Cholib (fenofibrate / simvastatin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C10BA04

1.HEITI LYFS

Cholib 145 mg/20 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 145 mg af fenófíbrati og 20 mg af simvastatíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 160,1 mg af laktósa (sem einhýdrat), 145 mg af súkrósa, 0,7 mg af lesitíni (úr sojabaunum (E322)) og 0,17 mg af sólsetursgulum FCF (E110).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Sporöskjulaga, tvíkúpt, brún, 19,3 x 9,3 mm filmuhúðuð tafla með sniðbrúnum og áletruninni 145/20 á annarri hliðinni og kennimerki Abbott á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Cholib er ætlað sem viðbótarmeðferð ásamt mataræði og hreyfingu hjá fullorðnum sjúklingum með mikla áhættuþætti varðandi hjarta- og æðasjúkdóma og með blandaða blóðfitutruflun til að lækka gildi þríglýseríða og hækka gildi HDL-kólesteróls þegar fullnægjandi stjórn á gildum LDL–kólesteróls er náð með samsvarandi skammti af simvastatíni í einlyfja meðferð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðhöndla skal aðrar orsakir of hárrar blóðfitu eins og ómeðhöndlaða sykursýki af tegund 2, skjaldvakabrest, nýrungaheilkenni, röskun á prótínum í blóði, lifrarsjúkdóm (með gallteppu), lyfjameðferð (s.s. inntöku á estrógenum) og áfengissýki nægilega vel áður en meðferð með Cholib er íhuguð og setja skal sjúklinga á hefðbundið kólesteról- og þríglýseríðlækkandi fæði sem halda ætti áfram ásamt meðferðinni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er ein tafla á dag. Forðast skal að drekka greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).

Fylgjast skal með svörun við meðferð með mælingum á gildum lípíða í sermi (heildarkólesteról (TC), LDL-kólesteról, þríglýseríð (TG)).

Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)

Ekki þarf að aðlaga skammta. Venjulegur skammtur er ráðlagður, nema fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 þegar ekki má nota Cholib (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Cholib má ekki nota hjá sjúklingum með miðlungs eða verulega skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 (sjá kafla 4.3).

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín./1,73 m2 (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Notkun Cholib hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð og því skal ekki nota lyfið hjá þessum hópi (sjá kafla 4.3).

Börn

Cholib er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára. (sjá kafla 4.3).

Lyfjagjöf

Gleypa skal hverja töflu heila með glasi af vatni. Ekki má mylja töflurnar eða tyggja þær. Taka má töflurnar með eða án matar (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

•Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, jarðhnetum, soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.4)

•Þekkt ljósofnæmi eða viðbrögð vegna ljóseiturhrifa meðan á meðferð með fíbrötum eða ketóprófenum stendur

•Virkur lifrarsjúkdómur eða óútskýrð viðvarandi hækkun á transamínösum í sermi

•Þekktur gallblöðrusjúkdómur

•Langvarandi eða bráð brisbólga að undanskilinni bráðri brisbólgu sem rekja má til alvarlegrar þríglýseríðahækkunar

•Miðlungsmikið eða verulega skert nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði < 60 ml/mín/1,73 m2)

•Samhliða gjöf á fíbrötum, statínum, danazóli, cíklósporíni eða öflugum cýtókróm P450 (CYP) 3A4 hemlum (sjá kafla 4.5)

•Börn (undir 18 ára aldri)

•Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

•Saga um vöðvakvilla og/eða rákvöðvalýsu með statínum og/eða fíbrötum eða staðfestur, hækkaður kreatín fosfókínasi sem er 5 falt yfir efri viðmiðunarmörkum (ULN) í fyrri meðferð með statíni (sjá kafla 4.4)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vöðvar

Eiturverkanir á beinagrindarvöðva, þ.m.t. örfá tilvik af rákvöðvalýsu með eða án nýrnabilunar, hafa verið tilkynnt í sambandi við gjöf á efnum sem lækka lípíð eins og fíbröt og statín. Þekkt er að hættan á vöðvakvilla vegna gjafar á statínum og fíbrötum tengist skammtinum af hvoru efni um sig og eiginleikum fíbratsins.

Skert virkni flutningsprótína

Skert virkni OATP-flutningsprótína í lifur (lífrænna anjónaflutningsfjölpeptíða) getur aukið altæka útsetningu fyrir simvastatíni og aukið hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu. Skert virkni getur komið fram í kjölfar hömlunar af völdum milliverkandi lyfja (t.d. cíklósporíns) eða hjá sjúklingum sem bera SLCO1B1 c.521T>C-arfgerð.

Sjúklingar sem bera genasamsætuna SLCO1B1 (c.521T>C) sem kóðar fyrir OATP1B1-prótín með minni virkni hafa meiri altæka útsetningu fyrir simvastatíni og aukna hættu á vöðvakvilla. Hættan á vöðvakvilla sem tengist stórum skammti af simvastatíni (80 mg) er almennt 1%, án erfðaprófana.

Byggt á niðurstöðum SEARCH-rannsóknarinnar, hefur komið í ljós að berar arfhreinnar C-samsætu (einnig nefndir CC), sem fengu meðferð með 80 mg, eru í 15% hættu á að fá vöðvakvilla innan árs, meðan áhættan er 1,5% hjá berum arfblendinnar C-samsætu (CT). Samsvarandi áhætta er 0,3% hjá sjúklingum með algengustu arfgerðina (TT) (sjá kafla 5.2).

Ónæmismiðlaður vöðvakvilli með drepi

Greint hefur verið frá tilvikum um ónæmismiðlaðan vöðvakvilla með drepi (immune-mediated necrotizing myopathy) sem kemur örsjaldan fyrir. Einkenni ónæmismiðlaðs vöðvakvilla með drepi eru þrálátur nærlægur vöðvaslappleiki og hækkuð sermisgildi kreatínkínasa, sem ganga ekki greiðlega til baka þrátt fyrir að meðferð með statíni sé hætt.

Ráðstafanir til að draga úr hættu á vöðvakvilla sem stafar af milliverkunum lyfja

Hættan á eiturverkunum á vöðva getur aukist ef Cholib er gefið með öðru fíbrati, statíni, níasíni, fúsidínsýru eða öðrum sértækum, samhliða efnum (sjá upplýsingar um sértækar milliverkanir í kafla 4.5). Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum

(≥ 1 g/dag) af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.

Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt með samhliða notkun á simvastatíni og öflugum cýtókróm hemlum (CYP) 3A4 (sjá kafla 4.5).

Ekki má gefa Cholib samhliða fúsidínsýru. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu

(þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu statín í samsettri meðferð með fúsidínsýru (sjá kafla 4.5). Hætta skal meðferð með statíní meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur, hjá þeim sjúklingum sem talið er að þurfi nauðsynlega á altækri meðferð með fúsidínsýru að halda. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar um leið og þeir finna fyrir einkennum um máttleysi í vöðvum, verk eða eymslum.

Hefja má aftur meðferð með statíni sjö dögum eftir að síðasti skammtur af fúsidínsýru hefur verið tekinn. Aðeins skal íhuga samhliða gjöf Cholib og fúsidínsýru í hverju tilviki fyrir sig og undir nánu eftirliti læknis, í þeim undantekningartilvikum þegar talin er þörf á langvarandi altækri meðferð með fúsidínsýru, t.d. í meðferð við alvarlegum sýkingum,

Mæling á kreatínkínasa

Ekki á að mæla kreatínkínasa í kjölfar erfiðra æfinga eða ef einhver þáttur er til staðar, sem líklegur er til að hækka kreatínkínasa, þar sem það gerir túlkun á gildum erfiðari. Ef gildi kretínkínasa hafa hækkað marktækt frá upphafsgildum (> 5-föld eðlileg efri viðmiðunarmörk) skal mæla gildin aftur innan 5 til 7 daga til að staðfesta niðurstöðurnar.

Fyrir meðferð

Upplýsa skal alla sjúklinga sem byrja í meðferð, eða sjúklinga sem verið er að auka skammt af simvastatíni hjá, um hættuna á vöðvakvilla og gefa þeim fyrirmæli um að tilkynna strax um alla óútskýrða vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru útsettir fyrir rákvöðvalýsu. Í því skyni að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínkínasa áður en meðferð er hafin þegar um er að ræða:

•Aldraða ≥ 65 ára

•Konur

•Skerta nýrnastarfsemi

•Ómeðhöndlaðan skjaldvakabrest

•Albúmínskort í blóði

•Einstaklings- eða fjölskyldusögu um arfgenga vöðvasjúkóma

•Sögu um eiturverkanir á vöðva vegna statíns eða fíbrats

•Misnotkun áfengis

Í slíkum aðstæðum þarf að íhuga áhættu af meðferð í tengslum við hugsanlegan ávinning og mælt er með klínísku eftirliti.

Til að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínfosfókínasa og mælt er með klínísku eftirliti.

Ef sjúklingur hefur áður fengið vöðvakvilla í meðferð með fíbrati eða statíni skal eingöngu hefja meðferð með öðru lyfi úr flokknum með varúð. Ef gildi kretínkínasa eru marktækt hækkaðir í upphafi (> 5-föld eðlileg efri viðmiðunarmörk) skal ekki hefja meðferð.

Ef grunur leikur á vöðvakvilla af einhverri annarri ástæðu skal hætta meðferð.

Stöðva skal tímabundið meðferð með Cholib nokkrum dögum fyrir áætlaða stóra skurðaðgerð og hvenær sem meiriháttar læknisfræðilegt ástand eða ástand sem krefst skurðaðgerðar kemur upp.

Lifrarsjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um hækkanir á gildum transamínasa hjá sumum sjúklingum í meðferð með simvastatíni eða fenófíbrati. Í meirihluta tilfella voru þessar hækkanir skammvinnar, minniháttar og án einkenna og ekki reyndist þörf á að hætta meðferð.

Fylgjast skal með gildum transamínasa áður en meðferð hefst, á 3 mánaða fresti fyrstu 12 mánuði meðferðarinnar og reglulega eftir það. Gefa skal gaum að sjúklingum sem sýna aukin gildi transamínasa og hætta meðferð ef gildi aspartat amínótransferasa (AST), einnig þekkt sem glútamic-oxaloacetic transamínasi í sermi (SGOT), og alanínamínótransferasa (ALT), eða einnig þekkt sem glútamic-pýruvic transamínasi í sermi (SGPT) hækka meira en 3 falt miðað við eðlileg efri viðmiðunarmörk.

Þegar einkenni koma fram sem benda til lifrarbólgu (t.d. gula, kláði) og greiningin er staðfest með blóðrannsóknum skal hætta meðferð með Cholib.

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum sem neyta mikils magns áfengis.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem taka fenófíbröt (sjá kafla 4.3 og 4.8). Það getur verið vegna meðferðarbrests hjá sjúklingum með alvarlega þríglýseríðahækkun eða hækkun á brisensímum vegna meðferðarinnar, eða að um afleiðingu af myndun steina eða leðju í gallvegum sé að ræða ásamt teppu í gallrás.

Nýrnastarfsemi

Ekki má nota Cholib þegar skerðing á nýrnastarfsemi er miðlungsmikil eða veruleg (sjá kafla 4.3).

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.2).

Tilkynnt hefur verið um hækkanir á kreatíníni í sermi sem gengu til baka hjá sjúklingum sem voru í einlyfja meðferð með fenófíbrati eða samhliða gjöf á statínum. Hækkanir á kretíníni í sermi urðu yfirleitt stöðugar með tímanum og án vísbendinga um áframhaldandi hækkun á kreatíníní í sermi við langtímameðferð og lækkuðu aftur að upphafsgildum eftir að meðferð var hætt.

Í klínískum rannsóknum reyndust 10% sjúklinga hafa hækkun á kreatíníni yfir 30 µmól/l miðað við upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni samanborið við 4,4% sem fengu einlyfja meðferð með statíni. 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf sýndu hækkanir á kreatíníni með klíníska þýðingu í gildin > 200 µmól/l.

Ef kreatíníngildin eru 50% yfir eðlilegum efri viðmiðunarmörkum skal stöðva meðferð. Ráðlagt er að mæla kreatínín fyrstu 3 mánuðina eftir upphaf meðferðar og reglulega þar á eftir.

Millivefslungnasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um tilvik af millivefslungnasjúkdómi með notkun sumra statína og fenófíbrats, einkum í langtímameðferðum (sjá kafla 4.8). Einkenni geta verið mæði, þurr hósti og almenn afturför í heilsu (þreyta, þyngdartap og hiti). Hætta skal meðferð með Cholib ef grunur leikur

á millivefslungnasjúkdómi hjá sjúklingi.

Sykursýki

Nokkrar vísbendingar eru um að flokkur statína hækki blóðsykur og geti valdið blóðsykurshækkun hjá sumum sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá sykursýki, sem nauðsynlegt er að meðhöndla með hefðbundinni umönnun fyrir sykursjúka. Þessi áhætta er hins vegar veigaminni en skerðingin sem næst á áhættunni fyrir æðar með notkun statína og ætti því ekki vera ástæða fyrir stöðvun meðferðar með statíni. Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, líkamsþyngdarstuðull (BMI) > 30 kg/ m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum

og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.

Bláæðasegarek

Í FIELD-rannsókninni var greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á nýgengi lungnasegareks (0,7% hjá hópnum á lyfleysu samanborið við 1,1% hjá hópnum á fenófíbrati; p=0,022) og aukningu, sem ekki var tölfræðilega marktæk, á segamyndun í djúpbláæðum (lyfleysa 1,0% 48/4900 sjúklingar) samanborið við fenófíbrat 1,4% (67/4895); p=0,074. Aukin hætta á segareki í bláæðum getur verið tengd hækkun á gildi hómócysteins, áhættuþætti fyrir segamyndun og öðrum óskilgreindum þáttum. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með sögu um lungnasegarek.

Hjálparefni

Þar sem lyfið inniheldur laktósa skulu sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, ekki nota lyfið.

Þar sem lyfið inniheldur súkrósa skulu sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasaþurrð ekki taka lyfið.

Þetta lyf inniheldur sólsetursgulan FCF (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum með Cholib.

Milliverkanir sem varða einlyfja meðferðir

Lyf sem hamla CYP 3A4

Simvastatín er hvarfefni cýtókróms P450 3A4.

Öflugir hemlar cýtókróms P450 3A4 auka hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu með því að auka þéttni HMG-CoA redúktasa og hamlandi virkni þeirra í plasma meðan á meðferð með simvastatíni stendur. Slíkir hemlar eru t.a.m. ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól, erýtrómýsín, klarítrómýsín, telitrómýsín, HIV-próteasahemlar (t.d. nelfínavír) og nefazódón.

Ekki má nota ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól, HIV-próteasahemla (t.d. nelfínavír), erýtrómýsín, klarítrómýsín, telitrómýsín og nefazódón samhliða lyfinu (sjá kafla 4.3). Ef meðferð með ítrakónazóli, ketókónazóli, posakónazóli, erýtrómýsíni, klarítrómýsíni eða telitrómýsíni er óhjákvæmileg verður að fresta meðferð með Cholib meðan á meðferðinni stendur. Gæta skal varúðar þegar Cholib er gefið með tilteknum öðrum og vægari CYP 3A4-hemlum: Flúkónazóli, verapamíl eða diltíazem (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Danazól

Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á danazóli og simvastatíni. Sjúklingar sem taka danazól eiga ekki að fá stærri skammt af simvastatíni en 10 mg daglega. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða danazóli (sjá kafla 4.3).

Cíklósporín

Hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á cíklósporíni og simvastatíni. Þótt verkunarhátturinn sé ekki að fullu kunnur hefur verið sýnt fram á að cíklósporín eykur útsetningu (AUC) fyrir simvastatínsýru í plasma, líklega að hluta til vegna hömlunar á CYP 3A4 og OATP-1B1 flutningsprótíni. Vegna takmörkunar á skammti af simvastatíni við 10 mg daglega hjá sjúklingum sem taka cíklósporín má ekki nota Cholib samhliða cíklósporíni (sjá kafla 4.3).

Amiodarón, amlódipín, diltíazem og verapamíl

Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða notkun á amiodaróni, amlódipíni, diltíazemi eða verapamíli og simvastatíni 40 mg á dag.

Tilkynnt var um vöðvakvilla í klínískri rannsókn hjá 6% sjúklinga sem fengu simvastatín 80 mg með amiodaróni, samanborið við 0,4% hjá sjúklingum sem fengu simvastatín 80 mg eingöngu.

Samhliða gjöf á amlódipíni og simvastatíni olli 1,6-faldri aukningu á útsetningu fyrir simvastatínsýru.

Samhliða gjöf á diltíazemi og simvastatíni olli 2,7-faldri aukningu á útsetningu fyrir simvastatínsýru, líklega vegna hömlunar á CYP 3A4.

Samhliða gjöf á verapamíli og simvastatíni leiddi til 2,3-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma líklega, að hluta til, vegna hömlunar á CYP 3A4.

Því skal skammturinn af Cholib ekki vera stærri en 145 mg/20 mg daglega hjá sjúklingum sem taka amiodarón, amlódipín, diltíazem eða verapamíl.

Önnur statín og fíbröt

Gemfíbrózíl veldur 1,9-faldri aukningu á AUC fyrir simvastatínsýru, líklega vegna hömlunar á ferlum glúkúróníðtengingar. Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt með samhliða notkun

á gemfíbrózíli og simvastatíni. Hættan á rákvöðvalýsu eykst einnig hjá sjúklingum sem fá önnur fíbröt eða statín samhliða. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða gemfíbrózíli, öðrum fíbrötum eða statínum (sjá kafla 4.3).

Níasín (nikótínsýra)

Tilvik af vöðvakvilla/rákvöðvalýsu hafa verið tengd við samhliða gjöf á statínum og níasíni

(nikótínsýru) við blóðfitulækkandi skammta (≥ 1 g/dag) og þekkt er að níasín og statín geta valdið vöðvakvilla þegar þau eru gefin ein sér.

Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum (≥ 1 g/dag)

af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.

Fúsidínsýra

Hættan á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu, getur aukist með samhliða gjöf á fúsidínsýru og statínum í altækri meðferð. Slík samhliða gjöf getur aukið plasmaþéttni beggja lyfjanna. Milliverkanir af slíkri gjöf (hvort sem það er vegna lyfhrifa, lyfjahvarfa eða hvoru tveggja) eru enn óþekktar. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu (þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu þessa samsetningu.

Ef meðferð með fúsidínsýru er nauðsynleg skal hætta meðferð með Cholib meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur (sjá einnig kafla 4.4).

Greipaldinsafi

Greipaldinsafi hamlar CYP 3A4. Samhliða neysla á greipaldinsafa í miklu magni (meira en 1 lítri daglega) og notkun simvastatíns leiddi til 7-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma. Neysla á 240 ml af greipaldinsafa að morgni og inntaka simvastatíns að kvöldi leiddi

einnig til 1,9-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma. Því skal forðast neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með Cholib stendur.

Kolsisín

Tilkynningar um vöðvakvilla og rákvöðvalýsu hafa borist varðandi samhliða gjöf á kolsisíni og simvastatíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því er ráðlagt að fylgjast náið með klínísku ástandi sjúklinga sem taka kolsisín og Cholib.

K-vítamínhemlar

Fenófíbrat og simvastatín auka áhrif K-vítamínhemla og geta aukið hættuna á blæðingum. Mælt er með því að skammturinn af þessum segavarnarlyfjum til inntöku sé minnkaður um u.þ.b. einn þriðja við upphaf meðferðar og svo breytt smám saman ef þörf er á skv. INR-eftirliti (International Normalised Ratio). Ákvarða skal INR áður en meðferð með Cholib byrjar og nægilega oft, snemma í meðferðinni, til að tryggja að engar marktækar breytingar á INR komi fram. Þegar búið er að skrá

stöðugt INR-hlutfall, má fylgjast með því með þeim millibilum sem eru yfirleitt ráðlögð fyrir sjúklinga á þessum segavarnarlyfjum til inntöku. Ef skammtinum af Cholib er breytt eða meðferðin stöðvuð skal endurtaka sama ferlið. Meðferð með Cholib hefur ekki verið tengd við blæðingar hjá sjúklingum sem ekki taka segavarnarlyf.

Glítazón

Greint hefur verið frá einhverjum tilvikum af mótsagnakenndri lækkun á HDL-kólesteróli sem gengur til baka, með samhliða gjöf á fenófíbrati og glítazónum. Því er ráðlagt að fylgjast með HDL-kólesteróli ef Cholib er gefið samhliða glítazóni og stöðva aðra hvora meðferðina ef gildi HDL-kólesteróls reynist of lágt.

Rífampisín

Sökum þess að rífampisín er öflugur CYP 3A4-örvi sem truflar umbrot simvastatíns kunna sjúklingar, sem gangast undir langtímameðferð með rífampisíni (t.d. berklameðferð), að finna fyrir minni verkun simvastatíns. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum minnkaði útsetning fyrir simvastatínsýru í plasma

um 93% með samhliða gjöf á rífampisíni.

Áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja

Fenófíbröt og simvastatín eru hvorki hemlar né örvar fyrir CYP 3A4. Því er ekki búist við að Cholib hafi áhrif á plasmaþéttni efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP 3A4.

Fenófíbröt og simvastatín eru ekki hemlar fyrir CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 1A2. Fenófíbrat er vægur til miðlungs öflugur hemill fyrir CYP 2C9 og veikur hemill fyrir CYP 2C19 og CYP 2A6.

Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum sem fá samhliða gjöf á Cholib og lyfjum sem umbrotna a CYP 2C19, CYP 2A6, eða sérstaklega af CYP 2C9 með þröngu lækningalegu bili, og mælt er með skammtaaðlögun á þessum lyfjum ef þörf er á.

Milliverkun milli simvastatíns og fenófíbrats

Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n= 85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.

Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI 24%-56%) þegar stakur 40 mg skammtur af simvastatíni var gefinn samhliða endurtekinni gjöf á fenófíbrati 160 mg. Í hinni rannsókninni [Bergman et al, 2004] leiddi endurtekin samhliða gjöf á bæði simvastatíni 80 mg og fenófíbrati 160 mg til 36% (90% CI 30%-42%) minnkunar á AUC fyrir simvastatínsýru. Í stærri rannsókninni kom fram 21% (90% CI 14%-27%) minnkun á AUC fyrir simvastatínsýru eftir endurtekna samhliða gjöf á 40 mg af simvastatíni og 145 mg af fenófíbrati að kvöldi. Þessi munur var ekki marktækur miðað við 29% (90% CI 22%-35%) minnkunina á AUC fyrir simvastatínsýru sem kom fram þegar samhliða gjöf fór fram með 12 tíma millibili: simvastatín 40 mg að kvöldi og fenófíbrat 145 mg að morgni.

Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.

Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á LDL-kólesteróli ekki talin marktækt frábrugðin því sem gerist þegar LDL– kólesteróli er stjórnað með simvastatíni eingöngu við upphaf meðferðar.

Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.

Ráðleggingar um ávísun lyfja með milliverkanir eru í yfirlitstöflu hér á eftir (sjá einnig kafla 4.2 og 4.3).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Cholib

Þar sem ekki má nota simvastatín á meðgöngu (sjá hér á eftir), má ekki nota Cholib meðan á meðgöngu stendur (sjá kafla 4.3).

Fenófíbrat

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun fenófíbrats á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísa við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Fenófíbrat skal því aðeins notað á meðgöngu eftir ítarlegt mat á ávinningi/áhættu.

Simvastatín

Ekki má nota Simvastatín á meðgöngu. Öryggi þess hjá þunguðum konum hefur ekki verið staðfest. Meðferð með simvastatíni hjá móður kann að draga úr gildum mevalónats hjá fóstri sem er undanfari myndunar kólesteróls. Því ættu þungaðar konur, konur sem reyna að verða þungaðar eða grunar að þær séu þungaðar ekki að nota simvastatín. Fresta skal meðferð með simvastatíni meðan á meðgöngu stendur eða þar til staðfest er að konan sé ekki þunguð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort fenófíbrat, simvastatín og/eða umbrotsefni þeirra skiljist út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Cholib (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Hjá dýrum hafa komið fram áhrif á frjósemi sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).

Engin klínísk gögn liggja fyrir um frjósemi í tengslum við notkun á Cholib.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Fenófíbrat hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Mjög sjaldan hefur verið greint frá tilvikum um sundl í tengslum við simvastatín eftir markaðssetningu. Hafa ætti þessa aukaverkun í huga við akstur og notkun véla meðan á meðferð með Cholib stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við meðferð með Cholib eru hækkun á kreatíníni

í blóði, sýking í efri hluta öndunarvegar, fjölgun blóðflagna, maga- og garnabólga og hækkuð gildi alanínamínótransferasa.

Tafla yfir aukaverkanir

Í fjórum, tvíblindum, klínískum rannsóknum sem stóðu í 24 vikur fengu 1.237 sjúklingar samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni. Í heildargreiningu á þessum fjórum rannsóknum voru hlutföllin fyrir stöðvun meðferða vegna aukaverkana sem komu fram, 5,0% (51 þátttakendur af 1012) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/20 mg á dag og 1,8% (4 þátttakendur af 225) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/40 mg á dag.

Aukaverkanir sem komu fram við meðferð og tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni eru birtar hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni.

Aukaverkanir af Cholib eru í samræmi við það sem vitað er um virku innihaldsefnin tvö: Fenófíbrat og simvastatín.

Tíðni aukaverkana er flokkuð með eftirfarandi hætti: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar

(≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir sem komu fram við samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni (Cholib)

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hækkun á kreatíníni í blóði: Hjá 10% sjúklinga hækkaði kreatínín í blóði meira en 30 µmól/l frá upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni á móti 4,4% með einlyfja meðferð með statíni. Hjá 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf var um að ræða klínískt marktæka hækkun á kreatíníni að gildum sem voru ≥ 200 µmól/l.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka efnið fyrir sig í lyfjasamsetningunni

Aðrar aukaverkanir sem tengjast notkun lyfja sem innihalda simvastatín eða fenófíbrat er komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu og geta hugsanlega komið fram með Cholib eru skráðar hér á eftir. Tíðniflokkar eru byggðir á fyrirliggjandi upplýsingum um simvastatín og fenófíbrat sem finna má í samantekt á eiginleikum lyfjanna og eru tiltækar hjá Evrópusambandinu.

Brisbólga

* Í FIELD-rannsókninni, sem var slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu og framkvæmd var á 9795 sjúklingum með sykursýki af tegund 2, kom fram tölfræðilega marktæk aukning á tilvikum um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu fenófíbrat miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu (0,8% samanborið við 0,5%; p=0,031).

Segarek

* Í FIELD-rannsókninni var greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á lungnasegareki (0,7% [32/4900 sjúklingum] hjá lyfleysuhópnum samanborið við 1,1% [53/4895 sjúklingum] hjá hópnum á fenófíbrati; p=0,022) og tölfræðilega ómarktækri aukningu á segamyndun í djúpbláæðum (með lyfleysu: 1,0% [48/4900 sjúklingum] samanborið við 1,4% með fenófíbrati [67/4895 sjúklingum]; p=0,074).

Vöðvakvilli

** Tilkynningar um vöðvakvilla í klínískri rannsókn voru algengar hjá sjúklingum í meðferð

með simvastatíni 80 mg/dag miðað við sjúklinga sem fengu 20 mg/dag (annars vegar 1,0% og hins vegar 0,02%).

Ofnæmisheilkenni

*** Mjög sjaldan hefur verið tilkynnt um það sem virðist vera ofnæmisheilkenni en til þeirra teljast nokkur af eftirfarandi einkennum: Ofnæmisbjúgur, heilkenni sem líkist rauðum úlfum, fjölvöðvagigt, húð- og vöðvaþroti, æðabólga, blóðflagnafæð, rauðkyrningager, hækkun á sökki rauðra blóðkorna (ESR), liðbólga og liðverkir, ofsakláði, ljósnæmi, hiti, roði, mæði og slappleiki.

Sykursýki

**** Sykursýki: Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, BMI > 30 kg/m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.

Hækkun á gildi hómócysteins í blóði

*****Í FIELD-rannsókninni var meðalhækkunin á á gildi hómócysteins í blóði hjá sjúklingum

ímeðferð með fenófíbrati 6,5 µmól/l og hún gekk til baka eftir að meðferð með fenófíbrati var hætt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9Ofskömmtun

Cholib

Ekkert sértækt mótefni er þekkt. Leiki grunur um ofskömmtun skal veita einkennameðferð og viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.

Fenófíbrat

Aðeins hafa borist fáar tilkynningar um tilvik ofskömmtunar með fenófíbrati. Í meirihluta tilvika var ekki tilkynnt um nein einkenni ofskömmtunar. Fenófíbrat skilst ekki út með blóðskilun.

Simvastatín

Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik ofskömmtunar með simvastatíni; hámarksskammturinn sem var tekinn var 3,6 g. Allir sjúklingarnir náðu sér án afleiðinga. Engin sérstök meðferð er þekkt við ofskömmtun. Í því tilfelli skal veita einkenna- og stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til temprunar á blóðfitu, HMG-CoA redúktasahemlar í blöndum með öðrum lyfjum til temprunar blóðfitu, ATC-flokkur: C10BA04

Verkunarháttur

Fenófíbrat

Fenófíbrat er fíbratsýruafleiða með blóðfitulækkandi verkun hjá mönnum í gegnum virkjun kjarnaviðtaka (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) af tegundinni alpha (PPARα).

Í gegnum virkjunina á PPARα virkjar fenófíbrat framleiðslu á lípóprótínlípasa og dregur úr framleiðslu á apóprótíni CIII. Virkjun á PPARα felur einnig í sér aukningu á myndun apóprótína AI og AII.

Simvastatín

Simvastatín, sem er óvirkur laktón, er vatnsrofið í lifrinni og verður að samsvarandi virkri beta-hýdroxýsýru sem hefur öfluga virkni til að hamla HMG-CoA redúktasa

(3 hýdroxý - 3 metýlglútarýl CoA redúktasi). Þetta ensím hvetur til ummyndunar á HMG-CoA yfir í mevalónat sem er snemmbært og hraðatakmarkandi skref í nýmyndun kólesteróls.

Cholib:

Cholib inniheldur fenófíbrat og simvastatín sem hafa mismunandi verkunarhætti eins og lýst er hér að framan.

Lyfhrif

Fenófíbrat

Rannsóknir með fenófíbrati á lípóprótínþáttum sýna fram á lækkun á gildum LDL- og VLDL-kólesteróls. Gildi HDL-kólesteróls hækka oft. Gildi LDL- og VLDL þríglýseríða lækka. Heildaráhrifin eru lækkun á hlutföllum lípóprótína með lágan og mjög lágan eðlismassa miðað við lípóprótín með háan eðlismassa.

Fenófíbrat hefur einnig þvagsýrulosandi áhrif sem leiða til lækkunar á þvagsýrugildum um sem nemur u.þ.b. 25%.

Simvastatín

Sýnt hefur verið fram á að simvastatín dragi bæði úr þéttni á venjulegu og hækkuðu LDL-kólesteróli. LDL er myndað úr prótíni með mjög lágan eðlismassa (VLDL) og sundrast aðallega vegna mikillar sækni LDL-viðtaka. Verkunarmáti simvastatíns sem sér um að lækka LDL-gildi getur bæði falið í sér minnkun á þéttni VLDL-kólesteróls og örvun á LDL-viðtakanum sem leiðir til skerðingar

á framleiðslu og aukinnar sundrunar á LDL-kólesteróli. Apólípóprótín B lækkar einnig verulega meðan á meðferð með simvastatín stendur. Enn fremur eykur simvastatín HDL-kólesteról hóflega og lækkar þríglýseríð í plasma. Afleiðing þessara breytinga er lækkun á hlutföllum heildarkólesteróls miðað við HDL-kólesteról og LDL-kólesteróls miðað við HDL-kólesteról.

Cholib

Viðkomandi áhrif af fenófíbrati og simvastatíni eru samverkandi.

Verkun og öryggi

Cholib

Fjórar klínískar meginrannsóknir hafa verið framkvæmdar samkvæmt klínískri rannsóknaráætlun. Í heildina voru þetta 7.583 þátttakendur með blandaða blóðfitutruflun sem fengu statín á 6-vikna prófunartímabili. Af þeim var 2.474 þátttakendum slembiraðað í 24-vikna meðferð þar

sem 1.237 þátttakendur fengu samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni og 1.230 þátttakendur fengu einlyfja meðferð með statíni en allar gjafir fóru fram á kvöldin.

Tegund statíns og skammtar sem gefnir voru:

Cholib 145/40

Rannsókn 0502 var metin sem föst skammtastærð af fenófíbrat-simvastatín samsetningu og statín samanburðarlyfi á tvíblinda 24-vikna tímabilinu. Megin skilmerki verkunar var yfirburðir samsetningar fenófíbrats 145 og simvastatíns 40 mg samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg á lækkun þríglýseríðs og LDL-kólesteróls sem og hækkun HDL-kólesteróls eftir 12. viku.

Í 12. og 24. viku sáust yfirburðir samsetningarinnar á fenófíbrati 145 mg og simvastatíni 40 mg (F145/S40) samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg (S40) á þríglýseríðlækkun og hækkun HDL-kólesteróls.

Samsetningin F145/S40 sýndi aðeins yfirburði yfir S40 í lækkun LDL-kólesteróls í 24. viku, frá því að vera 1,2% ómarktæk viðbótarlækkun á LDL-kólesteróli í 12. viku, yfir í tölfræðilega marktæka lækkun um 7,2% í 24. viku.

Hlutfallsleg breyting á gildum þríglýseríða (TG), LDL-kólesteróls og HDL-kólesteróls frá upphafsgildum til 12. og 24. viku

Heildargreining á sýnum þátttakenda

*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS)fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.

Í töflunni hér fyrir neðan koma fram niðurstöður úr 24.viku um þær líffræðilegu breytur sem skoðaðar voru.

F145/S40 sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði í öllum breytum nema í aukningu á ApoA1.

Fenófíbrat er óleysanlegt í vatni og það verður að taka inn með mat til að auðvelda frásog. Frásogseiginleikar þess eru bættir með því að nota míkrómalað fenófíbrat og NanoCrystal® tækni við samsetninguna á fenófíbrat 145 mg töflu.

Andstætt fyrri samsetningum með fenófíbrati er hámarksþéttnin í plasma og heildarútsetning blöndunnar, óháð fæðuneyslu.

Rannsókn á áhrifum fæðu, sem fólst í gjöf á þessari samsetningu á fenófíbrati 145 mg töflum og gefin var heilbrigðum karl- og kvenkyns þátttakendum á fastandi maga og með mjög fituríkri máltíð, benti til þess að útsetning (AUC og Cmax) fyrir fenófíbratsýru sé óháð fæðu. Þar af leiðandi má taka inn fenófíbrat í Cholib, án tillits til máltíða.

Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp.

Simvastatín er óvirkur laktón sem verður auðveldlega fyrir vatnsrofi in vivo og verður að samsvarandi beta-hýdroxýsýru sem er öflugur hemill HMG-CoA redúktasa. Vatnsrof fer að mestu leyti fram

í lifrinni; vatnsrof í plasma manna gerist afar hægt.

Simvastatín frásogast vel og útdráttur þess er verulegur í fyrstu umferð um lifur. Útdráttur í lifur er háður blóðflæðinu um lifur. Lifrin er meginstaðurinn fyrir starfsemi virka formsins. Aðgengi beta-hýdroxýsýrunnar að blóðrásinni eftir inntöku á simvastatíni reyndist vera minna en 5% af skammtinum. Hámarksþéttni virkra hemla í plasma næst u.þ.b. 1 - 2 klst. eftir gjöf á simvastatíni. Samhliða fæðuneysla hefur ekki áhrif á frásogið.

Lyfjahvörf með stökum og endurteknum skömmtum af simvastatíni sýndu að engin uppsöfnun lyfsins átti sér stað eftir endurtekna skammta.

Dreifing

Fenófíbratsýra er í miklum mæli bundin albúmíni í plasma (meira en 99%).

Prótínbinding simvastatíns og virka umbrotsefnis þess er > 95%.

Umbrot og brotthvarf

Eftir inntöku er fenófíbrat fljótt vatnsrofið af esterösum og verður að virka umbrotsefninu fenófíbratsýru. Ekkert óbreytt fenófíbrat finnst í plasma. Fenófíbrat er ekki hvarfefni fyrir CYP 3A4. Engin umbrot með lifrarfrymisögnum eiga sér stað.

Lyfið skilst út að mestu í þvagi. Nánast allt lyfið skilst út innan 6 daga. Fenófíbrat skilst aðallega út sem fenófíbratsýra og fenófíbratsýruglúkúróníð. Hjá öldruðum sjúklingum er greinanleg heildarúthreinsun fenófíbratsýru í plasma ekki öðruvísi.

Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp. Fenófíbratsýra skilst ekki út með blóðskilun.

Meðalhelmingunartími í plasma: Helmingunartími brotthvarfs fyrir fenófíbratsýru í plasma er u.þ.b. 20 klst.

Simvastatín er hvarfefni fyrir CYP 3A4. Simvastatín er tekið upp með virkum hætti í lifrarþekjufrumurnar af OATP1B1-flutningsprótíninu. Helstu umbrotsefni simvastatíns í plasma manna eru beta-hýdroxýsýran og fjögur virk umbrotsefni til viðbótar. Eftir inntöku manns á skammti af geislavirku simvastatíni skildist 13% af geislavirkninni út í þvagi og 60% í saur innan 96 klst. Magnið sem náðist úr saur stendur fyrir jafngildi frásogaðs lyfs sem skilst út í galli og líka lyf sem ekki frásogast. Í kjölfar inndælingar í bláæð með umbrotsefninu beta-hýdroxýsýru var helmingunartími þess að meðaltali 1,9 klst. Aðeins 0,3% að meðaltali af skammtinum sem gefinn var í bláæð skildist út í þvagi sem hemlar.

Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n=85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.

Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI 24%-56%) þegar stakur 40 mg skammtur af simvastatíni var gefinn samhliða endurtekinni gjöf á fenófíbrati 160 mg. Í hinni rannsókninni [Bergman et al, 2004] leiddi endurtekin samhliða gjöf á bæði simvastatíni 80 mg og fenófíbrati 160 mg til 36% (90% CI 30%-42%) minnkunar

áAUC fyrir simvastatínsýru. Í stærri rannsókninni kom fram 21% (90% CI 14%-27%) minnkun

áAUC fyrir simvastatínsýru eftir endurtekna samhliða gjöf á 40 mg af simvastatíni og 145 mg af fenófíbrati að kvöldi. Þessi munur var ekki marktækur miðað við 29% (90% CI 22%-35%)

minnkunina á AUC fyrir simvastatínsýru sem kom fram þegar samhliða gjöf fór fram með 12 tíma millibili: simvastatín 40 mg að kvöldi og fenófíbrat 145 mg að morgni.

Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.

Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á LDL-kólesteróli ekki talin marktækt frábrugðin því sem gerist þegar LDL–kólesteróli er stjórnað með simvastatíni eingöngu við upphaf meðferðar.

Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.

Sérstakir sjúklingahópar

Berar SLCO1B1 c.521T>C-genasamsætunnar hafa minni OATP1B1-virkni. Meðalútsetning (AUC) fyrir helsta virka umbrotsefninu simvastatínsýru er 120% hjá þeim sem bera arfblendna C-samsætu (CT) og 221% hjá arfhreinum berum (CC), samanborið við þá sjúklinga sem hafa algengustu arfgerðina (TT). Tíðni C-samsætunnar er 18% í evrópska þýðinu. Hjá sjúklingum með SLCO1B1- fjölbreytni er hætta á aukinni útsetningu fyrir simvastatíni sem kann að leiða til meiri hættu á rákvöðvalýsu (sjá kafla 4.4).

5.3Forklínískar upplýsingar

Ekki hafa verið gerðar neinar forklínískar rannsóknir á Cholib í samsettum fastaskammti.

Fenófíbrat

Rannsóknir á bráðum eiturverkunum hafa ekki gefið neinar upplýsingar sem skipta máli um sértækar eiturverkanir fenófíbrats.

Í þriggja mánaða rannsókn á rottum, sem ekki var klínísk, með fenófíbratsýru, virku

umbrotsefni fenófíbrats, komu fram eiturverkanir á beinagrindarvöðva (einkum þá sem voru auðugir af vöðvatrefjum af tegund I með hæga oxun) og hrörnun hjarta, blóðleysi og þyngdartap við útsetningu sem var ≥50-föld sú útsetning sem verður hjá mönnum hvað varðar eiturverkanir á beinagrind og

> 15-föld útsetning sem verður hjá mönnum hvað varðar eiturverkanir á hjartavöðva.

Vart varð við sár og fleiður sem gengu til baka, í meltingarvegi hunda sem fengu þriggja mánaða meðferð með útsetningu sem var u.þ.b. 7-föld miðað við klíníska útsetningu (AUC).

Rannsóknir á stökkbreytandi áhrifum fenófíbrats hafa reynst neikvæðar.

Fundist hafa lifraræxli í rannsóknum á krabbameinsvaldandi eiginleikum hjá rottum og músum sem rekja má til fjölgunar á oxunarögnum. Þessar breytingar eru sértækar fyrir nagdýr og hafa ekki komið fram hjá öðrum tegundum við sambærilegar skammtastærðir. Þetta hefur enga þýðingu fyrir notkun til meðferðar hjá mönnum.

Rannsóknir á músum, rottum og kanínum sýndu ekki fram á nein vanskapandi áhrif. Eiturverkanir á fósturvísa komu fram við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður. Við háa skammta varð vart við lengingu meðgöngutímans og vandkvæði við got.

Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun, sem gerðar voru með fenófíbrati og voru ekki klínískar, komu ekki fram nein áhrif á frjósemi. Þó varð vart við minnkun á magni sæðisfrumna sem gekk til baka, frymisbólumyndun í eistum og vanþroska í eggjastokkum í rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta með fenófíbratsýru hjá ungum hundum.

Simvastatín

Á grundvelli hefðbundinna dýrarannsókna sem varða lyfhrif, eiturverkanir eftir endurtekna skammta, eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif eru engar aðrar áhættur til staðar fyrir sjúklinginn en þær sem búast má við af völdum lyfjafræðilegs verkunarháttar. Við hámarks þolanlega skammta hjá bæði rottum og kanínum olli simvastatín engum vansköpunum hjá fóstrum, hafði engin áhrif á frjósemi, æxlun eða þroska nýgotinna unga.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Bútýlhýdroxýanisól (E320) Laktósaeinhýdrat Natríumlaurýlsúlfat Sterkja, forhleypt (maís) Natríumdókúsat

Súkrósi Sítrónusýru-mónóhýdrat (E330) Hýprómellósi (E464) Krospóvídón (E1202) Magnesíumsterat (E572)

Kísilrunninn, örkristallaður sellulósi (úr sellulósa, örkristöllum og kísil, vatnsfrí kvoða) Askorbínsýra (E300)

Filmuhúð:

Pólý (vínýlalkóhól), vatnsrofið að hluta (E1203)

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Lesitín (úr sojabaunum (E322))

Xantangúmmí (E415)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Sólsetursgulur FCF (E110)

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/Ál þynnur

Pakkningastærðir: 10, 30 og 90 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/13/866/001-002

EU/1/13/866/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. ágúst 2013.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Cholib 145 mg/40 mg filmuhúðaðar töflur

2. INNIHALDSLÝSING

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 145 mg af fenófíbrati og 40 mg af simvastatíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 194,7 mg af laktósa (sem einhýdrat), 145 mg af súkrósa og 0,8 mg af lesitíni (úr sojabaunum (E322)).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Sporöskjulaga, tvíkúpt, múrsteinsrauð, 19,3 x 9,3 mm filmuhúðuð tafla með sniðbrúnum og áletruninni 145/40 á annarri hliðinni og kennimerki Abbott á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Cholib er ætlað sem viðbótarmeðferð ásamt mataræði og hreyfingu hjá fullorðnum sjúklingum með mikla áhættuþætti varðandi hjarta- og æðasjúkdóma og með blandaða blóðfitutruflun til að lækka gildi þríglýseríða og hækka gildi HDL-kólesteróls þegar fullnægjandi stjórn á gildum LDL–kólesteróls er náð með samsvarandi skammti af simvastatíni í einlyfja meðferð.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðhöndla skal aðrar orsakir of hárrar blóðfitu eins og ómeðhöndlaða sykursýki af tegund 2, skjaldvakabrest, nýrungaheilkenni, röskun á prótínum í blóði, lifrarsjúkdóm (með gallteppu), lyfjameðferð (s.s. inntöku á estrógenum) og áfengissýki nægilega vel áður en meðferð með Cholib er íhuguð og setja skal sjúklinga á hefðbundið kólesteról- og þríglýseríðlækkandi fæði sem halda ætti áfram ásamt meðferðinni.

Skammtar

Ráðlagður skammtur er ein tafla á dag. Forðast skal að drekka greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).

Fylgjast skal með svörun við meðferð með mælingum á gildum lípíða í sermi (heildarkólesteról (TC), LDL-kólesteról, þríglýseríð (TG)).

Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)

Ekki þarf að aðlaga skammta. Venjulegur skammtur er ráðlagður, nema fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 þegar ekki má nota Cholib (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Cholib má ekki nota hjá sjúklingum með miðlungs eða verulega skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.3).

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.4).

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Notkun Cholib hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð og því skal ekki nota lyfið hjá þessum hópi (sjá kafla 4.3).

Börn

Cholib er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára. (sjá kafla 4.3).

Lyfjagjöf

Gleypa skal hverja töflu heila með glasi af vatni. Ekki má mylja töflurnar eða tyggja þær. Taka má töflurnar með eða án matar (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

•Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, jarðhnetum, soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.4)

•Þekkt ljósofnæmi eða viðbrögð vegna ljóseiturhrifa meðan á meðferð með fíbrötum eða ketóprófenum stendur

•Virkur lifrarsjúkdómur eða óútskýrð viðvarandi hækkun á transamínösum í sermi

•Þekktur gallblöðrusjúkdómur

•Langvarandi eða bráð brisbólga að undanskilinni bráðri brisbólgu sem rekja má til alvarlegrar þríglýseríðahækkunar

•Miðlungsmikið eða verulega skert nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði < 60 ml/mín/1,73 m2)

•Samhliða gjöf á fíbrötum, statínum, danazóli, cíklósporíni eða öflugum cýtókróm P450 (CYP) 3A4 hemlum (sjá kafla 4.5)

•Börn (undir 18 ára aldri)

•Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

•Saga um vöðvakvilla og/eða rákvöðvalýsu með statínum og/eða fíbrötum eða staðfestur, hækkaður kreatín fosfókínasi sem er 5 falt yfir efri viðmiðunarmörkum (ULN) í fyrri meðferð með statíni (sjá kafla 4.4)

•Samhliða gjöf á amíódaróni, verapamíl, amlódipíni eða diltíazem (sjá kafla 4.5)

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Vöðvar

Eiturverkanir á beinagrindarvöðva, þ.m.t. örfá tilvik af rákvöðvalýsu með eða án nýrnabilunar, hafa verið tilkynnt í sambandi við gjöf á efnum sem lækka lípíð eins og fíbröt og statín. Þekkt er að hættan á vöðvakvilla vegna gjafar á statínum og fíbrötum tengist skammtinum af hvoru efni um sig og eiginleikum fíbratsins.

Skert virkni flutningsprótína

Skert virkni OATP-flutningsprótína í lifur (lífrænna anjónaflutningsfjölpeptíða) getur aukið altæka útsetningu fyrir simvastatíni og aukið hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu. Skert virkni getur komið fram í kjölfar hömlunar af völdum milliverkandi lyfja (t.d. cíklósporíns) eða hjá sjúklingum sem bera SLCO1B1 c.521T>C-arfgerð.

Sjúklingar sem bera genasamsætuna SLCO1B1 (c.521T>C) sem kóðar fyrir OATP1B1-prótín með minni virkni hafa meiri altæka útsetningu fyrir simvastatíni og aukna hættu á vöðvakvilla. Hættan á vöðvakvilla sem tengist stórum skammti af simvastatíni (80 mg) er almennt 1%, án erfðaprófana.

Byggt á niðurstöðum SEARCH-rannsóknarinnar, hefur komið í ljós að berar arfhreinnar C-samsætu (einnig nefndir CC), sem fengu meðferð með 80 mg, eru í 15% hættu á að fá vöðvakvilla innan árs, meðan áhættan er 1,5% hjá berum arfblendinnar C-samsætu (CT). Samsvarandi áhætta er 0,3% hjá sjúklingum með algengustu arfgerðina (TT) (sjá kafla 5.2).

Í slíkum aðstæðum þarf að íhuga áhættu af meðferð í tengslum við hugsanlegan ávinning og mælt er með klínísku eftirliti.

Til að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínfosfókínasa og mælt er með klínísku eftirliti.

Ef sjúklingur hefur áður fengið vöðvakvilla í meðferð með fíbrati eða statíni skal eingöngu hefja meðferð með öðru lyfi úr flokknum með varúð. Ef gildi kretínkínasa eru marktækt hækkaðir í upphafi (> 5-föld eðlileg efri viðmiðunarmörk) skal ekki hefja meðferð.

Ef grunur leikur á vöðvakvilla af einhverri annarri ástæðu skal hætta meðferð.

Stöðva skal tímabundið meðferð með Cholib nokkrum dögum fyrir áætlaða stóra skurðaðgerð og hvenær sem meiriháttar læknisfræðilegt ástand eða ástand sem krefst skurðaðgerðar kemur upp.

Lifrarsjúkdómar

Tilkynnt hefur verið um hækkanir á gildum transamínasa hjá sumum sjúklingum í meðferð með simvastatíni eða fenófíbrati. Í meirihluta tilfella voru þessar hækkanir skammvinnar, minniháttar og án einkenna og ekki reyndist þörf á að hætta meðferð.

Fylgjast skal með gildum transamínasa áður en meðferð hefst, á 3 mánaða fresti fyrstu 12 mánuði meðferðarinnar og reglulega eftir það. Gefa skal gaum að sjúklingum sem sýna aukin gildi transamínasa og hætta meðferð ef gildi aspartat amínótransferasa (AST), einnig þekkt sem glútamic-oxaloacetic transamínasi í sermi (SGOT), og alanínamínótransferasa (ALT), eða einnig þekkt sem glútamic-pýruvic transamínasi í sermi (SGPT) hækka meira en 3 falt miðað við eðlileg efri viðmiðunarmörk.

Þegar einkenni koma fram sem benda til lifrarbólgu (t.d. gula, kláði) og greiningin er staðfest með blóðrannsóknum skal hætta meðferð með Cholib.

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum sem neyta mikils magns áfengis.

Brisbólga

Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem taka fenófíbröt (sjá kafla 4.3 og 4.8). Það getur verið vegna meðferðarbrests hjá sjúklingum með alvarlega þríglýseríðahækkun eða hækkun

á brisensímum vegna meðferðarinnar, eða að um afleiðingu af myndun steina eða leðju í gallvegum sé að ræða ásamt teppu í gallrás.

Nýrnastarfsemi

Ekki má nota Cholib þegar skerðing á nýrnastarfsemi er miðlungsmikil eða veruleg (sjá kafla 4.3).

Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.2).

Tilkynnt hefur verið um hækkanir á kreatíníni í sermi sem gengu til baka hjá sjúklingum sem voru í einlyfja meðferð með fenófíbrati eða samhliða gjöf á statínum. Hækkanir á kretíníni í sermi urðu yfirleitt stöðugar með tímanum og án vísbendinga um áframhaldandi hækkun á kreatíníní í sermi við langtímameðferð og lækkuðu aftur að upphafsgildum eftir að meðferð var hætt.

Í klínískum rannsóknum reyndust 10% sjúklinga hafa hækkun á kreatíníni yfir 30 µmól/l miðað við upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni samanborið við 4,4% sem fengu einlyfja meðferð með statíni. 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf sýndu hækkanir á kreatíníni með klíníska þýðingu í gildin > 200 µmól/l.

Ef kreatíníngildin eru 50% yfir eðlilegum efri viðmiðunarmörkum skal stöðva meðferð. Ráðlagt er að mæla kreatínín fyrstu 3 mánuðina eftir upphaf meðferðar og reglulega þar á eftir.

Millivefslungnasjúkdómur

Tilkynnt hefur verið um tilvik af millivefslungnasjúkdómi með notkun sumra statína og fenófíbrats, einkum í langtímameðferðum (sjá kafla 4.8). Einkenni geta verið mæði, þurr hósti og almenn afturför í heilsu (þreyta, þyngdartap og hiti). Hætta skal meðferð með Cholib ef grunur leikur

á millivefslungnasjúkdómi hjá sjúklingi.

Sykursýki

Nokkrar vísbendingar eru um að flokkur statína hækki blóðsykur og geti valdið blóðsykurshækkun hjá sumum sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá sykursýki, sem nauðsynlegt er að meðhöndla með hefðbundinni umönnun fyrir sykursjúka. Þessi áhætta er hins vegar veigaminni en skerðingin sem næst á áhættunni fyrir æðar með notkun statína og ætti því ekki vera ástæða fyrir stöðvun meðferðar með statíni. Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, líkamsþyngdarstuðull (BMI) > 30 kg/ m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum

og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.

Bláæðasegarek

Í FIELD-rannsókninni var greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á nýgengi lungnasegareks (0,7% hjá hópnum á lyfleysu samanborið við 1,1% hjá hópnum á fenófíbrati; p=0,022) og aukningu, sem ekki var tölfræðilega marktæk, á segamyndun í djúpbláæðum (lyfleysa 1,0% 48/4900 sjúklingar) samanborið við fenófíbrat 1,4% (67/4895); p=0,074. Aukin hætta á segareki í bláæðum getur verið tengd hækkun á gildi hómócysteins, áhættuþætti fyrir segamyndun og öðrum óskilgreindum þáttum. Klínískt mikilvægi þessa er óþekkt. Því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með sögu um lungnasegarek.

Hjálparefni

Þar sem lyfið inniheldur laktósa skulu sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, ekki nota lyfið.

Þar sem lyfið inniheldur súkrósa skulu sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasaþurrð ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum með Cholib.

Milliverkanir sem varða einlyfja meðferðir

Lyf sem hamla CYP 3A4

Simvastatín er hvarfefni cýtókróms P450 3A4.

Öflugir hemlar cýtókróms P450 3A4 auka hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu með því að auka þéttni HMG-CoA redúktasa og hamlandi virkni þeirra í plasma meðan á meðferð með simvastatíni stendur. Slíkir hemlar eru t.a.m. ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól, erýtrómýsín, klarítrómýsín, telitrómýsín, HIV-próteasahemlar (t.d. nelfínavír) og nefazódón.

Ekki má nota ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól, HIV-próteasahemla (t.d. nelfínavír), erýtrómýsín, klarítrómýsín, telitrómýsín og nefazódón samhliða lyfinu (sjá kafla 4.3). Ef meðferð með ítrakónazóli, ketókónazóli, posakónazóli, erýtrómýsíni, klarítrómýsíni eða telitrómýsíni er óhjákvæmileg verður að fresta meðferð með Cholib meðan á meðferðinni stendur. Gæta skal varúðar þegar Cholib er gefið með tilteknum öðrum og vægari CYP 3A4-hemlum: Flúkónazóli, verapamíl eða diltíazem (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Danazól

Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á danazóli og simvastatíni. Sjúklingar sem taka danazól eiga ekki að fá stærri skammt af simvastatíni en 10 mg daglega. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða danazóli (sjá kafla 4.3).

Cíklósporín

Hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á cíklósporíni og simvastatíni. Þótt verkunarhátturinn sé ekki að fullu kunnur hefur verið sýnt fram á að cíklósporín eykur útsetningu (AUC) fyrir simvastatínsýru í plasma, líklega að hluta til vegna hömlunar á CYP 3A4 og OATP-1B1 flutningsprótíni. Vegna takmörkunar á skammti af simvastatíni við 10 mg daglega hjá sjúklingum sem taka cíklósporín má ekki nota Cholib samhliða cíklósporíni (sjá kafla 4.3).

Amiodarón, amlódipín, diltíazem og verapamíl

Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða notkun á amiodaróni, amlódipíni, diltíazemi eða verapamíli og simvastatíni 40 mg á dag.

Tilkynnt var um vöðvakvilla í klínískri rannsókn hjá 6% sjúklinga sem fengu simvastatín 80 mg með amiodaróni, samanborið við 0,4% hjá sjúklingum sem fengu simvastatín 80 mg eingöngu.

Samhliða gjöf á amlódipíni og simvastatíni olli 1,6-faldri aukningu á útsetningu fyrir simvastatínsýru.

Samhliða gjöf á diltíazemi og simvastatíni olli 2,7-faldri aukningu á útsetningu fyrir simvastatínsýru, líklega vegna hömlunar á CYP 3A4.

Samhliða gjöf á verapamíli og simvastatíni leiddi til 2,3-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma líklega, að hluta til, vegna hömlunar á CYP 3A4.

Því skal skammturinn af Cholib ekki vera stærri en 145 mg/20 mg daglega hjá sjúklingum sem taka amiodarón, amlódipín, diltíazem eða verapamíl.

Önnur statín og fíbröt

Gemfíbrózíl veldur 1,9-faldri aukningu á AUC fyrir simvastatínsýru, líklega vegna hömlunar á ferlum glúkúróníðtengingar. Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt með samhliða notkun

á gemfíbrózíli og simvastatíni. Hættan á rákvöðvalýsu eykst einnig hjá sjúklingum sem fá önnur fíbröt eða statín samhliða. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða gemfíbrózíli, öðrum fíbrötum eða statínum (sjá kafla 4.3).

Níasín (nikótínsýra)

Tilvik af vöðvakvilla/rákvöðvalýsu hafa verið tengd við samhliða gjöf á statínum og níasíni (nikótínsýru) við blóðfitulækkandi skammta (≥ 1 g/dag) og þekkt er að níasín og statín geta valdið vöðvakvilla þegar þau eru gefin ein sér.

Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum (≥ 1 g/dag) af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.

Fúsidínsýra

Hættan á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu, getur aukist með samhliða gjöf á fúsidínsýru og statínum í altækri meðferð. Slík samhliða gjöf getur aukið plasmaþéttni beggja lyfjanna. Milliverkanir af slíkri gjöf (hvort sem það er vegna lyfhrifa, lyfjahvarfa eða hvoru tveggja) eru enn óþekktar. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu (þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu þessa samsetningu.

Ef meðferð með fúsidínsýru er nauðsynleg skal hætta meðferð með Cholib meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur (sjá einnig kafla 4.4).

Greipaldinsafi

Greipaldinsafi hamlar CYP 3A4. Samhliða neysla á greipaldinsafa í miklu magni (meira en 1 lítri daglega) og notkun simvastatíns leiddi til 7-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma. Neysla á 240 ml af greipaldinsafa að morgni og inntaka simvastatíns að kvöldi leiddi

einnig til 1,9-faldrar aukningar á útsetningu fyrir simvastatínsýru í plasma. Því skal forðast neyslu greipaldinsafa meðan á meðferð með Cholib stendur.

Kolsisín

Tilkynningar um vöðvakvilla og rákvöðvalýsu hafa borist varðandi samhliða gjöf á kolsisíni og simvastatíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því er ráðlagt að fylgjast náið með klínísku ástandi sjúklinga sem taka kolsisín og Cholib.

K-vítamínhemlar

Fenófíbrat og simvastatín auka áhrif K-vítamínhemla og geta aukið hættuna á blæðingum. Mælt er með því að skammturinn af þessum segavarnarlyfjum til inntöku sé minnkaður um u.þ.b. einn þriðja við upphaf meðferðar og svo breytt smám saman ef þörf er á skv. INR-eftirliti (International Normalised Ratio). Ákvarða skal INR áður en meðferð með Cholib byrjar og nægilega oft, snemma í meðferðinni, til að tryggja að engar marktækar breytingar á INR komi fram. Þegar búið er að skrá

stöðugt INR-hlutfall, má fylgjast með því með þeim millibilum sem eru yfirleitt ráðlögð fyrir sjúklinga á þessum segavarnarlyfjum til inntöku. Ef skammtinum af Cholib er breytt eða meðferðin stöðvuð skal endurtaka sama ferlið. Meðferð með Cholib hefur ekki verið tengd við blæðingar hjá sjúklingum sem ekki taka segavarnarlyf.

Glítazón

Greint hefur verið frá einhverjum tilvikum af mótsagnakenndri lækkun á HDL-kólesteróli sem gengur til baka, með samhliða gjöf á fenófíbrati og glítazónum. Því er ráðlagt að fylgjast með HDL-kólesteróli ef Cholib er gefið samhliða glítazóni og stöðva aðra hvora meðferðina ef gildi HDL-kólesteróls reynist of lágt.

Rífampisín

Sökum þess að rífampisín er öflugur CYP 3A4-örvi sem truflar umbrot simvastatíns kunna sjúklingar, sem gangast undir langtímameðferð með rífampisíni (t.d. berklameðferð), að finna fyrir minni verkun simvastatíns. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum minnkaði útsetning fyrir simvastatínsýru í plasma

um 93% með samhliða gjöf á rífampisíni.

Áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja

Fenófíbröt og simvastatín eru hvorki hemlar né örvar fyrir CYP 3A4. Því er ekki búist við að Cholib hafi áhrif á plasmaþéttni efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP 3A4.

Fenófíbröt og simvastatín eru ekki hemlar fyrir CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 1A2. Fenófíbrat er vægur til miðlungs öflugur hemill fyrir CYP 2C9 og veikur hemill fyrir CYP 2C19 og CYP 2A6.

Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum sem fá samhliða gjöf á Cholib og lyfjum sem umbrotna a CYP 2C19, CYP 2A6, eða sérstaklega af CYP 2C9 með þröngu lækningalegu bili, og mælt er með skammtaaðlögun á þessum lyfjum ef þörf er á.

Milliverkun milli simvastatíns og fenófíbrats

Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n= 85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.

Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI 24%-56%) þegar stakur 40 mg skammtur af simvastatíni var gefinn samhliða endurtekinni gjöf á fenófíbrati 160 mg. Í hinni rannsókninni [Bergman et al, 2004] leiddi endurtekin samhliða gjöf á bæði simvastatíni 80 mg og fenófíbrati 160 mg til 36% (90% CI 30%-42%) minnkunar

áAUC fyrir simvastatínsýru. Í stærri rannsókninni kom fram 21% (90% CI 14%-27%) minnkun

áAUC fyrir simvastatínsýru eftir endurtekna samhliða gjöf á 40 mg af simvastatíni og 145 mg af fenófíbrati að kvöldi. Þessi munur var ekki marktækur miðað við 29% (90% CI 22%-35%) minnkunina á AUC fyrir simvastatínsýru sem kom fram þegar samhliða gjöf fór fram með 12 tíma millibili: simvastatín 40 mg að kvöldi og fenófíbrat 145 mg að morgni.

Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.

Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á LDL-kólesteróli ekki talin marktækt frábrugðin því sem gerist þegar LDL–kólesteróli er stjórnað með simvastatíni eingöngu við upphaf meðferðar.

Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.

Ráðleggingar um ávísun lyfja með milliverkanir eru í yfirlitstöflu hér á eftir (sjá einnig kafla 4.2 og 4.3).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Cholib

Þar sem ekki má nota simvastatín á meðgöngu (sjá hér á eftir), má ekki nota Cholib meðan á meðgöngu stendur (sjá kafla 4.3).

Fenófíbrat

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun fenófíbrats á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísa við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Fenófíbrat skal því aðeins notað á meðgöngu eftir ítarlegt mat á ávinningi/áhættu.

Simvastatín

Ekki má nota Simvastatín á meðgöngu. Öryggi þess hjá þunguðum konum hefur ekki verið staðfest. Meðferð með simvastatíni hjá móður kann að draga úr gildum mevalónats hjá fóstri sem er undanfari myndunar kólesteróls. Því ættu þungaðar konur, konur sem reyna að verða þungaðar eða grunar að þær séu þungaðar ekki að nota simvastatín. Fresta skal meðferð með simvastatíni meðan á meðgöngu stendur eða þar til staðfest er að konan sé ekki þunguð.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort fenófíbrat, simvastatín og/eða umbrotsefni þeirra skiljist út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Cholib (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Hjá dýrum hafa komið fram áhrif á frjósemi sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).

Engin klínísk gögn liggja fyrir um frjósemi í tengslum við notkun á Cholib.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Fenófíbrat hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Mjög sjaldan hefur verið greint frá tilvikum um sundl í tengslum við simvastatín eftir markaðssetningu. Hafa ætti þessa aukaverkun í huga við akstur og notkun véla meðan á meðferð með Cholib stendur.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við meðferð með Cholib eru hækkun á kreatíníni

í blóði, sýking í efri hluta öndunarvegar, fjölgun blóðflagna, maga- og garnabólga og hækkuð gildi alanínamínótransferasa.

Tafla yfir aukaverkanir

Í fjórum, tvíblindum, klínískum rannsóknum sem stóðu í 24 vikur fengu 1.237 sjúklingar samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni. Í heildargreiningu á þessum fjórum rannsóknum voru hlutföllin fyrir stöðvun meðferða vegna aukaverkana sem komu fram, 5,0% (51 þátttakendur af 1012) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/20 mg á dag og 1,8% (4 þátttakendur af 225) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/40 mg á dag.

Aukaverkanir sem komu fram við meðferð og tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni eru birtar hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni.

Aukaverkanir af Cholib eru í samræmi við það sem vitað er um virku innihaldsefnin tvö: Fenófíbrat og simvastatín.

Tíðni aukaverkana er flokkuð með eftirfarandi hætti: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar

(≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir sem komu fram við samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni (Cholib)

Lýsing á völdum aukaverkunum

Hækkun á kreatíníni í blóði: Hjá 10% sjúklinga hækkaði kreatínín í blóði meira en 30 µmól/l frá upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni á móti 4,4% með einlyfja meðferð með statíni. Hjá 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf var um að ræða klínískt marktæka hækkun

á kreatíníni að gildum sem voru ≥ 200 µmól/l.

Viðbótarupplýsingar um hvort virka efnið fyrir sig í lyfjasamsetningunni

Aðrar aukaverkanir sem tengjast notkun lyfja sem innihalda simvastatín eða fenófíbrat er komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu og geta hugsanlega komið fram með Cholib eru skráðar hér á eftir. Tíðniflokkar eru byggðir á fyrirliggjandi upplýsingum um simvastatín og fenófíbrat sem finna má í samantekt á eiginleikum lyfjanna og eru tiltækar hjá Evrópusambandinu.

Brisbólga

* Í FIELD-rannsókninni, sem var slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu og framkvæmd var á 9795 sjúklingum með sykursýki af tegund 2, kom fram tölfræðilega marktæk aukning á tilvikum um brisbólgu hjá sjúklingum sem fengu fenófíbrat miðað við sjúklinga sem fengu lyfleysu (0,8% samanborið við 0,5%; p=0,031).

Segarek

* Í FIELD-rannsókninni var greint frá tölfræðilega marktækri aukningu á lungnasegareki (0,7% [32/4900 sjúklingum] hjá lyfleysuhópnum samanborið við 1,1% [53/4895 sjúklingum] hjá hópnum á fenófíbrati; p=0,022) og tölfræðilega ómarktækri aukningu á segamyndun í djúpbláæðum (með lyfleysu: 1,0% [48/4900 sjúklingum] samanborið við 1,4% með fenófíbrati [67/4895 sjúklingum]; p=0,074).

Vöðvakvilli

** Tilkynningar um vöðvakvilla í klínískri rannsókn voru algengar hjá sjúklingum í meðferð með simvastatíni 80 mg/dag miðað við sjúklinga sem fengu 20 mg/dag (annars vegar 1,0% og hins vegar 0,02%).

Ofnæmisheilkenni

*** Mjög sjaldan hefur verið tilkynnt um það sem virðist vera ofnæmisheilkenni en til þeirra teljast nokkur af eftirfarandi einkennum: Ofnæmisbjúgur, heilkenni sem líkist rauðum úlfum, fjölvöðvagigt, húð- og vöðvaþroti, æðabólga, blóðflagnafæð, rauðkyrningager, hækkun á sökki rauðra blóðkorna (ESR), liðbólga og liðverkir, ofsakláði, ljósnæmi, hiti, roði, mæði og slappleiki.

Sykursýki

**** Sykursýki: Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, BMI > 30 kg/m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.

Hækkun á gildi hómócysteins í blóði

***** Í FIELD-rannsókninni var meðalhækkunin á á gildi hómócysteins í blóði hjá sjúklingum í meðferð með fenófíbrati 6,5 µmól/l og hún gekk til baka eftir að meðferð með fenófíbrati var hætt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

4.9 Ofskömmtun

Cholib

Ekkert sértækt mótefni er þekkt. Leiki grunur um ofskömmtun skal veita einkennameðferð og viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.

Fenófíbrat

Aðeins hafa borist fáar tilkynningar um tilvik ofskömmtunar með fenófíbrati. Í meirihluta tilvika var ekki tilkynnt um nein einkenni ofskömmtunar. Fenófíbrat skilst ekki út með blóðskilun.

Simvastatín

Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik ofskömmtunar með simvastatíni; hámarksskammturinn sem var tekinn var 3,6 g. Allir sjúklingarnir náðu sér án afleiðinga. Engin sérstök meðferð er þekkt við ofskömmtun. Í því tilfelli skal veita einkenna- og stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf til temprunar á blóðfitu, HMG-CoA redúktasahemlar í blöndum með öðrum lyfjum til temprunar blóðfitu, ATC-flokkur: C10BA04

Verkunarháttur

Fenófíbrat

Fenófíbrat er fíbratsýruafleiða með blóðfitulækkandi verkun hjá mönnum í gegnum virkjun kjarnaviðtaka (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) af tegundinni alpha (PPARα).

Í gegnum virkjunina á PPARα virkjar fenófíbrat framleiðslu á lípóprótínlípasa og dregur úr framleiðslu á apóprótíni CIII. Virkjun á PPARα felur einnig í sér aukningu á myndun apóprótína AI og AII.

Simvastatín

Simvastatín, sem er óvirkur laktón, er vatnsrofið í lifrinni og verður að samsvarandi virkri beta-hýdroxýsýru sem hefur öfluga virkni til að hamla HMG-CoA redúktasa

(3 hýdroxý - 3 metýlglútarýl CoA redúktasi). Þetta ensím hvetur til ummyndunar á HMG-CoA yfir í mevalónat sem er snemmbært og hraðatakmarkandi skref í nýmyndun kólesteróls.

Cholib:

Cholib inniheldur fenófíbrat og simvastatín sem hafa mismunandi verkunarhætti eins og lýst er hér að framan.

Lyfhrif

Fenófíbrat

Rannsóknir með fenófíbrati á lípóprótínþáttum sýna fram á lækkun á gildum LDL- og VLDL-kólesteróls. Gildi HDL-kólesteróls hækka oft. Gildi LDL- og VLDL þríglýseríða lækka. Heildaráhrifin eru lækkun á hlutföllum lípóprótína með lágan og mjög lágan eðlismassa miðað við lípóprótín með háan eðlismassa.

Fenófíbrat hefur einnig þvagsýrulosandi áhrif sem leiða til lækkunar á þvagsýrugildum um sem nemur u.þ.b. 25%.

Simvastatín

Sýnt hefur verið fram á að simvastatín dragi bæði úr þéttni á venjulegu og hækkuðu LDL-kólesteróli. LDL er myndað úr prótíni með mjög lágan eðlismassa (VLDL) og sundrast aðallega vegna mikillar sækni LDL-viðtaka. Verkunarmáti simvastatíns sem sér um að lækka LDL-gildi getur bæði falið í sér minnkun á þéttni VLDL-kólesteróls og örvun á LDL-viðtakanum sem leiðir til skerðingar á framleiðslu og aukinnar sundrunar á LDL-kólesteróli. Apólípóprótín B lækkar einnig verulega meðan á meðferð með simvastatín stendur. Enn fremur eykur simvastatín HDL-kólesteról hóflega og lækkar þríglýseríð í plasma. Afleiðing þessara breytinga er lækkun á hlutföllum heildarkólesteróls miðað við HDL-kólesteról og LDL-kólesteróls miðað við HDL-kólesteról.

Cholib

Viðkomandi áhrif af fenófíbrati og simvastatíni eru samverkandi.

Verkun og öryggi

Cholib

Fjórar klínískar meginrannsóknir hafa verið framkvæmdar samkvæmt klínískri rannsóknaráætlun. Í heildina voru þetta 7.583 þátttakendur með blandaða blóðfitutruflun sem fengu statín á 6-vikna prófunartímabili. Af þeim var 2.474 þátttakendum slembiraðað í 24-vikna meðferð þar

sem 1.237 þátttakendur fengu samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni og 1.230 þátttakendur fengu einlyfja meðferð með statíni en allar gjafir fóru fram á kvöldin.

Tegund statíns og skammtar sem gefnir voru:

Cholib 145/40

Rannsókn 0502 var metin sem föst skammtastærð af fenófíbrat-simvastatín samsetningu og statín samanburðarlyfi á tvíblinda 24-vikna tímabilinu. Megin skilmerki verkunar var yfirburðir samsetningar fenófíbrats 145 og simvastatíns 40 mg samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg á lækkun þríglýseríðs og LDL-kólesteróls sem og hækkun HDL-kólesteróls eftir 12. viku.

Í 12. og 24. viku sáust yfirburðir samsetningarinnar á fenófíbrati 145 mg og simvastatíni 40 mg (F145/S40) samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg (S40) á þríglýseríðlækkun og hækkun HDL-kólesteróls.

Samsetningin F145/S40 sýndi aðeins yfirburði yfir S40 í lækkun LDL-kólesteróls í 24. viku, frá því að vera 1,2% ómarktæk viðbótarlækkun á LDL-kólesteróli í 12. viku, yfir í tölfræðilega marktæka lækkun um 7,2% í 24. viku.

Hlutfallsleg breyting á gildum þríglýseríða (TG), LDL-kólesteróls og HDL-kólesteróls frá upphafsgildum til 12. og 24. viku

Heildargreining á sýnum þátttakenda

*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS)fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.

Í töflunni hér fyrir neðan koma fram niðurstöður úr 24.viku um þær líffræðilegu breytur sem skoðaðar voru.

F145/S40 sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði í öllum breytum nema í aukningu á ApoA1.

ANCOVA (samdreifigreining) á hlutfallslegum breytingum á gildum TC, öðru kólesteróli en

HDL-kólesteróli, ApoAI, ApoB, ApoB/ApoAI og fíbrínógeni frá upphafsgildi til 24. viku – Heildargreining á sýnum þátttakenda

*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.

*LS (meðaltal minnstu kvaðrata) staðalfrávik (SD)

Cholib 145/20

Rannsókn 0501 lagði mat á 2 mismunandi skammta af fenófíbrat-simvastatín samsetningu samanborið við simvastatín 40 mg á 24-vikna, tvíblindu tímabili. Meginskilmerki verkunar voru yfirburðir samsetningarinnar fenófíbrats 145 og simvastatíns 20 mg samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg

álækkun þríglýseríða og hækkun HDL-kólesteróls og jafngildi hvað varðar lækkun LDL-kólesteróls

í12. viku.

Hlutfallsleg meðaltalsbreyting frá upphafsgildum til 12. viku

Heildargreining á sýnum þátttakenda

*Samanburður meðferða: mismunur á milli meðaltals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. 145 + simva. 20 og simva. 40, sem og fyrir 95% tengt öryggisbil

Eftir fyrstu 12 meðferðarvikurnar sáust yfirburðir samsetningarinnar á 145 mg af fenófíbrati og 20 mg af simvastatíni samanborið við 40 mg skammta af simvastatíni hvað varðar þríglýseríðlækkun og hækkun HDL-kólesteróls, en hins vegar náðist viðmiðunin fyrir jafngildi í LDL-kólesteróli ekki. Samsetningin á fenófíbrati 145 mg og simvastatíni 20 mg sýndi fram á tölfræðilega marktæka yfirburði í aukningu á apoA1 og lækkun á fíbrínógeni samanborið við simvastatín 40 mg.

Stuðningsrannsókn

Rannsóknin á blóðfitu samkvæmt (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) var slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu á 5.518 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu meðferð með fenófíbrati til viðbótar við simvastatín. Samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni sýndi ekki fram á marktækan mun samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni á samsetta meginendapunktana hjartadrep án dauðsfalls, heilablóðfall án dauðsfalls, og dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall [HR] 0,92; 95% CI 0,79-1,08, p=0,32; heildarlækkun áhættu: 0,74%). Í fyrirfram skilgreinda undirhópnum með sjúklingum með blóðfitutruflanir, skilgreindir sem þeir sem tilheyrðu lægsta þriðjungi HDL-kólesteróls (≤ 34 mg/dl eða 0,88 mmól/l) og hæsta þriðjungi TG (≥ 204 mg/dl or 2,3 mmól/l) í upphafi, var sýnt fram á hlutfallslega lækkun, með samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni, sem nam 31% samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni á samsetta meginpunktana (áhættuhlutfall

[HR] 0,69; 95% CI 0,49-0,97, p=0,03; heildarlækkun áhættu: 4,95%). Önnur greining á fyrirfram skilgreindum undirhópi sýndi fram á tölfræðilega marktæka milliverkun hjá kynjum í meðferðinni (p=0,01), sem benti til hugsanlegs ávinnings af samsettri meðferð hjá karlmönnum (p=0,037) en hugsanlegrar hærri áhættu hvað varðar fyrstu niðurstöðu hjá konum eftir samsetta meðferð, samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni (p=0,069). Þetta kom ekki fram í fyrrnefndum undirhópi sjúklinga með blóðfitutruflanir en þar komu heldur ekki fram neinar skýrar vísbendingar um ávinning af samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni hjá konum með blóðfitutruflanir og ekki var hægt að útiloka hugsanleg skaðleg áhrif í þeim undirhópi.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum

á Cholib hjá öllum undirhópum barna við blandaðri blóðfituhækkun (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Hlutföll margfeldismeðaltala (geometric mean ratios) og 90% CI fyrir samanburðinn á AUC, AUC(0-t) og Cmax fyrir fenófíbratsýru, simvastatín og simvastatínsýru í samsettum fastaskammti af Cholib 145 mg/40 mg töflu og í samhliða gjöf á aðgreindum töflum af 145 mg fenófíbrati og 40 mg simvastatíni, eins og notaðar voru í klínísku rannsóknunum, voru öll innan 80-125% jafngildisbilsins.

Frásog

Hámarksþéttni fenófíbrats í plasma (Cmax) næst innan 2 til 4 klst. eftir inntöku. Þéttni í plasma helst stöðug við áframhaldandi meðferð hvers einstaklings.

Fenófíbrat er óleysanlegt í vatni og það verður að taka inn með mat til að auðvelda frásog. Frásogseiginleikar þess eru bættir með því að nota míkrómalað fenófíbrat og NanoCrystal® tækni við samsetninguna á fenófíbrat 145 mg töflu.

Andstætt fyrri samsetningum með fenófíbrati er hámarksþéttnin í plasma og heildarútsetning blöndunnar, óháð fæðuneyslu.

Rannsókn á áhrifum fæðu, sem fólst í gjöf á þessari samsetningu á fenófíbrati 145 mg töflum og gefin var heilbrigðum karl- og kvenkyns þátttakendum á fastandi maga og með mjög fituríkri máltíð, benti til þess að útsetning (AUC og Cmax) fyrir fenófíbratsýru sé óháð fæðu. Þar af leiðandi má taka inn fenófíbrat í Cholib, án tillits til máltíða.

Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Bútýlhýdroxýanisól (E320) Laktósaeinhýdrat Natríumlaurýlsúlfat Sterkja, forhleypt (maís) Natríumdókúsat

Súkrósi Sítrónusýru-mónóhýdrat (E330) Hýprómellósi (E464) Krospóvídón (E1202) Magnesíumsterat (E572)

Kísilrunninn, örkristallaður sellulósi (úr sellulósa, örkristöllum og kísil, vatnsfrí kvoða) Askorbínsýra (E300)

Filmuhúð:

Pólý (vínýlalkóhól), vatnsrofið að hluta (E1203)

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm (E553b)

Lesitín (úr sojabaunum (E322))

Xantangúmmí (E415)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 30°C.

6.5 Gerð íláts og innihald

Ál/Ál þynnur

Pakkningastærðir: 10, 30 og 90 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Bretland