Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cervarix (human papillomavirus1 type 16 L1 protein...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J07BM02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nafn lyfsCervarix
ATC-kóðiJ07BM02
Efnihuman papillomavirus1 type 16 L1 protein / human papillomavirus type 18 L1 protein
FramleiðandiGlaxoSmithKline Biologicals S.A.

1.HEITI LYFS

Cervarix stungulyf, dreifa

Bóluefni gegn mannapapillomaveiru [gerðum 16 og 18] (raðbrigði, ónæmisglætt, aðsogað)

2.INNIHALDSLÝSING

1 skammtur (0,5 ml) inniheldur:

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 16

20 míkrógrömm

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 18

20 míkrógrömm

1mannapapillomaveira = Human Papillomavirus = HPV

 

2ónæmisglætt með AS04 sem inniheldur:

 

3-O-desacýl-4’-mónófosfórýllípíð A (MPL)3

50 míkrógrömm

3aðsogað á álhýdroxíðhýdrat (Al(OH)3)

0,5 milligrömm Al3+ samtals

4L1-prótein, á formi veirulíkra agna (VLPs – virus-like particles) sem ekki valda sýkingu, framleidd með DNA-raðbrigðaerfðatækni með baculoveiru-tjáningarformi sem notar Hi-5 Rix4446-frumur frá

Trichoplusia ni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyf, dreifa.

Skýjuð, hvít dreifa.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Cervarix er bóluefni, til notkunar frá 9 ára aldri, til að koma í veg fyrir forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum (leghálsi, sköpum, leggöngum og endaþarmi) og legháls- og endaþarmskrabbamein af völdum ákveðinna krabbameinsvaldandi mannapapillomaveira (HPV). Sjá kafla 4.4 og 5.1 varðandi mikilvægar upplýsingar um gögn sem styðja þessa ábendingu.

Notkun Cervarix skal vera í samræmi við opinberar leiðbeiningar.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Bólusetningaráætlunin miðast við aldur viðkomandi einstaklings.

Aldur við fyrsta skammt

Bólusetningaráætlun

 

 

9 til og með 14 ára*

Tveir skammtar, 0,5 ml hvor. Annar skammturinn er

gefinn 5 til 13 mánuðum eftir fyrsta skammtinn

 

 

 

15 ára og eldri

Þrír skammtar, 0,5 ml hver, við 0, 1, 6 mánuði**

 

 

*Ef annar skammtur bóluefnisins er gefinn innan við 5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn skal ávallt gefa þriðja skammtinn.

**Ef þörf er á sveigjanleika í bólusetningaráætluninni má gefa annan skammtinn 1 til 2,5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn og þriðja skammtinn 5 til 12 mánuðum eftir fyrsta skammtinn.

Ekki liggur fyrir hvort þörf er á örvunarskammti (sjá kafla 5.1).

Mælt er með því að þeir sem fá fyrsta skammtinn af Cervarix ljúki bólusetningaráætluninni með Cervarix (sjá kafla 4.4).

Börn (börn < 9 ára að aldri)

Cervarix er ekki ætlað börnum yngri en 9 ára, vegna skorts á upplýsingum um öryggi og ónæmingargetu hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Cervarix er ætlað til inndælingar í vöðva á axlarvöðvasvæðinu (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

Cervarix skal ekki undir neinum kringumstæðum gefið í æð eða í húð. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um gjöf Cervarix undir húð (sjá kafla 4.4).

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skal alltaf gefa bóluefnin á mismunandi stungustaði (sjá kafla 4.5).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eins og á við um öll bóluefni til inndælingar, skal viðeigandi læknishjálp ávallt vera aðgengileg ef sjaldgæf bráðaofnæmisviðbrögð koma fram eftir að bóluefnið er gefið.

Einstaklingar, einkum unglingar, geta fallið í yfirlið eftir eða jafnvel fyrir sérhverja bólusetningu, vegna sálrænna viðbragða við inndælingunni. Þessu geta fylgt nokkur taugafræðileg einkenni svo sem tímabundnar sjóntruflanir, náladofi og þankippahreyfingar í útlimum á meðan einstaklingurinn jafnar sig. Mikilvægt er að ferlar séu til staðar til að forða slysum vegna yfirliða.

Fresta skal gjöf Cervarix hjá einstaklingum sem eru með bráð, alvarleg veikindi með hita. Hins vegar er minniháttar sýking, svo sem kvef, ekki frábending fyrir ónæmisaðgerð.

Bóluefnið á ekki undir nokkrum kringumstæðum að gefa í æð eða í húð.

Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf Cervarix undir húð.

Eins og á við um önnur bóluefni sem gefin eru í vöðva, skal gæta varúðar þegar Cervarix er gefið einstaklingum með blóðflagnafæð eða einhverjar blóðstorkutruflanir þar sem blæðing getur orðið eftir inndælingu í vöðva hjá slíkum sjúklingum.

Eins og á við um öll bóluefni er ekki víst að verndandi ónæmissvörun náist hjá öllum sem eru bólusettir.

Cervarix veitir aðeins vörn gegn sjúkdómum sem eru af völdum HPV af gerðum 16 og 18 og að einhverju leyti gegn sjúkdómum sem eru af völdum ákveðinna annarra krabbameinsvaldandi HPV- gerða sem eru skyldar þeim (sjá kafla 5.1). Því skal áfram nota viðeigandi varnir gegn kynsjúkdómum.

Bóluefnið er aðeins ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar og hefur engin áhrif á virkar HPV-sýkingar eða staðfestan sjúkdóm. Ekki hefur verið sýnt fram á að bóluefnið hafi læknandi áhrif. Bóluefnið er því ekki ætlað til meðferðar á leghálskrabbameini eða forstigsbreytingum í leghálsi. Það er heldur ekki ætlað til að fyrirbyggja framgang annarra staðfestra frumubreytinga sem tengjast HPV eða HPV- sýkinga sem eru til staðar af völdum gerða bóluefnisins eða annarra gerða (sjá kafla 5.1 „Virkni hjá konum með staðfestar HPV-16 eða HPV-18 sýkingar í upphafi rannsóknar“).

Bólusetning kemur ekki í stað reglulegrar leghálsskimunar. Þar sem ekkert bóluefni er 100% áhrifaríkt (virkt) og Cervarix veitir ekki vernd gegn öllum gerðum HPV, eða gegn HPV-sýkingum sem eru til staðar, er regluleg leghálsskimun því áfram mjög mikilvæg og á að fylgja leiðbeiningum á hverjum stað.

Ekki hefur að fullu verið staðfest hve lengi sjúkdómsvörnin varir. Tímasetning og þörf fyrir örvunarskammt(a) hefur ekki verið staðfest.

Ef frá eru taldir HIV-smitaðir einstaklingar án einkenna, sem takmarkaðar upplýsingar varðandi ónæmingargetu liggja fyrir um (sjá kafla 5.1), liggja engar upplýsingar fyrir um notkun Cervarix hjá einstaklingum með skerta ónæmissvörun svo sem hjá sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð. Eins og á við um önnur bóluefni næst e.t.v. ekki fullnægjandi ónæmissvörun hjá þessum einstaklingum.

Engar rannsóknir varðandi öryggi, ónæmingargetu eða virkni liggja fyrir sem styðja að hægt sé að skipta á Cervarix og öðrum HPV-bóluefnum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í öllum klínískum rannsóknum voru undanskildir einstaklingar sem fengið höfðu immúnóglóbúlín eða afurðir unnar úr blóði innan 3 mánaða fyrir fyrsta bólusetningarskammtinn.

Notkun samhliða öðrum bóluefnum

Cervarix má gefa samhliða samsettu örvunarbóluefni gegn barnaveiki (d), stífkrampa (T) og kíghósta [frumulaust] (pa), með eða án deydds mænuveikibóluefnis (IPV), (dTpa-bóluefni, dTpa-IPV- bóluefni), án þess að það hafi klínískt mikilvæg áhrif á mótefnasvar gegn einhverjum þáttanna í hvoru bóluefni fyrir sig. Gjöf samsetta dTpa-IPV-bóluefnisins og í kjölfarið Cervarix einum mánuði síðar, hafði tilhneigingu til að kalla fram lægra margfeldismeðaltal títra (Geometric Mean Titers, GMT) fyrir mótefni gegn HPV-16 og HPV-18, samanborið við Cervarix eitt og sér. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Cervarix má gefa samhliða samsettu bóluefni gegn lifrarbólgu-A (deyddar veirur) og lifrarbólgu-B (rDNA) (Twinrix) eða bóluefni gegn lifrarbólgu-B (rDNA) (Engerix B).

Gjöf Cervarix á sama tíma og Twinrix hefur ekki sýnt klínískt mikilvæga truflun á mótefnasvari við mótefnavökum frá HPV og lifrarbólgu-A. Margfeldismeðaltal mótefnastyrks fyrir lifrarbólgu-B var marktækt lægra við samhliða gjöf, en klínísk þýðing þessa er ekki þekkt þar sem hlutfall ónæmissvörunar hélst óbreytt. Hlutfall einstaklinga sem náði mótefnum gegn lifrarbólgu-B

≥ 10 m a.e./ml var 98,3% við samhliða bólusetningu og 100% fyrir Twinrix gefið eitt sér. Svipaðar

niðurstöður komu fram þegar Cervarix var gefið samhliða Engerix B þar sem 97,9% einstaklinga náðu mótefnum gegn lifrarbólgu-B ≥ 10 m a.e./ml samanborið við 100% þegar Engerix B var gefið eitt sér.

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skulu bóluefnin ávallt gefin á mismunandi stungustöðum.

Notkun samhliða getnaðarvarnarlyfjum

Í klínískum rannsóknum notuðu u.þ.b. 60% þeirra kvenna sem fengu Cervarix hormónagetnaðarvörn. Það er ekkert sem bendir til þess að notkun hormónagetnaðarvarna hafi áhrif á virkni Cervarix.

Notkun samhliða ónæmisbælandi lyfjum

Sjá kafla 4.4.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki voru gerðar sértækar rannsóknir á notkun bóluefnisins hjá þunguðum konum. Upplýsingar um þungaðar konur sem safnað var sem hluta meðgönguskráninga, faraldsfræðilegra rannsókna og eftir útsetningu af slysni í klínískum rannsóknum eru ekki fullnægjandi til að draga megi ályktanir um hvort bólusetning með Cervarix auki hættu á skaðlegum áhrifum á meðgöngu, þ.m.t. fósturláti.

Í klínísku þróunarferli lyfsins voru hins vegar samtals 10.476 þunganir skráðar, þ. á m. 5.387 hjá konum sem fengið höfðu Cervarix. Yfir heildina var hlutfall þungaðra kvenna með skilgreinda útkomu (t.d. eðlilegur nýburi, afbrigðilegur nýburi, þ. á m. fæðingargallar, fyrirburafæðing og sjálfkrafa fósturlát) sambærilegt á milli meðferðarhópa.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi, meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Til öryggis er æskilegt að forðast notkun Cervarix á meðgöngu. Konum sem eru þungaðar eða að reyna að verða þungaðar er ráðlagt að fresta eða gera hlé á bólusetningu þar til eftir meðgöngu.

Brjóstagjöf

Áhrif á ungbörn á brjósti, þegar mæðrum þeirra er gefið Cervarix, hafa ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Cervarix skal aðeins nota meðan á brjóstagjöf stendur ef væntanlegt gagn vegur þyngra en möguleg áhætta.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar geta sum áhrifanna sem koma fram í kafla 4.8 „Aukaverkanir“ haft tímabundin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Íklínískum rannsóknum meðal stúlkna og kvenna á aldrinum 10 til 72 ára (þar af voru 79,2% á aldrinum 10-25 ára við skráningu í rannsóknina) var Cervarix gefið 16.142 konum á meðan 13.811 konur fengu lyfleysu. Þessum einstaklingum var fylgt eftir, með tilliti til alvarlegra aukaverkana, yfir allt rannsóknartímabilið. Hjá fyrirframskilgreindum undirhópi einstaklinga

(Cervarix = 8130 á móti lyfleysu = 5786), var fylgst með aukaverkunum í 30 daga eftir hvern skammt.

Ítveimur klínískum rannsóknum þar sem karlar á aldrinum frá 10 til 18 ára tóku þátt fengu

2.617 karlar Cervarix og var þeim fylgt eftir með virku öryggiseftirliti.

Algengustu aukaverkanirnar eftir gjöf bóluefnisins voru verkur á stungustað sem kom fram eftir gjöf 78% allra skammta. Í flestum tilvikum voru þessi viðbrögð væg eða miðlungsmikil og stóðu ekki lengi.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem taldar eru a.m.k hugsanlega tengdar bólusetningunni hafa verið skilgreindar eftir tíðni.

Tíðnin var skráð á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥1/10)

Algengar (≥1/100 til <1/10)

Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Klínískar rannsóknir

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

Sjaldgæfar

Sýking í efri hluta öndunarfæra

sníkjudýra

 

 

 

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

Sjaldgæfar

Sundl

Meltingarfæri

 

Algengar

Einkenni frá meltingarfærum, m.a. ógleði,

 

 

 

uppköst, niðurgangur og kviðverkir

Húð og undirhúð

 

Algengar

Kláði, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

Vöðvaverkir

 

 

Algengar

Liðverkir

Almennar aukaverkanir og

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað, svo sem verkur, roði,

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

þroti; þreyta

 

 

Hiti (≥38°C)

 

 

Sjaldgæfar

Önnur viðbrögð á stungustað, s.s.

Reynsla eftir markaðssetningu

 

 

herslismyndun, náladofi

 

 

 

Blóð og eitlar

Tíðni ekki

Eitlastækkun

 

 

þekkt*

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

Ofnæmisviðbrögð (þ.m.t. bráðaofnæmis- og

 

 

þekkt*

bráðaofnæmislík viðbrögð), ofsabjúgur

Taugakerfi

Tíðni ekki

Yfirlið eða æða- og skreyjutaugarviðbrögð við

 

 

þekkt*

inndælingu, stundum ásamt

 

 

 

þankippahreyfingum (sjá kafla 4.4).

*Vegna þess að þessi tilvik voru aukaverkanatilkynningar eftir markaðssetningu er ekki hægt að áætla tíðni á áreiðanlegan hátt

Í klínískum rannsóknum eru niðurstöður varðandi öryggi bóluefnisins svipaðar hjá einstaklingum sem eru með eða hafa sögu um HPV-sýkingu í samanburði við einstaklinga sem greinst hafa neikvæðir fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA eða neikvæðir fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18 í blóði.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bóluefni, papillomaveirubóluefni, ATC-flokkur: J07BM02

Verkunarháttur

Cervarix er ónæmisglætt raðbrigðabóluefni sem veldur ekki sýkingu. Það er framleitt úr háhreinsuðum veirulíkum ögnum (virus-like particles (VLPs)) úr helsta próteininu, L1-próteini, í veiruhjúpi krabbameinsvaldandi HPV-gerða 16 og 18. Þar sem veirulíku agnirnar innihalda ekki DNA úr veirum geta þær ekki sýkt frumur, fjölgað sér eða valdið sjúkdómum. Dýrarannsóknir hafa sýnt að virkni L1- VLP-bóluefna byggist að stærstum hluta á vessaónæmissvörun.

HPV-16 og HPV-18 eru taldar valda u.þ.b. 70% leghálskrabbameina, 90% endaþarmskrabbameina, 70% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í sköpum og leggöngum og 78% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Aðrar krabbameinsvaldandi gerðir HPV geta einnig valdið endaþarms-leghálskrabbameini (u.þ.b. 30%). HPV-45, -31 og -33 eru 3 algengustu gerðir HPV, sem ekki eru í bóluefninu, sem greindar hafa verið í flöguþekjukrabbameini í leghálsi (12,1%) og kirtilkrabbameini (8,5%).

Með hugtakinu „forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum“ í kafla 4.1 er átt við innanþekjuæxlismyndun í leghálsi á háu stigi (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í sköpum (VIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í leggöngum (VaIN2/3) og innanþekjuæxli á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Klínískar rannsóknir

Verkun hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára

Virkni Cervarix var metin í tveimur tvíblindum, slembnum, II. og III. stigs klínískum samanburðarrannsóknum sem tóku til alls 19.778 kvenna á aldrinum 15 til 25 ára.

Í II. stigs rannsóknina (rannsókn 001/007) voru einungis teknar inn konur sem:

-reyndust neikvæðar fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA af gerðum 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68.

-reyndust neikvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18.

-höfðu eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður

Meginendapunkturinn var tilfallandi sýking af HPV-16 og/eða HPV-18. 12 mánaða viðvarandi sýking var metin sem viðbótarendapunktur fyrir virkni.

Í III. stigs rannsóknina (rannsókn 008) voru teknar inn konur án þess að skoðað væri áður hvort HPV- sýking væri til staðar, þ.e. án tillits til frumufræðilegra rannsóknaniðurstaðna og stöðu HPV-mótefna og -DNA, við upphaf rannsóknarinnar.

Meginendapunkturinn var miðlungsmiklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+) tengdar HPV-16 og/eða HPV-18 (HPV-16/18). Í klínísku rannsóknunum voru miðlungsmiklar eða miklar

forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2/3) og staðbundið kirtilkrabbamein í leghálsi ((AIS) adenocarcinoma in situ) notuð sem viðmið við greiningu leghálskrabbameins. Afleiddir endapunktar tóku til 6 og 12 mánaða viðvarandi sýkingar.

Viðvarandi sýking í minnst 6 mánuði hefur einnig reynst hafa þýðingu sem viðmið við greiningu á leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Fyrirbyggjandi virkni gegn sýkingu af völdum HPV-16/18, hjá þýði sem ekki hafði áður sýkst af krabbameinsvaldandi HPV-gerðum

Konur (N=1113) voru bólusettar í rannsókn HPV-001 og virknin metin fram í mánuð 27. Undirhópi kvenna (N=776), bólusettum í rannsókn 001, var fylgt eftir í rannsókn 007 í allt að 6,4 ár (um það bil 77 mánuði) eftir fyrsta skammtinn (meðaleftirfylgni í 5,9 ár). Í rannsókn 001 komu upp fimm tilvik af 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) í samanburðarhópnum og eitt tilvik af HPV-16 í bólusetta hópnum. Í rannsókn 007 var virkni Cervarix gegn 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18, 100% (95% öryggismörk: 80,5; 100). Upp komu sextán tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-16 og fimm tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-18, öll í samanburðarhópnum.

Í rannsókn HPV-023, var einstaklingum úr brasilíska þýðinu (N=437) í rannsókn 001/007, fylgt eftir í að meðaltali 8,9 ár (staðalfrávik 0,4 ár) eftir fyrsta skammtinn. Við lok rannsóknar höfðu sýkingar eða vefjameinafræðileg sár tengd HPV-16 eða HPV-18 ekki komið fram í bólusetta hópnum í rannsókn HPV-023. Í lyfleysuhópnum komu fram 4 tilvik viðvarandi sýkinga í 6 mánuði og 1 tilvik viðvarandi sýkingar í 12 mánuði. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og lyfleysuhópsins, fyrir þessa endapunkta.

Fyrirbyggjandi virkni gegn HPV-16/18 hjá konum sem ekki höfðu áður sýkst af HPV-16 og/eða HPV- 18

Í rannsókn HPV-008 var aðalgreiningin á virkni gerð hjá hópi bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP, According To Protocol cohort) (Bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun: í honum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni og voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 gegn HPV-gerðunum sem skoðaðar voru í greiningunni). Í þessum hópi voru konur með eðlilegar frumur eða frumubreytingar á lágu stigi í upphafi og aðeins voru útilokaðar konur með frumubreytingar á háu stigi (0,5% af öllu þýðinu). Talning tilvika í hópnum sem átti að bólusetja samkvæmt rannsóknaráætlun hófst á 1. degi eftir þriðja skammtinn af bóluefninu.

Alls voru 74% kvenna sem skráðar voru í rannsóknina ekki sýktar með HPV-16 eða HPV-18 (þ.e. DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í upphafi rannsóknarinnar).

Tvær greiningar hafa verið gerðar á rannsókn HPV-008: atvikstengd greining sem gerð var þegar a.m.k. 36 tilfelli af CIN2+, tengd HPV-16/18, höfðu safnast úr þýði samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP) og greining í lok rannsóknar.

Virkni bóluefnisins gegn meginendapunktinum CIN2+ í lok rannsóknar er sett fram í töflu 1. Í viðbótargreiningu var virkni Cervarix metin gegn CIN3+ tengdum HPV-16/18.

Tafla 1: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun)

 

HPV-16/18 endapunktur

 

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

 

 

 

Greining í lok rannsóknar(3)

 

 

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

91,7% (66,6;99,1)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1)

Bólusettar skv. áætlun (ATP): í hópnum eru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar

 

og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6, fyrir viðkomandi HPV-gerðum

(2)

(HPV-16 eða HPV-18)

 

 

 

þ.m.t. 4 tilvik af CIN2+ og 2 tilvik af CIN3+ þar sem önnur gerð krabbameinsvaldandi HPV var greind í

 

frumubreytingunum, samhliða HPV-16 eða HPV-18. Þessi tilvik eru undanskilin í greiningu á HPV-gerðum

 

(sjá neðan við töflu).

 

 

 

(3) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Í atvikstengdu greiningunni var virkni 92,9% (96,1% CI: 79,9;98,3) gegn CIN2+ og 80% (96,1% CI: 0,3;98,1) gegn CIN3+. Að auki var sýnt fram á tölfræðilega marktæka virkni bóluefnisins gegn CIN2+ sem tengist HPV-16 eða HPV-18, fyrir hvora gerð fyrir sig.

Frekari rannsókn á tilvikunum sem innihéldu margar HPV-gerðir tók tillit til HPV-gerða sem greindar voru með pólýmerasakeðjuhvarfi (PCR) í að minnsta kosti öðru af fyrri frumufræðilegu sýnunum tveimur, auk gerða sem greindar voru í frumubreytingunum til að aðgreina HPV-gerðina(irnar) sem líklegast er að orsaki frumubreytingarnar (greining HPV-gerða). Þessi orsakatengslarannsókn (post- hoc analysis) útilokaði tilvik (í bólusetta hópnum og samanburðarhópnum) sem ekki voru talin orsakast af völdum HPV-16 eða HPV-18 sýkinga, sem viðkomandi fékk meðan á rannsókninni stóð. Samkvæmt orsakatengslagreiningu á HPV-gerðum var 1 tilvik af CIN2+ í bólusetta hópnum, á móti 92 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 98,9% (95% CI:93,8; 100)); og ekkert tilvik af CIN3+ í bólusetta hópnum, á móti 22 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 100% (95% CI: 81,8; 100)) við greiningu í lok rannsóknar.

Íatvikstengdu greiningunni var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Virkni bóluefnisins gegn CIN1+ í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, var 91,7% (96,1% CI: 82,4; 96,7). Í greiningunni í lok rannsóknar var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV 16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun, 92,8% (95% CI: 87,1;96,4).

Ígreiningu við lok rannsóknar voru 2 tilfelli VIN2+ eða VaIN2+ í bólusetta hópnum og 7 tilfelli í samanburðarhópi þeirra sem bólusettar voru samkvæmt rannsóknaráætlun, sem tengdust HPV-16 eða HPV-18. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og samanburðarhópsins fyrir þessa endapunkta.

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6 mánuði og 12 mánuði) er tengjast HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 2.

Tafla 2: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP cohort))

HPV-16/18 endapunktur

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

35/7.182

588/7.137

94,3% (92,0;96,1)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

26/7.082

354/7.038

92,9% (89,4;95,4)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun: í hópnum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum (HPV-16 eða HPV-18).

(2) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Niðurstöður atvikstengdu greiningarinnar varðandi virkni voru 94,3% (96,1% CI:91,5;96.3) gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og 91,4% (96,1% CI: 89,4;95,4) gegn viðvarandi sýkingu í 12 mánuði.

Virkni gegn HPV-16/18 hjá konum með staðfesta HPV-16 eða HPV-18 sýkingu í upphafi rannsóknar.

Engar vísbendingar komu fram um vörn gegn sjúkdómum af völdum HPV-gerða, sem konurnar voru þegar DNA-jákvæðar fyrir, við skráningu í rannsóknina. Hins vegar voru konur sem sýktar voru (HPV-DNA-jákvæðar) af annarri HPV-gerðinni sem bóluefnið er ætlað gegn, áður en bólusetningin fór fram, varðar gegn sjúkdómum af völdum hinnar HPV-gerðarinnar.

Virkni gegn HPV-gerðum 16 og 18 hjá konum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms

Í heildarþýði bólusettra (TVC, total vaccinated cohort) voru allir sem fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu, óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði voru konur með eða án yfirstandandi og/eða fyrri HPV-sýkinga. Talning tilvika í heildarþýði bólusettra hófst á 1. degi eftir fyrsta skammtinn.

Lægri virkni kemur fram hjá heildarþýði bólusettra þar sem í þessu þýði eru konur með sýkingar/frumubreytingar sem voru til staðar, sem ekki er reiknað með að verði fyrir áhrifum af Cervarix.

Heildarþýði bólusettra getur nálgast það að samsvara almennu þýði kvenna á aldrinum 15-25 ára.

Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18, sem komu fram hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 3.

Tafla 3: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra(1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 8.694)

(N = 8.708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60,7% (49,6;69,5)

CIN3+

45,7% (22,9;62,2)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði eru m.a. konur með undirliggjandi sýkingar/frumubreytingar

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6-mánuði og 12-mánuði) er tengjast HPV-16/18 hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar er sett fram í töflu 4.

Tafla 4: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

504/8.863

1.227/8.870

60,9% (56,6;64,8)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

335/8.648

767/8.671

57,5% (51,7;62,8)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi.

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Heildaráhrif bóluefnisins á sjúkdómsbyrði vegna HPV-sýkinga í leghálsi.

Í HPV-008 rannsókninni var tíðni frumubreytinga í leghálsi á háu stigi borin saman á milli lyfleysuhópsins og hópsins sem fékk bóluefnið, óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum. Í heildarþýði bólusettra og heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga var sýnt fram á virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi í lok rannsóknarinnar (tafla 5). Heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga er undirhópur heildarþýðisins, sem í eru konur með eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður, sem voru HPV-DNA-neikvæðar fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-DNA-gerðum og sermisneikvæðar fyrir HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

Tafla 5. Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum

Greining í lok rannsóknar (3)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni

 

 

N

Tilvik

N

Tilvik

(95% CI)

 

CIN2+

 

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

64,9%

 

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(52,7;74,2)

 

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

33,1%

 

 

 

 

 

 

(22,2;42,6)

 

CIN3+

 

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

93,2%

 

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(78,9;98,7)

 

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

45,6%

 

 

 

 

 

 

(28,8;58,7)

 

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

(1)Heildarþýði bólusettra án sýkinga/frumubreytinga: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu) og voru með eðlilegar frumur, voru HPV-DNA-neikvæðir fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-gerðum og höfðu ekki mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

(2)Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í

upphafi.

(3)meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Ígreiningu í lok rannsóknar fækkaði Cervarix ákveðnum aðgerðum á leghálsi (þ.m.t. keiluskurði með rafhníf [LEEP], keiluskurði með hefðbundnum hníf og leysigeislaaðgerðum) um 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) hjá heildarþýði bólusettra sem ekki höfðu fengið sýkingu/frumubreytingar og um 33,2% (95% CI: 20,8;43,7) hjá heildarþýði bólusettra.

Víxlverndandi virkni

Víxlverndunarvirkni Cervarix gegn vefjameinafræðilegum og veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýkingu) hefur verið metin í rannsókn HPV-008, fyrir 12 krabbameinsvaldandi gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu. Rannsóknin gat ekki metið virkni gegn sjúkdómum af völdum einstakra HPV-gerða. Margar samhliða sýkingar, við miðlungsmiklar eða miklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+), trufluðu greiningu gegn meginendapunktinum. Ólíkt vefjameinafræðilegu endapunktunum, verða veirufræðilegu endapunktarnir fyrir minni truflun af samhliða sýkingum.

HPV-31, 33 og 45 sýndu viðvarandi víxlvernd, fyrir endapunkta viðvarandi sýkingar í 6 mánuði og CIN2+, hjá öllum þýðum rannsóknarinnar.

Virkni bóluefnisins í lok rannsóknarinnar gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og CIN2+ í tengslum við einstakar gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu er sett fram í töflu 6 (þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun).

Tafla 6: Virkni bóluefnis gegn krabbameinsvaldandi HPV-gerðum, sem ekki eru í bóluefninu

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

HPV-gerð

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Saman-

% virkni

Cervarix

Saman-

 

% virkni

 

 

burður

(95% CI)

 

burður

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

HPV-16-tengdar

gerðir (A9-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18-tengdar

gerðir (A7-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Aðrar gerðir

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun; í hópnum voru konur sem höfðu fengið 3 skammta af bóluefni, voru DNA- neikvæðar í mánuði 0 og í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum

Öryggismörk fyrir virkni bóluefnisins voru reiknuð út. Þegar gildið 0 kemur fram, þ.e. þegar neðri mörk CI eru < 0 var virknin ekki talin tölfræðilega marktæk.

Virkni gegn CIN3 var aðeins staðfest fyrir HPV-31 og engar vísbendingar voru um vörn gegn AIS fyrir neinar þessara HPV-gerða.

Verkun hjá konum 26 ára og eldri

Virkni Cervarix var metin í tvíblindri, slembaðri III. stigs klínískri rannsókn (HPV-015) sem 5.778 konur á aldrinum 26-72 ára (miðgildi: 37,0 ára) tóku þátt í. Rannsóknin var gerð í Norður

Ameríku, Suður Ameríku, Asíu og Evrópu. Lokagreining var gerð þegar niðurstöður rannsóknarinnar lágu fyrir, 7 árum eftir fyrstu bólusetningu.

Aðalendapunkturinn var samsetning af veirufræðilegum og vefjameinafræðilegum endapunkti: HPV-16/18 tengd 6-mánaða viðvarandi sýking og/eða CIN1+. Aðalgreining á virkni var gerð á þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun varðandi virkni og heildarþýði bólusettra sem náði til undirhóps með allt að 15% kvenna með sögu um HPV-tengda sýkingu eða sjúkdóm (skilgreint sem tvö eða fleiri óeðlileg stroksýni í röð, óeðlileg leggangaspeglun, eða vefjasýni eða meðferð á leghálsi eftir óeðlilegt stroksýni eða niðurstöður úr leggangaspeglun). Að taka þennan undirhóp með gerði kleift mat á fyrirbyggjandi verkun hjá þýði sem talið er að endurspegli aðstæður í raun og veru, því að fullorðnar konur í þessum aldurshópi er yfirleitt markhópur fyrir leghálsskimun.

Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir er tekin saman í eftirfarandi töflu.

Engin gögn liggja fyrir um hvort forvörn gegn viðvarandi sýkingu sem stendur yfir í a.m.k. 6 mánuði sé viðeigandi viðmið varðandi forvörn gegn leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 26 ára og eldri

Tafla 7 – Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir í rannsókn HPV-015

Enda-

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

Heildarþýði bólusettra(2)

punktur

Cervarix

Saman-

% Virkni

Cervarix

 

Saman-

% Virkni

 

burður

 

burður

 

 

(96,2% CI)

 

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

7/1852

71/1818

90,5%

93/2768

 

209/2778

56,8%

sýking í

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

(43,8; 67,0)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

og/eða CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

6/1815

67/1786

91,4%

74/2762

 

180/2775

60%

sýking í

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

(46,4; 70,4)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

83,7%

33/2733

 

51/2735

35,8%

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93,8%

38/2727

 

114/2732

67,3%

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

(51,4; 78,5)

Viðvarandi

3/851

13/837

78%

42/1211

 

65/1192

38,7%

sýking í

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

(6,3; 60,4)

6 mánuði hjá

 

 

 

 

 

 

 

einstaklingum

 

 

 

 

 

 

 

sermis-

 

 

 

 

 

 

 

jákvæðum í

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

eingöngu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Víxlverndandi virkni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65,8%

51/2762

 

71/2775

29%

Viðvarandi

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

(<0; 52,5)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

70,7%

22/2762

 

60/2775

63,9%

Viðvarandi

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

5/2117

23/2127

78,4%

34/2727

 

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78,7%

13/2727

 

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

n= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi sem greinir frá a.m.k. einu tilviki

CI = öryggismörk (Confidence Interval)

ASC-US = Frábrigðilegar frumur með óákvarðað mikilvægi (óeðlilegar frumur) (Atypical Cells of Undetermined Significance (abnormal cytology))

(1)3 skammtar af bóluefni, DNA-neikvæð og sermisneikvæð í mánuði 0 (nema annað sé tilgreint) og DNA- neikvæð í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerð (HPV-16 og/eða HPV-18)

(2)a.m.k. einn skammtur af bóluefni óháð HPV-DNA og sermisstöðu (nema annað sé tilgreint) í mánuði 0. Að meðtöldum 15% einstaklinga með fyrri sögu um HPV-sjúkdóm/sýkingu

Virkni gegn ASC-US (óeðlilegar frumur) í tengslum við krabbameinsvaldandi tegundir sem ekki eru í bóluefninu var 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun).

Virkni gegn CIN1+ óháð HPV tegundinni sem greindist í forstigsbreytingunum var 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (heildarþýði bólusettra).

Engin gögn voru til staðar um vörn gegn sjúkdómi af völdum HPV hjá þátttakendum á aldrinum 25 ára og eldri sem voru DNA jákvæðir og/eða með óeðlilegar frumur við inngöngu í rannsókn.

Ónæmingargeta

Ónæmissvörun við Cervarix eftir frumbólusetningaráætlunina

Engin lágmarksþéttni mótefna, til að fá vörn gegn miðlungsmiklum eða miklum forstigsbreytingum í leghálsi eða gegn viðvarandi sýkingu af völdum HPV-gerða tengdum bóluefninu, hefur verið skilgreind fyrir HPV-bóluefni.

Mótefnasvörun við HPV-16 og HPV-18 var mæld með gerða-sértæku, beinu ELISA-prófi (útgáfu 2, MedImmune aðferðafræði, breytt af GSK) sem sýnt hafði fylgni við hlutleysingarpróf sem byggir á gerviveirum (pseudovirion-based neutralisation assay (PBNA)).

Ónæmingargeta þriggja skammta af Cervarix hefur verið metin hjá 5.465 stúlkum og konum á aldrinum 9 til 55 ára og fleiri en 800 karlkyns þátttakendum á aldrinum 10 til 18 ára.

Í klínískum rannsóknum kom fram að af þeim sem höfðu engin mótefni í upphafi, höfðu meira en 99% myndað mótefni gegn bæði HPV-16 og HPV-18, einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra sem bóluefnið kallaði fram var vel fyrir ofan þá títra sem komu fram hjá konum sem áður höfðu smitast, en höfðu ráðið niðurlögum HPV-sýkingar (náttúrulegrar sýkingar). Einstaklingar sem höfðu mótefni í upphafi og einstaklingar sem höfðu engin mótefni í upphafi, náðu svipuðum títrum eftir bólusetningu.

Varanleiki ónæmissvörunar við Cervarix

Írannsókn 001/007 sem tók til kvenna sem voru á aldrinum 15 til 25 ára við bólusetningu, var metin ónæmissvörun við HPV-16 og HPV-18 í allt að 76 mánuði eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu.

Írannsókn 023 (hluti af rannsókn 001/007) var haldið áfram að meta ónæmissvörunina í allt að 113 mánuði. Upplýsingar um ónæmingargetu á tímabilinu [M107-M113] (mánuður 107 til mánuður 113) eftir fyrsta skammt af bóluefni lágu fyrir hjá 92 einstaklingum í bólusetta hópnum. Miðgildi eftirfylgni var 8,9 ár. Af þessum einstaklingum voru 100% (95% CI: 96,1;100) enn með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi.

Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra, eftir gjöf bóluefnisins, náði hámarki í mánuði 7, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18 og lækkaði síðan aftur og náði stöðugleika frá mánuði 18 að [M107-M113]-tímabilinu. Margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18, var ennþá a.m.k. 10 sinnum hærra en margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, sem kom fram hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar HPV-sýkingar.

Írannsókn 008 var ónæmingargeta í allt að 48 mánuði svipuð svöruninni sem kom fram í rannsókn 001. Hvarfaferill hlutleysandi mótefna var svipaður.

Í annarri klínískri rannsókn (rannsókn 014), sem gerð var meðal kvenna á aldrinum 15 til 55 ára, höfðu allar konurnar myndað mótefni gegn HPV, bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7). Hins vegar voru margfeldismeðaltalstítrar lægri hjá konum eldri en 25 ára. 470 þátttakendum (142 á aldrinum 15-25 ára, 172 á aldrinum 26-45 ára og 156 á aldrinum 46-55 ára) sem luku rannsókn HPV-014 og fengu 3 skammta áætlunina var fylgt eftir í allt að 10 ár í framhaldsrannsókninni HPV-060. Tíu árum eftir að fyrsti skammturinn var gefinn voru 100% þátttakenda í 15-25 ára hópnum, 99,2% þátttakenda í 26-45 ára hópnum og 96,3% þátttakenda í 46-55 ára hópnum enn mótefnajákvæðir fyrir HPV-16 og 99,2%, 93,7% og 83,8% fyrir HPV-18, í sömu röð. Í öllum aldurshópum voru margfeldismeðaltalstítrar a.m.k. 5- til 32-faldir fyrir HPV-16 og 3- til 14-faldir fyrir HPV-18 yfir því sem fram kemur hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar sýkingar af völdum beggja mótefnavaka.

Staðfesting á ónæmisminnissvörun

Í rannsókn 024 (hluti af rannsókn 001/007), var 65 einstaklingum gefinn ögrunarskammtur (challenge dose) af Cervarix, að meðaltali 6,8 árum eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu. Ónæmisminnissvörun kom fram við HPV-16 og HPV-18 (með ELISA) einni viku og einum mánuði eftir gjöf ögrunarskammtsins. Margfeldismeðaltöl títra einum mánuði eftir ögrunarskammtinn voru hærri en þau sem komu fram einum mánuði eftir þriggja skammta frumbólusetninguna.

Virkni Cervarix yfirfærð frá ungum fullorðnum konum til unglinga

Íheildargreiningu (HPV-029,-30 og -48) höfðu 9 ára stúlkur myndað mótefni gegn HPV-16 í 99,7% tilvika og HPV-18 í 100% tilvika, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. 1,4-falt hærra en hjá stúlkum á aldrinum 10-14 ára og 2,4-falt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Ítveimur klínískum rannsóknum (HPV-012 og -013), meðal stúlkna á aldrinum 10 til 14 ára, mynduðu allar stúlkurnar mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. tvöfalt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Íklínískum rannsóknum (HPV-070 og HPV-048) hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára, sem fá tveggja skammta áætlun (0, 6 mánuðir eða 0, 12 mánuðir) og ungum konum á aldrinum 15-25 ára sem fá Cervarix samkvæmt hefðbundinni 0, 1, 6 mánaða áætlun, mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18 einum mánuði eftir seinni skammtinn. Ónæmissvörunin eftir 2 skammta hjá stúlkum 9 til14 ára var ekki síðri en svörun eftir 3 skammta hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Á grundvelli þessara niðurstaðna fyrir ónæmingargetu er dregin sú ályktun að Cervarix hafi virkni á aldursbilinu frá 9 til 14 ára.

Tímalengd ónæmissvörunar hjá konum 26 ára og eldri

Í III. stigs rannsókninni (HPV-015) hjá konum 26 ára og eldri höfðu allir þátttakendur myndað mótefni einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Eftir 84 mánuði, þ.e. 78 mánuðum eftir að bólusetningaráætluninni var að fullu lokið, voru 99,3% kvenna sem voru sermisneikvæðar í upphafi enn sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og 95,9% sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-18. Allar konur sem voru sermisjákvæðar í upphafi voru áfram sermisjákvæðar bæði fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18. Mótefnatítrar náðu hámarki í mánuði 7 og lækkuðu síðan smám saman að mánuði 18 og héldust stöðugir að mánuði 84.

Ónæmingargeta hjá körlum 10 til 18 ára

Ónæmingargeta hjá körlum var metin í 2 klínískum rannsóknum, HPV-011 (N=173) og HPV-040 (N=556). Upplýsingar sýndu hliðstæða ónæmingargetu hjá körlum og konum. Í rannsókn HPV-011 mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn bæði HPV-16 og 18 og margfeldismeðaltöl títra (Geometric Mean Titers, GMT) voru ekki lægri en fram kom hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára í rannsókn HPV-012.

Tenging klínískrar verkunar við frumubreytingar og krabbamein í endaþarmi

Engar rannsóknir á verkun Cervarix gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið gerðar. Hins vegar hafa rannsóknir sem gerðar hafa verið hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára (rannsókn HPV-071) og hjá konum á aldrinum 18 til 45 ára (HPV-010) stöðugt sýnt meiri ónæmisviðbrögð gagnvart Cervarix en gagnvart samanburðarlyfi þar sem niðurstöður um verkun gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið afdráttarlausar og sýnt forvarnargildi.

Ónæmingargeta hjá HIV-smituðum konum

Í rannsókn HPV-020, sem gerð var í Suður Afríku, fengu 22 einstaklingar sem ekki voru HIV-smitaðir og 42 HIV-smitaðir einstaklingar (klínískt WHO-stig 1; hópur samkvæmt rannsóknaráætlun hvað varðar ónæmingargetu) Cervarix. Allir einstaklingarnir voru með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi einum mánuði eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7) og voru enn mótefnajákvæðir gegn HPV-16 og HPV-18 í mánuði 12. Margfeldismeðaltalstítrar virtust vera lægri hjá HIV-smitaða hópnum (95% öryggismörk án skörunar (non overlapping)). Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er ekki þekkt. Virk mótefni voru ekki ákvörðuð. Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi vernd gegn viðvarandi sýkingum eða forstigsbreytingum krabbameina hjá HIV-smituðum konum.

5.2Lyfjahvörf

Á ekki við.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, bráðum eiturverkunum og eiturverkunum eftir endurtekna skammta, staðbundnu þoli, frjósemi, eiturverkunum á fósturvísi/fóstur og eiturverkunum eftir fæðingu (allt þar til brjóstagjöf er hætt).

Niðurstöður úr mótefnarannsóknum benda til þess að mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 berist með mjólkinni hjá mjólkandi rottum. Hins vegar er ekki vitað hvort mótefni sem myndast eftir bólusetningu skilst út í brjóstamjólk hjá konum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumklóríð (NaCl)

Natríumdíhýdrógenfosfatdíhýdrat (NaH2PO4.2 H2O)

Vatn fyrir stungulyf

Um ónæmisglæða, sjá kafla 2.

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3Geymsluþol

4 ár.

Cervarix skal gefið eins fljótt og unnt er eftir að það er tekið úr kæli.

Hins vegar hefur verið sýnt fram á stöðugleika við geymslu utan kælis í allt að 3 daga við hitastig á bilinu 8°C til 25°C eða allt að1 dag við 25°C til 37°C. Hafi bóluefnið ekki verið notað innan þess tíma skal farga því.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

0,5 ml dreifa í hettuglasi (gler af gerð I) með 1 skammti, með tappa (bútýlgúmmí).

Pakkningastærðir: 1, 10 eða 100 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Við geymslu hettuglassins getur myndast fíngert hvítt botnfall með tærum vökva ofan á. Þetta eru ekki merki um skemmdir.

Skoða skal bóluefnið bæði áður og eftir að það er hrist, m.t.t. aðskotahluta og/eða óeðlilegs útlits, áður en það er gefið.

Ef um annað hvort er að ræða skal bóluefninu fargað.

Bóluefnið skal hrista vel áður en það er notað.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/419/001

EU/1/07/419/002

EU/1/07/419/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. september 2012.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Cervarix stungulyf, dreifa í fjölskammtaglasi

Bóluefni gegn mannapapillomaveiru [gerðum 16 og 18] (raðbrigði, ónæmisglætt, aðsogað)

2. INNIHALDSLÝSING

1 skammtur (0,5 ml) inniheldur:

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 16

20 míkrógrömm

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 18

20 míkrógrömm

1mannapapillomaveira = Human Papillomavirus = HPV

 

2ónæmisglætt með AS04 sem inniheldur:

 

3-O-desacýl-4’-mónófosfórýllípíð A (MPL)3

50 míkrógrömm

3aðsogað á álhýdroxíðhýdrat (Al(OH)3)

0,5 milligrömm Al3+ samtals

4L1-prótein, á formi veirulíkra agna (VLPs – virus-like particles) sem ekki valda sýkingu, framleidd með DNA-raðbrigðaerfðatækni með baculoveiru-tjáningarformi sem notar Hi-5 Rix4446-frumur frá

Trichoplusia ni.

Þetta er fjölskammtaílát. Sjá kafla 6.5 varðandi fjölda skammta í hverju hettuglasi.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, dreifa.

Skýjuð, hvít dreifa.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Cervarix er bóluefni, til notkunar frá 9 ára aldri, til að koma í veg fyrir forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum (leghálsi, sköpum, leggöngum og endaþarmi) og legháls- og endaþarmskrabbamein af völdum ákveðinna krabbameinsvaldandi mannapapillomaveira (HPV). Sjá kafla 4.4 og 5.1 varðandi mikilvægar upplýsingar um gögn sem styðja þessa ábendingu.

Notkun Cervarix skal vera í samræmi við opinberar leiðbeiningar.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Bólusetningaráætlunin miðast við aldur viðkomandi einstaklings.

Aldur við fyrsta skammt

Bólusetningaráætlun

 

 

9 til og með 14 ára*

Tveir skammtar, 0,5 ml hvor. Annar skammturinn er

gefinn 5 til 13 mánuðum eftir fyrsta skammtinn

 

 

 

15 ára og eldri

Þrír skammtar, 0,5 ml hver, við 0, 1, 6 mánuði**

 

 

*Ef annar skammtur bóluefnisins er gefinn innan við 5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn skal ávallt gefa þriðja skammtinn.

**Ef þörf er á sveigjanleika í bólusetningaráætluninni má gefa annan skammtinn 1 til 2,5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn og þriðja skammtinn 5 til 12 mánuðum eftir fyrsta skammtinn.

Ekki liggur fyrir hvort þörf er á örvunarskammti (sjá kafla 5.1).

Mælt er með því að þeir sem fá fyrsta skammtinn af Cervarix ljúki bólusetningaráætluninni með Cervarix (sjá kafla 4.4).

Börn (börn < 9 ára að aldri)

Cervarix er ekki ætlað börnum yngri en 9 ára, vegna skorts á upplýsingum um öryggi og ónæmingargetu hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Cervarix er ætlað til inndælingar í vöðva á axlarvöðvasvæðinu (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

Cervarix skal ekki undir neinum kringumstæðum gefið í æð eða í húð. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um gjöf Cervarix undir húð (sjá kafla 4.4).

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skal alltaf gefa bóluefnin á mismunandi stungustaði (sjá kafla 4.5).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eins og á við um öll bóluefni til inndælingar, skal viðeigandi læknishjálp ávallt vera aðgengileg ef sjaldgæf bráðaofnæmisviðbrögð koma fram eftir að bóluefnið er gefið.

Einstaklingar, einkum unglingar, geta fallið í yfirlið eftir eða jafnvel fyrir sérhverja bólusetningu, vegna sálrænna viðbragða við inndælingunni. Þessu geta fylgt nokkur taugafræðileg einkenni svo sem tímabundnar sjóntruflanir, náladofi og þankippahreyfingar í útlimum á meðan einstaklingurinn jafnar sig. Mikilvægt er að ferlar séu til staðar til að forða slysum vegna yfirliða.

Fresta skal gjöf Cervarix hjá einstaklingum sem eru með bráð, alvarleg veikindi með hita. Hins vegar er minniháttar sýking, svo sem kvef, ekki frábending fyrir ónæmisaðgerð.

Bóluefnið á ekki undir nokkrum kringumstæðum að gefa í æð eða í húð.

Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf Cervarix undir húð.

Eins og á við um önnur bóluefni sem gefin eru í vöðva, skal gæta varúðar þegar Cervarix er gefið einstaklingum með blóðflagnafæð eða einhverjar blóðstorkutruflanir þar sem blæðing getur orðið eftir inndælingu í vöðva hjá slíkum sjúklingum.

Eins og á við um öll bóluefni er ekki víst að verndandi ónæmissvörun náist hjá öllum sem eru bólusettir.

Cervarix veitir aðeins vörn gegn sjúkdómum sem eru af völdum HPV af gerðum 16 og 18 og að einhverju leyti gegn sjúkdómum sem eru af völdum ákveðinna annarra krabbameinsvaldandi HPV- gerða sem eru skyldar þeim (sjá kafla 5.1). Því skal áfram nota viðeigandi varnir gegn kynsjúkdómum.

Bóluefnið er aðeins ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar og hefur engin áhrif á virkar HPV-sýkingar eða staðfestan sjúkdóm. Ekki hefur verið sýnt fram á að bóluefnið hafi læknandi áhrif. Bóluefnið er því ekki ætlað til meðferðar á leghálskrabbameini eða forstigsbreytingum í leghálsi. Það er heldur ekki ætlað til að fyrirbyggja framgang annarra staðfestra frumubreytinga sem tengjast HPV eða HPV- sýkinga sem eru til staðar af völdum gerða bóluefnisins eða annarra gerða (sjá kafla 5.1 „Virkni hjá konum með staðfestar HPV-16 eða HPV-18 sýkingar í upphafi rannsóknar“).

Bólusetning kemur ekki í stað reglulegrar leghálsskimunar. Þar sem ekkert bóluefni er 100% áhrifaríkt (virkt) og Cervarix veitir ekki vernd gegn öllum gerðum HPV, eða gegn HPV-sýkingum sem eru til staðar, er regluleg leghálsskimun því áfram mjög mikilvæg og á að fylgja leiðbeiningum á hverjum stað.

Ekki hefur að fullu verið staðfest hve lengi sjúkdómsvörnin varir. Tímasetning og þörf fyrir örvunarskammt(a) hefur ekki verið staðfest.

Ef frá eru taldir HIV-smitaðir einstaklingar án einkenna, sem takmarkaðar upplýsingar varðandi ónæmingargetu liggja fyrir um (sjá kafla 5.1), liggja engar upplýsingar fyrir um notkun Cervarix hjá einstaklingum með skerta ónæmissvörun svo sem hjá sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð. Eins og á við um önnur bóluefni næst e.t.v. ekki fullnægjandi ónæmissvörun hjá þessum einstaklingum.

Engar rannsóknir varðandi öryggi, ónæmingargetu eða virkni liggja fyrir sem styðja að hægt sé að skipta á Cervarix og öðrum HPV-bóluefnum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í öllum klínískum rannsóknum voru undanskildir einstaklingar sem fengið höfðu immúnóglóbúlín eða afurðir unnar úr blóði innan 3 mánaða fyrir fyrsta bólusetningarskammtinn.

Notkun samhliða öðrum bóluefnum

Cervarix má gefa samhliða samsettu örvunarbóluefni gegn barnaveiki (d), stífkrampa (T) og kíghósta [frumulaust] (pa), með eða án deydds mænuveikibóluefnis (IPV), (dTpa-bóluefni, dTpa-IPV- bóluefni), án þess að það hafi klínískt mikilvæg áhrif á mótefnasvar gegn einhverjum þáttanna í hvoru bóluefni fyrir sig. Gjöf samsetta dTpa-IPV-bóluefnisins og í kjölfarið Cervarix einum mánuði síðar, hafði tilhneigingu til að kalla fram lægra margfeldismeðaltal títra (Geometric Mean Titers, GMT) fyrir mótefni gegn HPV-16 og HPV-18, samanborið við Cervarix eitt og sér. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Cervarix má gefa samhliða samsettu bóluefni gegn lifrarbólgu-A (deyddar veirur) og lifrarbólgu-B (rDNA) (Twinrix) eða bóluefni gegn lifrarbólgu-B (rDNA) (Engerix B).

Gjöf Cervarix á sama tíma og Twinrix hefur ekki sýnt klínískt mikilvæga truflun á mótefnasvari við mótefnavökum frá HPV og lifrarbólgu-A. Margfeldismeðaltal mótefnastyrks fyrir lifrarbólgu-B var marktækt lægra við samhliða gjöf, en klínísk þýðing þessa er ekki þekkt þar sem hlutfall ónæmissvörunar hélst óbreytt. Hlutfall einstaklinga sem náði mótefnum gegn lifrarbólgu-B

≥ 10 m a.e./ml var 98,3% við samhliða bólusetningu og 100% fyrir Twinrix gefið eitt sér. Svipaðar

niðurstöður komu fram þegar Cervarix var gefið samhliða Engerix B þar sem 97,9% einstaklinga náðu mótefnum gegn lifrarbólgu-B ≥ 10 m a.e./ml samanborið við 100% þegar Engerix B var gefið eitt sér.

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skulu bóluefnin ávallt gefin á mismunandi stungustöðum.

Notkun samhliða getnaðarvarnarlyfjum

Í klínískum rannsóknum notuðu u.þ.b. 60% þeirra kvenna sem fengu Cervarix hormónagetnaðarvörn. Það er ekkert sem bendir til þess að notkun hormónagetnaðarvarna hafi áhrif á virkni Cervarix.

Notkun samhliða ónæmisbælandi lyfjum

Sjá kafla 4.4.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki voru gerðar sértækar rannsóknir á notkun bóluefnisins hjá þunguðum konum. Upplýsingar um þungaðar konur sem safnað var sem hluta meðgönguskráninga, faraldsfræðilegra rannsókna og eftir útsetningu af slysni í klínískum rannsóknum eru ekki fullnægjandi til að draga megi ályktanir um hvort bólusetning með Cervarix auki hættu á skaðlegum áhrifum á meðgöngu, þ.m.t. fósturláti.

Í klínísku þróunarferli lyfsins voru hins vegar samtals 10.476 þunganir skráðar, þ. á m. 5.387 hjá konum sem fengið höfðu Cervarix. Yfir heildina var hlutfall þungaðra kvenna með skilgreinda útkomu (t.d. eðlilegur nýburi, afbrigðilegur nýburi, þ. á m. fæðingargallar, fyrirburafæðing og sjálfkrafa fósturlát) sambærilegt á milli meðferðarhópa.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi, meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Til öryggis er æskilegt að forðast notkun Cervarix á meðgöngu. Konum sem eru þungaðar eða að reyna að verða þungaðar er ráðlagt að fresta eða gera hlé á bólusetningu þar til eftir meðgöngu.

Brjóstagjöf

Áhrif á ungbörn á brjósti, þegar mæðrum þeirra er gefið Cervarix, hafa ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Cervarix skal aðeins nota meðan á brjóstagjöf stendur ef væntanlegt gagn vegur þyngra en möguleg áhætta.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar geta sum áhrifanna sem koma fram í kafla 4.8 „Aukaverkanir“ haft tímabundin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Íklínískum rannsóknum meðal stúlkna og kvenna á aldrinum 10 til 72 ára (þar af voru 79,2% á aldrinum 10-25 ára við skráningu í rannsóknina) var Cervarix gefið 16.142 konum á meðan 13.811 konur fengu lyfleysu. Þessum einstaklingum var fylgt eftir, með tilliti til alvarlegra aukaverkana, yfir allt rannsóknartímabilið. Hjá fyrirframskilgreindum undirhópi einstaklinga

(Cervarix = 8130 á móti lyfleysu = 5786), var fylgst með aukaverkunum í 30 daga eftir hvern skammt.

Ítveimur klínískum rannsóknum þar sem karlar á aldrinum frá 10 til 18 ára tóku þátt fengu

2.617 karlar Cervarix og var þeim fylgt eftir með virku öryggiseftirliti.

Algengustu aukaverkanirnar eftir gjöf bóluefnisins voru verkur á stungustað sem kom fram eftir gjöf 78% allra skammta. Í flestum tilvikum voru þessi viðbrögð væg eða miðlungsmikil og stóðu ekki lengi.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem taldar eru a.m.k hugsanlega tengdar bólusetningunni hafa verið skilgreindar eftir tíðni.

Tíðnin var skráð á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥1/10)

Algengar (≥1/100 til <1/10)

Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Klínískar rannsóknir

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

Sjaldgæfar

Sýking í efri hluta öndunarfæra

sníkjudýra

 

 

 

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

Sjaldgæfar

Sundl

Meltingarfæri

 

Algengar

Einkenni frá meltingarfærum, m.a. ógleði,

 

 

 

uppköst, niðurgangur og kviðverkir

Húð og undirhúð

 

Algengar

Kláði, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

Vöðvaverkir

 

 

Algengar

Liðverkir

Almennar aukaverkanir og

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað, svo sem verkur, roði,

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

þroti; þreyta

 

 

Hiti (≥38°C)

 

 

Sjaldgæfar

Önnur viðbrögð á stungustað, s.s.

Reynsla eftir markaðssetningu

 

 

herslismyndun, náladofi

 

 

 

Blóð og eitlar

Tíðni ekki

Eitlastækkun

 

 

þekkt*

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

Ofnæmisviðbrögð (þ.m.t. bráðaofnæmis- og

 

 

þekkt*

bráðaofnæmislík óþolsviðbrögð), ofsabjúgur

Taugakerfi

Tíðni ekki

Yfirlið eða æða- og skreyjutaugarviðbrögð við

 

 

þekkt*

inndælingu, stundum ásamt

 

 

 

þankippahreyfingum (sjá kafla 4.4).

*Vegna þess að þessi tilvik voru aukaverkanatilkynningar eftir markaðssetningu er ekki hægt að áætla tíðni á áreiðanlegan hátt

Í klínískum rannsóknum eru niðurstöður varðandi öryggi bóluefnisins svipaðar hjá einstaklingum sem eru með eða hafa sögu um HPV-sýkingu í samanburði við einstaklinga sem greinst hafa neikvæðir fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA eða neikvæðir fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18 í blóði.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bóluefni, papillomaveirubóluefni, ATC-flokkur: J07BM02

Verkunarháttur

Cervarix er ónæmisglætt raðbrigðabóluefni sem veldur ekki sýkingu. Það er framleitt úr háhreinsuðum veirulíkum ögnum (virus-like particles (VLPs)) úr helsta próteininu, L1-próteini, í veiruhjúpi krabbameinsvaldandi HPV-gerða 16 og 18. Þar sem veirulíku agnirnar innihalda ekki DNA úr veirum geta þær ekki sýkt frumur, fjölgað sér eða valdið sjúkdómum. Dýrarannsóknir hafa sýnt að virkni L1- VLP-bóluefna byggist að stærstum hluta á vessaónæmissvörun.

HPV-16 og HPV-18 eru taldar valda u.þ.b. 70% leghálskrabbameina, 90% endaþarmskrabbameina, 70% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í sköpum og leggöngum og 78% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Aðrar krabbameinsvaldandi gerðir HPV geta einnig valdið endaþarms-leghálskrabbameini (u.þ.b. 30%). HPV-45, -31 og -33 eru 3 algengustu gerðir HPV, sem ekki eru í bóluefninu, sem greindar hafa verið í flöguþekjukrabbameini í leghálsi (12,1%) og kirtilkrabbameini (8,5%).

Með hugtakinu „forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum“ í kafla 4.1 er átt við innanþekjuæxlismyndun í leghálsi á háu stigi (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í sköpum (VIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í leggöngum (VaIN2/3) og innanþekjuæxli á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Klínískar rannsóknir

Verkun hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára

Virkni Cervarix var metin í tveimur tvíblindum, slembnum, II. og III. stigs klínískum samanburðarrannsóknum sem tóku til alls 19.778 kvenna á aldrinum 15 til 25 ára.

Í II. stigs rannsóknina (rannsókn 001/007) voru einungis teknar inn konur sem:

-reyndust neikvæðar fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA af gerðum 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68.

-reyndust neikvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18.

-höfðu eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður

Meginendapunkturinn var tilfallandi sýking af HPV-16 og/eða HPV-18. 12 mánaða viðvarandi sýking var metin sem viðbótarendapunktur fyrir virkni.

Í III. stigs rannsóknina (rannsókn 008) voru teknar inn konur án þess að skoðað væri áður hvort HPV- sýking væri til staðar, þ.e. án tillits til frumufræðilegra rannsóknaniðurstaðna og stöðu HPV-mótefna og -DNA, við upphaf rannsóknarinnar.

Meginendapunkturinn var miðlungsmiklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+) tengdar HPV-16 og/eða HPV-18 (HPV-16/18). Í klínísku rannsóknunum voru miðlungsmiklar eða miklar

forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2/3) og staðbundið kirtilkrabbamein í leghálsi ((AIS) adenocarcinoma in situ) notuð sem viðmið við greiningu leghálskrabbameins. Afleiddir endapunktar tóku til 6 og 12 mánaða viðvarandi sýkingar.

Viðvarandi sýking í minnst 6 mánuði hefur einnig reynst hafa þýðingu sem viðmið við greiningu á leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Fyrirbyggjandi virkni gegn sýkingu af völdum HPV-16/18, hjá þýði sem ekki hafði áður sýkst af krabbameinsvaldandi HPV-gerðum

Konur (N=1113) voru bólusettar í rannsókn HPV-001 og virknin metin fram í mánuð 27. Undirhópi kvenna (N=776), bólusettum í rannsókn 001, var fylgt eftir í rannsókn 007 í allt að 6,4 ár (um það bil 77 mánuði) eftir fyrsta skammtinn (meðaleftirfylgni í 5,9 ár). Í rannsókn 001 komu upp fimm tilvik af 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) í samanburðarhópnum og eitt tilvik af HPV-16 í bólusetta hópnum. Í rannsókn 007 var virkni Cervarix gegn 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18, 100% (95% öryggismörk: 80,5; 100). Upp komu sextán tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-16 og fimm tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-18, öll í samanburðarhópnum.

Í rannsókn HPV-023, var einstaklingum úr brasilíska þýðinu (N=437) í rannsókn 001/007, fylgt eftir í að meðaltali 8,9 ár (staðalfrávik 0,4 ár) eftir fyrsta skammtinn. Við lok rannsóknar höfðu sýkingar eða vefjameinafræðileg sár tengd HPV-16 eða HPV-18 ekki komið fram í bólusetta hópnum í rannsókn HPV-023. Í lyfleysuhópnum komu fram 4 tilvik viðvarandi sýkinga í 6 mánuði og 1 tilvik viðvarandi sýkingar í 12 mánuði. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og lyfleysuhópsins fyrir þessa endapunkta.

Fyrirbyggjandi virkni gegn HPV-16/18 hjá konum sem ekki höfðu áður sýkst af HPV-16 og/eða HPV- 18

Í rannsókn HPV-008 var aðalgreiningin á virkni gerð hjá hópi bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP, According To Protocol cohort) (Bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun: í honum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni og voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 gegn HPV-gerðunum sem skoðaðar voru í greiningunni). Í þessum hópi voru konur með eðlilegar frumur eða frumubreytingar á lágu stigi í upphafi og aðeins voru útilokaðar konur með frumubreytingar á háu stigi (0,5% af öllu þýðinu). Talning tilvika í hópnum sem átti að bólusetja samkvæmt rannsóknaráætlun hófst á 1. degi eftir þriðja skammtinn af bóluefninu.

Alls voru 74% kvenna sem skráðar voru í rannsóknina ekki sýktar með HPV-16 eða HPV-18 (þ.e. DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í upphafi rannsóknarinnar).

Tvær greiningar hafa verið gerðar á rannsókn HPV-008: atvikstengd greining sem gerð var þegar a.m.k. 36 tilfelli af CIN2+, tengd HPV-16/18, höfðu safnast úr þýði samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP) og greining í lok rannsóknar.

Virkni bóluefnisins gegn meginendapunktinum CIN2+ í lok rannsóknar er sett fram í töflu 1. Í viðbótargreiningu var virkni Cervarix metin gegn CIN3+ tengdum HPV-16/18.

Tafla 1: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun)

 

HPV-16/18 endapunktur

 

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

 

 

 

Greining í lok rannsóknar(3)

 

 

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

91,7% (66,6;99,1)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1)

Bólusettar skv. áætlun (ATP): í hópnum eru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar

 

og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6, fyrir viðkomandi HPV-gerðum

(2)

(HPV-16 eða HPV-18)

 

 

 

þ.m.t. 4 tilvik af CIN2+ og 2 tilvik af CIN3+ þar sem önnur gerð krabbameinsvaldandi HPV var greind í

 

frumubreytingunum, samhliða HPV-16 eða HPV-18. Þessi tilvik eru undanskilin í greiningu á HPV-gerðum

 

(sjá neðan við töflu).

 

 

 

(3) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Í atvikstengdu greiningunni var virkni 92,9% (96,1% CI: 79,9;98,3) gegn CIN2+ og 80% (96,1% CI: 0,3;98,1) gegn CIN3+. Að auki var sýnt fram á tölfræðilega marktæka virkni bóluefnisins gegn CIN2+ sem tengist HPV-16 eða HPV-18, fyrir hvora gerð fyrir sig.

Frekari rannsókn á tilvikunum sem innihéldu margar HPV-gerðir tók tillit til HPV-gerða sem greindar voru með pólýmerasakeðjuhvarfi (PCR) í að minnsta kosti öðru af fyrri frumufræðilegu sýnunum tveimur, auk gerða sem greindar voru í frumubreytingunum til að aðgreina HPV-gerðina(irnar) sem líklegast er að orsaki frumubreytingarnar (greining HPV-gerða). Þessi orsakatengslarannsókn (post- hoc analysis) útilokaði tilvik (í bólusetta hópnum og samanburðarhópnum) sem ekki voru talin orsakast af völdum HPV-16 eða HPV-18 sýkinga, sem viðkomandi fékk meðan á rannsókninni stóð. Samkvæmt orsakatengslagreiningu á HPV-gerðum var 1 tilvik af CIN2+ í bólusetta hópnum, á móti 92 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 98,9% (95% CI:93,8; 100)); og ekkert tilvik af CIN3+ í bólusetta hópnum, á móti 22 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 100% (95% CI: 81,8; 100)) við greiningu í lok rannsóknar.

Íatvikstengdu greiningunni var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Virkni bóluefnisins gegn CIN1+ í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, var 91,7% (96,1% CI: 82,4; 96,7). Í greiningunni í lok rannsóknar var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV 16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun, 92,8% (95% CI: 87,1;96,4).

Ígreiningu við lok rannsóknar voru 2 tilfelli VIN2+ eða VaIN2+ í bólusetta hópnum og 7 tilfelli í samanburðarhópi þeirra sem bólusettar voru samkvæmt rannsóknaráætlun, sem tengdust HPV-16 eða HPV-18. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og samanburðarhópsins fyrir þessa endapunkta.

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6 mánuði og 12 mánuði) er tengjast HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 2.

Tafla 2: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP cohort))

HPV-16/18 endapunktur

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

35/7.182

588/7.137

94,3% (92,0;96,1)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

26/7.082

354/7.038

92,9% (89,4;95,4)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun: í hópnum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum (HPV-16 eða HPV-18).

(2) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Niðurstöður atvikstengdu greiningarinnar varðandi virkni voru 94,3% (96,1% CI:91,5;96.3) gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og 91,4% (96,1% CI: 89,4;95,4) gegn viðvarandi sýkingu í 12 mánuði.

Virkni gegn HPV-16/18 hjá konum með staðfesta HPV-16 eða HPV-18 sýkingu í upphafi rannsóknar.

Engar vísbendingar komu fram um vörn gegn sjúkdómum af völdum HPV-gerða, sem konurnar voru þegar DNA-jákvæðar fyrir, við skráningu í rannsóknina. Hins vegar voru konur sem sýktar voru (HPV-DNA-jákvæðar) af annarri HPV-gerðinni sem bóluefnið er ætlað gegn, áður en bólusetningin fór fram, varðar gegn sjúkdómum af völdum hinnar HPV-gerðarinnar.

Virkni gegn HPV-gerðum 16 og 18 hjá konum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms

Í heildarþýði bólusettra (TVC, total vaccinated cohort) voru allir sem fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu, óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði voru konur með eða án yfirstandandi og/eða fyrri HPV-sýkinga. Talning tilvika í heildarþýði bólusettra hófst á 1. degi eftir fyrsta skammtinn.

Lægri virkni kemur fram hjá heildarþýði bólusettra þar sem í þessu þýði eru konur með sýkingar/frumubreytingar sem voru til staðar, sem ekki er reiknað með að verði fyrir áhrifum af Cervarix.

Heildarþýði bólusettra getur nálgast það að samsvara almennu þýði kvenna á aldrinum 15-25 ára.

Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18, sem komu fram hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 3.

Tafla 3: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra(1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 8.694)

(N = 8.708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60,7% (49,6;69,5)

CIN3+

45,7% (22,9;62,2)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði eru m.a. konur með undirliggjandi sýkingar/frumubreytingar

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6-mánuði og 12-mánuði) er tengjast HPV-16/18 hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar er sett fram í töflu 4.

Tafla 4: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

504/8.863

1.227/8.870

60,9% (56,6;64,8)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

335/8.648

767/8.671

57,5% (51,7;62,8)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi.

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Heildaráhrif bóluefnisins á sjúkdómsbyrði vegna HPV-sýkinga í leghálsi.

Í HPV-008 rannsókninni var tíðni frumubreytinga í leghálsi á háu stigi borin saman á milli lyfleysuhópsins og hópsins sem fékk bóluefnið, óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum. Í heildarþýði bólusettra og heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga var sýnt fram á virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi í lok rannsóknarinnar (tafla 5). Heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga er undirhópur heildarþýðisins, sem í eru konur með eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður, sem voru HPV-DNA-neikvæðar fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-DNA-gerðum og sermisneikvæðar fyrir HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

Tafla 5. Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum

 

 

Greining í lok rannsóknar (3)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni

 

N

Tilvik

N

Tilvik

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

64,9%

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(52,7;74,2)

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

33,1%

 

 

 

 

 

(22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

93,2%

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(78,9;98,7)

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

45,6%

 

 

 

 

 

(28,8;58,7)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

(1)Heildarþýði bólusettra án sýkinga/frumubreytinga: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu) og voru með eðlilegar frumur, voru HPV-DNA-neikvæðir fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-gerðum og höfðu ekki mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

(2)Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í

upphafi.

(3)meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Ígreiningu í lok rannsóknar fækkaði Cervarix ákveðnum aðgerðum á leghálsi (þ.m.t. keiluskurði með rafhníf [LEEP], keiluskurði með hefðbundnum hníf og leysigeislaaðgerðum) um 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) hjá heildarþýði bólusettra sem ekki höfðu fengið sýkingu/frumubreytingar og um 33,2% (95% CI: 20,8;43,7) hjá heildarþýði bólusettra.

Víxlverndandi virkni

Víxlverndunarvirkni Cervarix gegn vefjameinafræðilegum og veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýkingu) hefur verið metin í rannsókn HPV-008, fyrir 12 krabbameinsvaldandi gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu. Rannsóknin gat ekki metið virkni gegn sjúkdómum af völdum einstakra HPV-gerða. Margar samhliða sýkingar, við miðlungsmiklar eða miklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+), trufluðu greiningu gegn meginendapunktinum. Ólíkt vefjameinafræðilegu endapunktunum, verða veirufræðilegu endapunktarnir fyrir minni truflun af samhliða sýkingum. HPV-31, 33 og 45 sýndu viðvarandi víxlvernd, fyrir endapunkta viðvarandi sýkingar í 6 mánuði og CIN2+, hjá öllum þýðum rannsóknarinnar.

Virkni bóluefnisins í lok rannsóknarinnar gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og CIN2+ í tengslum við einstakar gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu er sett fram í töflu 6 (þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun).

Tafla 6: Virkni bóluefnis gegn krabbameinsvaldandi HPV-gerðum, sem ekki eru í bóluefninu

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

HPV-gerð

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Saman-

% virkni

Cervarix

Saman-

 

% virkni

 

 

burður

(95% CI)

 

burður

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

HPV-16-tengdar

gerðir (A9-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18-tengdar

gerðir (A7-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Aðrar gerðir

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun; í hópnum voru konur sem höfðu fengið 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar í mánuði 0 og í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum

Öryggismörk fyrir virkni bóluefnisins voru reiknuð út. Þegar gildið 0 kemur fram, þ.e. þegar neðri mörk CI eru < 0 var virknin ekki talin tölfræðilega marktæk.

Virkni gegn CIN3 var aðeins staðfest fyrir HPV-31 og engar vísbendingar voru um vörn gegn AIS fyrir neinar þessara HPV-gerða.

Verkun hjá konum 26 ára og eldri

Virkni Cervarix var metin í tvíblindri, slembaðri III. stigs klínískri rannsókn (HPV-015) sem 5.778 konur á aldrinum 26-72 ára (miðgildi: 37,0 ára) tóku þátt í. Rannsóknin var gerð í Norður

Ameríku, Suður Ameríku, Asíu og Evrópu.Lokagreining var gerð þegar niðurstöður rannsóknarinnar lágu fyrir, 7 árum eftir fyrstu bólusetningu.

Aðalendapunkturinn var samsetning af veirufræðilegum og vefjameinafræðilegum endapunkti: HPV-16/18 tengd 6-mánaða viðvarandi sýking og/eða CIN1+. Aðalgreining á virkni var gerð á þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun varðandi virkni og heildarþýði bólusettra sem náði til undirhóps með allt að 15% kvenna með sögu um HPV-tengda sýkingu eða sjúkdóm (skilgreint sem tvö eða fleiri óeðlileg stroksýni í röð, óeðlileg leggangaspeglun, eða vefjasýni eða meðferð á leghálsi eftir óeðlilegt stroksýni eða niðurstöður úr leggangaspeglun). Að taka þennan undirhóp með gerði kleift mat á fyrirbyggjandi verkun hjá þýði sem talið er að endurspegli aðstæður í raun og veru, því að fullorðnar konur í þessum aldurshópi er yfirleitt markhópur fyrir leghálsskimun.

Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir er tekin saman í eftirfarandi töflu.

Engin gögn liggja fyrir um hvort forvörn gegn viðvarandi sýkingu sem stendur yfir í a.m.k. 6 mánuði sé viðeigandi viðmið varðandi forvörn gegn leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 26 ára og eldri

Tafla 7 – Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir í rannsókn HPV-015

Enda-

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

Heildarþýði bólusettra(2)

punktur

Cervarix

Saman-

% Virkni

Cervarix

 

Saman-

% Virkni

 

burður

 

burður

 

 

(96,2% CI)

 

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

7/1852

71/1818

90,5%

93/2768

 

209/2778

56,8%

sýking í

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

(43,8; 67,0)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

og/eða CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

6/1815

67/1786

91,4%

74/2762

 

180/2775

60%

sýking í

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

(46,4; 70,4)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

83,7%

33/2733

 

51/2735

35,8%

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93,8%

38/2727

 

114/2732

67,3%

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

(51,4; 78,5)

Viðvarandi

3/851

13/837

78%

42/1211

 

65/1192

38,7%

sýking í

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

(6,3; 60,4)

6 mánuði hjá

 

 

 

 

 

 

 

einstaklingum

 

 

 

 

 

 

 

sermis-

 

 

 

 

 

 

 

jákvæðum í

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

eingöngu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Víxlverndandi virkni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65,8%

51/2762

 

71/2775

29%

Viðvarandi

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

(<0; 52,5)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

70,7%

22/2762

 

60/2775

63,9%

Viðvarandi

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

5/2117

23/2127

78,4%

34/2727

 

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78,7%

13/2727

 

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

n= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi sem greinir frá a.m.k. einu tilviki

CI = öryggismörk (Confidence Interval)

ASC-US = Frábrigðilegar frumur með óákvarðað mikilvægi (óeðlilegar frumur) (Atypical Cells of Undetermined Significance (abnormal cytology))

(1)3 skammtar af bóluefni, DNA-neikvæð og sermisneikvæð í mánuði 0 (nema annað sé tilgreint) og DNA- neikvæð í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerð (HPV-16 og/eða HPV-18)

(2)a.m.k. einn skammtur af bóluefni óháð HPV-DNA og sermisstöðu (nema annað sé tilgreint) í mánuði 0. Að meðtöldum 15% einstaklinga með fyrri sögu um HPV-sjúkdóm/sýkingu

Virkni gegn ASC-US (óeðlilegar frumur) í tengslum við krabbameinsvaldandi tegundir sem ekki eru í bóluefninu var 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun).

Virkni gegn CIN1+ óháð HPV tegundinni sem greindist í forstigsbreytingunum var 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (heildarþýði bólusettra).

Engin gögn voru til staðar um vörn gegn sjúkdómi af völdum HPV hjá þátttakendum á aldrinum 25 ára og eldri sem voru DNA jákvæðir og/eða með óeðlilegar frumur við inngöngu í rannsókn.

Ónæmingargeta

Ónæmissvörun við Cervarix eftir frumbólusetningaráætlunina

Engin lágmarksþéttni mótefna, til að fá vörn gegn miðlungsmiklum eða miklum forstigsbreytingum í leghálsi eða gegn viðvarandi sýkingu af völdum HPV-gerða tengdum bóluefninu, hefur verið skilgreind fyrir HPV-bóluefni.

Mótefnasvörun við HPV-16 og HPV-18 var mæld með gerða-sértæku, beinu ELISA-prófi (útgáfu 2, MedImmune aðferðafræði, breytt af GSK) sem sýnt hafði fylgni við hlutleysingarpróf sem byggir á gerviveirum (pseudovirion-based neutralisation assay (PBNA)).

Ónæmingargeta þriggja skammta af Cervarix hefur verið metin hjá 5.465 stúlkum og konum á aldrinum 9 til 55 ára og fleiri en 800 karlkyns þáttakendum á aldrinum 10 til 18 ára.

Í klínískum rannsóknum kom fram að af þeim sem höfðu engin mótefni í upphafi, höfðu meira en 99% myndað mótefni gegn bæði HPV-16 og HPV-18, einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra sem bóluefnið kallaði fram var vel fyrir ofan þá títra sem komu fram hjá konum sem áður höfðu smitast, en höfðu ráðið niðurlögum HPV-sýkingar (náttúrulegrar sýkingar). Einstaklingar sem höfðu mótefni í upphafi og einstaklingar sem höfðu engin mótefni í upphafi, náðu svipuðum títrum eftir bólusetningu.

Varanleiki ónæmissvörunar við Cervarix

Írannsókn 001/007 sem tók til kvenna sem voru á aldrinum 15 til 25 ára við bólusetningu, var metin ónæmissvörun við HPV-16 og HPV-18 í allt að 76 mánuði eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu.

Írannsókn 023 (hluti af rannsókn 001/007) var haldið áfram að meta ónæmissvörunina í allt að 113 mánuði. Upplýsingar um ónæmingargetu á tímabilinu [M107-M113] (mánuður 107 til mánuður 113) eftir fyrsta skammt af bóluefni lágu fyrir hjá 92 einstaklingum í bólusetta hópnum. Miðgildi eftirfylgni var 8,9 ár. Af þessum einstaklingum voru 100% (95% CI: 96,1;100) enn með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi.

Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra, eftir gjöf bóluefnisins, náði hámarki í mánuði 7, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18 og lækkaði síðan aftur og náði stöðugleika frá mánuði 18 að [M107-M113]-tímabilinu. Margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18, var ennþá a.m.k. 10 sinnum hærra en margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, sem kom fram hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar HPV-sýkingar.

Írannsókn 008 var ónæmingargeta í allt að 48 mánuði svipuð svöruninni sem kom fram í rannsókn 001. Hvarfaferill hlutleysandi mótefna var svipaður.

Íannarri klínískri rannsókn (rannsókn 014), sem gerð var meðal kvenna á aldrinum 15 til 55 ára, höfðu allar konurnar myndað mótefni gegn HPV, bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7).

Hins vegar voru margfeldismeðaltalstítrar lægri hjá konum eldri en 25 ára. 470 þátttakendum (142 á aldrinum 15-25 ára, 172 á aldrinum 26-45 ára og 156 á aldrinum 46-55 ára) sem luku rannsókn HPV-014 og fengu 3 skammta áætlunina var fylgt eftir í allt að 10 ár í framhaldsrannsókninni HPV-060. Tíu árum eftir að fyrsti skammturinn var gefinn voru 100% þátttakenda í 15-25 ára hópnum, 99,2% þátttakenda í 26-45 ára hópnum og 96,3% þátttakenda í 46-55 ára hópnum enn mótefnajákvæðir fyrir HPV-16 og 99,2%, 93,7% og 83,8% fyrir HPV-18, í sömu röð. Í öllum aldurshópum voru margfeldismeðaltalstítrar a.m.k. 5- til 32-faldir fyrir HPV-16 og 3- til 14-faldir fyrir HPV-18 yfir því sem fram kemur hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar sýkingar af völdum beggja mótefnavaka.

Staðfesting á ónæmisminnissvörun

Í rannsókn 024 (hluti af rannsókn 001/007), var 65 einstaklingum gefinn ögrunarskammtur (challenge dose) af Cervarix, að meðaltali 6,8 árum eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu. Ónæmisminnissvörun kom fram við HPV-16 og HPV-18 (með ELISA) einni viku og einum mánuði eftir gjöf ögrunarskammtsins. Margfeldismeðaltöl títra einum mánuði eftir ögrunarskammtinn voru hærri en þau sem komu fram einum mánuði eftir þriggja skammta frumbólusetninguna.

Virkni Cervarix yfirfærð frá ungum fullorðnum konum til unglinga

Íheildargreiningu (HPV-029,-30 og -48) höfðu 9 ára stúlkur myndað mótefni gegn HPV-16 í 99,7% tilvika og HPV-18 í 100% tilvika, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. 1,4-falt hærra en hjá stúlkum á aldrinum 10-14 ára og 2,4-falt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Ítveimur klínískum rannsóknum (HPV-012 og -013), meðal stúlkna á aldrinum 10 til 14 ára, mynduðu allar stúlkurnar mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. tvöfalt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Íklínískum rannsóknum (HPV-070 og HPV-048) hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára, sem fá tveggja skammta áætlun (0, 6 mánuðir eða 0, 12 mánuðir) og ungum konum á aldrinum 15-25 ára sem fá Cervarix samkvæmt hefðbundinni 0, 1, 6 mánaða áætlun, mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18 einum mánuði eftir seinni skammtinn. Ónæmissvörunin eftir 2 skammta hjá stúlkum 9 til14 ára var ekki síðri en svörun eftir 3 skammta hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Á grundvelli þessara niðurstaðna fyrir ónæmingargetu er dregin sú ályktun að Cervarix hafi virkni á aldursbilinu frá 9 til 14 ára.

Tímalengd ónæmissvörunar hjá konum 26 ára og eldri

Í III. stigs rannsókninni (HPV-015) hjá konum 26 ára og eldri höfðu allir þátttakendur myndað mótefni einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Eftir 84 mánuði, þ.e. 78 mánuðum eftir að bólusetningaráætluninni var að fullu lokið, voru 99,3% kvenna sem voru sermisneikvæðar í upphafi enn sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og 95,9% sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-18. Allar konur sem voru sermisjákvæðar í upphafi voru áfram sermisjákvæðar bæði fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18. Mótefnatítrar náðu hámarki í mánuði 7 og lækkuðu síðan smám saman að mánuði 18 og héldust stöðugir að mánuði 84.

Ónæmingargeta hjá körlum 10 til 18 ára

Ónæmingargeta hjá körlum var metin í 2 klínískum rannsóknum, HPV-011 (N=173) og HPV-040 (N=556). Upplýsingar sýndu hliðstæða ónæmingargetu hjá körlum og konum. Í rannsókn HPV-011 mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn bæði HPV-16 og 18 og margfeldismeðaltöl títra (Geometric Mean Titers, GMT) voru ekki lægri en fram kom hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára í rannsókn HPV-012.

Tenging klínískrar verkunar við frumubreytingar og krabbamein í endaþarmi

Engar rannsóknir á verkun Cervarix gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið gerðar. Hins vegar hafa rannsóknir sem gerðar hafa verið hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára (rannsókn HPV-071) og hjá konum á aldrinum 18 til 45 ára (HPV-010) stöðugt sýnt meiri ónæmisviðbrögð gagnvart Cervarix en gagnvart samanburðarlyfi þar sem niðurstöður um verkun gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið afdráttarlausar og sýnt forvarnargildi.

Ónæmingargeta hjá HIV-smituðum konum

Í rannsókn HPV-020, sem gerð var í Suður Afríku, fengu 22 einstaklingar sem ekki voru HIV-smitaðir og 42 HIV-smitaðir einstaklingar (klínískt WHO-stig 1; hópur samkvæmt rannsóknaráætlun hvað varðar ónæmingargetu) Cervarix. Allir einstaklingarnir voru með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi einum mánuði eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7) og voru enn mótefnajákvæðir gegn HPV-16 og HPV-18 í mánuði 12. Margfeldismeðaltalstítrar virtust vera lægri hjá HIV-smitaða hópnum (95% öryggismörk án skörunar (non overlapping)). Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er ekki þekkt. Virk mótefni voru ekki ákvörðuð. Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi vernd gegn viðvarandi sýkingum eða forstigsbreytingum krabbameina hjá HIV-smituðum konum.

5.2 Lyfjahvörf

Á ekki við.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, bráðum eiturverkunum og eiturverkunum eftir endurtekna skammta, staðbundnu þoli, frjósemi, eiturverkunum á fósturvísi/fóstur og eiturverkunum eftir fæðingu (allt þar til brjóstagjöf er hætt).

Niðurstöður úr mótefnarannsóknum benda til þess að mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 berist með mjólkinni hjá mjólkandi rottum. Hins vegar er ekki vitað hvort mótefni sem myndast eftir bólusetningu skilst út í brjóstamjólk hjá konum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð (NaCl)

Natríumdíhýdrógenfosfatdíhýdrat (NaH2PO4.2 H2O)

Vatn fyrir stungulyf

Um ónæmisglæða, sjá kafla 2.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

Cervarix skal gefið eins fljótt og unnt er eftir að það er tekið úr kæli.

Hins vegar hefur verið sýnt fram á stöðugleika við geymslu utan kælis í allt að 3 daga við hitastig á bilinu 8°C til 25°C eða allt að1 dag við 25°C til 37°C. Hafi bóluefnið ekki verið notað innan þess tíma skal farga því.

Mælt er með að nota bóluefnið strax eftir opnun. Ef bóluefnið er ekki notað strax, skal það geymt í kæli (2°C – 8°C). Ef það er ekki notað innan 6 klukkustunda skal því fargað.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Varðandi geymslu eftir opnun, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

1 ml af dreifu í hettuglasi (gler af gerð I) með 2 skömmtum, með tappa (bútýlgúmmí).

Pakkningastærðir: 1, 10 eða 100 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Við geymslu hettuglassins getur myndast fíngert hvítt botnfall með tærum vökva ofan á. Þetta eru ekki merki um skemmdir.

Skoða skal bóluefnið bæði áður og eftir að það er hrist, m.t.t. aðskotahluta og/eða óeðlilegs útlits, áður en það er gefið.

Ef um annað hvort er að ræða skal bóluefninu fargað.

Bóluefnið skal hrista vel áður en það er notað.

Þegar fjölskammtahettuglas er notað, skal hvor 0,5 ml skammtur dreginn upp með dauðhreinsaðri nál og sprautu. Gæta skal varúðar til að koma í veg fyrir mengun innihaldsins.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/419/010

EU/1/07/419/011

EU/1/07/419/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. september 2012.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Cervarix stungulyf, dreifa í áfylltri sprautu

Bóluefni gegn mannapapillomaveiru [gerðum 16 og 18] (raðbrigði, ónæmisglætt, aðsogað)

2. INNIHALDSLÝSING

1 skammtur (0,5 ml) inniheldur:

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 16

20 míkrógrömm

L1-prótein2,3,4

mannapapillomaveiru1

af gerð 18

20 míkrógrömm

1mannapapillomaveira = Human Papillomavirus = HPV

 

2ónæmisglætt með AS04 sem inniheldur:

 

3-O-desacýl-4’-mónófosfórýllípíð A (MPL)3

50 míkrógrömm

3aðsogað á álhýdroxíðhýdrat (Al(OH)3)

0,5 milligrömm Al3+ samtals

4L1-prótein, á formi veirulíkra agna (VLPs – virus-like particles) sem ekki valda sýkingu, framleidd með DNA-raðbrigðaerfðatækni með baculoveiru-tjáningarformi sem notar Hi-5 Rix4446-frumur frá

Trichoplusia ni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyf, dreifa, í áfylltri sprautu.

Skýjuð, hvít dreifa.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Cervarix er bóluefni, til notkunar frá 9 ára aldri, til að koma í veg fyrir forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum (leghálsi, sköpum, leggöngum og endaþarmi) og legháls- og endaþarmskrabbamein af völdum ákveðinna krabbameinsvaldandi mannapapillomaveira (HPV). Sjá kafla 4.4 og 5.1 varðandi mikilvægar upplýsingar um gögn sem styðja þessa ábendingu.

Notkun Cervarix skal vera í samræmi við opinberar leiðbeiningar.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Bólusetningaráætlunin miðast við aldur viðkomandi einstaklings.

Aldur við fyrsta skammt

Bólusetningaráætlun

 

 

9 til og með 14 ára*

Tveir skammtar, 0,5 ml hvor. Annar skammturinn er

gefinn 5 til 13 mánuðum eftir fyrsta skammtinn

 

 

 

15 ára og eldri

Þrír skammtar, 0,5 ml hver, við 0, 1, 6 mánuði**

 

 

*Ef annar skammtur bóluefnisins er gefinn innan við 5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn skal ávallt gefa þriðja skammtinn.

**Ef þörf er á sveigjanleika í bólusetningaráætluninni má gefa annan skammtinn 1 til 2,5 mánuðum eftir fyrsta skammtinn og þriðja skammtinn 5 til 12 mánuðum eftir fyrsta skammtinn.

Ekki liggur fyrir hvort þörf er á örvunarskammti (sjá kafla 5.1).

Mælt er með því að þeir sem fá fyrsta skammtinn af Cervarix ljúki bólusetningaráætluninni með Cervarix (sjá kafla 4.4).

Börn (börn < 9 ára að aldri)

Cervarix er ekki ætlað börnum yngri en 9 ára, vegna skorts á upplýsingum um öryggi og ónæmingargetu hjá þessum aldurshópi.

Lyfjagjöf

Cervarix er ætlað til inndælingar í vöðva á axlarvöðvasvæðinu (sjá einnig kafla 4.4 og 4.5).

Cervarix skal ekki undir neinum kringumstæðum gefið í æð eða í húð. Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um gjöf Cervarix undir húð (sjá kafla 4.4).

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skal alltaf gefa bóluefnin á mismunandi stungustaði (sjá kafla 4.5).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Eins og á við um öll bóluefni til inndælingar, skal viðeigandi læknishjálp ávallt vera aðgengileg ef sjaldgæf bráðaofnæmisviðbrögð koma fram eftir að bóluefnið er gefið.

Einstaklingar, einkum unglingar, geta fallið í yfirlið eftir eða jafnvel fyrir sérhverja bólusetningu, vegna sálrænna viðbragða við inndælingunni. Þessu geta fylgt nokkur taugafræðileg einkenni svo sem tímabundnar sjóntruflanir, náladofi og þankippahreyfingar í útlimum á meðan einstaklingurinn jafnar sig. Mikilvægt er að ferlar séu til staðar til að forða slysum vegna yfirliða.

Fresta skal gjöf Cervarix hjá einstaklingum sem eru með bráð, alvarleg veikindi með hita. Hins vegar er minniháttar sýking, svo sem kvef, ekki frábending fyrir ónæmisaðgerð.

Bóluefnið á ekki undir nokkrum kringumstæðum að gefa í æð eða í húð.

Engar upplýsingar liggja fyrir um gjöf Cervarix undir húð.

Eins og á við um önnur bóluefni sem gefin eru í vöðva, skal gæta varúðar þegar Cervarix er gefið einstaklingum með blóðflagnafæð eða einhverjar blóðstorkutruflanir þar sem blæðing getur orðið eftir inndælingu í vöðva hjá slíkum sjúklingum.

Eins og á við um öll bóluefni er ekki víst að verndandi ónæmissvörun náist hjá öllum sem eru bólusettir.

Cervarix veitir aðeins vörn gegn sjúkdómum sem eru af völdum HPV af gerðum 16 og 18 og að einhverju leyti gegn sjúkdómum sem eru af völdum ákveðinna annarra krabbameinsvaldandi HPV- gerða sem eru skyldar þeim (sjá kafla 5.1). Því skal áfram nota viðeigandi varnir gegn kynsjúkdómum.

Bóluefnið er aðeins ætlað til fyrirbyggjandi meðferðar og hefur engin áhrif á virkar HPV-sýkingar eða staðfestan sjúkdóm. Ekki hefur verið sýnt fram á að bóluefnið hafi læknandi áhrif. Bóluefnið er því ekki ætlað til meðferðar á leghálskrabbameini eða forstigsbreytingum í leghálsi. Það er heldur ekki ætlað til að fyrirbyggja framgang annarra staðfestra frumubreytinga sem tengjast HPV eða HPV- sýkinga sem eru til staðar af völdum gerða bóluefnisins eða annarra gerða (sjá kafla 5.1 „Virkni hjá konum með staðfestar HPV-16 eða HPV-18 sýkingar í upphafi rannsóknar“).

Bólusetning kemur ekki í stað reglulegrar leghálsskimunar. Þar sem ekkert bóluefni er 100% áhrifaríkt (virkt) og Cervarix veitir ekki vernd gegn öllum gerðum HPV, eða gegn HPV-sýkingum sem eru til staðar, er regluleg leghálsskimun því áfram mjög mikilvæg og á að fylgja leiðbeiningum á hverjum stað.

Ekki hefur að fullu verið staðfest hve lengi sjúkdómsvörnin varir. Tímasetning og þörf fyrir örvunarskammt(a) hefur ekki verið staðfest.

Ef frá eru taldir HIV-smitaðir einstaklingar án einkenna, sem takmarkaðar upplýsingar varðandi ónæmingargetu liggja fyrir um (sjá kafla 5.1), liggja engar upplýsingar fyrir um notkun Cervarix hjá einstaklingum með skerta ónæmissvörun svo sem hjá sjúklingum í ónæmisbælandi meðferð. Eins og á við um önnur bóluefni næst e.t.v. ekki fullnægjandi ónæmissvörun hjá þessum einstaklingum.

Engar rannsóknir varðandi öryggi, ónæmingargetu eða virkni liggja fyrir sem styðja að hægt sé að skipta á Cervarix og öðrum HPV-bóluefnum.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Í öllum klínískum rannsóknum voru undanskildir einstaklingar sem fengið höfðu immúnóglóbúlín eða afurðir unnar úr blóði innan 3 mánaða fyrir fyrsta bólusetningarskammtinn.

Notkun samhliða öðrum bóluefnum

Cervarix má gefa samhliða samsettu örvunarbóluefni gegn barnaveiki (d), stífkrampa (T) og kíghósta [frumulaust] (pa), með eða án deydds mænuveikibóluefnis (IPV), (dTpa-bóluefni, dTpa-IPV- bóluefni), án þess að það hafi klínískt mikilvæg áhrif á mótefnasvar gegn einhverjum þáttanna í hvoru bóluefni fyrir sig. Gjöf samsetta dTpa-IPV-bóluefnisins og í kjölfarið Cervarix einum mánuði síðar, hafði tilhneigingu til að kalla fram lægra margfeldismeðaltal títra (Geometric Mean Titers, GMT) fyrir mótefni gegn HPV-16 og HPV-18, samanborið við Cervarix eitt og sér. Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Cervarix má gefa samhliða samsettu bóluefni gegn lifrarbólgu-A (deyddar veirur) og lifrarbólgu-B (rDNA) (Twinrix) eða bóluefni gegn lifrarbólgu-B (rDNA) (Engerix B).

Gjöf Cervarix á sama tíma og Twinrix hefur ekki sýnt klínískt mikilvæga truflun á mótefnasvari við mótefnavökum frá HPV og lifrarbólgu-A. Margfeldismeðaltal mótefnastyrks fyrir lifrarbólgu-B var marktækt lægra við samhliða gjöf, en klínísk þýðing þessa er ekki þekkt þar sem hlutfall ónæmissvörunar hélst óbreytt. Hlutfall einstaklinga sem náði mótefnum gegn lifrarbólgu-B

≥ 10 m a.e./ml var 98,3% við samhliða bólusetningu og 100% fyrir Twinrix gefið eitt sér. Svipaðar

niðurstöður komu fram þegar Cervarix var gefið samhliða Engerix B þar sem 97,9% einstaklinga náðu mótefnum gegn lifrarbólgu-B ≥ 10 m a.e./ml samanborið við 100% þegar Engerix B var gefið eitt sér.

Ef gefa á Cervarix á sama tíma og önnur bóluefni til inndælingar skulu bóluefnin ávallt gefin á mismunandi stungustöðum.

Notkun samhliða getnaðarvarnarlyfjum

Í klínískum rannsóknum notuðu u.þ.b. 60% þeirra kvenna sem fengu Cervarix hormónagetnaðarvörn. Það er ekkert sem bendir til þess að notkun hormónagetnaðarvarna hafi áhrif á virkni Cervarix.

Notkun samhliða ónæmisbælandi lyfjum

Sjá kafla 4.4.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki voru gerðar sértækar rannsóknir á notkun bóluefnisins hjá þunguðum konum. Upplýsingar um þungaðar konur sem safnað var sem hluta meðgönguskráninga, faraldsfræðilegra rannsókna og eftir útsetningu af slysni í klínískum rannsóknum eru ekki fullnægjandi til að draga megi ályktanir um hvort bólusetning með Cervarix auki hættu á skaðlegum áhrifum á meðgöngu, þ.m.t. fósturláti.

Í klínísku þróunarferli lyfsins voru hins vegar samtals 10.476 þunganir skráðar, þ. á m. 5.387 hjá konum sem fengið höfðu Cervarix. Yfir heildina var hlutfall þungaðra kvenna með skilgreinda útkomu (t.d. eðlilegur nýburi, afbrigðilegur nýburi, þ. á m. fæðingargallar, fyrirburafæðing og sjálfkrafa fósturlát) sambærilegt á milli meðferðarhópa.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi, meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Til öryggis er æskilegt að forðast notkun Cervarix á meðgöngu. Konum sem eru þungaðar eða að reyna að verða þungaðar er ráðlagt að fresta eða gera hlé á bólusetningu þar til eftir meðgöngu.

Brjóstagjöf

Áhrif á ungbörn á brjósti, þegar mæðrum þeirra er gefið Cervarix, hafa ekki verið metin í klínískum rannsóknum.

Cervarix skal aðeins nota meðan á brjóstagjöf stendur ef væntanlegt gagn vegur þyngra en möguleg áhætta.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til þess að kanna áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar geta sum áhrifanna sem koma fram í kafla 4.8 „Aukaverkanir“ haft tímabundin áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Yfirlit yfir aukaverkanir

Íklínískum rannsóknum meðal stúlkna og kvenna á aldrinum 10 til 72 ára (þar af voru 79,2% á aldrinum 10-25 ára við skráningu í rannsóknina) var Cervarix gefið 16.142 konum á meðan 13.811 konur fengu lyfleysu. Þessum einstaklingum var fylgt eftir, með tilliti til alvarlegra aukaverkana, yfir allt rannsóknartímabilið. Hjá fyrirframskilgreindum undirhópi einstaklinga

(Cervarix = 8130 á móti lyfleysu = 5786), var fylgst með aukaverkunum í 30 daga eftir hvern skammt.

Ítveimur klínískum rannsóknum þar sem karlar á aldrinum frá 10 til 18 ára tóku þátt fengu

2.617 karlar Cervarix og var þeim fylgt eftir með virku öryggiseftirliti.

Algengustu aukaverkanirnar eftir gjöf bóluefnisins voru verkur á stungustað sem kom fram eftir gjöf 78% allra skammta. Í flestum tilvikum voru þessi viðbrögð væg eða miðlungsmikil og stóðu ekki lengi.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem taldar eru a.m.k hugsanlega tengdar bólusetningunni hafa verið skilgreindar eftir tíðni.

Tíðnin var skráð á eftirfarandi hátt:

Mjög algengar (≥1/10)

Algengar (≥1/100 til <1/10)

Sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100)

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

Klínískar rannsóknir

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

Sjaldgæfar

Sýking í efri hluta öndunarfæra

sníkjudýra

 

 

 

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

Sjaldgæfar

Sundl

Meltingarfæri

 

Algengar

Einkenni frá meltingarfærum, m.a. ógleði,

 

 

 

uppköst, niðurgangur og kviðverkir

Húð og undirhúð

 

Algengar

Kláði, útbrot, ofsakláði

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Mjög algengar

Vöðvaverkir

 

 

Algengar

Liðverkir

Almennar aukaverkanir og

 

Mjög algengar

Viðbrögð á stungustað, svo sem verkur, roði,

aukaverkanir á íkomustað

 

Algengar

þroti; þreyta

 

 

Hiti (≥38°C)

 

 

Sjaldgæfar

Önnur viðbrögð á stungustað, s.s.

Reynsla eftir markaðssetningu

 

 

herslismyndun, náladofi

 

 

 

Blóð og eitlar

Tíðni ekki

Eitlastækkun

 

 

þekkt*

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

Ofnæmisviðbrögð (þ.m.t. bráðaofnæmis- og

 

 

þekkt*

bráðaofnæmislík viðbrögð), ofsabjúgur

Taugakerfi

Tíðni ekki

Yfirlið eða æða- og skreyjutaugarviðbrögð við

 

 

þekkt*

inndælingu, stundum ásamt

 

 

 

þankippahreyfingum (sjá kafla 4.4).

*Vegna þess að þessi tilvik voru aukaverkanatilkynningar eftir markaðssetningu er ekki hægt að áætla tíðni á áreiðanlegan hátt

Í klínískum rannsóknum eru niðurstöður varðandi öryggi bóluefnisins svipaðar hjá einstaklingum sem eru með eða hafa sögu um HPV-sýkingu í samanburði við einstaklinga sem greinst hafa neikvæðir fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA eða neikvæðir fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18 í blóði.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bóluefni, papillomaveirubóluefni, ATC-flokkur: J07BM02

Verkunarháttur

Cervarix er ónæmisglætt raðbrigðabóluefni sem veldur ekki sýkingu. Það er framleitt úr háhreinsuðum veirulíkum ögnum (virus-like particles (VLPs)) úr helsta próteininu, L1-próteini, í veiruhjúpi krabbameinsvaldandi HPV-gerða 16 og 18. Þar sem veirulíku agnirnar innihalda ekki DNA úr veirum geta þær ekki sýkt frumur, fjölgað sér eða valdið sjúkdómum. Dýrarannsóknir hafa sýnt að virkni L1- VLP-bóluefna byggist að stærstum hluta á vessaónæmissvörun.

HPV-16 og HPV-18 eru taldar valda u.þ.b. 70% leghálskrabbameina, 90% endaþarmskrabbameina, 70% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í sköpum og leggöngum og 78% HPV-tengdra innanþekjuæxla á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Aðrar krabbameinsvaldandi gerðir HPV geta einnig valdið endaþarms-leghálskrabbameini (u.þ.b. 30%). HPV-45, -31 og -33 eru 3 algengustu gerðir HPV, sem ekki eru í bóluefninu, sem greindar hafa verið í flöguþekjukrabbameini í leghálsi (12,1%) og kirtilkrabbameini (8,5%).

Með hugtakinu „forstigsbreytingar í endaþarmi og kynfærum“ í kafla 4.1 er átt við innanþekjuæxlismyndun í leghálsi á háu stigi (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í sköpum (VIN2/3), innanþekjuæxli á háu stigi í leggöngum (VaIN2/3) og innanþekjuæxli á háu stigi í endaþarmi (AIN 2/3).

Klínískar rannsóknir

Verkun hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára

Virkni Cervarix var metin í tveimur tvíblindum, slembnum, II. og III. stigs klínískum samanburðarrannsóknum sem tóku til alls 19.778 kvenna á aldrinum 15 til 25 ára.

Í II. stigs rannsóknina (rannsókn 001/007) voru einungis teknar inn konur sem:

-reyndust neikvæðar fyrir krabbameinsvaldandi HPV-DNA af gerðum 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 og 68.

-reyndust neikvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18.

-höfðu eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður

Meginendapunkturinn var tilfallandi sýking af HPV-16 og/eða HPV-18. 12 mánaða viðvarandi sýking var metin sem viðbótarendapunktur fyrir virkni.

Í III. stigs rannsóknina (rannsókn 008) voru teknar inn konur án þess að skoðað væri áður hvort HPV- sýking væri til staðar, þ.e. án tillits til frumufræðilegra rannsóknaniðurstaðna og stöðu HPV-mótefna og -DNA, við upphaf rannsóknarinnar.

Meginendapunkturinn var miðlungsmiklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+) tengdar HPV-16 og/eða HPV-18 (HPV-16/18). Í klínísku rannsóknunum voru miðlungsmiklar eða miklar

forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2/3) og staðbundið kirtilkrabbamein í leghálsi ((AIS) adenocarcinoma in situ) notuð sem viðmið við greiningu leghálskrabbameins. Afleiddir endapunktar tóku til 6 og 12 mánaða viðvarandi sýkingar.

Viðvarandi sýking í minnst 6 mánuði hefur einnig reynst hafa þýðingu sem viðmið við greiningu á leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Fyrirbyggjandi virkni gegn sýkingu af völdum HPV-16/18, hjá þýði sem ekki hafði áður sýkst af krabbameinsvaldandi HPV-gerðum

Konur (N=1113) voru bólusettar í rannsókn HPV-001 og virknin metin fram í mánuð 27. Undirhópi kvenna (N=776), bólusettum í rannsókn 001, var fylgt eftir í rannsókn 007 í allt að 6,4 ár (um það bil 77 mánuði) eftir fyrsta skammtinn (meðaleftirfylgni í 5,9 ár). Í rannsókn 001 komu upp fimm tilvik af 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18 (4 HPV-16; 1 HPV-18) í samanburðarhópnum og eitt tilvik af HPV-16 í bólusetta hópnum. Í rannsókn 007 var virkni Cervarix gegn 12 mánaða viðvarandi sýkingu af HPV-16/18, 100% (95% öryggismörk: 80,5; 100). Upp komu sextán tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-16 og fimm tilvik af viðvarandi sýkingu af HPV-18, öll í samanburðarhópnum.

Í rannsókn HPV-023, var einstaklingum úr brasilíska þýðinu (N=437) í rannsókn 001/007, fylgt eftir í að meðaltali 8,9 ár (staðalfrávik 0,4 ár) eftir fyrsta skammtinn. Við lok rannsóknar höfðu sýkingar eða vefjameinafræðileg sár tengd HPV-16 eða HPV-18 ekki komið fram í bólusetta hópnum í rannsókn HPV-023. Í lyfleysuhópnum komu fram 4 tilvik viðvarandi sýkinga í 6 mánuði og 1 tilvik viðvarandi sýkingar í 12 mánuði. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og lyfleysuhópsins fyrir þessa endapunkta.

Fyrirbyggjandi virkni gegn HPV-16/18 hjá konum sem ekki höfðu áður sýkst af HPV-16 og/eða HPV- 18

Í rannsókn HPV-008 var aðalgreiningin á virkni gerð hjá hópi bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP, According To Protocol cohort) (Bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun: í honum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni og voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 gegn HPV-gerðunum sem skoðaðar voru í greiningunni). Í þessum hópi voru konur með eðlilegar frumur eða frumubreytingar á lágu stigi í upphafi og aðeins voru útilokaðar konur með frumubreytingar á háu stigi (0,5% af öllu þýðinu). Talning tilvika í hópnum sem átti að bólusetja samkvæmt rannsóknaráætlun hófst á 1. degi eftir þriðja skammtinn af bóluefninu.

Alls voru 74% kvenna sem skráðar voru í rannsóknina ekki sýktar með HPV-16 eða HPV-18 (þ.e. DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í upphafi rannsóknarinnar).

Tvær greiningar hafa verið gerðar á rannsókn HPV-008: atvikstengd greining sem gerð var þegar a.m.k. 36 tilfelli af CIN2+, tengd HPV-16/18, höfðu safnast úr þýði samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP) og greining í lok rannsóknar.

Virkni bóluefnisins gegn meginendapunktinum CIN2+ í lok rannsóknar er sett fram í töflu 1. Í viðbótargreiningu var virkni Cervarix metin gegn CIN3+ tengdum HPV-16/18.

Tafla 1: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun)

 

HPV-16/18 endapunktur

 

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

 

 

 

Greining í lok rannsóknar(3)

 

 

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

 

 

n(2)

n

 

CIN2+

 

94,9% (87,7;98,4)

CIN3+

 

91,7% (66,6;99,1)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1)

Bólusettar skv. áætlun (ATP): í hópnum eru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar

 

og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6, fyrir viðkomandi HPV-gerðum

(2)

(HPV-16 eða HPV-18)

 

 

 

þ.m.t. 4 tilvik af CIN2+ og 2 tilvik af CIN3+ þar sem önnur gerð krabbameinsvaldandi HPV var greind í

 

frumubreytingunum, samhliða HPV-16 eða HPV-18. Þessi tilvik eru undanskilin í greiningu á HPV-gerðum

 

(sjá neðan við töflu).

 

 

 

(3) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Í atvikstengdu greiningunni var virkni 92,9% (96,1% CI: 79,9;98,3) gegn CIN2+ og 80% (96,1% CI: 0,3;98,1) gegn CIN3+. Að auki var sýnt fram á tölfræðilega marktæka virkni bóluefnisins gegn CIN2+ sem tengist HPV-16 eða HPV-18, fyrir hvora gerð fyrir sig.

Frekari rannsókn á tilvikunum sem innihéldu margar HPV-gerðir tók tillit til HPV-gerða sem greindar voru með pólýmerasakeðjuhvarfi (PCR) í að minnsta kosti öðru af fyrri frumufræðilegu sýnunum tveimur, auk gerða sem greindar voru í frumubreytingunum til að aðgreina HPV-gerðina(irnar) sem líklegast er að orsaki frumubreytingarnar (greining HPV-gerða). Þessi orsakatengslarannsókn (post- hoc analysis) útilokaði tilvik (í bólusetta hópnum og samanburðarhópnum) sem ekki voru talin orsakast af völdum HPV-16 eða HPV-18 sýkinga, sem viðkomandi fékk meðan á rannsókninni stóð. Samkvæmt orsakatengslagreiningu á HPV-gerðum var 1 tilvik af CIN2+ í bólusetta hópnum, á móti 92 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 98,9% (95% CI:93,8; 100)); og ekkert tilvik af CIN3+ í bólusetta hópnum, á móti 22 tilvikum í samanburðarhópnum (virkni 100% (95% CI: 81,8; 100)) við greiningu í lok rannsóknar.

Íatvikstengdu greiningunni var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, 94,1% (96,1% CI: 83,4; 98,5). Virkni bóluefnisins gegn CIN1+ í tengslum við HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætluninni, var 91,7% (96,1% CI: 82,4; 96,7). Í greiningunni í lok rannsóknar var virkni bóluefnisins gegn CIN1 í tengslum við HPV 16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun, 92,8% (95% CI: 87,1;96,4).

Ígreiningu við lok rannsóknar voru 2 tilfelli VIN2+ eða VaIN2+ í bólusetta hópnum og 7 tilfelli í samanburðarhópi þeirra sem bólusettar voru samkvæmt rannsóknaráætlun, sem tengdust HPV-16 eða HPV-18. Rannsóknin var ekki nógu umfangsmikil til að sýna fram á mun á milli bólusetta hópsins og samanburðarhópsins fyrir þessa endapunkta.

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6 mánuði og 12 mánuði) er tengjast HPV-16/18, sem kom fram hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 2.

Tafla 2: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (hjá hópnum sem bólusettur var samkvæmt rannsóknaráætlun (ATP cohort))

HPV-16/18 endapunktur

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 7.338)

(N = 7.305)

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

35/7.182

588/7.137

94,3% (92,0;96,1)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

26/7.082

354/7.038

92,9% (89,4;95,4)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun: í hópnum voru konur sem fengu 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar og neikvæðar fyrir mótefnum í mánuði 0 og DNA-neikvæðar í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum (HPV-16 eða HPV-18).

(2) meðaleftirfylgni var 40 mánuðir eftir 3. skammt

Niðurstöður atvikstengdu greiningarinnar varðandi virkni voru 94,3% (96,1% CI:91,5;96.3) gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og 91,4% (96,1% CI: 89,4;95,4) gegn viðvarandi sýkingu í 12 mánuði.

Virkni gegn HPV-16/18 hjá konum með staðfesta HPV-16 eða HPV-18 sýkingu í upphafi rannsóknar.

Engar vísbendingar komu fram um vörn gegn sjúkdómum af völdum HPV-gerða, sem konurnar voru þegar DNA-jákvæðar fyrir, við skráningu í rannsóknina. Hins vegar voru konur sem sýktar voru (HPV-DNA-jákvæðar) af annarri HPV-gerðinni sem bóluefnið er ætlað gegn, áður en bólusetningin fór fram, varðar gegn sjúkdómum af völdum hinnar HPV-gerðarinnar.

Virkni gegn HPV-gerðum 16 og 18 hjá konum með eða án fyrri sýkingar eða sjúkdóms

Í heildarþýði bólusettra (TVC, total vaccinated cohort) voru allir sem fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu, óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði voru konur með eða án yfirstandandi og/eða fyrri HPV-sýkinga. Talning tilvika í heildarþýði bólusettra hófst á 1. degi eftir fyrsta skammtinn.

Lægri virkni kemur fram hjá heildarþýði bólusettra þar sem í þessu þýði eru konur með sýkingar/frumubreytingar sem voru til staðar, sem ekki er reiknað með að verði fyrir áhrifum af Cervarix.

Heildarþýði bólusettra getur nálgast það að samsvara almennu þýði kvenna á aldrinum 15-25 ára.

Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18, sem komu fram hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar, er sett fram í töflu 3.

Tafla 3: Virkni bóluefnis gegn frumubreytingum á háu stigi er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra(1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

(N = 8.694)

(N = 8.708)

 

 

n

n

 

CIN2+

60,7% (49,6;69,5)

CIN3+

45,7% (22,9;62,2)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi n = fjöldi tilvika

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi. Í þessu þýði eru m.a. konur með undirliggjandi sýkingar/frumubreytingar

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýking í 6-mánuði og 12-mánuði) er tengjast HPV-16/18 hjá heildarþýði bólusettra í lok rannsóknarinnar er sett fram í töflu 4.

Tafla 4: Virkni bóluefnisins gegn veirufræðilegum endapunktum er tengjast HPV-16/18 (heildarþýði bólusettra)

HPV-16/18 endapunktur

 

Heildarþýði bólusettra (1)

 

 

Greining í lok rannsóknar (2)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni (95% CI)

 

 

 

 

 

n/N

n/N

 

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

504/8.863

1.227/8.870

60,9% (56,6;64,8)

Viðvarandi sýking í 12 mánuði

335/8.648

767/8.671

57,5% (51,7;62,8)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

 

 

 

n = fjöldi tilvika

 

 

 

(1) Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í upphafi.

(2) meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Heildaráhrif bóluefnisins á sjúkdómsbyrði vegna HPV-sýkinga í leghálsi.

Í HPV-008 rannsókninni var tíðni frumubreytinga í leghálsi á háu stigi borin saman á milli lyfleysuhópsins og hópsins sem fékk bóluefnið, óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum. Í heildarþýði bólusettra og heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga var sýnt fram á virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi í lok rannsóknarinnar (tafla 5).

Heildarþýði bólusettra án sýkingar/frumubreytinga er undirhópur heildarþýðisins, sem í eru konur með eðlilegar frumufræðilegar rannsóknaniðurstöður, sem voru HPV-DNA-neikvæðar fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-DNA-gerðum og sermisneikvæðar fyrir HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

Tafla 5. Virkni bóluefnisins gegn frumubreytingum í leghálsi á háu stigi óháð HPV-DNA-gerð í frumubreytingunum

 

 

Greining í lok rannsóknar (3)

 

Cervarix

Samanburður

% virkni

 

N

Tilvik

N

Tilvik

(95% CI)

CIN2+

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

64,9%

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(52,7;74,2)

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

33,1%

 

 

 

 

 

(22,2;42,6)

CIN3+

 

 

 

 

 

Heildarþýði bólusettra án

5.466

5.452

93,2%

sýkingar/frumubreytinga(1)

 

 

 

 

(78,9;98,7)

Heildarþýði bólusettra(2)

8.694

8.708

45,6%

 

 

 

 

 

(28,8;58,7)

N = fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

(1)Heildarþýði bólusettra án sýkinga/frumubreytinga: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu) og voru með eðlilegar frumur, voru HPV-DNA-neikvæðir fyrir 14 krabbameinsvaldandi HPV-gerðum og höfðu ekki mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 í upphafi.

(2)Heildarþýði bólusettra: í hópnum voru allir sem voru bólusettir (fengu a.m.k. einn skammt af bóluefninu), óháð HPV-DNA-stöðu þeirra, frumufræðilegum greiningum og mótefnastöðu í

upphafi.

(3)meðaleftirfylgni var 44 mánuðir eftir 1. skammt

Ígreiningu í lok rannsóknar fækkaði Cervarix ákveðnum aðgerðum á leghálsi (þ.m.t. keiluskurði með rafhníf [LEEP], keiluskurði með hefðbundnum hníf og leysigeislaaðgerðum) um 70,2% (95% CI: 57,8; 79,3) hjá heildarþýði bólusettra sem ekki höfðu fengið sýkingu/frumubreytingar og um 33,2% (95% CI: 20,8;43,7) hjá heildarþýði bólusettra.

Víxlverndandi virkni

Víxlverndunarvirkni Cervarix gegn vefjameinafræðilegum og veirufræðilegum endapunktum (viðvarandi sýkingu) hefur verið metin í rannsókn HPV-008, fyrir 12 krabbameinsvaldandi gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu. Rannsóknin gat ekki metið virkni gegn sjúkdómum af völdum einstakra HPV-gerða. Margar samhliða sýkingar, við miðlungsmiklar eða miklar forstigsbreytingar í leghálsi (CIN2+), trufluðu greiningu gegn meginendapunktinum. Ólíkt vefjameinafræðilegu endapunktunum, verða veirufræðilegu endapunktarnir fyrir minni truflun af samhliða sýkingum. HPV-31, 33 og 45 sýndu viðvarandi víxlvernd, fyrir endapunkta viðvarandi sýkingar í 6 mánuði og CIN2+, hjá öllum þýðum rannsóknarinnar.

Virkni bóluefnisins í lok rannsóknarinnar gegn viðvarandi sýkingu í 6 mánuði og CIN2+ í tengslum við einstakar gerðir HPV sem ekki eru í bóluefninu er sett fram í töflu 6 (þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun).

Tafla 6: Virkni bóluefnis gegn krabbameinsvaldandi HPV-gerðum, sem ekki eru í bóluefninu

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun (1)

HPV-gerð

Viðvarandi sýking í 6 mánuði

 

CIN2+

 

 

Cervarix

Saman-

% virkni

Cervarix

Saman-

 

% virkni

 

 

burður

(95% CI)

 

burður

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n

n

 

n

n

 

HPV-16-tengdar

gerðir (A9-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-31

76,8%

 

87,5%

 

 

 

(69,0;82,9)

 

 

 

(68,3;96,1)

HPV-33

44,8%

 

68,3%

 

 

 

(24,6;59,9)

 

 

 

(39,7;84,4)

HPV-35

-19,8%

 

62,5%

 

 

 

(<0;17,2)

 

 

 

(<0;93,6)

HPV-52

8,3%

 

27,6%

 

 

 

(<0;21,0)

 

 

 

(<0;59,1)

HPV-58

-18,3%

 

28,5%

 

 

 

(<0;7,7)

 

 

 

(<0;65,7)

HPV-18-tengdar

gerðir (A7-tegundir)

 

 

 

 

 

HPV-39

4,8%

 

74,9%

 

 

 

(<0;23,1)

 

 

 

(22,3;93,9)

HPV-45

73,6%

 

81,9%

 

 

 

(58,1;83,9)

 

 

 

(17,0;98,1)

HPV-59

-7,5%

 

80,0%

 

 

 

(<0;23,8)

 

 

 

(<0;99,6)

HPV-68

2,6%

 

26,8%

 

 

 

(<0;21,9)

 

 

 

(<0;69,6)

Aðrar gerðir

 

 

 

 

 

 

 

HPV-51

16,6%

 

54,4%

 

 

 

(3,6;27,9)

 

 

 

(22,0;74,2)

HPV-56

-5,3%

 

46,1%

 

 

 

(<0;13,1)

 

 

 

(<0;81,8)

HPV-66

2,3%

 

56,4%

 

 

 

(<0;19,6)

 

 

 

(<0;84,8)

n = fjöldi tilvika

(1) Bólusettar skv. áætlun; í hópnum voru konur sem höfðu fengið 3 skammta af bóluefni, voru DNA-neikvæðar í mánuði 0 og í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerðum

Öryggismörk fyrir virkni bóluefnisins voru reiknuð út. Þegar gildið 0 kemur fram, þ.e. þegar neðri mörk CI eru < 0 var virknin ekki talin tölfræðilega marktæk.

Virkni gegn CIN3 var aðeins staðfest fyrir HPV-31 og engar vísbendingar voru um vörn gegn AIS fyrir neinar þessara HPV-gerða.

Verkun hjá konum 26 ára og eldri

Virkni Cervarix var metin í tvíblindri, slembaðri III. stigs klínískri rannsókn (HPV-015) sem 5.778 konur á aldrinum 26-72 ára (miðgildi: 37,0 ára) tóku þátt í. Rannsóknin var gerð í Norður

Ameríku, Suður Ameríku, Asíu og Evrópu.Lokagreining var gerð þegar niðurstöður rannsóknarinnar lágu fyrir, 7 árum eftir fyrstu bólusetningu.

Aðalendapunkturinn var samsetning af veirufræðilegum og vefjameinafræðilegum endapunkti: HPV-16/18 tengd 6-mánaða viðvarandi sýking og/eða CIN1+. Aðalgreining á virkni var gerð á þýði bólusettra samkvæmt rannsóknaráætlun varðandi virkni og heildarþýði bólusettra sem náði til undirhóps með allt að 15% kvenna með sögu um HPV-tengda sýkingu eða sjúkdóm (skilgreint sem tvö eða fleiri óeðlileg stroksýni í röð, óeðlileg leggangaspeglun, eða vefjasýni eða meðferð á leghálsi eftir óeðlilegt stroksýni eða niðurstöður úr leggangaspeglun). Að taka þennan undirhóp með gerði kleift mat á fyrirbyggjandi verkun hjá þýði sem talið er að endurspegli aðstæður í raun og veru, því að fullorðnar konur í þessum aldurshópi er yfirleitt markhópur fyrir leghálsskimun.

Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir er tekin saman í eftirfarandi töflu.

Engin gögn liggja fyrir um hvort forvörn gegn viðvarandi sýkingu sem stendur yfir í a.m.k. 6 mánuði sé viðeigandi viðmið varðandi forvörn gegn leghálskrabbameini hjá konum á aldrinum 26 ára og eldri

Tafla 7 – Virkni bóluefnis þegar niðurstöður rannsóknar lágu fyrir í rannsókn HPV-015

Enda-

Bólusettar samkvæmt rannsóknaráætlun(1)

 

Heildarþýði bólusettra(2)

punktur

Cervarix

Saman-

% Virkni

Cervarix

 

Saman-

% Virkni

 

burður

 

burður

 

 

(96,2% CI)

 

 

(96,2% CI)

 

n/N

n/N

n/N

 

n/N

 

 

 

 

 

 

 

HPV-16/18

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

7/1852

71/1818

90,5%

93/2768

 

209/2778

56,8%

sýking í

 

 

(78,6; 96,5)

 

 

 

(43,8; 67,0)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

og/eða CIN1+

 

 

 

 

 

 

 

Viðvarandi

6/1815

67/1786

91,4%

74/2762

 

180/2775

60%

sýking í

 

 

(79,4; 97,1)

 

 

 

(46,4; 70,4)

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

CIN2+

1/1852

6/1818

83,7%

33/2733

 

51/2735

35,8%

 

 

 

(<0; 99,7)

 

 

 

(<0; 61,0)

ASC-US+

3/1852

47/1818

93,8%

38/2727

 

114/2732

67,3%

 

 

 

(79,9; 98,9)

 

 

 

(51,4; 78,5)

Viðvarandi

3/851

13/837

78%

42/1211

 

65/1192

38,7%

sýking í

 

 

(15,0; 96,4)

 

 

 

(6,3; 60,4)

6 mánuði hjá

 

 

 

 

 

 

 

einstaklingum

 

 

 

 

 

 

 

sermis-

 

 

 

 

 

 

 

jákvæðum í

 

 

 

 

 

 

 

upphafi

 

 

 

 

 

 

 

eingöngu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Víxlverndandi virkni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

10/2073

29/2090

65,8%

51/2762

71/2775

29%

Viðvarandi

 

 

(24,9; 85,8)

 

 

 

(<0; 52,5)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-45

9/2106

30/2088

70,7%

22/2762

60/2775

63,9%

Viðvarandi

 

 

(34,2; 88,4)

 

 

 

(38,6; 79,6)

sýking í

 

 

 

 

 

 

 

6 mánuði

 

 

 

 

 

 

 

HPV-31

5/2117

23/2127

78,4%

34/2727

55/2732

38,7%

ASC-US+

 

 

(39,1; 94,1)

 

 

 

(2,0; 62,3)

HPV-45

5/2150

23/2125

78,7%

13/2727

38/2732

66,1%

ASC-US+

 

 

(40,1; 94,1)

 

 

 

(32,7; 84,1)

N= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi

n= fjöldi einstaklinga í hverjum hópi sem greinir frá a.m.k. einu tilviki CI = öryggismörk (Confidence Interval)

ASC-US = Frábrigðilegar frumur með óákvarðað mikilvægi (óeðlilegar frumur) (Atypical Cells of

Undetermined Significance (abnormal cytology))

(1)3 skammtar af bóluefni, DNA-neikvæð og sermisneikvæð í mánuði 0 (nema annað sé tilgreint) og DNA- neikvæð í mánuði 6 fyrir viðkomandi HPV-gerð (HPV-16 og/eða HPV-18)

(2)a.m.k. einn skammtur af bóluefni óháð HPV-DNA og sermisstöðu (nema annað sé tilgreint) í mánuði 0. Að meðtöldum 15% einstaklinga með fyrri sögu um HPV-sjúkdóm/sýkingu

Virkni gegn ASC-US (óeðlilegar frumur) í tengslum við krabbameinsvaldandi tegundir sem ekki eru í bóluefninu var 37,2% (96,2% CI [21,3; 50,1]) (bólusettir samkvæmt rannsóknaráætlun).

Virkni gegn CIN1+ óháð HPV tegundinni sem greindist í forstigsbreytingunum var 22,9% (96,2% CI [4,8; 37,7]) (heildarþýði bólusettra).

Engin gögn voru til staðar um vörn gegn sjúkdómi af völdum HPV hjá þátttakendum á aldrinum 25 ára og eldri sem voru DNA jákvæðir og/eða með óeðlilegar frumur við inngöngu í rannsókn.

Ónæmingargeta

Ónæmissvörun við Cervarix eftir frumbólusetningaráætlunina

Engin lágmarksþéttni mótefna, til að fá vörn gegn miðlungsmiklum eða miklum forstigsbreytingum í leghálsi eða gegn viðvarandi sýkingu af völdum HPV-gerða tengdum bóluefninu, hefur verið skilgreind fyrir HPV-bóluefni.

Mótefnasvörun við HPV-16 og HPV-18 var mæld með gerða-sértæku, beinu ELISA-prófi (útgáfu 2, MedImmune aðferðafræði, breytt af GSK) sem sýnt hafði fylgni við hlutleysingarpróf sem byggir á gerviveirum (pseudovirion-based neutralisation assay (PBNA)).

Ónæmingargeta þriggja skammta af Cervarix hefur verið metin hjá 5.465 stúlkum og konum á aldrinum 9 til 55 ára og fleiri en 800 karlkyns þátttakendum á aldrinum 10 til 18 ára.

Í klínískum rannsóknum kom fram að af þeim sem höfðu engin mótefni í upphafi, höfðu meira en 99% myndað mótefni gegn bæði HPV-16 og HPV-18, einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra sem bóluefnið kallaði fram var vel fyrir ofan þá títra sem komu fram hjá konum sem áður höfðu smitast, en höfðu ráðið niðurlögum HPV-sýkingar (náttúrulegrar sýkingar). Einstaklingar sem höfðu mótefni í upphafi og einstaklingar sem höfðu engin mótefni í upphafi, náðu svipuðum títrum eftir bólusetningu.

Varanleiki ónæmissvörunar við Cervarix

Írannsókn 001/007 sem tók til kvenna sem voru á aldrinum 15 til 25 ára við bólusetningu, var metin ónæmissvörun við HPV-16 og HPV-18 í allt að 76 mánuði eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu.

Írannsókn 023 (hluti af rannsókn 001/007) var haldið áfram að meta ónæmissvörunina í allt að 113 mánuði. Upplýsingar um ónæmingargetu á tímabilinu [M107-M113] (mánuður 107 til mánuður 113) eftir fyrsta skammt af bóluefni lágu fyrir hjá 92 einstaklingum í bólusetta hópnum. Miðgildi eftirfylgni var 8,9 ár. Af þessum einstaklingum voru 100% (95% CI: 96,1;100) enn með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi.

Margfeldismeðaltal fyrir IgG-títra, eftir gjöf bóluefnisins, náði hámarki í mánuði 7, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18 og lækkaði síðan aftur og náði stöðugleika frá mánuði 18 að [M107-M113]-tímabilinu. Margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, fyrir bæði HPV-16 og HPV-18, var ennþá a.m.k. 10 sinnum hærra en margfeldismeðaltal títra samkvæmt ELISA, sem kom fram hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar HPV-sýkingar.

Írannsókn 008 var ónæmingargeta í allt að 48 mánuði svipuð svöruninni sem kom fram í rannsókn 001. Hvarfaferill hlutleysandi mótefna var svipaður.

Íannarri klínískri rannsókn (rannsókn 014), sem gerð var meðal kvenna á aldrinum 15 til 55 ára, höfðu allar konurnar myndað mótefni gegn HPV, bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7). Hins vegar voru margfeldismeðaltalstítrar lægri hjá konum eldri en 25 ára. 470 þátttakendum (142 á

aldrinum 15-25 ára, 172 á aldrinum 26-45 ára og 156 á aldrinum 46-55 ára) sem luku rannsókn HPV-014 og fengu 3 skammta áætlunina var fylgt eftir í allt að 10 ár í framhaldsrannsókninni HPV-060. Tíu árum eftir að fyrsti skammturinn var gefinn voru 100% þátttakenda í 15-25 ára hópnum, 99,2% þátttakenda í 26-45 ára hópnum og 96,3% þátttakenda í 46-55 ára hópnum enn mótefnajákvæðir fyrir HPV-16 og 99,2%, 93,7% og 83,8% fyrir HPV-18, í sömu röð. Í öllum aldurshópum voru margfeldismeðaltalstítrar a.m.k. 5- til 32-faldir fyrir HPV-16 og 3- til 14-faldir fyrir HPV-18 yfir því sem fram kemur hjá konum sem höfðu ráðið niðurlögum náttúrulegrar sýkingar af völdum beggja mótefnavaka.

Staðfesting á ónæmisminnissvörun

Í rannsókn 024 (hluti af rannsókn 001/007), var 65 einstaklingum gefinn ögrunarskammtur (challenge dose) af Cervarix, að meðaltali 6,8 árum eftir gjöf fyrsta skammtsins af bóluefninu. Ónæmisminnissvörun kom fram við HPV-16 og HPV-18 (með ELISA) einni viku og einum mánuði eftir gjöf ögrunarskammtsins. Margfeldismeðaltöl títra einum mánuði eftir ögrunarskammtinn voru hærri en þau sem komu fram einum mánuði eftir þriggja skammta frumbólusetninguna.

Virkni Cervarix yfirfærð frá ungum fullorðnum konum til unglinga

Íheildargreiningu (HPV-029,-30 og -48) höfðu 9 ára stúlkur myndað mótefni gegn HPV-16 í 99,7% tilvika og HPV-18 í 100% tilvika, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. 1,4-falt hærra en hjá stúlkum á aldrinum 10-14 ára og 2,4-falt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Ítveimur klínískum rannsóknum (HPV-012 og -013), meðal stúlkna á aldrinum 10 til 14 ára, mynduðu allar stúlkurnar mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18, eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7), með margfeldismeðaltal títra a.m.k. tvöfalt hærra en hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Íklínískum rannsóknum (HPV-070 og HPV-048) hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára, sem fá tveggja skammta áætlun (0, 6 mánuðir eða 0, 12 mánuðir) og ungum konum á aldrinum 15-25 ára sem fá Cervarix samkvæmt hefðbundinni 0, 1, 6 mánaða áætlun, mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn HPV bæði af gerð 16 og 18 einum mánuði eftir seinni skammtinn. Ónæmissvörunin eftir 2 skammta hjá stúlkum 9 til14 ára var ekki síðri en svörun eftir 3 skammta hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára.

Á grundvelli þessara niðurstaðna fyrir ónæmingargetu er dregin sú ályktun að Cervarix hafi virkni á aldursbilinu frá 9 til 14 ára.

Tímalengd ónæmissvörunar hjá konum 26 ára og eldri

Í III. stigs rannsókninni (HPV-015) hjá konum 26 ára og eldri höfðu allir þátttakendur myndað mótefni einum mánuði eftir þriðja skammtinn. Eftir 84 mánuði, þ.e. 78 mánuðum eftir að bólusetningaráætluninni var að fullu lokið, voru 99,3% kvenna sem voru sermisneikvæðar í upphafi enn sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-16 og 95,9% sermisjákvæðar fyrir mótefnum gegn HPV-18. Allar konur sem voru sermisjákvæðar í upphafi voru áfram sermisjákvæðar bæði fyrir mótefnum gegn HPV-16 og HPV-18. Mótefnatítrar náðu hámarki í mánuði 7 og lækkuðu síðan smám saman að mánuði 18 og héldust stöðugir að mánuði 84.

Ónæmingargeta hjá körlum 10 til 18 ára

Ónæmingargeta hjá körlum var metin í 2 klínískum rannsóknum, HPV-011 (N=173) og HPV-040 (N=556). Upplýsingar sýndu hliðstæða ónæmingargetu hjá körlum og konum. Í rannsókn HPV-011 mynduðu allir þátttakendur mótefni gegn bæði HPV-16 og 18 og margfeldismeðaltöl títra (Geometric Mean Titers, GMT) voru ekki lægri en fram kom hjá konum á aldrinum 15 til 25 ára í rannsókn HPV-012.

Tenging klínískrar verkunar við frumubreytingar og krabbamein í endaþarmi

Engar rannsóknir á verkun Cervarix gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið gerðar. Hins vegar hafa rannsóknir sem gerðar hafa verið hjá stúlkum á aldrinum 9 til 14 ára (rannsókn HPV-071) og hjá konum á aldrinum 18 til 45 ára (HPV-010) stöðugt sýnt meiri ónæmisviðbrögð gagnvart Cervarix en gagnvart samanburðarlyfi þar sem niðurstöður um verkun gegn forstigsbreytingum í endaþarmi hafa verið afdráttarlausar og sýnt forvarnargildi.

Ónæmingargeta hjá HIV-smituðum konum

Í rannsókn HPV-020, sem gerð var í Suður Afríku, fengu 22 einstaklingar sem ekki voru HIV-smitaðir og 42 HIV-smitaðir einstaklingar (klínískt WHO-stig 1; hópur samkvæmt rannsóknaráætlun hvað varðar ónæmingargetu) Cervarix. Allir einstaklingarnir voru með mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 samkvæmt ELISA-prófi einum mánuði eftir þriðja skammtinn (í mánuði 7) og voru enn mótefnajákvæðir gegn HPV-16 og HPV-18 í mánuði 12. Margfeldismeðaltalstítrar virtust vera lægri hjá HIV-smitaða hópnum (95% öryggismörk án skörunar (non overlapping)). Klínísk þýðing þessarar niðurstöðu er ekki þekkt. Virk mótefni voru ekki ákvörðuð. Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi vernd gegn viðvarandi sýkingum eða forstigsbreytingum krabbameina hjá HIV-smituðum konum.

5.2 Lyfjahvörf

Á ekki við.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, bráðum eiturverkunum og eiturverkunum eftir endurtekna skammta, staðbundnu þoli, frjósemi, eiturverkunum á fósturvísi/fóstur og eiturverkunum eftir fæðingu (allt þar til brjóstagjöf er hætt).

Niðurstöður úr mótefnarannsóknum benda til þess að mótefni gegn HPV-16 og HPV-18 berist með mjólkinni hjá mjólkandi rottum. Hins vegar er ekki vitað hvort mótefni sem myndast eftir bólusetningu skilst út í brjóstamjólk hjá konum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumklóríð (NaCl)

Natríumdíhýdrógenfosfatdíhýdrat (NaH2PO4.2 H2O)

Vatn fyrir stungulyf

Um ónæmisglæða, sjá kafla 2.

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf, þar sem rannsóknir á samrýmanleika hafa ekki verið gerðar.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

Cervarix skal gefið eins fljótt og unnt er eftir að það er tekið úr kæli.

Hins vegar hefur verið sýnt fram á stöðugleika við geymslu utan kælis í allt að 3 daga við hitastig á bilinu 8°C til 25°C eða allt að 1 dag við 25°C til 37°C. Hafi bóluefnið ekki verið notað innan þess tíma skal farga því.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Má ekki frjósa.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

0,5 ml dreifa í áfylltri sprautu (gler af gerð I) með stimpiltappa (bútýlgúmmí), með eða án nála.

Pakkningastærðir: 1 eða 10 áfylltar sprautur með eða án nála.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Við geymslu sprautunnar getur myndast fíngert hvítt botnfall með tærum vökva ofan á. Þetta eru ekki merki um skemmdir.

Skoða skal bóluefnið bæði áður og eftir að það er hrist, m.t.t. aðskotahluta og/eða óeðlilegs útlits, áður en það er gefið.

Ef um annað hvort er að ræða skal bóluefninu fargað.

Bóluefnið skal hrista vel áður en það er notað.

Leiðbeiningar um gjöf bóluefnisins í áfylltri sprautu

1.Haltu á sprautuhólknum í annarri hendi

(forðist að halda í sprautustimpillinn),

losaðu sprautulokið með því að snúa því rangsælis.

Sprautustimpill

Sprautuhólkur

Sprautulok

2.Til að festa nálina við sprautuna; snúðu nálinni réttsælis inn í sprautuna þar til þú finnur að hún læsist.

3.Fjarlægðu nálarhlífina, sem getur stundum verið svolítið stíf.

Nálarhlíf

4.Gefðu bóluefnið.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

GlaxoSmithKline Biologicals s.a.

Rue de l'Institut 89

B-1330 Rixensart, Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/419/004

EU/1/07/419/005

EU/1/07/419/006

EU/1/07/419/007

EU/1/07/419/008

EU/1/07/419/009

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. september 2007.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 17. september 2012.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf