Efnisyfirlit
4.2 Skammtar og lyfjagjöf
4.1 Ábendingar
4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR
1. HEITI LYFS
2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR
3. LYFJAFORM
Ef minna en 12 klst. eru liðnar frá því að taka átti lyfið inn samkvæmt venju, á að taka næsta skammt þegar í stað og taka svo næsta skammt á venjulegum tíma.
Ef meira en 12 klst. eru liðnar á að taka næsta skammt inn á venjulegum tíma, ekki á að tvöfalda skammtinn.
Börn
Klópídógrel er ekki ætlað börnum vegna þess að ekki hefur verið sýnt fram á verkun (sjá kafla 5.1).
Skert nýrnastarfsemi
Reynsla er takmörkuð af notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4).
Skert lifrarstarfsemi
Takmörkuð reynsla er af notkun lyfsins hjá sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi sem hugsanlega hafa blæðingarhneigð (sjá kafla 4.4).
Lyfjagjöf
Til inntöku
Má gefa með eða án matar.
4.3 | Frábendingar |
| Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1. |
| Verulega skert lifrarstarfsemi. |
| Virk blæðing vegna sjúkdóms t.d. magasárs eða blæðingar innan höfuðkúpu. |
4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun
Blæðingar og blóðsjúkdómar
Vegna hættu á blæðingu og aukaverkunum í blóði meðan á meðferð stendur skal strax íhuga að gera blóðmælingu og/eða önnur viðeigandi próf hvenær sem klínísk einkenni koma fram sem benda til blæðinga (sjá kafla 4.8). Eins og við á, um önnur blóðflöguvirk efni, skal nota klópídógrel með varúð hjá sjúklingum með blæðingartilhneigingu eftir slys, skurðaðgerð eða sjúkdóma og hjá sjúklingum á meðferð með acetýlsalicýlsýru, heparíni, glýkóprótein IIb/IIIa hemlum eða bólgueyðandi gigtarlyfjum, þar með talið
sjúklingum, þ.m.t. duldar blæðingar, sérstaklega á fyrstu vikum meðferðar og/eða eftir aðgerðir innan markaðsleyfi
æða í hjarta eða skurðaðgerðir. Samhliða gjöf klópídógrels og segavarnarlyfja til nntöku er ekki ráðlögð þar sem blæðingar gætu orðið meiri (sjá kafla 4.5).
Stöðva skal meðferð með klópídógreli 7 dögum fyrir skurðaðgerð ef sjúklingur á að gangast undir
fyrirfram ákveðna skurðaðgerð þar sem tímabundið ekki er æskilegt ð beita segavörnum. Sjúklingar skulu láta lækna og tannlækna vita að þeir taki klópídógrel áður en á vörðun um aðgerð er tekin og
einnig áður en ný lyf eru notuð. Klópídógrel lengir blæðingartíma og skal nota lyfið með varúð hjá
sjúklingum sem hafa sár sem hafa tilhneigingu til að blæða (einkum sár í meltingarvegi og augum). Sjúklingar skulu upplýstir um að það gæti tekið lengrimeðtíma en áður fyrir hvers konar blæðingu að
stöðvast þegar þeir taka klópídógrel (eitt sér eða sa tí is acetýlsalicýlsýru) og að þeir skuli láta lækni vita verði þeir varir við óvenjulega blæðingulengur(staðsetningu eða tímalengd).
Purpuri með segamyndun og fækkun blóðflag a (TTP)
Örsjaldan hefur verið lýst purpura með s gamyndun og fækkun blóðflagna (TTP) eftir notkun klópídógrels, stundum eftir notkunekkií s amman tíma. Hann einkennist af blóðflagnafæð og blóðleysi vegna blóðlýsu í örfínum æðum (microangiopathic haemolytic anaemia) í tengslum við einkenni frá taugakerfi, truflun á nýrnastaerfs mi eða sótthita. TTP er hugsanlega lífshættulegt ástand sem þarfnast tafarlausrar meðferðar þ.á m. plasmatöku (plasmapheresis).
Áunnin dreyrasýki Lyfið
Greint hefur verið frá áunninni dreyrasýki í kjölfar notkunar klópídógrels. Hafa skal áunna dreyrasýki í huga í tilvikum þar sem um staðfestan, einangraðan, lengdan aPTT (activated partial thromboplastin time) með eða án blæðinga er að ræða. Meðferð sjúklinga með staðfesta áunna dreyrasýki á að vera í umsjá sérfræðinga og hætta skal notkun klópídógrels.
Nýleg heilablóðþurrð
Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um að hægt sé að ráðleggja klópídógrel, fyrstu 7 dagana eftir bráða heilablóðþurrð.
Sýtókróm P450 2C19 (CYP2C19)
Lyfjaerfðafræði: Hjá sjúklingum með erfðafræðilega skertalélegt CYP2C19 virkni með lægri styrkumbrot myndast minna af virkavirku umbrotsefni klópídógrels þegar klópídógrel er gefið í blóði og minnkuð blóðsegahemlandi viðbrögð og hafa almennt hærri tíðni af hjarta- og æðatilfellum í kjölfar hjartadreps heldur en sjúklingar með eðlilega CYP2C19 virkniráðlögðum skömmtum sem hefur því minni áhrif á blóðflögustarfsemi (sjá kafla 5 4.2). Fáanleg eru próf sem gera mögulegt að greina arfgerð sjúklinga með lélegt CYP2C19 umbrot.
