æðakerfi af völdum réttstöðuþrýstingsfalls.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem fá meðferð með öflugum CYP3A-hemlum eða efldum (boosted) próteasahemlum og maraviroci er aukin hætta á réttstöðuþrýstingsfalli. Hættan er til komin vegna mögulegrar aukningar á hámarksþéttni maravirocs þegar maraviroc er gefið þessum sjúklingum samtímis öflugum CYP3A-hemlum eða efldum próteasahemlum.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum sem eru með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar. Sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci (áður þekkt sem Pneumocystis carinii) eru dæmi um slíkar sýkingar. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar nauðsynlegt reynist. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hins vegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Leitni

Maraviroc skal taka sem hluta af samsettri retróveirulyfjameðferð. Ákjósanlegast er að maraviroc sé gefið í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum sem veira sjúklingsins er næm fyrir (sjá kafla 5.1).

Aðeins má nota maraviroc þegar eingöngu CCR5-sæknar HIV-1 eru greindar (þ.e. CXCR4-sæknar veirur eða veirur með tvíþætta/blandaða sækni greinast ekki), samkvæmt niðurstöðum fengnum með viðurkenndum og næmum greiningaraðferðum (sjá kafla 4.1, 4.2 og 5.1). Monogram Trofile-prófið var notað í klínísku rannsóknunum á maraviroci. Meðferðarsaga og mat á sýnum sem hafa verið geymd geta ekki sagt örugglega til um sækni veirunnar.

Breytingar á sækni veirunnar eiga sér stað með tímanum hjá HIV-1-sýktum sjúklingum. Því þarf að hefja meðferð skömmu eftir að próf á sækni hefur farið fram.

Sýnt hefur verið fram á að undirliggjandi ónæmi fyrir öðrum flokkum retróveirulyfja er svipað hjá áður óþekktum CXCR4-sæknum veirum sem eru í minnihluta, eins og ónæmið sem finnst hjá CCR5-sæknu veirunni.

Ekki er mælt með notkun maravirocs fyrir sjúklinga sem ekki hafa fengið meðferð áður, byggt á niðurstöðum klínískrar rannsóknar hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.1).

Skammtaaðlögun

Læknar skulu tryggja viðeigandi skammtaaðlögun fyrir maraviroc þegar maraviroc er gefið samtímis öflugum CYP3A4-hemlum og/eða virkjum þar sem þéttni maravirocs og meðferðarverkun lyfsins getur orðið fyrir áhrifum (sjá kafla 4.2 og 4.5). Vinsamlegast leitið einnig upplýsinga í viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs þeirra retróveirulyfja sem notuð eru í samsettri meðferð.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin vera fjölþætt (þ.m.t. notkun barkstera, neysla áfengis, alvarleg ónæmisbæling, hærri þyngdarstuðull), hefur verið greint frá tilfellum beindreps, einkum hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða langtíma útsetningu fyrir samsettri retróveirulyfjameðferð (CART). Sjúklingum skal ráðlagt að leita ráða hjá lækni ef þeir finna fyrir liðverkjum og sársauka, stirðleika í liðum eða erfiðleikum við hreyfingu.

Hugsanleg verkun á ónæmiskerfi

CCR5-blokkar geta hugsanlega veikt ónæmissvörun við ákveðnum sýkingum. Þetta skal hafa í huga þegar gefin er meðferð við sýkingum, svo sem virkum berklum og ífarandi sveppasýkingum. Í lykilrannsóknunum var tíðni skilgreindra alnæmistengdra sýkinga svipuð hjá hópnum sem fékk maraviroc og lyfleysuhópnum.

Sojalesitín

CELSENTRI inniheldur sojalesitín. Ef sjúklingur er með ofnæmi fyrir jarðhnetum eða soja skal ekki nota CELSENTRI.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Maraviroc er hvarfefni sýtokróm P450 CYP3A4. Þegar maraviroc er gefið samtímis lyfjum sem virkja CYP3A4 getur þéttni maravirocs og meðferðarverkun þess minnkað. Þegar maraviroc er gefið samtímis lyfjum sem hamla CYP3A4 getur þéttni maravirocs í plasma aukist. Skammtaaðlögun maravirocs er ráðlögð þegar maraviroc er gefið samtímis öflugum CYP3A4-hemlum og/eða örvum. Frekari upplýsingar um lyf gefin samtímis er að finna hér fyrir neðan (sjá töflu 2).

Rannsóknir á netbólum (microsomes) í mannslifur og raðbrigðaensímakerfum hafa sýnt að maraviroc hamlar engum af helstu P450-ensímunum við klínískt viðeigandi þéttni (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc hafði engin áhrif sem skiptu máli klínískt, á lyfjahvörf midazólams, etinýlöstradíóls sem er getnaðarvarnarlyf til inntöku og levonorgestrels, eða hlutfall 6β-hýdroxýkortisóls/kortisóls í þvagi, sem bendir hvorki til hömlunar né örvunar CYP3A4 in vivo. Við aukna útsetningu fyrir maraviroci er ekki hægt að útiloka mögulega hömlun á CYP2D6. Á grundvelli niðurstaðna úr in vitro og klínískum rannsóknum eru hugsanleg áhrif maravirocs lítil á lyfjahvörf lyfja, sem gefin eru samtímis.

Úthreinsun um nýru er u.þ.b. 23% af heildarúthreinsun maravirocs þegar það er gefið án CYP3A4- hemla. Þar sem um er að ræða bæði óvirka og virka ferla, er möguleiki á samkeppni við önnur virk efni um brotthvarf um nýru. Hins vegar, þegar maraviroc var gefið samtímis tenofovíri (hvarfefni fyrir brotthvarf um nýru) og co-trimoxazóli (inniheldur trimetoprim, sem er flutningshemill nýrnakatjóna) komu ekki í ljós áhrif á lyfjahvörf maravirocs. Þegar maraviroc var gefið samtímis lamivúdíni/zidóvúdíni kom auk þess í ljós að maraviroc hafði engin áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns (úthreinsun einkum um nýru) eða zidóvúdíns (umbrotnar ekki fyrir tilstilli P450 og úthreinsun ekki um nýru). Maraviroc hamlar P-glýkóprótein in vitro (IC50 er 183 μM). Hins vegar hefur maraviroc ekki

marktæk áhrif á lyfjahvörf digoxíns in vivo. Ekki er hægt að útiloka að maraviroc geti aukið útsetningu fyrir dabigatrani etexílati, sem er hvarfefni P-glýkópróteins.

Tafla 2. Milliverkanir og skammtaráðleggingar fyrir fullorðnaa við samtímis gjöf annarra lyfja

Lyf, raðað eftir

 

Áhrif á blóðþéttni lyfsins

Ráðleggingar varðandi samtímis

verkunarsviði

 

Miðhlutfallabreyting ef annað er ekki tekið

gjöf hjá fullorðnum

(CELSENTRI skammtur

 

fram

 

notaður í rannsókninni)

 

 

 

 

SÝKLALYF

 

 

 

 

Retróveirulyf

 

 

 

 

Lyfjahvarfaörvar

 

 

 

 

Cobicistat

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Minnka skal skammt af CELSENTRI

 

 

 

 

niður í 150 mg tvisvar á sólarhring,

 

 

Cobicistat er öflugur CYP3A4 hemill

 

við samtímisgjöf meðferðaráætlunar

 

 

 

 

sem inniheldur cobicistat.

Núkleósíða-/núkleótíðabakritahemlar (NRTI)

 

Lamivúdín 150 mg tvisvar

 

Lamivúdín AUC12: ↔ 1,13

Engin marktæk milliverkun kom

á sólarhring

 

Lamivúdín Cmax: ↔ 1,16

fram/ekki gert ráð fyrir milliverkun.

 

Maravirocþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

vænta.

á sólarhring)

 

sólarhring og

 

 

 

Tenófóvír 300 mg einu

 

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

núkleósíðabakritahemla má gefa

sinni á sólarhring

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

samtímis án skammtaaðlögunar.

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

Tenófóvírþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

 

á sólarhring)

 

vænta.

 

Zídóvúdín 300 mg tvisvar á

 

Zídóvúdín AUC12: ↔ 0,98

 

sólarhring

 

Zídóvúdín Cmax: ↔ 0,92

 

 

Maravirocþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

 

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

 

vænta.

 

á sólarhring)

 

 

 

 

 

 

Samrunahemlar

 

 

 

 

Elvitegravír/rítónavír

 

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravír eitt sér er aðeins ætlað

150/100 mg einu sinni á

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

til notkunar ásamt ákveðnum

sólarhring

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

rítónavírefldum próteasahemlum.

(maraviroc 150 mg tvisvar

 

 

 

 

á sólarhring)

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

Ekki er búist við því að elvitegravír

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

sem slíkt hafi áhrif á útsetningu

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

fyrir maraviroci að marki sem hafi

 

 

 

 

klíníska þýðingu og áhrifin sem

 

 

 

 

komu fram eru talin vera af völdum

 

 

 

 

rítónavírs.

 

 

 

 

Skammtinn af CELSENTRI ætti því

 

 

 

 

að aðlaga samkvæmt ráðleggingum

 

 

 

 

fyrir samhliða notkun þeirrar

 

 

 

 

samsetningar af

 

 

 

 

próteasahemli/rítónavíri sem á við

 

 

 

 

(sjá HIV próteasahemlar).

Raltegravír 400 mg tvisvar

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Engin klínískt marktæk milliverkun

á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

kom fram. CELSENTRI 300 mg

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

tvisvar á sólarhring og raltegravír

á sólarhring)

Raltegravír AUC12: ↓ 0,63

má gefa samtímis án

 

Raltegravír Cmax: ↓ 0,67

skammtaaðlögunar.

 

Raltegravír C12: ↓ 0,72

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

 

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI skammt ætti að auka í

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

(maraviroc 100 mg tvisvar

Efavírenzþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

það er gefið samtímis efavírenzi án

á sólarhring)

vænta.

öflugs CYP3A4- hemils. Um

 

 

samsetta meðferð með efavírenzi +

 

 

próteasahemlum, sjá sérstakar

 

 

ráðleggingar hér á eftir.

 

 

 

Etravirín 200 mg tvisvar á

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirín er aðeins samþykkt til

sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

notkunar með efldum

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

próteasahemlum. Um samsetta

á sólarhring)

Etravirine AUC12: ↔ 1,06

meðferð með etraviríni +

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,05

próteasahemlum, sjá hér á eftir.

 

Etravirine C12: ↔ 1,08

 

Nevírapín 200 mg tvisvar á

Maraviroc AUC12: ↔ borið saman við fyrri

Samanburður við útsetningu í fyrri

sólarhring

viðmið

viðmiðum benda til að gefa megi

(maraviroc 300 mg stakur

Maraviroc Cmax: ↑ borið saman við fyrri viðmið

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

skammtur)

Nevírapínþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

sólarhring samtímis nevírapíni án

 

vænta.

skammtaaðlögunar.

Lifrarbólgu C próteasahemlar

 

Bóceprevír 800 mg þrisvar

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg tvisvar á

á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

sólarhring þegar það er gefið

(maraviroc 150 mg tvisvar

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

samtímis bóceprevíri.

á sólarhring)

Ekki er líklegt að þéttni bóprevírs verði fyrir

 

 

áhrifum af samtímis gjöf maravirocs (byggt á

 

 

eldri gögnum og brotthvarfsferli bóceprevírs).

 

Telaprevír 750 mg þrisvar á

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg tvisvar á

sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

sólarhring þegar það er gefið

(maraviroc 150 mg tvisvar

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

samtímis telaprevíri.

á sólarhring)

Ekki er líklegt að þéttni telaprevírs verði fyrir

 

 

áhrifum af samtímis gjöf maravirocs (byggt á

 

 

eldri gögnum og brotthvarfsferli telaeprevírs).

 

HIV próteasahemlar (PI)

 

 

Atazanavír 400 mg einu

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

(maraviroc 300 mg tvisvar

Atazanavír þéttni ekki mæld, engra áhrifa að

á sólarhring)

vænta.

Atazanavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

300 mg/100 mg einu sinni á

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

sólarhring

Þéttni atazanavírs/rítónavíra ekki mæld, engra

(maraviroc 300 mg tvisvar

áhrifa að vænta.

á sólarhring)

 

Lópínavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

400 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

sólarhring

Þéttni lópínavírs/rítónavírs ekki mæld, engra

(maraviroc 300 mg tvisvar

áhrifa að vænta

á sólarhring)

 

CELSENTRI skammtinn skal minnka í 150 mg tvisvar á sólarhring þegar það er gefið samtímis próteasahemli; nema í samsettri meðferð með tipranavíri/rítónavíri en þá á CELSENTRI skammturinn að vera 300 mg tvisvar á sólarhring.

Sakvínavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

sólarhring

Þéttni sakvínavírs/rítónavírs ekki mæld, engra

 

(maraviroc 100 mg tvisvar

áhrifa að vænta.

 

á sólarhring)

 

 

Darunavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

sólarhring

Þéttni darunavírs/rítónavírs var í samræmi við

 

(maraviroc 150 mg tvisvar

eldri rannsóknaniðurstöður.

 

á sólarhring)

 

 

Nelfínavír

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi

 

 

samtímis gjöf með nelfínavíri. Nelfínavír er

 

 

öflugur CYP3A4-hemill og gera má ráð fyrir að

 

 

hann auki þéttni maravírocs.

 

Indinavír

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi

 

 

samtímis gjöf með indinavíri. Indinavír er

 

 

öflugur CYP3A4-hemill. Greining á

 

 

lyfjahvörfum hópa í III. stigs rannsóknum

 

 

bendir til þess að viðeigandi útsetning fyrir

 

 

maraviroci fáist ef maravirocskammtur er

 

 

minnkaður við gjöf samtímis indinavíri.

 

Tipranavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

sólarhring (maraviroc

Þéttni tipranavírs/rítónavírs var í samræmi við

 

150 mg tvisvar á

eldri rannsóknaniðurstöður.

 

sólarhring)

 

 

Fosamprenavír/rítónavír

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Samtímisnotkun er ekki ráðlögð.

700 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Verulegar lækkanir á Cmin fyrir

sólarhring

Maraviroc C12: ↑ 4,74

amprenavír geta valdið

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

veirufræðilegum bresti (virological

á sólarhring)

Amprenavír AUC12: ↓ 0,65

failure) hjá sjúklingum

 

Amprenavír Cmax: ↓ 0,66

 

 

 

Amprenavír C12: ↓ 0,64

 

 

Rítónavír AUC12: ↓ 0,66

 

 

Rítónavír Cmax: ↓ 0,61

 

 

Rítónavír C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki

 

 

eru núkleósíð (NNRTI) +

 

 

próteasahemlar (PI)

 

 

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↑ 2.53

CELSENTRI skammtinn skal

sinni á sólarhring +

Maraviroc Cmax: ↑ 1.25

minnka í 150 mg tvisvar á

lópínavír/rítónavír

Þéttni efavírenz, lópínavírs/rítónavírsekki mæld,

sólarhring þegar gefið samtímis

400mg/100 mg tvisvar á

engra áhrifa að vænta.

efavírenzi og próteasahemli (að

sólarhring

 

undanskildu típranavíri/rítónavíri

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

þar sem skammturinn skal vera

á sólarhring)

 

600 mg tvisvar á sólarhring).

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

 

sinni á sólarhring +

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

 

sakvínavír/rítónavír

Þéttni efavírenz, sakvínavírs/rítónavírs ekki

 

1000 mg/100 mg tvisvar á

mæld, engra áhrifa að vænta.

Samhliða notkun CELSENTRI og

sólarhring

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

(maraviroc 100 mg tvisvar

 

ráðlögð.

á sólarhring)

 

 

Efavírenz og

Ekki rannsakað. Byggt á umfangi hömlunar

 

atazanavír/rítónavír eða

atazanavírs/rítónavírs eða darunavírs/rítónavírs í

 

darunavír/rítónavír.

fjarveru efavírenz, má búast við aukinni

 

 

útsetningu.

 

Etravirín og

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI skammtinn skal

darunavír/rítónavír

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

minnka í 150 mg tvisvar á

(maraviroc 150 mg tvisvar

 

sólarhring þegar gefið samhliða

á sólarhring)

Etravirín AUC12: ↔ 1,00

etraviríni og próteasahemli

 

Etravirín Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirín C12: ↓ 0,81

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

 

Darunavír AUC12: ↓ 0,86

ráðlögð.

 

Darunavír Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavír C12: ↓ 0,77

 

 

Rítónavír AUC12: ↔ 0,93

 

 

Rítónavír Cmax: ↔ 1,02

 

 

Rítónavír C12: ↓ 0,74

 

Etravirín og

Ekki rannsakað. Byggt á umfangi hömlunar

 

lópínavír/rítónavír,

lópínavírs/rítónavírs, sakvínavír/rítónavír eða

 

sakvínavír/rítónavír eða

atazanavír/rítónavír í fjarveru etraviríns, má

 

atazanavír/rítónavír

búast við aukinni útsetningu.

 

SÝKLALYF

 

 

Súlfametoxasól/

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

trímetóprím

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

sólarhring og

 

800 mg/160 mg tvisvar á

Þéttni súlfametoxasóls/trímetópríms ekki mæld,

súlfametoxasól/trímetóprím má gefa

 

sólarhring

engra áhrifa að vænta.

samtímis án skammtaaðlögunar.

 

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

á sólarhring)

 

 

Rífampisín 600 mg einu

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI skammtinn skal auka í

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

(maraviroc 100 mg tvisvar

Rífampisínþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

gefið samtímis rífampisíni án öflugs

á sólarhring)

vænta.

CYP3A4-hemlis. Þessi

 

 

skammtaaðlögun hefur ekki verið

 

 

rannsökuð hjá HIV-sjúklingum. Sjá

 

 

einnig kafla 4.4.

Rífampisín + efavírenz

Samsetning tveggja virkja hefur ekki verið

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

rannsökuð. Hætta getur verið á ófullnægjandi

rifampicíns + efavírenz er ekki

 

þéttni með hættu á missi á veirufræðilegri

ráðlögð.

 

svörun og myndunar viðnáms.

