Clopidogrel DURA (clopidogrel hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - B01AC04

Þar sem klópídógrel umbrotnar yfir í virka umbrotsefnið að hluta til fyrir tilstilli CYP2C19, má búast við að notkun lyfja sem hamla virkni þessa ensíms valdi lægri þéttni virks umbrotsefnis klópídógrels Óvíst er hvort þessi milliverkun hafi klíníska þýðingu. Sem varúðarráðstöfun er því ekki mælt með samhliða notkun öflugra eða í meðallagi öflugra CYP2C19 hemla (sjá lista yfir lyf sem hamla CYP2C19 í kafla 4.5, sjá einnig kafla 5.2).

Víxlviðbrögð meðal tíenópýridína

Meta skal sjúklinga með hliðsjón af sögu um ofnæmi fyrir tíenópýridínum (svo sem klópídógreli, tíklópídíni, prasugreli) þar sem greint hefur verið frá víxlviðbrögðum meðal tíenópýridína (sjá kafla 4.8). Tíenópýridín geta valdið vægum til alvarlegum ofnæmisviðbrögðum svo sem útbrotum, ofsabjúg eða víxlviðbrögðum í blóði eins og blóðflagnafæð og daufkyrningafæð. Sjúklingar sem höfðu áður þróað með sér ofnæmisviðbrögð og/eða viðbrögð í blóði við einu tíenópýridíni kunna að vera í aukinni hættu á að sýna sömu eða önnur viðbrögð við öðru tíenópýridíni. Mælt er með eftirliti með ofnæmiseinkennum hjá sjúklingum með þekkt ofnæmi fyrir tíenópýridínum.

Skert nýrnastarfsemi

Reynsla er takmörkuð af notkun lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því skal nota
klópídógrel með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2).
Skert lifrarstarfsemi	markaðsleyfi

Reynsla er takmörkuð hjá sjúklingum með miðlungs alvarlega lifrarsjúkdóma sem geta haft blæðingarhneigð. Klópídógrel ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2).

Hjálparefni
Lyfið inniheldur herta laxerolíu sem getur valdið vanlíðan í aga og niðurgangi.
	með
4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir
lengur
Segavarnarlyf til inntöku: Samhliða gjöf klópídóg els og segavarnarlyfja til inntöku er ekki ráðlögð
þar sem það getur valdið því að blæðing verði meiri (sjá kafla 4.4). Þó að gjöf klópídógrels,
75 mg/sólarhring, breytti hvorki lyfjahvörfum S-warfarins (CYP2C9 hvarfefni) né INR gildum
ekki

(international normalised ratio) hjá sjúk ngum sem voru á langtímameðferð með warfarini, þá eykur meðferð með klópídógreli samhliða warfarini hættu á blæðingum, vegna óháðra áhrifa á blóðstorknun.

Glýkóprótein IIb/IIIa hemlar: Klópídógrel skal notað með varúð hjá sjúklingum sem fá glýkóprótein IIb/IIIa hemla samhliða (sjá erkafla 4.4).

Acetýlsalicýlsýra: AcetýlsalicýlsýraLyfið breytti ekki hömlun klópídógrels á ADP-örvaða blóðflagnasamloðun, en klópídógrel jók áhrif acetýlsalicýlsýru á kollagen örvaða blóðflagnasamloðun. Þó hafði gjöf 500 mg af acetýlsalicýlsýru tvisvar á dag í einn dag, samhliða klópídógreli, ekki marktæk áhrif á þá lengingu á blæðingartíma sem klópídógrel veldur. Milliverkanir lyfhrifa eru mögulegar milli klópídógrels og acetýlsalicýlsýru, sem leiðir til aukinnar hættu á blæðingum. Því skal gæta varúðar við samhliða notkun þeirra (sjá kafla 4.4). Þó hafa klópídógrel og acetýlsalicýlsýra verið gefin samtímis í allt að eitt ár (sjá kafla 5.1).

Heparín: Í klínískri rannsókn á heilbrigðum einstaklingum olli klópídógrel ekki þörf fyrir breytingu á skammti heparíns og breytti ekki áhrifum heparíns á storknun. Gjöf heparíns samhliða klópídógreli hafði engin áhrif á hömlun klópídógrels á blóðflagnasamloðun. Milliverkanir lyfhrifa eru mögulegar milli klópídógrels og heparíns, sem leiðir til aukinnar hættu á blæðingum. Því skal gæta varúðar við samhliða notkun þeirra (sjá kafla 4.4).

Segaleysandi lyf: Öryggi notkunar klópídógrels samhliða segaleysandi efnum sem eru eða eru ekki fíbrínsértæk og heparínum var metin hjá sjúklingum með brátt hjartadrep. Tíðni klínískt marktækra blæðinga var svipuð og þegar segaleysandi lyf og heparín eru notuð samhliða acetýlsalicýlsýru (sjá kafla 4.8).

(NSAID: Í klínískri rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum jók gjöf klópídógrels samhliða naproxeni duldar blæðingar í meltingarvegi. Þar sem rannsóknir á milliverkunum við önnur bólgueyðandi gigtarlyf eru ekki fyrir hendi er enn sem komið er óstaðfest hvort aukin blæðingarhætta í meltingarvegi á við um öll bólgueyðandi gigtarlyf. Af því leiðir að gæta verður varúðar séu bólgueyðandi gigtarlyf, Cox-2 hemlar þar með taldir, og klópídógrel notuð samhliða (sjá kafla 4.4).

Önnur samhliða meðferð: Þar sem klópídógrel er umbrotið í virka umbrotsefnið að hluta með CYP2C19 má búast við að notkun lyfja sem hamla virkni þessa ensíms leiði til skerts lyfjastyrks af virku niðurbrotsefni klópídógrels. Óvíst er hvort þessi milliverkun hafi klíníska þýðingu. Sem varúðarráðstöfun er því ekki mælt með samhliða notkun öflugra eða í meðallagi öflugra CYP2C19 hemla (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyf sem hamla CYP2C19 eru meðal annarra omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, címetidín, carbameazepin, oxcarbazepin og chloramphenicol.

Prótónpumpuhemlar (PPI):

markaðsleyfi

Þegar omeprazol var gefið í einum 80 mg skammti daglega, annaðhvort samtím s klópídógreli eða 12 klst. voru á milli þess sem hvort lyf var gefið, minnkaði útsetning fyrir virku umbrotsefni klópídógrels um 45% (eftir hleðsluskammt) og um 40% (eftir viðhaldsskammt). Hömlun á blóðflagnasamloðun tengd þessu varð 39% (eftir hleðsluskammt) og 21% (eftir viðhaldsskammt). Búast má við að esomeprazol milliverki á svipaðan hátt við klópídógrel.

Skýrt hefur verið frá ósamkvæmum upplýsingum um klínískar vísbendingar varðandi þessa
lyfjahvarfa/lyfhrifa milliverkun með tilliti til alvarlegra tilvika hjarta- og æðasjúkdóma bæði úr
					með
áhorfsrannsóknum (observational studies) og klínískum rannsóknum. Sem varúðarráðstöfun er því
ekki mælt með samhliða notkun klópídógrels og omeprzols eða esomeprazols (sjá kafla 4.4).
				lengur
Útsetning fyrir virku umbrotsefni minnkar ekki jafn mikið við samhliða meðferð með pantoprazoli eða
lansoprazoli.
Blóðþéttni virka umbrotsefnisins minnkaði um 20% (eftir hleðsluskammt) og 14% (eftir
viðhaldsskammt) við samhliða meðferð m ð 80 mg af pantoprazoli einu sinni á sólarhring. Þetta
			ekki
minnkaði meðalhömlun á blóðflagnasamloðun um 15% og 11% talið í sömu röð. Niðurstöðurnar
benda til þess að nota megi klópídógrel samhliða pantoprazoli.
		er
Engin gögn liggja fyrir um að önnur lyf sem draga úr magasýru svo sem H2-blokkar (nema címetidín
	Lyfið

sem er CYP2C19 hem ll) e a sýrubindandi lyf hafi áhrif á verkun klópídógrels við að hindra blóðflagnasamloðun.

Önnur lyf: Margar aðrar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar á samhliða gjöf klópídógrels og annarra lyfja til þess að greina hvort það hafi áhrif á lyfhrif eða lyfjahvörf. Þegar klópídógrel var gefið samhliða atenólóli, nífedipíni, eða bæði atenólóli og nífedipíni komu engar klínískt marktækar lyfhrifamilliverkanir í ljós. Ennfremur kom fram að gjöf fenóbarbítals, eða estrógens samhliða klópídógreli hafði ekki marktæk áhrif á lyfhrif klópídógrels.

Lyfjahvörf dígoxíns og teófýllíns héldust óbreytt samhliða gjöf klópídógrels. Sýrubindandi lyf drógu ekki úr frásogi klópídógrels.

Upplýsingar úr CAPRIE rannsókninni benda til þess að fenýtóín og tolbútamíð sem umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 megi hættulaustmegi gefa samhliða klópídógreli.

Fyrir utan ofangreindar sértækar upplýsingar um lyfjamilliverkanir hafa rannsóknir á milliverkunum með klópídógreli og ýmsum lyfjum, sem algengt er að gefa sjúklingum með segamyndun af völdum æðakölkunarsjúkdóma, ekki verið gerðar. Hins vegar hafa sjúklingar sem tekið hafa þátt í klínískum rannsóknum á klópídógreli tekið samhliða ýmis lyf þ.m.t. þvagræsilyf, beta-blokka, ACE-hemla,

kalsíumgangaloka, kólesteróllækkandi lyf, kransæðavíkkandi lyf, sykursýkislyf (þ.m.t. insúlín), flogaveikilyf, og GPIIb/IIIa hemla án marktækra klínískra aukaverkana.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Þar sem engin klínísk gögn um notkun klópídógrels á meðgöngu liggja fyrir er mælt með þeirri varúðarráðstöfun að nota ekki klópídógrel á meðgöngu.

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fóstur- þroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort klópídógrel skilst út í brjóstamjólk kvenna. Rannsóknir á dýrum hafa sýnt að klópídógrel skilst út í brjóstamjólk. Sem varúðarráðstöfun á ekki að halda áfram brjóstagjöf meðan á meðferð með Clopidogrel dura stendur.

Frjósemi

Dýrarannsóknir benda ekki til að klópídógrel hafi áhrif á frjósemi.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Klópídógrel hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til akstursmarkaðsleyfieða not unar véla.

4.8 Aukaverkanir				með
Samantekt á upplýsingum um öryggi
Klópídógrel hefur verið metið m.t.t. öryggis hjá úmlega 42.000 sjúklingum, sem hafa tekið þátt í
			lengur
klínískum rannsóknum, þ.á m. voru meira en 9.000 sjúklingar meðhöndlaðir í 1 ár eða lengur. Hér á
eftir er fjallað um aukaverkanir, sem hafa klí íska þýðingu og komu fram í CAPRIE, CURE,
CLARITY og COMMIT rannsóknunum. Þ gar á heildina er litið var klópídógrel 75 mg/dag
		ekki
sambærilegt við acetýlsalicýlsýru 325 mg/dag í CAPRIE rannsókninni, óháð aldri, kyni og kynþætti.
Til viðbótar við aukaverkanir sem omu fram í klínískum rannsóknum, hefur verið greint frá
aukaverkunum eftir markaðssetningu.
Lyfið	er

Blæðing er algengasta aukaverkunin sem greint hefur verið frá, hvort sem um er að ræða klínískar

rannsóknir eða reynslu e tir markaðssetningu lyfsins, en þá var oftast greint frá blæðingum á fyrsta mánuði meðferðar.

Hjá sjúklingum sem fengu annað hvort klópídógrel eða acetýlsalicýlsýru í CAPRIE rannsókninni var heildartíðni blæðinga 9,3%. Tíðni alvarlegra tilvika var svipuð fyrir klópídógrel og fyrir acetýlsalicýlsýru.

ÍCURE rannsókninni varð engin aukning á meiriháttar blæðingum af klópídógreli ásamt acetýlsalicýlsýru innan 7 daga eftir kransæðahjáveituaðgerð hjá sjúklingum sem hættu á meðferð meira en fimm dögum fyrir skurðaðgerð. Hjá sjúklingum sem voru ennþá á meðferð innan fimm daga fyrir hjáveituaðgerðina, var tíðni þessara aukaverkana 9,6% fyrir klópídógrel ásamt acetýlsalicýlsýru og 6,3% fyrir lyfleysu ásamt acetýlsalicýlsýru.

ÍCLARITY rannsókninni jókst tíðni blæðinga almennt hjá þeim sem fengu klópídógrel ásamt acetýlsalicýlsýru samanborið við þá sem fengu lyfleysu ásamt acetýlsalicýlsýru. Tíðni meiriháttar blæðinga var svipuð hjá hópunum. Tíðni blæðinga var svipuð hjá sjúklingum sem flokkaðir voru í undirhópa og skilgreindir voru samkvæmt einkennum í upphafi og tegund fíbrínleysandi meðferðar eða heparínmeðferðar.

Í COMMIT rannsókninni var heildarhlutfall meiriháttar blæðinga sem ekki voru heilablæðingar eða heilablæðinga lágt og svipað í báðum hópunum.

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem komu annað hvort fram í klínískum rannsóknum eða greint var frá með aukaverkanatilkynningum, eru taldar upp í töflunni hér fyrir neðan. Tíðni þeirra er skilgreind með eftirfarandi flokkun: Algengar ( 1/100 til <1/10); Sjaldgæfar ( 1/1.000 til <1/100); Mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til <1/1.000); Koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Líffæraflokkur	Algengar				Sjaldgæfar			Mjög	Koma örsjaldan fyrir,
								sjaldgæfar	tíðni ekki þekkt*
Blóð og eitlar					Blóðflagnafæð,			Hlutleysis-	Húðblæðingar með
					hvítfrumnafæð,			kyrningafæð	segamyndun og fækkun
					eósínfíklafjöld			þ.m.t. veruleg	blóðflagna (TTP) (sjá
								hlutleysis-	kafla 4.4),
								kyrningafæð	vanmyndunarblóðleysi,
									blóðfrumnafæð,
									kyrningahrap, alvarleg
									blóðflagnafæð, áunnin
									dreyrasýki A,
									kyrningafæð, blóðleysi
Ónæmiskerfi						með		markaðsleyfi	Sermissótt,
									bráðaofnæmislík
									viðbrögð, kross-ofnæmi
									meðal tíenópýridína
									(svo sem ticlopidin,
									prasugrel) (sjá kafla
									4.4)*
Geðræn vandamál					lengur				Ofskynjanir, rugl
Taugakerfi			ekki		Blæðingar innan				Vöðvaverkir og
					höfuðkúpu (sem í				bragðskynstruflanir
		er			sumum tilvikum
					leiddi til dauða),
					höfuðverkur,
					náladofi, sundl
Augu	Lyfið				Augnblæðingar (í
					táru, augum,
					sjónu)
Eyru og								Svimi
völundarhús
Æðar	Margúll								Alvarlegar blæðingar,
									blæðingar frá sárum
									eftir skurðaðgerð,
									æðabólga, lágur
									blóðþrýstingur
Öndunarfæri,	Blóðnasir								Blæðingar í
brjósthol og									öndunarvegi (blóðhósti,
miðmæti									lungnablæðingar),
									berkjukrampi,
									millivefslungnabólga,
									eósínófíl lungnabólga

Meltingarfæri	Blæðingar í			Maga- og		Blæðingar	Banvænar blæðingar í
	meltingarfærum,			skeifugarnarsár,		aftan skinu	meltingarfærum og
	niðurgangur,			magabólga,			aftan skinu, brisbólga,
	kviðverkir,			uppköst, ógleði,			ristilbólga (þar með
	meltingartruflanir			hægðatregða,			talið sáraristilbólga og
				uppþemba			eitilfrumuristilbólga),
							munnbólga
Lifur og gall							Bráð lifrarbilun,
							lifrarbólga, óeðlileg
							lifrarpróf
Húð og undirhúð	Mar			Útbrot, kláði,			Blöðruhúðbólga (drep í
				húðblæðingar			húðþekju, Stevens
				(purpuri)			Johnson heilkenni,
							regnbogaroði),
							ofsabjúgur,
							lyfjaofnæmi, útbrot af
							völdum lyfja með
							eósínfíklafjöld og
						markaðsleyfi
							altækum einkennum
							(DRESS heilkenni),
							roðaþotaútbrot,
							ofsakláði, exem,
							flatskæningur (lichen
							planus)
Stoðkerfi og					með		Blæðingar í stoðkerfi
stoðvefur							(blæðingar í liði),
							liðbólgur, liðverkir,
				lengur			vöðvaverkir.
Nýru og þvagfæri				Blóðmiga			Nýrnahnoðrabólga,
							hækkað kreatínín í
							blóði
Almennar	Blæðing á		ekki				Hiti
aukaverkanir og	stungustað
aukaverkanir á
íkomustað		er
Rannsóknar-	Lyfið			Lengdur
niðurstöður				blæðingartími,
				fækkun
				hlutleysis-
				kyrninga og
				fækkun
				blóðflagna

* Upplýsingar tengdar klópídógreli þar sem tíðni er ekki þekkt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ofskömmtun klópídógrels getur leitt til lengingar á blæðingartíma og þeirra afleiðinga sem slíkt hefur á blæðingar. Íhuga skal viðeigandi meðferð ef blæðingar eiga sér stað. Ekkert mótefni gegn

lyfjafræðilegri verkun klópídógrels hefur fundist. Ef þörf er á tafarlausri leiðréttingu á lengdum blæðingartíma getur gjöf blóðflagna unnið gegn áhrifum klópídógrels.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Segavarjarlyf, lyf sem hindra samloðun blóðflagna, önnur en heparín, ATC flokkur: B01AC-04.

Verkunarháttur

Klópídógrel er forlyf, en eitt umbrotsefna þess er hemill á blóðflagnasamloðun. Klópídógrel þarf að umbrotna fyrir tilstilli CYP450 ensíma svo virka umbrotsefnið sem hindrar blóðflagnasamloðun myndist. Virkt umbrotsefni klópídógrels hindrar sértækt bindingu adenósíndífosfats (ADP) við P2Y12 viðtakann á blóðflögum og þar með ADP miðlaðri virkjun á glýkóprótein GPIIb/IIIa fléttunni og hamlar þannig blóðflagnasamloðun. Vegna óafturkræfrar bindingar endist verkun n á þær blóðflögur sem verða fyrir áhrifunum, það sem eftir er af líftíma þeirra (u.þ.b. 7-10 sólarhringa) og eðlileg starfsemi blóðflagna endurheimtist með þeim hraða sem það tekur blóðflögurnar að endurnýjast. Einnig verður hömlun á samloðun blóðflagna af völdum annarra örva en ADP vegna hindrunar á mögnun virkjunar blóðflagna sem verður vegna losunar ADP.

Þar sem virka umbrotsefnið myndast fyrir tilstilli CYP450 ensím , sem sum eru breytileg eða verða

fyrir hömlun af völdum annarra lyfja, munu ekki allir sjúklingar fá nægilega hömlun á samloðun
blóðflagna.		markaðsleyfi
		með
Lyfhrif
Endurteknir skammtar, 75 mg daglega, náðu fram talsverðri hömlun á ADP virkjaðri
	lengur

blóðflagnasamloðun frá fyrsta degi; þessi áhrif jukust jafnt og þétt þar til jafnvægi var náð á þriðja til

sjöunda degi. Í jafnvægi var hömlunin m ð 75 mg daglegum skammti að meðaltali á milli 40% og

60%. Blóðflagnasamloðun og blæðingatími komust smám saman aftur í upphaflegt horf, yfirleitt innan
fimm daga eftir að meðferð var hætt.
Verkun og öryggi	er	ekki

Öryggi og virkni klópídógrelsLyfið hafa verið metin í 4 tvíblindum rannsóknum með meira en

80.000 sjúklingum: Í CAPRIE rannsókninni þar sem klópídógrel var borið saman við acetýlsalicýlsýru og í CURE, CLARITY og COMMIT rannsóknunum þar sem klópídógrel var borið saman við lyfleysu, en bæði lyfin voru gefin samhliða acetýlsalicýlsýru og annarri hefðbundinni meðferð.

Nýlegt hjartadrep (MI), nýlegt heilablóðfall (stroke) eða staðfestur sjúkdómur í útlægum slagæðum

CAPRIE rannsóknin tók til 19.185 sjúklinga sem höfðu æðakölkunarsjúkdóm sem gerði vart við sig með nýlegu hjartadrepi (<35 dagar), nýlegri heilablóðþurrð (á milli 7 daga og 6 mánaða) eða staðfestum sjúkdómi í útlægum slagæðum (PAD). Sjúklingarnir voru af handahófi settir á klópídógrel 75 mg/dag eða acetýlsalicýlsýru 325 mg/dag og var þeim fylgt eftir í 1 til 3 ár. Í undirhópi sjúklinga með hjartadrep fengu flestir sjúklinganna acetýlsalicýlsýru fyrstu dagana eftir brátt hjartadrep.

Klópídógrel lækkaði marktækt tíðni nýrra áfalla vegna blóðþurrðar (samsettur endapunktur var hjartadrep, heilablóðþurrð og dauði af völdum æðasjúkdóma) í samanburði við acetýlsalicýlsýru. Í greiningu samkvæmt meðferðaráætlun (intention to treat) komu fram 939 áföll hjá klópídógrel hópnum og 1.020 áföll hjá þeim sem fengu acetýlsalicýlsýru (minnkun á hlutfallslegri áhættu (RRR) um 8,7% 95% CI: 0,2 til 16,4 ; p = 0,045) sem samsvarar, 10 CI: 0 til 20 fleiri sjúklingar þar sem komið er í veg fyrir nýtt blóðþurrðar áfall fyrir hverja 1.000 sjúklinga sem meðhöndlaðir eru í 2 ár.

Greining á heildardánartíðni, sem síðari endapunkti sýndi ekki marktækan mun á milli klópídógrels (5,8%) og acetýlsalicýlsýru (6,0%).

Við greiningu undirhóps með því að skilgreina sjúkdómsástand (hjartadrep, heilablóðþurrð og sjúkdómur í útlægum slagæðum) virtist ávinningurinn vera mestur (marktækur munur næst við p = 0,003) hjá sjúklingum sem tóku þátt vegna sjúkdóma í útlægum slagæðum (sérstaklega þeim sem einnig höfðu sögu um hjartadrep) (minnkun á hlutfallslegri áhættu = 23,7%; CI: 8,9 til 36,2) og minni (ómarktækt borið saman við acetýlsalicýlsýru) hjá sjúklingum sem fengu heilaáföll (minnkun á hlutfallslegri áhættu = 7,3%; CI: - 5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hjá sjúklingum sem þátt tóku í rannsókninni eingöngu vegna nýlegs hjartadreps var klópídógrel tölulega lakara, en þó var ekki marktækur munur miðað við acetýlsalicýlsýru (minnkun á hlutfallslegri áhættu = -4,0%; CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Að auki benti greining á undirhópi eftir aldri til þess að ávinningur klópídógrels hjá sjúklingum yfir 75 ára aldri væri minni en fram kom hjá sjúklingum 75 ára aldri.

Þar sem CAPRIE rannsóknin var ekki gerð til þess að meta árangur innan einstakra undirhópa, er ekki ljóst hvort munur á minnkun hlutfallslegrar áhættu þar er raunverulegur eða afleiðing tilviljana.

Börn	markaðsleyfi

Í rannsókn á stigvaxandi skömmtum hjá 86 nýburum eða ungbörnum allt að 24 mánaða aldri, sem voru í hættu á segamyndun (PICOLO), var klópídógrel metið í vaxandi skömmtum

0,01; 0,1 og 0,2 mg/kg hjá nýburum og ungbörnum og 0,15 mg/kg eingöngu hjá nýburum. Meðalhömlun við 0,2 mg/kg skammt var 49,3 % (5µM ADP-örvuð s mloðun blóðflagna) sem var sambærilegt við töku fullorðinna á klópídógrel 75 mg/sólarhring.

Í slembaðri, tvíblindri rannsókn með samhliða hópum (CLARINET) tóku 906 börn þátt (nýburar og
	með
ungbörn) með bláma vegna meðfædds hjartasjúkdóms, sem höfðu gengist undir hjáveituaðgerð milli
útæðablóðrásar og lungnablóðrásar til að draga úr eink nnum (palliative surgery). Börnunum var
slembiraðað til að fá 0,2 mg/kg klópídógrel (n=467) eða lyfleysu (n=439) til viðbótar við þá
lengur

grunnmeðferð sem þau voru á, þangað til framhaldsaðgerð (second stage surgery) var gerð. Meðaltími frá hjáveituaðgerð að fyrstu gjöf rannsóknarlyfsins var 20 dagar. Um það bil 88% sjúklinganna fengu acetýlsalicýlsýru samhliða (á bilinu 1 til 23 mg/kg/sólarhring). Enginn marktækur munur var milli

hópanna með tilliti til samsetta aðalendapunktsins sem var andlát, blóðsegamyndun í hjáveitu eða
inngrip sem tengdist hjarta áður en börn n náðu 120 daga aldri eftir atvik sem greint var sem
segamyndun (89 [19,1%] í hópnum sem fékk klópídógrel og 90 [20,5%] í lyfleysuhópnum) (sjá
kafla 4.2). Blæðing var algengastaekkiaukaverkunin sem greint var frá, bæði í hópnum sem fékk
	er
klópídógrel og lyfleysuhópnum, hinsvegar var ekki marktækur munur á tíðni blæðinga milli hópanna.
Lyfið

Í langtíma öryggiseftirfylgni rannsóknarinnar fengu 26 sjúklingar, sem ennþá höfðu hjáveitu við eins árs aldur, klópídógrel allt að 18 mánaða aldri. Ekkert nýtt kom fram varðandi öryggi meðan á þessari langtíma eftirfylgni stóð.

Í CLARINET og PICOLO rannsóknunum var notuð sérútbúin klópídógrel lausn. Í aðgengisrannsókn hjá fullorðnum var frásog helsta umbrotsefnisins í blóðrás (óvirkt) álíka mikið og aðeins hraðara fyrir sérútbúnu klópídógrel lausnina en fyrir skráðu töfluna.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Eftir staka og endurtekna 75 mg skammta á sólarhring, til inntöku, frásogast klópídógrel hratt. Meðalhámarksþéttni óbreytts klópídógrels í plasma (u.þ.b. 2,2-2,5 ng/ml eftir stakan 75 mg skammt til inntöku) næst u.þ.b. 45 mínútum eftir inntöku. Frásog er a.m.k. 50% miðað við útskilnað umbrotsefna klópídógrels í þvagi.

Dreifing

Klópídógrel og (óvirkt) aðalumbrotsefni þess bindast plasmapróteinum manna in vitro á afturkræfan hátt (98% og 94% hvort um sig). Bindingin er ómettanleg in vitro á breiðu þéttnibili.

Umbrot

Klópídógrel umbrotnar að mestu leyti í lifrinni. In vitro og in vivo umbrotnar klópídógrel eftir tveim meginumbrotsferlum: Annað ferlið er hvatað af esterösum, en það leiðir til hýdrólýsu yfir í óvirka karboxýlsýruafleiðu (85% af umbrotsefnum í blóði) og hitt er hvatað af mörgum cýtókróm P450 ensímum. Klópídógrel umbrotnar fyrst í 2-oxó-klópídógrel millistigsumbrotsefni. Áframhaldandi umbrot 2-oxó-klópídógrel millistigsumbrotsefnisins leiðir til myndunar virka umbrotsefnisins sem er tíól-afleiða af klópídógreli. In vitro er þessu umbrotsferli miðlað af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Virka tíól-umbrotsefnið, sem hefur verið einangrað in vitro, binst hratt og óafturkræft við viðtaka blóðflagna og hamlar því samloðun blóðflagna.

Hámarksþéttni (Cmax) virka umbrotsefnisins er tvöfalt hærri eftir gjöf staks 300 mg hleðsluskammts af klópídógreli en eftir gjöf 75 mg viðhaldsskammts í 4 sólarhringa. Hámarksþéttni (Cmax) næst um það bil 30 til 60 mínútur eftir inntöku.

Brotthvarf

Eftir inntöku á 14C-merktu klópídógreli hjá mönnum voru u.þ.b. 50% skilin út í þvagi og u.þ.b. 46% í saur 120 klukkustundum eftir inntöku. Eftir stakan 75 mg skammt til inntöku hefur klópídógrel

helmingunartíma sem er u.þ.b. 6 klukkustundir. Helmingunartími brotthvarfs aðalumbrotsefnisins (óvirka) var 8 klukkustundir eftir einn skammt og einnig eftir endurtekna skammta.

CYP2C19*1 samsætan veldursvarar til fullkomlega virku umbroti,markaðsleyfienvirks umbrots, á meðan CYP2C19*2 og CYP2C19*3 samsæturnar valda skertu umbrotihafa ekki áhrif. CYP2C19*2 og

Lyfjaerfðafræði

CYP2C19 stuðlar að myndun bæði virka umbrotsefnisins og millistigsumbrotsefnins 2-oxó-klópídógrels. Lyfhrif virks umbrotsefnis klópídógrels sem og hamlandi áhrif þess á blóðflögur, skv. ex vivo blóðsegaprófi eru breytileg eftir CYP2C19 arfgerð.

CYP2C19*3 samsæturnar eru 85%meginuppistaðan meðaf samsætum með skerta virkni hjá einstaklingum af hvítum mönnumkynstofni (85%) og 99% hjá Asíubúum (99%) með lélegt umbrot. Aðrar samsætur

arfgerða.. Hjá sjúklingi með lélegt umbrotlengurru tvær samsætur óvirkar samkvæmt skilgreiningunni hér að ofan. Birtar tíðnitölur fyrir CYP2C19 arfgerðir sem eru með lélegt umbrot eru um það bil 2% fyrir

sem tengjasttengdar skertu eða engu umbroti eru sjaldgæfari m.a. CYP2C19*4, *5, *6, *7, og *8 en þær eru almennt sjaldgæfari. Í töflunni hér á eftir er birt tíðni algengra CYP2C19 svipgerða og

einstaklinga af hvítum kynstofni, 4% fyrir þeldökka og 14% fyrir Kínverja. Fáanleg eru próf sem

ákvarða CYP2C19 arfgerð sjúklings.
	ekki
Lyfið	er
	Tíðni CYP2C19 svipgerða og arfgerða
			Tíðni (%)
			Svartir	Kínverjar
		Hvítir (n=1356)	(n=966)	(n=573)
Ítarlegt umbrot: CYP2C19*1/*1
Umbrot í meðallagi: CYP2C19*1/*2 eða *1/*3
Lítið umbrot: CYP2C19*2/*2, *2/*3 eða *3/*3

Hingað til hafa áhrif CYP2C19 arfgerðar á lyfhrif virks umbrotsefnis klópídógrels verið metin hjá 227 einstaklingum í 7 birtum rannsóknum. Skert CYP2C19 umbrot, hjá einstaklingum með umbrot í meðallagi eða lítið umbrot, lækkuðu Cmax og AUC virka umbrotsefnisins um 30-50% í kjölfar 300 mg eða 600 mg hleðsluskammta og 75 mg viðhaldskammta. Minni útsetning fyrir virku umbrotsefni leiðir til minni hömlunar blóðflagna eða aukinnar virkni þeirra blóðflagna sem ekki verða fyrir áhrifum. Hingað til hefur minni blóðsegahemlandi viðbrögðum við klópídógreli verið lýst hjá einstaklingum með umbrot í meðallagi eða lítil, í 21 birtri rannsókn með 4.520 einstaklingum. Hlutfallslegur munur á

blóðsegahemlandi viðbrögðum milli arfgerðarhópa er breytilegur milli rannsókna en það fer eftir þeim aðferðum sem notaðar voru til að meta viðbrögðin, en hann er yfirleitt meiri en 30%.

Tengslin milli CYP2C19 arfgerðar og árangurs klópídógrel meðferðar voru metin eftir á, með greiningu á 2 klínískum rannsóknum (undirrannsóknum CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5 rannsóknum á skilgreindum rannsóknarhópum (cohort) (n=6.489 í heild). Í CLARITY og einni af rannsóknunum á skilgreindu hópunum (n=765; Trenk) var ekki marktækur munur á hjarta- og æðatilfellum eftir arfgerðum. Í víxlrannsókn hjá 40 heilbrigðum sjálfboðaliðum, sem skipt var í fjóra 10 manna hópa eftir virkni CYP2C19 umbrots (ofurhratt, verulegt, í meðallagi og lélegt), var lagt mat á lyfjahvörf og blóðflagnasvörun við meðferð með 300 mg af klópídógreli sem fylgt var eftir með 75 mg/sólarhring og meðferð með 600 mg sem fylgt var eftir með 150 mg/sólarhring, í 5 daga (við jafnvægi) hjá öllum þátttakendum.

Enginn verulegur munur kom fram á útsetningu fyrir virka umbrotsefninu og meðalhömlun á samloðun blóðflagna (IPA) hjá mismunandi hópum einstaklinga með ofurhratt, verulegt, í meðallagi og lélegt CYP2C19 umbrot. Hjá þeim sem voru með lélegt umbrot minnkaði útsetning fyrir virka umbrotsefninu um 63% -71% samanborið við einstaklinga með verulegt umbrot. Eftir meðferðina með 300 mg/75 mg skömmtunum minnkaði blóðflöguhemjandi svar hjá einstaklingum með lélegt umbrot með meðalhömlun á samloðun blóðflagna (IPA 5 míkróM ADP) um 24% (24 klst.) og 37% (á degi 5) samanborið við einstaklinga með verulegt umbrot, um 39% (24 klst.) og 58% (á degi 5) og 37%

(24 klst.) og 60% (á degi 5) hjá einstaklingum með í meðallagi mikið umbrot. Eftir meðferð hjá einstaklingum með lélegt umbrot sem fengu 600 mg/150 mg skammtinn var útsetning fyrir virka umbrotsefninu meiri en eftir meðferð með 300 mg/75 mg skammtinn. Auk þess mældist hömlun á samloðun blóðflagna (IPA) 32% (24 klst.) og 61% (á degi 5), sem var hærra en hjá einstaklingum með

lélegt umbrot sem fengu meðferð með 300 mg/75 mg skömmtunum, og reyndist svipuð og hjá hinum
CYP2C19 umbrotahópunum, sem fengu meðferð með 300 g/75 mg skömmtunum. Viðeigandi
		markaðsleyfi
skammtaáætlun fyrir þennan sjúklingahóp hefur ekki verið ákvörðuð í klínískum rannsóknum.
Í samræmi við niðurstöðurnar hér að ofan sýndi safngreining sem tók til sex rannsókna með
	með
335 einstaklingum sem voru meðhöndlaðir með klópídógrel við jafnvægi, að útsetning fyrir virka
lengur
umbrotsefninu minnkaði um 28% hjá þeim sem voru með í meðallagi mikið umbrot og um 72% hjá

þeim sem voru með lélegt umbrot. Hins vegar minnkuðu hamlandi áhrif á blóðflögur (5 míkróM ADP)

og mismunur á IPA var 5,9% og 21,4%, ta ið í sömu röð, samanborið við einstaklinga með verulegt
umbrot.	ekki

Áhrif CYP2C19 arfgerðar á klínískar útkomur hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með klópídógreli

hafa ekki verið metin í framsýnum,er slembiröðuðum samanburðarrannsóknum. Nokkrar afturvirkar greiningar hafa verið ger ar til þess að meta áhrifin hjá sjúklingum með þekkta arfgerð, sem voru

meðhöndlaðir meðLyfiðklópídógreli: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), og jafnframt á nokkrum birtum hóprannsóknum.

ÍTRITON-TIMI 38 og þremur af rannsóknunum á skilgreindu hópunum (n=3.516; hóprannsóknunum (Collet, Sibbing, Giusti), höfðu sjúklingar) var rannsóknarþýðið sem var annaðhvort með skert umbrot (í meðallagi og lítið, samanlagt)mikið umbrot eða lélegt umbrot, með hærri tíðni hjarta- og æðatilfella (dauði, hjartadrep og heilaslagheilablóðfall) eða segamyndunar í stoðneti, en sjúklingar með ítarlegt umbrot. Í fimmtu rannsókninni á skilgreindu rannsóknarhópunum (n=2.208; Simon) sást hærri tíðni eingöngu hjá einstaklingum með lítið heldur en sjúklingar með verulegt umbrot.

ÍCHARISMA og einni hóprannsókn (Simon) sást einungis hærri tíðni hjá einstaklingum með lélegt umbrot samanborið við sjúklinga með verulegt umbrot.

ÍCURE, CLARITY rannsóknunum og í einni hóprannsóknanna (Trenk), var tíðni tilvika ekki aukin miðað við umbrotsvirkni.

Engin þessara greininga var nægilega stór til að hægt væri að greina mismun á niðurstöðum varðandi einstaklinga með lélegt umbrot.

Sérstakir hópar

Lyfjahvörf virks umbrotsefnis klópídógrels eru ekki þekkt í eftirfarandi sérstökum hópum.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir endurtekna 75 mg skammta af klópídógreli á sólarhring hjá einstaklingum með verulega nýrnasjúkdóma (kreatínín úthreinsun frá 5 til 15 ml/mín), var hömlun á ADP-örvaðri samloðun blóðflagna minni (25%) en hjá heilbrigðum einstaklingum, hins vegar var lenging blæðingartímans svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum sem fengu 75 mg af klópídógreli á dag. Auk þess var klínískt þol gott hjá öllum sjúklingum.

Skert lifrarstarfsemi

Eftir endurtekna 75 mg skammta á sólarhring í 10 daga hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi var hömlun á ADP-örvaðri samloðun blóðflagna svipuð og hjá heilbrigðum einstaklingum. Meðallenging blæðingartíma var einnig svipuð í hópunum tveimur.

Kynþáttur

Algengi CYP2C19 samsætna sem leiða til í meðallagi mikils eða lítils CYP2C19 umbrots er mismunandi eftir kynþætti/þjóðerni (sjá Lyfjaerfðafræði). Takmarkaðar upplýsingar um Asíubúa eru til í birtum heimildum til að meta klínískt mikilvægi breytilegra arfgerða þessara CYP á klínískan árangur.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Við aðrar rannsóknir en klínískar hjá rottum og bavíönum voru algengustu áhrifin sem fram komu breytingar á lifur. Þessi áhrif komu fram við skammta sem voru .m.k. 25 föld sú þéttni sem kemur

fram hjá mönnum sem fá klíníska skammtinn 75 mg/dag og voru afleiðing áhrifa á umbrotsensím í
					markaðsleyfi
lifur. Engin áhrif á umbrotsensím í lifur komu fram hjá mönnum sem fengu klópídógrel í
lækningalegum skömmtum.				með
Einnig var greint frá því að rottur og bavíanar þoldu mjög stóra skammta af klópídógreli illa í maga
(magabólga, fleiður í maga og/eða uppköst).
Þegar klópídógrel var gefið músum í 78 vikur og rottum í 104 vikur greindust engin merki um
			lengur
krabbameinsvaldandi áhrif við skammta allt að 77 mg/kg á dag (sem er a.m.k. 25 föld sú þéttni sem
fram kemur hjá mönnum sem fá líníska skammtinn 75 mg/dag).
		ekki
Klópídógrel hefur verið prófað í margvíslegum in vitro og in vivo rannsóknum á eituráhrifum á
	er
erfðaefni og sýndi eng n e turáhrif. Klópídógrel hafði engin áhrif á frjósemi hjá karl- eða kvenkyns
Lyfið

rottum og olli ekki vansköpun hvorki hjá rottum né kanínum. Þegar klópídógrel var gefið mjólkandi rottum olli það vægri seinkun á þroska afkvæmisins. Sértækar lyfjahvarfarannsóknir framkvæmdar með geislamerktu klópídógreli hafa sýnt að upphafsefnið eða umbrotsefni þess eru skilin út í mjólk. Því er ekki hægt að útiloka bein áhrif (væg eitrun) eða óbein áhrif (vont bragð af mjólkinni).

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni: Örkristallaður sellulósi Vatnsfrí kísilkvoða Krospóvídón (tegund A) Makrógól 6000

Hert laxerolía

Filmuhúð:

Pólývínýlalkóhól

Títantvíoxíð (E171)

Rautt járnoxíð (E172)

Gult járnoxíð (E172)

Talkúm

Makrógól 3000

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka og ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

OPA/ál/PVC-ál þynnur sem innihalda 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 filmuhúðaðar töflur í öskju.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.		markaðsleyfi
6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun
	með
Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Mylan dura GmbH, Wittichstraße 6, D-64295lengurDarmstadt, Þýskaland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

ekki

EU/1/09/560/001-009 er

9. DAGSETNING

LyfiðFYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 21 september 2009

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis:

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

DD. mánuður ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu/. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.