Þar sem klópídógrel umbrotnar yfir í virka umbrotsefnið að hluta til fyrir tilstilli CYP2C19, má búast við að notkun lyfja sem hamla virkni þessa ensíms valdi lægri þéttni virks umbrotsefnis klópídógrels Óvíst er hvort þessi milliverkun hafi klíníska þýðingu. Sem varúðarráðstöfun er því ekki mælt með samhliða notkun öflugra eða í meðallagi öflugra CYP2C19 hemla (sjá lista yfir lyf sem hamla CYP2C19 í kafla 4.5, sjá einnig kafla 5.2).
Víxlviðbrögð meðal tíenópýridína
Meta skal sjúklinga með hliðsjón af sögu um ofnæmi fyrir tíenópýridínum (svo sem klópídógreli, tíklópídíni, prasugreli) þar sem greint hefur verið frá víxlviðbrögðum meðal tíenópýridína (sjá kafla 4.8). Tíenópýridín geta valdið vægum til alvarlegum ofnæmisviðbrögðum svo sem útbrotum, ofsabjúg eða víxlviðbrögðum í blóði eins og blóðflagnafæð og daufkyrningafæð. Sjúklingar sem höfðu áður þróað með sér ofnæmisviðbrögð og/eða viðbrögð í blóði við einu tíenópýridíni kunna að vera í aukinni hættu á að sýna sömu eða önnur viðbrögð við öðru tíenópýridíni. Mælt er með eftirliti með ofnæmiseinkennum hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir tíenópýridínum.
Skert nýrnastarfsemi
Reynsla er takmörkuð af notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því skal nota | |
klópídógrel með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2). | |
Skert lifrarstarfsemi | markaðsleyfi |
|
Reynsla er takmörkuð hjá sjúklingum með miðlungs alvarlega lifrarsjúkdóma sem geta haft blæðingarhneigð. Klópídógrel ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).
Hjálparefni |
|
Lyfið inniheldur herta laxerolíu sem getur valdið vanlíðan í aga og niðurgangi. | |
| með |
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir | |
lengur |
|
Segavarnarlyf til inntöku: Samhliða gjöf klópídóg els og segavarnarlyfja til inntöku er ekki ráðlögð | |
þar sem það getur valdið því að blæðing verði meiri (sjá kafla 4.4). Þó að gjöf klópídógrels, | |
75 mg/sólarhring, breytti hvorki lyfjahvörfum | |
ekki |
|
(international normalised ratio) hjá sjúk ngum sem voru á langtímameðferð með warfarini, þá eykur meðferð með klópídógreli samhliða warfarini hættu á blæðingum, vegna óháðra áhrifa á blóðstorknun.
Glýkóprótein IIb/IIIa hemlar: Klópídógrel skal notað með varúð hjá sjúklingum sem fá glýkóprótein IIb/IIIa hemla samhliða (sjá erkafla 4.4).
Acetýlsalicýlsýra: AcetýlsalicýlsýraLyfið breytti ekki hömlun klópídógrels á
Heparín: Í klínískri rannsókn á heilbrigðum einstaklingum olli klópídógrel ekki þörf fyrir breytingu á skammti heparíns og breytti ekki áhrifum heparíns á storknun. Gjöf heparíns samhliða klópídógreli hafði engin áhrif á hömlun klópídógrels á blóðflagnasamloðun. Milliverkanir lyfhrifa eru mögulegar milli klópídógrels og heparíns, sem leiðir til aukinnar hættu á blæðingum. Því skal gæta varúðar við samhliða notkun þeirra (sjá kafla 4.4).
Segaleysandi lyf: Öryggi notkunar klópídógrels samhliða segaleysandi efnum sem eru eða eru ekki fíbrínsértæk og heparínum var metin hjá sjúklingum með brátt hjartadrep. Tíðni klínískt marktækra blæðinga var svipuð og þegar segaleysandi lyf og heparín eru notuð samhliða acetýlsalicýlsýru (sjá kafla 4.8).
(NSAID: Í klínískri rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum jók gjöf klópídógrels samhliða naproxeni duldar blæðingar í meltingarvegi. Þar sem rannsóknir á milliverkunum við önnur bólgueyðandi gigtarlyf eru ekki fyrir hendi er enn sem komið er óstaðfest hvort aukin blæðingarhætta í meltingarvegi á við um öll bólgueyðandi gigtarlyf. Af því leiðir að gæta verður varúðar séu bólgueyðandi gigtarlyf,
Önnur samhliða meðferð: Þar sem klópídógrel er umbrotið í virka umbrotsefnið að hluta með CYP2C19 má búast við að notkun lyfja sem hamla virkni þessa ensíms leiði til skerts lyfjastyrks af virku niðurbrotsefni klópídógrels. Óvíst er hvort þessi milliverkun hafi klíníska þýðingu. Sem varúðarráðstöfun er því ekki mælt með samhliða notkun öflugra eða í meðallagi öflugra CYP2C19 hemla (sjá kafla 4.4 og 5.2).
Lyf sem hamla CYP2C19 eru meðal annarra omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, címetidín, carbameazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.
Prótónpumpuhemlar (PPI): | markaðsleyfi |
Þegar omeprazol var gefið í einum 80 mg skammti daglega, annaðhvort samtím s klópídógreli eða 12 klst. voru á milli þess sem hvort lyf var gefið, minnkaði útsetning fyrir virku umbrotsefni klópídógrels um 45% (eftir hleðsluskammt) og um 40% (eftir viðhaldsskammt). Hömlun á blóðflagnasamloðun tengd þessu varð 39% (eftir hleðsluskammt) og 21% (eftir viðhaldsskammt). Búast má við að esomeprazol milliverki á svipaðan hátt við klópídógrel.
Skýrt hefur verið frá ósamkvæmum upplýsingum um klínískar vísbendingar varðandi þessa | |||||
lyfjahvarfa/lyfhrifa milliverkun með tilliti til alvarlegra tilvika hjarta- og æðasjúkdóma bæði úr | |||||
|
|
|
|
| með |
áhorfsrannsóknum (observational studies) og klínískum rannsóknum. Sem varúðarráðstöfun er því | |||||
ekki mælt með samhliða notkun klópídógrels og omeprzols eða esomeprazols (sjá kafla 4.4). | |||||
|
|
|
| lengur |
|
Útsetning fyrir virku umbrotsefni minnkar ekki jafn mikið við samhliða meðferð með pantoprazoli eða | |||||
lansoprazoli. |
|
|
|
|
|
Blóðþéttni virka umbrotsefnisins minnkaði um 20% (eftir hleðsluskammt) og 14% (eftir | |||||
viðhaldsskammt) við samhliða meðferð m ð 80 mg af pantoprazoli einu sinni á sólarhring. Þetta | |||||
|
|
| ekki |
|
|
minnkaði meðalhömlun á blóðflagnasamloðun um 15% og 11% talið í sömu röð. Niðurstöðurnar | |||||
benda til þess að nota megi klópídógrel samhliða pantoprazoli. | |||||
|
| er |
|
|
|
Engin gögn liggja fyrir um að önnur lyf sem draga úr magasýru svo sem | |||||
| Lyfið |
|
|
|
|
sem er CYP2C19 hem ll) e a sýrubindandi lyf hafi áhrif á verkun klópídógrels við að hindra blóðflagnasamloðun.
Önnur lyf: Margar aðrar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á samhliða gjöf klópídógrels og annarra lyfja til þess að greina hvort það hafi áhrif á lyfhrif eða lyfjahvörf. Þegar klópídógrel var gefið samhliða atenólóli, nífedipíni, eða bæði atenólóli og nífedipíni komu engar klínískt marktækar lyfhrifamilliverkanir í ljós. Ennfremur kom fram að gjöf fenóbarbítals, eða estrógens samhliða klópídógreli hafði ekki marktæk áhrif á lyfhrif klópídógrels.
Lyfjahvörf dígoxíns og teófýllíns héldust óbreytt samhliða gjöf klópídógrels. Sýrubindandi lyf drógu ekki úr frásogi klópídógrels.
Upplýsingar úr CAPRIE rannsókninni benda til þess að fenýtóín og tolbútamíð sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 megi hættulaustmegi gefa samhliða klópídógreli.
Fyrir utan ofangreindar sértækar upplýsingar um lyfjamilliverkanir hafa rannsóknir á milliverkunum með klópídógreli og ýmsum lyfjum, sem algengt er að gefa sjúklingum með segamyndun af völdum æðakölkunarsjúkdóma, ekki verið gerðar. Hins vegar hafa sjúklingar sem tekið hafa þátt í klínískum rannsóknum á klópídógreli tekið samhliða ýmis lyf þ.m.t. þvagræsilyf,
kalsíumgangaloka, kólesteróllækkandi lyf, kransæðavíkkandi lyf, sykursýkislyf (þ.m.t. insúlín), flogaveikilyf, og GPIIb/IIIa hemla án marktækra klínískra aukaverkana.
4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf
Meðganga
Þar sem engin klínísk gögn um notkun klópídógrels á meðgöngu liggja fyrir er mælt með þeirri varúðarráðstöfun að nota ekki klópídógrel á meðgöngu.
Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu,
Brjóstagjöf
Ekki er vitað hvort klópídógrel skilst út í brjóstamjólk kvenna. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt að klópídógrel skilst út í brjóstamjólk. Sem varúðarráðstöfun á ekki að halda áfram brjóstagjöf meðan á meðferð með Clopidogrel dura stendur.
- Clopidogrel krka d.d. (zopya) - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel qualimed - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel mylan - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel krka - clopidogrel hydrochloride
- Clopidogrel teva pharma (clopidogrel hcs) - clopidogrel hydrochloride
Skráð lyfseðilsskylt lyf. Efni: "Clopidogrel hydrochloride"
Frjósemi
Dýrarannsóknir benda ekki til að klópídógrel hafi áhrif á frjósemi.
4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla
Klópídógrel hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til akstursmarkaðsleyfieða not unar véla.
4.8 Aukaverkanir |
|
|
| með |
Samantekt á upplýsingum um öryggi |
| |||
|
|
|
| |
Klópídógrel hefur verið metið m.t.t. öryggis hjá úmlega 42.000 sjúklingum, sem hafa tekið þátt í | ||||
|
|
| lengur |
|
klínískum rannsóknum, þ.á m. voru meira en 9.000 sjúklingar meðhöndlaðir í 1 ár eða lengur. Hér á | ||||
eftir er fjallað um aukaverkanir, sem hafa klí íska þýðingu og komu fram í CAPRIE, CURE, | ||||
CLARITY og COMMIT rannsóknunum. Þ gar á heildina er litið var klópídógrel 75 mg/dag | ||||
|
| ekki |
|
|
sambærilegt við acetýlsalicýlsýru 325 mg/dag í CAPRIE rannsókninni, óháð aldri, kyni og kynþætti. | ||||
Til viðbótar við aukaverkanir sem omu fram í klínískum rannsóknum, hefur verið greint frá | ||||
aukaverkunum eftir markaðssetningu. |
|
| ||
Lyfið | er |
|
|
|
Blæðing er algengasta aukaverkunin sem greint hefur verið frá, hvort sem um er að ræða klínískar
rannsóknir eða reynslu e tir markaðssetningu lyfsins, en þá var oftast greint frá blæðingum á fyrsta mánuði meðferðar.
Hjá sjúklingum sem fengu annað hvort klópídógrel eða acetýlsalicýlsýru í CAPRIE rannsókninni var heildartíðni blæðinga 9,3%. Tíðni alvarlegra tilvika var svipuð fyrir klópídógrel og fyrir acetýlsalicýlsýru.
ÍCURE rannsókninni varð engin aukning á meiriháttar blæðingum af klópídógreli ásamt acetýlsalicýlsýru innan 7 daga eftir kransæðahjáveituaðgerð hjá sjúklingum sem hættu á meðferð meira en fimm dögum fyrir skurðaðgerð. Hjá sjúklingum sem voru ennþá á meðferð innan fimm daga fyrir hjáveituaðgerðina, var tíðni þessara aukaverkana 9,6% fyrir klópídógrel ásamt acetýlsalicýlsýru og 6,3% fyrir lyfleysu ásamt acetýlsalicýlsýru.
ÍCLARITY rannsókninni jókst tíðni blæðinga almennt hjá þeim sem fengu klópídógrel ásamt acetýlsalicýlsýru samanborið við þá sem fengu lyfleysu ásamt acetýlsalicýlsýru. Tíðni meiriháttar blæðinga var svipuð hjá hópunum. Tíðni blæðinga var svipuð hjá sjúklingum sem flokkaðir voru í undirhópa og skilgreindir voru samkvæmt einkennum í upphafi og tegund fíbrínleysandi meðferðar eða heparínmeðferðar.
Í COMMIT rannsókninni var heildarhlutfall meiriháttar blæðinga sem ekki voru heilablæðingar eða heilablæðinga lágt og svipað í báðum hópunum.
Tafla yfir aukaverkanir
Aukaverkanir sem komu annað hvort fram í klínískum rannsóknum eða greint var frá með aukaverkanatilkynningum, eru taldar upp í töflunni hér fyrir neðan. Tíðni þeirra er skilgreind með eftirfarandi flokkun: Algengar ( 1/100 til <1/10); Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.
Líffæraflokkur | Algengar |
| Sjaldgæfar |
| Mjög | Koma örsjaldan fyrir, | |||
|
|
|
|
|
|
|
| sjaldgæfar | tíðni ekki þekkt* |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
Blóð og eitlar |
|
|
|
| Blóðflagnafæð, |
| Hlutleysis- | Húðblæðingar með | |
|
|
|
|
| hvítfrumnafæð, |
| kyrningafæð | segamyndun og fækkun | |
|
|
|
|
| eósínfíklafjöld |
| þ.m.t. veruleg | blóðflagna (TTP) (sjá | |
|
|
|
|
|
|
|
| hlutleysis- | kafla 4.4), |
|
|
|
|
|
|
|
| kyrningafæð | vanmyndunarblóðleysi, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| blóðfrumnafæð, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| kyrningahrap, alvarleg |
|
|
|
|
|
|
|
|
| blóðflagnafæð, áunnin |
|
|
|
|
|
|
|
|
| dreyrasýki A, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| kyrningafæð, blóðleysi |
Ónæmiskerfi |
|
|
|
|
| með |
| markaðsleyfi | Sermissótt, |
|
|
|
|
|
|
| bráðaofnæmislík | ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| viðbrögð, | |
|
|
|
|
|
|
|
| meðal tíenópýridína | |
|
|
|
|
|
|
|
| (svo sem ticlopidin, | |
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
| prasugrel) (sjá kafla |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 4.4)* |
Geðræn vandamál |
|
|
|
| lengur |
|
|
| Ofskynjanir, rugl |
Taugakerfi |
|
| ekki |
| Blæðingar innan |
|
| Vöðvaverkir og | |
|
|
|
| höfuðkúpu (sem í |
| bragðskynstruflanir | |||
|
| er |
| sumum tilvikum |
|
|
| ||
|
|
|
| leiddi til dauða), |
|
|
| ||
|
|
|
| höfuðverkur, |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| náladofi, sundl |
|
|
| |
Augu | Lyfið |
|
|
| Augnblæðingar (í |
|
| ||
|
|
|
| táru, augum, |
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| sjónu) |
|
|
|
|
Eyru og |
|
|
|
|
|
|
| Svimi |
|
völundarhús |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Æðar | Margúll |
|
|
|
|
|
| Alvarlegar blæðingar, | |
|
|
|
|
|
|
|
|
| blæðingar frá sárum |
|
|
|
|
|
|
|
|
| eftir skurðaðgerð, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| æðabólga, lágur |
|
|
|
|
|
|
|
|
| blóðþrýstingur |
Öndunarfæri, | Blóðnasir |
|
|
|
|
|
| Blæðingar í | |
brjósthol og |
|
|
|
|
|
|
|
| öndunarvegi (blóðhósti, |
miðmæti |
|
|
|
|
|
|
|
| lungnablæðingar), |
|
|
|
|
|
|
|
|
| berkjukrampi, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| millivefslungnabólga, |
|
|
|
|
|
|
|
|
| eósínófíl lungnabólga |

Meltingarfæri | Blæðingar í | Maga- og | Blæðingar | Banvænar blæðingar í | |||
| meltingarfærum, | skeifugarnarsár, | aftan skinu | meltingarfærum og | |||
| niðurgangur, | magabólga, |
| aftan skinu, brisbólga, | |||
| kviðverkir, |
| uppköst, ógleði, |
| ristilbólga (þar með | ||
| meltingartruflanir | hægðatregða, |
| talið sáraristilbólga og | |||
|
|
|
| uppþemba |
| eitilfrumuristilbólga), | |
|
|
|
|
|
|
| munnbólga |
Lifur og gall |
|
|
|
|
|
| Bráð lifrarbilun, |
|
|
|
|
|
|
| lifrarbólga, óeðlileg |
|
|
|
|
|
|
| lifrarpróf |
Húð og undirhúð | Mar |
|
| Útbrot, kláði, |
| Blöðruhúðbólga (drep í | |
|
|
|
| húðblæðingar |
| húðþekju, Stevens | |
|
|
|
| (purpuri) |
| Johnson heilkenni, | |
|
|
|
|
|
|
| regnbogaroði), |
|
|
|
|
|
|
| ofsabjúgur, |
|
|
|
|
|
|
| lyfjaofnæmi, útbrot af |
|
|
|
|
|
|
| völdum lyfja með |
|
|
|
|
|
|
| eósínfíklafjöld og |
|
|
|
|
|
| markaðsleyfi | |
|
|
|
|
|
|
| altækum einkennum |
|
|
|
|
|
|
| (DRESS heilkenni), |
|
|
|
|
|
|
| roðaþotaútbrot, |
|
|
|
|
|
|
| ofsakláði, exem, |
|
|
|
|
|
|
| flatskæningur (lichen |
|
|
|
|
|
|
| planus) |
Stoðkerfi og |
|
|
|
| með |
| Blæðingar í stoðkerfi |
stoðvefur |
|
|
|
|
| (blæðingar í liði), | |
|
|
|
|
|
| ||
|
|
|
|
|
|
| liðbólgur, liðverkir, |
|
|
|
| lengur |
|
| vöðvaverkir. |
Nýru og þvagfæri |
|
|
| Blóðmiga |
| Nýrnahnoðrabólga, | |
|
|
|
|
|
|
| hækkað kreatínín í |
|
|
|
|
|
|
| blóði |
Almennar | Blæðing á | ekki |
|
|
| Hiti | |
aukaverkanir og | stungustað |
|
|
|
| ||
|
|
|
|
| |||
aukaverkanir á |
|
|
|
|
|
|
|
íkomustað |
| er |
|
|
|
|
|
Rannsóknar- | Lyfið |
|
| Lengdur |
|
| |
niðurstöður |
|
| blæðingartími, |
|
| ||
|
|
|
|
| |||
|
|
|
| fækkun |
|
|
|
|
|
|
| hlutleysis- |
|
| |
|
|
|
| kyrninga og |
|
| |
|
|
|
| fækkun |
|
|
|
|
|
|
| blóðflagna |
|
|
* Upplýsingar tengdar klópídógreli þar sem tíðni er ekki þekkt.
Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu
Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.
4.9Ofskömmtun
Ofskömmtun klópídógrels getur leitt til lengingar á blæðingartíma og þeirra afleiðinga sem slíkt hefur á blæðingar. Íhuga skal viðeigandi meðferð ef blæðingar eiga sér stað. Ekkert mótefni gegn
lyfjafræðilegri verkun klópídógrels hefur fundist. Ef þörf er á tafarlausri leiðréttingu á lengdum blæðingartíma getur gjöf blóðflagna unnið gegn áhrifum klópídógrels.
5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
5.1 Lyfhrif
Flokkun eftir verkun: Segavarjarlyf, lyf sem hindra samloðun blóðflagna, önnur en heparín, ATC flokkur:
Verkunarháttur
Klópídógrel er forlyf, en eitt umbrotsefna þess er hemill á blóðflagnasamloðun. Klópídógrel þarf að umbrotna fyrir tilstilli CYP450 ensíma svo virka umbrotsefnið sem hindrar blóðflagnasamloðun myndist. Virkt umbrotsefni klópídógrels hindrar sértækt bindingu adenósíndífosfats (ADP) við P2Y12 viðtakann á blóðflögum og þar með ADP miðlaðri virkjun á glýkóprótein GPIIb/IIIa fléttunni og hamlar þannig blóðflagnasamloðun. Vegna óafturkræfrar bindingar endist verkun n á þær blóðflögur sem verða fyrir áhrifunum, það sem eftir er af líftíma þeirra (u.þ.b.
Þar sem virka umbrotsefnið myndast fyrir tilstilli CYP450 ensím , sem sum eru breytileg eða verða
fyrir hömlun af völdum annarra lyfja, munu ekki allir sjúklingar fá nægilega hömlun á samloðun | ||
blóðflagna. |
| markaðsleyfi |
| með | |
Lyfhrif |
| |
|
| |
Endurteknir skammtar, 75 mg daglega, náðu fram talsverðri hömlun á ADP virkjaðri | ||
| lengur |
|
blóðflagnasamloðun frá fyrsta degi; þessi áhrif jukust jafnt og þétt þar til jafnvægi var náð á þriðja til
sjöunda degi. Í jafnvægi var hömlunin m ð 75 mg daglegum skammti að meðaltali á milli 40% og
60%. Blóðflagnasamloðun og blæðingatími komust smám saman aftur í upphaflegt horf, yfirleitt innan | ||
fimm daga eftir að meðferð var hætt. | ||
Verkun og öryggi | er | ekki |
|
Öryggi og virkni klópídógrelsLyfið hafa verið metin í 4 tvíblindum rannsóknum með meira en
80.000 sjúklingum: Í CAPRIE rannsókninni þar sem klópídógrel var borið saman við acetýlsalicýlsýru og í CURE, CLARITY og COMMIT rannsóknunum þar sem klópídógrel var borið saman við lyfleysu, en bæði lyfin voru gefin samhliða acetýlsalicýlsýru og annarri hefðbundinni meðferð.
Nýlegt hjartadrep (MI), nýlegt heilablóðfall (stroke) eða staðfestur sjúkdómur í útlægum slagæðum
CAPRIE rannsóknin tók til 19.185 sjúklinga sem höfðu æðakölkunarsjúkdóm sem gerði vart við sig með nýlegu hjartadrepi (<35 dagar), nýlegri heilablóðþurrð (á milli 7 daga og 6 mánaða) eða staðfestum sjúkdómi í útlægum slagæðum (PAD). Sjúklingarnir voru af handahófi settir á klópídógrel 75 mg/dag eða acetýlsalicýlsýru 325 mg/dag og var þeim fylgt eftir í 1 til 3 ár. Í undirhópi sjúklinga með hjartadrep fengu flestir sjúklinganna acetýlsalicýlsýru fyrstu dagana eftir brátt hjartadrep.
Klópídógrel lækkaði marktækt tíðni nýrra áfalla vegna blóðþurrðar (samsettur endapunktur var hjartadrep, heilablóðþurrð og dauði af völdum æðasjúkdóma) í samanburði við acetýlsalicýlsýru. Í greiningu samkvæmt meðferðaráætlun (intention to treat) komu fram 939 áföll hjá klópídógrel hópnum og 1.020 áföll hjá þeim sem fengu acetýlsalicýlsýru (minnkun á hlutfallslegri áhættu (RRR) um 8,7% 95% CI: 0,2 til 16,4 ; p = 0,045) sem samsvarar, 10 CI: 0 til 20 fleiri sjúklingar þar sem komið er í veg fyrir nýtt blóðþurrðar áfall fyrir hverja 1.000 sjúklinga sem meðhöndlaðir eru í 2 ár.
Greining á heildardánartíðni, sem síðari endapunkti sýndi ekki marktækan mun á milli klópídógrels (5,8%) og acetýlsalicýlsýru (6,0%).
Við greiningu undirhóps með því að skilgreina sjúkdómsástand (hjartadrep, heilablóðþurrð og sjúkdómur í útlægum slagæðum) virtist ávinningurinn vera mestur (marktækur munur næst við p = 0,003) hjá sjúklingum sem tóku þátt vegna sjúkdóma í útlægum slagæðum (sérstaklega þeim sem einnig höfðu sögu um hjartadrep) (minnkun á hlutfallslegri áhættu = 23,7%; CI: 8,9 til 36,2) og minni (ómarktækt borið saman við acetýlsalicýlsýru) hjá sjúklingum sem fengu heilaáföll (minnkun á hlutfallslegri áhættu = 7,3%; CI: - 5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hjá sjúklingum sem þátt tóku í rannsókninni eingöngu vegna nýlegs hjartadreps var klópídógrel tölulega lakara, en þó var ekki marktækur munur miðað við acetýlsalicýlsýru (minnkun á hlutfallslegri áhættu =
Þar sem CAPRIE rannsóknin var ekki gerð til þess að meta árangur innan einstakra undirhópa, er ekki ljóst hvort munur á minnkun hlutfallslegrar áhættu þar er raunverulegur eða afleiðing tilviljana.
Börn | markaðsleyfi |
Í rannsókn á stigvaxandi skömmtum hjá 86 nýburum eða ungbörnum allt að 24 mánaða aldri, sem voru í hættu á segamyndun (PICOLO), var klópídógrel metið í vaxandi skömmtum
0,01; 0,1 og 0,2 mg/kg hjá nýburum og ungbörnum og 0,15 mg/kg eingöngu hjá nýburum. Meðalhömlun við 0,2 mg/kg skammt var 49,3 % (5µM
Í slembaðri, tvíblindri rannsókn með samhliða hópum (CLARINET) tóku 906 börn þátt (nýburar og | |
| með |
ungbörn) með bláma vegna meðfædds hjartasjúkdóms, sem höfðu gengist undir hjáveituaðgerð milli | |
útæðablóðrásar og lungnablóðrásar til að draga úr eink nnum (palliative surgery). Börnunum var | |
slembiraðað til að fá 0,2 mg/kg klópídógrel (n=467) eða lyfleysu (n=439) til viðbótar við þá | |
lengur |
|
grunnmeðferð sem þau voru á, þangað til framhaldsaðgerð (second stage surgery) var gerð. Meðaltími frá hjáveituaðgerð að fyrstu gjöf rannsóknarlyfsins var 20 dagar. Um það bil 88% sjúklinganna fengu acetýlsalicýlsýru samhliða (á bilinu 1 til 23 mg/kg/sólarhring). Enginn marktækur munur var milli
hópanna með tilliti til samsetta aðalendapunktsins sem var andlát, blóðsegamyndun í hjáveitu eða | |
inngrip sem tengdist hjarta áður en börn n náðu 120 daga aldri eftir atvik sem greint var sem | |
segamyndun (89 [19,1%] í hópnum sem fékk klópídógrel og 90 [20,5%] í lyfleysuhópnum) (sjá | |
kafla 4.2). Blæðing var algengastaekkiaukaverkunin sem greint var frá, bæði í hópnum sem fékk | |
| er |
klópídógrel og lyfleysuhópnum, hinsvegar var ekki marktækur munur á tíðni blæðinga milli hópanna. | |
Lyfið |
|
Í langtíma öryggiseftirfylgni rannsóknarinnar fengu 26 sjúklingar, sem ennþá höfðu hjáveitu við eins árs aldur, klópídógrel allt að 18 mánaða aldri. Ekkert nýtt kom fram varðandi öryggi meðan á þessari langtíma eftirfylgni stóð.
Í CLARINET og PICOLO rannsóknunum var notuð sérútbúin klópídógrel lausn. Í aðgengisrannsókn hjá fullorðnum var frásog helsta umbrotsefnisins í blóðrás (óvirkt) álíka mikið og aðeins hraðara fyrir sérútbúnu klópídógrel lausnina en fyrir skráðu töfluna.
5.2Lyfjahvörf
Frásog
Eftir staka og endurtekna 75 mg skammta á sólarhring, til inntöku, frásogast klópídógrel hratt. Meðalhámarksþéttni óbreytts klópídógrels í plasma (u.þ.b.
Dreifing
Klópídógrel og (óvirkt) aðalumbrotsefni þess bindast plasmapróteinum manna in vitro á afturkræfan hátt (98% og 94% hvort um sig). Bindingin er ómettanleg in vitro á breiðu þéttnibili.
Umbrot
Klópídógrel umbrotnar að mestu leyti í lifrinni. In vitro og in vivo umbrotnar klópídógrel eftir tveim meginumbrotsferlum: Annað ferlið er hvatað af esterösum, en það leiðir til hýdrólýsu yfir í óvirka karboxýlsýruafleiðu (85% af umbrotsefnum í blóði) og hitt er hvatað af mörgum cýtókróm P450 ensímum. Klópídógrel umbrotnar fyrst í
Hámarksþéttni (Cmax) virka umbrotsefnisins er tvöfalt hærri eftir gjöf staks 300 mg hleðsluskammts af klópídógreli en eftir gjöf 75 mg viðhaldsskammts í 4 sólarhringa. Hámarksþéttni (Cmax) næst um það bil 30 til 60 mínútur eftir inntöku.
Brotthvarf
Eftir inntöku á
helmingunartíma sem er u.þ.b. 6 klukkustundir. Helmingunartími brotthvarfs aðalumbrotsefnisins (óvirka) var 8 klukkustundir eftir einn skammt og einnig eftir endurtekna skammta.
CYP2C19*1 samsætan veldursvarar til fullkomlega virku umbroti,markaðsleyfienvirks umbrots, á meðan CYP2C19*2 og CYP2C19*3 samsæturnar valda skertu umbrotihafa ekki áhrif. CYP2C19*2 og
Lyfjaerfðafræði
CYP2C19 stuðlar að myndun bæði virka umbrotsefnisins og millistigsumbrotsefnins
CYP2C19*3 samsæturnar eru 85%meginuppistaðan meðaf samsætum með skerta virkni hjá einstaklingum af hvítum mönnumkynstofni (85%) og 99% hjá Asíubúum (99%) með lélegt umbrot. Aðrar samsætur
arfgerða.. Hjá sjúklingi með lélegt umbrotlengurru tvær samsætur óvirkar samkvæmt skilgreiningunni hér að ofan. Birtar tíðnitölur fyrir CYP2C19 arfgerðir sem eru með lélegt umbrot eru um það bil 2% fyrir
sem tengjasttengdar skertu eða engu umbroti eru sjaldgæfari m.a. CYP2C19*4, *5, *6, *7, og *8 en þær eru almennt sjaldgæfari. Í töflunni hér á eftir er birt tíðni algengra CYP2C19 svipgerða og
einstaklinga af hvítum kynstofni, 4% fyrir þeldökka og 14% fyrir Kínverja. Fáanleg eru próf sem
ákvarða CYP2C19 arfgerð sjúklings. |
|
|
| |
| ekki |
|
|
|
Lyfið | er |
|
|
|
Tíðni CYP2C19 svipgerða og arfgerða |
| |||
|
| Tíðni (%) |
| |
|
|
|
| |
|
|
| Svartir | Kínverjar |
|
| Hvítir (n=1356) | (n=966) | (n=573) |
|
|
|
| |
Ítarlegt umbrot: CYP2C19*1/*1 | ||||
Umbrot í meðallagi: CYP2C19*1/*2 eða *1/*3 | ||||
|
| |||
Lítið umbrot: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eða *3/*3 | ||||
|
|
|
|
|
Hingað til hafa áhrif CYP2C19 arfgerðar á lyfhrif virks umbrotsefnis klópídógrels verið metin hjá 227 einstaklingum í 7 birtum rannsóknum. Skert CYP2C19 umbrot, hjá einstaklingum með umbrot í meðallagi eða lítið umbrot, lækkuðu Cmax og AUC virka umbrotsefnisins um
blóðsegahemlandi viðbrögðum milli arfgerðarhópa er breytilegur milli rannsókna en það fer eftir þeim aðferðum sem notaðar voru til að meta viðbrögðin, en hann er yfirleitt meiri en 30%.
Tengslin milli CYP2C19 arfgerðar og árangurs klópídógrel meðferðar voru metin eftir á, með greiningu á 2 klínískum rannsóknum (undirrannsóknum CLARITY [n=465] og
Enginn verulegur munur kom fram á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu og meðalhömlun á samloðun blóðflagna (IPA) hjá mismunandi hópum einstaklinga með ofurhratt, verulegt, í meðallagi og lélegt CYP2C19 umbrot. Hjá þeim sem voru með lélegt umbrot minnkaði útsetning fyrir virka umbrotsefninu um 63%
(24 klst.) og 60% (á degi 5) hjá einstaklingum með í meðallagi mikið umbrot. Eftir meðferð hjá einstaklingum með lélegt umbrot sem fengu 600 mg/150 mg skammtinn var útsetning fyrir virka umbrotsefninu meiri en eftir meðferð með 300 mg/75 mg skammtinn. Auk þess mældist hömlun á samloðun blóðflagna (IPA) 32% (24 klst.) og 61% (á degi 5), sem var hærra en hjá einstaklingum með
lélegt umbrot sem fengu meðferð með 300 mg/75 mg skömmtunum, og reyndist svipuð og hjá hinum | ||
CYP2C19 umbrotahópunum, sem fengu meðferð með 300 g/75 mg skömmtunum. Viðeigandi | ||
|
| markaðsleyfi |
skammtaáætlun fyrir þennan sjúklingahóp hefur ekki verið ákvörðuð í klínískum rannsóknum. | ||
Í samræmi við niðurstöðurnar hér að ofan sýndi safngreining sem tók til sex rannsókna með | ||
| með |
|
335 einstaklingum sem voru meðhöndlaðir með klópídógrel við jafnvægi, að útsetning fyrir virka | ||
lengur |
|
|
umbrotsefninu minnkaði um 28% hjá þeim sem voru með í meðallagi mikið umbrot og um 72% hjá |
þeim sem voru með lélegt umbrot. Hins vegar minnkuðu hamlandi áhrif á blóðflögur (5 míkróM ADP)
og mismunur á IPA var 5,9% og 21,4%, ta ið í sömu röð, samanborið við einstaklinga með verulegt | |
umbrot. | ekki |
|
Áhrif CYP2C19 arfgerðar á klínískar útkomur hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með klópídógreli
hafa ekki verið metin í framsýnum,er slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Nokkrar afturvirkar greiningar hafa verið ger ar til þess að meta áhrifin hjá sjúklingum með þekkta arfgerð, sem voru
meðhöndlaðir meðLyfiðklópídógreli: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
Í
ÍCHARISMA og einni hóprannsókn (Simon) sást einungis hærri tíðni hjá einstaklingum með lélegt umbrot samanborið við sjúklinga með verulegt umbrot.
ÍCURE, CLARITY rannsóknunum og í einni hóprannsóknanna (Trenk), var tíðni tilvika ekki aukin miðað við umbrotsvirkni.
Engin þessara greininga var nægilega stór til að hægt væri að greina mismun á niðurstöðum varðandi einstaklinga með lélegt umbrot.
Sérstakir hópar
Lyfjahvörf virks umbrotsefnis klópídógrels eru ekki þekkt í eftirfarandi sérstökum hópum.
Skert nýrnastarfsemi
Eftir endurtekna 75 mg skammta af klópídógreli á sólarhring hjá einstaklingum með verulega nýrnasjúkdóma (kreatínín úthreinsun frá 5 til 15 ml/mín), var hömlun á
Skert lifrarstarfsemi
Eftir endurtekna 75 mg skammta á sólarhring í 10 daga hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi var hömlun á
Kynþáttur
Algengi CYP2C19 samsætna sem leiða til í meðallagi mikils eða lítils CYP2C19 umbrots er mismunandi eftir kynþætti/þjóðerni (sjá Lyfjaerfðafræði). Takmarkaðar upplýsingar um Asíubúa eru til í birtum heimildum til að meta klínískt mikilvægi breytilegra arfgerða þessara CYP á klínískan árangur.
5.3 Forklínískar upplýsingar
Við aðrar rannsóknir en klínískar hjá rottum og bavíönum voru algengustu áhrifin sem fram komu breytingar á lifur. Þessi áhrif komu fram við skammta sem voru .m.k. 25 föld sú þéttni sem kemur
fram hjá mönnum sem fá klíníska skammtinn 75 mg/dag og voru afleiðing áhrifa á umbrotsensím í | |||||
|
|
|
|
| markaðsleyfi |
lifur. Engin áhrif á umbrotsensím í lifur komu fram hjá mönnum sem fengu klópídógrel í | |||||
lækningalegum skömmtum. |
|
|
| með |
|
|
|
|
|
| |
Einnig var greint frá því að rottur og bavíanar þoldu mjög stóra skammta af klópídógreli illa í maga | |||||
(magabólga, fleiður í maga og/eða uppköst). |
|
| |||
Þegar klópídógrel var gefið músum í 78 vikur og rottum í 104 vikur greindust engin merki um | |||||
|
|
| lengur |
|
|
krabbameinsvaldandi áhrif við skammta allt að 77 mg/kg á dag (sem er a.m.k. 25 föld sú þéttni sem | |||||
fram kemur hjá mönnum sem fá líníska skammtinn 75 mg/dag). | |||||
|
| ekki |
|
|
|
Klópídógrel hefur verið prófað í margvíslegum in vitro og in vivo rannsóknum á eituráhrifum á | |||||
| er |
|
|
|
|
erfðaefni og sýndi eng n e turáhrif. Klópídógrel hafði engin áhrif á frjósemi hjá karl- eða kvenkyns | |||||
Lyfið |
|
|
|
|
|
rottum og olli ekki vansköpun hvorki hjá rottum né kanínum. Þegar klópídógrel var gefið mjólkandi rottum olli það vægri seinkun á þroska afkvæmisins. Sértækar lyfjahvarfarannsóknir framkvæmdar með geislamerktu klópídógreli hafa sýnt að upphafsefnið eða umbrotsefni þess eru skilin út í mjólk. Því er ekki hægt að útiloka bein áhrif (væg eitrun) eða óbein áhrif (vont bragð af mjólkinni).
6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR
6.1 Hjálparefni
Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi Vatnsfrí kísilkvoða Krospóvídón (tegund A) Makrógól 6000
Hert laxerolía
Filmuhúð:
Pólývínýlalkóhól
Títantvíoxíð (E171)
Rautt járnoxíð (E172)
Gult járnoxíð (E172)
Talkúm
Makrógól 3000
6.2 Ósamrýmanleiki
Á ekki við.
6.3 Geymsluþol
3 ár.
6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu
Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka og ljósi.
6.5 Gerð íláts og innihald
Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar. | markaðsleyfi | |
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun |
| |
með |
| |
Engin sérstök fyrirmæli. |
| |
|
|
7. MARKAÐSLEYFISHAFI
Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6,
8. MARKAÐSLEYFISNÚMER
ekki
9. DAGSETNING
LyfiðFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR
MARKAÐSLEYFIS
Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 september 2009
Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:
10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS
DD. mánuður ÁÁÁÁ
Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.
Athugasemdir