Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Competact (pioglitazone / metformin hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD05

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsCompetact
ATC-kóðiA10BD05
Efnipioglitazone / metformin hydrochloride
FramleiðandiTakeda Pharma A/S

1.HEITI LYFS

Competact 15 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg pioglitazón (sem hýdróklóríð) og 850 mg metformín hýdróklóríð.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Töflurnar eru hvítar til beinhvítar, ílangar, filmuhúðaðar, með upphleyptri áletrun ’15 / 850’ á annarri hliðinni og ‘4833M’ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Competact er ætlað sem annar valkostur við meðferð fyrir fullorðna sjúklinga með sykursýki af tegund 2, sérstaklega of þunga sjúklinga sem ekki ná nægilegri stjórn á blóðsykri eingöngu með hæsta þolanlega skammti af metformíni til inntöku um munn.

Skoða á sjúklinga 3 til 6 mánuðum eftir að meðferð með pioglítazón er hafin, til að tryggja að svörun við meðferðinni sé viðunandi (t.d. lækkun á HbA1c-gildum). Hætta skal meðferð með pioglítazóni hjá sjúklingum sem ekki sýna viðunandi svörun. Í ljósi hugsanlegrar áhættu við langtímameðferð ættu þeir sem ávísa lyfinu að staðfesta við síðari reglubundnar skoðanir að um viðvarandi ávinning af pioglítazóni sé að ræða (sjá kafla 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir með eðlilega nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði ≥ 90 ml/mín.)

Ráðlagður skammtur af Competact er 30 mg/dag af pioglitazóni plús 1.700 mg/dag af metformín hýdróklóríði (þessi skammtur næst með einni töflu af Competact 15 mg/850 mg tvisvar á dag).

Hæfilega skömmtun pioglitazóns (bætt við heppilegasta skammt af metformíni) ætti að íhuga áður en sjúklingur skiptir yfir í meðferð með Competact.

Íhuga má að skipta frá einlyfjameðferð með metformíni yfir í Competact ef við á.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Þar sem metformín skilst út um nýru og þar sem yfirleitt dregur úr nýrnastarfsemi hjá öldruðum, ættu aldraðir sjúklingar sem taka Competact að fara í reglulegt eftirlit með nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4). Læknar skulu hefja meðferð með lægsta fáanlega skammti og auka skammtinn smám saman, einkum þegar pioglitazón er notað ásamt insúlíni (sjá kafla 4.4 Vökvasöfnun og hjartabilun).

Skert nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða (GFR) áður en meðferð með lyfjum sem innihalda metformín er hafin og að minnsta kosti árlega eftir það. Hjá sjúklingum í aukinni hættu á frekari versnun á nýrnastarfsemi og hjá öldruðum skal meta nýrnastarfsemi oftar, t.d. á 3-6 mánaða fresti.

Æskilegt er að skipta daglega hámarksskammtinum af metformíni í 2-3 skammta á dag. Endurmeta skal þá áhættuþætti sem geta aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.4) áður en íhugað er að byrja meðferð með metformíni hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín.

Ef enginn hentugur styrkleiki Competact er í boði skal nota stök lyf með einu virku efni í stað samsetts lyfs í ákveðnum skömmtum.

Gaukulsíunarhraði

Metformín

Pioglitazón

ml/mín.

 

 

 

 

 

60-89

Hámarksskammtur á dag er 3000 mg

 

 

Hugsanlega þarf að minnka skammta í

 

 

tengslum við versnandi nýrnastarfsemi.

 

45-59

Hámarksskammtur á dag er 2000 mg

 

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

Engin skammtaaðlögun.

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

Hámarksskammtur á dag er 45 mg

30-44

Hámarksskammtur á dag er 1000 mg

 

 

Upphafsskammturinn er í það mesta

 

 

helmingur af hámarksskammtinum.

 

<30

Ekki má nota metformín

 

 

 

 

Skert lifrarstarfsemi

Competact skal ekki gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Competact hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Töflurnar skal gleypa með glasi af vatni.Taka Competact með eða stuttu eftir inntöku fæðu getur dregið úr einkennum frá meltingarfærum sem fylgja metformíni.

4.3Frábendingar

Competact má ekki nota hjá sjúklingum með:

-Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1

-Hjartabilun eða sögu um hjartabilun (NYHA stig I-IV)

-Krabbamein í þvagblöðru eða sögu um krabbamein í þvagblöðru

-Sýnilegt blóð í þvagi sem ekki hefur verið rannsakað

-Bráðan eða langvinnan sjúkdóm sem getur valdið súrefnisþurrð í vefjum svo sem hjarta-eða öndunarbilun, nýlega kransæðastíflu, lost

-Skerta lifrarstarfsemi

-Bráða áfengiseitrun, áfengissýki

-Allar gerðir af bráðri efnaskiptablóðsýringu (svo sem mjólkursýrublóðsýring, ketónblóðsýring af völdum sykursýki)

-Sykursýkisfordá

-Alvarleg nýrnabilun (gaukulsíunarhraði < 30 ml/mín.)

-Bráðaástand sem getur haft áhrif á nýrnastarfsemi, svo sem:

-Ofþornun

-Alvarleg sýking

-Lost

-Lyfjagjöf í æð með joðuðum skuggaefnum (sjá kafla 4.4)

-Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6)

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Engin klínísk reynsla er af pioglitazóni í þriggja lyfja meðferð með öðrum sykursýkilyfjum til inntöku.

Mjólkursýrublóðsýring

Mjólkursýrublóðsýring, sem kemur örsjaldan fyrir en er alvarlegur efnaskiptakvilli, kemur oftast fram við bráða versnandi nýrnastarfsemi eða hjarta- og öndunarfærasjúkdóma eða blóðsýkingu. Þegar bráð versnun nýrnastarfsemi á sér stað safnast metformín upp og eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu.

Ef um vökvaskort er að ræða (alvarlegan niðurgang eða uppköst, hita eða skerta inntöku vökva) skal hætta tímabundið meðferð með Competact og ráðlagt er að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann.

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá metformín þegar hefja á meðferð með lyfjum sem geta valdið bráðri skerðingu á nýrnastarfsemi (t.d. blóðþrýstingslækkandi lyf, þvagræsilyf og bólgueyðandi verkjalyf). Aðrir áhættuþættir mjólkursýrublóðsýringar eru óhófleg áfengisneysla, skert lifrarstarfsemi, óviðunandi stjórn á sykursýki, ketóneitrun, langvarandi fasta og hvers kyns ástand sem tengist súrefnisskorti í vefjum, sem og samhliðanotkun lyfja sem geta valdið mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Upplýsa skal sjúklinga og/eða umönnunaraðila um hættuna á mjólkursýrublóðsýringu. Mjólkursýrublóðsýring einkennist af mæði (e. acidotic dyspnoea), kviðverkjum, sinadrætti og hitalækkun sem síðan fylgir dá. Ef grunur leikur á þessum einkennum ætti sjúklingurinn að hætta að taka Competact og leita tafarlaust til læknis. Niðurstöður greininga á rannsóknarstofu sýna fram á lækkað sýrustig blóðs (< 7,35), hækkuð mjólkursýrugildi í plasma (> 5 mmól/l) og aukið hlutfall anjóna-bils og laktats/pýruvats.

Nýrnastarfsemi

Mæla skal gaukulsíunarhraða áður en meðferð er hafin og reglulega eftir það, sjá kafla 4.2. Metformín er ekki ætlað sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 30 ml/mín. og hætta skal meðferð tímabundið þegar um er að ræða ástand sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi, sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi hjá öldruðum sjúklingum er algeng og einkennalaus. Sérstaka aðgát skal hafa á við aðstæður þar sem nýrnastarfsemi getur raskast, til dæmis við upphaf háþrýstingsmeðferðar eða þvagræsimeðferðar og þegar hafin er meðferð með NSAID-lyfjum.

Vökvasöfnun og hjartabilun

Pioglitazón getur valdið vökvasöfnun, sem getur aukið eða framkallað hjartabilun. Þegar verið er að meðhöndla sjúklinga sem hafa að minnsta kosti einn áhættuþátt hjartabilunar (hafa t.d. fengið hjartadrep eða kransæðasjúkdóm með einkennum eða eru aldraðir), skulu læknar byrja á lægsta mögulega skammti og auka svo skammtinn smám saman. Fylgjast skal með hvort sjúklingar fái einkenni hjartabilunar, þyngdaraukningu eða bjúg, sérstaklega þeir sem hafa skerta hjartastarfsemi. Hjartabilun hefur verið lýst eftir að lyfið kom á markað, þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun. Þar sem bæði insúlín og pioglitazón hafa verið tengd við vökvasöfnun, gæti samhliða gjöf þeirra aukið hættu á bjúg. Eftir markaðssetningu hefur einnig verið greint frá tilvikum um bjúg í útlimum og hjartabilun hjá sjúklingum sem notað hafa pioglitazón samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID), þar með talið sértækum COX-2 hemlum. Meðferð með Competact skal hætt ef vart verður hrakandi hjartastarfsemi.

Framkvæmd var langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi sem tók til sjúklinga yngri en 75 ára með sykursýki af tegund 2 sem höfðu alvarlega æðasjúkdóma fyrir. Pioglitazóni eða lyfleysu

var bætt við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og æðalyfjum í allt að 3,5 ár. Rannsóknin sýndi

fram á fjölgun tilfella um hjartabilun, hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgunar dauðsfalla í rannsókninni.

Aldraðir

Gæta skal varúðar þegar íhuguð er notkun samhliða insúlíni hjá öldruðum vegna aukinnar hættu á alvarlegri hjartabilun.

Í ljósi aldurstengdrar áhættu (einkum krabbamein í þvagblöðru, beinbrot og hjartabilun), skal íhuga hlutfall ávinnings og áhættu vandlega hjá öldruðum, fyrir meðferð og meðan á henni stendur.

Krabbamein í þvagblöðru

Í safngreiningu á klínískum samanburðarrannsóknum kom fram að oftar var tilkynnt um krabbamein í þvagblöðru hjá sjúklingum sem fengu pioglítazón (19 tilvik meðal 12.506 sjúklinga; 0,15%) en í samanburðarhópum (7 tilvik meðal 10.212 sjúklinga; 0,07%), áhættuhlutfall=2,64 (95% öryggismörk 1,11-6,31, p=0,029). Þegar búið var að útiloka sjúklinga sem höfðu fengið rannsóknarlyf skemur en eitt ár þegar krabbamein í þvagblöðru greindist stóðu eftir 7 tilvik (0,06%) í hópnum sem fékk pioglítazón og 2 tilvik (0,02%) í samanburðarhópum. Faraldsfræðilegar rannsóknir hafa einnig bent til lítils háttar aukinnar áhættu á krabbameini í þvagblöðru hjá sykursýkisjúklingum sem fengu pioglítazón, þó svo að tölfræðilega marktæk aukin áhætta hafi ekki verið staðfest í öllum rannsóknunum.

Meta skal áhættuþætti krabbameins í þvagblöðru áður en meðferð með pioglitazóni er hafin (áhættuþættir eru m.a. aldur, reykingasaga, útsetning fyrir ákveðnum efnum í starfi eða krabbameinslyfjum t.d. cýklófosfamíði eða fyrri geislameðferð á mjaðmasvæði). Rannsaka skal sýnilegt blóð í þvagi áður en meðferð með pioglitazóni er hafin.

Ráðleggja skal sjúklingum að leita tafarlaust til læknis ef blóð í þvagi eða önnur einkenni, svo sem sársauki við þvaglát eða bráð þvaglátaþörf, kemur fram meðan á meðferð stendur.

Vöktun á lifrarstarfsemi

Lýst hefur verið mjög sjaldgæfri hækkun á lifrarensímum og mjög sjaldgæfum truflunum á lifrarstarfsemi með pioglitazóni eftir að það kom á markað (sjá kafla 4.8). Enda þótt einstaka dæmi séu um að slíkir sjúklingar hafi látist, hefur ekki verið sýnt fram á orsakatengsl þar á milli.

Því er mælt með að fylgst sé reglulega með lifrarensímum sjúklinga sem eru meðhöndlaðir með Competact. Lifrarensím skulu mæld hjá öllum sjúklingum áður en meðferð er hafin með Competact og skal ekki hefja meðferð hjá sjúklingum með hækkuð lifrarensím (ALT > 2,5 x efri viðmiðunarmörk) eða ef önnur einkenni um lifrarsjúkdóm finnast.

Eftir að meðferð með Competact er hafin, er mælt með að lifrarensím séu mæld reglulega samkvæmt klínísku mati. Ef ALT gildið er hækkað í 3 X efri viðmiðunarmörk á meðferðartíma með Competact skal mælingin endurtekin eins fljótt og unnt er. Ef ALT gildið er ennþá > 3 X efri viðmiðunarmörk, skal meðferð hætt. Ef sjúklingur fær einkenni sem benda til truflana á lifrarstarfsemi, þar með talin ógleði af óþekktum orsökum, uppköst, kviðverkir, þreyta, lystarleysi og/eða dökkt þvag, skulu lifrarensím mæld. Ákvörðun um hvort Competact meðferð skuli haldið áfram skal tekin með hliðsjón af klínísku mati meðan beðið er eftir niðurstöðum á mælingum lifrarensíma. Ef sjúklingur fær gulu, skal notkun lyfsins hætt.

Þyngdaraukning

Dæmi eru um skammtaháða þyngdaraukningu í klínískum rannsóknum með pioglitazóni, sem gæti stafað af fitusöfnun og í sumum tilvikum tengst vökvasöfnun. Í sumum tilvikum getur þyngdaraukning verið einkenni um hjartabilun, því skal fylgst náið með þyngd.

Blóðsjúkdómafræði

Dæmi eru um væga lækkun hemóglóbíns (4 % hlutfallsleg lækkun) og blóðskila (4,1 % hlutfallsleg lækkun) á meðferðartíma með pioglitazóni, sem er í samræmi við blóðvökvaaukningu. Svipaðar breytingar hafa sést hjá sjúklingum sem fengu metformín (hemóglóbín 3 - 4 % og blóðskil 3,6 - 4,1 % hlutfallsleg lækkun) í samanburðarrannsóknum við pioglitazón.

Blóðsykurslækkun

Sjúklingar sem fá pioglitazón í tveggja lyfja meðferð með súlfónýlúrealyfi, geta verið í aukinni hættu á skammtaháðri blóðsykurslækkun og nauðsynlegt getur verið að lækka skammt súlfónýlúrealyfsins.

Augnsjúkdómar

Eftir markaðssetningu hefur verið tilkynnt um nýtilkominn eða versnandi blettabjúg vegna sykursýki og minnkandi sjónskerpu í tengslum við thiazolidinedione-lyf, þar með talið pioglitazón. Margir þessara sjúklinga kvörtuðu um bjúg á útlimum. Ekki er víst hvort beint samband er á milli pioglitazóns og blettabjúgs, en læknar sem ávísa lyfinu ættu að vera vakandi fyrir hugsanlegum blettabjúg ef sjúklingar kvarta um truflanir á sjónskerpu og íhuga ætti að senda sjúkling til augnlæknis ef við á.

Skurðaðgerð

Þar sem Glubrava inniheldur metformínhýdróklóríð við skurðaðgerð með svæfingu, mænu- eða utanbastsdeyfingu verður að gera hlé á metformínmeðferð. Meðferðina skal ekki hefja að nýju fyrr en 48 klukkustundum eftir aðgerð eða þegar sjúklingur getur nærst á ný og að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og að hún sé stöðug.

Lyfjagjöf joðaðra skuggaefna

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metformínuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun Competact og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti

48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug, sjá kafla 4.2 og 4.5.

Fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum

Egglos geta hafist á ný sem afleiðing af aukinni virkni insúlíns hjá sjúklingum með fjölblöðruheilkenni í eggjastokkum, sem fá pioglitazón meðferð. Hugsanlegt er að þessir sjúklingar geti orðið þungaðir. Sjúklingar skulu aðvaraðir um mögulega þungun og ef sjúklingur óskar eftir að verða þungaður eða ef þungun á sér stað, skal meðferð stöðvuð (sjá kafla 4.6).

Annað

Heildargreining á tilkynningum um beinbrot sem aukaverkun hjá konum úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum (sjá kafla 4.8).

Reiknuð beinbrotatíðni var 1,9 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni og 1,1 brot á hver 100 sjúklingaár hjá konum sem meðhöndlaðar voru með samanburðarlyfi. Umframáhætta á brotum sem sást hjá konum í þessu gagnasafni pioglitazóns er þar af leiðandi 0,8 brot á hver 100 sjúklingaár af notkun lyfsins.

Sumar faraldsfræðilegar rannsóknir hafa bent til álíka aukinnar hættu á broti hjá bæði karlmönnum og konum. Íhuga skal hættu á brotum við langtíma meðhöndlun sjúklinga með pioglitazóni (sjá kafla 4.8).

Nota skal pioglitazón með varúð við samhliða gjöf cýtókróm P450 2C8 hemla (s.s. gemfibrozil) eða örva (s.s. rifampicin). Fylgjast skal náið með blóðsykursstjórnun. Íhuga skal skammtaaðlögun fyrir pioglitazón innan ramma ráðlagðra skammta eða gera breytingar á sykursýkismeðferð (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar rannsóknir á milliverkunum við Competact. Eftirfarandi staðhæfingar lýsa þeim upplýsingum sem fyrir hendi eru um virku efnin (pioglitazón og metformín).

Metformín

Ekki er mælt með samhliða notkun

Áfengi

Áfengiseitrun tengist aukinni hættu á mjólkursýrublóðsýringu, einkum í þeim tilvikum sem um föstu, vannæringu eða skerta lifrarstarfsemi er að ræða.

Joðskuggaefni

Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun Competact og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti 48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug, sjá kafla 4.2 og 4.4.

Samsetningar sem krefjast varúðar við notkun

Sum lyf geta haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi, sem getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu, t.d. bólgueyðandi verkjalyf, þar með taldir sértækir cýkló-oxýgenasa (COX) II-hemlar, ACE-hemlar, angíótensín II-viðtakablokkar og þvagræsilyf, einkum hávirkni þvagræsilyf. Nauðsynlegt er að fylgjast náið með nýrnastarfsemi þegar notkun slíkra lyfja samhliða Competact er hafin eða við samhliða notkun þeirra og metformíns.

Katjónlyf sem eru útskilin með nýrnapíplu seytingu (t.d. cimetídín) geta haft víxlverkanir við metformín með að keppa um nýrnapíplu flutningskerfi. Rannsókn sem var gerð á sjö heilbrigðum sjálfboðaliðum með cimetídini 400 mg tvisvar á dag, jók markvisst metformín útsetningu (AUC) um 50 % og hámarksblóðþéttni (Cmax) um 81 %. Þar af leiðandi er nákvæmt eftirlit meðblóðsykursstjórnun og skömmtun aðlöguð innan ráðlagðra skammtabila á sykursýkilyfjum þegar katjónlyf, sem eru útskilin með nýrnapíplu seytingu, eru gefin saman.

Pioglitazón

Greint hefur verið frá þrefaldri aukningu á flatarmáli undir (blóðþéttni)ferli (AUC) fyrir pioglitazón við samtímis gjöf pioglitazóns og gemfibrozils (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill). Hugsanlega þarf því að lækka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með gemfibrozili þar sem aukin hætta er á skammtaháðum aukaverkunum. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4). Samtímis gjöf pioglitazóns og rifampicins (sem er cýtókróm P450 2C8 örvi) hefur leitt til 54% minnkunar á AUC fyrir pioglitazón. Hugsanlega þarf því að auka skammta pioglitazóns þegar það er gefið með rifampicini. Íhuga skal að fylgjast náið með blóðsykursstjórnun (sjá kafla 4.4).

Sykurbarksterar (gefnir í inntöku eða staðbundið), beta - 2-virk lyf og þvagræsilyf hafa eigin blóðsykurshækkandi virkni. Það ætti að gera sjúklingnum viðvart og hafa oftar eftirlit með blóðsykri, sérstaklega í upphafi meðferðar. Ef á þarf að halda skal aðlaga skammt blóðsykurslækkandi lyfs meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og eins ef töku þess er hætt.

ACE-hemlar geta lækkað blóðsykur. Ef á þarf að halda skal aðlaga skammt blóðsykurslækkandi lyfs meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og eins ef töku þess er hætt.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfjahvörf né lyfhrif digoxíns, warfaríns, phenprocoumons og metformíns. Rannsóknir á mönnum benda ekki til virkjunar á helstu örvanlegum cýtókrómum P450, 1A, 2C8/9 og 3A4. In vitro rannsóknir hafa ekki

sýnt hömlun á neinum af undirflokkum cýtókróms P450. Ekki er að vænta milliverkana við efni sem eru umbrotin af þessum ensímum, t.d. getnaðarvarnarlyf til inntöku, ciclosporin, kalsíumgangaloka og HMGCoA redúktasa hemla.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Engin forklínísk eða klínísk gögn liggja fyrir um notkun Competacts á meðgöngu eða við brjóstagjöf.

Konur á barneignaraldri / getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Notkun Competact er ekki ráðlögð hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir. Ef sjúklingur vill verða barnshafandi, skal meðferð með Competact hætt.

Meðganga

Áhætta tengd pioglitazóni

Ekki eru fyrir hendi nægileg gögn varðandi notkun pioglitazóns hjá barnshafandi konum. Dýrarannsóknir benda ekki til vansköpunar áhrifa á fóstur, en hafa sýnt eiturverkanir á fóstur sem rekja má til lyfjafræðilegra áhrifa (sjá kafla 5.3).

Áhætta tengd metformín

Dýrarannsóknir benda ekki til vansköpunar áhrifa á fóstur. Litlar klínískar rannsóknir hafa ekki bent til að metformín valdi vansköpun.

Ekki skal nota Competact á meðgöngu. Ef þungun verður skal hætta meðferð með Competact.

Brjóstagjöf

Bæði pioglitazón og metformín hafa fundist í mjólk hjá rottum. Ekki er vitað hvort brjóstagjöf leiðir til áhrifa á ungabarn af völdum lyfsins. Competact má þess vegna ekki gefa konum með barn á brjósti (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Í dýrarannsóknum á frjósemi með pioglitazóni komu engin áhrif fram á mökunar-, þungunar- eða frjósemisstuðla.

Frjósemi hjá karl- eða kvenrottum varð ekki fyrir áhrifum af metformíni við gjöf í skömmtum sem voru allt að 600 mg/kg/dag, sem er u.þ.b. þrefaldur hæsti ráðlagði dagskammtur hjá mönnum miðað við líkamsyfirborð.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Competact hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sjúklingar sem finna fyrir sjóntruflunum ættu hinsvegar að gæta varúðar við akstur eða notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um aukaverkanir

Gerðar hafa verið klínískar rannsóknir bæði með Competact töflum og samtímis gjöf pioglitazóns og metformíns (sjá kafla 5.1). Í upphafi meðferðar geta kviðverkur, niðurgangur, lystarleysi, ógleði og uppköst komið fram. Þessar aukaverkanir eru mjög algengar, en hverfa yfirleitt með tímanum. Mjólkursýrublóðsýring er alvarleg aukaverkun sem getur komið örsjaldan fyrir (< 1/10.000)

(sjá kafla 4.4) og aðrar aukaverkanir svo sem beinbrot, þyngdaraukning og bjúgur eru algengar (≥ 1/100 til < 1/10) (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá í tvíblindum rannsóknum og eftir að lyfið kom á markað eru taldar upp hér að neðan eftir MedRA flokkunarkerfi líffæra og tíðni. Tíðnisvið eru: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan hvers líffæraflokks er aukaverkunum fyrst raðað eftir mesta nýgengi og svo alvarleika.

Aukaverkun

Tíðni aukaverkana

 

Pioglitazón

Metformín

Competact

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

sýking í efri loftvegum

algengar

 

algengar

skútabólga

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Æxli, góðkynja, illkynja og ótilgreind

 

 

 

(einnig blöðrur og separ)

 

 

 

krabbamein í þvagblöðru

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

Blóð og eitlar

 

 

 

blóðleysi

 

 

algengar

Ónæmiskerfi

 

 

 

ofnæmi og ofnæmisviðbrögð1

tíðni ekki þekkt

 

tíðni ekki þekkt

Efnaskipti og næring

 

 

 

minnkun á frásogi B12 vítamíns2

 

koma

koma örsjaldan

 

 

örsjaldan

fyrir

 

 

fyrir

 

mjólkursýrublóðsýring

 

koma

koma örsjaldan

 

 

örsjaldan

fyrir

 

 

fyrir

 

Taugakerfi

 

 

 

minnkað húðskyn (hypoaesthesia)

algengar

 

algengar

svefnleysi

sjaldgæfar

 

sjaldgæfar

höfuðverkur

 

 

algengar

brenglað bragðskyn

 

algengar

algengar

Augu

 

 

 

sjóntruflanir 3

algengar

 

algengar

sjóndepilsbjúgur

tíðni ekki þekkt

 

tíðni ekki þekkt

Meltingarfæri 4

 

 

 

kviðverkur

 

mjög

mjög algengar

 

 

algengar

 

niðurgangur

 

mjög

mjög algengar

 

 

algengar

 

uppþemba

 

 

sjaldgæfar

lystarleysi

 

mjög

mjög algengar

 

 

algengar

 

ógleði

 

mjög

mjög algengar

 

 

algengar

 

uppköst

 

mjög

mjög algengar

 

 

algengar

 

Lifur og gall

 

 

 

lifrarbólga5

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

 

 

þekkt

 

Húð og undirhúð

 

 

 

roðaþot

 

koma

koma örsjaldan

 

 

örsjaldan

fyrir

 

 

fyrir

 

Aukaverkun

 

Tíðni aukaverkana

 

Pioglitazón

 

Metformín

Competact

kláði

 

 

koma

koma örsjaldan

 

 

 

örsjaldan

fyrir

 

 

 

fyrir

 

ofsakláði

 

 

koma

koma örsjaldan

 

 

 

örsjaldan

fyrir

 

 

 

fyrir

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

beinbrot6

algengar

 

 

algengar

liðverkur

 

 

 

algengar

Nýru og þvagfæri

 

 

 

 

blóð í þvagi

 

 

 

algengar

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

 

 

stinningarvandamál

 

 

 

algengar

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

bjúgur7

 

 

 

algengar

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

Þyngdaraukning8

algengar

 

 

algengar

hækkaður alanínamínó transferasi9

tíðni ekki þekkt

 

tíðni ekki þekkt

óeðlileg lifrarpróf5

 

 

tíðni ekki

tíðni ekki þekkt

 

 

 

þekkt

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

1Eftir að lyfið kom á markað hefur verið greint frá tilvikum um ofnæmisviðbrögð hjá sjúklingum á pioglitazón meðferð. Bráðaofnæmi, ofnæmisbjúgur og ofsakláði eru á meðal þessara viðbragða.

2Minnkun á frásogi B12 vítamíns og lækkun á sermisþéttni hefur verið tengd langvarandi notkun metformíns. Vegna þessa er mælt með annarri meðferð ef sjúklingur sýnir risakímfrumublóðleysi.

3Greint hefur verið frá sjóntruflunum, einkum í byrjun meðferðar, vegna tímabundins bjúgs (turgidity) og breytinga á ljósbrotsstuðli augasteinsins, af völdum blóðsykursbreytinga.

4Maga- og þarmakvillar koma oftast fram í byrjun meðferðar og hverfa sjálfkrafa í flestum tilvikum.

5Einstök tilvik: Óeðlileg lifrarpróf eða lifrarbólga sem hvarf þegar metformínmeðferð var stöðvuð.

6Gerð var heildargreining (pooled analysis) á tilkynningum um beinbrot úr slembuðum, tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum hjá meira en 8.100 sjúklingum sem fengu meðferð með pioglitazóni og 7.400 sem fengu meðferð með samanburðarlyfi og stóðu rannsóknirnar yfir í allt að 3,5 ár. Hærri tíðni brota sást hjá konum sem tóku pioglitazon (2,6 %) en samanburðarlyf (1,7 %). Engin aukning á tíðni beinbrota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,3 %) samanborið við samanburðarlyf (1,5 %). Í rannsókninni PROactive sem stóð í 3,5 ár, urðu 44/870 (5,1 %; 1,0 brot á 100 sjúklingaár) konur sem meðhöndlaðar voru með pioglitazóni fyrir brotum samanborið við 23/905 (2,5 %; 0,5 brot á 100 sjúklingaár) kvenna sem meðhöndlaðar voru

með samanburðarlyfi. Aukin hætta á beinbrotum hjá konum sem fengu pioglitazón í þessari rannsókn er því 0,5 brot við notkun í 100 sjúklingaár. Engin aukning á tíðni brota sást hjá karlmönnum sem meðhöndlaðir voru með pioglitazóni (1,7 %) samanborið við samanburðarlyf (2,1 %). Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá beinbrotum bæði hjá karlkyns og kvenkyns sjúklingum (sjá kafla 4.4).

7Í rannsóknum með samanburði við virkt lyf var bjúgi lýst hjá 6,3 % sjúklinga sem fengu metformín og pioglitazón, aftur á móti leiddi súlfónýlúrealyf með metformíni til bjúgs hjá 2,2 % sjúklinga. Bjúgurinn var almennt vægur til miðlungs og leiddi venjulega ekki til að meðferð væri hætt.

8Í rannsóknum með samanburði við virkt lyf var meðalþyngdaraukning með pioglitazóni í einlyfjameðferð 2 – 3 kg á einu ári. Í rannsóknum á samsettri meðferð þar sem pioglitazóni var bætt við metformín var meðalþyngdaraukningin 1,5 kg á einu ári.

9Í klínískum rannsóknum með pioglitazóni, var tíðni tilfella þar sem ALT hækkun var meiri en þreföld efri viðmiðunarmörk jöfn lyfleysu en minni en sást í samanburðarhópum með metformíni eða súlfónýlúrealyfi. Meðalgildi lifrarensíma lækkaði við pioglitazón meðferð.

Í samanburðarrannsóknum hefur tíðni tilkynninga um hjartabilun verið sú sama hjá hópunum sem fengu pioglitazón eins og lyfleysu, metformín og súlfónýlúrealyf, en var aukin þegar lyfið var gefið samhliða insúlíni. Í langtímarannsókn á sjúklingum með alvarlega æðasjúkdóma var tíðni alvarlegrar hjartabilunar 1,6% hærri þegar pioglitazóni var bætt við insúlínmeðferð en þegar lyfleysu var bætt við insúlínmeðferð. Hins vegar leiddi þetta ekki til fjölgunar dauðsfalla í rannsókninni. Í þessari rannsókn á sjúklingum sem fengu pioglitazón og insúlín, sást hærra prósentuhlutfall sjúklinga með hjartabilun hjá sjúklingum eldri en ≥ 65 ára samanborið við þá sem eru yngri en 65 ára (9,7% samanborið við 4,0%). Hjá sjúklingum sem nota insúlín en ekki pioglitazón var algengi hjartabilunar 8,2% hjá þeim sem voru ≥ 65 ára samanborið við 4,0% hjá sjúklingum yngri en 65 ára. Hjartabilun hefur verið tilkynnt eftir markaðssetningu pioglitazóns, og oftar þegar pioglitazón var notað samhliða insúlíni eða hjá sjúklingum með sögu um hjartabilun (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hafa sjúklingar tekið stærri skammta af pioglitazóni en 45 mg daglega sem er stærsti ráðlagður skammtur. Stærsti skammtur sem hefur verið tilkynntur er 120 mg/dag í fjóra daga og síðan 180 mg/dag í sjö daga, en tengdist engum einkennum.

Mikil ofskömmtun metformíns (eða ef önnur áhætta er fyrir hendi á mjólkursýrublóðsýringu) getur leitt til mjólkursýrublóðsýringar sem er læknisfræðilegt neyðartilvik og þarfnast meðferðar á sjúkrahúsi.

Árangursríkasta leiðin til að fjarlægja mjólkursýru og metformín er blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, Blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC flokkur: A10BD05.

Competact inniheldur tvö virk blóðsykurslækkandi efni með samverkandi áhrif til að bæta blóðsykurstjórnun hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Pioglitazón er hluti af thiazolidinedione-flokknum og metformín hýdróklóríð er hluti af biguanid- flokknum.Thiazolidinedione-lyf virka fyrst og fremst með því að draga úr insúlínmótsöðu og biguanid-lyf virka fyrst og fremst með því að draga úr innbyggðri lifrarglúkósaframleiðslu.

Samsetning pioglitazóns og metformíns

Lagt var mat á töfluna með ákveðinni skammtablöndu, þ.e. pioglitazón 15 mg/metformín 850 mg tvisvar á dag (N=201), pioglitazón 15 mg tvisvar á dag (N=189) og metformín 850 mg tvisvar á dag (N=210) hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 með upphafsmælingu HbA1c að meðaltali 9,5% í

slembiraðaðri, tvíblindri rannsókn með samhliða hópum. Gjöf lyfja sem áður höfðu verið notuð við sykursýkinni var hætt 12 vikum fyrir mælingar í upphafi rannsóknarinnar. Eftir 24 vikna meðferð var aðal endapunkturinn, þ.e. meðalbreyting á HbA1c frá upphafi rannsóknar -1,83 % hjá hópnum sem fékk samsetta lyfið samanborið við -0,96 % hjá hópnum sem fékk pioglitazón (p< 0,0001) og - 0,99 % hjá hópnum sem fékk metformín (p< 0,0001).

Öryggismynstrið í þessari rannsókn endurspeglaði þekktar aukaverkanir við notkun á lyfjunum einum sér og benti ekki til neinna nýrra öryggisvandamála.

Pioglitazón

Áhrif pioglitazóns kunna að stafa af minnkun insúlínmótstöðu. Verkun pioglitazóns virðist stafa af örvun sértækra kjarnaviðtaka (peroxisome proliferator activated receptor gamma), sem leiðir til meira næmi fyrir insúlíni í lifrar-, fitu- og vöðvafrumum stoðkerfis í dýrum. Sýnt hefur verið fram á að meðferð með pioglitazóni dregur úr losun glúkósa frá lifur og eykur útlæga nýtingu glúkósa þegar um er að ræða aukna insúlínmótstöðu.

Stjórnun blóðsykurs, bæði fastandi og eftir máltíðir, batnaði hjá sjúklingum með sykursýki af

tegund 2. Bætt stjórnun blóðsykurs tengist lægri þéttni insúlíns, bæði fastandi og eftir máltíðir. Klínísk rannsókn, þar sem bornar voru saman einlyfjameðferðir með pioglitazóni og gliclazidi, var lengd í tvö ár til þess að meta tíma þar til meðferð bregst (skilgreint sem þegar HbA1c 8,0 % eftir fyrstu sex mánuði í meðferð). Kaplan-Meier greining sýndi styttri tíma þar til meðferð brást hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með gliclazidi samanborið við pioglitazón. Eftir tvö ár var stjórnun blóðsykurs (skilgreint sem HbA1c < 8%) viðhaldið hjá 69 % sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með pioglitazóni samanborið við 50 % sjúklinga á gliclazidi. Í rannsókn á samsettri meðferð sem stóð í tvö ár og samanburður gerður milli pioglitazóns og gliclazids þegar þeim var bætt við metformín var stjórnun blóðsykurs svipuð milli meðferðarhópa eftir eitt ár þegar hún var mæld sem meðalbreyting frá grunnlínu í HbA1c. HbA1c hækkaði hægar hjá pioglitazóni en hjá gliclazidi meðan á seinna árinu stóð.

Í samanburðarrannsókn við lyfleysu, var sjúklingum, sem höfðu ófullnægjandi stjórn á blóðsykri þrátt fyrir þriggja mánaða kjörmeðferð með insúlíni, slembiraðað á pioglitazón eða lyfleysu í 12 mánuði. Meðaltalslækkun á HbA1c var 0,45 % hjá þeim sem fengu pioglitazón samanborið við þá sem héldu áfram á insúlíni einu sér, einnig var insúlínskammtur lækkaður hjá þeim sem fengu pioglitazón.

Greining á insúlínviðmótstöðu (HOMA analysis, homeostasis model assessment) sýnir að pioglitazón bætir virkni beta frumna og eykur insúlínnæmi. Klínískar rannsóknir sem hafa staðið í tvö ár sýna að þessi áhrif haldast.

Í klínískri rannsókn sem stóð í eitt ár var stöðug tölfræðilega marktæk lækkun á albúmin/kreatínín hlutfallinu borið saman við grunnlínu með pioglitazóni.

Áhrif pioglitazóns (45 mg skammtur í einlyfjameðferð samanborið við lyfleysu) voru rannsökuð í lítilli 18 vikna rannsókn hjá sjúklingum með tegund 2 sykursýki. Pioglitazón tengdist marktækt þyngdaraukningu. Innyflafita minnkaði marktækt, en massi fitu utan kviðar jókst. Svipaðar breytingar í fitudreifingu líkamans hafa verið tengdar bættu insúlínsnæmi. Í flestum klínískum rannsóknum, lækkuðu heildar plasma þríglýseríðar og fríar fitusýrur og gildi HDL-kólesteróls hækkaði samanborið við lyfleysu, með vægri aukningu á gildum LDL-kólesteróls sem ekki hefur klíníska þýðingu. Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að tvö ár lækkaði pioglitazón heildar þríglýseríða, fríar fitusýrur í plasma og hækkaði gildi HDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu, metformín eða gliclazid. Pioglitazón olli ekki tölfræðilega marktækri hækkun á gildum LDL-kólesteróls samanborið við lyfleysu en lækkun sást hjá metformíni og gliclazidi. Í rannsókn sem stóð í 20 vikur lækkaði pioglitazón of há gildi þríglýseríða eftir máltíð með því að draga úr frásogi og myndun þríglýseríða í lifur jafnframt því að lækka fastandi þríglýseríða. Þessi áhrif voru óháð áhrifum pioglitazóns á stjórnun blóðsykurs og voru tölfræðilega marktækt frábrugðin glibenclamidi.

Í PROactive, langtímarannsókn á áhrifum á hjarta- og æðakerfi, voru 5.238 sjúklingar með sykursýki af tegund 2 og alvarlega æðasjúkdóma í stórum æðum, með slembiröðun settir á meðferð í allt að 3,5 ár með pioglitazóni eða lyfleysu, til viðbótar við meðferð með sykursýkilyfjum og hjarta- og

æðalyfjum sem var þegar til staðar. Meðalaldur rannsóknarþýðisins var 62 ár og höfðu haft sykursýki að meðaltali í 9,5 ár. Um það bil þriðjungur sjúklinganna var á meðferð með insúlíni samhliða metformíni og/eða súlfónýlúrealyfi. Skilyrði fyrir þátttöku voru að sjúklingar hefðu fengið eitt eða fleiri af eftirfarandi: hjartadrep, heilablóðfall, hjartaþræðingu eða hjáveituaðgerð, bráða kransæðastíflu, kransæðasjúkdóm, eða teppusjúkdóm í útlægum slagæðum. Nær helmingur sjúklinganna höfðu fengið hjartadrep og u.þ.b. 20 % höfðu fengið heilablóðfall. Um helmingur rannsóknarþýðisins uppfyllti að minnsta kosti tvö inntökuskilyrða um hjarta- og æðasjúkdómasögu. Nær allir þátttakendur (95 %) voru á meðferð með hjarta- og æðalyfjum (betablokkum, ACE hemlum, angíótensín II blokkum, kalsíumgangalokum, nítrötum, þvagræsilyfjum, aspiríni, statínum, fíbrötum).

Enda þótt rannsóknin hafi brugðist hvað varðar aðal endapunkt hennar, sem var samsettur úr dauðsföllum af öllum orsökum, hjartadrepi án dauðsfalls, heilablóðfalli, bráðri kransæðastíflu, aflimun fótleggjar, kransæðaaðgerð og æðaaðgerðum í fótleggjum, þá benda niðurstöðurnar til þess að notkun pioglitazón hafi engin langtímaáhrif á hjarta- og æðakerfið. Hins vegar jókst tíðni bjúgs, þyngdaraukningar og hjartabilunar. Ekki kom fram fjölgun dauðsfalla vegna hjartabilunar.

Metformín

Metformín er biguanid-lyf sem hefur blóðsykurslækkandi áhrif og lækkar bæði grunnglúkósa og glúkósa eftir máltíð í blóðvökva. Það eykur ekki insúlínseytingu og skapar því ekki blóðsykurfall.

Metformín getur virkað á þrennan hátt:

-Með því að draga úr glúkósaframleiðslu í lifur með hemlun glúkósanýmyndunar og niðurbrots glýkógens

-Í vöðva með því að auka lítillega næmi fyrir insúlíni og bæta upptöku og notkun glúkósa sem kemur utan að

-Með því að seinka glúkósa frásogi.

Metformín hvetur samruna glýkógens innan frumna með því að hafa áhrif á glýkógenþéttni.Metformín eykur flutningsgetu ákveðinna gerða flutningsefna sem flytja himnum glúkósa (GLUT-1 og GLUT-4).

Hjá mönnum hafði metformín jákvæð áhrif á fituefnaskipti hver sem áhrifin voru á blóðsykur. Þetta kom fram við venjulega meðferðarskammta í meðallöngum eða langtíma klínískum samanburðarrannsóknum: metformín dregur úr heildarkólesteróli, LDLc og þríglyseríðsmagni.

Slembiröðuð framsýn rannsókn sýndi fram á langtíma ávinning af hámarksstjórnun glúkósa í blóði hvað varðar sykursýki af tegund 2. Greining á niðurstöðum hvað varðar of þunga sjúklinga sem fengu metformín eftir að hafa mistekist við megrun eingöngu sýndi fram á:

-Greinilega minnkun á heildaráhættu á mörgum kvillum sem tengdust sykursýki í metformín hópnum (29,8 tilfelli/1.000 sjúklingaár) miðað við megrun eingöngu

(43,3 tilfelli/1.000 sjúklingaár), p=0,0023 og miðað við súlfónýlúrea og insúlín einlyfjahópana (40,1 tilfelli/1.000 sjúklingaár), p=0,0034

-Greinilega minnkun á heildaráhættu á dauða tengdum sykursýki: metformín

7,5 tilfelli/1.000 sjúklingar-ár, megrun eingöngu 12,7 tilfelli/1.000 sjúklingaár, p=0,017

-Greinilega minnkun á heildaráhættu á dauða: metformín 13,5 tilfelli/1.000 sjúklingaár miðað við megrun eingöngu 20,6 tilfelli/1.000 sjúklingaár, (p=0,011) og miðað við samsettu súlfónýlúrea og insúlín einlyfjahópana 18,9 tilfelli/1.000 sjúklingaár (p=0,021)

-Greinilega minnkun á heildaráhættu á kransæðastíflu: metformín 11 tilfelli/1.000 sjúklingaár, megrun eingöngu 18 tilfelli/1.000 sjúklingaár, (p=0,01).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verið fram niðurstöður úr rannsóknum á Competact hjá öllum undirhópum barna við sykursýki af tegund 2. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum.

5.2Lyfjahvörf

Competact

Jafngildisrannsóknir hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum hafa sýnt að Competact sé jafngilt við gjöf af pioglitazón og metformín í aðskildum töflum.

Fæða hafði engin áhrif á AUC og Cmax af pioglitazón þegar Competact var gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samt sem áður, í tilfellum af metformín, eftir fæðu að meðaltali voru AUC og Cmax

lægra (13 % og 28 % hver um sig). Tmax var seinkað með fæðu um það bil 1,9 klst. fyrir pioglitazón og 0,8 klst. fyrir metformín.

Eftirfarandi staðhæfingar lýsa lyfjahvarfaeiginleikum virkra innihaldsefna Competact.

Pioglitazón

Frásog

Pioglitazón frásogast hratt eftir inntöku og næst hámarksþéttni óbreytts pioglitazóns í plasma venjulega 2 tímum eftir inntöku. Plasmaþéttni var skammtaháð við skammta á bilinu 2 - 60 mg. Stöðug þéttni næst eftir 4 - 7 daga inntöku. Endurteknir skammtar valda ekki uppsöfnun lyfsins eða umbrotsefna. Matur hefur ekki áhrif á frásog. Aðgengi er meira en 80 %.

Dreifing

Áætlað dreifingarrúmmál hjá mönnum er 0,25 l/kg.

Pioglitazón og öll virk umbrotsefni eru mikið próteinbundin (> 99 %).

Umbrot

Pioglitazón er umbrotnar mikið í lifur með hýdroxýleringu alifatískra metýlenhópa, sem fer aðallega um cýtókróm P450 2C8, þrátt fyrir að önnur isoform geti tengst umbrotum í minna mæli. Þrjú af sex þekktum umbrotsefnum eru virk (M-II, M-III og M-IV). Þegar tekið hefur verið tillit til virkni, þéttni og próteinbindingar eru pioglitazón og umbrotsefni M-III jafn virk. Á sama grundvelli er M-IV u.þ.b. þrefalt virkara en pioglitazón, en virkni M-II er minnst.

In vitro rannsóknir hafa ekki sýnt nein merki þess að pioglitazón hemji neinn af undirflokkum cýtókróms P450. Engin örvun finnst á helstu örvanlegu P450 isoensímin 1A, 2C8/9 og 3A4 í mönnum.

Rannsóknir á milliverkunum hafa sýnt að pioglitazón hefur engin marktæk áhrif hvorki á lyfhrif né lyfjahvörf digoxíns, warfaríns, phenprocoumon og metformíns. Sýnt hefur verið fram á aukningu á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða gemfibrozili (sem er cýtókróm P450 2C8 hemill), en minnkun á styrk pioglitazóns í plasma þegar það er gefið samhliða rifampicini (P450 2C8 örvi) (sjá kafla 4.5).

Brotthvarf

Eftir inntöku geislamerkts pioglitazóns í mönnum, voru heimtur á geislavirkni aðallega í saur (55 %) og í minna mæli í þvagi (45 %). Í dýrum, finnst einungis smávægilegt magn af óbreyttu pioglitazóni í þvagi eða saur. Helmingunartími óbreytts pioglitazóns í plasma er 5 til 6 klst. og fyrir virk umbrotsefni 16 til 23 klst.

Aldraðir

Lyfjahvörf eftir að stöðug þéttni hefur náðst er svipuð hjá sjúklingum 65 ára og eldri og hjá ungum sjúklingum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Þéttni pioglitazóns og umbrotsefna þess í plasma er lægri hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi en hjá heilbrigðum, en eftir inntöku er úthreinsun pioglitazóns svipuð. Því er þéttni af fríu (óbundnu) pioglitazóni óbreytt.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Heildar plasmaþéttni pioglitazóns er óbreytt, en með auknu dreifingarrúmmáli. Innri úthreinsun er því lægri og tengist hækkun á fríu pioglitazóni.

Metformín

Frásog

Eftir inntöku skammts af metformíni um munn, næst Tmax á 2,5 klst. Heildaraðgengi 500 mg metformíntöflu er u.þ.b. 50-60 % hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir inntöku skammts um munn var ófrásogað hlutfall sem fannst í hægðum 20 – 30 %.

Eftir lyfjagjöf um munn er frásog metformíns mettanlegt og ófullkomið. Gert er ráð fyrir að lyfjahvörf metformínfrásogs séu ekki línuleg. Við venjulega skammta og skammtaáætlanir metformíns næst stöðug þéttni í blóðvökva innan 24 - 48 klst. og er hún venjulega minni en 1 g/ml. Í klínískum samanburðarrannsóknum fór hámarksþéttni metformíns í blóðvökva (Cmax) ekki fram úr 4 g/ml, jafnvel við hámarksskammta.

Fæða dregur úr og seinkar örlítið frásogi metformíns. Í kjölfar lyfjagjafar með 850 mg skammti kom í ljós 40 % lægri hámarksþéttni í blóðvökva, 25 % minnkun AUC og 35 mínútna lenging tíma fram að hámarksþéttni í blóðvökva. Óvíst er um klínískt vægi þessarar minnkunar.

Dreifing

Próteinbinding í blóðvökva er nánast engin. Metformín dreifist í rauð blóðkorn. Hámarksþéttni er lægri í blóði en blóðvökva og birtist á svipuðum tíma. Rauðu blóðkornin eru líklega auka dreifingarhólf. Meðal Vd var á bilinu 63 – 276 l.

Umbrot

Metformín skilst óbreytt út í þvagi. Engin umbrotsefni hafa komið fram hjá mönnum.

Brotthvarf

Nýrnaúthreinsun metformíns er 400 ml/mín sem gefur til kynna að metformín hverfi brott með gauklasíun og nýrnapípluseytingu. Í kjölfar inntöku skammts virðist lokahelmingunartíminn vera u.þ.b. 6,5 klst. Þegar nýrnastarfsemi er skert minnkar nýrnaúthreinsun í hlutfalli við það sem gerist með kreatínín og þar með lengist helmingunartími brotthvarfs sem leiðir til aukins magns metformíns í blóðvökva.

5.3Forklínískar upplýsingar

Engar dýrarannsóknir hafa verið framkvæmdar á samsetningu Competacts. Eftirfarandi upplýsingar komu fram í rannsóknum framkvæmdum á pioglitazóni eða metformíni, hvoru í sínu lagi.

Pioglitazón

Í rannsóknum á eituráhrifum eftir endurtekna skammta hjá músum, rottum, hundum og öpum, fannst aukning á plasmarúmmáli, blóðleysi og afturkræf utanmiðju ofstækkun hjarta. Auk þess fundust aukin fituupphleðsla og fituíferð. Þessi einkenni fundust í öllum dýrategundunum við plasmaþéttni sem er

4 sinnum hærri en við klíníska notkun. Í dýrarannsóknum á pioglitazóni sáust greinilegar hömlur á vexti fósturs. Það var rakið til verkunar pioglitazóns sem dregur bæði úr hækkun insúlíns í blóði á meðgöngu og auknu insúlínviðnámi á meðgöngu, sem dregur úr aðgengi fóstursins að efnum sem eru nauðsynleg fyrir vöxt þess.

Í yfirgripsmiklum rannsóknum in vivo og in vitro fundust engin merki um að pioglitazón hefði eiturverkanir á erfðaefni. Aukin tíðni ofvaxtar (karl- og kvendýr) og æxla (karldýr) í himnuvef í þvagblöðru fannst hjá rottum sem fengu pioglitazón í allt að 2 ár.

Gengið var út frá því að myndun og tilvist þvagfærasteina og eftirfylgjandi erting og ofvöxtur væru orsök æxlisvaxtar hjá karlkyns rottum. Rannsókn á orsökum sjúkdómsins hjá karlkyns rottum, sem stóð yfir í 24 mánuði, sýndi að gjöf pioglítazóns leiddi til aukinnar tíðni ofvaxtar í þvagblöðru.

Þvagsýring með mataræði dró marktækt úr tíðni æxla en kom þó ekki að fullu í veg fyrir nýmyndun æxla. Þegar örkristallar voru til staðar jókst ofvöxtur en það var þó ekki talin meginástæða ofvaxtarins. Ekki er hægt að útiloka mikilvægi þessara niðurstaðna um æxlisvaldandi áhrif hjá karlkyns rottum fyrir menn

Ekki fundust nein merki um æxlismyndun hjá músum af báðum kynjum. Ofvöxtur í þvagblöðru fannst ekki hjá hundum eða öpum eftir allt að 12 mánaða meðferð með pioglitazóni.

Í dýramódeli fyrir arfgeng kirtilsepager (adenomatous polyposis, FAP), jók meðferð með tveimur öðrum thiazolidinedionum fjölda æxla í ristli. Mikilvægi þessara breytinga er óþekkt.

Metformín

Forklínísk gögn varðandi metformín benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, byggt á hefðbundnum rannsóknum á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Örkristallaður sellulósi Povidon (K30) Natríum kroskarmellósi Magnesíum sterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Makrógol 8000

Talkúm

Títantvíoxíð (E171).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál þynnupakkningar.

Pakkningar með 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180 töflum.

Fjölpakkning með 196 (2 öskjur með 98) töflur og pakkning með 60 x 1 töflu í ál/ál rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmörk

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/007

EU/1/06/356/008

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 28/07/2006

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 25/04/2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf