Efnisyfirlit
- 1. HEITI LYFS
- 2. INNIHALDSLÝSING
- 3. LYFJAFORM
- 4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
- 5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
- Fenó. 145+simva. 20
- Simva. 40
- 6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
- 7. MARKAÐSLEYFISHAFI
- 8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
- 9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
- 10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
- Fenó. 145+simva. 40
1.HEITI LYFS
Cholib 145 mg/20 mg filmuhúðaðar töflur
2.INNIHALDSLÝSING
Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 145 mg af fenófíbrati og 20 mg af simvastatíni.
Hjálparefni með þekkta verkun:
Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 160,1 mg af laktósa (sem einhýdrat), 145 mg af súkrósa, 0,7 mg af lesitíni (úr sojabaunum (E322)) og 0,17 mg af sólsetursgulum FCF (E110).
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3.LYFJAFORM
Filmuhúðuð tafla (tafla).
Sporöskjulaga, tvíkúpt, brún, 19,3 x 9,3 mm filmuhúðuð tafla með sniðbrúnum og áletruninni 145/20 á annarri hliðinni og kennimerki Abbott á hinni hliðinni.
4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1Ábendingar
Cholib er ætlað sem viðbótarmeðferð ásamt mataræði og hreyfingu hjá fullorðnum sjúklingum með mikla áhættuþætti varðandi hjarta- og æðasjúkdóma og með blandaða blóðfitutruflun til að lækka gildi þríglýseríða og hækka gildi
4.2Skammtar og lyfjagjöf
Meðhöndla skal aðrar orsakir of hárrar blóðfitu eins og ómeðhöndlaða sykursýki af tegund 2, skjaldvakabrest, nýrungaheilkenni, röskun á prótínum í blóði, lifrarsjúkdóm (með gallteppu), lyfjameðferð (s.s. inntöku á estrógenum) og áfengissýki nægilega vel áður en meðferð með Cholib er íhuguð og setja skal sjúklinga á hefðbundið kólesteról- og þríglýseríðlækkandi fæði sem halda ætti áfram ásamt meðferðinni.
Skammtar
Ráðlagður skammtur er ein tafla á dag. Forðast skal að drekka greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).
Fylgjast skal með svörun við meðferð með mælingum á gildum lípíða í sermi (heildarkólesteról (TC),
Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)
Ekki þarf að aðlaga skammta. Venjulegur skammtur er ráðlagður, nema fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 þegar ekki má nota Cholib (sjá kafla 4.3).
Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi
Cholib má ekki nota hjá sjúklingum með miðlungs eða verulega skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 (sjá kafla 4.3).
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín./1,73 m2 (sjá kafla 4.4).
Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi
Notkun Cholib hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð og því skal ekki nota lyfið hjá þessum hópi (sjá kafla 4.3).
Börn
Cholib er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára. (sjá kafla 4.3).
Lyfjagjöf
Gleypa skal hverja töflu heila með glasi af vatni. Ekki má mylja töflurnar eða tyggja þær. Taka má töflurnar með eða án matar (sjá kafla 5.2).
4.3Frábendingar
•Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, jarðhnetum, soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.4)
•Þekkt ljósofnæmi eða viðbrögð vegna ljóseiturhrifa meðan á meðferð með fíbrötum eða ketóprófenum stendur
•Virkur lifrarsjúkdómur eða óútskýrð viðvarandi hækkun á transamínösum í sermi
•Þekktur gallblöðrusjúkdómur
•Langvarandi eða bráð brisbólga að undanskilinni bráðri brisbólgu sem rekja má til alvarlegrar þríglýseríðahækkunar
•Miðlungsmikið eða verulega skert nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði < 60 ml/mín/1,73 m2)
•Samhliða gjöf á fíbrötum, statínum, danazóli, cíklósporíni eða öflugum cýtókróm P450 (CYP) 3A4 hemlum (sjá kafla 4.5)
•Börn (undir 18 ára aldri)
•Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)
•Saga um vöðvakvilla og/eða rákvöðvalýsu með statínum og/eða fíbrötum eða staðfestur, hækkaður kreatín fosfókínasi sem er 5 falt yfir efri viðmiðunarmörkum (ULN) í fyrri meðferð með statíni (sjá kafla 4.4)
4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Vöðvar
Eiturverkanir á beinagrindarvöðva, þ.m.t. örfá tilvik af rákvöðvalýsu með eða án nýrnabilunar, hafa verið tilkynnt í sambandi við gjöf á efnum sem lækka lípíð eins og fíbröt og statín. Þekkt er að hættan á vöðvakvilla vegna gjafar á statínum og fíbrötum tengist skammtinum af hvoru efni um sig og eiginleikum fíbratsins.
Skert virkni flutningsprótína
Skert virkni
Sjúklingar sem bera genasamsætuna SLCO1B1 (c.521T>C) sem kóðar fyrir
Byggt á niðurstöðum
Ónæmismiðlaður vöðvakvilli með drepi
Greint hefur verið frá tilvikum um ónæmismiðlaðan vöðvakvilla með drepi
Ráðstafanir til að draga úr hættu á vöðvakvilla sem stafar af milliverkunum lyfja
Hættan á eiturverkunum á vöðva getur aukist ef Cholib er gefið með öðru fíbrati, statíni, níasíni, fúsidínsýru eða öðrum sértækum, samhliða efnum (sjá upplýsingar um sértækar milliverkanir í kafla 4.5). Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum
(≥ 1 g/dag) af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt með samhliða notkun á simvastatíni og öflugum cýtókróm hemlum (CYP) 3A4 (sjá kafla 4.5).
Ekki má gefa Cholib samhliða fúsidínsýru. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu
(þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu statín í samsettri meðferð með fúsidínsýru (sjá kafla 4.5). Hætta skal meðferð með statíní meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur, hjá þeim sjúklingum sem talið er að þurfi nauðsynlega á altækri meðferð með fúsidínsýru að halda. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar um leið og þeir finna fyrir einkennum um máttleysi í vöðvum, verk eða eymslum.
Hefja má aftur meðferð með statíni sjö dögum eftir að síðasti skammtur af fúsidínsýru hefur verið tekinn. Aðeins skal íhuga samhliða gjöf Cholib og fúsidínsýru í hverju tilviki fyrir sig og undir nánu eftirliti læknis, í þeim undantekningartilvikum þegar talin er þörf á langvarandi altækri meðferð með fúsidínsýru, t.d. í meðferð við alvarlegum sýkingum,
Mæling á kreatínkínasa
Ekki á að mæla kreatínkínasa í kjölfar erfiðra æfinga eða ef einhver þáttur er til staðar, sem líklegur er til að hækka kreatínkínasa, þar sem það gerir túlkun á gildum erfiðari. Ef gildi kretínkínasa hafa hækkað marktækt frá upphafsgildum (>
Fyrir meðferð
Upplýsa skal alla sjúklinga sem byrja í meðferð, eða sjúklinga sem verið er að auka skammt af simvastatíni hjá, um hættuna á vöðvakvilla og gefa þeim fyrirmæli um að tilkynna strax um alla óútskýrða vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum
Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru útsettir fyrir rákvöðvalýsu. Í því skyni að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínkínasa áður en meðferð er hafin þegar um er að ræða:
•Aldraða ≥ 65 ára
•Konur
•Skerta nýrnastarfsemi
•Ómeðhöndlaðan skjaldvakabrest
•Albúmínskort í blóði
•Einstaklings- eða fjölskyldusögu um arfgenga vöðvasjúkóma
•Sögu um eiturverkanir á vöðva vegna statíns eða fíbrats
•Misnotkun áfengis
Í slíkum aðstæðum þarf að íhuga áhættu af meðferð í tengslum við hugsanlegan ávinning og mælt er með klínísku eftirliti.
Til að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínfosfókínasa og mælt er með klínísku eftirliti.
Ef sjúklingur hefur áður fengið vöðvakvilla í meðferð með fíbrati eða statíni skal eingöngu hefja meðferð með öðru lyfi úr flokknum með varúð. Ef gildi kretínkínasa eru marktækt hækkaðir í upphafi (>
Ef grunur leikur á vöðvakvilla af einhverri annarri ástæðu skal hætta meðferð.
Stöðva skal tímabundið meðferð með Cholib nokkrum dögum fyrir áætlaða stóra skurðaðgerð og hvenær sem meiriháttar læknisfræðilegt ástand eða ástand sem krefst skurðaðgerðar kemur upp.
Lifrarsjúkdómar
Tilkynnt hefur verið um hækkanir á gildum transamínasa hjá sumum sjúklingum í meðferð með simvastatíni eða fenófíbrati. Í meirihluta tilfella voru þessar hækkanir skammvinnar, minniháttar og án einkenna og ekki reyndist þörf á að hætta meðferð.
Fylgjast skal með gildum transamínasa áður en meðferð hefst, á 3 mánaða fresti fyrstu 12 mánuði meðferðarinnar og reglulega eftir það. Gefa skal gaum að sjúklingum sem sýna aukin gildi transamínasa og hætta meðferð ef gildi aspartat amínótransferasa (AST), einnig þekkt sem
Þegar einkenni koma fram sem benda til lifrarbólgu (t.d. gula, kláði) og greiningin er staðfest með blóðrannsóknum skal hætta meðferð með Cholib.
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum sem neyta mikils magns áfengis.
Brisbólga
Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem taka fenófíbröt (sjá kafla 4.3 og 4.8). Það getur verið vegna meðferðarbrests hjá sjúklingum með alvarlega þríglýseríðahækkun eða hækkun á brisensímum vegna meðferðarinnar, eða að um afleiðingu af myndun steina eða leðju í gallvegum sé að ræða ásamt teppu í gallrás.
Nýrnastarfsemi
Ekki má nota Cholib þegar skerðing á nýrnastarfsemi er miðlungsmikil eða veruleg (sjá kafla 4.3).
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.2).
Tilkynnt hefur verið um hækkanir á kreatíníni í sermi sem gengu til baka hjá sjúklingum sem voru í einlyfja meðferð með fenófíbrati eða samhliða gjöf á statínum. Hækkanir á kretíníni í sermi urðu yfirleitt stöðugar með tímanum og án vísbendinga um áframhaldandi hækkun á kreatíníní í sermi við langtímameðferð og lækkuðu aftur að upphafsgildum eftir að meðferð var hætt.
Í klínískum rannsóknum reyndust 10% sjúklinga hafa hækkun á kreatíníni yfir 30 µmól/l miðað við upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni samanborið við 4,4% sem fengu einlyfja meðferð með statíni. 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf sýndu hækkanir á kreatíníni með klíníska þýðingu í gildin > 200 µmól/l.
Ef kreatíníngildin eru 50% yfir eðlilegum efri viðmiðunarmörkum skal stöðva meðferð. Ráðlagt er að mæla kreatínín fyrstu 3 mánuðina eftir upphaf meðferðar og reglulega þar á eftir.
Millivefslungnasjúkdómur
Tilkynnt hefur verið um tilvik af millivefslungnasjúkdómi með notkun sumra statína og fenófíbrats, einkum í langtímameðferðum (sjá kafla 4.8). Einkenni geta verið mæði, þurr hósti og almenn afturför í heilsu (þreyta, þyngdartap og hiti). Hætta skal meðferð með Cholib ef grunur leikur
á millivefslungnasjúkdómi hjá sjúklingi.
Sykursýki
Nokkrar vísbendingar eru um að flokkur statína hækki blóðsykur og geti valdið blóðsykurshækkun hjá sumum sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá sykursýki, sem nauðsynlegt er að meðhöndla með hefðbundinni umönnun fyrir sykursjúka. Þessi áhætta er hins vegar veigaminni en skerðingin sem næst á áhættunni fyrir æðar með notkun statína og ætti því ekki vera ástæða fyrir stöðvun meðferðar með statíni. Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, líkamsþyngdarstuðull (BMI) > 30 kg/ m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum
og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.
Bláæðasegarek
Í
Hjálparefni
Þar sem lyfið inniheldur laktósa skulu sjúklingar með galaktósaóþol,
Þar sem lyfið inniheldur súkrósa skulu sjúklingar með frúktósaóþol,
Þetta lyf inniheldur sólsetursgulan FCF (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum.
4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum með Cholib.
Milliverkanir sem varða einlyfja meðferðir
Lyf sem hamla CYP 3A4
Simvastatín er hvarfefni cýtókróms P450 3A4.
Öflugir hemlar cýtókróms P450 3A4 auka hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu með því að auka þéttni
Ekki má nota ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól,
Danazól
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á danazóli og simvastatíni. Sjúklingar sem taka danazól eiga ekki að fá stærri skammt af simvastatíni en 10 mg daglega. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða danazóli (sjá kafla 4.3).
Cíklósporín
Hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á cíklósporíni og simvastatíni. Þótt verkunarhátturinn sé ekki að fullu kunnur hefur verið sýnt fram á að cíklósporín eykur útsetningu (AUC) fyrir simvastatínsýru í plasma, líklega að hluta til vegna hömlunar á CYP 3A4 og
Amiodarón, amlódipín, diltíazem og verapamíl
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða notkun á amiodaróni, amlódipíni, diltíazemi eða verapamíli og simvastatíni 40 mg á dag.
Tilkynnt var um vöðvakvilla í klínískri rannsókn hjá 6% sjúklinga sem fengu simvastatín 80 mg með amiodaróni, samanborið við 0,4% hjá sjúklingum sem fengu simvastatín 80 mg eingöngu.
Samhliða gjöf á amlódipíni og simvastatíni olli
Samhliða gjöf á diltíazemi og simvastatíni olli
Samhliða gjöf á verapamíli og simvastatíni leiddi til
Því skal skammturinn af Cholib ekki vera stærri en 145 mg/20 mg daglega hjá sjúklingum sem taka amiodarón, amlódipín, diltíazem eða verapamíl.
Önnur statín og fíbröt
Gemfíbrózíl veldur
á gemfíbrózíli og simvastatíni. Hættan á rákvöðvalýsu eykst einnig hjá sjúklingum sem fá önnur fíbröt eða statín samhliða. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða gemfíbrózíli, öðrum fíbrötum eða statínum (sjá kafla 4.3).
Níasín (nikótínsýra)
Tilvik af vöðvakvilla/rákvöðvalýsu hafa verið tengd við samhliða gjöf á statínum og níasíni
(nikótínsýru) við blóðfitulækkandi skammta (≥ 1 g/dag) og þekkt er að níasín og statín geta valdið vöðvakvilla þegar þau eru gefin ein sér.
Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum (≥ 1 g/dag)
af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.
Fúsidínsýra
Hættan á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu, getur aukist með samhliða gjöf á fúsidínsýru og statínum í altækri meðferð. Slík samhliða gjöf getur aukið plasmaþéttni beggja lyfjanna. Milliverkanir af slíkri gjöf (hvort sem það er vegna lyfhrifa, lyfjahvarfa eða hvoru tveggja) eru enn óþekktar. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu (þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu þessa samsetningu.
Ef meðferð með fúsidínsýru er nauðsynleg skal hætta meðferð með Cholib meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur (sjá einnig kafla 4.4).
Greipaldinsafi
Greipaldinsafi hamlar CYP 3A4. Samhliða neysla á greipaldinsafa í miklu magni (meira en 1 lítri daglega) og notkun simvastatíns leiddi til
einnig til
Kolsisín
Tilkynningar um vöðvakvilla og rákvöðvalýsu hafa borist varðandi samhliða gjöf á kolsisíni og simvastatíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því er ráðlagt að fylgjast náið með klínísku ástandi sjúklinga sem taka kolsisín og Cholib.
Fenófíbrat og simvastatín auka áhrif
stöðugt
Glítazón
Greint hefur verið frá einhverjum tilvikum af mótsagnakenndri lækkun á
Rífampisín
Sökum þess að rífampisín er öflugur CYP
um 93% með samhliða gjöf á rífampisíni.
Áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja
Fenófíbröt og simvastatín eru hvorki hemlar né örvar fyrir CYP 3A4. Því er ekki búist við að Cholib hafi áhrif á plasmaþéttni efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP 3A4.
Fenófíbröt og simvastatín eru ekki hemlar fyrir CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 1A2. Fenófíbrat er vægur til miðlungs öflugur hemill fyrir CYP 2C9 og veikur hemill fyrir CYP 2C19 og CYP 2A6.
Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum sem fá samhliða gjöf á Cholib og lyfjum sem umbrotna a CYP 2C19, CYP 2A6, eða sérstaklega af CYP 2C9 með þröngu lækningalegu bili, og mælt er með skammtaaðlögun á þessum lyfjum ef þörf er á.
Milliverkun milli simvastatíns og fenófíbrats
Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n= 85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.
Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI
Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.
Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á
Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.
Ráðleggingar um ávísun lyfja með milliverkanir eru í yfirlitstöflu hér á eftir (sjá einnig kafla 4.2 og 4.3).
Milliverkandi lyf | Ráðleggingar um ávísun | |
Öflugir CYP |
| |
Ítrakónazól |
| |
Ketókónazól |
| |
Flúkónazól |
| |
Posakónazól |
| |
Erýtrómýsín | Má ekki nota með Cholib | |
Klarítrómýsín |
| |
Telitrómýsín |
| |
| ||
Nefazódón |
| |
Danazól | Má ekki nota með Cholib | |
Cíklósporín | ||
| ||
Gemfíbrózíl, önnur statín og fíbröt | Má ekki nota með Cholib | |
Amíódarón |
| |
Verapamíl | Ekki fleiri en ein Cholib 145 mg/20 mg tafla á dag nema | |
Diltíazem | klínískur ávinningur vegi þyngra en áhættan | |
Amlódipín |
| |
| Forðist með Cholib nema klínískur ávinningur vegi þyngra | |
Níasín (nikótínsýra) ≥ 1 g/dag | en áhættan | |
Eftirfylgni með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, | ||
| ||
| eymsli eða máttleysi í vöðvum | |
Fúsidínsýra | Fylgjast skal náið með sjúklingum. Hugsanlega þarf | |
að fresta meðferð með Cholib tímabundið | ||
| ||
Greipaldinsafi | Forðist neyslu með Cholib | |
Aðlagið skammta af þessum segavarnarlyfjum til inntöku | ||
samkvæmt | ||
| ||
| Fylgist með | |
Glítazón | meðferðina (með glítazóni eða Cholib) ef | |
| er of lágt |
4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Cholib
Þar sem ekki má nota simvastatín á meðgöngu (sjá hér á eftir), má ekki nota Cholib meðan á meðgöngu stendur (sjá kafla 4.3).
Fenófíbrat
Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun fenófíbrats á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísa við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Fenófíbrat skal því aðeins notað á meðgöngu eftir ítarlegt mat á ávinningi/áhættu.
Simvastatín
Ekki má nota Simvastatín á meðgöngu. Öryggi þess hjá þunguðum konum hefur ekki verið staðfest. Meðferð með simvastatíni hjá móður kann að draga úr gildum mevalónats hjá fóstri sem er undanfari myndunar kólesteróls. Því ættu þungaðar konur, konur sem reyna að verða þungaðar eða grunar að þær séu þungaðar ekki að nota simvastatín. Fresta skal meðferð með simvastatíni meðan á meðgöngu stendur eða þar til staðfest er að konan sé ekki þunguð.
Brjóstagjöf
Ekki er þekkt hvort fenófíbrat, simvastatín og/eða umbrotsefni þeirra skiljist út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Cholib (sjá kafla 4.3).
Frjósemi
Hjá dýrum hafa komið fram áhrif á frjósemi sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).
Engin klínísk gögn liggja fyrir um frjósemi í tengslum við notkun á Cholib.
4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Fenófíbrat hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.
Mjög sjaldan hefur verið greint frá tilvikum um sundl í tengslum við simvastatín eftir markaðssetningu. Hafa ætti þessa aukaverkun í huga við akstur og notkun véla meðan á meðferð með Cholib stendur.
4.8Aukaverkanir
Samantekt á öryggi
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við meðferð með Cholib eru hækkun á kreatíníni
í blóði, sýking í efri hluta öndunarvegar, fjölgun blóðflagna, maga- og garnabólga og hækkuð gildi alanínamínótransferasa.
Tafla yfir aukaverkanir
Í fjórum, tvíblindum, klínískum rannsóknum sem stóðu í 24 vikur fengu 1.237 sjúklingar samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni. Í heildargreiningu á þessum fjórum rannsóknum voru hlutföllin fyrir stöðvun meðferða vegna aukaverkana sem komu fram, 5,0% (51 þátttakendur af 1012) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/20 mg á dag og 1,8% (4 þátttakendur af 225) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/40 mg á dag.
Aukaverkanir sem komu fram við meðferð og tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni eru birtar hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni.
Aukaverkanir af Cholib eru í samræmi við það sem vitað er um virku innihaldsefnin tvö: Fenófíbrat og simvastatín.
Tíðni aukaverkana er flokkuð með eftirfarandi hætti: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar
(≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).
Aukaverkanir sem komu fram við samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni (Cholib)
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Tíðni | |
Sýkingar af völdum sýkla | Sýking í efri hluta öndunarvegar, maga- og | algengar | |
og sníkjudýra | garnabólga | ||
| |||
Blóð og eitlar | Fjölgun blóðflagna | algengar | |
Lifur og gall | Hækkuð gildi alanínamínótransferasa | algengar | |
Húð og undirhúð | Húðbólga og exem | sjaldgæfar |
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Tíðni |
Rannsóknaniðurstöður | Hækkun á kreatíníni í blóði (sjá kafla 4.3 og 4.4) | mjög algengar |
Lýsing á völdum aukaverkunum
Hækkun á kreatíníni í blóði: Hjá 10% sjúklinga hækkaði kreatínín í blóði meira en 30 µmól/l frá upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni á móti 4,4% með einlyfja meðferð með statíni. Hjá 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf var um að ræða klínískt marktæka hækkun á kreatíníni að gildum sem voru ≥ 200 µmól/l.
Viðbótarupplýsingar um hvort virka efnið fyrir sig í lyfjasamsetningunni
Aðrar aukaverkanir sem tengjast notkun lyfja sem innihalda simvastatín eða fenófíbrat er komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu og geta hugsanlega komið fram með Cholib eru skráðar hér á eftir. Tíðniflokkar eru byggðir á fyrirliggjandi upplýsingum um simvastatín og fenófíbrat sem finna má í samantekt á eiginleikum lyfjanna og eru tiltækar hjá Evrópusambandinu.
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Aukaverkanir | Tíðni |
| (fenófíbrat) | (simvastatín) |
|
Blóð og eitlar | Lækkun blóðrauða |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Blóðleysi | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Ónæmiskerfi | Ofnæmi |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Efnaskipti og næring |
| Sykursýki**** | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Geðræn vandamál |
| Svefnleysi | koma |
|
|
| örsjaldan |
|
|
| fyrir |
|
| Svefntruflanir, þ.m.t. | tíðni ekki |
|
| martraðir, þunglyndi | þekkt |
Taugakerfi | Höfuðverkur |
| sjaldgæfar |
|
| Náladofi, sundl, | mjög |
|
| úttaugakvillar | sjaldgæfar |
|
| Minnisskerðing/minnistap | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Æðar | Segarek (lungnasegarek, |
| sjaldgæfar |
| segamyndun í |
|
|
| djúpbláæðum)* |
|
|
Öndunarfæri, |
| Millivefslungnasjúkdómur | tíðni ekki |
brjósthol og miðmæti |
|
| þekkt |
Meltingarfæri | Einkenni frá meltingarfærum |
| algengar |
| (kviðverkir, ógleði, uppköst, |
|
|
| niðurgangur, vindgangur) |
|
|
|
|
|
|
| Brisbólga* |
| sjaldgæfar |
|
| Hægðatregða, | mjög |
|
| meltingartruflun | sjaldgæfar |
Lifur og gall | Hækkun á gildum |
| algengar |
| transamínasa |
|
|
| Gallsteinar |
| sjaldgæfar |
| Fylgikvillar gallsteina |
| tíðni ekki |
| (t.d. gallblöðrubólga, |
| þekkt |
| gallrásabólga, gallkveisa o.fl.) |
|
|
|
| Hækkun á | mjög |
|
| sjaldgæfar | |
|
| Lifrarbólga/gula | koma |
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Aukaverkanir | Tíðni |
| (fenófíbrat) | (simvastatín) |
|
|
| Lifrarbilun | örsjaldan |
|
|
| fyrir |
Húð og undirhúð | Alvarleg viðbrögð í húð (t.d. |
| tíðni ekki |
| regnbogaroðaþot, |
| þekkt |
|
|
| |
| eitrunardreplos húðþekju |
|
|
| o.s.frv.) |
|
|
| Ofnæmi í húð (t.d. útbrot, |
| sjaldgæfar |
| kláði, ofsakláði) |
|
|
| Hárlos |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
| Ljósnæmisviðbrögð |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Ofnæmisheilkenni *** | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Stoðkerfi og stoðvefur | Vöðvakvillar |
| sjaldgæfar |
| (t.d. vöðvaverkir, |
|
|
| vöðvabólga, vöðvakrampar |
|
|
| og vöðvaslappleiki) |
|
|
| Rákvöðvalýsa með eða án |
| mjög |
| nýrnabilunar (sjá kafla 4.4), |
| sjaldgæfar |
|
| Vöðvakvilli** | mjög |
|
| Sinakvilli | sjaldgæfar |
|
| Ónæmismiðlaður | tíðni ekki |
|
| vöðvakvilli með drepi (sjá | þekkt |
|
| kafla 4.4) |
|
Æxlunarfæri og brjóst | Kynlífstruflun |
| sjaldgæfar |
|
| Stinningarvandamál | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Almennar |
| Þróttleysi | mjög |
aukaverkanir |
|
| sjaldgæfar |
og aukaverkanir |
|
|
|
á íkomustað |
|
|
|
Rannsóknaniðurstöður | Hækkun á gildi hómócysteins |
| mjög |
| (sjá kafla 4.4)***** |
| algengar |
| Hækkun á þvagefni í blóði |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Hækkun alkalískra | mjög |
|
| fosfatasa í blóði | sjaldgæfar |
|
| Hækkun á gildi | mjög |
|
| kreatínfosfókínasa í blóði | sjaldgæfar |
|
| Aukning á glýkósýleruðum | tíðni ekki |
|
| blóðrauða | þekkt |
|
| Aukning á blóðsykri | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Brisbólga
* Í

Segarek
* Í
Vöðvakvilli
** Tilkynningar um vöðvakvilla í klínískri rannsókn voru algengar hjá sjúklingum í meðferð
með simvastatíni 80 mg/dag miðað við sjúklinga sem fengu 20 mg/dag (annars vegar 1,0% og hins vegar 0,02%).
Ofnæmisheilkenni
*** Mjög sjaldan hefur verið tilkynnt um það sem virðist vera ofnæmisheilkenni en til þeirra teljast nokkur af eftirfarandi einkennum: Ofnæmisbjúgur, heilkenni sem líkist rauðum úlfum, fjölvöðvagigt, húð- og vöðvaþroti, æðabólga, blóðflagnafæð, rauðkyrningager, hækkun á sökki rauðra blóðkorna (ESR), liðbólga og liðverkir, ofsakláði, ljósnæmi, hiti, roði, mæði og slappleiki.
Sykursýki
**** Sykursýki: Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, BMI > 30 kg/m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.
Hækkun á gildi hómócysteins í blóði
*****Í
ímeðferð með fenófíbrati 6,5 µmól/l og hún gekk til baka eftir að meðferð með fenófíbrati var hætt.
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V
4.9Ofskömmtun
Cholib
Ekkert sértækt mótefni er þekkt. Leiki grunur um ofskömmtun skal veita einkennameðferð og viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.
Fenófíbrat
Aðeins hafa borist fáar tilkynningar um tilvik ofskömmtunar með fenófíbrati. Í meirihluta tilvika var ekki tilkynnt um nein einkenni ofskömmtunar. Fenófíbrat skilst ekki út með blóðskilun.
Simvastatín
Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik ofskömmtunar með simvastatíni; hámarksskammturinn sem var tekinn var 3,6 g. Allir sjúklingarnir náðu sér án afleiðinga. Engin sérstök meðferð er þekkt við ofskömmtun. Í því tilfelli skal veita einkenna- og stuðningsmeðferð.
5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Lyf til temprunar á blóðfitu,
Verkunarháttur
Fenófíbrat
Fenófíbrat er fíbratsýruafleiða með blóðfitulækkandi verkun hjá mönnum í gegnum virkjun kjarnaviðtaka (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) af tegundinni alpha (PPARα).
Í gegnum virkjunina á PPARα virkjar fenófíbrat framleiðslu á lípóprótínlípasa og dregur úr framleiðslu á apóprótíni CIII. Virkjun á PPARα felur einnig í sér aukningu á myndun apóprótína AI og AII.
Simvastatín
Simvastatín, sem er óvirkur laktón, er vatnsrofið í lifrinni og verður að samsvarandi virkri
(3 hýdroxý - 3 metýlglútarýl CoA redúktasi). Þetta ensím hvetur til ummyndunar á
Cholib:
Cholib inniheldur fenófíbrat og simvastatín sem hafa mismunandi verkunarhætti eins og lýst er hér að framan.
Lyfhrif
Fenófíbrat
Rannsóknir með fenófíbrati á lípóprótínþáttum sýna fram á lækkun á gildum LDL- og
Fenófíbrat hefur einnig þvagsýrulosandi áhrif sem leiða til lækkunar á þvagsýrugildum um sem nemur u.þ.b. 25%.
Simvastatín
Sýnt hefur verið fram á að simvastatín dragi bæði úr þéttni á venjulegu og hækkuðu
á framleiðslu og aukinnar sundrunar á
Cholib
Viðkomandi áhrif af fenófíbrati og simvastatíni eru samverkandi.
Verkun og öryggi
Cholib
Fjórar klínískar meginrannsóknir hafa verið framkvæmdar samkvæmt klínískri rannsóknaráætlun. Í heildina voru þetta 7.583 þátttakendur með blandaða blóðfitutruflun sem fengu statín á
sem 1.237 þátttakendur fengu samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni og 1.230 þátttakendur fengu einlyfja meðferð með statíni en allar gjafir fóru fram á kvöldin.
Tegund statíns og skammtar sem gefnir voru:

|
| Vika 0 til vika 12 | Vika 12 til vika 24 | ||
Rannsó | Statín | Einlyfja | Samsett meðferð | Einlyfja | Samsett meðferð |
kn | a | meðferð með | með | meðferð með | með |
| prófunartím | statíni | fenófíbrati/simvas | statíni | fenófíbrati/simvas |
| abil |
| tatíni |
| tatíni |
simvastatín 2 | simvastatín 4 | simvastatín 20 mg | simvastatín 4 | simvastatín 40 mg | |
| 0 mg | 0 mg |
| 0 mg |
|
simvastatín 4 | simvastatín 4 | simvastatín 40 mg | simvastatín 4 | simvastatín 40 mg | |
| 0 mg | 0 mg |
| 0 mg |
|
atorvastatín 1 | atorvastatín 1 | simvastatín 20 mg | atorvastatín 2 | simvastatín 40 mg | |
| 0 mg | 0 mg |
| 0 mg |
|
pravastatín 40 | pravastatín 40 | simvastatín 20 mg | pravastatín 40 | simvastatín 40 mg | |
| mg | mg |
| mg |
|
Cholib 145/40
Rannsókn 0502 var metin sem föst skammtastærð af
Í 12. og 24. viku sáust yfirburðir samsetningarinnar á fenófíbrati 145 mg og simvastatíni 40 mg (F145/S40) samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg (S40) á þríglýseríðlækkun og hækkun
Samsetningin F145/S40 sýndi aðeins yfirburði yfir S40 í lækkun
Hlutfallsleg breyting á gildum þríglýseríða (TG),
Heildargreining á sýnum þátttakenda
Breyta fyrir lípíð | Fenó. 145+simva. 40 | Simva. 40 | Samanburður | |
(mmól/l) | (N=221) | (N=219) | meðferða* |
|
|
|
|
|
|
Eftir 12 vikur | % breyting meðaltal (staðalfrávik (SD)) |
|
| |
TG | <0,001 | |||
|
|
|
| |
0,539 | ||||
|
|
|
| |
5,77 (15,97) | 6,46 | <0,001 | ||
|
|
| (3,83; 9,09) |
|
Eftir 24 vikur | % breyting meðaltal | (staðalfrávik (SD)) |
|
|
TG | 1,81 (36,64) | <0,001 | ||
|
|
|
| |
3,07 (30,01) | 0,005 | |||
|
|
|
| |
5,08 (16,10) | 0,62 (13,21) | 4,65 | 0,001 | |
|
|
| (1,88; 7,42) |
|
*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS)fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.
Í töflunni hér fyrir neðan koma fram niðurstöður úr 24.viku um þær líffræðilegu breytur sem skoðaðar voru.
F145/S40 sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði í öllum breytum nema í aukningu á ApoA1.

ANCOVA (samdreifigreining) á hlutfallslegum breytingum á gildum TC, öðru kólesteróli en
Breyta | Meðferðarhópur | N | Meðaltal | Samanburður | ||
|
|
| (staðalfrávik) | meðferða* |
| |
TC (mmól/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 1,69 | (20,45) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Annað kólesteról | Fenó. 145 + |
|
| |||
en | Simva. 40 | 2,52 | (26,42) | <0,001 | ||
(mmól/l) | Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo AI (g/l) | Fenó. 145 + | 5,79 | (15,96) |
|
| |
| Simva. 40 | 4,02 | (13,37) | 2,34 | 0,084 | |
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo B (g/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 6,04 | (26,29) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo B/Apo AI | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 3,08 | (26,85) | 0,019 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Fíbrínógen* (g/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 0,01 | (0,05) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI. *LS (meðaltal minnstu kvaðrata) staðalfrávik (SD)
Cholib 145/20
Rannsókn 0501 lagði mat á 2 mismunandi skammta af
Hlutfallsleg meðaltalsbreyting frá upphafsgildum til 12. viku
Heildargreining á sýnum þátttakenda
Breyta | Fenó. 145+simva. 20 | Simva. 40 | Samanburður | ||
| (N=493) | (N=505) |
| meðferða* |
|
| Meðaltal (staðalfrávik) | Meðaltal |
|
|
|
|
| (staðalfrávik) |
|
|
|
TG (mmól/l) | <0,001 | ||||
4,75 | (2,0; 7,51) | NA | |||
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
7,32 (15,84) | 1,64 (15,76) | 5,76 | (3,88; 7,65) | <0,001 | |
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
TC (mmól/l) | 1,49 | 0,123 | |||
Annað kólesteról | 0,931 | ||||
en |
|
|
|
|
|
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
Apo AI (g/l) | 3,97 (13,15) | 0,94 (13,03) | 2,98 | (1,42; 4,55) | <0,001 |
Apo B (g/l) | 1,22 | 0,320 | |||
Apo B/Apo AI | 0,595 | ||||
Fíbrínógen (g/l) | < 0,001 | ||||
*Samanburður meðferða: mismunur á milli meðaltals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. |
| ||||
145 + simva. 20 og simva. 40, sem og fyrir 95% tengt öryggisbil |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
Eftir fyrstu 12 meðferðarvikurnar sáust yfirburðir samsetningarinnar á 145 mg af fenófíbrati og 20 mg af simvastatíni samanborið við 40 mg skammta af simvastatíni hvað varðar þríglýseríðlækkun og hækkun
Stuðningsrannsókn
Rannsóknin á blóðfitu samkvæmt (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) var slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu á 5.518 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu meðferð með fenófíbrati til viðbótar við simvastatín. Samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni sýndi ekki fram á marktækan mun samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni á samsetta meginendapunktana hjartadrep án dauðsfalls, heilablóðfall án dauðsfalls, og dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall [HR] 0,92; 95% CI
á hlutfallslega lækkun, með samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni, sem nam 31% samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni á samsetta meginpunktana (áhættuhlutfall [HR] 0,69; 95% CI
en hugsanlegrar hærri áhættu hvað varðar fyrstu niðurstöðu hjá konum eftir samsetta meðferð, samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni (p=0,069). Þetta kom ekki fram í fyrrnefndum undirhópi sjúklinga með blóðfitutruflanir en þar komu heldur ekki fram neinar skýrar vísbendingar um ávinning af samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni hjá konum með blóðfitutruflanir og ekki var hægt að útiloka hugsanleg skaðleg áhrif í þeim undirhópi.
Börn
Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum
á Cholib hjá öllum undirhópum barna við blandaðri blóðfituhækkun (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2Lyfjahvörf
Hlutföll margfeldismeðaltala (geometric mean ratios) og 90% CI fyrir samanburðinn á AUC,
innan
Margfeldismeðaltal fyrir hámarksþéttni á óvirku og óbreyttu simvastatíni (Cmax) í plasma
var 2,7 ng/ml fyrir samsetta fastaskammtinn af Cholib 145 mg/20 mg töflu og 3,9 ng/ml fyrir samhliða gjöf á aðgreindum töflum af 145 mg fenófíbrati og 20 mg simvastatíni, eins og notaðar voru í klínísku rannsóknunum.
Hlutföll margfeldismeðaltala (geometric mean ratios) og 90% CI fyrir samanburðinn á útsetningu simvastatíns í plasma (AUC og
af Cholib 145 mg/20 mg töflu, og eftir samhliða gjöf á aðgreindum töflum af 145 mg fenófíbrati og 20 mg simvastatíni, eins og notaðar voru í klínísku rannsóknunum, voru innan
Frásog
Hámarksþéttni fenófíbrats í plasma (Cmax) næst innan 2 til 4 klst. eftir inntöku. Þéttni í plasma helst stöðug við áframhaldandi meðferð hvers einstaklings.
Fenófíbrat er óleysanlegt í vatni og það verður að taka inn með mat til að auðvelda frásog. Frásogseiginleikar þess eru bættir með því að nota míkrómalað fenófíbrat og NanoCrystal® tækni við samsetninguna á fenófíbrat 145 mg töflu.
Andstætt fyrri samsetningum með fenófíbrati er hámarksþéttnin í plasma og heildarútsetning blöndunnar, óháð fæðuneyslu.
Rannsókn á áhrifum fæðu, sem fólst í gjöf á þessari samsetningu á fenófíbrati 145 mg töflum og gefin var heilbrigðum karl- og kvenkyns þátttakendum á fastandi maga og með mjög fituríkri máltíð, benti til þess að útsetning (AUC og Cmax) fyrir fenófíbratsýru sé óháð fæðu. Þar af leiðandi má taka inn fenófíbrat í Cholib, án tillits til máltíða.
Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp.
Simvastatín er óvirkur laktón sem verður auðveldlega fyrir vatnsrofi in vivo og verður að samsvarandi
í lifrinni; vatnsrof í plasma manna gerist afar hægt.
Simvastatín frásogast vel og útdráttur þess er verulegur í fyrstu umferð um lifur. Útdráttur í lifur er háður blóðflæðinu um lifur. Lifrin er meginstaðurinn fyrir starfsemi virka formsins. Aðgengi
Lyfjahvörf með stökum og endurteknum skömmtum af simvastatíni sýndu að engin uppsöfnun lyfsins átti sér stað eftir endurtekna skammta.
Dreifing
Fenófíbratsýra er í miklum mæli bundin albúmíni í plasma (meira en 99%).
Prótínbinding simvastatíns og virka umbrotsefnis þess er > 95%.
Umbrot og brotthvarf
Eftir inntöku er fenófíbrat fljótt vatnsrofið af esterösum og verður að virka umbrotsefninu fenófíbratsýru. Ekkert óbreytt fenófíbrat finnst í plasma. Fenófíbrat er ekki hvarfefni fyrir CYP 3A4. Engin umbrot með lifrarfrymisögnum eiga sér stað.
Lyfið skilst út að mestu í þvagi. Nánast allt lyfið skilst út innan 6 daga. Fenófíbrat skilst aðallega út sem fenófíbratsýra og fenófíbratsýruglúkúróníð. Hjá öldruðum sjúklingum er greinanleg heildarúthreinsun fenófíbratsýru í plasma ekki öðruvísi.
Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp. Fenófíbratsýra skilst ekki út með blóðskilun.
Meðalhelmingunartími í plasma: Helmingunartími brotthvarfs fyrir fenófíbratsýru í plasma er u.þ.b. 20 klst.
Simvastatín er hvarfefni fyrir CYP 3A4. Simvastatín er tekið upp með virkum hætti í lifrarþekjufrumurnar af
Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n=85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.
Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI
áAUC fyrir simvastatínsýru. Í stærri rannsókninni kom fram 21% (90% CI
áAUC fyrir simvastatínsýru eftir endurtekna samhliða gjöf á 40 mg af simvastatíni og 145 mg af fenófíbrati að kvöldi. Þessi munur var ekki marktækur miðað við 29% (90% CI
minnkunina á AUC fyrir simvastatínsýru sem kom fram þegar samhliða gjöf fór fram með 12 tíma millibili: simvastatín 40 mg að kvöldi og fenófíbrat 145 mg að morgni.
Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.
Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á
Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.
Sérstakir sjúklingahópar
Berar SLCO1B1
5.3Forklínískar upplýsingar
Ekki hafa verið gerðar neinar forklínískar rannsóknir á Cholib í samsettum fastaskammti.
Fenófíbrat
Rannsóknir á bráðum eiturverkunum hafa ekki gefið neinar upplýsingar sem skipta máli um sértækar eiturverkanir fenófíbrats.
Í þriggja mánaða rannsókn á rottum, sem ekki var klínísk, með fenófíbratsýru, virku
umbrotsefni fenófíbrats, komu fram eiturverkanir á beinagrindarvöðva (einkum þá sem voru auðugir af vöðvatrefjum af tegund I með hæga oxun) og hrörnun hjarta, blóðleysi og þyngdartap við útsetningu sem var
>
Vart varð við sár og fleiður sem gengu til baka, í meltingarvegi hunda sem fengu þriggja mánaða meðferð með útsetningu sem var u.þ.b.
Rannsóknir á stökkbreytandi áhrifum fenófíbrats hafa reynst neikvæðar.
Fundist hafa lifraræxli í rannsóknum á krabbameinsvaldandi eiginleikum hjá rottum og músum sem rekja má til fjölgunar á oxunarögnum. Þessar breytingar eru sértækar fyrir nagdýr og hafa ekki komið fram hjá öðrum tegundum við sambærilegar skammtastærðir. Þetta hefur enga þýðingu fyrir notkun til meðferðar hjá mönnum.
Rannsóknir á músum, rottum og kanínum sýndu ekki fram á nein vanskapandi áhrif. Eiturverkanir á fósturvísa komu fram við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður. Við háa skammta varð vart við lengingu meðgöngutímans og vandkvæði við got.
Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun, sem gerðar voru með fenófíbrati og voru ekki klínískar, komu ekki fram nein áhrif á frjósemi. Þó varð vart við minnkun á magni sæðisfrumna sem gekk til baka, frymisbólumyndun í eistum og vanþroska í eggjastokkum í rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta með fenófíbratsýru hjá ungum hundum.
Simvastatín
Á grundvelli hefðbundinna dýrarannsókna sem varða lyfhrif, eiturverkanir eftir endurtekna skammta, eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif eru engar aðrar áhættur til staðar fyrir sjúklinginn en þær sem búast má við af völdum lyfjafræðilegs verkunarháttar. Við hámarks þolanlega skammta hjá bæði rottum og kanínum olli simvastatín engum vansköpunum hjá fóstrum, hafði engin áhrif á frjósemi, æxlun eða þroska nýgotinna unga.
6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1Hjálparefni
Töflukjarni:
Bútýlhýdroxýanisól (E320) Laktósaeinhýdrat Natríumlaurýlsúlfat Sterkja, forhleypt (maís) Natríumdókúsat
Súkrósi
Kísilrunninn, örkristallaður sellulósi (úr sellulósa, örkristöllum og kísil, vatnsfrí kvoða) Askorbínsýra (E300)
Filmuhúð:
Pólý (vínýlalkóhól), vatnsrofið að hluta (E1203)
Títantvíoxíð (E171)
Talkúm (E553b)
Lesitín (úr sojabaunum (E322))
Xantangúmmí (E415)
Rautt járnoxíð (E172)
Gult járnoxíð (E172)
Sólsetursgulur FCF (E110)
6.2Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3Geymsluþol
2 ár.
6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið við lægri hita en 30°C.
6.5Gerð íláts og innihald
Ál/Ál þynnur
Pakkningastærðir: 10, 30 og 90 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7.MARKAÐSLEYFISHAFI
Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Bretland
8.MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/13/866/005
- Ceprotin
- Betmiga
- Palonosetron hospira
- Tadalafil mylan
- Rekovelle
- Prevenar 13
Skráð lyfseðilsskylt lyf:
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. ágúst 2013.
10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.
1. HEITI LYFS
Cholib 145 mg/40 mg filmuhúðaðar töflur
2. INNIHALDSLÝSING
Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 145 mg af fenófíbrati og 40 mg af simvastatíni.
Hjálparefni með þekkta verkun:
Ein filmuhúðuð tafla inniheldur 194,7 mg af laktósa (sem einhýdrat), 145 mg af súkrósa og 0,8 mg af lesitíni (úr sojabaunum (E322)).
Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.
3. LYFJAFORM
Filmuhúðuð tafla (tafla).
Sporöskjulaga, tvíkúpt, múrsteinsrauð, 19,3 x 9,3 mm filmuhúðuð tafla með sniðbrúnum og áletruninni 145/40 á annarri hliðinni og kennimerki Abbott á hinni hliðinni.
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
4.1 Ábendingar
Cholib er ætlað sem viðbótarmeðferð ásamt mataræði og hreyfingu hjá fullorðnum sjúklingum með mikla áhættuþætti varðandi hjarta- og æðasjúkdóma og með blandaða blóðfitutruflun til að lækka gildi þríglýseríða og hækka gildi
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
Meðhöndla skal aðrar orsakir of hárrar blóðfitu eins og ómeðhöndlaða sykursýki af tegund 2, skjaldvakabrest, nýrungaheilkenni, röskun á prótínum í blóði, lifrarsjúkdóm (með gallteppu), lyfjameðferð (s.s. inntöku á estrógenum) og áfengissýki nægilega vel áður en meðferð með Cholib er íhuguð og setja skal sjúklinga á hefðbundið kólesteról- og þríglýseríðlækkandi fæði sem halda ætti áfram ásamt meðferðinni.
Skammtar
Ráðlagður skammtur er ein tafla á dag. Forðast skal að drekka greipaldinsafa (sjá kafla 4.5).
Fylgjast skal með svörun við meðferð með mælingum á gildum lípíða í sermi (heildarkólesteról (TC),
Aldraðir sjúklingar (≥ 65 ára)
Ekki þarf að aðlaga skammta. Venjulegur skammtur er ráðlagður, nema fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín./1,73 m2 þegar ekki má nota Cholib (sjá kafla 4.3).
Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi
Cholib má ekki nota hjá sjúklingum með miðlungs eða verulega skerta nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða < 60 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.3).
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.4).
Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi
Notkun Cholib hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið rannsökuð og því skal ekki nota lyfið hjá þessum hópi (sjá kafla 4.3).
Börn
Cholib er ekki ætlað börnum og unglingum yngri en 18 ára. (sjá kafla 4.3).
Lyfjagjöf
Gleypa skal hverja töflu heila með glasi af vatni. Ekki má mylja töflurnar eða tyggja þær. Taka má töflurnar með eða án matar (sjá kafla 5.2).
4.3 Frábendingar
•Ofnæmi fyrir virka efninu / virku efnunum, jarðhnetum, soja eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1 (sjá einnig kafla 4.4)
•Þekkt ljósofnæmi eða viðbrögð vegna ljóseiturhrifa meðan á meðferð með fíbrötum eða ketóprófenum stendur
•Virkur lifrarsjúkdómur eða óútskýrð viðvarandi hækkun á transamínösum í sermi
•Þekktur gallblöðrusjúkdómur
•Langvarandi eða bráð brisbólga að undanskilinni bráðri brisbólgu sem rekja má til alvarlegrar þríglýseríðahækkunar
•Miðlungsmikið eða verulega skert nýrnastarfsemi (áætlaður gauklasíunarhraði < 60 ml/mín/1,73 m2)
•Samhliða gjöf á fíbrötum, statínum, danazóli, cíklósporíni eða öflugum cýtókróm P450 (CYP) 3A4 hemlum (sjá kafla 4.5)
•Börn (undir 18 ára aldri)
•Meðganga og brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)
•Saga um vöðvakvilla og/eða rákvöðvalýsu með statínum og/eða fíbrötum eða staðfestur, hækkaður kreatín fosfókínasi sem er 5 falt yfir efri viðmiðunarmörkum (ULN) í fyrri meðferð með statíni (sjá kafla 4.4)
•Samhliða gjöf á amíódaróni, verapamíl, amlódipíni eða diltíazem (sjá kafla 4.5)
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Vöðvar
Eiturverkanir á beinagrindarvöðva, þ.m.t. örfá tilvik af rákvöðvalýsu með eða án nýrnabilunar, hafa verið tilkynnt í sambandi við gjöf á efnum sem lækka lípíð eins og fíbröt og statín. Þekkt er að hættan á vöðvakvilla vegna gjafar á statínum og fíbrötum tengist skammtinum af hvoru efni um sig og eiginleikum fíbratsins.
Skert virkni flutningsprótína
Skert virkni
Sjúklingar sem bera genasamsætuna SLCO1B1 (c.521T>C) sem kóðar fyrir
Byggt á niðurstöðum
Ónæmismiðlaður vöðvakvilli með drepi
Greint hefur verið frá tilvikum um ónæmismiðlaðan vöðvakvilla með drepi
Ráðstafanir til að draga úr hættu á vöðvakvilla sem stafar af milliverkunum lyfja
Hættan á eiturverkunum á vöðva getur aukist ef Cholib er gefið með öðru fíbrati, statíni, níasíni, fúsidínsýru eða öðrum sértækum, samhliða efnum (sjá upplýsingar um sértækar milliverkanir
í kafla 4.5). Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum
(≥ 1 g/dag) af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst marktækt með samhliða notkun á simvastatíni og öflugum cýtókróm hemlum (CYP) 3A4 (sjá kafla 4.5).
Ekki má gefa Cholib samhliða fúsidínsýru. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu
(þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu statín í samsettri meðferð með fúsidínsýru (sjá kafla 4.5). Hætta skal meðferð með statíní meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur, hjá þeim sjúklingum sem talið er að þurfi nauðsynlega á altækri meðferð með fúsidínsýru að halda. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar um leið og þeir finna fyrir einkennum um máttleysi í vöðvum, verk eða eymslum.
Hefja má aftur meðferð með statíni sjö dögum eftir að síðasti skammtur af fúsidínsýru hefur verið tekinn. Aðeins skal íhuga samhliða gjöf Cholib og fúsidínsýru í hverju tilviki fyrir sig og undir nánu eftirliti læknis, í þeim undantekningartilvikum þegar talin er þörf á langvarandi altækri meðferð með fúsidínsýru, t.d. í meðferð við alvarlegum sýkingum,
Mæling á kreatínkínasa
Ekki á að mæla kreatínkínasa í kjölfar erfiðra æfinga eða ef einhver þáttur er til staðar, sem líklegur er til að hækka kreatínkínasa, þar sem það gerir túlkun á gildum erfiðari. Ef gildi kretínkínasa hafa hækkað marktækt frá upphafsgildum (>
Fyrir meðferð
Upplýsa skal alla sjúklinga sem byrja í meðferð, eða sjúklinga sem verið er að auka skammt af simvastatíni hjá, um hættuna á vöðvakvilla og gefa þeim fyrirmæli um að tilkynna strax um alla óútskýrða vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum
Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem eru útsettir fyrir rákvöðvalýsu. Í því skyni að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínkínasa áður en meðferð er hafin þegar um er að ræða:
•Aldraða ≥ 65 ára
•Konur
•Skerta nýrnastarfsemi
•Ómeðhöndlaðan skjaldvakabrest
•Albúmínskort í blóði
•Einstaklings- eða fjölskyldusögu um arfgenga vöðvasjúkóma
•Sögu um eiturverkanir á vöðva vegna statíns eða fíbrats
•Misnotkun áfengis
Í slíkum aðstæðum þarf að íhuga áhættu af meðferð í tengslum við hugsanlegan ávinning og mælt er með klínísku eftirliti.
Til að fastsetja upphafsgildi til viðmiðunar skal mæla gildi kreatínfosfókínasa og mælt er með klínísku eftirliti.
Ef sjúklingur hefur áður fengið vöðvakvilla í meðferð með fíbrati eða statíni skal eingöngu hefja meðferð með öðru lyfi úr flokknum með varúð. Ef gildi kretínkínasa eru marktækt hækkaðir í upphafi (>
Ef grunur leikur á vöðvakvilla af einhverri annarri ástæðu skal hætta meðferð.
Stöðva skal tímabundið meðferð með Cholib nokkrum dögum fyrir áætlaða stóra skurðaðgerð og hvenær sem meiriháttar læknisfræðilegt ástand eða ástand sem krefst skurðaðgerðar kemur upp.
Lifrarsjúkdómar
Tilkynnt hefur verið um hækkanir á gildum transamínasa hjá sumum sjúklingum í meðferð með simvastatíni eða fenófíbrati. Í meirihluta tilfella voru þessar hækkanir skammvinnar, minniháttar og án einkenna og ekki reyndist þörf á að hætta meðferð.
Fylgjast skal með gildum transamínasa áður en meðferð hefst, á 3 mánaða fresti fyrstu 12 mánuði meðferðarinnar og reglulega eftir það. Gefa skal gaum að sjúklingum sem sýna aukin gildi transamínasa og hætta meðferð ef gildi aspartat amínótransferasa (AST), einnig þekkt sem
Þegar einkenni koma fram sem benda til lifrarbólgu (t.d. gula, kláði) og greiningin er staðfest með blóðrannsóknum skal hætta meðferð með Cholib.
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum sem neyta mikils magns áfengis.
Brisbólga
Greint hefur verið frá brisbólgu hjá sjúklingum sem taka fenófíbröt (sjá kafla 4.3 og 4.8). Það getur verið vegna meðferðarbrests hjá sjúklingum með alvarlega þríglýseríðahækkun eða hækkun
á brisensímum vegna meðferðarinnar, eða að um afleiðingu af myndun steina eða leðju í gallvegum sé að ræða ásamt teppu í gallrás.
Nýrnastarfsemi
Ekki má nota Cholib þegar skerðing á nýrnastarfsemi er miðlungsmikil eða veruleg (sjá kafla 4.3).
Gæta skal varúðar við notkun Cholib hjá sjúklingum með væga skerðingu á nýrnastarfsemi með áætlaðan gauklasíunarhraða 60 til 89 ml/mín/1,73 m2 (sjá kafla 4.2).
Tilkynnt hefur verið um hækkanir á kreatíníni í sermi sem gengu til baka hjá sjúklingum sem voru í einlyfja meðferð með fenófíbrati eða samhliða gjöf á statínum. Hækkanir á kretíníni í sermi urðu yfirleitt stöðugar með tímanum og án vísbendinga um áframhaldandi hækkun á kreatíníní í sermi við langtímameðferð og lækkuðu aftur að upphafsgildum eftir að meðferð var hætt.
Í klínískum rannsóknum reyndust 10% sjúklinga hafa hækkun á kreatíníni yfir 30 µmól/l miðað við upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni samanborið við 4,4% sem fengu einlyfja meðferð með statíni. 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf sýndu hækkanir á kreatíníni með klíníska þýðingu í gildin > 200 µmól/l.
Ef kreatíníngildin eru 50% yfir eðlilegum efri viðmiðunarmörkum skal stöðva meðferð. Ráðlagt er að mæla kreatínín fyrstu 3 mánuðina eftir upphaf meðferðar og reglulega þar á eftir.
Millivefslungnasjúkdómur
Tilkynnt hefur verið um tilvik af millivefslungnasjúkdómi með notkun sumra statína og fenófíbrats, einkum í langtímameðferðum (sjá kafla 4.8). Einkenni geta verið mæði, þurr hósti og almenn afturför í heilsu (þreyta, þyngdartap og hiti). Hætta skal meðferð með Cholib ef grunur leikur
á millivefslungnasjúkdómi hjá sjúklingi.
Sykursýki
Nokkrar vísbendingar eru um að flokkur statína hækki blóðsykur og geti valdið blóðsykurshækkun hjá sumum sjúklingum sem eru í mikilli hættu á að fá sykursýki, sem nauðsynlegt er að meðhöndla með hefðbundinni umönnun fyrir sykursjúka. Þessi áhætta er hins vegar veigaminni en skerðingin sem næst á áhættunni fyrir æðar með notkun statína og ætti því ekki vera ástæða fyrir stöðvun meðferðar með statíni. Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, líkamsþyngdarstuðull (BMI) > 30 kg/ m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum
og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.
Bláæðasegarek
Í
Hjálparefni
Þar sem lyfið inniheldur laktósa skulu sjúklingar með galaktósaóþol,
Þar sem lyfið inniheldur súkrósa skulu sjúklingar með frúktósaóþol,
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum með Cholib.
Milliverkanir sem varða einlyfja meðferðir
Lyf sem hamla CYP 3A4
Simvastatín er hvarfefni cýtókróms P450 3A4.
Öflugir hemlar cýtókróms P450 3A4 auka hættuna á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu með því að auka þéttni
Ekki má nota ítrakónazól, ketókónazól, posakónazól,
Danazól
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á danazóli og simvastatíni. Sjúklingar sem taka danazól eiga ekki að fá stærri skammt af simvastatíni en 10 mg daglega. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða danazóli (sjá kafla 4.3).
Cíklósporín
Hættan á vöðvakvilla/rákvöðvalýsu eykst með samhliða gjöf á cíklósporíni og simvastatíni. Þótt verkunarhátturinn sé ekki að fullu kunnur hefur verið sýnt fram á að cíklósporín eykur útsetningu (AUC) fyrir simvastatínsýru í plasma, líklega að hluta til vegna hömlunar á CYP 3A4 og
Amiodarón, amlódipín, diltíazem og verapamíl
Hættan á vöðvakvilla og rákvöðvalýsu eykst með samhliða notkun á amiodaróni, amlódipíni, diltíazemi eða verapamíli og simvastatíni 40 mg á dag.
Tilkynnt var um vöðvakvilla í klínískri rannsókn hjá 6% sjúklinga sem fengu simvastatín 80 mg með amiodaróni, samanborið við 0,4% hjá sjúklingum sem fengu simvastatín 80 mg eingöngu.
Samhliða gjöf á amlódipíni og simvastatíni olli
Samhliða gjöf á diltíazemi og simvastatíni olli
Samhliða gjöf á verapamíli og simvastatíni leiddi til
Því skal skammturinn af Cholib ekki vera stærri en 145 mg/20 mg daglega hjá sjúklingum sem taka amiodarón, amlódipín, diltíazem eða verapamíl.
Önnur statín og fíbröt
Gemfíbrózíl veldur
á gemfíbrózíli og simvastatíni. Hættan á rákvöðvalýsu eykst einnig hjá sjúklingum sem fá önnur fíbröt eða statín samhliða. Þar af leiðandi má ekki nota Cholib samhliða gemfíbrózíli, öðrum fíbrötum eða statínum (sjá kafla 4.3).
Níasín (nikótínsýra)
Tilvik af vöðvakvilla/rákvöðvalýsu hafa verið tengd við samhliða gjöf á statínum og níasíni (nikótínsýru) við blóðfitulækkandi skammta (≥ 1 g/dag) og þekkt er að níasín og statín geta valdið vöðvakvilla þegar þau eru gefin ein sér.
Læknar sem íhuga samsetta meðferð með Cholib og blóðfitulækkandi skömmtum (≥ 1 g/dag) af níasíni (nikótínsýru) eða lyfjum sem innihalda níasín skulu meta vandlega hugsanlegan ávinning og áhættu ásamt því að fylgjast náið með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, eymsli eða máttleysi í vöðvum, einkum á upphafsmánuðum meðferðar og þegar skammtar af öðru hvoru lyfinu eru auknir.
Fúsidínsýra
Hættan á vöðvakvilla, þ.m.t. rákvöðvalýsu, getur aukist með samhliða gjöf á fúsidínsýru og statínum í altækri meðferð. Slík samhliða gjöf getur aukið plasmaþéttni beggja lyfjanna. Milliverkanir af slíkri gjöf (hvort sem það er vegna lyfhrifa, lyfjahvarfa eða hvoru tveggja) eru enn óþekktar. Greint hefur verið frá tilfellum rákvöðvalýsu (þ.m.t. nokkrum dauðsföllum) hjá sjúklingum sem fengu þessa samsetningu.
Ef meðferð með fúsidínsýru er nauðsynleg skal hætta meðferð með Cholib meðan á meðferð með fúsidínsýru stendur (sjá einnig kafla 4.4).
Greipaldinsafi
Greipaldinsafi hamlar CYP 3A4. Samhliða neysla á greipaldinsafa í miklu magni (meira en 1 lítri daglega) og notkun simvastatíns leiddi til
einnig til
Kolsisín
Tilkynningar um vöðvakvilla og rákvöðvalýsu hafa borist varðandi samhliða gjöf á kolsisíni og simvastatíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því er ráðlagt að fylgjast náið með klínísku ástandi sjúklinga sem taka kolsisín og Cholib.
Fenófíbrat og simvastatín auka áhrif
stöðugt
Glítazón
Greint hefur verið frá einhverjum tilvikum af mótsagnakenndri lækkun á
Rífampisín
Sökum þess að rífampisín er öflugur CYP
um 93% með samhliða gjöf á rífampisíni.
Áhrif á lyfjahvörf annarra lyfja
Fenófíbröt og simvastatín eru hvorki hemlar né örvar fyrir CYP 3A4. Því er ekki búist við að Cholib hafi áhrif á plasmaþéttni efna sem umbrotna fyrir tilstilli CYP 3A4.
Fenófíbröt og simvastatín eru ekki hemlar fyrir CYP 2D6, CYP 2E1 eða CYP 1A2. Fenófíbrat er vægur til miðlungs öflugur hemill fyrir CYP 2C9 og veikur hemill fyrir CYP 2C19 og CYP 2A6.
Hafa skal nákvæmt eftirlit með sjúklingum sem fá samhliða gjöf á Cholib og lyfjum sem umbrotna a CYP 2C19, CYP 2A6, eða sérstaklega af CYP 2C9 með þröngu lækningalegu bili, og mælt er með skammtaaðlögun á þessum lyfjum ef þörf er á.
Milliverkun milli simvastatíns og fenófíbrats
Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n= 85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.
Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI
áAUC fyrir simvastatínsýru. Í stærri rannsókninni kom fram 21% (90% CI
áAUC fyrir simvastatínsýru eftir endurtekna samhliða gjöf á 40 mg af simvastatíni og 145 mg af fenófíbrati að kvöldi. Þessi munur var ekki marktækur miðað við 29% (90% CI
Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.
Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á
Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.
Ráðleggingar um ávísun lyfja með milliverkanir eru í yfirlitstöflu hér á eftir (sjá einnig kafla 4.2 og 4.3).
Milliverkandi lyf | Ráðleggingar um ávísun | |
Öflugir CYP |
| |
Ítrakónazól |
| |
Ketókónazól |
| |
Flúkónazól |
| |
Posakónazól | Má ekki nota með Cholib | |
Erýtrómýsín | ||
| ||
Klarítrómýsín |
| |
Telitrómýsín |
| |
| ||
Nefazódón |
| |
Danazól | Má ekki nota með Cholib | |
Cíklósporín | ||
| ||
Gemfíbrózíl, önnur statín og fíbröt | Má ekki nota með Cholib | |
Amíódarón |
| |
Verapamíl | Má ekki nota með Cholib 145 mg/20 mg | |
Diltíazem | ||
| ||
Amlódipín |
| |
| Forðist með Cholib nema klínískur ávinningur vegi þyngra | |
Níasín (nikótínsýra) ≥ 1 g/dag | en áhættan | |
Eftirfylgni með sjúklingum vegna einkenna um vöðvaverki, | ||
| ||
| eymsli eða máttleysi í vöðvum | |
Fúsidínsýra | Fylgjast skal náið með sjúklingum. Hugsanlega þarf að | |
fresta meðferð með Cholib tímabundið | ||
| ||
Greipaldinsafi | Forðist neyslu með Cholib | |
Aðlagið skammta af þessum segavarnarlyfjum til inntöku | ||
samkvæmt | ||
| ||
| Fylgist með | |
Glítazón | meðferðina (með glítazóni eða Cholib) ef | |
| er of lágt |
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Cholib
Þar sem ekki má nota simvastatín á meðgöngu (sjá hér á eftir), má ekki nota Cholib meðan á meðgöngu stendur (sjá kafla 4.3).
Fenófíbrat
Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun fenófíbrats á meðgöngu. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fósturvísa við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Fenófíbrat skal því aðeins notað á meðgöngu eftir ítarlegt mat á ávinningi/áhættu.
Simvastatín
Ekki má nota Simvastatín á meðgöngu. Öryggi þess hjá þunguðum konum hefur ekki verið staðfest. Meðferð með simvastatíni hjá móður kann að draga úr gildum mevalónats hjá fóstri sem er undanfari myndunar kólesteróls. Því ættu þungaðar konur, konur sem reyna að verða þungaðar eða grunar að þær séu þungaðar ekki að nota simvastatín. Fresta skal meðferð með simvastatíni meðan á meðgöngu stendur eða þar til staðfest er að konan sé ekki þunguð.
Brjóstagjöf
Ekki er þekkt hvort fenófíbrat, simvastatín og/eða umbrotsefni þeirra skiljist út í brjóstamjólk. Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota Cholib (sjá kafla 4.3).
Frjósemi
Hjá dýrum hafa komið fram áhrif á frjósemi sem gengu til baka (sjá kafla 5.3).
Engin klínísk gögn liggja fyrir um frjósemi í tengslum við notkun á Cholib.
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Fenófíbrat hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.
Mjög sjaldan hefur verið greint frá tilvikum um sundl í tengslum við simvastatín eftir markaðssetningu. Hafa ætti þessa aukaverkun í huga við akstur og notkun véla meðan á meðferð með Cholib stendur.
4.8 Aukaverkanir
Samantekt á öryggi
Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við meðferð með Cholib eru hækkun á kreatíníni
í blóði, sýking í efri hluta öndunarvegar, fjölgun blóðflagna, maga- og garnabólga og hækkuð gildi alanínamínótransferasa.
Tafla yfir aukaverkanir
Í fjórum, tvíblindum, klínískum rannsóknum sem stóðu í 24 vikur fengu 1.237 sjúklingar samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni. Í heildargreiningu á þessum fjórum rannsóknum voru hlutföllin fyrir stöðvun meðferða vegna aukaverkana sem komu fram, 5,0% (51 þátttakendur af 1012) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/20 mg á dag og 1,8% (4 þátttakendur af 225) eftir 12 vikur í meðferð með fenófíbrati og simvastatíni 145 mg/40 mg á dag.
Aukaverkanir sem komu fram við meðferð og tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni eru birtar hér á eftir samkvæmt flokkun eftir líffærum og tíðni.
Aukaverkanir af Cholib eru í samræmi við það sem vitað er um virku innihaldsefnin tvö: Fenófíbrat og simvastatín.
Tíðni aukaverkana er flokkuð með eftirfarandi hætti: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar
(≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).
Aukaverkanir sem komu fram við samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni (Cholib)
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Tíðni | |
Sýkingar af völdum sýkla | Sýking í efri hluta öndunarvegar, maga- og | algengar | |
og sníkjudýra | garnabólga | ||
| |||
Blóð og eitlar | Fjölgun blóðflagna | algengar | |
Lifur og gall | Hækkuð gildi alanínamínótransferasa | algengar | |
Húð og undirhúð | Húðbólga og exem | sjaldgæfar |
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Tíðni |
Rannsóknaniðurstöður | Hækkun á kreatíníni í blóði (sjá kafla 4.3 og 4.4) | mjög algengar |
Lýsing á völdum aukaverkunum
Hækkun á kreatíníni í blóði: Hjá 10% sjúklinga hækkaði kreatínín í blóði meira en 30 µmól/l frá upphafsgildi með samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni á móti 4,4% með einlyfja meðferð með statíni. Hjá 0,3% sjúklinga sem fengu samhliða gjöf var um að ræða klínískt marktæka hækkun
á kreatíníni að gildum sem voru ≥ 200 µmól/l.
Viðbótarupplýsingar um hvort virka efnið fyrir sig í lyfjasamsetningunni
Aðrar aukaverkanir sem tengjast notkun lyfja sem innihalda simvastatín eða fenófíbrat er komu fram í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu og geta hugsanlega komið fram með Cholib eru skráðar hér á eftir. Tíðniflokkar eru byggðir á fyrirliggjandi upplýsingum um simvastatín og fenófíbrat sem finna má í samantekt á eiginleikum lyfjanna og eru tiltækar hjá Evrópusambandinu.
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Aukaverkanir | Tíðni |
| (fenófíbrat) | (simvastatín) |
|
Blóð og eitlar | Lækkun blóðrauða |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Blóðleysi | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Ónæmiskerfi | Ofnæmi |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Efnaskipti og næring |
| Sykursýki**** | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Geðræn vandamál |
| Svefnleysi | koma |
|
|
| örsjaldan |
|
|
| fyrir |
|
| Svefntruflanir, þ.m.t. | tíðni ekki |
|
| martraðir, þunglyndi | þekkt |
Taugakerfi | Höfuðverkur |
| sjaldgæfar |
|
| Náladofi, sundl, | mjög |
|
| úttaugakvillar | sjaldgæfar |
|
| Minnisskerðing/minnistap | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Æðar | Segarek (lungnasegarek, |
| sjaldgæfar |
| segamyndun í |
|
|
| djúpbláæðum)* |
|
|
Öndunarfæri, |
| Millivefslungnasjúkdómur | tíðni ekki |
brjósthol og miðmæti |
|
| þekkt |
Meltingarfæri | Einkenni frá meltingarfærum |
| algengar |
| (kviðverkir, ógleði, uppköst, |
|
|
| niðurgangur, vindgangur) |
|
|
|
|
|
|
| Brisbólga* |
| sjaldgæfar |
|
| Hægðatregða, | mjög |
|
| meltingartruflun | sjaldgæfar |
Lifur og gall | Hækkun á gildum |
| algengar |
| transamínasa |
|
|
| Gallsteinar |
| sjaldgæfar |
| Fylgikvillar gallsteina |
| tíðni ekki |
| (t.d. gallblöðrubólga, |
| þekkt |
| gallrásabólga, gallkveisa o.fl.) |
|
|
|
| Hækkun | mjög |
|
| á | sjaldgæfar |
|
| Lifrarbólga/gula | koma |
Flokkun eftir líffærum | Aukaverkanir | Aukaverkanir | Tíðni |
| (fenófíbrat) | (simvastatín) |
|
|
| Lifrarbilun | örsjaldan |
|
|
| fyrir |
Húð og undirhúð | Alvarleg viðbrögð í húð (t.d. |
| tíðni ekki |
| regnbogaroðaþot, |
| þekkt |
|
|
| |
| eitrunardreplos húðþekju |
|
|
| o.s.frv.) |
|
|
| Ofnæmi í húð (t.d. útbrot, |
| sjaldgæfar |
| kláði, ofsakláði) |
|
|
| Hárlos |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
| Ljósnæmisviðbrögð |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Ofnæmisheilkenni *** | mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
Stoðkerfi og stoðvefur | Vöðvakvillar |
| sjaldgæfar |
| (t.d. vöðvaverkir, |
|
|
| vöðvabólga, vöðvakrampar |
|
|
| og vöðvaslappleiki) |
|
|
| Rákvöðvalýsa með eða án |
| mjög |
| nýrnabilunar (sjá kafla 4.4), |
| sjaldgæfar |
|
| Vöðvakvilli** | mjög |
|
| Sinakvilli | sjaldgæfar |
|
| Ónæmismiðlaður vöðvakvilli | tíðni ekki |
|
| með drepi (sjá kafla 4.4) | þekkt |
Æxlunarfæri og brjóst | Kynlífstruflun |
| sjaldgæfar |
|
| Stinningarvandamál | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Almennar |
| Þróttleysi | mjög |
aukaverkanir og |
|
| sjaldgæfar |
aukaverkanir |
|
|
|
á íkomustað |
|
|
|
Rannsóknaniðurstöður | Hækkun á gildi hómócysteins |
| mjög |
| (sjá kafla 4.4)***** |
| algengar |
| Hækkun á þvagefni í blóði |
| mjög |
|
|
| sjaldgæfar |
|
| Hækkun alkalískra fosfatasa | mjög |
|
| í blóði | sjaldgæfar |
|
| Hækkun á gildi | mjög |
|
| kreatínfosfókínasa í blóði | sjaldgæfar |
|
| Aukning á glýkósýleruðum | tíðni ekki |
|
| blóðrauða | þekkt |
|
| Aukning á blóðsykri | tíðni ekki |
|
|
| þekkt |
Lýsing á völdum aukaverkunum |
|
|
Brisbólga
* Í

Segarek
* Í
Vöðvakvilli
** Tilkynningar um vöðvakvilla í klínískri rannsókn voru algengar hjá sjúklingum í meðferð með simvastatíni 80 mg/dag miðað við sjúklinga sem fengu 20 mg/dag (annars vegar 1,0% og hins vegar 0,02%).
Ofnæmisheilkenni
*** Mjög sjaldan hefur verið tilkynnt um það sem virðist vera ofnæmisheilkenni en til þeirra teljast nokkur af eftirfarandi einkennum: Ofnæmisbjúgur, heilkenni sem líkist rauðum úlfum, fjölvöðvagigt, húð- og vöðvaþroti, æðabólga, blóðflagnafæð, rauðkyrningager, hækkun á sökki rauðra blóðkorna (ESR), liðbólga og liðverkir, ofsakláði, ljósnæmi, hiti, roði, mæði og slappleiki.
Sykursýki
**** Sykursýki: Fylgjast skal með sjúklingum í áhættuhópi (fastandi blóðsykur 5,6 til 6,9 mmól/l, BMI > 30 kg/m2, hækkuð þríglýseríð, háþrýstingur) bæði með klínískum og lífefnafræðilegum aðferðum samkvæmt innlendum leiðbeiningum.
Hækkun á gildi hómócysteins í blóði
***** Í
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V
4.9 Ofskömmtun
Cholib
Ekkert sértækt mótefni er þekkt. Leiki grunur um ofskömmtun skal veita einkennameðferð og viðeigandi stuðningsmeðferð eftir þörfum.
Fenófíbrat
Aðeins hafa borist fáar tilkynningar um tilvik ofskömmtunar með fenófíbrati. Í meirihluta tilvika var ekki tilkynnt um nein einkenni ofskömmtunar. Fenófíbrat skilst ekki út með blóðskilun.
Simvastatín
Tilkynnt hefur verið um nokkur tilvik ofskömmtunar með simvastatíni; hámarksskammturinn sem var tekinn var 3,6 g. Allir sjúklingarnir náðu sér án afleiðinga. Engin sérstök meðferð er þekkt við ofskömmtun. Í því tilfelli skal veita einkenna- og stuðningsmeðferð.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Lyf til temprunar á blóðfitu,
Verkunarháttur
Fenófíbrat
Fenófíbrat er fíbratsýruafleiða með blóðfitulækkandi verkun hjá mönnum í gegnum virkjun kjarnaviðtaka (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) af tegundinni alpha (PPARα).
Í gegnum virkjunina á PPARα virkjar fenófíbrat framleiðslu á lípóprótínlípasa og dregur úr framleiðslu á apóprótíni CIII. Virkjun á PPARα felur einnig í sér aukningu á myndun apóprótína AI og AII.
Simvastatín
Simvastatín, sem er óvirkur laktón, er vatnsrofið í lifrinni og verður að samsvarandi virkri
(3 hýdroxý - 3 metýlglútarýl CoA redúktasi). Þetta ensím hvetur til ummyndunar á
Cholib:
Cholib inniheldur fenófíbrat og simvastatín sem hafa mismunandi verkunarhætti eins og lýst er hér að framan.
Lyfhrif
Fenófíbrat
Rannsóknir með fenófíbrati á lípóprótínþáttum sýna fram á lækkun á gildum LDL- og
Fenófíbrat hefur einnig þvagsýrulosandi áhrif sem leiða til lækkunar á þvagsýrugildum um sem nemur u.þ.b. 25%.
Simvastatín
Sýnt hefur verið fram á að simvastatín dragi bæði úr þéttni á venjulegu og hækkuðu
Cholib
Viðkomandi áhrif af fenófíbrati og simvastatíni eru samverkandi.
Verkun og öryggi
Cholib
Fjórar klínískar meginrannsóknir hafa verið framkvæmdar samkvæmt klínískri rannsóknaráætlun. Í heildina voru þetta 7.583 þátttakendur með blandaða blóðfitutruflun sem fengu statín á
sem 1.237 þátttakendur fengu samhliða gjöf á fenófíbrati og simvastatíni og 1.230 þátttakendur fengu einlyfja meðferð með statíni en allar gjafir fóru fram á kvöldin.
Tegund statíns og skammtar sem gefnir voru:

|
| Vika 0 til vika 12 | Vika 12 til vika 24 | ||
Rannsó | Statín | Einlyfja | Samsett meðferð | Einlyfja | Samsett |
kn | prófunartímabi | meðferð með | með | meðferð með | meðferð |
| l | statíni | fenófíbrati/simvast | statíni | með fenófíbrat |
|
|
| atíni |
| i/ |
|
|
|
|
| simvastatíni |
simvastatín 20 | simvastatín 40 | simvastatín 20 mg | simvastatín 40 | simvastatín 40 | |
| mg | mg |
| mg | mg |
simvastatín 40 | simvastatín 40 | simvastatín 40 mg | simvastatín 40 | simvastatín 40 | |
| mg | mg |
| mg | mg |
atorvastatín 10 | atorvastatín 10 | simvastatín 20 mg | atorvastatín 20 | simvastatín 40 | |
| mg | mg |
| mg | mg |
pravastatín 40 | pravastatín 40 | simvastatín 20 mg | pravastatín 40 | simvastatín 40 | |
| mg | mg |
| mg | mg |
Cholib 145/40
Rannsókn 0502 var metin sem föst skammtastærð af
Í 12. og 24. viku sáust yfirburðir samsetningarinnar á fenófíbrati 145 mg og simvastatíni 40 mg (F145/S40) samanborið við áhrif simvastatíns 40 mg (S40) á þríglýseríðlækkun og hækkun
Samsetningin F145/S40 sýndi aðeins yfirburði yfir S40 í lækkun
Hlutfallsleg breyting á gildum þríglýseríða (TG),
Heildargreining á sýnum þátttakenda
Breyta fyrir lípíð | Fenó. 145+simva. 40 | Simva. 40 | Samanburður | |
(mmól/l) | (N=221) | (N=219) | meðferða* |
|
Eftir 12 vikur | % breyting meðaltal (staðalfrávik (SD)) |
|
| |
TG | <0,001 | |||
|
|
|
| |
0,539 | ||||
|
|
|
| |
5,77 (15,97) | 6,46 | <0,001 | ||
|
|
| (3,83; 9,09) |
|
Eftir 24 vikur | % breyting meðaltal (staðalfrávik (SD)) |
|
| |
TG | 1,81 (36,64) | <0,001 | ||
|
|
|
| |
3,07 (30,01) | 0,005 | |||
|
|
|
| |
5,08 (16,10) | 0,62 (13,21) | 4,65 | 0,001 | |
|
|
| (1,88; 7,42) |
|
*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS)fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.
Í töflunni hér fyrir neðan koma fram niðurstöður úr 24.viku um þær líffræðilegu breytur sem skoðaðar voru.
F145/S40 sýndi tölfræðilega marktæka yfirburði í öllum breytum nema í aukningu á ApoA1.

ANCOVA (samdreifigreining) á hlutfallslegum breytingum á gildum TC, öðru kólesteróli en
Breyta | Meðferðarhópur | N | Meðaltal | Samanburður | ||
|
|
| (staðalfrávik) | meðferða* |
| |
TC (mmól/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 1,69 | (20,45) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Annað kólesteról | Fenó. 145 + |
|
| |||
en | Simva. 40 | 2,52 | (26,42) | <0,001 | ||
(mmól/l) | Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo AI (g/l) | Fenó. 145 + | 5,79 | (15,96) |
|
| |
| Simva. 40 | 4,02 | (13,37) | 2,34 | 0,084 | |
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo B (g/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 6,04 | (26,29) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Apo B/Apo AI | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 3,08 | (26,85) | 0,019 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
Fíbrínógen* (g/l) | Fenó. 145 + |
|
| |||
| Simva. 40 | 0,01 | (0,05) | <0,001 | ||
| Simva. 40 |
|
|
|
|
|
*Samanburður meðferða felst í mismuninum á milli meðatals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. 145 + simva. 40 og simva. 40, sem og fyrir samsvarandi 95% CI.
*LS (meðaltal minnstu kvaðrata) staðalfrávik (SD)
Cholib 145/20
Rannsókn 0501 lagði mat á 2 mismunandi skammta af
álækkun þríglýseríða og hækkun
í12. viku.
Hlutfallsleg meðaltalsbreyting frá upphafsgildum til 12. viku
Heildargreining á sýnum þátttakenda
Breyta | Fenó. 145+simva. 20 |
| Simva. 40 | Samanburður | |||
|
| (N=493) |
| (N=505) |
| meðferða* |
|
|
| Meðaltal |
| Meðaltal |
|
|
|
| (staðalfrávik) | (staðalfrávik) |
|
|
| ||
TG (mmól/l) | <0,001 | ||||||
4,75 | (2,0; 7,51) | NA | |||||
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
|
|
7,32 (15,84) | 1,64 (15,76) | 5,76 | (3,88; 7,65) | <0,001 | |||
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
|
|
TC (mmól/l) | 1,49 | 0,123 | |||||
Annað kólesteról | (21,32) | (20,14) | 0,931 | ||||
en |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
(mmól/l) |
|
|
|
|
|
|
|
Apo AI (g/l) | 3,97 (13,15) | 0,94 (13,03) | 2,98 | (1,42; 4,55) | <0,001 | ||
Apo B (g/l) | (21,12) | (17,98) | 1,22 | 0,320 | |||
Apo B/Apo AI | (24,42) | (18,96) | 0,595 | ||||
Fíbrínógen (g/l) | (0,70) | (0,70) | < 0,001 |
*Samanburður meðferða: mismunur á milli meðaltals minnstu kvaðrata (LS) fyrir fenó. 145 + simva. 20 og simva. 40, sem og fyrir 95% tengt öryggisbil
Eftir fyrstu 12 meðferðarvikurnar sáust yfirburðir samsetningarinnar á 145 mg af fenófíbrati og 20 mg af simvastatíni samanborið við 40 mg skammta af simvastatíni hvað varðar þríglýseríðlækkun og hækkun
Stuðningsrannsókn
Rannsóknin á blóðfitu samkvæmt (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, ACCORD) var slembiröðuð samanburðarrannsókn með lyfleysu á 5.518 sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu meðferð með fenófíbrati til viðbótar við simvastatín. Samhliða meðferð með fenófíbrati og simvastatíni sýndi ekki fram á marktækan mun samanborið við einlyfja meðferð með simvastatíni á samsetta meginendapunktana hjartadrep án dauðsfalls, heilablóðfall án dauðsfalls, og dauðsföll af völdum hjarta- og æðasjúkdóma (áhættuhlutfall [HR] 0,92; 95% CI
[HR] 0,69; 95% CI
Börn
Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum
á Cholib hjá öllum undirhópum barna við blandaðri blóðfituhækkun (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).
5.2 Lyfjahvörf
Hlutföll margfeldismeðaltala (geometric mean ratios) og 90% CI fyrir samanburðinn á AUC,
Frásog
Hámarksþéttni fenófíbrats í plasma (Cmax) næst innan 2 til 4 klst. eftir inntöku. Þéttni í plasma helst stöðug við áframhaldandi meðferð hvers einstaklings.
Fenófíbrat er óleysanlegt í vatni og það verður að taka inn með mat til að auðvelda frásog. Frásogseiginleikar þess eru bættir með því að nota míkrómalað fenófíbrat og NanoCrystal® tækni við samsetninguna á fenófíbrat 145 mg töflu.
Andstætt fyrri samsetningum með fenófíbrati er hámarksþéttnin í plasma og heildarútsetning blöndunnar, óháð fæðuneyslu.
Rannsókn á áhrifum fæðu, sem fólst í gjöf á þessari samsetningu á fenófíbrati 145 mg töflum og gefin var heilbrigðum karl- og kvenkyns þátttakendum á fastandi maga og með mjög fituríkri máltíð, benti til þess að útsetning (AUC og Cmax) fyrir fenófíbratsýru sé óháð fæðu. Þar af leiðandi má taka inn fenófíbrat í Cholib, án tillits til máltíða.
Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp.
Simvastatín er óvirkur laktón sem verður auðveldlega fyrir vatnsrofi in vivo og verður að samsvarandi
í lifrinni; vatnsrof í plasma manna gerist afar hægt.
Simvastatín frásogast vel og útdráttur þess er verulegur í fyrstu umferð um lifur. Útdráttur í lifur er háður blóðflæðinu um lifur. Lifrin er meginstaðurinn fyrir starfsemi virka formsins. Aðgengi
Lyfjahvörf með stökum og endurteknum skömmtum af simvastatíni sýndu að engin uppsöfnun lyfsins átti sér stað eftir endurtekna skammta.
Dreifing
Fenófíbratsýra er í miklum mæli bundin albúmíni í plasma (meira en 99%).
Prótínbinding simvastatíns og virka umbrotsefnis þess er > 95%.
Umbrot og brotthvarf
Eftir inntöku er fenófíbrat fljótt vatnsrofið af esterösum og verður að virka umbrotsefninu fenófíbratsýru. Ekkert óbreytt fenófíbrat finnst í plasma. Fenófíbrat er ekki hvarfefni fyrir CYP 3A4. Engin umbrot með lifrarfrymisögnum eiga sér stað.
Lyfið skilst út að mestu í þvagi. Nánast allt lyfið skilst út innan 6 daga. Fenófíbrat skilst aðallega út sem fenófíbratsýra og fenófíbratsýruglúkúróníð. Hjá öldruðum sjúklingum er greinanleg heildarúthreinsun fenófíbratsýru í plasma ekki öðruvísi.
Rannsóknir á lyfjahvörfum eftir gjöf á stökum skammti og áframhaldandi meðferð hafa sýnt að lyfið safnast ekki upp. Fenófíbratsýra skilst ekki út með blóðskilun.
Meðalhelmingunartími í plasma: Helmingunartími brotthvarfs fyrir fenófíbratsýru í plasma er u.þ.b. 20 klst.
Simvastatín er hvarfefni fyrir CYP 3A4. Simvastatín er tekið upp með virkum hætti í lifrarþekjufrumurnar af
Gerðar hafa verið tvær minni rannsóknir (n=12) og í kjölfarið ein stærri rannsókn (n=85) hjá heilbrigðum einstaklingum til að meta áhrif endurtekinnar gjafar fenófíbrats á lyfjahvörf við stakan skammt eða endurtekna skammta af simvastatíni.
Í einni rannsókn minnkaði AUC fyrir simvastatínsýru, sem er öflugt virkt umbrotsefni simvastatíns, um 42% (90% CI
Ekki var rannsakað hvort fenófíbrat hafði áhrif á önnur virk umbrotsefni simvastatíns.
Ekki er vitað nákvæmlega hvernig milliverkunin verður. Í fyrirliggjandi klínískum gögnum voru áhrifin til lækkunar á
Endurtekin gjöf simvastatíns 40 eða 80 mg, stærsti skráði skammtur, hafði ekki áhrif á plasmaþéttni fenófíbratsýru við jafnvægi.
Sérstakir sjúklingahópar
Berar SLCO1B1
5.3 Forklínískar upplýsingar
Ekki hafa verið gerðar neinar forklínískar rannsóknir á Cholib í samsettum fastaskammti.
Fenófíbrat
Rannsóknir á bráðum eiturverkunum hafa ekki gefið neinar upplýsingar sem skipta máli um sértækar eiturverkanir fenófíbrats.
Í þriggja mánaða rannsókn á rottum, sem ekki var klínísk, með fenófíbratsýru, virku
umbrotsefni fenófíbrats, komu fram eiturverkanir á beinagrindarvöðva (einkum þá sem voru auðugir af vöðvatrefjum af tegund I með hæga oxun) og hrörnun hjarta, blóðleysi og þyngdartap við útsetningu sem var
>
Vart varð við sár og fleiður sem gengu til baka, í meltingarvegi hunda sem fengu þriggja mánaða meðferð með útsetningu sem var u.þ.b.
Rannsóknir á stökkbreytandi áhrifum fenófíbrats hafa reynst neikvæðar.
Fundist hafa lifraræxli í rannsóknum á krabbameinsvaldandi eiginleikum hjá rottum og músum sem rekja má til fjölgunar á oxunarögnum. Þessar breytingar eru sértækar fyrir nagdýr og hafa ekki komið fram hjá öðrum tegundum við sambærilegar skammtastærðir. Þetta hefur enga þýðingu fyrir notkun til meðferðar hjá mönnum.
Rannsóknir á músum, rottum og kanínum sýndu ekki fram á nein vanskapandi áhrif. Eiturverkanir
á fósturvísa komu fram við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður. Við háa skammta varð vart við lengingu meðgöngutímans og vandkvæði við got.
Í rannsóknum á eiturverkunum á æxlun, sem gerðar voru með fenófíbrati og voru ekki klínískar, komu ekki fram nein áhrif á frjósemi. Þó varð vart við minnkun á magni sæðisfrumna sem gekk til baka, frymisbólumyndun í eistum og vanþroska í eggjastokkum í rannsókn á eiturverkunum eftir endurtekna skammta með fenófíbratsýru hjá ungum hundum.
Simvastatín
Á grundvelli hefðbundinna dýrarannsókna sem varða lyfhrif, eiturverkanir eftir endurtekna skammta, eiturverkanir á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrif eru engar aðrar áhættur til staðar fyrir sjúklinginn en þær sem búast má við af völdum lyfjafræðilegs verkunarháttar. Við hámarks þolanlega skammta hjá bæði rottum og kanínum olli simvastatín engum vansköpunum hjá fóstrum, hafði engin áhrif á frjósemi, æxlun eða þroska nýgotinna unga.
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Töflukjarni:
Bútýlhýdroxýanisól (E320) Laktósaeinhýdrat Natríumlaurýlsúlfat Sterkja, forhleypt (maís) Natríumdókúsat
Súkrósi
Kísilrunninn, örkristallaður sellulósi (úr sellulósa, örkristöllum og kísil, vatnsfrí kvoða) Askorbínsýra (E300)
Filmuhúð:
Pólý (vínýlalkóhól), vatnsrofið að hluta (E1203)
Títantvíoxíð (E171)
Talkúm (E553b)
Lesitín (úr sojabaunum (E322))
Xantangúmmí (E415)
Rautt járnoxíð (E172)
6.2 Ósamrýmanleiki
Áekki við.
6.3 Geymsluþol
2 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið við lægri hita en 30°C.
6.5 Gerð íláts og innihald
Ál/Ál þynnur
Pakkningastærðir: 10, 30 og 90 filmuhúðaðar töflur. Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Mylan Products Ltd, 20 station Close, Potters Bar, EN6 ITL Bretland
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
EU/1/13/866/006
9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 26. ágúst 2013.
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.
Athugasemdir