 

Rífabútín + PI

Ekki rannsakað. Rífabútin er talið vera veikari

CELSENTRI skammtinn skal

 

hemill en rífampisín. Þegar rífabútín er gefið

minnka í 150 mg tvisvar á

 

samtímis próteasahemli sem eru öflugir

sólarhring þegar gefið samhliða

 

CYP3A4-hemlar má búast við hreinum

rífabútíni og próteasahemli (að

 

hömlunaráhrifum á maraviroc.

undanskildu tipranavíri/ritónavíri

 

 

þar sem skammturinn skal vera

 

 

300 mg tvisvar á sólarhring). Sjá

 

 

einnig kafla 4.4.

 

 

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

 

 

ráðlögð.

 

 

 

Claritrómýcín,

Ekki rannsakað, en bæði lyfin eru öflugir

CELSENTRI skammtinn skal

Telitrómýcín

CYP3A4-hemlar og búast mætti við að þau

minnka í 150 mg tvisvar á

 

myndu auka maraviroc þéttni.

sólarhring þegar gefið samtímis

 

 

claritrómýcíni og telitrómýcíni.

KRAMPALEYSANDI

 

 

LYF

 

 

Carbamazepin

Ekki rannsakað, en þessi lyf eru öflugir

CELSENTRI skammtinn skal auka í

Fenobarbital

CYP3A4-virkjar og búast mætti við að þau

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

Fenytoin

myndu minnka maraviroc þéttni.

gefið samtímis carbamazepini,

 

 

fenobarbitali eða fenytoini án öflugs

 

 

CYP3A4-hemlis.

SVEPPALYF

 

 

Ketókónazól 400 mg einu

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI skammtinn skal

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

minnka í 150 mg tvisvar á

(maraviroc 100 mg tvisvar

Ketókónazólþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

sólarhring þegar gefið samtímis

á sólarhring)

vænta.

ketókónazóli.

Ítrakónazól

Ekki rannsakað. Ítrakónazól er öflugur

CELSENTRI skammtinn skal

 

CYP3A4-hemill og búast mætti við að það

minnka í 150 mg tvisvar á

 

myndi auka útsetningu fyrir maraviroci.

sólarhring þegar gefið samtímis

 

 

ítrakónazóli.

Flúkónazól

Flúkónazól er talið vera miðlungsöflugur

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

CYP3A4-hemill. Greining á lyfjahvörfum hópa í

sólarhring skal gefa með varúð

 

rannsóknum bendir til þess að skammaaðlögunar

þegar það er gefið samtímis

 

sé ekki þörf.

flúkónazóli.

VEIRULYF

 

 

HCV-lyf

Pegýleruð interferón og ríbavírin hafa ekki verið

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

rannsökuð, engrar milliverkunar er að vænta.

sólarhring og pegýlerað interferón

 

 

eða ríbavírin má gefa samtímis án

 

 

skammtaaðlögunar.

LYFJAMISNOTKUN

 

 

Metadón

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og metadón má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

Búprenorfín

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og búprenorfín má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

FITULÆKKANDI LYF

 

 

Statín

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og statín má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Digoxín 0,25 mg

Digoxín. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

Stakur skammtur

Digoxín. Cmax: ↔ 1,04

sólarhring og digoxín má gefa

(maraviroc 300 mg tvisvar

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

samtímis án skammtaaðlögunar.

á sólarhring)

milliverkunar að vænta.

Ekki er búið að rannsaka áhrif

 

 

 

 

maravirocs á digoxín við skammtinn

 

 

600 mg tvisvar á dag.

GETNAÐARVARNAR-

 

 

LYF TIL INNTÖKU

 

 

Etinýlestradíól 30 g einu

Etinýlestradíól. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

sinni á sólarhring

Etinýlestradíól. Cmax: ↔ 0,99

sólarhring og etinýlestradíól má

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 100 mg tvisvar

gefa samtímis án

milliverkunar að vænta.

á sólarhring)

skammtaaðlögunar.

 

Levónorgestrel 150 µg einu

Levónorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

sinni á sólarhring

Levónorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

sólarhring og levónorgestrel má

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 100 mg tvisvar

gefa samtímis án

milliverkunar að vænta.

 

 

á sólarhring)

 

skammtaaðlögunar.

RÓANDI LYF

 

 

Benzódiazepín

 

 

Mídazólam 7,5 mg stakur

Mídazólam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

skammtur

Mídazólam. Cmax: ↔ 1,21

sólarhring og mídazólam má gefa

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 300 mg tvisvar

samtímis án skammtaaðlögunar.

milliverkunar að vænta.

á sólarhring)

 

 

 

JURTALYF

 

 

Jóhannesarjurt

Gert er ráð fyrir að samtímis gjöf

Samhliða notkun maraviroc og

(Hypericum perforatum)

jóhannesarjurtar og maravirocs dragi verulega úr

jóhannesarjurtar eða vara sem

 

þéttni maravirocs sem gæti valdið ófullnægjandi

innihalda jóhannesarjurt, er ekki

 

þéttni og leitt til minnkunar á veirufræðilegri

ráðlögð.

 

svörun og hugsanlega ónæmis fyrir maraviroci.

 

a Sjá í töflu 1 ráðleggingar um maraviroc skammta fyrir börn þegar það er gefið samhliða annarri andretróveirumeðferð og öðrum lyfjum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun maravirocs á meðgöngu. Áhrif maravirocs á meðgöngu hjá mönnum eru ekki þekkt. Rannsóknir á dýrum sýndu eiturverkanir á æxlun við mikla útsetningu. Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5-viðtakasækni) var takmörkuð hjá þeim tegundum sem voru rannsakaðar (sjá kafla 5.3). Maraviroc á aðeins að nota á meðgöngu ef væntanlegur ávinningur af meðferð vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstur.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort maraviroc skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Eiturefnafræðileg gögn hjá dýrum hafa sýnt umfangsmikinn útskilnað maravirocs í mjólk. Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5- viðtakasækni) var takmörkuð hjá þeim tegundum sem voru rannsakaðar (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir nein gögn um áhrif maraviroc á frjósemi manna. Í rottum hafa engin áhrif komið fram á frjósemi karl- eða kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Maraviroc gæti haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinga um að greint hefur verið frá sundli meðan á meðferð með maraviroci stendur. Hafa þarf klínískt ástand sjúklingsins og aukaverkanir af völdum maraviros í huga þegar verið er að íhuga hæfni sjúklingsins til aksturs, hjólreiða eða stjórnunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Fullorðnir

Mat á meðferðartengdum aukaverkunum er byggt á sameiginlegum rannsóknaniðurstöðum úr tveimur II.b/III. stigs rannsóknum hjá fullorðnum meðferðarreyndum sjúklingum (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) og einni rannsókn hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (MERIT) og eru sýktir með CCR5-sæknum HIV-1 (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í II.b/III. stigs rannsóknunum voru ógleði, niðurgangur, þreyta og höfuðverkur. Þessar aukaverkanir voru algengar (≥ 1/100 til < 1/10).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanirnar eru skráðar eftir flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Aukaverkanir og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem fara hér á eftir eru ekki aðlagaðar að útsetningu fyrir lyfinu.

Tafla 3. Aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkun

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

Lungnabólga, candidasveppasýking í

sjaldgæfar

sníkjudýra

vélinda

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Krabbamein í gallrás, stóreitilfrumuæxli

mjög sjaldgæfar

(einnig blöðrur og separ)

(dreift, ekki Hodgkinssjúkdómur),

 

 

Hodgkinssjúkdómur, meinvörp í beini,

 

 

meinvörp í lifur, meinvörp í lífhimnu,

 

 

krabbamein í nefkoki, krabbamein í

 

 

vélinda

 

Blóð og eitlar

Blóðleysi

algengar

 

Blóðfrumnafæð, kyrningafæð

mjög sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi, svefnleysi

algengar

Taugakerfi

Flog og flogaköst

sjaldgæfar

Hjarta

Hjartaöng

mjög sjaldgæfar

Æðar

Réttstöðuþrýstingsfall (sjá kafla 4.4)

sjaldgæfar

Meltingarfæri

Kviðverkur, uppþemba, ógleði

algengar

Lifur og gall*

Aukning á alanínamínótransferasa,

algengar

 

aukning á aspartatamínótransferasa

 

 

Aukning á bílírúbíni í blóði, aukning á

sjaldgæfar

 

gammaglútamíltransferasa

 

 

Eitrunarlifrarbólga, lifrarbilun, skorpulifur,

mjög sjaldgæfar

 

aukning á alkalískum fosfatasa í blóði

 

 

Lifrarbilun með ofnæmiseinkennum

koma örsjaldan

 

 

fyrir

Húð og undirhúð*

Útbrot

algengar

 

Stevens-Johnson-heilkenni / eitrunardrep í

mjög sjaldgæfar /

 

húðþekju

tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvabólga, aukning á kreatínfosfókínasa

sjaldgæfar

 

í blóði

 

 

Vöðvavisnun

mjög sjaldgæfar

 

 

 

Nýru

Nýrnabilun, próteinnmiga

sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Máttleysi

algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Lýsingar á völdum aukaverkunum

 

 

Greint hefur verið frá seinkuðum ofnæmisviðbrögðum, yfirleitt innan 2-6 vikna frá upphafi meðferðar, þ.m.t. útbrot, hiti, eósínfíklafjöld og lifrarviðbrögð (sjá einnig kafla 4.4). Viðbrögð í húð og lifur geta komið fram sem stök tilvik eða samhliða.

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlega ónæmisbælingu við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) geta komið fram bólguviðbrögð við einkennalausum tækifærissýkingum eða eftirstöðvum eftir tækifærissýkingu. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hins vegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tilfellum af beindrepi, sérstaklega hjá sjúklingum með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða langtímaútsetningu fyrir samsettri retróveirulyfjameðferð (CART). Tíðni þessa er óþekkt (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tilvikum um yfirlið af völdum réttstöðuþrýstingsfalls.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Tafla 4 sýnir tíðnina ≥1% á frávikum af gráðu 3-4 (ACTG-skilmerki) byggt á hámarksbreytingu á rannsóknaniðurstöðum án tillits til upphafsgilda.

Tafla 4: Tíðni ≥1% á frávikum af gráðu 3-4 (ACTG-skilmerki) byggt á hámarksbreytingu á rannsóknaniðurstöðum án tillits til upphafsgilda rannsókna MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (sameiginleg greining, að 48 viku)

 

 

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa + besta

 

Mörk

tvisvar á

grunnmeðferð

Rannsókn

 

sólarhring

 

 

 

+ besta

 

 

 

grunnmeðferð

 

 

 

N =421*

N =207*

 

 

(%)

(%)

Lifur og gall

 

 

 

Aspartatamínótransferasi

>5,0x ULN

4,8

2,9

Alanínamínótransferasi

>5,0x ULN

2,6

3,4

Heildarbílírúbín

>5,0x ULN

5,5

5,3

Meltingarfæri

 

 

 

Amýlasi

>2,0x ULN

5,7

5,8

Lípasi

>2,0x ULN

4,9

6,3

Blóð og eitlar

 

 

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: Upper Limit of Normal: eðlileg efri mörk.

* Hundraðshlutfall byggt á heildarfjölda sjúklinga sem metnir voru fyrir hverja rannsókn.

MOTIVATE rannsóknirnar voru framlengdar fram yfir 96 vikur, með eftirfylgnitímabili (observational phase) framlengt að 5 árum, til að meta langtímaöryggi maravirocs. Langtímaöryggi/valdir endapunktar voru m.a. dauðsföll, skilgreind alnæmistilvik, lifrarbilun, hjartadrep/blóðþurrð í hjarta, illkynja sjúkdómar, rákvöðvalýsa og aðrir alvarlegir smitsjúkdómar við meðferð með maraviroci. Tíðni þessara völdu endapunkta hjá einstaklingum í meðferð með maraviroci á þessu eftirfylgnitímabili var sambærileg við tíðni sem kom fram á öðrum tímapunktum rannsóknarinnar.

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var tíðni óeðlilegra rannsóknarniðurstaðna af 3. og 4. gráðu, miðað við ACTG-skilmerki, svipuð hjá þeim sem fengu maraviroc og hjá þeim sem fengu efavírenz.

Börn

Upplýsingar um aukaverkanir hjá börnum byggja á 48 vikna öryggisupplýsingum úr rannsókn A4001031 sem í tóku þátt103 HIV-1 sýktir, meðferðarreyndir sjúklingar á aldrinum 2 til 18 ára sem fengu maraviroc tvisvar sinnum á dag með bestu grunnmeðferð. Í heildina voru öryggisupplýsingar fyrir börn svipaðar og sáust í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Stærsti skammtur gefinn í klínískum rannsóknum var 1200 mg. Réttstöðuþrýstingsfall var sú aukaverkun sem takmarkaði skammtastærð.

Lenging QT-bils kom fram hjá hundum og öpum við plasmaþéttni sem var sex og tólf sinnum meiri, hjá hvorum fyrir sig, en áætlað er hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt, 300 mg tvisvar á sólarhring. Hins vegar kom engin klínískt marktæk lenging á QT-bili fram í III. stigs klínískum rannsóknum þar sem gefinn var ráðlagður skammtur af maraviroci eða í sérstakri lyfjahvarfarannsókn til að meta hugsanleg áhrif maravirocs á lengingu QT-bils, samanborið við lyfleysu + bestu grunnmeðferð.

Meðferð

Ekkert sértækt móteitur er til við ofskömmtun maravirocs. Meðferð við ofskömmtun ætti að felast í almennri stuðningsmeðferð, þ.m.t. að halda sjúklingi í láréttri stöðu (supine position), nákvæmt mat á lífsmörkum sjúklings, blóðþrýstingi og hjartalínuriti.

Ef með þarf, ætti að fjarlægja ófrásogað virkt maraviroc með uppköstum eða magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að aðstoða við brottnám ófrásogaðs virks efnis. Þar sem maraviroc binst próteini í meðallagi mikið, getur himnuskilun verið gagnleg við brottnám lyfsins. Frekari meðferð skal vera samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð í hverju landi fyrir sig, þar sem hún er til staðar.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veiruhamlandi lyf til altækrar notkunar, önnur veirusýkingalyf, ATC-flokkur: J05AX09

Verkunarháttur

Maraviroc tilheyrir meðferðarflokki sem kallast CCR5-blokkar. Maraviroc binst sérstækt við CCR5- viðtakann (chemokine receptor) hjá mönnum, sem varnar CCR5-sæknum HIV-1 inngöngu í frumurnar.

Veiruhamlandi verkun in vitro

Maraviroc hefur enga veiruhamlandi verkun in vitro gegn veirum sem geta notað CXCR4 sem meðviðtaka sinn (co-receptor) (veirum með tvíþætta sækni eða CXCR4-sækni, allar nefndar „CXCR4- notandi“ veirur hér fyrir neðan). EC90-gildi, aðlagað að sermi, hjá 43 klínískum HIV-1-frumstofnum var 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml án marktækra breytinga milli mismunandi undirhópa sem prófaðir voru. Veiruhamlandi verkun maravirocs gegn HIV-2 hefur ekki verið metin. Nánari upplýsingar eru í lyfjafræðikaflanum í EPAR (European Public Assessment Report) fyrir CELSENTRI á vef Lyfjastofnunar Evrópu (EMA).

Samsett meðferð með maraviroci og öðrum retróveirulyfjum í frumurækt, var ekki mótverkandi við fjölda núkleósíðabakritahemla, bakritahemla sem ekki eru núkleósíð, próteasahemla eða HIV- inngönguhemilinn, enfúvirtíð.

Ónæmi

Ónæmi fyrir maraviroci getur myndast eftir tveimur leiðum: val veiru sem getur notað CXCR4 sem meðviðtaka sinn (CXCR4-notandi veirur) til inngöngu eða val veiru sem heldur áfram að nota CCR5 (CCR5-sæknar veirur).

In vitro:

HIV-1-afbrigði með skertu næmi fyrir maraviroci hafa verið valin in vitro, eftir raðvegi tveggja CCR5-sækinna veira (0 rannsóknarstofustofnar, 2 klínískir stofnar). Veirurnar sem voru ónæmar fyrir maraviroci voru áfram CCR5-sæknar og engin hambrigði voru frá CCR5-sæknum veirum til CXCR4- notandi veira.

Svipgerðarónæmi

Ferlar sem sýna svörun við þéttni, fyrir maraviroc ónæmar veirur voru svipgerðarlega dæmigerðir ferlar sem náðu ekki 100% hömlun í rannsóknum, þar sem notaðar voru raðþynningar af

maraviroci. Hefðbundið margfeldisgildi breytingar á IC50/IC90 var ekki gagnlegt viðmið til að mæla svipgerðarónæmi, þar sem gildin voru stundum óbreytt þrátt fyrir marktæka minnkun næmis.

Arfgerðarónæmi

Stökkbreytingar söfnuðust saman í gp120-glýcópróteinhjúpnum (veirupróteinið sem binst CCR5- meðviðtakanum). Staðsetning þessara stökkbreytinga var ekki sjálfkvæm á milli mismunandi stofna. Því er mikilvægi þessara stökkbreytinga fyrir næmi annarra veira fyrir maraviroci ekki þekkt.

Krossónæmi in vitro:

HIV-1-klínískt einangraðir stofnar sem voru ónæmir fyrir núkleósíðahliðstæðubakritahemlum (NRTI), bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð (NNRTI), próteasahemlum (PI) og enfúvirtíði, voru allir næmir fyrir maraviroci í frumurækt. Maraviroc-ónæmar veirur sem komu fram in vitro héldust næmar fyrir inngönguhemlinum enfúvirtíði og próteasahemlinum sakvínavíri.

In vivo:

Meðferðarreyndir sjúklingar

Í lykilrannsóknunum (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) voru 7,6% sjúklinga með breytingu á sækniniðurstöðum frá CCR5-sækni til CXCR4-sækni eða tvíþætta/blandaða sækni milli skimunar og upphafsgilda (á 4-6 vikna tímabili).

Meðferðarbrestur með CXCR4-notandi veirum:

CXCR-4 notandi veira greindist við meðferðarbrest hjá u.þ.b. 60% einstaklinga þar sem maraviroc meðferð brást, í samanburði við 6% einstaklinga sem upplifðu meðferðarbrest í þeim armi rannsóknarinnar sem fékk lyfleysu + bestu grunnmeðferð. Til þess að rannsaka líklegan uppruna CXCR-4-veirunnar „í meðferð“ var gerð nákvæm einræktunargreining á veiru frá 20 dæmigerðum einstaklingum sem CXCR-4 notandi veiran greindist hjá við meðferðarbrest (16 einstaklingum úr maraviroc örmum rannsóknarinnar og 4 einstaklingum frá þeim armi sem fékk lyfleysu + bestu grunnmeðferð). Þessi greining sýndi fram á að CXCR4-veirur voru upprunnar úr fyrirliggjandi CXCR4-notandi hýsli sem ekki voru greindar í upphafi, fremur en úr stökkbreyttum CCR5-sæknum veirum sem voru til staðar í upphafi. Eftir meira en 35 daga eftirfylgni eftir meðferðarbrest með maraviroc meðferð með CXCR-4 notandi veirum hjá sjúklingum með CCR5-veirur í upphafi, sýndi greining á sækni að hjá 33 af 36 sjúklingum urðu veirustofnarnir aftur CCR5-sæknir.

Þegar meðferðarbrestur gegn CXCR-4 notandi veiru á sér stað virðist ónæmismynstrið gegn öðrum retróveirulyfjum vera svipað og hjá CCR5-sækna hópnum í upphafi, en það er byggt á þeim upplýsingum sem eru fyrir hendi. Því skal gera ráð fyrir því, þegar meðferðaráætlun er valin, að veirur sem eru hluti af áður ógreinda CXCR-4-notandi hópnum (þ.e. veirur í minnihlutahópi) hafi sama ónæmismynstur og CCR5-sækni hópurinn.

Meðferðarbrestur með CCR5-sæknum veirum:

Svipgerðarónæmi: 22 af 58 sjúklingum, með CCR5-sæknar veirur þegar meðferðarbrestur með maraviroc átti sér stað, höfðu veirur með skert næmi fyrir maraviroci. Hjá hinum 36 sjúklingum var ekkert sem benti til veiru með skert næmi, greint með veirufræðilegri greiningarrannsókn á dæmigerðum hópi. Síðari hópurinn var með forspárgildi sem hafði fylgni við litla meðferðarheldni (lág og breytileg lyfjaþéttni og útreiknaður mismunur á forspárgildi og raunverulegu næmi fyrir bestu grunnmeðferð (Optimal background therapy = OBT) oft mikill). Hjá sjúklingum þar sem meðferð með R5-veiru eingöngu bregst gæti maraviroc enn verið virkt ef hlutfallsleg hámarkshömlum (MPI = maximal percentage inhibition) er ≥95% (Phenosense Entry assay). Virkni in vivo fyrir veirur með MPI-gildi <95% hefur ekki verið áætluð.

Arfgerðarlegt ónæmi

Sem stendur er ekki hægt benda á lykilstökkbreytingar (V3-lykkju) vegna mikils breytileika V3-raðar og hversu fá sýni voru greind.

Börn

Í 48 vikna greiningunni (N=103) greindist veira sem var ekki CCR5-sækin hjá 5/23 (22%) þátttakenda við veirufræðilegan brest. Einn þátttakandi til viðbótar var með CCR5-sækna veiru með minnkað næmi fyrir maraviroc við veirufræðilegan brest, þótt það væri ekki við lok meðferðar. Þátttakendur með veirufræðilegan brest virtust yfirleitt hafa litla meðferðarheldni gagnvart bæði maraviroci og grunnandretróveirumeðferðinni í skammtaáætlunum þeirra. Í heildina var verkunarháttur ónæmis fyrir maraviroci sem sást hjá þessu meðferðarreynda þýði með börnum, svipað og það sem sást hjá þýði með fullorðnum.

Klínískar niðurstöður

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum með CCR5-sæknum sýkingum:

Klínísk verkun maravirocs (í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum) á plasmagildi HIV-RNA og CD4+-frumufjölda hefur verið rannsökuð í tveimur lykilrannsóknum. Rannsóknirnar eru slembiraðaðar, tvíblindar, fjölsetra rannsóknir (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2, n=1076) á sjúklingum sem eru sýktir af CCR5-sæknum HIV-1, ákveðið með Monogram Trofile prófi.

Sjúklingarnir sem uppfylltu skilyrði fyrir inngöngu í rannsóknirnar höfðu fyrri útsetningu fyrir að minnsta kosti þremur retróveirulyfjaflokkum [≥1 núkleósíðahliðstæðubakritahemlum (NRTI), ≥1 bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð (NNRTI):, ≥2 próteasahemlum (PI), og/eða enfúvirtíði] eða skráð ónæmi fyrir að minnsta kosti einu lyfi hvers lyfjaflokks. Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 2:2:1 á maraviroc 300 mg (skammta jafngildi) einu sinni á sólarhring, tvisvar á sólarhring, eða lyfleysu samhliða bestu grunnmeðferð sem samanstóð af þremur til sex retróveirulyfjum (að undanskildu rítónavíri í litlum skömmtum). Besta grunnmeðferð var valin með tilliti til fyrri meðferðarsögu sjúklingsins og mælingum á svipgerðar- og arfgerðarveiruónæmi við grunnlínu.

Tafla 5: Lýðfræðileg- og upphafseinkenni sjúklinga (samanlagðar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Maraviroc

Lyfleysa + besta

Lýðfræðileg einkenni og einkenni í upphafi

300 mg tvisvar á

grunnmeðferð

 

sólarhring

 

 

+ besta

 

 

grunnmeðferð

 

 

N = 426

N = 209

Aldur (ár)

46,3

45,7

(bil, ár)

21-73

29-72

Karlkyn

89,7%

88,5%

Kynþáttur (hvítir/svartir/aðrir)

85,2% / 12% /

85,2% / 12,4% /

 

2,8%

2,4%

Meðaltal HIV-1-RNA (log10 eintök/ml) í upphafi

4,85

4,86

Miðgildi CD4+-frumufjölda (frumur/mm3) í upphafi

166,8

171,3

(á bilinu, frumur/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Veirufrumufjöldi >100.000 eintök/ml við skimun

179 (42,0%)

84 (40,2%)

CD4+-frumufjöldi ≤200 frumur/mm3 í upphafi

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Fjöldi (prósenta) sjúklinga með GSS-stig:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq-ónæmisgreining

GSS-stig = „genotypic sensitivity scores“

Takmarkaður fjöldi sjúklinga af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum var tekinn inn í klínísku lykilrannsóknirnar, því eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrir hendi um þessa sjúklingahópa.

Meðalaukning CD4+-frumufjölda frá upphafi hjá sjúklingum sem ekki svöruðu meðferð og höfðu breytingu á sækniniðurstöðum yfir í tvíþætta/blandað sækni eða CXCR4, í maraviroc 300 mg tvisvar á sólarhring + besta grunnmeðferð (+56 frumur/mm3) hópnum var hærri en sú sem sást hjá sjúklingum sem svöruðu ekki meðferð með lyfleysu + bestu grunnmeðferð (+13,8 frumur/mm3) án tillits til sækni.

Tafla 6. Verkun við 48. viku (samanlagðar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Niðurstöður

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa +

Munur1

 

tvisvar á sólarhring

besta

(Öryggisbil2)

 

+ besta grunnmeðferð

grunn-

 

 

 

meðferð

 

 

N=426

 

 

 

 

N=209

 

HIV-1-RNA

 

 

 

Meðalbreyting frá upphafsgildi

-1,837

-0,785

1,055

(log10 eintök/ml)

 

 

(-1,327, -0,783)

Hundraðshluti sjúklinga með

 

 

 

HIV-1 RNA <400 eintök/ml

56,1%

22,5%

Hlutfallslíkur: 4,76

 

 

 

(3,24, 7,00)

 

 

 

 

Hundraðshluti sjúklinga með

 

 

 

HIV-1 RNA <50 eintök/ml

45,5%

16,7%

Hlutfallslíkur: 4,49

 

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+-frumufjöldi

122,78

59,17

63,13

Meðalbreyting frá upphafsgildi

 

 

(44,28, 81,99)2

(frumur/ l)

 

 

 

1p-gildi < 0,0001

2Hjá öllum endapunktum verkunar voru öryggisbilin 95%, nema fyrir HIV-1-RNA þar sem breyting frá upphafsgildi var 97,5%

Í afturvirkri greiningu á MOTIVATE rannsóknunum með næmari aðferð við skimun á sækni (Trofile ES), var svörunartíðni (<50 eintök/ml í viku 48) hjá sjúklingum með eingöngu CCR5-sækna

veiru í upphafi 48,2% hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci + bestu grunnmeðferð (n=328) og 16,3% hjá þeim sem fengu lyfleysu + bestu grunnmeðferð (n=178).

Maraviroc 300 mg tvisvar á sólarhring + besta grunnmeðferð hafði meiri virkni en lyfleysa + besta grunnmeðferð hjá öllum rannsökuðum sjúklingaundirhópum (sjá töflu 7). Hjá sjúklingum með mjög lítinn fjölda CD4+-frumna í upphafi (þ.e. < 50 frumur/ l) var árangurinn minni. Þessi undirhópur var með mikinn fjölda slæmra forspárgilda, þ.e. magnbundið ónæmi og mikinn veirufjölda í upphafi. Engu að síður var sýnt fram á marktækan meðferðarárangur af maraviroci í samanburði við bestu lyfleysu + grunnmeðferð (sjá töflu 7).

Tafla 7. Hlutfall sjúklinga sem höfðu <50 eintök/ml á 48. viku, eftir undirhópum (sameiginlegar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2).

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

 

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa besta grunnmeðferð

Undirhópar

tvisvar á

 

 

sólarhring

 

 

+ besta

 

 

grunnmeðferð

 

 

N=426

N=209

HIV-1-RNA skimun (eintök/ml):

 

 

<100.000

58,4%

26,0%

≥100.000

34,7%

9,5%

Upphafsgildi CD4+ (frumur/ l):

 

 

< 50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥ 350

72,9%

38,5%

Virk ARV í bestu grunnmeðferð1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

62%

38,6%

1Byggt á GSS-stigum (genotypic sensitivity scores).

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum sem ekki hafa CCR5-sækni:

Rannsókn A4001029 var könnunarrannsókn, á sjúklingum sýktum af HIV-1 með tvíþætta/blandaða eða CXCR4-sækni, með svipaða hönnun og rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. Í rannsókninni, var hvorki sýnt fram á meiri virkni eða engu minni virkni í samanburði við lyfleysu + bestu grunnmeðferð þó svo að engin neikvæð niðurstaða væri á veirufjölda eða CD4+-fjölda.

Rannsóknir á sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður:

Slembiröðuð og tvíblind rannsókn (MERIT), rannsakaði maraviroc í samanburði við efavírenz, bæði lyfin gefin sem samsett meðferð með zídóvúdíni/lamivúdíni (n=721, 1;1). Eftir 48 vikna meðferð náði maraviroc engu minni virkni samanborið við efavírenz fyrir endapunkt HIV-1-RNA < 50 eintök/ml (65,3 fyrir maraviroc samanborið við 69,3% fyrir efavírenz, lægri öryggismörk -11,9%). Fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með maraviroci hættu meðferð vegna ónógrar verkunar (43 samanborið við 15) og meðal sjúklinga með ónóga verkun var hlutfall þeirra sem náði NRTI-ónæmi (aðallega lamivúdín) hærra hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci. Færri sjúklingar hættu meðferð með maraviroci vegna aukaverkana (15 samanborið við 49).

Rannsóknir hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B og/eða lifrarbólguveiru C

Öryggi lifrar við notkun maravirocs ásamt öðrum retróveirulyfjum hjá HIV-1 sýktum sjúklingum með HIV RNA <50 eintök/ml, sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru C og/eða lifrarbólguveiru B var metið í fjölsetra, slembaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu. 70 einstaklingum (Child-Pugh flokkur A, n=64; Child-Pugh flokkur B, n=6) var slembiraðað í maravirochópinn og

67 einstaklingum (Child-Pugh flokkur A, n=59; Child-Pugh flokkur B, n=8) var slembiraðað í lyfleysuhópinn.

Aðalmarkmiðið var að meta tíðni ALT frávika á stigi 3 og 4 (>5x eðlileg efri mörk ef upphafsgildi fyrir ALT var ≤ eðlileg efri mörk; eða > 3,5x upphafsgildi ef upphafsgildi fyrir ALT var > eðlileg efri mörk) í viku 48. Einn einstaklingur í hvorum meðferðarhóp hafði náð aðalendapunktinum í viku 48 (í viku 8 í lyfleysuhópnum og í viku 36 í maravirochópnum).

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum með CCR5-sæknum sýkingum

Rannsókn A4001031 er opin, fjölsetra rannsókn hjá börnum (á aldrinum 2 ára til yngri en 18 ára) sem sýkt eru af CCR5-sæknum HIV-1, ákveðið með Trofile prófi með auknu næmi.

Þátttakendur þurftu að vera með HIV-RNA hærra en 1.000 eintök á ml við skimun.

Allir þátttakendur (n=103) fengu maraviroc tvisvar á dag og grunnmeðferð. Skammtur maravirocs var byggður á líkamsyfirborði og skammtar voru aðlagaðir eftir því hvort þátttakandinn var að fá öflugan CYP3A hemil og/eða virkja.

Hjá börnum með jákvæð próf á sækni greindust tvíþættar blandaðar/CXCR4-sæknar veirur i u.þ.b. 40% af skimunarsýnum (u.þ.b. 30% hjá 2-6 ára og u.þ.b. 45% hjá 12-18 ára) sem undirstrikar mikilvægi þess að prófa sækni einnig hjá börnum.

Í þýðinu voru 52% kvenkyns og 69% af svörtum kynstofni, með meðalaldur 10 ára (bil: 2 ára til

17 ára). Við upphaf var meðtal HIV-1 RNA í plasma 4,3 log10 eintök/ml (bil 2,4 til 6,2 log10 eintök á ml), meðal CD4+ frumufjöldi var 551 frumur/mm3 (á bilinu 1 til 1.654 frumur/mm3) og meðal CD4+ % var 21% (bil 0% til 42%).

Eftir 48 vikur náðu 48% þátttakenda sem fengu meðferð með maraviroci og bestu mögulegu grunnmeðferð HIV-RNA í plasma minna en 48 eintök/ml og 65% þátttakenda náðu HIV-RNA í plasma minna en 400 eintök á ml, og var notuð greining sem gerir ráð fyrir að þegar vantar gögn, skipt er eða hætt meðferð jafngildi það því að meðferð hafi brugðist (missing, switch or discontinuation equals failure analysis). Meðal aukning á CD4+ frumufjölda (prósentur) frá upphafi að viku 48 var 247 frumur/mm3 (5%).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Frásog maravirocs er breytilegt með mörgum toppum. Miðgildi hámarksplasmaþéttni maravirocs nást á 2 klst. (á bilinu 0,5-4 klst.) eftir inntöku 300 mg töflu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Á þessu skammtabili eru lyfjahvörf maravirocs til inntöku ekki í hlutfalli við skammta. Raunaðgengi 100 mg skammts er 23% og er áætlað um 33% við 300 mg. Maraviroc er hvarfefni fyrir útflæðiflutningskerfi P-glýkópróteins.

Samtímis gjöf 300 mg töflu og fituríks morgunverðar minnkaði Cmax og AUC maravirocs um 33% og samhliða gjöf 75 mg mixtúru, lausn með fituríkum morgunverðir minnkaði AUC maravirocs um 73% hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum. Rannsóknir með töflunum sýndi minni áhrif fæðu við hækkandi skammta.

Engar hömlur voru á mataræði í rannsóknunum hjá fullorðnum (sem notuðu töflurnar) eða í rannsókninni hjá börnum (sem notaði bæði töflur og mixtúru, lausn). Niðurstöðurnar bentu ekki til áhrifa sem skiptu máli hvað varðar verkun og öryggi í tengslum við inntöku með máltíð eða fastandi. Því má taka maraviroc töflur og mixtúru, lausn í ráðlögðum skömmtum með eða án matar hjá fullroðnum, unglingum og börnum á aldrinum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Maraviroc binst (u.þ.b. 76%) plasmapróteini hjá mönnum og sýnir hóflega sækni í albúmín og alfa-1- sýruglýkóprótein. Rúmmál dreifingar maravirocs er u.þ.b. 194 l.

Umbrot

Rannsóknir hjá mönnum og in vitro rannsóknir þar sem notaðar voru netbólur mannslifrar og ensím sem eru til staðar hafa sýnt að maraviroc umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450- kerfisins í umbrotsefni sem eru í eðli sínu óvirk gegn HIV-1. In vitro rannsóknir benda til að maraviroc umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4-ensímsins. In vitro rannsóknir benda einnig til að margbreytilegu ensímin CYP2C9, CYP2D6 og CYP2C19 stuðli ekki marktækt að umbroti maravirocs.

Eftir inntöku staks 300 mg skammts er maraviroc aðalefnið í blóðrásinni (u.þ.b. 42% geislavirkni). Hjá mönnum er aðalumbrotsefnið í blóðrás afleitt amín (u.þ.b. 22% geislavirkni) myndað með N-afalkýleringu. Þetta pólaða umbrotsefni hefur enga marktæka lyfjafræðilega verkun. Önnur umbrotsefni verða til við einoxun og valda aðeins minniháttar geislavirkni í plasma.

Brotthvarf

Framkvæmd var rannsókn á umfangi jafnvægis/útskilnaðar þar sem notaður var stakur 300 mg skammtur af 14C-merktu maraviroci. Á 168 klst. fannst u.þ.b. 20% geislamerkisins í þvagi og 76% í saur. Maraviroc var aðalefnið sem fannst í þvagi (meðaltal 8% af skammti) og í saur (meðaltal 25% af skammti). Afgangurinn skildist út sem umbrotsefni. Eftir gjöf í bláæð (30 mg), var helmingunartími maravirocs 13,2 klst., 22% skammtsins skildist út óbreyttur í þvagi og voru gildi heildarúthreinsunar og úthreinsunar um nýru 44,0 l/klst. og 10,17 l/klst, hvors fyrir sig.

Sérstakir sjúklingahópar:

Börn

Gerðar voru umfangsmikilar mælingar á lyfjahvörfum maravirocs hjá 50 meðferðarreyndum börnum sýktum af CCR5-sæknum HIV-1 á aldrinum 2 til 18 ára (þyngd 10,0 til 57,6 kg) á tímabilinu sem skammtar voru ákvarðaðir í klínískri rannsókn A4001031. Lyfjaskammtarnir voru gefnir með máltíð á dögum sem umfangsmikil lyfjahvörf voru metin og fínstilltir til að ná meðalþéttni yfir skammtabilið (Cmeðal) hærri en 100 ng/ml; annars var maraviroc gefið með eða án máltíða.

Upphafsskammtur af maraviroc var kvarðaður frá skömmtum fyrir fullorðna með því að nota líkamsyfirborð 1,73 m2 að bili líkamsyfirborðs hjá börnum og unglingum (m2). Að auki voru skammtar byggðir á því hvort þátttakendur voru að fá öflugan CYP3A hemil (38/50), öflugan CYP3A virkja (2/50) eða önnur lyf samhliða sem ekki eru öflugir CYP3A hemlar eða öflugir CYP3A virkjar (10/50) sem hluta bestu grunnmeðferðar. Gerðar voru takmarkaðar mælingar á lyfjahvörfum hjá öllum þátttakendum þ.m.t. viðbótar þátttakendunum 47, sem fengu öfluga CYP3A hemla, sem ekki tóku þátt á tímabilinu sem skammtar voru ákvarðaðir. Áhrif öflugs CYP3A hemils og/eða virkja á lyfjahvarfagildi maravirocs hjá börnum voru svipuð og hafa sést hjá fullorðnum.

Bil byggða á líkamsyfirborði (m2) hafa verið aðlöguð að bilum sem byggja á þyngd (kg) til að einfalda skömmtun og draga úr skömmtunarmistökum (sjá kafla 4.2). Notkun skammta sem byggja á þyngd (kg) hjá meðferðarreyndum, HIV-1 sýktum börnum og unglingum leiðir til útsetningar fyrir maraviroci svipaðri þeirri sem sést hjá meðferðarreyndum fullorðnum sem fá ráðlagða skammta með samhliða lyfjagjöf. Lyfjahvörf maravirocs hafa ekki verið staðfest hjá börnum yngri en 2 ára (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Gerð hefur verið þýðisgreining á I/IIa. stigs og III. stigs rannsóknum (16-65 ára að aldri) og hafa engin áhrif tengd aldri sést (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn var gerð til að bera saman lyfjahvörf 300 mg stakskammts af maraviroci hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mín. n=6) og nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) við heilbrigðra einstaklinga (n=6). Rúmfræðilegt meðaltal AUCinf (flatarmál undir blóðþéttniferli) (CV%) fyrir maraviroc var eftirfarandi: Heilbrigðir einstaklingar (eðlileg nýrnastarfsemi) 1348,4 ng·h/ml (61%); alvarlega skert nýrnastarfsemi 4367,7 ng·h/ml (52%); nýrnasjúkdómur á lokastigi (skömmtun eftir blóðskilun) 2677,4 ng·h/ml (40%); og nýrnasjúkdómur á lokastigi (skömmtun fyrir blóðskilun) 2805,5 ng·h/ml (45%). C max (CV%) var 335,6 ng/ml (87%) hjá heilbrigðum einstaklingum

(eðlileg nýrnastarfsemi); 801,2 ng/ml (56%) hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi; 576,7 ng/ml (51%) hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (skömmtun eftir blóðskilun) og 478,5 ng/ml (38%) hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (skömmtun fyrir blóðskilun).

Blóðskilun hafði lágmarks áhrif á útsetningu einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Útsetning hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi voru innan þess bils sem kom fram í rannsóknum með 300 mg stakskammti af maraviroci hjá heilbrigðum einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Því er skammtaaðlögun ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá maraviroc án öflugs CYP3A4-hemils (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Að auki bar rannsóknin saman lyfjahvörf endurtekinna maravirocs skammta gefnum samtímis sakvínavíri/rítónavíri 1.000/100 mg tvisvar á sólarhring (öflugur CYP3A4-hemill) í 7 sólarhringa hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr >50 og 80 ml/mín. n=6) og miðlungsskerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 og 50 ml/mín. n=6) við heilbrigða einstaklinga (n=6). Einstaklingar fengu 150 mg af maraviroci á mismunandi skammtabilum (heilbrigðir einstaklingar – á 12 klst. fresti; vægt skert nýrnastarfsemi – á 24 klst. fresti; miðlungsskert nýrnastarfsemi – á 48 klst. fresti). Meðalþéttni maravirocs á 24 klst. var 445,1 ng/ml hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, 338,3 ng/ml hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi og 223,7 ng/ml hjá einstaklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi. Meðalþéttni maravirocs frá 24-48 klst. hjá einstaklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi var lítil (32,8 ng/ml). Því getur skammtabil sem er lengra en 24 klst. hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi leitt til ónógrar útsetningar á 24-48 klst.

Skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá maraviroc samtímis öflugum CYP3A4-hemlum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

Maraviroc umbrotnar og útskilst aðallega í lifur. Í rannsókn voru lyfjahvörf staks 300 mg skammts af maraviroci borin saman hjá sjúklingum með vægt (Child-Pugh A, n=8) og miðlungsmikið (Child-Pugh B, n=8) skerta lifrarstarfsemi miðað við heilbrigða einstaklinga (n=8). Hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi voru miðhlutfallatölur fyrir Cmax 11% hærri og AUC 25% hærri og hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi 32% (Cmax) og 46% (AUC) hærri en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með hægari efnaskipti og hraðari úthreinsun um nýru, geta áhrif miðlungsmikið skertrar lifrarstarfsemi verið vanmetin. Því skal gæta varúðar við túlkun niðurstaðnanna. Lyfjahvörf maravirocs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Kynþáttur

Ekki hefur verið greint frá marktækummun á milli fólks af hvítum kynþætti, asíubúum og svörtum. Lyfjahvörf hafa ekki verið metin hjá öðrum kynþáttum.

Kyn

Enginn marktækur munur á lyfjahvörfum hefur komið fram.

5.3Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5-viðtakasækni) var til staðar hjá öpum (100% viðtakaumráð) og takmörkuð hjá músum, rottum, kanínum og hundum. Ekki hefur verið greint frá marktækum neikvæðum afleiðingum hjá músum og mönnum sem skortir CCR5-viðtaka eftir erfðaúrfellingu.

Rannsóknir in vitro og in vivo sýndu að maraviroc hefur getu til að auka QTc-bil við skammta sem eru stærri en meðferðarskammtar, án nokkurra merkja um hjartsláttartruflanir.

Eiturverkanarannsóknir við endurtekna skammta hjá rottum staðfestu að lifrin er það líffæri sem aðallega verður fyrir eiturverkunum (hækkaðir transamínasar, ofvöxtur í gallgangi, drep).

Maraviroc var rannsakað með tilliti til mögulegra krabbameinsvaldandi áhrifa með rannsókn, á erfðabreyttum músum, sem stóð í sex mánuði og með rannsókn á rottum sem stóð í 24 mánuði. Hjá músum var ekki greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á tíðni æxla við almenna útsetningu frá 7 til 39-faldri útsetningu hjá mönnum (mæling á óbundnu AUC 0-24 klst.) eftir 300 mg tvisvar á sólarhring. Hjá rottum olli gjöf maravirocs, við almenna útsetningu sem var 21-föld væntanleg útsetning hjá mönnum, kirtilæxlum í skjaldkirtli, tengt aðlögunarhæfum lifrarbreytingum. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa mikla þýðingu hjá mönnum. Að auki voru æxli í gallgöngum (cholangiocarcinoma, 2/60 karldýrum við 900 mg/kg og cholangioma, 1/60 kvendýrum við

500 mg/kg) skráð hjá rottum við útsetningu sem var a.m.k. 15-föld ráðgerð óbundin útsetning hjá mönnum.

Maraviroc hafði hvorki stökkbreytandi né eiturverkandi áhrif á erfðarefni í samstæðum rannsóknum in vitro og in vivo, þ.m.t. bakteríuvíxlaða stökkbreytingu, litningafrávik í eitilfrumum hjá mönnum og í beinmergssmákjarna hjá rottum.

Maraviroc spillti ekki mökun og frjósemi karl- og kvenrottna og hafði engin áhrif á sæði hjá karlrottum sem voru í meðferð með allt að 1.000 mg/kg. Útsetning af þessum skammti samsvarar 39- földu áætluðu óbundnu AUC eftir 300 mg skammt tvisvar sinnum á sólarhring.

Gerðar voru rannsóknir á þroska fósturvísis/fósturs hjá rottum og kanínum við skammta allt að 39- földum og 34-földum áætlaðs óbundins AUC af 300 mg skammti tvisvar sinnum á sólarhring. Hjá kanínum, við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurdýr, fengu 7 fóstur ytri vanskapanir og 1 fóstur við miðskammtinn 75 mg/kg.

Gerðar voru rannsóknir á þroska fyrir og eftir got hjá rottum sem fengu skammta allt að 27-földum áætlaðs óbundins AUC eftir 300 mg skammt tvisvar sinnum á sólarhring. Lítilsháttar

aukning sást á hreyfivirkni hjá karlrottum sem fengu stóra skammta bæði sem ungviði á spena og sem fullvaxta rottur, hins vegar kom engin verkun í ljós hjá kvenrottum. Ekki kom fram verkun á önnur þroskaviðmið hjá þessum afkvæmum, þ.m.t. á frjósemi og æxlun, eftir að móðurdýri var gefið maraviroc.

6 LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi

Vatnsfrítt kalsíumhýdrógenfosfat Natríumsterkjuglýkolat Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólý-(vínylalkóhól)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógol 3350

Talkúm

Sojalesitín

Indígókarmín litarefni (E132)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

5 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

CELSENTRI 25 mg filmuhúðaðar töflur

Háþéttnipólýetýlenglös (HDPE-glös) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni og álþynnu/pólýetýlen- hitaleiddu innsigli sem innihalda 120 filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 75 mg filmuhúðaðar töflur

Háþéttnipólýetýlenglös (HDPE-glös) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni og álþynnu/pólýetýlen- hitaleiddu innsigli sem innihalda 120 filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 150 mg filmuhúðaðar töflur

Háþéttnipólýetýlenglös (HDPE-glös) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni og álþynnu/pólýetýlen- hitaleiddu innsigli sem innihalda 180 filmuhúðaðar töflur.

Pólývínylklóríð (PVC)-þynnur með álþynnubaki. Askjan inniheldur 30, 60, 90 filmuhúðaðar töflur og fjölpakkningu sem inniheldur 180 (2 pakkningar með 90) filmuhúðaðar töflur.

CELSENTRI 300 mg filmuhúðaðar töflur

Háþéttnipólýetýlenglös (HDPE-glös) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni og álþynnu/pólýetýlen- hitaleiddu innsigli sem innihalda 180 filmuhúðaðar töflur.

Pólývínylklóríð (PVC)-þynnur með álþynnubaki. Askjan inniheldur 30, 60, 90 filmuhúðaðar töflur og fjölpakkningu sem inniheldur 180 (2 pakkningar með 90) filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

CELSENTRI 25 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/418/001 (180 töflur)

EU/1/07/418/002 (30 töflur)

EU/1/07/418/003 60 töflur)

EU/1/07/418/004 (90 töflur)

EU/1/07/418/005 (2x90 töflur – fjölpakkning)

CELSENTRI 300 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/07/418/006 (180 töflur)

EU/1/07/418/007 (30 töflur)

EU/1/07/418/008 (60 töflur)

EU/1/07/418/009 (90 töflur)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 töflur -fjölpakkning)

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:18. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. júlí 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

CELSENTRI 20 mg/ml mixtúra. lausn.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml inniheldur 20 mg af maraviroci.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Tær, litlaus mixtúra, lausn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

CELSENTRI er ætlað til notkunar í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum hjá meðferðarreyndum fullorðnum, unglingum og börnum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd sem greinast sýktir af eingöngu CCR5-sæknum HIV-1 (sjá kafla 4.2 og 5.1).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðhöndlun HIV-sýkingar.

Skammtar

Áður en byrjað er að taka CELSENTRI verður að staðfesta að eingöngu CCR5-sæknar HIV-1 séu greindar (þ.e. CXCR4 eða tvíþættar/blandaðar sæknar veirur greinist ekki) með því að nota viðurkennda og næma greiningaraðferð og nýlegt blóðsýni. Monogram Trofile-prófið var notað í klínísku rannsóknunum á CELSENTRI (sjá kafla 4.4 og 5.1). Meðferðarsaga og mat á sýnum sem hafa verið geymd geta ekki sagt örugglega til um sækni veirunnar.

Engar upplýsingar liggja fyrir um endurnotkun CELSENTRI hjá sjúklingum sem greinast sýktir af eingöngu CCR5-sæknum HIV-1, en hafa sögu um meðferðarbrest með CELSENTRI (eða öðrum CCR5-blokkum) með CXCR4 eða tvíþættar/blandaðar sæknar veirur. Engar upplýsingar liggja fyrir um að skipta úr lyfi í öðrum retróveirulyfjaflokki yfir í CELSENTRI hjá veirufræðilega bældum sjúklingum. Íhuga skal annan meðferðarkost.

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI er 150 mg (með öflugum CYP3A hemli með eða án öflugs CYP3A virkja), 300 mg (án öflugs CYP3A hemils eða virkja) eða 600 mg tvisvar á sólarhring (með öflugum CYP3A virkja án öflugs CYP3A hemils) sem ræðst af milliverkunum við samhliða retróveirulyfjameðferð og milliverkunum við önnur lyf (sjá kafla 4.5).

Börn frá 2 ára aldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI skal byggjast á líkamsþyngd og á ekki að vera umfram ráðlagðan skammt fyrir fullorðna. Ef barn getur ekki gleypt CELSENTRI töflur á að ávísa mixtúrunni (20 mg í ml) (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir CELSENTRI mixtúru).

Ráðlagður skammtur af CELSENTRI er mismunandi eftir milliverkunum við samhliða andretróveirumeðferð og önnur lyf. Sjá í kafla 4.5 samsvarandi skammta fyrir fullorðna.

Mörg lyf hafa mikil áhrif á útsetningu fyrir maraviroc vegna lyfjamilliverkana. Áður en skammtur af CELSENTRI er ákveðinn með tilliti til þyngdar, á að skoða töflu 2 í kafla 4.5 til að ákvarða vandlega hver viðeigandi skammtur er fyrir fullorðna. Samsvarandi skammtur fyrir börn er síðan hægt að finna út frá töflu 1 hér á eftir. Ef óvissa er enn til staðar skal leita ráða hjá lyfjafræðingi.

Tafla 1 Ráðlagðir skammtar fyrir börn á aldrinum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd

Skammtur

 

Skammtur af CELSENTRI fyrir börn samkvæmt þyngd

 

 

 

 

 

fyrir

Samhliða lyfjagjöf

10 til

20 til

30 til

a.m.k

fullorðna*

 

minna en

minna en

minna en

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

 

 

 

 

150 mg tvisvar

lyfjum sem eru

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

öflugir CYP3A

á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

tvisvar á dag

hemlar (með eða án

 

 

 

 

 

 

CYP3A virkja)

 

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

 

 

 

 

300 mg tvisvar

lyfjum sem eru ekki

Gögn til að styðja þessa

300 mg

300 mg

öflugir CYP3A

á dag

skammta eru ekki til staðar

tvisvar á dag

tvisvar á dag

hemlar eða öflugir

 

 

 

 

 

 

CYP3A virkjar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI ásamt

Gögn til að styðja þessa skammta eru ekki til staðar og

600 mg tvisvar

lyfjum sem eru

CELSENTRI er ekki ráðlagt handa börnum sem taka samhliða

CYP3A virkjar (án

lyf með milliverkun sem hjá fullorðnum myndi þurfa

á dag

öflugs CYP3A

skammtinn 600 mg tvisvar á dag.

 

 

 

 

hemils)

 

 

 

 

* Byggt á lyfjamilliverkunum (sjá kafla 4.5)

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Takmörkuð reynsla er af notkun hjá sjúklingum >65 ára (sjá kafla 5.2), því skal gæta varúðar við notkun CELSENTRI hjá þessum sjúklingahópi.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá fullorðnum sjúklingum með kreatínínúthreinsun <80 ml/mín. sem einnig fá öfluga CYP3A4 hemla skal skammtabilið fyrir maraviroc aðlagað í 150 mg einu sinni á sólarhring (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Dæmi um lyf/meðferðaráætlanir með slíkri öflugri CYP3A4 hamlandi virkni eru:

rítónavírefldir próteasahemlar (nema típranavír/rítónavír),

cobicistat,

ítrakónasól, vorikónazól, klaritrómýcín og telitrómýcín,

telaprevír og bóceprevír.

Gæta skal varúðar við notkun CELSENTRI hjá fullorðnum sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr <30 ml/mín.) sem fá öfluga CYP3A4-hemla (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Engar upplýsingar liggja fyrir sem ráðleggja sérstaka skammta hjá börnum með skerta nýrnastarfsemi. Þess vegna á að nota CELSENTRI með varúð hjá þessum hópi.

Skert lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um fullorðna sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi og engar upplýsingar liggja fyrir sem ráðleggja sérstaka skammta hjá börnum. Þess vegna skal gæta varúðar við notkun CELSENTRI hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn (börn yngri en 2 ára eða sem eru minna en 10 kg að þyngd)

Öryggi og verkun CELSENTRI hjá börnum 2 ára eða sem eru minna en 10 kg að þyngd hefur ekki verið staðfest (sjá kafla 5.2). Engin gögn liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

CELSENTRI má taka með eða án matar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða fyrir einhverju hjálparefnanna talin upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarráðstafanir við notkun

Almennt

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Lifrarsjúkdómur

Öryggi og verkun maravirocs hafa ekki verið sérstaklega rannsökuð hjá sjúklingum með umtalsverða undirliggjandi lifrarsjúkdóma.

Greint hefur verið frá eiturverkunum á lifur og tilfellum lifrarbilunar með ofnæmiseinkennum í tengslum við notkun maravirocs. Einnig kom fram aukning á aukaverkunum á lifur af maraviroci í rannsóknum á meðferðarreyndum einstaklingum með HIV-sýkingu, þó að ekki hafi verið nein heildaraukning á óeðlilegum niðurstöðum ACTG-gráðu 3/4 lifrarprófa (sjá kafla 4.8). Sjúkdómar í lifur og gallvegum voru sjaldgæfir hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður og voru jafnalgengir hjá meðferðarhópunum. Sjúklingar sem hafa truflanir á lifrarstarfsemi fyrir, þ. á m. langvarandi virka lifrarbólgu, geta haft aukna tíðni óeðlilegra niðurstaðna lifrarprófa meðan á samsettri meðferð með retróveirulyfjum stendur og ætti að hafa reglubundið eftirlit með þeim.

Íhuga skal sterklega að hætta notkun maravirocs hjá sjúklingum með einkenni um bráða lifrarbólgu, sérstaklega ef grunur leikur á lyfjatengdu ofnæmi, lifrartransamínasar eru hækkaðir ásamt útbrotum eða öðrum almennum einkennum um hugsanlegt ofnæmi (t.d. útbrot með kláða, fjölgun eosínfíkla eða hækkun á IgE).

Rannsóknaniðurstöður hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B og/eða C eru takmarkaðar (sjá kafla 5.1). Gæta skal varúðar við meðferð þessara sjúklinga. Ef um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B og/eða C ættu læknar að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Takmörkuð reynsla er hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Því skal gæta varúðar við notkun maravirocs hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Alvarleg húð- og ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá ofnæmisviðbrögðum þ.m.t. alvarlegum og hugsanlega lífshættulegum tilvikum hjá sjúklingum sem taka maraviroc, í flestum tilvikum við notkun samhliða öðrum lyfjum sem tengjast

þessum viðbrögðum. Þessi viðbrögð voru útbrot, hiti og stundum starfstruflanir í líffærum og lifrarbilun. Hætta skal strax notkun maraviroc og annarra lyfja sem grunur leikur á að hafi áhrif ef einkenni alvarlegra húð- eða ofnæmisviðbragða koma fram. Hafa skal eftirlit með klínísku ástandi og viðeigandi blóðefnafræði og hefja viðeigandi einkennabundna meðferð.

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfis

Takmarkaðar rannsóknarniðurstöður liggja fyrir um notkun maravirocs hjá sjúklingum með alvarlega hjarta- og æðasjúkdóma, því skal gæta sérstakrar varúðar þegar þessir sjúklingar fá meðferð með maraviroci. Í lykilrannsóknunum hjá meðferðarreyndum einstaklingum voru tilfelli vegna kransæðasæðasjúkdóma algengari hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci en hjá þeim sem fengu lyfleysu (11 á hver 609 sjúklingaár samanborið við 0 á hver 111 sjúklingaár í eftirfylgni). Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður komu slík tilfelli fram við álíka lága tíðni með maraviroci og samanburðarlyfinu (efavírenz).

Réttstöðuþrýstingsfall

Í rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum, þar sem maraviroc var gefið í stærri skömmtum en ráðlagðir eru, var greint frá tíðari tilfellum réttstöðuþrýstingsfalls með einkennum en þegar gefin var lyfleysa. Gæta skal varúðar við notkun maravirocs hjá sjúklingum sem samtímis nota lyf sem vitað er að lækka blóðþrýsting. Einnig skal gæta varúðar við notkun maravirocs hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi, með áhættuþætti er tengjast réttstöðuþrýstinsfalli eða sögu um slíkt. Sjúklingar sem einnig hafa hjarta- og æðasjúkdóma fyrir geta verið í aukinni hættu gagnvart aukaverkunum í hjarta- og æðakerfi af völdum réttstöðuþrýstingsfalls.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi sem fá meðferð með öflugum CYP3A-hemlum eða efldum (boosted) próteasahemlum og maraviroci er aukin hætta á réttstöðuþrýstingsfalli. Hættan er til komin vegna mögulegrar aukningar á hámarksþéttni maravirocs þegar maraviroc er gefið þessum sjúklingum samtímis öflugum CYP3A-hemlum eða efldum próteasahemlum.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni

Hjá HIV-sýktum sjúklingum sem eru með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar. Sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci (áður þekkt sem Pneumocystis carinii) eru dæmi um slíkar sýkingar. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar nauðsynlegt reynist. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hins vegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Leitni

Maraviroc skal taka sem hluta af samsettri retróveirulyfjameðferð. Ákjósanlegast er að maraviroc sé gefið í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum sem veira sjúklingsins er næm fyrir (sjá kafla 5.1).

Aðeins má nota maraviroc þegar eingöngu CCR5-sæknar HIV-1 eru greindar (þ.e. CXCR4-sæknar veirur eða veirur með tvíþætta/blandaða sækni greinast ekki), samkvæmt niðurstöðum fengnum með viðurkenndum og næmum greiningaraðferðum (sjá kafla 4.1, 4.2 og 5.1). Monogram Trofile-prófið var notað í klínísku rannsóknunum á maraviroci. Meðferðarsaga og mat á sýnum sem hafa verið geymd geta ekki sagt örugglega til um sækni veirunnar.

Breytingar á sækni veirunnar eiga sér stað með tímanum hjá HIV-1-sýktum sjúklingum. Því þarf að hefja meðferð skömmu eftir að próf á sækni hefur farið fram.

Sýnt hefur verið fram á að undirliggjandi ónæmi fyrir öðrum flokkum retróveirulyfja er svipað hjá áður óþekktum CXCR4-sæknum veirum sem eru í minnihluta, eins og ónæmið sem finnst hjá CCR5-sæknu veirunni.

Ekki er mælt með notkun maravirocs fyrir sjúklinga sem ekki hafa fengið meðferð áður, byggt á niðurstöðum klínískrar rannsóknar hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 5.1).

Skammtaaðlögun

Læknar skulu tryggja viðeigandi skammtaaðlögun fyrir maraviroc þegar maraviroc er gefið samtímis öflugum CYP3A4-hemlum og/eða virkjum þar sem þéttni maravirocs og meðferðarverkun lyfsins getur orðið fyrir áhrifum (sjá kafla 4.2 og 4.5). Vinsamlegast leitið einnig upplýsinga í viðeigandi samantekt á eiginleikum lyfs þeirra retróveirulyfja sem notuð eru í samsettri meðferð.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin vera fjölþætt (þ.m.t. notkun barkstera, neysla áfengis, alvarleg ónæmisbæling, hærri þyngdarstuðull), hefur verið greint frá tilfellum beindreps, einkum hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða langtíma útsetningu fyrir samsettri retróveirulyfjameðferð (CART). Sjúklingum skal ráðlagt að leita ráða hjá lækni ef þeir finna fyrir liðverkjum og sársauka, stirðleika í liðum eða erfiðleikum við hreyfingu.

Hugsanleg verkun á ónæmiskerfi

CCR5-blokkar geta hugsanlega veikt ónæmissvörun við ákveðnum sýkingum. Þetta skal hafa í huga þegar gefin er meðferð við sýkingum, svo sem virkum berklum og ífarandi sveppasýkingum. Í lykilrannsóknunum var tíðni skilgreindra alnæmistengdra sýkinga svipuð hjá hópnum sem fékk maraviroc og lyfleysuhópnum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Maraviroc er hvarfefni sýtokróm P450 CYP3A4. Þegar maraviroc er gefið samtímis lyfjum sem virkja CYP3A4 getur þéttni maravirocs og meðferðarverkun þess minnkað. Þegar maraviroc er gefið samtímis lyfjum sem hamla CYP3A4 getur þéttni maravirocs í plasma aukist. Skammtaaðlögun maravirocs er ráðlögð þegar maraviroc er gefið samtímis öflugum CYP3A4-hemlum og/eða örvum. Frekari upplýsingar um lyf gefin samtímis er að finna hér fyrir neðan (sjá töflu 2).

Rannsóknir á netbólum (microsomes) í mannslifur og raðbrigðaensímakerfum hafa sýnt að maraviroc hamlar engum af helstu P450-ensímunum við klínískt viðeigandi þéttni (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4). Maraviroc hafði engin áhrif sem skiptu máli klínískt, á lyfjahvörf midazólams, etinýlöstradíóls sem er getnaðarvarnarlyf til inntöku og levonorgestrels, eða hlutfall 6β-hýdroxýkortisóls/kortisóls í þvagi, sem bendir hvorki til hömlunar né örvunar CYP3A4 in vivo. Við aukna útsetningu fyrir maraviroci er ekki hægt að útiloka mögulega hömlun á CYP2D6. Á grundvelli niðurstaðna úr in vitro og klínískum rannsóknum eru hugsanleg áhrif maravirocs lítil á lyfjahvörf lyfja, sem gefin eru samtímis.

Úthreinsun um nýru er u.þ.b. 23% af heildarúthreinsun maravirocs þegar það er gefið án CYP3A4- hemla. Þar sem um er að ræða bæði óvirka og virka ferla, er möguleiki á samkeppni við önnur virk efni um brotthvarf um nýru. Hins vegar, þegar maraviroc var gefið samtímis tenofovíri (hvarfefni fyrir brotthvarf um nýru) og co-trimoxazóli (inniheldur trimetoprim, sem er flutningshemill nýrnakatjóna) komu ekki í ljós áhrif á lyfjahvörf maravirocs. Þegar maraviroc var gefið samtímis lamivúdíni/zidóvúdíni kom auk þess í ljós að maraviroc hafði engin áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns

(úthreinsun einkum um nýru) eða zidóvúdíns (umbrotnar ekki fyrir tilstilli P450 og úthreinsun ekki um nýru). Maraviroc hamlar P-glýkóprótein in vitro (IC50 er 183 μM). Hins vegar hefur maraviroc ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf digoxíns in vivo. Ekki er hægt að útiloka að maraviroc geti aukið útsetningu fyrir dabigatrani etexílati, sem er hvarfefni P-glýkópróteins.

Tafla 2. Milliverkanir og skammtaráðleggingar fyrir fullorðnaa við samtímis gjöf annarra lyfja

Lyf, raðað eftir

 

Áhrif á blóðþéttni lyfsins

Ráðleggingar varðandi samtímis

verkunarsviði

 

Miðhlutfallabreyting ef annað er ekki tekið

gjöf hjá fullorðnum

(CELSENTRI skammtur

 

fram

 

notaður í rannsókninni)

 

 

 

 

SÝKLALYF

 

 

 

 

Retróveirulyf

 

 

 

 

Lyfjahvarfaörvar

 

 

 

 

Cobicistat

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

Minnka skal skammt af CELSENTRI

 

 

 

 

niður í 150 mg tvisvar á sólarhring,

 

 

Cobicistat er öflugur CYP3A4 hemill

 

við samtímisgjöf meðferðaráætlunar

 

 

 

 

sem inniheldur cobicistat.

Núkleósíða-/núkleótíðabakritahemlar (NRTI)

 

Lamivúdín 150 mg tvisvar

 

Lamivúdín AUC12: ↔ 1,13

Engin marktæk milliverkun kom

á sólarhring

 

Lamivúdín Cmax: ↔ 1,16

fram/ekki gert ráð fyrir milliverkun.

 

Maravirocþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

vænta.

á sólarhring)

 

sólarhring og

 

 

 

Tenófóvír 300 mg einu

 

Maraviroc AUC12: ↔ 1,03

núkleósíðabakritahemla má gefa

sinni á sólarhring

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

samtímis án skammtaaðlögunar.

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

Tenófóvírþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

 

á sólarhring)

 

vænta.

 

Zídóvúdín 300 mg tvisvar á

 

Zídóvúdín AUC12: ↔ 0,98

 

sólarhring

 

Zídóvúdín Cmax: ↔ 0,92

 

 

Maravirocþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

 

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

 

vænta.

 

á sólarhring)

 

 

 

 

 

 

Samrunahemlar

 

 

 

 

Elvitegravír/rítónavír

 

Maraviroc AUC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

Elvitegravír eitt sér er aðeins ætlað

150/100 mg einu sinni á

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

til notkunar ásamt ákveðnum

sólarhring

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

rítónavírefldum próteasahemlum.

(maraviroc 150 mg tvisvar

 

 

 

 

á sólarhring)

 

Elvitegravir AUC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

Ekki er búist við því að elvitegravír

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

sem slíkt hafi áhrif á útsetningu

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

fyrir maraviroci að marki sem hafi

 

 

 

 

klíníska þýðingu og áhrifin sem

 

 

 

 

komu fram eru talin vera af völdum

 

 

 

 

rítónavírs.

 

 

 

 

Skammtinn af CELSENTRI ætti því

 

 

 

 

að aðlaga samkvæmt ráðleggingum

 

 

 

 

fyrir samhliða notkun þeirrar

 

 

 

 

samsetningar af

 

 

 

 

próteasahemli/rítónavíri sem á við

 

 

 

 

(sjá HIV próteasahemlar).

Raltegravír 400 mg tvisvar

Maraviroc AUC12: ↓ 0,86

Engin klínískt marktæk milliverkun

á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

kom fram. CELSENTRI 300 mg

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

tvisvar á sólarhring og raltegravír

á sólarhring)

Raltegravír AUC12: ↓ 0,63

má gefa samtímis án

 

Raltegravír Cmax: ↓ 0,67

skammtaaðlögunar.

 

Raltegravír C12: ↓ 0,72

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru núkleósíð (NNRTI)

 

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↓ 0,55

CELSENTRI skammt ætti að auka í

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

(maraviroc 100 mg tvisvar

Efavírenzþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

það er gefið samtímis efavírenzi án

á sólarhring)

vænta.

öflugs CYP3A4- hemils. Um

 

 

samsetta meðferð með efavírenzi +

 

 

próteasahemlum, sjá sérstakar

 

 

ráðleggingar hér á eftir.

 

 

 

Etravirín 200 mg tvisvar á

Maraviroc AUC12: ↓ 0,47

Etravirín er aðeins samþykkt til

sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

notkunar með efldum

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

próteasahemlum. Um samsetta

á sólarhring)

Etravirine AUC12: ↔ 1,06

meðferð með etraviríni +

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,05

próteasahemlum, sjá hér á eftir.

 

Etravirine C12: ↔ 1,08

 

Nevírapín 200 mg tvisvar á

Maraviroc AUC12: ↔ borið saman við fyrri

Samanburður við útsetningu í fyrri

sólarhring

viðmið

viðmiðum benda til að gefa megi

(maraviroc 300 mg stakur

Maraviroc Cmax: ↑ borið saman við fyrri viðmið

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

skammtur)

Nevírapínþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

sólarhring samtímis nevírapíni án

 

vænta.

skammtaaðlögunar.

Lifrarbólgu C próteasahemlar

 

Bóceprevír 800 mg þrisvar

Maraviroc AUC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg tvisvar á

á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

sólarhring þegar það er gefið

(maraviroc 150 mg tvisvar

Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40-3,23)

samtímis bóceprevíri.

á sólarhring)

Ekki er líklegt að þéttni bóprevírs verði fyrir

 

 

áhrifum af samtímis gjöf maravirocs (byggt á

 

 

eldri gögnum og brotthvarfsferli bóceprevírs).

 

Telaprevír 750 mg þrisvar á

Maraviroc AUC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg tvisvar á

sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

sólarhring þegar það er gefið

(maraviroc 150 mg tvisvar

Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73-11,85)

samtímis telaprevíri.

á sólarhring)

Ekki er líklegt að þéttni telaprevírs verði fyrir

 

 

áhrifum af samtímis gjöf maravirocs (byggt á

 

 

eldri gögnum og brotthvarfsferli telaeprevírs).

 

HIV próteasahemlar (PI)

 

 

Atazanavír 400 mg einu

Maraviroc AUC12 ↑ 3,57

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

(maraviroc 300 mg tvisvar

Atazanavír þéttni ekki mæld, engra áhrifa að

á sólarhring)

vænta.

Atazanavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 4,88

300 mg/100 mg einu sinni á

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

sólarhring

Þéttni atazanavírs/rítónavíra ekki mæld, engra

(maraviroc 300 mg tvisvar

áhrifa að vænta.

á sólarhring)

 

Lópínavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 3,95

400 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

sólarhring

Þéttni lópínavírs/rítónavírs ekki mæld, engra

(maraviroc 300 mg tvisvar

áhrifa að vænta

á sólarhring)

 

CELSENTRI skammtinn skal minnka í 150 mg tvisvar á sólarhring þegar það er gefið samtímis próteasahemli; nema í samsettri meðferð með tipranavíri/rítónavíri en þá á CELSENTRI skammturinn að vera 300 mg tvisvar á sólarhring.

Sakvínavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

sólarhring

Þéttni sakvínavírs/rítónavírs ekki mæld, engra

 

(maraviroc 100 mg tvisvar

áhrifa að vænta.

 

á sólarhring)

 

 

Darunavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

sólarhring

Þéttni darunavírs/rítónavírs var í samræmi við

 

(maraviroc 150 mg tvisvar

eldri rannsóknaniðurstöður.

 

á sólarhring)

 

 

Nelfínavír

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi

 

 

samtímis gjöf með nelfínavíri. Nelfínavír er

 

 

öflugur CYP3A4-hemill og gera má ráð fyrir að

 

 

hann auki þéttni maravírocs.

 

Indinavír

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi

 

 

samtímis gjöf með indinavíri. Indinavír er

 

 

öflugur CYP3A4-hemill. Greining á

 

 

lyfjahvörfum hópa í III. stigs rannsóknum

 

 

bendir til þess að viðeigandi útsetning fyrir

 

 

maraviroci fáist ef maravirocskammtur er

 

 

minnkaður við gjöf samtímis indinavíri.

 

Tipranavír/rítónavír

Maraviroc AUC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

sólarhring (maraviroc

Þéttni tipranavírs/rítónavírs var í samræmi við

 

150 mg tvisvar á

eldri rannsóknaniðurstöður.

 

sólarhring)

 

 

Fosamprenavír/rítónavír

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

Samtímisnotkun er ekki ráðlögð.

700 mg/100 mg tvisvar á

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Verulegar lækkanir á Cmin fyrir

sólarhring

Maraviroc C12: ↑ 4,74

amprenavír geta valdið

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

veirufræðilegum bresti (virological

á sólarhring)

Amprenavír AUC12: ↓ 0,65

failure) hjá sjúklingum

 

Amprenavír Cmax: ↓ 0,66

 

 

 

Amprenavír C12: ↓ 0,64

 

 

Rítónavír AUC12: ↓ 0,66

 

 

Rítónavír Cmax: ↓ 0,61

 

 

Rítónavír C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki

 

 

eru núkleósíð (NNRTI) +

 

 

próteasahemlar (PI)

 

 

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↑ 2.53

CELSENTRI skammtinn skal

sinni á sólarhring +

Maraviroc Cmax: ↑ 1.25

minnka í 150 mg tvisvar á

lópínavír/rítónavír

Þéttni efavírenz, lópínavírs/rítónavírsekki mæld,

sólarhring þegar gefið samtímis

400mg/100 mg tvisvar á

engra áhrifa að vænta.

efavírenzi og próteasahemli (að

sólarhring

 

undanskildu típranavíri/rítónavíri

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

þar sem skammturinn skal vera

á sólarhring)

 

600 mg tvisvar á sólarhring).

Efavírenz 600 mg einu

Maraviroc AUC12: ↑ 5,00

 

sinni á sólarhring +

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

 

sakvínavír/rítónavír

Þéttni efavírenz, sakvínavírs/rítónavírs ekki

 

1000 mg/100 mg tvisvar á

mæld, engra áhrifa að vænta.

Samhliða notkun CELSENTRI og

sólarhring

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

(maraviroc 100 mg tvisvar

 

ráðlögð.

á sólarhring)

 

 

Efavírenz og

Ekki rannsakað. Byggt á umfangi hömlunar

 

atazanavír/rítónavír eða

atazanavírs/rítónavírs eða darunavírs/rítónavírs í

 

darunavír/rítónavír.

fjarveru efavírenz, má búast við aukinni

 

 

útsetningu.

 

Etravirín og

Maraviroc AUC12: ↑ 3,10

CELSENTRI skammtinn skal

darunavír/rítónavír

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

minnka í 150 mg tvisvar á

(maraviroc 150 mg tvisvar

 

sólarhring þegar gefið samhliða

á sólarhring)

Etravirín AUC12: ↔ 1,00

etraviríni og próteasahemli

 

Etravirín Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirín C12: ↓ 0,81

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

 

Darunavír AUC12: ↓ 0,86

ráðlögð.

 

Darunavír Cmax: ↔ 0,96

 

 

Darunavír C12: ↓ 0,77

 

 

Rítónavír AUC12: ↔ 0,93

 

 

Rítónavír Cmax: ↔ 1,02

 

 

Rítónavír C12: ↓ 0,74

 

Etravirín og

Ekki rannsakað. Byggt á umfangi hömlunar

 

lópínavír/rítónavír,

lópínavírs/rítónavírs, sakvínavír/rítónavír eða

 

sakvínavír/rítónavír eða

atazanavír/rítónavír í fjarveru etraviríns, má

 

atazanavír/rítónavír

búast við aukinni útsetningu.

 

SÝKLALYF

 

 

Súlfametoxasól/

Maraviroc AUC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

trímetóprím

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

sólarhring og

 

800 mg/160 mg tvisvar á

Þéttni súlfametoxasóls/trímetópríms ekki mæld,

súlfametoxasól/trímetóprím má gefa

 

sólarhring

engra áhrifa að vænta.

samtímis án skammtaaðlögunar.

 

(maraviroc 300 mg tvisvar

 

 

á sólarhring)

 

 

Rífampisín 600 mg einu

Maraviroc AUC: ↓ 0,37

CELSENTRI skammtinn skal auka í

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

(maraviroc 100 mg tvisvar

Rífampisínþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

gefið samtímis rífampisíni án öflugs

á sólarhring)

vænta.

CYP3A4-hemlis. Þessi

 

 

skammtaaðlögun hefur ekki verið

 

 

rannsökuð hjá HIV-sjúklingum. Sjá

 

 

einnig kafla 4.4.

Rífampisín + efavírenz

Samsetning tveggja virkja hefur ekki verið

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

rannsökuð. Hætta getur verið á ófullnægjandi

rifampicíns + efavírenz er ekki

 

þéttni með hættu á missi á veirufræðilegri

ráðlögð.

 

svörun og myndunar viðnáms.

 

Rífabútín + PI

Ekki rannsakað. Rífabútin er talið vera veikari

CELSENTRI skammtinn skal

 

hemill en rífampisín. Þegar rífabútín er gefið

minnka í 150 mg tvisvar á

 

samtímis próteasahemli sem eru öflugir

sólarhring þegar gefið samhliða

 

CYP3A4-hemlar má búast við hreinum

rífabútíni og próteasahemli (að

 

hömlunaráhrifum á maraviroc.

undanskildu tipranavíri/ritónavíri

 

 

þar sem skammturinn skal vera

 

 

300 mg tvisvar á sólarhring). Sjá

 

 

einnig kafla 4.4.

 

 

Samhliða notkun CELSENTRI og

 

 

fosamprenavírs/rítónavírs er ekki

 

 

ráðlögð.

 

 

 

Claritrómýcín,

Ekki rannsakað, en bæði lyfin eru öflugir

CELSENTRI skammtinn skal

Telitrómýcín

CYP3A4-hemlar og búast mætti við að þau

minnka í 150 mg tvisvar á

 

myndu auka maraviroc þéttni.

sólarhring þegar gefið samtímis

 

 

claritrómýcíni og telitrómýcíni.

KRAMPALEYSANDI

 

 

LYF

 

 

Carbamazepin

Ekki rannsakað, en þessi lyf eru öflugir

CELSENTRI skammtinn skal auka í

Fenobarbital

CYP3A4-virkja og búast mætti við að þau

600 mg tvisvar á sólarhring þegar

Fenytoin

myndu minnka maraviroc þéttni.

gefið samtímis carbamazepini,

 

 

fenobarbitali eða fenytoini án öflugs

 

 

CYP3A4-hemlis.

SVEPPALYF

 

 

Ketókónazól 400 mg einu

Maraviroc AUCtau: ↑ 5,00

CELSENTRI skammtinn skal

sinni á sólarhring

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

minnka í 150 mg tvisvar á

(maraviroc 100 mg tvisvar

Ketókónazólþéttni ekki mæld, engra áhrifa að

sólarhring þegar gefið samtímis

á sólarhring)

vænta.

ketókónazóli.

Ítrakónazól

Ekki rannsakað. Ítrakónazól er öflugur

CELSENTRI skammtinn skal

 

CYP3A4-hemill og búast mætti við að það

minnka í 150 mg tvisvar á

 

myndi auka útsetningu fyrir maraviroci.

sólarhring þegar gefið samtímis

 

 

ítrakónazóli.

Flúkónazól

Flúkónazól er talið vera miðlungsöflugur

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

CYP3A4-hemill. Greining á lyfjahvörfum hópa í

sólarhring skal gefa með varúð

 

rannsóknum bendir til þess að skammaaðlögunar

þegar það er gefið samtímis

 

sé ekki þörf.

flúkónazóli.

VEIRULYF

 

 

HCV-lyf

Pegýleruð interferón og ríbavírin hafa ekki verið

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

rannsökuð, engrar milliverkunar er að vænta.

sólarhring og pegýlerað interferón

 

 

eða ríbavírin má gefa samtímis án

 

 

skammtaaðlögunar.

LYFJAMISNOTKUN

 

 

Metadón

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og metadón má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

Búprenorfín

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og búprenorfín má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

FITULÆKKANDI LYF

 

 

Statín

Ekki rannsakað, engrar milliverkunar að vænta.

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

 

 

sólarhring og statín má gefa

 

 

samtímis án skammtaaðlögunar.

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Digoxín 0,25 mg

Digoxín. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

Stakur skammtur

Digoxín. Cmax: ↔ 1,04

sólarhring og digoxín má gefa

(maraviroc 300 mg tvisvar

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

samtímis án skammtaaðlögunar.

á sólarhring)

milliverkunar að vænta.

Ekki er búið að rannsaka áhrif

 

 

 

 

maravirocs á digoxín við skammtinn

 

 

600 mg tvisvar á dag.

GETNAÐARVARNAR-

 

 

LYF TIL INNTÖKU

 

 

Etinýlestradíól 30 g einu

Etinýlestradíól. AUCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

sinni á sólarhring

Etinýlestradíól. Cmax: ↔ 0,99

sólarhring og etinýlestradíól má

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 100 mg tvisvar

gefa samtímis án

milliverkunar að vænta.

á sólarhring)

skammtaaðlögunar.

 

Levónorgestrel 150 µg einu

Levónorgestrel. AUC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

sinni á sólarhring

Levónorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

sólarhring og levónorgestrel má

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 100 mg tvisvar

gefa samtímis án

milliverkunar að vænta.

 

 

á sólarhring)

 

skammtaaðlögunar.

RÓANDI LYF

 

 

Benzódiazepín

 

 

Mídazólam 7,5 mg stakur

Mídazólam. AUC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg tvisvar á

skammtur

Mídazólam. Cmax: ↔ 1,21

sólarhring og mídazólam má gefa

Maravirocþéttni ekki mæld, engrar

(maraviroc 300 mg tvisvar

samtímis án skammtaaðlögunar.

milliverkunar að vænta.

á sólarhring)

 

 

 

JURTALYF

 

 

Jóhannesarjurt

Gert er ráð fyrir að samtímis gjöf

Samhliða notkun maraviroc og

(Hypericum perforatum)

jóhannesarjurtar og maravirocs dragi verulega úr

jóhannesarjurtar eða vara sem

 

þéttni maravirocs sem gæti valdið ófullnægjandi

innihalda jóhannesarjurt, er ekki

 

þéttni og leitt til minnkunar á veirufræðilegri

ráðlögð.

 

svörun og hugsanlega ónæmis fyrir maraviroci.

 

a Sjá í töflu 1 ráðleggingar um maraviroc skammta fyrir börn þegar það er gefið samhliða annarri andretróveirumeðferð og öðrum lyfjum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Takmörkuð gögn liggja fyrir um notkun maravirocs á meðgöngu. Áhrif maravirocs á meðgöngu hjá mönnum eru ekki þekkt. Rannsóknir á dýrum sýndu eiturverkanir á æxlun við mikla útsetningu. Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5-viðtakasækni) var takmörkuð hjá þeim tegundum sem voru rannsakaðar (sjá kafla 5.3). Maraviroc á aðeins að nota á meðgöngu ef væntanlegur ávinningur af meðferð vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstur.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort maraviroc skilst út í brjóstamjólk hjá mönnum. Eiturefnafræðileg gögn hjá dýrum hafa sýnt umfangsmikinn útskilnað maravirocs í mjólk. Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5- viðtakasækni) var takmörkuð hjá þeim tegundum sem voru rannsakaðar (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Ekki liggja fyrir nein gögn um áhrif maraviroc á frjósemi manna. Í rottum hafa engin áhrif komið fram á frjósemi karl- eða kvendýra (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Maraviroc gæti haft væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinga um að greint hefur verið frá sundli meðan á meðferð með maraviroci stendur. Hafa þarf klínískt ástand sjúklingsins og aukaverkanir af völdum maraviros í huga þegar verið er að íhuga hæfni sjúklingsins til aksturs, hjólreiða eða stjórnunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggisupplýsingum

Fullorðnir

Mat á meðferðartengdum aukaverkunum er byggt á sameiginlegum rannsóknaniðurstöðum úr tveimur II.b/III. stigs rannsóknum hjá fullorðnum meðferðarreyndum sjúklingum (MOTIVATE 1 og

MOTIVATE 2) og einni rannsókn hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður (MERIT) og eru sýktir með CCR5-sæknum HIV-1 (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá í II.b/III. stigs rannsóknunum voru ógleði, niðurgangur, þreyta og höfuðverkur. Þessar aukaverkanir voru algengar (≥ 1/100 til < 1/10).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanirnar eru skráðar eftir flokkun eftir líffærum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Aukaverkanir og óeðlilegar rannsóknaniðurstöður sem fara hér á eftir eru ekki aðlagaðar að útsetningu fyrir lyfinu.

Tafla 3. Aukaverkanir sem sáust í klínískum rannsóknum eða eftir markaðssetningu

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkun

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

Lungnabólga, candidasveppasýking í

sjaldgæfar

sníkjudýra

vélinda

 

Æxli, góðkynja og illkynja

Krabbamein í gallrás, stóreitilfrumuæxli

mjög sjaldgæfar

(einnig blöðrur og separ)

(dreift, ekki Hodgkinssjúkdómur),

 

 

Hodgkinssjúkdómur, meinvörp í beini,

 

 

meinvörp í lifur, meinvörp í lífhimnu,

 

 

krabbamein í nefkoki, krabbamein í

 

 

vélinda

 

Blóð og eitlar

Blóðleysi

algengar

 

Blóðfrumnafæð, kyrningafæð

mjög sjaldgæfar

Efnaskipti og næring

Lystarleysi

algengar

Geðræn vandamál

Þunglyndi, svefnleysi

algengar

Taugakerfi

Flog og flogaköst

sjaldgæfar

Hjarta

Hjartaöng

mjög sjaldgæfar

Æðar

Réttstöðuþrýstingsfall (sjá kafla 4.4)

sjaldgæfar

Meltingarfæri

Kviðverkur, uppþemba, ógleði

algengar

Lifur og gall*

Aukning á alanínamínótransferasa,

algengar

 

aukning á aspartatamínótransferasa

 

 

Aukning á bílírúbíni í blóði, aukning á

sjaldgæfar

 

gammaglútamíltransferasa

 

 

Eitrunarlifrarbólga, lifrarbilun, skorpulifur,

mjög sjaldgæfar

 

aukning á alkalískum fosfatasa í blóði

 

 

Lifrarbilun með ofnæmiseinkennum

koma örsjaldan

 

 

fyrir

Húð og undirhúð*

Útbrot

algengar

 

Stevens-Johnson-heilkenni / eitrunardrep í

mjög sjaldgæfar /

 

húðþekju

tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvabólga, aukning á kreatínfosfókínasa

sjaldgæfar

 

í blóði

 

 

Vöðvavisnun

mjög sjaldgæfar

 

 

 

Nýru

Nýrnabilun, próteinnmiga

sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

Máttleysi

algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

 

 

Lýsingar á völdum aukaverkunum

 

 

Greint hefur verið frá seinkuðum ofnæmisviðbrögðum, yfirleitt innan 2-6 vikna frá upphafi meðferðar, þ.m.t. útbrot, hiti, eósínfíklafjöld og lifrarviðbrögð (sjá einnig kafla 4.4). Viðbrögð í húð og lifur geta komið fram sem stök tilvik eða samhliða.

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlega ónæmisbælingu við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) geta komið fram bólguviðbrögð við einkennalausum tækifærissýkingum eða eftirstöðvum eftir tækifærissýkingu. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hins vegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tilfellum af beindrepi, sérstaklega hjá sjúklingum með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða langtímaútsetningu fyrir samsettri retróveirulyfjameðferð (CART). Tíðni þessa er óþekkt (sjá kafla 4.4).

Greint hefur verið frá tilvikum um yfirlið af völdum réttstöðuþrýstingsfalls.

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Tafla 4 sýnir tíðnina ≥1% á frávikum af gráðu 3-4 (ACTG-skilmerki) byggt á hámarksbreytingu á rannsóknaniðurstöðum án tillits til upphafsgilda.

Tafla 4: Tíðni ≥1% á frávikum af gráðu 3-4 (ACTG-skilmerki) byggt á hámarksbreytingu á rannsóknaniðurstöðum án tillits til upphafsgilda rannsókna MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2 (sameiginleg greining, að 48 viku)

 

 

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa + besta

 

Mörk

tvisvar á

grunnmeðferð

Rannsókn

 

sólarhring

 

 

 

+ besta

 

 

 

grunnmeðferð

 

 

 

N =421*

N =207*

 

 

(%)

(%)

Lifur og gall

 

 

 

Aspartatamínótransferasi

>5,0x ULN

4,8

2,9

Alanínamínótransferasi

>5,0x ULN

2,6

3,4

Heildarbílírúbín

>5,0x ULN

5,5

5,3

Meltingarfæri

 

 

 

Amýlasi

>2,0x ULN

5,7

5,8

Lípasi

>2,0x ULN

4,9

6,3

Blóð og eitlar

 

 

 

Heildarfjöldi daufkyrninga

<750/mm3

4,3

1,9

ULN: Upper Limit of Normal: eðlileg efri mörk.

* Hundraðshlutfall byggt á heildarfjölda sjúklinga sem metnir voru fyrir hverja rannsókn.

MOTIVATE rannsóknirnar voru framlengdar fram yfir 96 vikur, með eftirfylgnitímabili (observational phase) framlengt að 5 árum, til að meta langtímaöryggi maravirocs. Langtímaöryggi/valdir endapunktar voru m.a. dauðsföll, skilgreind alnæmistilvik, lifrarbilun, hjartadrep/blóðþurrð í hjarta, illkynja sjúkdómar, rákvöðvalýsa og aðrir alvarlegir smitsjúkdómar við meðferð með maraviroci. Tíðni þessara völdu endapunkta hjá einstaklingum í meðferð með maraviroci á þessu eftirfylgnitímabili var sambærileg við tíðni sem kom fram á öðrum tímapunktum rannsóknarinnar.

Hjá sjúklingum sem ekki höfðu fengið meðferð áður var tíðni óeðlilegra rannsóknarniðurstaðna af 3. og 4. gráðu, miðað við ACTG-skilmerki, svipuð hjá þeim sem fengu maraviroc og hjá þeim sem fengu efavírenz.

Börn

Upplýsingar um aukaverkanir hjá börnum byggja á 48 vikna öryggisupplýsingum úr rannsókn A4001031 sem í tóku þátt103 HIV-1 sýktir, meðferðarreyndir sjúklingar á aldrinum 2 til 18 ára sem fengu maraviroc tvisvar sinnum á dag með bestu grunnmeðferð. Í heildina voru öryggisupplýsingar fyrir börn svipaðar og sáust í klínískum rannsóknum hjá fullorðnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Einkenni

Stærsti skammtur gefinn í klínískum rannsóknum var 1200 mg. Réttstöðuþrýstingsfall var sú aukaverkun sem takmarkaði skammtastærð.

Lenging QT-bils kom fram hjá hundum og öpum við plasmaþéttni sem var sex og tólf sinnum meiri, hjá hvorum fyrir sig, en áætlað er hjá mönnum við ráðlagðan hámarksskammt, 300 mg tvisvar á sólarhring. Hins vegar kom engin klínískt marktæk lenging á QT-bili fram í III. stigs klínískum rannsóknum þar sem gefinn var ráðlagður skammtur af maraviroci eða í sérstakri lyfjahvarfarannsókn til að meta hugsanleg áhrif maravirocs á lengingu QT-bils, samanborið við lyfleysu + bestu grunnmeðferð.

Meðferð

Ekkert sértækt móteitur er til við ofskömmtun maravirocs. Meðferð við ofskömmtun ætti að felast í almennri stuðningsmeðferð, þ.m.t. að halda sjúklingi í láréttri stöðu (supine position), nákvæmt mat á lífsmörkum sjúklings, blóðþrýstingi og hjartalínuriti.

Ef með þarf, ætti að fjarlægja ófrásogað virkt maraviroc með uppköstum eða magaskolun. Einnig má gefa lyfjakol til að aðstoða við brottnám ófrásogaðs virks efnis. Þar sem maraviroc binst próteini í meðallagi mikið, getur himnuskilun verið gagnleg við brottnám lyfsins. Frekari meðferð skal vera samkvæmt ráðleggingum frá eitrunarmiðstöð í hverju landi fyrir sig, þar sem hún er til staðar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veiruhamlandi lyf til altækrar notkunar, önnur veirusýkingalyf, ATC-flokkur: J05AX09

Verkunarháttur

Maraviroc tilheyrir meðferðarflokki sem kallast CCR5-blokkar. Maraviroc binst sérstækt við CCR5- viðtakann (chemokine receptor) hjá mönnum, sem varnar CCR5-sæknum HIV-1 inngöngu í frumurnar.

Veiruhamlandi verkun in vitro

Maraviroc hefur enga veiruhamlandi verkun in vitro gegn veirum sem geta notað CXCR4 sem meðviðtaka sinn (co-receptor) (veirum með tvíþætta sækni eða CXCR4-sækni, allar nefndar „CXCR4- notandi“ veirur hér fyrir neðan). EC90-gildi, aðlagað að sermi, hjá 43 klínískum HIV-1-frumstofnum var 0,57 (0,06 - 10,7) ng/ml án marktækra breytinga milli mismunandi undirhópa sem prófaðir voru. Veiruhamlandi verkun maravirocs gegn HIV-2 hefur ekki verið metin. Nánari upplýsingar eru í lyfjafræðikaflanum í EPAR (European Public Assessment Report) fyrir CELSENTRI á vef Lyfjastofnunar Evrópu (EMA).

Samsett meðferð með maraviroci og öðrum retróveirulyfjum í frumurækt, var ekki mótverkandi við fjölda núkleósíðabakritahemla, bakritahemla sem ekki eru núkleósíð, próteasahemla eða HIV- inngönguhemilinn, enfúvirtíð.

Ónæmi

Ónæmi fyrir maraviroci getur myndast eftir tveimur leiðum: val veiru sem getur notað CXCR4 sem meðviðtaka sinn (CXCR4-notandi veirur) til inngöngu eða val veiru sem heldur áfram að nota CCR5 (CCR5-sæknar veirur).

In vitro:

HIV-1-afbrigði með skertu næmi fyrir maraviroci hafa verið valin in vitro, eftir raðvegi tveggja CCR5-sækinna veira (0 rannsóknarstofustofnar, 2 klínískir stofnar). Veirurnar sem voru ónæmar fyrir maraviroci voru áfram CCR5-sæknar og engin hambrigði voru frá CCR5-sæknum veirum til CXCR4- notandi veira.

Svipgerðarónæmi

Ferlar sem sýna svörun við þéttni, fyrir maraviroc ónæmar veirur voru svipgerðarlega dæmigerðir ferlar sem náðu ekki 100% hömlun í rannsóknum, þar sem notaðar voru raðþynningar af

maraviroci. Hefðbundið margfeldisgildi breytingar á IC50/IC90 var ekki gagnlegt viðmið til að mæla svipgerðarónæmi, þar sem gildin voru stundum óbreytt þrátt fyrir marktæka minnkun næmis.

Arfgerðarónæmi

Stökkbreytingar söfnuðust saman í gp120-glýcópróteinhjúpnum (veirupróteinið sem binst CCR5- meðviðtakanum). Staðsetning þessara stökkbreytinga var ekki sjálfkvæm á milli mismunandi stofna. Því er mikilvægi þessara stökkbreytinga fyrir næmi annarra veira fyrir maraviroci ekki þekkt.

Krossónæmi in vitro:

HIV-1-klínískt einangraðir stofnar sem voru ónæmir fyrir núkleósíðahliðstæðubakritahemlum (NRTI), bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð (NNRTI), próteasahemlum (PI) og enfúvirtíði, voru allir næmir fyrir maraviroci í frumurækt. Maraviroc-ónæmar veirur sem komu fram in vitro héldust næmar fyrir inngönguhemlinum enfúvirtíði og próteasahemlinum sakvínavíri.

In vivo:

Meðferðarreyndir sjúklingar

Í lykilrannsóknunum (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2) voru 7,6% sjúklinga með breytingu á sækniniðurstöðum frá CCR5-sækni til CXCR4-sækni eða tvíþætta/blandaða sækni milli skimunar og upphafsgilda (á 4-6 vikna tímabili).

Meðferðarbrestur með CXCR4-notandi veirum:

CXCR-4 notandi veira greindist við meðferðarbrest hjá u.þ.b. 60% einstaklinga þar sem maraviroc meðferð brást, í samanburði við 6% einstaklinga sem upplifðu meðferðarbrest í þeim armi rannsóknarinnar sem fékk lyfleysu + bestu grunnmeðferð. Til þess að rannsaka líklegan uppruna CXCR-4-veirunnar „í meðferð“ var gerð nákvæm einræktunargreining á veiru frá 20 dæmigerðum einstaklingum sem CXCR-4 notandi veiran greindist hjá við meðferðarbrest (16 einstaklingum úr maraviroc örmum rannsóknarinnar og 4 einstaklingum frá þeim armi sem fékk lyfleysu + bestu grunnmeðferð). Þessi greining sýndi fram á að CXCR4-veirur voru upprunnar úr fyrirliggjandi

CXCR4-notandi hýsli sem ekki voru greindar í upphafi, fremur en úr stökkbreyttum CCR5-sæknum veirum sem voru til staðar í upphafi. Eftir meira en 35 daga eftirfylgni eftir meðferðarbrest með maraviroc meðferð með CXCR-4 notandi veirum hjá sjúklingum með CCR5-veirur í upphafi, sýndi greining á sækni að hjá 33 af 36 sjúklingum urðu veirustofnarnir aftur CCR5-sæknir.

Þegar meðferðarbrestur gegn CXCR-4 notandi veiru á sér stað virðist ónæmismynstrið gegn öðrum retróveirulyfjum vera svipað og hjá CCR5-sækna hópnum í upphafi, en það er byggt á þeim upplýsingum sem eru fyrir hendi. Því skal gera ráð fyrir því, þegar meðferðaráætlun er valin, að veirur sem eru hluti af áður ógreinda CXCR-4-notandi hópnum (þ.e. veirur í minnihlutahópi) hafi sama ónæmismynstur og CCR5-sækni hópurinn.

Meðferðarbrestur með CCR5-sæknum veirum:

Svipgerðarónæmi: 22 af 58 sjúklingum, með CCR5-sæknar veirur þegar meðferðarbrestur með maraviroc átti sér stað, höfðu veirur með skert næmi fyrir maraviroci. Hjá hinum 36 sjúklingum var ekkert sem benti til veiru með skert næmi, greint með veirufræðilegri greiningarrannsókn á dæmigerðum hópi. Síðari hópurinn var með forspárgildi sem hafði fylgni við litla meðferðarheldni (lág og breytileg lyfjaþéttni og útreiknaður mismunur á forspárgildi og raunverulegu næmi fyrir bestu grunnmeðferð (Optimal background therapy = OBT) oft mikill). Hjá sjúklingum þar sem meðferð með R5-veiru eingöngu bregst gæti maraviroc enn verið virkt ef hlutfallsleg hámarkshömlum (MPI = maximal percentage inhibition) er ≥95% (Phenosense Entry assay). Virkni in vivo fyrir veirur með MPI-gildi <95% hefur ekki verið áætluð.

Arfgerðarlegt ónæmi

Sem stendur er ekki hægt benda á lykilstökkbreytingar (V3-lykkju) vegna mikils breytileika V3-raðar og hversu fá sýni voru greind.

Börn

Í 48 vikna greiningunni (N=103) greindist veira sem var ekki CCR5-sækin hjá 5/23 (22%) þátttakenda við veirufræðilegan brest. Einn þátttakandi til viðbótar var með CCR5-sækna veiru með minnkað næmi fyrir maraviroc við veirufræðilegan brest, þótt það væri ekki við lok meðferðar. Þátttakendur með veirufræðilegan brest virtust yfirleitt hafa litla meðferðarheldni gagnvart bæði maraviroci og grunnandretróveirumeðferðinni í skammtaáætlunum þeirra. Í heildina var verkunarháttur ónæmis fyrir maraviroci sem sást hjá þessu meðferðarreynda þýði með börnum, svipað og það sem sást hjá þýði með fullorðnum.

Klínískar niðurstöður

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum með CCR5-sæknum sýkingum:

Klínísk verkun maravirocs (í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum) á plasmagildi HIV-RNA og CD4+-frumufjölda hefur verið rannsökuð í tveimur lykilrannsóknum. Rannsóknirnar eru slembiraðaðar, tvíblindar, fjölsetra rannsóknir (MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2, n=1076) á sjúklingum sem eru sýktir af CCR5-sæknum HIV-1, ákveðið með Monogram Trofile prófi.

Sjúklingarnir sem uppfylltu skilyrði fyrir inngöngu í rannsóknirnar höfðu fyrri útsetningu fyrir að minnsta kosti þremur retróveirulyfjaflokkum [≥1 núkleósíðahliðstæðubakritahemlum (NRTI), ≥1 bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð (NNRTI):, ≥2 próteasahemlum (PI), og/eða enfúvirtíði] eða skráð ónæmi fyrir að minnsta kosti einu lyfi hvers lyfjaflokks. Sjúklingum var slembiraðað í hlutföllunum 2:2:1 á maraviroc 300 mg (skammta jafngildi) einu sinni á sólarhring, tvisvar á sólarhring, eða lyfleysu samhliða bestu grunnmeðferð sem samanstóð af þremur til sex retróveirulyfjum (að undanskildu rítónavíri í litlum skömmtum). Besta grunnmeðferð var valin með tilliti til fyrri meðferðarsögu sjúklingsins og mælingum á svipgerðar- og arfgerðarveiruónæmi við grunnlínu.

Tafla 5: Lýðfræðileg- og upphafseinkenni sjúklinga (samanlagðar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

 

Maraviroc

Lyfleysa + besta

Lýðfræðileg einkenni og einkenni í upphafi

300 mg tvisvar á

grunnmeðferð

 

sólarhring

 

 

+ besta

 

 

grunnmeðferð

 

 

N = 426

N = 209

Aldur (ár)

46,3

45,7

(bil, ár)

21-73

29-72

Karlkyn

89,7%

88,5%

Kynþáttur (hvítir/svartir/aðrir)

85,2% / 12% /

85,2% / 12,4% /

 

2,8%

2,4%

Meðaltal HIV-1-RNA (log10 eintök/ml) í upphafi

4,85

4,86

Miðgildi CD4+-frumufjölda (frumur/mm3) í upphafi

166,8

171,3

(á bilinu, frumur/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

Veirufrumufjöldi >100.000 eintök/ml við skimun

179 (42,0%)

84 (40,2%)

CD4+-frumufjöldi ≤200 frumur/mm3 í upphafi

250 (58,7%)

118 (56,5%)

Fjöldi (prósenta) sjúklinga með GSS-stig:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

GeneSeq-ónæmisgreining

GSS-stig = „genotypic sensitivity scores“

Takmarkaður fjöldi sjúklinga af öðrum kynþáttum en hvíta kynstofninum var tekinn inn í klínísku lykilrannsóknirnar, því eru mjög takmarkaðar upplýsingar fyrir hendi um þessa sjúklingahópa.

Meðalaukning CD4+-frumufjölda frá upphafi hjá sjúklingum sem ekki svöruðu meðferð og höfðu breytingu á sækniniðurstöðum yfir í tvíþætta/blandað sækni eða CXCR4, í maraviroc 300 mg tvisvar á sólarhring + besta grunnmeðferð (+56 frumur/mm3) hópnum var hærri en sú sem sást hjá sjúklingum sem svöruðu ekki meðferð með lyfleysu + bestu grunnmeðferð (+13,8 frumur/mm3) án tillits til sækni.

Tafla 6. Verkun við 48. viku (samanlagðar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2)

Niðurstöður

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa +

Munur1

 

tvisvar á sólarhring

besta

(Öryggisbil2)

 

+ besta grunnmeðferð

grunn-

 

 

 

meðferð

 

 

N=426

 

 

 

 

N=209

 

HIV-1-RNA

 

 

 

Meðalbreyting frá upphafsgildi

-1,837

-0,785

1,055

(log10 eintök/ml)

 

 

(-1,327, -0,783)

Hundraðshluti sjúklinga með

 

 

 

HIV-1 RNA <400 eintök/ml

56,1%

22,5%

Hlutfallslíkur: 4,76

 

 

 

(3,24, 7,00)

 

 

 

 

Hundraðshluti sjúklinga með

 

 

 

HIV-1 RNA <50 eintök/ml

45,5%

16,7%

Hlutfallslíkur: 4,49

 

 

 

(2,96, 6,83)

CD4+-frumufjöldi

122,78

59,17

63,13

Meðalbreyting frá upphafsgildi

 

 

(44,28, 81,99)2

(frumur/ l)

 

 

 

1p-gildi < 0,0001

2Hjá öllum endapunktum verkunar voru öryggisbilin 95%, nema fyrir HIV-1-RNA þar sem breyting frá upphafsgildi var 97,5%

Í afturvirkri greiningu á MOTIVATE rannsóknunum með næmari aðferð við skimun á sækni (Trofile ES), var svörunartíðni (<50 eintök/ml í viku 48) hjá sjúklingum með eingöngu CCR5-sækna

veiru í upphafi 48,2% hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci + bestu grunnmeðferð (n=328) og 16,3% hjá þeim sem fengu lyfleysu + bestu grunnmeðferð (n=178).

Maraviroc 300 mg tvisvar á sólarhring + besta grunnmeðferð hafði meiri virkni en lyfleysa + besta

grunnmeðferð hjá öllum rannsökuðum sjúklingaundirhópum (sjá töflu 7). Hjá sjúklingum með mjög lítinn fjölda CD4+-frumna í upphafi (þ.e. < 50 frumur/ l) var árangurinn minni. Þessi undirhópur var

með mikinn fjölda slæmra forspárgilda, þ.e. magnbundið ónæmi og mikinn veirufjölda í upphafi. Engu að síður var sýnt fram á marktækan meðferðarárangur af maraviroci í samanburði við bestu lyfleysu + grunnmeðferð (sjá töflu 7).

Tafla 7. Hlutfall sjúklinga sem höfðu <50 eintök/ml á 48. viku, eftir undirhópum (sameiginlegar rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2).

 

HIV-1-RNA <50 eintök/ml

 

Maraviroc 300 mg

Lyfleysa besta grunnmeðferð

Undirhópar

tvisvar á

 

 

sólarhring

 

 

+ besta

 

 

grunnmeðferð

 

 

N=426

N=209

HIV-1-RNA skimun (eintök/ml):

 

 

<100.000

58,4%

26,0%

≥100.000

34,7%

9,5%

Upphafsgildi CD4+ (frumur/ l):

 

 

< 50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥ 350

72,9%

38,5%

Virk ARV í bestu grunnmeðferð1

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

62%

38,6%

1Byggt á GSS-stigum (genotypic sensitivity scores).

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum sem ekki hafa CCR5-sækni:

Rannsókn A4001029 var könnunarrannsókn, á sjúklingum sýktum af HIV-1 með tvíþætta/blandaða eða CXCR4-sækni, með svipaða hönnun og rannsóknir MOTIVATE 1 og MOTIVATE 2. Í rannsókninni, var hvorki sýnt fram á meiri virkni eða engu minni virkni í samanburði við lyfleysu + bestu grunnmeðferð þó svo að engin neikvæð niðurstaða væri á veirufjölda eða CD4+-fjölda.

Rannsóknir á sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður:

Slembiröðuð og tvíblind rannsókn (MERIT), rannsakaði maraviroc í samanburði við efavírenz, bæði lyfin gefin sem samsett meðferð með zídóvúdíni/lamivúdíni (n=721, 1;1). Eftir 48 vikna meðferð náði maraviroc engu minni virkni samanborið við efavírenz fyrir endapunkt HIV-1-RNA < 50 eintök/ml

(65,3 fyrir maraviroc samanborið við 69,3% fyrir efavírenz, lægri öryggismörk -11,9%). Fleiri sjúklingar sem fengu meðferð með maraviroci hættu meðferð vegna ónógrar verkunar (43 samanborið við 15) og meðal sjúklinga með ónóga verkun var hlutfall þeirra sem náði NRTI-ónæmi (aðallega lamivúdín) hærra hjá þeim sem fengu meðferð með maraviroci. Færri sjúklingar hættu meðferð með maraviroci vegna aukaverkana (15 samanborið við 49).

Rannsóknir hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B og/eða lifrarbólguveiru C

Öryggi lifrar við notkun maravirocs ásamt öðrum retróveirulyfjum hjá HIV-1 sýktum sjúklingum með HIV RNA <50 eintök/ml, sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru C og/eða lifrarbólguveiru B var metið í fjölsetra, slembaðri, tvíblindri rannsókn með samanburði við lyfleysu. 70 einstaklingum (Child-Pugh flokkur A, n=64; Child-Pugh flokkur B, n=6) var slembiraðað í maravirochópinn og

67 einstaklingum (Child-Pugh flokkur A, n=59; Child-Pugh flokkur B, n=8) var slembiraðað í lyfleysuhópinn.

Aðalmarkmiðið var að meta tíðni ALT frávika á stigi 3 og 4 (>5x eðlileg efri mörk ef upphafsgildi fyrir ALT var ≤ eðlileg efri mörk; eða > 3,5x upphafsgildi ef upphafsgildi fyrir ALT var > eðlileg efri mörk) í viku 48. Einn einstaklingur í hvorum meðferðarhóp hafði náð aðalendapunktinum í viku 48 (í viku 8 í lyfleysuhópnum og í viku 36 í maravirochópnum).

Rannsóknir á meðferðarreyndum sjúklingum með CCR5-sæknum sýkingum

Rannsókn A4001031 er opin, fjölsetra rannsókn hjá börnum (á aldrinum 2 ára til yngri en 18 ára) sem sýkt eru af CCR5-sæknum HIV-1, ákveðið með Trofile prófi með auknu næmi.

Þátttakendur þurftu að vera með HIV-RNA hærra en 1.000 eintök á ml við skimun.

Allir þátttakendur (n=103) fengu maraviroc tvisvar á dag og grunnmeðferð. Skammtur maravirocs var byggður á líkamsyfirborði og skammtar voru aðlagaðir eftir því hvort þátttakandinn var að fá öflugan CYP3A hemil og/eða virkja.

Hjá börnum með jákvæð próf á sækni greindust tvíþættar blandaðar/CXCR4-sæknar veirur i u.þ.b. 40% af skimunarsýnum (u.þ.b. 30% hjá 2-6 ára og u.þ.b. 45% hjá 12-18 ára) sem undirstrikar mikilvægi þess að prófa sækni einnig hjá börnum.

Í þýðinu voru 52% kvenkyns og 69% af svörtum kynstofni, með meðalaldur 10 ára (bil: 2 ára til

17 ára). Við upphaf var meðtal HIV-1 RNA í plasma 4,3 log10 eintök/ml (bil 2,4 til 6,2 log10 eintök á ml), meðal CD4+ frumufjöldi var 551 frumur/mm3 (á bilinu 1 til 1.654 frumur/mm3) og meðal CD4+ % var 21% (bil 0% til 42%).

Eftir 48 vikur náðu 48% þátttakenda sem fengu meðferð með maraviroci og bestu mögulegu grunnmeðferð HIV-RNA í plasma minna en 48 eintök/ml og 65% þátttakenda náðu HIV-RNA í plasma minna en 400 eintök á ml, og var notuð greining sem gerir ráð fyrir að þegar vantar gögn, skipt er eða hætt meðferð jafngildi það því að meðferð hafi brugðist (missing, switch or discontinuation equals failure analysis). Meðal aukning á CD4+ frumufjölda (prósentur) frá upphafi að viku 48 var 247 frumur/mm3 (5%).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Frásog maravirocs er breytilegt með mörgum toppum. Miðgildi hámarksplasmaþéttni maravirocs nást á 2 klst. (á bilinu 0,5-4 klst.) eftir inntöku 300 mg töflu hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Á þessu skammtabili eru lyfjahvörf maravirocs til inntöku ekki í hlutfalli við skammta. Raunaðgengi 100 mg skammts er 23% og er áætlað um 33% við 300 mg. Maraviroc er hvarfefni fyrir útflæðiflutningskerfi P-glýkópróteins.

Samtímis gjöf 300 mg töflu og fituríks morgunverðar minnkaði Cmax og AUC maravirocs um 33% og samhliða gjöf 75 mg mixtúru, lausn með fituríkum morgunverðir minnkaði AUC maravirocs um 73% hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum. Rannsóknir með töflunum sýndi minni áhrif fæðu við hækkandi skammta.

Engar hömlur voru á mataræði í rannsóknunum hjá fullorðnum (sem notuðu töflurnar) eða í rannsókninni hjá börnum (sem notaði bæði töflur og ixtúru, lausn). Niðurstöðurnar bentu ekki til áhrifa sem skiptu máli hvað varðar verkun og öryggi í tengslum við inntöku með máltíð eða fastandi. Því má taka maraviroc töflur og mixtúru, lausn í ráðlögðum skömmtum með eða án matar hjá fullroðnum, unglingum og börnum á aldrinum 2 ára og eldri sem eru a.m.k. 10 kg að þyngd (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Maraviroc binst (u.þ.b. 76%) plasmapróteini hjá mönnum og sýnir hóflega sækni í albúmín og alfa-1- sýruglýkóprótein. Rúmmál dreifingar maravirocs er u.þ.b. 194 l.

Umbrot

Rannsóknir hjá mönnum og in vitro rannsóknir þar sem notaðar voru netbólur mannslifrar og ensím sem eru til staðar hafa sýnt að maraviroc umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450- kerfisins í umbrotsefni sem eru í eðli sínu óvirk gegn HIV-1. In vitro rannsóknir benda til að maraviroc umbrotni aðallega fyrir tilstilli CYP3A4-ensímsins. In vitro rannsóknir benda einnig til að margbreytilegu ensímin CYP2C9, CYP2D6 og CYP2C19 stuðli ekki marktækt að umbroti maravirocs.

Eftir inntöku staks 300 mg skammts er maraviroc aðalefnið í blóðrásinni (u.þ.b. 42% geislavirkni). Hjá mönnum er aðalumbrotsefnið í blóðrás afleitt amín (u.þ.b. 22% geislavirkni) myndað með N-afalkýleringu. Þetta pólaða umbrotsefni hefur enga marktæka lyfjafræðilega verkun. Önnur umbrotsefni verða til við einoxun og valda aðeins minniháttar geislavirkni í plasma.

Brotthvarf

Framkvæmd var rannsókn á umfangi jafnvægis/útskilnaðar þar sem notaður var stakur 300 mg skammtur af 14C-merktu maraviroci. Á 168 klst. fannst u.þ.b. 20% geislamerkisins í þvagi og 76% í saur. Maraviroc var aðalefnið sem fannst í þvagi (meðaltal 8% af skammti) og í saur (meðaltal 25% af skammti). Afgangurinn skildist út sem umbrotsefni. Eftir gjöf í bláæð (30 mg), var helmingunartími maravirocs 13,2 klst., 22% skammtsins skildist út óbreyttur í þvagi og voru gildi heildarúthreinsunar og úthreinsunar um nýru 44,0 l/klst. og 10,17 l/klst, hvors fyrir sig.

Sérstakir sjúklingahópar:

Börn

Gerðar voru umfangsmikilar mælingar á lyfjahvörfum maravirocs hjá 50 meðferðarreyndum börnum sýktum af CCR5-sæknum HIV-1 á aldrinum 2 til 18 ára (þyngd 10,0 til 57,6 kg) á tímabilinu sem skammtar voru ákvarðaðir í klínískri rannsókn A4001031. Lyfjaskammtarnir voru gefnir með máltíð á dögum sem umfangsmikil lyfjahvörf voru metin og fínstilltir til að ná meðalþéttni yfir skammtabilið (Cmeðal) hærri en 100 ng/ml; annars var maraviroc gefið með eða án máltíða.

Upphafsskammtur af maraviroc var kvarðaður frá skömmtum fyrir fullorðna með því að nota líkamsyfirborð 1,73 m2 að bili líkamsyfirborðs hjá börnum og unglingum (m2). Að auki voru skammtar byggðir á því hvort þátttakendur voru að fá öflugan CYP3A hemil (38/50), öflugan CYP3A virkja (2/50) eða önnur lyf samhliða sem ekki eru öflugir CYP3A hemlar eða öflugir CYP3A virkjar (10/50) sem hluta bestu grunnmeðferðar. Gerðar voru takmarkaðar mælingar á lyfjahvörfum hjá öllum þátttakendum þ.m.t. viðbótar þátttakendunum 47, sem fengu öfluga CYP3A hemla, sem ekki tóku þátt á tímabilinu sem skammtar voru ákvarðaðir. Áhrif öflugs CYP3A hemils og/eða virkja á lyfjahvarfagildi maravirocs hjá börnum voru svipuð og hafa sést hjá fullorðnum.

Bil byggða á líkamsyfirborði (m2) hafa verið aðlöguð að bilum sem byggja á þyngd (kg) til að einfalda skömmtun og draga úr skömmtunarmistökum (sjá kafla 4.2). Notkun skammta sem byggja á þyngd (kg) hjá meðferðarreyndum, HIV-1 sýktum börnum og unglingum leiðir til útsetningar fyrir maraviroci svipaðri þeirri sem sést hjá meðferðarreyndum fullorðnum sem fá ráðlagða skammta með samhliða lyfjagjöf. Lyfjahvörf maravirocs hafa ekki verið staðfest hjá börnum yngri en 2 ára (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Gerð hefur verið þýðisgreining á I/IIa. stigs og III. stigs rannsóknum (16-65 ára að aldri) og hafa engin áhrif tengd aldri sést (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Rannsókn var gerð til að bera saman lyfjahvörf 300 mg stakskammts af maraviroci hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (CLcr < 30 ml/mín. n=6) og nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) við heilbrigðra einstaklinga (n=6). Rúmfræðilegt meðaltal AUCinf (flatarmál undir blóðþéttniferli) (CV%) fyrir maraviroc var eftirfarandi: Heilbrigðir einstaklingar (eðlileg nýrnastarfsemi) 1348,4 ng·h/ml (61%); alvarlega skert nýrnastarfsemi 4367,7 ng·h/ml (52%); nýrnasjúkdómur á lokastigi (skömmtun eftir blóðskilun) 2677,4 ng·h/ml (40%); og nýrnasjúkdómur á lokastigi (skömmtun fyrir blóðskilun) 2805,5 ng·h/ml (45%). C max (CV%) var 335,6 ng/ml (87%) hjá heilbrigðum einstaklingum (eðlileg nýrnastarfsemi); 801,2 ng/ml (56%) hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi; 576,7 ng/ml (51%) hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (skömmtun eftir blóðskilun) og 478,5 ng/ml (38%) hjá einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi (skömmtun fyrir blóðskilun). Blóðskilun hafði lágmarks áhrif á útsetningu einstaklinga með nýrnasjúkdóm á lokastigi. Útsetning hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi og einstaklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi voru innan þess bils sem kom fram í rannsóknum með 300 mg stakskammti af maraviroci hjá heilbrigðum einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Því er skammtaaðlögun ekki nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá maraviroc án öflugs CYP3A4-hemils (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Að auki bar rannsóknin saman lyfjahvörf endurtekinna maravirocs skammta gefnum samtímis sakvínavíri/rítónavíri 1.000/100 mg tvisvar á sólarhring (öflugur CYP3A4-hemill) í 7 sólarhringa hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi (CLcr >50 og 80 ml/mín. n=6) og miðlungsskerta nýrnastarfsemi (CLcr 30 og 50 ml/mín. n=6) við heilbrigða einstaklinga (n=6). Einstaklingar fengu 150 mg af maraviroci á mismunandi skammtabilum (heilbrigðir einstaklingar – á 12 klst. fresti; vægt skert nýrnastarfsemi – á 24 klst. fresti; miðlungsskert nýrnastarfsemi – á 48 klst. fresti). Meðalþéttni maravirocs á 24 klst. var 445,1 ng/ml hjá einstaklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, 338,3 ng/ml hjá einstaklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi og 223,7 ng/ml hjá einstaklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi. Meðalþéttni maravirocs frá 24-48 klst. hjá einstaklingum með miðlungsskerta nýrnastarfsemi var lítil (32,8 ng/ml). Því getur skammtabil sem er lengra en 24 klst. hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi leitt til ónógrar útsetningar á 24-48 klst.

Skammtaaðlögun er nauðsynleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá maraviroc samtímis öflugum CYP3A4-hemlum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 4.5).

Skert lifrarstarfsemi

Maraviroc umbrotnar og útskilst aðallega í lifur. Í rannsókn voru lyfjahvörf staks 300 mg skammts af maraviroci borin saman hjá sjúklingum með vægt (Child-Pugh A, n=8) og miðlungsmikið (Child-Pugh B, n=8) skerta lifrarstarfsemi miðað við heilbrigða einstaklinga (n=8). Hjá sjúklingum með væga skerðingu á lifrarstarfsemi voru miðhlutfallatölur fyrir Cmax 11% hærri og AUC 25% hærri og hjá sjúklingum með miðlungsskerta lifrarstarfsemi 32% (Cmax) og 46% (AUC) hærri en hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi. Þar sem takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir hjá sjúklingum með hægari efnaskipti og hraðari úthreinsun um nýru, geta áhrif miðlungsmikið skertrar lifrarstarfsemi verið vanmetin. Því skal gæta varúðar við túlkun niðurstaðnanna. Lyfjahvörf maravirocs hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Kynþáttur

Ekki hefur verið greint frá marktækummun á milli fólks af hvítum kynþætti, asíubúum og svörtum. Lyfjahvörf hafa ekki verið metin hjá öðrum kynþáttum.

Kyn

Enginn marktækur munur á lyfjahvörfum hefur komið fram.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Lyfjafræðileg virkni í upphafi (CCR5-viðtakasækni) var til staðar hjá öpum (100% viðtakaumráð) og takmörkuð hjá músum, rottum, kanínum og hundum. Ekki hefur verið greint frá marktækum neikvæðum afleiðingum hjá músum og mönnum sem skortir CCR5-viðtaka eftir erfðaúrfellingu.

Rannsóknir in vitro og in vivo sýndu að maraviroc hefur getu til að auka QTc-bil við skammta sem eru stærri en meðferðarskammtar, án nokkurra merkja um hjartsláttartruflanir.

Eiturverkanarannsóknir við endurtekna skammta hjá rottum staðfestu að lifrin er það líffæri sem aðallega verður fyrir eiturverkunum (hækkaðir transamínasar, ofvöxtur í gallgangi, drep).

Maraviroc var rannsakað með tilliti til mögulegra krabbameinsvaldandi áhrifa með rannsókn, á erfðabreyttum músum, sem stóð í sex mánuði og með rannsókn á rottum sem stóð í 24 mánuði. Hjá músum var ekki greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á tíðni æxla við almenna útsetningu frá 7 til 39-faldri útsetningu hjá mönnum (mæling á óbundnu AUC 0-24 klst.) eftir 300 mg tvisvar á sólarhring. Hjá rottum olli gjöf maravirocs, við almenna útsetningu sem var 21-föld væntanleg útsetning hjá mönnum, kirtilæxlum í skjaldkirtli, tengt aðlögunarhæfum lifrarbreytingum. Þessar niðurstöður eru ekki taldar hafa mikla þýðingu hjá mönnum. Að auki voru æxli í gallgöngum (cholangiocarcinoma, 2/60 karldýrum við 900 mg/kg og cholangioma, 1/60 kvendýrum við

500 mg/kg) skráð hjá rottum við útsetningu sem var a.m.k. 15-föld ráðgerð óbundin útsetning hjá mönnum.

Maraviroc hafði hvorki stökkbreytandi né eiturverkandi áhrif á erfðarefni í samstæðum rannsóknum in vitro og in vivo, þ.m.t. bakteríuvíxlaða stökkbreytingu, litningafrávik í eitilfrumum hjá mönnum og í beinmergssmákjarna hjá rottum.

Maraviroc spillti ekki mökun og frjósemi karl- og kvenrottna og hafði engin áhrif á sæði hjá karlrottum sem voru í meðferð með allt að 1.000 mg/kg. Útsetning af þessum skammti samsvarar 39- földu áætluðu óbundnu AUC eftir 300 mg skammt tvisvar sinnum á sólarhring.

Gerðar voru rannsóknir á þroska fósturvísis/fósturs hjá rottum og kanínum við skammta allt að 39- földum og 34-földum áætlaðs óbundins AUC af 300 mg skammti tvisvar sinnum á sólarhring. Hjá kanínum, við skammta sem höfðu eiturverkanir á móðurdýr, fengu 7 fóstur ytri vanskapanir og 1 fóstur við miðskammtinn 75 mg/kg.

Gerðar voru rannsóknir á þroska fyrir og eftir got hjá rottum sem fengu skammta allt að 27-földum áætlaðs óbundins AUC eftir 300 mg skammt tvisvar sinnum á sólarhring. Lítilsháttar

aukning sást á hreyfivirkni hjá karlrottum sem fengu stóra skammta bæði sem ungviði á spena og sem fullvaxta rottur, hins vegar kom engin verkun í ljós hjá kvenrottum. Ekki kom fram verkun á önnur þroskaviðmið hjá þessum afkvæmum, þ.m.t. á frjósemi og æxlun, eftir að móðurdýri var gefið maraviroc.

6 LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Sítrónusýra (vatnsfrí)

Afvatnað natríumsítrat

Súkralósi

Natríumbenzóat

Jarðarberjabragðefni

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Eftir fyrstu opnun:: 60 dagar.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymist við lægri hita en 30°C. Fargið 60 dögum eftir fyrstu opnun. Skráið dagsetninguna þegar farga skal mixtúrunni, lausninni á öskjuna í reitinn sem er ætlaður fyrir það. Skráið dagsetninguna um leið og glasið er opnað í fyrsta skiptið.

6.5 Gerð íláts og innihald

Háþéttnipólýetýlenglas (HDPE-glas) með barnaöryggisloki, sem inniheldur 230 ml af maraviroc

20 mg/ml lausn. Pakkningin inniheldur millistykki úr hitaþolnu plasti sem þrýsta skal inn í glasið og 10 ml munngjafaráhald til skömmtunar með pólýprópýlen bol (með kvörðun í ml) og pólýetýlen stimpli.

Munngjafaráhaldið til skömmtunar fylgir með til nákvæmrar mælingar á ávísuðum skammti mixtúru, lausnar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/418/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis:18. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. júlí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf