Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Combivir (lamivudine / zidovudine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AR01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsCombivir
ATC-kóðiJ05AR01
Efnilamivudine / zidovudine
FramleiðandiViiV Healthcare UK Limited  

1.HEITI LYFS

Combivir 150 mg/300 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur lamivúdín 150 mg og zídóvúdín 300 mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Hvítar eða beinhvítar, ílangar filmuhúðaðar töflur með deiliskoru og ígreyptri áletrun „GXFC3“ á báðum hliðum.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Combivir er ætlað til notkunar við samsetta retróveirulyfjameðferð til meðhöndlunar á sýkingum af völdum HIV (Human Immunodeficiency Virus) (sjá kafla 4.2).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal stjórnað af sérfræðingum í smitsjúkdómum, sem hafa reynslu af meðferð á HIV- sýkingum.

Combivir má gefa með eða án matar.

Til að tryggja gjöf alls skammtsins er æskilegast að gleypa töflurnar án þess að mylja þær. Fyrir sjúklinga sem ekki geta gleypt töflur er hægt mylja töflurnar og bæta út í lítið magn af hálffastri fæðu eða vökva, sem neytt skal að fullu strax (sjá kafla 5.2).

Fullorðnir og unglingar sem eru að minnsta kosti 30 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur af Combivir er ein tafla tvisvar á dag.

Börn sem eru á milli 21 kg og 30 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur af Combivir til inntöku er hálf tafla að morgni og heil tafla að kvöldi.

Börn sem eru á milli 14 kg og 21 kg að þyngd: Ráðlagður skammtur af Combivir til inntöku er hálf tafla tvisvar á dag.

Skammtaráðleggingar fyrir börn 14-30 kg að þyngd eru aðallega byggðar á líkönum fyrir lyfjahvörf og studdar gögnum úr klínískum rannsóknum þar sem virku efnin, lamivúdín og zídóvúdín, voru notuð hvort í sínu lagi. Of mikil útsetning fyrir zídóvúdíni gæti komið fram vegna lyfjahvarfa, því þarf að fylgjast mjög náið með þessum sjúklingum m.t.t. aukaverkana. Ef meltingartengd óþægindi koma fram hjá sjúklingum sem eru 21-30 kg að þyngd má nota aðra skammtaáætlun með hálfri töflu þrisvar á dag til að reyna að auka þolið.

Ekki ætti að nota Combivir töflur hjá börnum sem eru innan við 14 kg að þyngd, þar sem ekki er hægt að aðlaga skammta á viðeigandi hátt að þyngd barnsins. Þessir sjúklingar ættu að taka lamivúdín og zídóvúdín sem aðskilin sérlyf samkvæmt ráðleggingum sem gefnar eru um skömmtun þessara lyfja.

Hægt er að fá lamivúdín- og zídóvúdínmixtúrur fyrir þessa sjúklinga og aðra sem geta ekki kyngt töflum.

Þegar hætta þarf notkun annars virku efnanna í Combivir eða ef minnka þarf skammta eru fáanleg aðskilin sérlyf með lamivúdíni og zídóvúdíni, í formi taflna/hylkja og mixtúru.

Skert nýrnastarfsemi: Þéttni lamivúdíns og zídóvúdíns hækkar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi vegna hægari úthreinsunar. Þar sem nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta þessara lyfja, er mælt með að lamívúdín og zídóvúdín séu gefin sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun ≤50 ml/mín) hvort í sínu lagi. Læknar ættu að skoða skammtaleiðbeiningar hvors lyfs fyrir sig.

Skert lifrarstarfsemi: Takmörkuð gögn varðandi sjúklinga með skorpulifur gefa til kynna að uppsöfnun zídóvúdíns geti átt sér stað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi vegna minnkaðrar glúkúróníðmyndunar. Upplýsingar varðandi sjúklinga með miðlungi til mikið skerta lifrarstarfsemi sýna að skert lifrarstarfsemi hefur ekki veruleg áhrif á lyfjahvörf lamivúdíns. En vegna þess að nauðsynlegt getur verið að aðlaga skammta zídóvúdíns er mælt með að gefa sjúklingum með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi lamivúdín og zídóvúdín hvort í sínu lagi. Læknar ættu að skoða skammtaleiðbeiningar hvors lyfs fyrir sig.

Aðlögun skammta hjá sjúklingum með aukaverkanir á blóðfrumur: Það getur reynst nauðsynlegt að breyta skammtastærðum á zídóvúdíni ef hemóglóbíngildi fellur niður fyrir 9 g/dl eða 5,59 mmól/l eða ef fjöldi hlutleysiskyrninga fellur niður fyrir 1,0 x 109/l (sjá kafla 4.3 og 4.4). Þar sem skammtaaðlögun er ekki möguleg með Combivir ætti að gefa lamivúdín og zídóvúdín hvort í sínu lagi. Læknar ættu að kynna sér samantekt á eiginleikum þessara lyfja hvors fyrir sig.

Aldraðir: Engar sértækar upplýsingar liggja fyrir en hins vegar er mælt með sérstakri aðgát hjá sjúklingum í þessum aldurshópi vegna aldurstengdra breytinga svo sem skertrar nýrnastarfsemi og breytinga á blóðfræðilegum þáttum.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir lamivúdíni, zídóvúdíni eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar með óeðlilega fáa hlutleysiskyrninga (<0,75 x 109/l) eða óeðlilega lág hemóglóbíngildi (<7,5 g/dl eða 4,65 mmól/l) mega ekki fá zídóvúdín. Þessir sjúklingar mega því ekki taka Combivir (sjá kafla 4.4).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi meðferð með retróveirulyfjum minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Í þessum hluta er að finna sérstök varnaðarorð og varúðarreglur sem eiga við um bæði lamivúdín og zídóvúdín. Engin frekari varnaðarorð eða varúðarreglur eru vegna samsetta lyfsins Combivir.

Mælt er með því að gefa lamivúdín og zídóvúdín sitt í hvoru lagi þegar skammtaðlögun er nauðsynleg (sjá kafla 4.2). Í slíkum tilfellum ætti læknirinn að kynna sér samantekt á eiginleikum þessara lyfja hvors fyrir sig.

Forðast á notkun stavúdíns samhliða zídóvúdíni (sjá kafla 4.5).

Tækifærissýkingar: Sjúklingar sem taka Combivir eða önnur retróveirulyf geta eftir sem áður fengið tækifærissýkingar og önnur vandamál sem fylgja HIV-sýkingu. Sjúklingar ættu þess vegna að vera undir nákvæmu klínísku eftirliti hjá sérfræðingum sem reynslu hafa af meðhöndlun HIV-sýkinga.

Aukaverkanir á blóðfrumur: Búast má við blóðleysi, fækkun hlutleysiskyrninga og fækkun hvítra blóðkorna (venjulega í kjölfar fækkunar hlutleysiskyrninga) hjá sjúklingum sem fá zídóvúdín. Þessar aukaverkanir koma frekar fyrir við hærri skammta (1200-1500 mg/dag) og hjá sjúklingum með lítinn beinmergsforða fyrir meðferð, sérstaklega við langt genginn HIV-sjúkdóm. Því ber að fylgjast vel með blóðhag (sjá kafla 4.3) hjá sjúklingum sem fá Combivir. Þessi áhrif sjást venjulega ekki fyrr en eftir fjögurra til sex vikna meðferð. Ráðlagt er að taka blóðprufur á a.m.k. tveggja vikna fresti fyrstu þrjá mánuði meðferðar hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm með einkennum og síðan a.m.k. mánaðarlega eftir það.

Aukaverkanir á blóðfrumur eru ekki algengar hjá sjúklingum með HIV-sjúkdóm á byrjunarstigi. Með hliðsjón af almennu ástandi sjúklings má taka blóðprufur sjaldnar, t.d. á eins til þriggja mánaða fresti. Þar að auki getur verið þörf á aðlögun zídóvúdínskammta ef alvarlegt blóðleysi eða beinmergsbæling kemur fram meðan á meðferð með Combivir stendur, eða hjá sjúklingum með skerta starfsemi beinmergs t.d. hemóglóbíns <9 g/dl (5,59 mmól/l) eða fjölda hlutleysiskyrninga <1,0 x 109/l (sjá kafla 4.2). Þar sem skammtaaðlögun er ekki möguleg með Combivir ætti að gefa zídóvúdín og lamivúdín hvort í sínu lagi. Læknar ættu að kynna sér samantekt á eiginleikum þessara lyfja hvors fyrir sig.

Brisbólga: Mjög sjaldgæf dæmi eru um brisbólgutilfelli hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með lamivúdíni og zídóvúdíni. Hins vegar er ekki ljóst hvort rekja megi þessi tilfelli til þessara lyfja eða undirliggjandi HIV-sjúkdóms. Meðferð með Combivir ber að stöðva strax ef vart verður við klínísk brisbólgueinkenni eða óeðlilegar niðurstöður blóðrannsókna.

Mjólkursýrublóðsýring (lactic acidosis): Greint hefur verið frá uppsöfnun mjólkursýru í blóði, venjulega samfara mikilli lifrarstækkun og fituhrörnun (steatosis) í tengslum við notkun á zídóvúdíni. Fyrstu merki (einkenni hækkaðra mjólkursýrugilda) eru m.a. væg einkenni frá meltingarvegi (ógleði, uppköst og kviðverkir), þreyta, lystarleysi, þyngdartap, einkenni frá öndunarvegi (ör og/eða djúpur andardráttur) eða einkenni frá taugakerfi (þ.m.t. máttleysi).

Mjólkursýrublóðsýring leiðir oft til dauða og henni getur fylgt brisbólga, lifrarbilun eða nýrnabilun.

Mjólkursýrublóðsýring hefur venjulega komið fram eftir nokkurra mánaða meðferð.

Meðferð með zídóvúdíni ber að stöðva ef fram koma einkenni hækkaðra mjólkursýrugilda og efnaskiptablóðsýringar, stækkun lifrar eða ört hækkandi amínótransferasagildi.

Aðgát skal höfð þegar zídóvúdín er gefið sjúklingum (sérstaklega of feitum konum) með lifrarstækkun, lifrarbólgu eða aðra þekkta áhættuþætti lifrarsjúkdóma eða lifrarhrörnunar (þ.m.t. viss lyf og alkóhól). Sjúklingar sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu C og eru meðhöndlaðir með alfa- interferóni og ríbavíríni eru í sérstakri hættu.

Fylgjast þarf vel með sjúklingum sem eru í aukinni áhættu.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði: Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn, sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á núgildandi tilmæli hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Fiturýrnun: Meðferð með zídóvúdíni hefur tengst rýrnum á fitu undir húð í tengslum við eiturverkun á hvatbera. Algengi og alvarleiki fiturýrnunar tengist samanlagðri útsetningu. Rýrnunin á fitu sem er greinilegust í andliti, á útlimum og rasskinnum getur verið óafturkræf þegar skipt er í meðferð sem ekki inniheldur zídóvúdín. Reglulega skal meta sjúklinga m.t.t. vísbendinga um fiturýrnun meðan á meðferð með zídóvúdíni stendur og lyfjum sem innihalda zídóvúdín (Combivir og Trizivir). Skipta skal yfir í aðra meðferðaráætlun ef grunur um fiturýrnun vaknar.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur: Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu sjúkdómsástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett retróveirulyfjameðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jiroveci (áður þekktrar sem Pneumocystis carinii). Meta skal öll einkenni um bólgu og hefja meðferð þegar þess þarf. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin.

Lifrarsjúkdómar: Ef lamivúdín er notað samhliða til meðferðar gegn HIV og HBV eru nánari upplýsingar, um notkun lamivúdíns til meðferðar gegn lifrarbólgu B, aðgengilegar í samantekt á eiginleikum Zeffix.

Öryggi og verkun zídóvúdíns hjá sjúklingum með alvarlega undirliggjandi lifrarsjúkdóma hafa ekki verið staðfest.

Sjúklingar sem hafa langvinna lifrarbólgu B eða C og eru í samsettri retróveirulyfjameðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og hugsanlega lífshættulegar aukaverkanir á lifur. Í þeim tilvikum þar sem um samhliða meðferð gegn lifrarbólgu B eða C er að ræða, er vísað til samantektar á eiginleikum viðkomandi lyfja til frekari upplýsinga.

Ef meðferð með Combivir er hætt hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólguveiru B, er reglulegt eftirlit ráðlagt í 4 mánuði, með niðurstöðum lifrarprófa og merkjum um eftirmyndun HBV, þar sem bráð versnun lifrarbólgu getur átt sér stað þegar lamivúdínmeðferð er hætt.

Hjá sjúklingum sem hafa skerta lifrarstarfsemi fyrir, þ.á m. langvinna virka lifrarbólgu, er aukin tíðni truflana á lifrarstarfsemi meðan á samsettri retróveirulyfjameðferð stendur og ætti að hafa hefðbundið eftirlit með lifrarstarfsemi þessara sjúklinga. Ef um versnun lifrarsjúkdóma er að ræða hjá þessum sjúklingum, skal íhuga að gera hlé á meðferðinni eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem einnig eru smitaðir af lifrarbólguveiru C: Ekki er ráðlagt að nota ríbavírin samhliða zídóvúdíni, vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.5).

Beindrep: Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa fengið samsetta retróveirulyfjameðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Combivir skal ekki taka með neinum öðrum lyfjum sem innihalda lamivúdín eða lyfjum sem innihalda

emtricítabín.

Ekki er mælt með að lamivúdín sé notað í samsettri meðferð með cladribíni (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Combivir inniheldur lamivúdín og zídóvúdín og því hafa allar milliverkanir sem komið hafa fram hjá þessum lyfjum hvoru fyrir sig þýðingu fyrir Combivir. Klínískar rannsóknir hafa sýnt að engar milliverkanir af klínískri þýðingu eru á milli lamvúdíns og zídóvúdíns.

Zídóvúdín er aðallega umbrotið fyrir tilstilli UGT-ensíma; gjöf samhliða UGT-ensímörvum eða -hemlum getur breytt útsetningu fyrir zídóvúdíni. Lamivúdín er hreinsað út um nýru. Virk nýrnaseyting á lamívúdíni í þvag verður fyrir tilstilli lífrænna katjónaferja; gjöf lamívúdíns samhliða hemlum á lífrænar katjónaferjur eða lyfjum sem hafa eituráhrif á nýru gæti aukið útsetningu fyrir lamívúdíni.

Lamivúdín og zídóvúdín umbrotna ekki marktækt fyrir tilstilli cýtókróm P450-ensíma (svo sem CYP 3A4, CYP 2C9 eða CYP2D6) né hafa þau hamlandi eða örvandi áhrif á þetta ensímkerfi. Því eru litlar líkur á milliverkunum við retróveirupróteasahemla, lyf sem ekki eru núkleósíð og önnur lyf sem umbrotna fyrir tilstilli helstu P450-ensíma.

Rannsóknir á milliverkunum hafa aðeins verið gerðar hjá fullorðnum. Ekki skal líta á listann hér fyrir neðan sem tæmandi, en hann er einkennandi fyrir þá flokka sem rannsakaðir voru.

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

RETRÓVEIRULYF

 

 

Dídanósín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

Dídanósín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

 

 

Stavúdín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Samsett meðferð ekki ráðlögð.

Stavúdín/zídóvúdín

Gagnkvæm blokkun in vitro, á

 

 

virkni gegn HIV, á milli

 

 

stavúdíns og zídóvúdíns, gæti

 

 

leitt til skertrar verkunar beggja

 

 

lyfja.

 

SÝKINGALYF

 

 

Atóvakón/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Atóvakón/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 33%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

(750 mg tvisvar á dag með

Atovaquone AUC

ljóst hvaða klínísku þýðingu

mat/200 mg þrisvar á dag)

 

þetta hefur.

Klaritrómýcín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Látið líða a.m.k. 2 klst á milli

Klaritrómýcín/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 12%

þess sem Combivir og

(500 mg tvisvar á dag/

 

klaritrómýcín eru gefin.

100 mg á 4 klst. fresti)

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól

Lamivúdín: AUC 40%

Engin þörf á skammtaaðlögun

/lamivúdín

 

fyrir Combivir, nema

(160 mg/800 mg einu sinni á dag

Trímetóprím: AUC

sjúklingur sé með skerta

í 5 daga/300 mg stakur

Súlfametoxazól: AUC

nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

skammtur)

 

 

 

(hömlun á ferjum fyrir lífrænar

Þegar gefa þarf

 

 

 

katjónir)

trímetóprím/súlfametoxazól

 

 

Trímetóprím/súlfametoxazól

Milliverkun ekki rannsökuð.

samhliða skal hafa klínískt

/zídóvúdín

 

eftirlit með sjúklingum. Háir

 

 

skammtar af trímetóprími/

 

 

súlfametoxazóli, til meðferðar

 

 

við lungnabólgu af völdum

 

 

pneumocystis jirovecii (PCP)

 

 

og bogfrymlasótt

 

 

(toxoplasmosis), hafa ekki

 

 

verið rannsakaðir og skal

 

 

forðast notkun þeirra.

SVEPPALYF

 

 

Flúkónazól/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Flúkónazól/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 74%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

(400 mg einu sinni á dag/200 mg

 

ljóst hvaða klínísku þýðingu

þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

þetta hefur. Fylgist með

 

 

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

LYF GEGN MYCOBACTERIACEAE-TEGUNDUM

 

Rífampisín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

Rífampisín/zídóvúdín (600 mg

Zídóvúdín AUC 48%

upplýsingar til að veita

einu sinni á dag/200 mg þrisvar

 

ráðleggingar um

á dag)

(UGT-örvun)

skammtaaðlögun.

FRUMUEYÐANDI LYF

 

 

Cladribín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Vegna þessa er ekki mælt með

 

 

samhliða notkun lamivúdíns og

 

In vitro hindrar lamivúdín

cladribíns (sjá kafla 4.4).

 

innanfrumu-fosfórýleringu á

 

 

cladribíni, sem bendir til

 

 

hugsanlegrar hættu á minni

 

 

virkni cladribíns við samhliða

 

 

notkun við klínískar aðstæður.

 

 

Sumar klínískar niðurstöður

 

 

benda einnig til mögulegrar

 

 

milliverkunar lamivúdíns og

 

 

cladribíns.

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Fenóbarbital/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Ekki liggja fyrir fullnægjandi

Fenóbarbital/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

upplýsingar til að veita

 

 

ráðleggingar um

 

Möguleiki á aðeins minni

skammtaaðlögun.

 

plasmaþéttni zídóvúdíns, vegna

 

 

UGT-örvunar.

 

Fenýtóín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Fylgist með þéttni fenýtóíns.

Fenýtóín/zídóvúdín

Fenýtóín AUC

 

Valpróínsýra/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Valpróínsýra/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 80%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

(250 mg eða 500 mg þrisvar á

 

ljóst hvaða klínísku þýðingu

dag/100 mg þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

þetta hefur. Fylgist með

 

 

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

ANDHISTAMÍN (HISTAMÍN-H1-VIÐTAKABLOKKAR)

 

Ranitidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

ólíkleg. Brotthvarf ranitidíns er

 

 

aðeins að hluta um

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

katjónir í nýrum.

 

Ranitidín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð

 

Címetidín/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Engin þörf á skammtaaðlögun.

 

Milliverkun af klínískri þýðingu

 

 

ólíkleg. Brotthvarf címetidíns er

 

 

aðeins að hluta um

 

 

flutningskerfi fyrir lífrænar

 

 

katjónir í nýrum.

 

Címetidín/zídóvúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

 

 

Lyf eftir lyfjaflokkum

Milliverkun

Ráðleggingar varðandi

 

Margfeldismeðaltal breytingar

samhliða notkun

 

(%)

 

 

(Hugsanlegur verkunarháttur)

 

ÓPÍÓÍÐ

 

 

Metadón/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Metadón/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 43%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

(30 til 90 mg einu sinni á dag/

Metadón AUC

ljóst hvaða klínísku þýðingu

200 mg á 4 klst. fresti)

 

þetta hefur. Fylgist með

 

 

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

 

 

Aðlögun metadónskammta

 

 

ólíkleg hjá meirihluta

 

 

sjúklinga; stöku sinnum getur

 

 

þurft að aðlaga

 

 

metadónskammtinn.

ÞVAGSÝRULOSANDI LYF

 

 

Próbenesíð/lamivúdín

Milliverkun ekki rannsökuð.

Þar sem einungis takmarkaðar

Próbenesíð/zídóvúdín

Zídóvúdín AUC 106%

upplýsingar liggja fyrir er ekki

(500 mg fjórum sinnum á

 

ljóst hvaða klínísku þýðingu

dag/2 mg/kg þrisvar á dag)

(UGT-hömlun)

þetta hefur. Fylgist með

 

 

einkennum um eiturverkanir af

 

 

völdum zídóvúdíns (sjá

 

 

kafla 4.8).

Skammstafanir: = Hækkun; =lækkun; = engin marktæk breyting; AUC=flatarmál undir blóðþéttnitímaferli; Cmax=hámarksþéttni; CL/F=úthreinsun eftir inntöku

Greint hefur verið frá versnandi blóðleysi vegna ríbavíríns þegar zídóvúdín er hluti lyfjameðferðar gegn HIV, þó enn eigi eftir að sýna nákvæmlega fram á hvernig þetta gerist. Ekki er mælt með notkun

ríbavíríns samhliða zídóvúdíni, vegna aukinnar hættu á blóðleysi (sjá kafla 4.4). Íhuga ætti að skipta zídóvúdíni út í samsettri retróveirulyfjameðferð ef hún er þegar hafin. Það er sérstaklega mikilvægt hjá sjúklingum með sögu um blóðleysi af völdum zídóvúdíns.

Samhliða meðferð, sérstaklega bráðameðferð, með lyfjum sem geta haft eiturverkanir á nýru eða mergbælandi áhrif (t.d. pentamídíni með altæka verkun, dapsóni, pýrimetamíni, trímetóprími/súlfametoxazóli, amfóterisíni, flúcýtósíni, gancíklóvíri, interferóni, vínkristíni, vínblastíni og doxórúbisíni), getur einnig aukið hættuna á aukaverkunum af völdum zídóvúdíns (sjá kafla 4.8). Ef nauðsynlegt er að nota Combivir samhliða einhverju þessara lyfja þarf að fylgjast sérstaklega vel með nýrnastarfsemi og blóðhag og ef þörf krefur minnka skammta eins eða fleiri lyfja. Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum benda ekki til marktækt aukinnar hættu á aukaverkunum af völdum zídóvúdíns samhliða trímetóprími/súlfametoxazóli (sjá upplýsingar um milliverkanir lamivúdíns og trímetópríms/súlfametoxazóls), pentamídíni til innöndunar, pýrimetamíni og acíklóvíri, í skömmtum sem notaðir eru við fyrirbyggjandi meðferð.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Sem almenna reglu, við ákvörðun um notkun retróveirulyfja til meðferðar við HIV-sýkingu hjá barnshafandi konum og þar með til að draga úr hættu á HIV-smiti hjá nýburanum, skal hafa í huga niðurstöður úr dýrarannsóknum sem og klíníska reynslu hjá barnshafandi konum. Eins og er hefur notkun zídóvúdíns hjá barnhafandi konum, ásamt notkun hjá nýburanum í framhaldinu, sýnt að dregið hefur úr tíðni HIV-smits frá móður til fósturs. Umfangsmiklar upplýsingar um barnshafandi konur, sem tóku lamívúdín eða zídóvúdín, benda ekki til neinna vanskapandi eiturverkana (yfir

3000 fæðingar eftir útsetningu á fyrsta þriðjungi meðgöngu fyrir hvort lyf, þar af yfir 2.000 fæðingar eftir útsetningu fyrir bæði lamivúdíni og zídóvúdíni). Með hliðsjón af þessum umfangsmiklu upplýsingum er ólíklegt að hætta sé á vanskapandi áhrifum hjá mönnum.

Virku innihaldsefnin í Combivir geta hugsanlega hindrað eftirmyndun DNA og zídóvúdín hefur sýnt krabbameinsvaldandi áhrif yfir fylgju í einni dýrarannsókn (sjá kafla 5.3). Klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Hjá sjúklingum sem einnig eru sýktir af lifrarbólgu og eru í meðferð með lyfi sem inniheldur lamivúdín, svo sem Combivir og verða barnshafandi, skal hafa í huga að lifrarbólgan gæti hugsanlega tekið sig upp þegar meðferð með lamivúdíni er hætt.

Truflun á starfsemi hvatbera: Sýnt hefur verið fram á að hliðstæður núkleósíða og núkleótíða valda ýmsum skemmdum á hvatberum in vitro og in vivo. Greint hefur verið frá truflun á hvatberastarfsemi hjá HIV-neikvæðum ungbörnum, sem hafa verið útsett fyrir núkleósíðahliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu (sjá kafla 4.4).

Brjóstagjöf

Bæði lamivúdín og zídóvúdín eru skilin út í brjóstamjólk í svipuðum styrk og finnst í sermi.

Samkvæmt yfir 200 pörum mæðra/barna sem fengu meðferð við HIV er þéttni lamivúdíns í sermi brjóstmylkinga mæðra sem fengu meðferð við HIV mjög lág (<4% af þéttni í sermi móður) og minnkar smám saman niður í ógreinanlega þéttni þegar brjóstmylkingar ná 24 vikna aldri. Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi lamivúdíns við notkun hjá börnum yngri en 3 mánaða.

Eftir gjöf staks 200 mg skammts af zídóvúdíni hjá HIV sýktum konum, var meðalþéttni zídóvúdíns svipuð í brjóstamjólk og sermi.

Til þess að forðast HIV-smit er ráðlagt að HIV-smitaðar mæður hafi börn sín ekki undir neinum kringumstæðum á brjósti.

Frjósemi

Í rannsóknum á karl- og kvenrottum hafa engar vísbendingar komið fram um að zídóvúdín eða lamivúdín skerði frjósemi. Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif á frjósemi hjá konum. Hjá karlmönnum hefur zídóvúdín ekki reynst hafa áhrif á fjölda sæðisfrumna, byggingu þeirra eða hreyfanleika.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Greint hefur verið frá aukaverkunum við meðferð á HIV-sjúkdómnum með lamivúdíni og zídóvúdíni, hvoru í sínu lagi eða saman. Í mörgum tilfellum er óljóst hvort þær eru tengdar lamivúdíni, zídóvúdíni, fjölda annarra lyfja sem notuð eru við meðferð á HIV-sýkingu eða afleiðingar af framgangi hins undirliggjandi sjúkdóms.

Þar eð Combivir inniheldur lamivúdín og zídóvúdín má gera ráð fyrir sambærilegum aukaverkunum og þeim sem tengdar eru hvoru efni fyrir sig. Það er ekkert sem bendir til aukinna eiturhrifa þegar efnin eru notuð samtímis.

Greint hefur verið frá mjólkursýrublóðsýringartilfellum, stundum banvænum, venjulega samfara mikilli lifrarstækkun og fituhrörnun í tengslum við notkun á zídóvúdíni (sjá kafla 4.4).

Meðferð með zídóvúdíni hefur tengst rýrnum á fitu undir húð sem er greinilegust í andliti, á útlimum og rasskinnum. Sjúklingar sem fá Combivir skal skoða reglulega og spyrja þá um vísbendingar um fiturýrnun. Ef vísbendingar koma fram skal ekki halda meðferð með Combivir/Trizivir áfram (sjá kafla 4.4).

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar retróveirulyfjameðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (svo sem Graves-sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun; tíminn sem tilgreindur hefur verið þar til þeir koma fram er samt breytilegri og getur verið margir mánuðir frá því að meðferð er hafin (sjá kafla 4.4).

Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun samsettrar retróveirulyfjameðferðar í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Lamivúdín:

Þær aukaverkanir sem hafa a.m.k. hugsanlega talist tengjast meðferðinni eru taldar upp hér að neðan. Þeim er raðað eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Sjaldgæfar: Hlutleysiskyrningafæð og blóðleysi (bæði alvarleg í einstaka tilfellum), blóðflagnafæð Koma örsjaldan fyrir: Hrein rauðkornafæð (pure red cell aplasia)

Efnaskipti og næring

Koma örsjaldan fyrir: Mjólkursýrublóðsýring

Taugakerfi

Algengar: Höfuðverkur, svefnleysi

Koma örsjaldan fyrir: Útlægur taugakvilli (eða náladofi)

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti Algengar: Hósti, einkenni frá nefi

Meltingarfæri

Algengar: Ógleði, uppköst, kviðverkir eða krampi, niðurgangur

Mjög sjaldgæfar: Brisbólga, hækkuð amýlasagildi í sermi

Lifur og gall

Sjaldgæfar: Tímabundin hækkun lifrarensíma (AST, ALT)

Mjög sjaldgæfar: Lifrarbólga

Húð og undirhúð

Algengar: Útbrot, hárlos

Mjög sjaldgæfar: Ofsabjúgur

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Liðverkir, vöðvasjúkdómar

Mjög sjaldgæfar: Rákvöðvalýsa

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Þreyta, slappleiki, hiti

Zídóvúdín:

Aukaverkanir virðast koma fram á svipaðan hátt hjá fullorðnum og unglingum. Alvarlegustu aukaverkanirnar eru m.a. blóðleysi (sem getur þarfnast blóðgjafar), hlutleysiskyrningafæð og fækkun hvítra blóðkorna. Þessar aukaverkanir koma frekar fyrir við hærri skammta (1200-1500 mg/dag) og hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm (einkum ef beinmergsforði var lítill fyrir meðferð) og sér í lagi hjá sjúklingum með fjölda CD4-frumna innan við 100/mm3.

Tíðni hlutleysiskyrningafæðar var einnig hærri hjá sjúklingum með fækkun hlutleysiskyrninga eða lág hemóglóbíngildi og vítamín B12-gildi í sermi í byrjun zídóvúdínmeðferðar.

Þær aukaverkanir sem hafa, a.m.k. hugsanlega talist tengjast meðferðinni eru taldar upp hér að neðan. Þeim er raðað eftir líffærakerfum og tíðni. Tíðnin er skilgreind sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Blóð og eitlar

Algengar: Blóðleysi, hlutleysiskyrningafæð og fækkun hvítra blóðkorna

Sjaldgæfar: Blóðflagnafæð og blóðfrumnafæð (með mergbilun)

Mjög sjaldgæfar: Hrein rauðkornafæð

Koma örsjaldan fyrir: Vanmyndunarblóðleysi

Efnaskipti og næring

Mjög sjaldgæfar: Mjólkursýrublóðsýring án súrefnisskorts, lystarleysi

Geðræn vandamál

Mjög sjaldgæfar: Kvíði, þunglyndi

Taugakerfi

Mjög algengar: Höfuðverkur

Algengar: Sundl

Mjög sjaldgæfar: Svefnleysi, náladofi, svefnhöfgi, skert einbeiting, krampar

Hjarta

Mjög sjaldgæfar: Hjartavöðvakvilli

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Sjaldgæfar: Mæði Mjög sjaldgæfar: Hósti

Meltingarfæri

Mjög algengar: Ógleði

Algengar: Uppköst, kviðverkir og niðurgangur.

Sjaldgæfar: Uppþemba

Mjög sjaldgæfar: Litarútfellingar í munnslímhúð, brenglað bragðskyn og meltingartruflanir Brisbólga

Lifur og gall

Algengar: Hækkuð gildi lifrarensíma og bílírúbíns í blóði

Mjög sjaldgæfar: Lifrarsjúkdómar svo sem alvarleg lifrarstækkun með fituhrörnun (steatosis)

Húð og undirhúð Sjaldgæfar: Útbrot og kláði

Mjög sjaldgæfar: Litarútfellingar í nöglum og húð, ofsakláði og aukin svitamyndun

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar: Vöðvaverkir

Sjaldgæfar: Vöðvakvillar (myopathy)

Nýru og þvagfæri

Mjög sjaldgæfar: Tíð þvaglát

Æxlunarfæri og brjóst

Mjög sjaldgæfar: Brjóstastækkun hjá körlum

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Algengar: Lasleiki

Sjaldgæfar: Hiti, almennir verkir og þróttleysi

Mjög sjaldgæfar: Kuldahrollur, verkur fyrir brjósti og inflúensuheilkenni

Fyrirliggjandi upplýsingar, bæði frá rannsóknum með samanburð við lyfleysu og opnum rannsóknum, benda til þess að tíðni ógleði og annarra klínískra aukaverkana sem oft er greint frá, minnki stöðugt með tímanum á fyrstu vikum meðferðar með zídóvúdíni.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um afleiðingar inntöku of stórra skammta af Combivir. Engin sérstök merki eða einkenni hafa greinst í kjölfar bráðrar ofskömmtunar zídóvúdíns eða lamivúdíns fyrir utan þær aukaverkanir sem lýst hefur verið. Engin dauðsföll urðu og allir sjúklingarnir náðu sér.

Ef ofskömmtun á sér stað ber að fylgjast með sjúklingnum með tilliti til eitrunar (sjá kafla 4.8) og

beita venjulegri stuðningsmeðferð eftir þörfum. Þar sem unnt er að fjarlægja lamivúdín með himnuskilun, má beita samfelldri blóðskilun sem meðferð við ofskömmtun, þó svo að það hafi ekki verið rannsakað. Blóðskilun og kviðskilun virðast hafa takmörkuð áhrif á losun zídóvúdíns, en auka útskilnað á glúkúróníðumbrotsefninu. Læknar ættu að leita eftir frekari upplýsingum í samantekt á eiginleikum lamivúdíns og zídóvúdíns hvors fyrir sig.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun:Veirusýkingalyf til meðferðar á HIV-sýkingum, blöndur, ATC-flokkur: J05AR01

Lamivúdín og zídóvúdín eru núkleósíðahliðstæður með virkni gegn HIV. Auk þess hefur lamivúdín virkni gegn lifrarbólguveiru B. Bæði lyfin eru umbrotin af innanfrumukínösum í virku hlutana lamivúdín-5’-þrífosfat og zídóvúdín-5’-þrífosfat. Verkun þeirra felst aðallega í því að loka keðjunni við bakritun veirunnar. Lamivúdín-5-þrífosfat og zídóvúdín-5-þrífosfat hafa sértæka hamlandi virkni gegn eftirmyndun HIV-1 og HIV-2 in vitro. Lamivúdín er einnig virkt gegn HIV-stofnum sem einangraðir hafa verið úr sjúklingum og eru ónæmir gegn zídóvúdíni. Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli lamivúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: abacavír, dídanósín og nevírapín). Engin mótverkandi áhrif in vitro komu í ljós á milli zídóvúdíns og annarra retróveirulyfja (lyf sem voru prófuð: abacavír, dídanósín og alfa-interferón).

Ónæmi HIV-1 gegn lamivúdíni felur í sér M184V-amínósýrubreytingu nálægt virka hluta bakrita veirunnar. Þetta afbrigði verður til bæði in vitro og hjá HIV-1-sýktum sjúklingum sem fengið hafa retróveirulyfjameðferð með lamivúdíni. M184V-stökkbrigði sýna verulega skert næmi fyrir lamivúdíni og minni getu til eftirmyndunar in vitro. In vitro rannsóknir gefa til kynna að zídóvúdínónæmir veirustofnar geti orðið zídóvúdínnæmir um leið og þeir verða ónæmir fyrir lamivúdíni. Hins vegar er ekki ljóst hvaða klínísku þýðingu þessar niðurstöður hafa.

Niðurstöður in vitro virðast benda til þess að áframhaldandi notkun lamivúdíns í retróveirulyfjameðferð, þrátt fyrir myndun M184V, geti veitt örlitla retróveiruverkun (líklega með því að skerða hæfni veirunnar). Klínísk þýðing þessa hefur ekki verið staðfest. Þær klínísku niðurstöður sem liggja fyrir eru vissulega mjög takmarkaðar og útiloka að hægt sé að draga áreiðanlegar ályktanir á þessu sviði. Að minnsta kosti ætti alltaf frekar að hefja meðferð með virkum núkleósíðabakritahemli en að halda áfram meðferð með lamivúdíni. Áframhaldandi meðferð með lamivúdíni, þrátt fyrir myndun M184V-stökkbreytingar, ætti því einungis að koma til greina í tilvikum þar sem enginn annar virkur núkleósíðabakritahemill er til staðar.

Krossónæmi af völdum M184V-bakrita takmarkast við retróveirulyf í flokki núkleósíðabakritahemla. Zídóvúdín og stavúdín halda retróveiruvirkni gegn HIV-1-stofnum sem ónæmir eru fyrir lamivúdíni. Abacavír heldur retróveiruvirkni sinni gegn lamivúdínónæmum HIV-1-stofnum sem einungis hafa M184V-stökkbreytingu. M184V-bakritastökkbrigðið sýnir innan við fjórfalda minnkun á næmi fyrir dídanósíni, en klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt. Næmnispróf in vitro hafa ekki verið stöðluð og útkomur geta verið breytilegar í samræmi við aðferðafræðilega þætti.

Lamivúdín sýnir lítil frumudrepandi áhrif á eitilfrumur í blóði, á stöðugar eitilfrumu- og einkjarna- gleypifrumulínur og á ýmsar forstigsfrumur beinmergs in vitro. Ónæmi gegn týmidínhliðstæðum (zídóvúdín er ein slík) er vel þekkt og einkennist af allt að 6 raðstökkbreytingum við tákna 41, 67, 70, 210, 215 og 219. Veirur öðlast arfgerðarbundið ónæmi fyrir týmidínhliðstæðum þegar stökkbreytingarnar við tákna 41 og 215 eru báðar til staðar eða a.m.k. fjórar af stökkbreytingunum sex. Þessar týmidínhliðstæðustökkbreytingar einar sér valda ekki verulegu krossónæmi gegn neinum hinna núkleósíðanna og því er hægt að nota aðra skráða bakritahemla í kjölfarið.

Tvennskonar mynstur stökkbreytinga sem valda ónæmi gegn fjölda lyfja - það fyrra einkennist af stökkbreytingum á HIV-bakrita við tákna 62, 75, 77, 116 og 151 og hið síðara felur í sér T69S stökkbreytingu auk innskots 6-basapars á sama stað - valda arfgerðarbundnu ónæmi gegn AZT sem og

öðrum samþykktum núkleósíðabakritahemlum. Bæði þessi stökkbreytingamynstur sem valda fjölónæmi gegn núkleósíðum takmarka mjög valið á meðferðum í framtíðinni.

Klínísk reynsla

Sýnt hefur verið fram á í klínískum rannsóknum að lamivúdín og zídóvúdín, notuð saman, dragi úr fjölda HIV-1-veira og auki fjölda CD4-frumna. Niðurstöður klínískra rannsókna benda til þess að lamivúdín, í samsettri meðferð með zídóvúdíni minnki marktækt hættuna á framgangi sjúkdómsins og dánartíðni.

Lamivúdín og zídóvúdín hafa verið mikið notuð sem þættir í samsettum retróveirulyfjameðferðum með öðrum retróveirulyfjum í sama flokki (núkleósíðabakritahemlum) eða öðrum flokki (próteasa hemlum, bakritahemlum sem ekki eru núkleósíð).

Samsettar retróveirulyfjameðferðir með lamivúdíni og fleiri lyfjum hafa reynst áhrifaríkar hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður og jafnframt hjá sjúklingum sem sýktir eru af veirum með M184V-stökkbreytingum.

Klínískar rannsóknir sýna að lamivúdín og zídóvúdín notuð saman tefja fyrir myndun zídóvúdínónæmra stofna hjá einstaklingum sem ekki hafa fengið retróveirulyfjameðferð áður. Hjá einstaklingum, sem fá lamivúdín og zídóvúdín með eða án samhliða retróveirulyfjameðferðar og sem þegar hafa M184V-stökkbreytta veiru, verður einnig seinkun á myndun nýrra stökkbreytinga sem valda ónæmi fyrir zídóvúdíni og stavúdíni (Thymidine Analogue Mutations; TAMs).

Enn er verið að rannsaka sambandið á milli næmi HIV-veira fyrir lamivúdíni og zídóvúdíni in vitro og klínískri svörun við meðferð sem inniheldur lamivúdín/zídóvúdín.

Lamivúdín 100 mg einu sinni á dag hefur einnig reynst áhrifaríkt við meðferð á langvinnri sýkingu af lifrarbólguveiru B hjá fullorðnum sjúklingum (frekari upplýsingar um klínískar rannsóknir er að finna í lyfjaskrártextum fyrir Zeffix). Hins vegar hefur einungis 300 mg dagsskammtur af lamivúdíni (í samsettri meðferð með öðrum retróveirulyfjum) komið að gagni gegn HIV-sýkingu.

Lamivúdín hefur ekki verið rannsakað sérstaklega hjá sjúklingum sem sýktir eru af bæði HIV og lifrarbólguveiru B.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lamivúdín og zídóvúdín frásogast vel frá meltingarvegi. Nýting (absolut bioavailabolity) lamivúdíns til inntöku hjá fullorðnum er venjulega á bilinu 80-85% og 60-70% fyrir zídóvúdín.

Í samanburðarrannsókn (bioequivalence study) var Combivir borið saman við lamivúdín 150 mg og zídóvúdín 300 mg töflur teknar saman. Áhrif fæðu á hraða og umfang frásogs voru einnig skoðuð. Combivir reyndist jafngilt lamivúdíni 150 mg og zídóvúdini 300 mg sem gefin voru fastandi einstaklingum í aðskildum töflum.

Eftir að einn stakur skammtur af Combivir var gefinn heilbrigðum sjálfboðaliðum voru Cmax-gildi að meðaltali (CV) fyrir lamivúdín 1,6 míkróg/ml (32%) og fyrir zídóvúdín 2,0 míkróg/ml (40%) og samsvarandi gildi fyrir AUC voru 6,1 klst.míkróg/ml (20%) og 2,4 klst.míkróg/ml (29%). Miðgildi tmax fyrir lamivúdín 0,75 (0,5–2) klst og fyrir zídóvúdín 0,5 (0,25–2) klst. Magn lamivúdíns og zídóvúdíns sem frásogaðist (AUC ) og áætlaðir helmingunartímar eftir gjöf Combivir með mat voru sambærileg og hjá fastandi einstaklingum, þó að dregið hefði úr frásogshraða (Cmax, tmax). Samkvæmt þessum upplýsingum má gefa Combivir með eða án matar.

Ekki er gert ráð fyrir að gjöf muldra taflna með litlu magni af hálffastri fæðu eða vökva hafi áhrif á gæði lyfsins og því ekki talið að það valdi breytingum á klínískri verkun. Þessi ályktun er dregin af

eðlisefnafræðilegum og lyfjahvarfafræðilegum upplýsingum og er gert ráð fyrir að sjúklingurinn mylji og færi 100% af töflunni yfir og neyti strax.

Dreifing

Rannsóknir á lamivúdíni og zídóvúdíni gefnum í æð sýndu að meðaltal reiknaðs dreifingarrúmmáls er annars vegar 1,3 l/kg og hins vegar 1,6 l/kg. Lamivúdín sýnir línuleg lyfjahvörf við venjulega skammta og takmarkaða bindingu við albúmín, helsta plasmapróteinið (<36% binding in vitro). Próteinbinding zídóvúdíns í plasma er 34% til 38%. Ekki er gert ráð fyrir milliverkunum við Combivir sem byggjast á samkeppni um próteinbindingu.

Gögn sýna fram á að lamivúdín og zídóvúdín komast inn í miðtaugakerfið og komast í heila- og mænuvökvann (CSF). Meðalhlutföll fyrir þéttni lamivúdíns og zídóvúdíns í heila- og mænuvökva og sermi (CSF/sermi), 2-4 klst. eftir inntöku voru u.þ.b. 0,12 og 0,5. Í hve miklum mæli lamivúdín kemst raunverulega inn í miðtaugakerfið og tengsl þessa við klíníska virkni eru ekki þekkt.

Umbrot

Umbrot taka ekki stóran þátt í brotthvarfi lamivúdíns. Úthreinsun fer aðallega fram við útskilnað óbreytts lamivúdíns í þvagi. Litlar líkur eru á milliverkunum við lamivúdín í tengslum við umbrot vegna lítils umfangs umbrota í lifur (5-10%) og lítillar próteinbindingar í plasma.

5’-glúkúróníð zídóvúdíns er helsta umbrotsefnið, bæði í plasma og þvagi og svarar til u.þ.b. 50-80% af skammtinum sem var gefinn og losaður með útskilnaði um nýru. 3’-amino-3’-deoxýtýmidín (AMT) hefur verið greint sem umbrotsefni zídóvúdíns eftir inngjöf í æð.

Brotthvarf

Mældur helmingunartími brotthvarfs lamivúdíns er 5 til 7 klst. Meðalúthreinsun úr blóði fyrir lamivúdín er u.þ.b. 0,32 l/klst./kg, aðallega sem nýrnaúthreinsun

(>70%) eftir lífræna katjónaflutningskerfinu. Rannsóknir á sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sýna að skert nýrnastarfsemi hefur áhrif á brotthvarf lamivúdíns. Minnka þarf skammta hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun ≤50 ml/mín. (sjá kafla 4.2).

Í rannsóknum á zídóvúdíni, sem gefið var í æð, mældist lokahelmingunartíminn í plasma að meðaltali 1,1 klst. og almenn úthreinsun að meðaltali 1,6 l/klst./kg. Nýrnaúthreinsun zídóvúdíns er áætluð

0,34 l/klst./kg, sem bendir til gauklasíunar og virks útskilnaðar í nýrnapíplum. Þéttni zídóvúdíns eykst við alvarlega nýrnabilun.

Lyfjahvörf hjá börnum: Hjá börnum eldri en 5-6 mánaða er ferill lyfjahvarfa zídóvúdíns svipaður og hjá fullorðnum. Zídóvúdín frásogast vel úr meltingarvegi og í öllum skömmtum sem rannsakaðir hafa verið hjá fullorðnum og börnum var aðgengi á milli 60-74%, að meðaltali 65%. Cssmax-gildi voru 4,45 míkróM (1,19 míkróg/ml) eftir töku 120 mg af zídóvúdíni (í lausn)/m2 af líkamsyfirborði og

7,7 míkróM (2,06 míkróg/ml) við 180 mg/m2 af líkamsyfirborði. Skammtar sem voru 180 mg/m2 fjórum sinnum á dag gáfu svipaða útsetningu hjá börnum (24 klukkustunda AUC 40,0 klst.míkróM eða 10,7 klst.míkróg/ml) og skammtar sem voru 200 mg, sex sinnum á dag hjá fullorðnum

(40,7 klst.míkróM eða 10,9 klst.míkróg/ml).

Lyfjahvörf zídóvúdíns í plasma voru metin hjá sex HIV-sýktum börnum á aldrinum 2 til 13 ára, sem fengu 120 mg/m2 af zídóvúdíni þrisvar á dag og aftur eftir að skipt var yfir í 180 mg/m2 tvisvar á dag. Almenn útsetning (daglegt AUC og Cmax) í plasma við gjöf tvisvar á dag virtist jafngild þeirri sem kom fram við sama heildardagsskammt gefinn í þremur aðskildum skömmtum [Bergshoeff, 2004].

Almennt eru lyfjahvörf lamivúdíns hjá börnum svipuð og hjá fullorðnum. Heildaraðgengi (u.þ.b. 55-65%) var hins vegar skert hjá sjúklingum yngri en 12 ára. Að auki voru gildi fyrir úthreinsun hærri hjá yngri börnum, lækkuðu með hækkandi aldri og nálguðust gildi fullorðinna í kringum 12 ára aldur. Vegna þessa breytileika er ráðlagður skammtur lamivúdíns handa börnum (eldri en þriggja mánaða og

innan við 30 kg) 4 mg/kg tvisvar á dag. Þessi skammtur gefur AUC0-12 að meðaltali á bilinu frá u.þ.b. 3800 til 5300 ng.klst./ml. Nýlegar niðurstöður benda til þess að útsetning hjá börnum yngri en 6 ára geti verið u.þ.b. 30% lægri en hjá öðrum aldurshópum. Frekari niðurstöður varðandi þetta atriði eru væntanlegar. Þær niðurstöður sem nú liggja fyrir benda ekki til þess að lamivúdín verki síður hjá þessum aldurshópi.

Lyfjahvörf á meðgöngu: Lyfjahvörf lamivúdíns og zídóvúdins voru svipuð og hjá konum sem ekki voru þungaðar.

5.3Forklínískar upplýsingar

Klínískt mikilvægar eiturverkanir lamivúdíns og zídóvúdíns þegar þau eru notuð samhliða eru blóðleysi, hlutleysiskyrningafæð og hvítkornafæð.

Stökkbreytandi áhrif og krabbameinsvaldandi áhrif

Hvorki lamivúdín né zídóvúdín valda stökkbreytingum í bakteríuprófum en eins og aðrar núkleósíðahliðstæður hindra þau eftirmyndun DNA í spendýraprófum in vitro, svo sem í eitlaæxlaprófi á músum.

Lamivúdín hafði ekki skaðleg erfðafræðileg áhrif í in vivo rannsóknum við skammta sem gáfu allt að 40-50 sinnum hærri blóðþéttni en sem fæst við ráðlagða skammta. Zídóvúdín olli sundrun litninga (clastogenic effect) í örkjarnaprófum á músum og rottum eftir endurtekna skammta til inntöku. Eitilfrumur úr blóði alnæmissjúklinga sem eru í zídóvúdínmeðferð hafa greinst með fleiri skaddaða litninga.

Undirbúningsrannsókn hefur sýnt fram á að zídóvúdín er tekið upp í DNA í kjarna hvítra blóðkorna hjá fullorðnum, þ.m.t. þunguðum konum, sem taka zídóvúdín til meðferðar gegn HIV-1-sýkingu, eða til fyrirbyggjandi meðferðar gegn veirusmiti frá móður til barns. Zídóvúdín hafði einnig verið tekið upp í DNA hvítra blóðkorna úr naflastreng ungbarna mæðra sem voru í meðferð með zídóvúdíni. Í rannsókn á eiturverkunum á erfðaefni gegnum fylgju, sem gerð var á öpum var zídóvúdín eitt sér borið saman við zídóvúdín og lamivúdín, í skömmtum sem jafngilda þeim sem gefnir eru mönnum. Rannsóknin sýnir að hjá fóstrum sem eru útsett fyrir samsettri meðferð með zídóvúdíni og lamivúdíni in utero, verður enn meiri DNA-upptaka á núkleósíðahliðstæðum í ýmis líffæri hjá fóstrunum og einnig að meiri stytting varð á telómerum en hjá apafóstrum sem eingöngu voru útsett fyrir zídóvúdíni. Ekki er ljóst hver klínísk þýðing þessara uppgötvana er.

Krabbameinsvaldandi áhrif af völdum samhliða notkunar lamivúdíns og zídóvúdíns hafa ekki verið rannsökuð.

Ílangtímarannsóknum á músum og rottum, sýndi lamivúdín, í endurteknum skömmtum til inntöku, engin merki um krabbameinsvaldandi áhrif.

Írannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum zídóvúdíns eftir inntöku hjá músum og rottum, greindust síðkomin æxli í þekjuvef í leggöngum. Síðari rannsókn sem gerð var á krabbameinsvaldandi áhrifum innan í leggöngum, staðfesti tilgátuna um að æxlin í leggöngunum stöfuðu af langtímasnertingu þekjuvefs í leggöngum nagdýranna við óumbreytt zídóvúdín í háum styrkleika í þvagi. Hjá báðum kynjum beggja dýrategundanna greindust engin önnur zídóvúdíntengd æxli.

Þar að auki voru gerðar tvær rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum yfir fylgju hjá músum. Í rannsókn sem US National Cancer Institute gerði, voru þunguðum músum gefnir hæstu þolanlegir skammtar af zídóvúdíni frá 12. degi til 18. dags meðgöngu. Einu ári eftir fæðingu fannst aukning í tíðni æxla í lungum, lifur og fæðingarvegi hjá afkvæmum sem urðu fyrir hæstu skömmtunum (420 mg/kg líkamsþunga).

Í annarri rannsókn voru músum gefnir zídóvúdínskammtar sem voru allt að 40 mg/kg í 24 mánuði, í fyrsta sinn fyrir fæðingu á 10. degi meðgöngu. Niðurstöður sem rekja mátti til meðferðarinnar

takmörkuðust við síðkomin æxli í þekjuvef í leggöngum, sem sáust með svipaðri tíðni og á svipuðum tíma og í hinni stöðluðu rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum skammta til inntöku. Seinni rannsóknin gaf því ekki neinar sannanir fyrir því að zídóvúdín hafi krabbameinsvaldandi áhrif yfir fylgju.

Á meðan klínísk þýðing þessara niðurstaðna er ekki þekkt benda þessar upplýsingar til þess að hætta á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá mönnum vegi minna en mögulegur klínískur ávinningur.

Í æxlunarrannsóknum hefur lamivúdín sýnt merki um að það valdi aukningu í fósturdauða snemma á meðgöngu hjá kanínum, við tiltölulega lága þéttni í samanburði við þá sem næst hjá mönnum, en ekki hjá rottum, jafnvel við mjög háa þéttni. Zídóvúdín hefur svipuð áhrif hjá báðum tegundum, en eingöngu við mjög háa þéttni. Lamivúdín olli ekki vansköpunum í dýratilraunum. Zídóvúdín olli aukinni tíðni vansköpunar þegar það var gefið rottum í skömmtum sem höfðu eituráhrif á mæðurnar á meðan líffæramyndun átti sér stað, en engin merki um vansköpun sáust við lægri skammta.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Örkristallaður sellulósi (E460), natríumsterkjuglýkólat, kísiltvíoxíðkvoða, magnesíumsterat.

Filmuhúð töflu:

Hýprómellósi (E464), títantvíoxíð (E171), makrógól 400, pólýsorbat 80.

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Öskjur sem innihalda ógegnsæjar pólývínýlklóríð-/álþynnupakkningar. Öskjur sem innihalda pólýetýlen (HDPE)-glös með loki með barnaöryggi. Báðar gerðir pakkninga innihalda

60 filmuhúðaðar töflur.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/98/058/001

EU/1/98/058/002

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 18. mars 1998

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 13. febrúar 2008

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku er á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf