Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsCrixivan
ATC-kóðiJ05AE02
Efniindinavir sulphate
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

CRIXIVAN 200 mg hörð hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Eitt hylki inniheldur indinavírsúlfat sem samsvarar 200 mg af indinavíri.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert 200 mg hylki inniheldur 74,8 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Hylkin eru hálfgagnsæ, hvít og árituð ‘CRIXIVAN™ 200 mg’ með bláu.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

CRIXIVAN er ætlað samhliða andretróveirunúkleósíð-hliðstæðum (analogues) til meðferðar á HIV-1-sýktum fullorðnum einstaklingum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

CRIXIVAN meðferð skal veitt af læknum sem hafa reynslu af að meðhöndla HIV-sýkingar. Samkvæmt nýjustu gögnum um lyfhrif indinavírs verður að nota það með öðrum lyfjum gegn retróveirum. Ef indinavír er notað eitt sér koma fljótlega fram ónæmar veirur (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Ráðlagður skammtur til inntöku af indinavír er 800 mg á 8 tíma fresti.

Upplýsingar úr rannsóknum sem birtar hafa verið gefa til kynna að CRIXIVAN 400 mg ásamt rítónavíri 100 mg sem bæði eru gefin tvisvar á dag til inntöku geti verið annar valkostur við skammtaáætlun. Tillagan byggist á takmörkuðum, birtum upplýsingum (sjá kafla 5.2).

Þegar ítrakónazól eða ketókónazól er gefið samhliða skal íhuga að minnka skammta indinavírs í 600 mg á 8 tíma fresti (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum sem hafa væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar, skal minnka indinavír skammtinn í 600 mg á 8 tíma fresti. Þessi ráðlegging byggir á takmörkuðum upplýsingum um lyfjahvörf (sjá kafla 5.2). Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi og þess vegna er ekki hægt að ráðleggja sérstaka skammta handa þeim (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Öryggi lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hefur ekki verið metið, en minna en 20% af indinavíri skilst út í þvagi sem óbreytt lyf eða umbrotsefni (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun CRIXIVAN hjá börnum yngri en 4 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Fyrirliggjandi upplýsingar fyrir börn eldri en 4 ára eru tilgreindar í kafla 4.8, 5.1 og 5.2.

Lyfjagjöf

Hörðu hylkin skal gleypa heil.

Þar sem taka skal CRIXIVAN á 8 tíma fresti, ætti að setja upp hentuga áætlun fyrir sjúklinginn. Hámarksfrásog næst þegar CRIXIVAN er tekið inn án fæðu, en með vatni, einum tíma fyrir máltíð eða tveimur tímum eftir máltíð. Að öðrum kosti má taka CRIXIVAN inn með léttri fitusnauðri máltíð.

Ef CRIXIVAN er gefið með rítónavír má gefa það með eða án fæðu.

Til þess að tryggja að sjúklingurinn fái nægan vökva er mælt með því að fullorðnir drekki a.m.k. 1,5 lítra af vökva á sólarhring.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Indinavír, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða lyfjum sem hafa þrönga, lækningalega verkun og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Hömlun á CYP3A4, bæði af völdum CRIXIVAN og rítónavírs, getur leitt til hækkaðrar plasmaþéttni slíkra lyfja og hugsanlega alvarlegra eða lífshættulegra viðbragða (sjá kafla 4.5).

CRIXIVAN, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða amíódaróni, terfenadíni, cisapríði, astemízóli, quetiapíni, alprazólami, tríazólami, mídazólami til inntöku (varðandi aðvörun um mídazólam sem er gefið með inndælingu, sjá kafla 4.5), pímózíði, ergotafleiðum, simvastatíni eða lóvastatíni (sjá kafla 4.4).

Ekki má nota rifampisín samhliða CRIXIVAN, hvort sem það er gefið með eða án lágskammta rítónavíri (sjá kafla 4.5). Ekki má nota indinavír samhliða náttúrulyfjum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.5).

Að auki má ekki að gefa indinavír ásamt rítónavíri samhliða alfúzósíni, meperídíni, píroxíkami, própoxýfeni, beprídíli, enkaínídi, flekanídi, própafenóni, kínidíni, fúsídínsýru, klózapíni, klórazepati, díazepami, estazólami og flúrazepami.

Sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm má ekki gefa indinavír ásamt rítónavíri þar sem umbrot og brotthvarf rítónavírs fer aðallega fram í lifur (sjá kafla 4.4).

Þerar CRIXIVAN er notað ásamt rítónavíri á að athuga hvort frekari frábendingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rítónavír.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnasteinamyndun og píplu og millivefsnýrnabólga (tubulointerstitial nephritis) Nýrnasteinamyndun hefur átt sér stað í tengslum við indinavír meðferð hjá fullorðnum með heildartíðni 12,4% (í einstökum rannsóknum var tíðnin á bilinu 4,7% til 34,4%). Heildartíðni

nýrnasteinatilfella eykst með aukinni útsetningu fyrir CRIXIVAN en áhættan verður hinsvegar fremur stöðug með tímanum. Í sumum tilfellum hefur nýrnasteinamyndun átt sér stað í tengslum við skerta nýrnastarfsemi eða bráða nýrnabilun, en í flestum þessara tilfella hafa skerðing á nýrnastarfsemi og nýrnabilun gengið til baka. Ef einkenni um nýrnasteinamyndun koma fram, þ.á m. verkur í síðu með eða án blóðs í þvagi (hér er einnig átt við blóð í þvagi sem aðeins er greinanlegt við smásjárskoðun), skal gera tímabundið hlé á meðferðinni (t.d. í 1 - 3 daga) meðan á bráðu nýrnasteinakasti stendur, eða hugsanlega hætta meðferðinni. Hægt er framkvæma þvagrannsókn (urinalysis), mæla BUN og kreatínín í blóði og framkvæma ómskoðun af blöðru og nýrum. Fullnægjandi vökvagjöf er ráðlögð fyrir alla sjúklinga sem eru í indinavír meðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Þegar sjúklingum er veitt læknismeðferð gegn nýrnasteinum (hvort sem þeir hafa fengið þá einu sinni eða oftar) er mikilvægt að gefa þeim nægilegt magn af vökva og einnig getur verið nauðsynlegt að gera tímabundið hlé á meðferðinni (t.d. í einn til þrjá daga) meðan á bráðu nýrnasteinakasti stendur, eða hætta meðferðinni alveg.

Komið hafa fram tilfelli af millivefs nýrnabólgu með merg kölkun (medullary calcification) og barkarvisnun (cortical atrophy) hjá sjúklingum með alvarlega einkennalausa hvítfrumnamigu (> 100 frumur/”high power field”). Íhuga ætti þvagskimun hjá sjúklingum þar sem áhættan er meiri. Nánari rannsóknar gæti verið þörf ef að um þráláta alvarlega einkennalausa hvítfrumnamigu er að ræða.

Milliverkanir

Indinavír skal nota með varúð samhliða lyfjum sem eru öflugir virkjar CYP3A4. Gjöf indinavírs samhliða slíkum lyfjum getur leitt til lægri blóðþéttni indinavírs og þar með aukinni hættu á ófullnægjandi meðferð og getur einnig ýtt undir myndun ónæmis

(sjá kafla 4.5).

Ef indinavír er gefið með rítónavíri er mögulegt að milliverkanirnar aukist. Skoða skal kaflann um milliverkanir í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rítónavír um hugsanlegar milliverkanir við önnur lyf.

Atazanavír, sem og indinavír tengjast óbeinni hækkun á bilirúbíni í blóði (indirect (unconjugated) hyperbilirubinemia) vegna hömlunar á UDP-glúkúrónsýltransferasa (UGT). Samhliða gjöf atazanavírs með eða án rítónavírs og Crixivan hefur ekki verið rannsökuð og ekki er mælt með samhliða gjöf þessara lyfja vegna hættu á versnun þessara aukaverkana.

Ekki er mælt með samhliða notkun indinavírs og lóvastatíns eða simvastatíns vegna aukinnar hættu á vöðvakvilla (myopathy), þar með talið rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis). Á grundvelli rannsóknar á milliverkunum við lópínavír/rítónavír er ekki mælt með samhliða gjöf rosuvastatíns og próteasahemla Einnig skal gæta varúðar ef indinavír er notað samhliða atorvastatíni. Ekki er vitað um milliverkanir indinavírs eða indinavírs/rítónavírs við pravastatín eða flúvastatín (sjá kafla 4.5).

Við samhliða gjöf CRIXIVAN og sildenafíls, tadalafíls og vardenafíls (PDE5 hemlar) má búast við aukinni plasmaþéttni þessara efnasambanda sem getur leitt til fleiri aukaverkana sem tengjast PDE5- hemlum, þar á meðal lágþrýstings, sjóntruflana og sístöðu reðurs (sjá kafla 4.5).

HIV-smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Brátt rauðkornarjúfandi blóðleysi

Brátt rauðkornarjúfandi blóðleysi hefur verið skráð, sem var í sumum tilvikum alvarlegt og ágerðist hratt. Þegar greining hefur verið staðfest skal veita viðeigandi meðferð við rauðkornarjúfandi blóðleysi og getur það m.a. falið í sér að hætta indinavír meðferð.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við andretróveiruameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun indinavírs hafa ekki verið staðfest hjá sjúklingum með undirliggjandi alvarlega lifrarsjúkdóma. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem fá samsetta andretróveirumeðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og jafnvel lífshættulegar aukaverkanir í lifur. Þegar um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B eða C ættu læknar einnig að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Sjúklingar með fyrirliggjandi lifrarsjúkdóm, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi meðan á samsettri andretróveiru meðferð stendur og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við staðlaðar venjur. Ef fram koma merki um versnandi lifrarsjúkdóm hjá slíkum sjúklingum ætti að íhuga að grípa inn í eða stöðva meðferðina.

Sést hafa aukin tilfelli nýrnasteinakvilla þegar sjúklingum með undirliggjandi lifrarsjúkdóma er gefið indinavír.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Sjúklingar sem einnig hafa aðra sjúkdóma

Hjá sjúklingum með dreyrasýki A eða B sem fengið hafa próteasahemla, hafa verið skráðar auknar blæðingar þ.á m. sjálfkrafa blæðingar í húð (hematomas) og í liði. Sumum sjúklingunum var gefinn storkuþáttur VIII. Í meira en helmingi tilvikanna sem skráð voru, var meðferð með próteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju eftir að meðferð var stöðvuð. Orsakasamhengi er til staðar, enda þótt verkunarhátturinn sé óþekktur. Sjúklingum með dreyrasýki skal gerð grein fyrir því að mögulegt sé að blæðingar aukist.

Sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar skal gefa minni skammta af indinavír vegna minna umbrots þess (sjá kafla 4.2).

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi. Þar sem slíkar rannsóknir hafa ekki verið gerðar skal gæta varúðar vegna mögulegrar hækkunar á blóðþéttni indinavírs.

Öryggi þess að taka lyfið hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, en minna en 20% af indinavíri skilst út um nýru sem óbreytt lyf eða umbrotsefni (sjá kafla 4.2).

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Laktósi

Lyfið inniheldur 299,2 mg af laktósa í hverjum 800 mg skammti (stakur hámarksskammtur). Sjúklingar með sjaldgæfu erfðarsjúkdómana galaktósa-óþol (galactose intolerance), Lapp laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa/galaktósa vanfrásogsheilkenni (glucose-galactose malabsorption) ættu ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Indinavír umbrotnar fyrir tilstilli sýtókróm P450 ensímsins CYP3A4. Því geta lyf sem einnig umbrotna fyrir tilstilli þessa ensíms eða hafa áhrif á virkni CYP3A4, haft áhrif á umbrot indinavírs. Af sömu ástæðu getur indinavír einnig haft áhrif á umbrot annarra efna sem umbrotna eftir þessu ferli. Örvað indinavír (indinavír með rítónavíri) getur haft samleggjandi áhrif á lyfjahvörf efna sem umbrotna eftir CYP3A4 ferlinu þar sem bæði rítónavír og indinavír hamla sýtókróm P450 ensíminu CYP3A4.

Indinavír með eða án rítónavírs á ekki að gefa samhliða lyfjum sem hafa þrönga lækningalega verkun og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Hömlun á CYP3A4, bæði af völdum CRIXIVAN og rítónavírs, getur leitt til hækkaðrar plasmaþéttni slíkra lyfja og hugsanlega alvarlegra eða lífshættulegra viðbragða. CRIXIVAN, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða amíódaróni, terfenadíni, cisapríði, astemízóli, quetiapíni, alprazólami, tríazólami, mídazólami til inntöku (varðandi aðvörun um mídazólam sem er gefið með inndælingu, sjá eftirfarandi töflur 1 og 2 ), pímózíði, ergotafleiðum, simvastatíni eða lóvastatíni. Að auki á ekki að gefa indinavír ásamt rítónavíri samhliða alfúzósíni, meperídíni, píroxíkami, própoxýfeni, beprídíli, enkaíníði, flekaníði, própafenóni, kínidíni, fúsídínsýru, klózapíni, klórazepati, díazepami, estazólami og flúrazepami.

Ekki má nota indinavír samhliða rifampisíni eða náttúrulyfjum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.5).

Lyf þau sem talin eru upp hér að framan eru ekki endurtekin í töflum 1 og 2 nema fyrir liggi sérstakar milliverkanaupplýsingar.

Sjá einnig kafla 4.2 og 4.3.

Tafla 1. Milliverkanir og skammtaráðleggingar við önnur lyf – ÓÖRVAÐ INDINAVÍR

Milliverkanir milli indinavírs og annarra lyfja eru taldar upp í eftirfarandi töflum (aukning er gefin til kynna með „↑“, minnkun með „↓“, engin breyting (≤ +/- 20%) með „↔“, stakur skammtur með „SD“, einu sinni á dag með „QD“, tvisvar á dag með „BID“, þrisvar á dag með „TID“ og fjórum sinnum á dag með „QID“).

Lyf eftir meðferðarsviðum

 

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

 

samhliða gjöf

SÝKINGALYF

 

 

Andretróveirulyf

 

 

Núkleósíð bakritahemlar(NRTI)

 

 

Dídanósín

 

Formleg rannsókn á milliverkunum hefur ekki

Indinavír og lyfjaform með

Lyfjaform með stuðpúða

 

farið fram. Eðlilegt (súrt) sýrustig í maga getur

didanósíni sem inniheldur

(buffer)

 

verið nauðsynlegt fyrir ákjósanlegt frásog

stuðpúða (buffer) skal gefa

 

 

indinavírs, en hins vegar brotnar dídanósín hratt

með a.m.k. einnar

 

 

niður fyrir tilstilli sýrunnar og því er didanósín

klukkustundar millibili á

 

 

framleitt með hjálparefnum sem hækka

fastandi maga.

 

 

sýrustigið (pH).

 

 

 

Virkni gegn retróveirum var óbreytt þegar

 

 

 

dídanósín var gefið 3 klst. eftir meðferð með

 

 

 

indinavíri.

 

 

 

 

 

Dídanósín sýruþolið 400 mg

 

Indinavír:

Má gefa án nokkurra

SD

 

(Samanborið við indinavír 800 mg SD eitt sér)

takmarkana varðandi

(Indinavír 800 mg SD)

 

Dídanósín:

lyfjagjafartíma eða fæðu.

Stavúdín 40 mg BID

 

Indinavír AUC:

Indinavír og

(Indinavír 800 mg TID)

 

Indinavír Cmin :↔

núkleósíðbakritahemla má

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

gefa samhliða án

 

 

Stavudine AUC: ↑ 21%

skammtaaðlögunar.

 

 

 

 

 

Stavudine Cmin: ekki metið

 

Zídóvúdín 200 mg TID

 

Indinavír AUC:

 

(Indinavír 1.000 mg TID)

 

Indinavír Cmin:

 

 

 

(Samanborið við Indinavír 1.000 mg TID eitt

 

 

 

sér)

 

 

 

Zídóvúdín AUC:

 

 

 

Zídóvúdín Cmin: ↑ 51%

 

 

 

 

 

Zídóvúdín/Lamivúdín

 

Indinavír AUC:

 

200/150 mg TID

 

Indinavír Cmin:

 

(Indinavír 800 mg TID)

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

 

Zídóvúdín AUC: ↑ 39%

 

 

 

Zídóvúdín Cmin:

 

 

 

Lamivúdín AUC:

 

 

 

Lamivúdín Cmin:

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Bakritahemlar sem ekki eru

 

 

núkleósíð (NNRTI)

 

 

Delavirdín 400 mg TID

Indinavír AUC: ↑ 53%

Hugleiða á

(Indinavír 600 mg TID)

Indinavír Cmin ↑ 298%

skammtaminnkun

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

CRIXIVAN í 400-600 mg á

 

 

8 klukkustunda fresti.

Delavirdín 400 mg TID

Indinavír AUC: ↔

 

Indinavír 400 mg TID

Indinavír Cmin: ↑ 118%

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

Delavirdín:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavír AUC: 46%

Ekki er hægt að gefa neinar

(Indinavír 1.000 mg TID)

Indinavír Cmin: 57%

sértækar

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

skammtaráðleggingar.

 

Stærri skammtur (1.000 mg TID) af indinavíri

 

 

vegur ekki upp á móti örvunaráhrifum

 

 

efavírenz.

 

Efavirenz 200 mg QD

Indinavír AUC: 31%

 

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin: 40%

 

 

Efavirenz AUC:

 

 

 

 

Nevirapín 200 mg BID

Indinavír AUC: 28%

Íhuga á að auka skammt

(Indinavír 800 mg TID)

Nevírapín: (CYP3A örvun)

indinavírs í 1.000 mg á

 

 

8 klst. fresti ef það er gefið

 

 

með nevírapíni.

Próteasahemlar

 

 

Amprenavír 1200 mg BID

Amprenavír AUC: ↑ 90%

Ekki hefur verið gengið úr

(Indinavír 1200 mg BID)

Indinavír:

skugga um viðeigandi

 

 

skammta þessarar

 

 

samsetningar hvað varðar

 

 

öryggi og verkun.

Atazanavír

Milliverkun ekki rannsökuð

Ekki er mælt með samhliða

 

 

gjöf atazanavírs með eða án

 

 

rítónavírs og Crixivan vegna

 

 

aukinnar hættu á

 

 

gallrauðadreyra

 

 

(hyperbilirubinemia) (sjá

 

 

kafla 4.4)

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Rítónavír 100 mg BID

Indinavír AUC24klst:178%

Ekki hefur verið gengið úr

(Indinavír 800 mg BID)

Indinavír Cmin:11-falt;

skugga um viðeigandi

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

skammta þessarar

 

sér*)

samsetningar hvað varðar

 

Rítónavír AUC: 72%

öryggi og verkun. Klínískar

 

Rítónavír Cmin: 62%

bráðabirgða-upplýsingar

 

 

gefa til kynna að

 

 

CRIXIVAN 400 mg ásamt

 

Indinavír AUC24klst:266%

rítónavíri 100 mg, bæði

Rítónavír 200 mg BID

Indinavír Cmin:24-falt;

gefin til inntöku tvisvar á

(Indinavír 800 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

dag, geti verið annar

 

sér*)

valkostur við skömmtun (sjá

 

Rítónavír AUC: 96%

kafla 5.2). Örvaður

 

Rítónavír Cmin: 371%

skammtur sem nemur

 

 

800 mg af indinavíri/100 mg

 

Indinavír AUC24klst:220%

af rítónavíri tvisvar á dag

Rítónavír 400 mg BID

Indinavír Cmin:↑ 24-falt

eykur hættu á

(Indinavír 800 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

aukaverkunum.

 

sér*)

 

 

Rítónavír AUC24klst:

 

 

Indinavír AUC24klst:68%

 

Rítónavír 400 mg BID

Indinavír Cmin: ↑ 10-falt

 

(Indinavír 400 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

 

 

sér*)

 

 

Rítónavír AUC24klst:

 

Rítónavír 100 mg BID

Indinavír AUC and Cmin: ↔

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

 

(Indinavír 400 mg BID)

sér*)

 

 

(*)fyrri samanburðarhópar

 

 

 

 

Saquinavír 600 mg SD (hart

Saquinavír AUC: 500%

Ekki hefur verið gengið úr

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 190%

skugga um viðeigandi

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 600 mg SD (hart

skammta þessarar

 

hlauphylki) eitt sér)

samsetningar hvað varðar

 

 

öryggi og verkun.

Saquinavír 800 mg SD (mjúkt

Saquinavír AUC: 620%

 

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 450%

 

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 800 mg SD (mjúkt

 

 

hlauphylki) eitt sér)

 

Saquinavír 1200 mg SD (mjúkt

Saquinavír AUC: 360%

 

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 450%

 

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 1200 mg (mjúkt

 

 

hlauphylki) eitt sér)

 

 

Í tilhögun rannsóknarinnar er ekki gert ráð fyrir

 

 

endanlegu mati á áhrifum saquinavírs á

 

 

indinavír, en gefið er til kynna að aukning á

 

 

AUC8klst. indinavírs sé minna en tvöföld meðan

 

 

á samhliða gjöf saquinavirs stendur.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Sýklalyf

 

 

Súlfametoxazól/ Trímetóprím

Indinavír AUC og Cmin:

Indinavír og

800 mg/160 mg BID

(Samanborið við indinavír 400 mg QID eitt sér)

súlfametoxazól/trímetóprím

(Indinavír 400 mg QID)

Súlfametoxazól AUC og Cmin:

má gefa samhliða án

 

 

skammtaaðlögunar.

Lyf við sveppasýkingum

 

 

Flúkónazól 400 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 24%

Indinavír og flúkónazól má

(Indinavír 1.000 mg TID)

Indinavír Cmin:

gefa samhliða án

 

(Samanborið við indinavír 1.000 mg TID eitt

skammtaaðlögunar.

 

sér)

 

 

 

 

Ítrakónazól 200 mg BID

Indinavír AUC:

Mælt er með að minnka

(Indinavír 600 mg TID)

Indinavír Cmin: ↑ 49%

skammt CRIXIVAN í

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

600 mg á 8 klukkustunda

 

 

fresti þegar ítrakónazól er

 

 

gefið samhliða.

Ketókónazól 400 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 20%

Íhuga á að minnka skammt

(Indinavír 600 mg TID)

Indinavír Cmin: ↑ 29%

CRIXIVAN í 600 mg á

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér

8 klukkustunda fresti.

Ketókónazól 400 mg QD

)

 

(Indinavír 400 mg TID)

Indinavír AUC ↓ 56%

 

 

 

 

Indinavír Cmin ↓ 27%

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

 

 

Lyf við mýkóbakteríum

 

 

Ísóníazíð 300 mg QD

Indinavír AUC og Cmin: ↔

Indinavír og Ísóníazíð má

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

gefa samhliða án

 

Ísóníazíð AUC og Cmin:

skammtaaðlögunar.

Rífabútín 300 mg QD

Indinavír AUC ↓ 34%

Skammtaminnkun á

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin : ↓ 39%

rífabútíni og

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

skammtaaukning á

 

 

CRIXIVAN hefur ekki

 

Rífabútín AUC: ↑ 173%

verið staðfest í klínískum

 

Rífabútín Cmin: ↑ 244%

rannsóknum. Því er ekki

 

(Samanborið við rífabútín 300 mg QD eitt sér)

mælt með samhliða gjöf

 

 

þessara lyfja. Ef þörf er á

 

 

rífabútín meðferð er mælt

Rífabútín 150 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 32%

með að leita eftir öðrum

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin: ↓ 40%

valkosti við meðhöndlun

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

HIV sýkingarinnar

 

Rífabútín AUC*: ↑ 54%

 

 

Rífabútín Cmin*: ↑ 99%

 

 

(*Samanborið við rífabútín 300 mg QD eitt sér.

 

 

Engar upplýsingar hafa fengist þar sem rífabútín

 

 

150 mg QD ásamt indinavíri 800 mg TID eru

 

 

borin saman við 150 mg af rífabútíni einu sér)

 

 

 

 

Rifampisín 600 mg QD

Indinavír AUC: 92%

Ekki má nota rifampisín

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

ásamt indinavíri.

 

Þessi áhrif eru til komin vegna örvunar

 

 

CYP3A4 fyrir tilstilli rifampisíns.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

VERKJALYF

 

 

Metadón 20-60 mg QD

Indinavír AUC: ↔

Indinavír og metadón má

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID hjá fyrri

gefa samhliða án

 

samanburðarhópum)

skammtaaðlögunar.

 

Metadón AUC og Cmin:

 

LYF VIÐ HJART-

 

 

SLÁTTARTRUFLUNUM

 

 

Kínidín 200 mg SD

Indinavír AUC og Cmin: ↔

Gæta skal varúðar og

(Indinavír 400 mg SD)

(Samanborið við indinavír 400 mg SD)

fylgjast með

 

kínidínþéttni líkleg (CYP3A4 hömlun fyrir

meðferðarþéttni kínidíns

 

tilstilli indinavírs)

þegar það er gefið samhliða

 

 

CRIXIVAN. Ekki má nota

 

 

indinavír/

 

 

rítónavír ásamt kínidíni.

ASTMALYF

 

 

Teófýllín 250 mg SD

Teófýllín AUC og Cmin: ↔

Indinavír og teófýllín má

(Indinavír 800 mg TID)

 

gefa samhliða án

 

 

skammtaaðlögunar.

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín

Ekki rannsakað, samsett gjöf getur leitt til

Skammta warfaríns getur

 

hækkaðra warfaríngilda.

þurft að aðlaga.

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamazepín, fenóbarbítal,

Indinavír er hemill á CYP3A4 og þess vegna er

Mælt er með að fylgst sé

fenýtóín

búist við að það auki plasmaþéttni þessara

gaumgæfilega með

 

krampastillandi lyfja. Samhliða notkun lyfja

meðferðaráhrifum og

 

sem örva CYP3A4, svo sem karbamazepíns,

aukaverkunum þegar þessi

 

fenóbarbítals og fenýtóíns, geta dregið úr

lyf eru gefin samhliða

 

plasmaþéttni indinavírs.

indinavíri.

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Venlafaxín 50 mg TID

Indinavír AUC: 28%

Ekki er vitað um klínískt

(Indinavír 800 mg SD)

(Samanborið við indinavír 800 mg SD eitt sér)

vægi þessarar niðurstöðu.

 

Venlafaxín og virka umbrotsefnið O-desmetýl-

 

 

venlafaxín:

 

GEÐROFSLYF

 

 

Quetiapín

Ekki rannsakað. Vegna CYP3A hömlunar fyrir

Samhliða gjöf indinavírs og

 

tilstilli indinavírs er búist við aukningu á þéttni

quetiapíns getur aukið

 

quetiapíns.

plasmaþéttni quetiapíns og

 

 

leitt til quetiapín tengdra

 

 

eiturverkunar, þar með talið

 

 

dá. Ekki má gefa quetiapín

 

 

samhliða indinavíri (sjá

 

 

kafla 4.3).

KALSÍUMGANGALOKAR

 

 

Díhýdrópýrídín: t.d. felódípín,

þéttni díhýdrópýrídín kalsíumgangaloka

Gæta skal varúðar og

nífedípín, níkardípín

 

klínískt eftirlit með

 

Kalsíumgangalokar umbrotna fyrir tilstilli

sjúklingum ráðlagt.

 

CYP3A4 sem indinavír er hemill á.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

 

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

 

samhliða gjöf

NÁTTÚRULYF

 

 

Jóhannesarjurt (Hypericum

 

Indinavír AUC: 54%

Jurtaafurðir sem innihalda

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavír Cmin: ↓ 81%

jóhannesarjurt má ekki nota

(Indinavír 800 mg TID)

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

samhliða Crixivan. Ef

 

 

Lækkun á þéttni indinavírs vegna örvunar

sjúklingur er þegar farinn að

 

 

jóhannesarjurtar á lyfjaumbroti og/eða

taka jóhannesarjurt skal

 

 

flutningspróteinum.

stöðva inntöku

 

 

 

jóhannesarjurtar, mæla

 

 

 

veirumagn og einnig þéttni

 

 

 

indinavírs ef hægt er. Þéttni

 

 

 

indinavírs gæti aukist þegar

 

 

 

inntaka jóhannesarjurtar er

 

 

 

stöðvuð, og aðlaga gæti

 

 

 

þurft CRIXIVAN

 

 

 

skammtinn að því. Þessi

 

 

 

örvunaráhrif gætu staðið í

 

 

 

allt að tvær vikur eftir að

 

 

 

meðferð með jóhannesarjurt

 

 

 

er hætt.

 

 

 

 

HISTAMÍN H2 BLOKKAR

 

 

Címetidín 600 mg BID

 

Indinavír AUC og Cmin:

Indinavír og címetidín má

(Indinavír 400 mg SD)

 

(Samanborið við indinavír 400 mg SD eitt sér)

gefa samhliða án

 

 

 

skammtaaðlögunar.

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

 

Lóvastatín, símvastatín

 

Indinavír hamlar CYP3A4 og þar af leiðandi er

Ekki má nota lyfin samhliða

 

 

búist við að það auki marktækt plasmaþéttni

vegna aukinnar hættu á

 

 

þessara HMG-CoA redúktasahemla sem eru

vöðvakvilla þar með talið

 

 

mjög háðir CYP3A4 umbroti.

rákvöðvalýsu

 

 

 

 

Rosuvastatín

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

Samsetning ekki ráðlögð.

 

 

Milliverkunarrannsókn á lópínavíri/rítónavíri +

 

 

 

rosuvastatíni:

 

 

 

Rosuvastatín AUC 2,08 -falt

 

 

 

Rosuvastatín Cmax 4,66 -falt

 

 

 

(Verkunarmáti er ekki þekktur)

 

Atorvastatín

 

atorvastatínþéttni

Notið eins lítinn skammt og

 

 

Atorvastatín er ekki eins háð CYP3A4 umbroti

hægt er af atorvastatíni og

 

 

og lóvastatín eða símvastatín.

fylgist gaumgæfilega með.

 

 

 

Gætið varúðar

Pravastatín, flúvastatín

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

Milliverkun óþekkt. Ef

 

 

Umbrot pravastatíns og flúvastatíns eru ekki

enginn annar valkostur er í

 

 

háð CYP3A4. Ekki er hægt að útiloka

boði fylgist gaumgæfilega

 

 

milliverkun um flutningsprótein

með.

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cíklósporín A

 

Cíklósporín A gildi aukast marktækt hjá

CíklósporínA skammta

 

 

sjúklingum á próteasahemlum, að meðtöldu

verður að aðlaga smám

 

 

indinavíri.

saman og fylgjast með

 

 

 

þéttni lyfsins. (Therapeutic

 

 

 

drug monitoring)

GETNAÐARVARNARTÖFLUR

 

 

Noretíndrón/etinýl estradíól

 

Noretíndrón AUC: ↑ 26%

Indinavír og

1/35 1 míkróg QD

 

Noretíndrón Cmin: ↑ 44%

noretíndrón/etinýl estradíól

(Indinavír 800 mg TID)

 

 

1/35 má gefa samhliða án

 

 

 

skammtaaðlögunar.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

PDE5 HEMLAR

 

 

Sildenafíl 25 mg SD

Indinavír AUC: 11%

Sildenafílskammtur á ekki

(Indinavír 800 mg TID)

Sildenafíl AUC 340%

að fara yfir 25 mg að

 

 

hámarki á 48 stunda tímabili

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

hjá sjúklingum sem fá

 

sildenafíls valdi hækkaðri sildenafílþéttni með

samhliða meðferð með

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

indinavíri.

Vardenafíl 10 mg SD

Vardenafíl AUC: ↑ 16-falt

Vardenafílskammtur á ekki

(Indinavír 800 mg TID)

 

að fara yfir 2,5 mg að

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

hámarki á 24 stunda tímabili

 

vardenafíls valdi hækkaðri vardenafílþéttni með

hjá sjúklingum sem fá

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

samhliða meðferð með

 

 

indinavíri.

Tadalafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Tadalafilskammtur á ekki að

 

 

fara yfir 10 mg að hámarki á

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

72 stunda tímabili hjá

 

tadalafíls valdi hækkaðri tadalafílþéttni með

sjúklingum sem fá samhliða

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

meðferð með

 

 

indinavíri.

RÓANDI LYF/

 

 

SVÆFINGARLYF

 

 

Mídazólam (til inndælingar)

Ekki rannsakað, búast má við að samsett gjöf

Ekki má gefa CRIXIVAN

 

auki marktækt þéttni mídazólams, einkum þegar

samhliða mídazólami til

 

mídazólam er gefið til inntöku.

inntöku (sjá kafla 4.3).

 

 

Aðgát skal höfð við

 

Mídazólam verður fyrir umfangsmiklu umbroti

samhliða gjöf CRIXIVAN

 

fyrir tilstilli CYP3A4.

og mídazólams sem gefið er

 

 

með inndælingu. Ef

 

 

CRIXIVAN er gefið

 

 

samhliða mídazólami sem

 

 

gefið er með inndælingu,

 

 

skal það gert á

 

 

gjörgæsludeild undir

 

 

gaumgæfilegu klínísku

 

 

eftirliti vegna hættu á

 

 

öndunarbælingu og/eða

 

 

langvarandi slævingu. Íhuga

 

 

skal að aðlaga skammta

 

 

mídazólams, sérstaklega ef

 

 

gefinn er meira en einn

 

 

stakur skammtur af

 

 

mídazólami.

STERAR

 

 

Dexametasón

Milliverkun ekki rannsökuð.

Gaumgæfilegt eftirlit með

 

áhrif dexametasóns líkleg (CYP3A hömlun).

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni indinavírs er líkleg (CYP3A

aukaverkunum er ráðlagt

 

örvun).

þegar dexametasón er gefið

 

 

samhliða indinavíri.

 

 

 

Tafla 2. Milliverkanir og skammtaráðleggingar við önnur lyf – INDINAVÍR ÖRVAÐ MEÐ RÍTÓNAVÍRI. Engar sértækar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar á 400 mg af indinavíri örvuðu með 100 mg af rítónavíri.

Milliverkanir milli indinavírs/rítónavís og annarra lyfja eru taldar upp í eftirfarandi töflum (aukning er gefin til kynna með „↑“, minnkun með „↓“, engin breyting (≤ +/- 20%) með „↔“, stakur skammtur með „SD“, einu sinni á dag með „QD“, tvisvar á dag með „BID“, þrisvar á dag með „TID“ og fjórum sinnum á dag með „QID“).

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

SÝKINGALYF

 

 

Andretróveirulyf

 

 

Amprenavír

Amprenavír 1200 mg BID AUC ↑90% ásamt

Ekki hefur verið gengið úr

 

800 mg TID af indinavíri einu sér (sjá töflu 1).

skugga um viðeigandi

 

Amprenavír 600 mg BID AUC ↑ 64% ásamt

skammta þessarar

 

100 mg BID af rítónavíri einu sér (samanborið

samsetningar hvað varðar

 

við amprenavír 1200 mg BID eitt sér).

öryggi og verkun. Ekki á að

 

Rítónavír eykur þéttni amprenavírs í sermi

gefa börnum rítónavír mixtúru,

 

vegna CYP3A4 hömlunar.

lausn, samhliða amprenavír

 

Engar upplýsingar um milliverkanir liggja

mixtúru, lausn, vegna hættu á

 

fyrir varðandi samhliða gjöf

eituráhrifum frá hjálparefnum í

 

indinavírs/rítónavírs og amprenavírs.

lausnunum tveimur.

 

 

 

Efavírenz 600 mg QD

Indinavír AUC:25%

Skammtaaukningar

(Indinavír/rítónavír 800/100

Indinavír Cmin ↓ 50%

indinavírs/rítónavírs þegar það

BID)

(Samanborið við indinavír/rítónavír 800/100

er gefið í samsettri meðferð

 

BID ein sér)

með efavírenz hafa ekki verið

 

Rítónavír AUC ↓ 36%

rannsakaðar.

 

 

 

Rítónavír Cmin:39%

 

 

Efavírenz AUC og Cmin : ↔

 

 

 

 

Lyf við mýkóbakteríum

 

 

Rífabútín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Ekki var hægt að gefa

 

rannsökuð. Búast má við minnkaðri

skammtaráðleggingar varðandi

 

indinavírþéttni og aukinni rífabútínþéttni.

indinavír/rítónavír ásamt

 

 

rífabútíni og því er

 

 

samsetningin ekki ráðlögð. Ef

 

 

þörf er á rífabútínmeðferð, á

 

 

að leita annarra lyfja til

 

 

meðferðar við HIV-

 

 

sýkingunni.

Rifampisín

Rifampisín er öflugur CYP3A4 örvi sem sýnt

Ekki má nota rifampisín

 

hefur verið fram á að valdi 92% minnkun á

samhliða CRIXIVAN þegar

 

AUC indinavírs, sem getur leitt til

það er gefið með lágskammta

 

ófullnægjandi veiruvirkni og myndunar

rítónavíri (sjá kafla 4.3).

 

ónæmis. Á meðan reynt var að yfirvinna

 

 

minnkaða útsetningu með því að auka skammt

 

 

á öðrum próteasa hömlum með rítónavíri, sást

 

 

mikil aukning á áhrifum í lifur.

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Önnur sýkingalyf

 

 

Atóvakón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Rítónavír örvar glúkúróneringu og

gaumgæfilega með

 

því er búist við að það lækki plasmaþéttni

meðferðaráhrifum og

 

atóvakóns.

aukaverkunum þegar atóvakón

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Erýtrómýcín, ítrakónazól

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni erýtrómýcíns og ítrakónazóls.

aukaverkunum þegar

 

 

erýtrómýcín eða ítrakónazól

 

 

eru gefin samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Ketókónazól

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni ketókónazóls. Samhliða gjöf

aukaverkunum þegar

 

rítónavírs og ketókónazóls olli aukinni tíðni

ketókónazól er gefið samhliða

 

aukaverkana í meltingarvegi og lifur.

indinavíri/rítónavíri. Íhuga á

 

 

skammtaminnkun

 

 

ketókónazóls þegar það er

 

 

gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

VERKJALYF

 

 

Fentanýl

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni fentanýls.

aukaverkunum þegar fentanýl

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Metadón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Nauðsynlegt getur reynst að

 

rannsökuð.

auka metadónskammt þegar

 

 

það er gefið samhliða

 

Óörvað indinavír hefur ekki marktæk áhrif á

indinavíri/rítónavíri. Íhuga á

 

AUC fyrir metadón (sjá töflu 1 hér að framan).

skammtaaðlögun á grundvelli

 

 

klínískrar svörunar sjúklings

 

Vart hefur orðið við lækkað AUC fyrir

við metadónmeðferðinni.

 

metadón með öðrum rítónavírörvuðum

 

 

próteasahemlum.

 

 

Rítónavír getur örvað glúkúróneringu

 

 

metadóns.

 

Morfín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Morfíngildi geta lækkað vegna

gaumgæfilega með

 

örvunar á glúkúróneringu af völdum rítónavírs

meðferðaráhrifum og

 

sem gefið er samhliða.

aukaverkunum þegar morfín er

 

 

gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Dígoxín 0,4 mg SD

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Rítónavír getur aukið

Rítónavír 200 mg BID

rannsökuð.

dígoxíngildi vegna breytingar

 

Dígoxín AUC: 22%

á dígoxínútflæði fyrir tilstilli

 

 

P-glýkópróteins. Mælt er með

 

 

að fylgst sé gaumgæfilega með

 

 

dígoxíngildum þegar dígoxín

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Fylgjast á með

Rítónavír 400 mg BID

rannsökuð.

segavarnarviðmiðum þegar

 

R-warfaríngildi geta lækkað sem veldur minni

warfarín er gefið samhliða

 

segavörn vegna örvunar CYP1A2 og CYP2C9

indinavíri/rítónavíri.

 

fyrir tilstilli rítónavírs.

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamazepín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því má búast við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni karbamazepíns.

aukaverkunum þegar

 

 

karbamazepín er gefið

 

 

samhliða indinavíri/rítónavíri.

Dívalpróex, lamótrígín,

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

fenýtóín

rannsökuð. Rítónavír örvar oxun fyrir tilstilli

gaumgæfilega með þéttni í

 

CYP2C9 og glúkúróneringu og er því búist við

sermi eða meðferðaráhrifum

 

að það lækki plasmaþéttni krampastillandi

þegar þessi lyf eru gefin

 

lyfja.

samhliða indinavíri/rítónavíri.

 

 

Fenýtóín getur lækkað þéttni

 

 

rítónavírs í sermi.

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Trazódón 50 mg SD

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Gæta skal varúðar þegar

Rítónavír 200 mg BID

rannsökuð. Trazódón AUC: 2,4-falt.

trazódón er notað ásamt

 

Vart varð við aukningu á tíðni

indinavíri/rítónavíri og hefja

 

trazódóntengdra aukaverkana þegar það var

meðferð með trazódóni með

 

gefið samhliða rítónavíri.

minnsta skammti og fylgjast

 

 

með klínískri svörun og

 

 

þolanleika.

ANDHISTAMÍN

 

 

Fexófenadín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

Rítónavír getur breytt útflæði fexófenadíns

meðferðaráhrifum og

 

fyrir tilstilli P-glýkópróteins þegar þau eru

aukaverkunum þegar

 

gefin samhliða sem veldur aukinni þéttni

fexófenadín er gefið samhliða

 

fexófenadíns.

indinavíri/rítónavíri.

Lóratídín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

Indinavír og rítónavír hamla CYP3A4 og því

meðferðaráhrifum og

 

er búist við að þau auki plasmaþéttni

aukaverkunum þegar lóratídín

 

lóratídíns.

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

KALSÍUMGANGALOKAR

 

 

Díltíazem 120 mg QD

Díltíazem AUC0-24klst: 43%

Íhuga á skammtabreytingu

(Indinavír/rítónavír 800/100

Indinavír/rítónavír AUC:

kalsíumgangaloka þegar þeir

BID)

 

eru gefnir samhliða

Amlódípín 5 mg QD

Amlódípín AUC0-24klst: 80%

indinavíri/rítónavíri þar sem

(Indinavír/rítónavír 800/100

Indinavír/rítónavír AUC:

það getur valdið aukinni

BID)

 

svörun.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

Sömu ráðleggingar og fyrir

 

 

indinavír án

 

 

rítónavírörvunar (sjá töflu

 

 

1).

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cíklósporín A

Eftir að hafin var gjöf indinavírs/rítónavírs

Aðlaganir á cíklósporín A

(Indinavír/rítónavír 800/100

800/100 BID eða lópínavírs/rítónavírs

skömmtum á að gera í

BID)

400/100 BID þurfti að minnka skammt

samræmi við lægstu mæld

 

cíklósporíns A í 5-20% af fyrri skammti til að

blóðgildi fyrir cíklósporín A.

 

halda cíklósporín A gildum innan

 

 

lækningarlegra marka í einni rannsókn.

 

Takrólímus

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og er því búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni takrólímus.

aukaverkunum þegar

 

 

takrólímus er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

PDE5 HEMLAR

 

 

Sildenafíl, tadalafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Sömu leiðbeiningar varðandi

 

 

sildenafíl og tadalafíl og

 

 

varðandi indinavír án

 

 

rítónavírörvunar (sjá töflu 1).

Vardenafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Vardenafílskammtur á ekki að

 

 

fara yfir 2,5 mg að hámarki á

 

 

72 stunda tímabili þegar hann

 

 

er gefinn ásamt örvuðum

 

 

próteasahemli.

RÓANDI

 

 

LYF/SVÆFINGARLYF

 

 

Búspírón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni búspíróns.

aukaverkunum þegar búspírón

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Mídazólam (til inndælingar)

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Ekki má gefa CRIXIVAN með

 

rannsökuð. Búast má við að samsett gjöf auki

rítónavíri samhliða mídazólami

 

marktækt þéttni mídazólams, einkum þegar

til inntöku (sjá kafla 4.3).

 

mídazólam er gefið til inntöku (CYP3A4

Aðgát skal höfð við samhliða

 

hömlun).

gjöf CRIXIVAN með

 

 

rítónavíri og mídazólams sem

 

 

gefið er með inndælingu. Ef

 

 

CRIXIVAN með rítónavíri er

 

 

gefið samhliða mídazólami

 

 

sem gefið er með inndælingu,

 

 

skal það gert á gjörgæsludeild

 

 

undir gaumgæfilegu klínísku

 

 

eftirliti vegna hættu á

 

 

öndunarbælingu og/eða

 

 

langvarandi slævingu. Íhuga

 

 

skal að aðlaga skammta

 

 

mídazólams, sérstaklega ef

 

 

gefinn er meira en einn stakur

 

 

skammtur af mídazólami.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

STERAR

 

 

Dexametasón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

dexametasónáhrifum líkleg (CYP3A

meðferðaráhrifum og

 

bæling).

aukaverkunum þegar

 

plasmaþéttni indinavírs líkleg (CYP3A

dexametasón er gefið samhliða

 

örvun).

indinavíri/rítónavíri.

Varðandi upplýsingar um fæðu eða áhrif fæðu á frásog indinavírs (sjá kafla 4.2 og 5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki eru til nægar rannsóknir hjá þunguðum konum. Indinavír ætti aðeins að vera notað á meðgöngu ef væntanlegt gagn af meðferðinni vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið. Þar sem verulega lægri útsetning fyrir fæðingu hefur komið fram í fámennri rannsókn á þunguðum HIV-sjúklingum og vegna þess hversu takmarkaðar upplýsingarnar um sjúklingahópinn eru, er ekki mælt með að indinavír sé notað hjá þunguðum HIV-sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Of hátt bilirúbíngildi í blóði, yfirleitt skráð sem hækkað ósamtengt bilirúbín, hefur átt sér stað hjá 14% sjúklinga í meðferð með indinavíri. Þar sem ekki er vitað hvort indinavír veldur lífeðlisfræðilega of háum bilirúbín gildum hjá nýburum, skal ekki gefa þunguðum konum indinavír þegar líður að fæðingu, nema að vandlega athuguðu máli (sjá kafla 4.8).

Hjá Rhesus öpum, þegar indinavír var gefið nýburum, olli það vægri aukningu á þeirri tímabundnu lífeðlisfræðilegu hækkun á bilirúbíni sem á sér stað hjá tegundinni fyrst eftir fæðingu. Þegar Rhesus apar fengu indinavír á síðasta þriðjungi meðgöngu olli það ekki slíkri aukningu hjá nýburum, en aðeins takmarkað magn indinavírs fór yfir fylgju.

Brjóstagjöf

HIV-smituðum konum er ráðlagt að hafa börn sín ekki undir nokkrum kringumstæðum á brjósti, svo forðast megi HIV-smit. Það er ekki vitað hvort indinavír skilst út í brjóstamjólk kvenna. Gefa skal mæðrum fyrirmæli um að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif meðferðar með CRIXIVAN á frjósemi karla eða kvenna.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engar upplýsingar eru fyrir hendi sem benda til þess að indinavír hafi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engu að síður skal upplýsa sjúklinga um að sundl og þokusýn hafa átt sér stað hjá sjúklingum í meðferð með indinavíri.

4.8Aukaverkanir

Nýrnasteinamyndun hefur komið fyrir hjá um 10% sjúklinga sem hafa verið meðhöndlaðir með ráðlögðum (óörvuðum) skammti af CRIXIVAN í safngreiningu í klínískum samanburðarrannsóknum (sjá einnig töflu hér að neðan og í kafla 4.4)

Klínískar aukaverkanir hjá 5% sjúklinga sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum (fjöldi = 309) í 24 vikur, sem skráðar voru af rannsakendum sem mögulega, líklega eða örugglega tengdar CRIXIVAN eru taldar upp hér á eftir. Margar þessara aukaverkana voru einnig þekktar sem algengar aukaverkanir sem voru til staðar áður en CRIXIVAN meðferð hófst eða voru algengt sjúkdómsástand hjá þessum hópi sjúklinga. Þessar aukaverkanir voru: ógleði (35,3%), höfuðverkur (25,2%), niðurgangur (24,6%), þreyta/slen (24,3%), útbrot (19,1%), bragðskynstruflanir (19,1%), húðþurrkur (16,2%), kviðverkir (14,6%), uppköst (11,0%), svimi (10,7%). Að undanskildum húðþurrki, útbrotum og bragðskynstruflunum var tíðni klínískra aukaverkana svipuð eða hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með öðrum núkleósíð hliðstæðum gegn retróveirum, en hjá sjúklingum sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum. Þessar niðurstöður varðandi öryggi notkunar lyfsins í heild voru svipaðar fyrir þá 107 sjúklinga sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum í allt að 48 vikur. Aukaverkanir svo sem nýrnasteinamyndun geta leitt til truflunar á lyfjameðferð.

Í klínískum samanburðarrannsóknum sem gerðar voru víðsvegar um heiminn, fengu u.þ.b.

2000 sjúklingar indinavír eitt sér eða samhliða öðrum andretróveirulyfjum (zídóvúdíni, didanósíni, stavúdíni og/eða lamivúdíni). Flestir þeirra voru fullorðnir karlmenn af hvíta kynstofninum (15% konur).

Indinavír breytti ekki gerð, tíðni eða alvarleika helstu þekktu aukaverkana zidovúdíns, didanósíns og lamivúdíns.

Eftirfarandi aukaverkanir hafa verið tilkynntar meðan á klínískum rannsóknum hjá fullorðnum stóð og/eða eftir að CRIXIVAN einlyfjameðferð og/eða CRIXIVAN í samsettri andretróveirulyfjameðferð kom á almennan markað.

Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Að auki hefur hefur verið greint frá aukaverkunum eftir markaðssetningu lyfsins*. Þar sem um er að ræða upplýsingar sem fengist hafa með aukaverkanatilkynningum er ekki hægt að ákvarða tíðnina.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

CRIXIVAN

Blóð og eitlar

Mjög

aukning á meðalstærð rauðra blóðkorna (MCV),

 

algengar

fækkun daufkyrninga

 

Tíðni ekki

auknar sjálfkrafa blæðingar hjá sjúklingum með

 

þekkt*

dreyrasýki, blóðleysi þar með talið brátt

 

 

rauðkornarjúfandi blóðleysi, blóðflagnafæð (sjá

 

 

kafla 4.4).

 

 

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

bráðaofnæmislík viðbrögð

 

þekkt*

 

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

CRIXIVAN

Efnaskipti og næring

Tíðni ekki

ný tilfelli sykursýki eða blóðsykurshækkunar eða

 

þekkt*

sykursýki sem er til staðar versnar, hækkun

 

 

þríglýseríða, kólesterólhækkun

Taugakerfi

Mjög

höfuðverkur, sundl

 

algengar

 

 

Algengar

svefnleysi, snertiskynsminnkun, náladofi.

 

Tíðni ekki

dofi í munni

 

þekkt*

 

Meltingarfæri

Mjög

ógleði, uppköst, niðurgangur, meltingartruflunanir

 

algengar

 

 

Algengar

vindgangur, munnþurrkur, vélindabakflæði

 

Tíðni ekki

lifrarbólga, þ.m.t. skráð tilfelli lifrarbilunar,

 

þekkt*

brisbólga

Lifur og gall

Mjög

einangruð einkennalaus hækkun á bilirúbíni í blóði,

 

algengar

hækkun á ALAT og ASAT

 

Tíðni ekki

óeðlileg lifrarstarfssemi

 

þekkt*

 

Húð og undirhúð

Mjög

útbrot, þurr húð

 

algengar

 

 

Algengar

kláði

 

Tíðni ekki

útbrot þ.m.t. regnbogaroði (erythema multiforme)

 

þekkt*

og Stevens Johnson heilkenni, ofnæmis æðabólga

 

 

(hypersensitivity vasculitis), hárlos, aukið litarefni,

 

 

ofsakláði, inngrónar táneglur og/eða

 

 

naglgerðisbólga.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

CRIXIVAN

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

vöðvaverkir

 

Tíðni ekki

vöðvaþroti, rákvöðvalýsa, hækkun

 

þekkt*

kreatínfosfókínasa (CPK), beindrep (sjá kafla 4.4),

 

 

liðgrenndarbólga

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög

blóðmiga, prótínmiga, kristallamiga

 

algengar

 

 

Algengar

nýrnasteinamyndun, þvaglátstregða

 

Tíðni ekki

nýrnasteinamyndun, í sumum tilfellum samfara

 

þekkt*

skerðingu á nýrnastarfsemi eða bráðri nýrnabilun;

 

 

nýra- og skjóðubólga; millivefsbólga í nýrum,

 

 

stundum í tengslum við útfellingar

 

 

indinavírkristalla. Hjá sumum sjúklingum gekk

 

 

millivefsbólga í nýrum ekki til baka þrátt fyrir að

 

 

indinavír meðferð væri hætt, nýrnastarfsbilun,

 

 

nýrnabilun, hvítfrumnamiga (sjá kafla 4.4)

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög

máttleysi/þreyta, bragðskynstruflanir, kviðverkur

aukaverkanir á íkomustað

algengar

 

 

 

 

Efnaskipti

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa getur aukist meðan á andretróveirumeðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Nýrnasteinamyndun

Nýrnasteinamyndun, þ.á m. verkur í síðu með eða án blóðs í þvagi (hér er einnig átt við blóð í þvagi sem aðeins er greinanlegt við smásjárskoðun), var skráð hjá u.þ.b. 10% (252/2.577) sjúklinga sem fengu CRIXIVAN í ráðlögðum skömmtum í klínískum rannsóknum, samanborið við 2,2% hjá viðmiðunarhópnum. Yfirleitt var ekki um skerðingu á nýrnastarfsemi að ræða og vökvagjöf ásamt tímabundnu hléi á CRIXIVAN meðferð (t.d. 1 - 3 dagar) nægðu til meðferðar.

Hækkun á bilirúbíni í blóði

Einangruð einkennalaus hækkun á bilirúbíni í blóði (heildarbilirúbín 2,5 mg/dl, 43 µmól/l), sem fyrst og fremst hefur verið skráð sem hækkun á ósamtengdu bilirúbíni og hefur í sjaldgæfum tilvikum verið tengt við hækkun á ALAT, ASAT eða alkalískum fosfatasa, hefur átt sér stað hjá u.þ.b. 14% sjúklinga sem fengu CRIXIVAN meðferð eina sér eða í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn retróveirum. Flestir sjúklinganna héldu áfram á CRIXIVAN meðferð án þess að dregið væri úr skömmtum og bilirúbíngildin lækkuðu hægt og sígandi í grunngildi. Of hátt bilirúbín var algengara þegar skammtar voru stærri en 2,4 g/dag en þegar þeir voru minni en 2,4 g/dag.

Börn

Í klínískum rannsóknum á börnum (≥ 3 ára), voru aukaverkanir svipaðar þeim sem áttu sér stað hjá fullorðnum nema tíðni nýrnasteinamyndunar var hærri, 29% (20/70) hjá börnum sem fengu CRIXIVAN. Gröftur í þvagi af óþekktum orsökum, án einkenna sást hjá 10,9% (6/55) sjúklinga sem fengu CRIXIVAN. Í sumum þessara tilvika var um væga hækkun á kreatíníni í blóði að ræða.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ofskömmtun hefur verið skráð hjá sjúklingum í CRIXIVAN meðferð. Algengustu einkennin sem skráð hafa verið eru einkenni frá meltingarfærum (s.s. ógleði, uppköst og niðurgangur) og einkenni frá nýrum (s.s. nýrnasteinamyndun, verkur í síðu og blóð í þvagi).

Ekki er vitað hvort indinavír skilst út með kviðskilun og blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar, próteasahemill, ATC flokkur JO5AE02

Verkunarháttur

Indinavír er hemill á samskeytta (recombinant) HIV-1- og HIV-2-próteasa með u.þ.b. tífalt meiri sértækni fyrir HIV-1-próteasa en HIV-2-próteasa. Indinavír binst á afturkræfan hátt við virka setið á próteasanum, er þar með samkeppnishemill á ensímið og kemur í veg fyrir skiptingu (cleavage) forstigsfjölliða (precursor polyproteins) veirunnar, sem annars á sér stað á lokastigi mótunar nýrrar veiru. Ófullmótaðar veirur geta ekki valdið sýkingu eða komið af stað nýju sýkingarferli. Indinavír var ekki marktækur hemill á heilkjörnungapróteasana renín, caþepsín D, elastasa og storkuþátt Xa, hjá mönnum.

Örverufræði

Indinavír, af styrkleika 50 – 100 nM, olli 95% hömlun (IC95) á veirudreifingu (miðað við veirusýkta samanburðarrækt sem ekki fékk meðferð), í ræktuðum T-eitilfrumum úr mönnum og einkjörnungum/átfrumum úr mönnum, sýktum með HIV-1-afbrigðum LAI, MN, RF og átfrumu- “tropic” afbrigði SF-162. Indinavír, af styrkleika 25 – 100 nM, olli 95% hömlun á veirudreifingu í ræktuðum mítógen-virkjuðum einkjarnafrumum úr blóði manna, sýktum með ýmsum (aðallega klínískum) afbrigðum af HIV-1 þ.á m. einöngruðum afbrigðum ónæmum fyrir zídóvúdíni og einnig fyrir hemlum á afturvirka umritunarensímið sem ekki eru núkleósíð (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors). Samverkandi (synergistic) áhrif gegn retróveirum komu fram þegar indinavír og ýmist zídóvúdín, dídanósín eða hemill á afturvirka umritunarensímið sem ekki er núkleósíð, voru sett í rækt T-eitilfruma úr mönnum sem sýktar voru af LAI afbrigði HIV-1.

Lyfjaónæmi

Hjá sumum sjúklingum hækkuðu veiruRNA gildi að nýju, en engu að síður hélst fjöldi CD4 frumna oft meiri en hann hafði verið fyrir meðferð. Þegar bæling á veiruRNA í blóði var ekki lengur til staðar var yfirleitt um að ræða ónæm veiruafbrigði sem komin voru í stað næmu veirunnar. Fylgni var milli

ónæmismyndunar og uppsöfnunar stökkbreytinga í erfðaefni veirunnar, sem leiddi til þess að nýjar amínósýrur voru tjáðar af veirupróteasanum.

Að minnsta kosti ellefu amínósýrustaðir í próteasanum hafa verið tengdir indinavír ónæmi: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Hlutverk þessara amínósýrustaða í myndun ónæmis er margþætt. Engin þessara amínósýrubreytinga var nauðsynleg né nægjanleg ein sér til þess að valda ónæmi. Til dæmis hafði engin ein eða tvær amínósýrubreytingar nægjanleg áhrif til að auka mælanlegt ( fjórfalt) ónæmi fyrir indinavíri, heldur var ónæmismyndunin háð því með hvaða hætti fleiri amínósýrubreytingar komu saman. Hins vegar var ónæmismyndunin almennt meiri eftir því sem fleiri af fyrrgreindum ellefu amínósýrubreytingum voru til staðar. Hjá þeim sjúklingum sem urðu fyrir því að veiruRNA hækkaði að nýju meðan þeir voru á indinavír einu sér, 800 mg á átta tíma fresti, voru breytingar aðeins á þremur stöðum hjá flestum sjúklinganna: V82 (í A eða F), M46 ( í I eða L), og L10 (í I eða R). Aðrar breytingar áttu sér sjaldnar stað. Þær amínósýrubreytingar sem áttu sér stað virtust verða hver á eftir annarri en ekki í neinni ákveðinni röð, líklega vegna stöðugrar veirueftirmyndunar.

Þess skal getið að minnkun á bælingu veiruRNA átti sér oftar stað þegar indinavír meðferð var hafin með minni skömmtum en ráðlögðum skömmtum til inntöku, 2,4 g/dag. Því skal hefja indinavír meðferð með ráðlögðum skömmtum til þess að auka bælingu á veirueftirmyndun og koma þannig í veg fyrir að fram komi ónæm veira.

Samhliða notkun indinavírs og núkleósíð hliðstæðna (hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið núkleósíð hliðstæður áður) getur dregið úr hættunni á ónæmismyndun bæði gegn indinavíri og núkleósíð hliðstæðum. Í einni samanburðarrannsókn, veitti samsett meðferð með núkleósíð hliðstæðum (þriggja lyfja meðferð með zídóvúdíni og didanósíni) vörn gegn mörgum veirum sem tjá a.m.k. eina amínósýrubreytingu sem tengist ónæmismyndun bæði fyrir indinavír (13/24 á móti 2/20 í

24. meðferðarviku) og fyrir núkleósíð hliðstæðum (10/16 á móti 0/20 í 24. meðferðarviku).

Krossónæmi

Veirur með minnkað næmi fyrir indinavíri, einangraðar frá HIV-1-sjúklingum, sýndu ýmis mynstur og mismunandi stig krossónæmis við marga mismunandi HIV-próteasahemla, þ.á m. voru rítónavír og saquinavír. Fullkomið krossónæmi kom fram milli indinavírs og rítónavírs, en krossónæmi við saquinavír var mismunandi eftir veiruafbrigðum. Margar amínósýrubreytinganna sem settar voru í samband við ónæmi fyrir rítónavíri og saquinavíri voru einnig tengdar ónæmi fyrir indinavíri.

Lyfhrif

Fullorðnir

Meðferð með indinavíri einu sér eða í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn retróveirum (þ.e. núkleósíð hliðstæðum) hefur fram að þessu dregið úr magni veirunnar og fjölgað CD4 eitilfrumum hjá sjúklingum með færri en 500 CD4 frumur/mm3.

Íeinni birtri rannsókn var 20 HIV-sýktum sjúklingum með ógreinanlegt veirumagn í plasma (<200 eintök/ml) sem fengu indinavír 800 mg á 8 klukkustunda fresti skipt með opnu

víxlfyrirkomulagi yfir á indinavír/rítónavír 400/100 mg á 12 klukkustunda fresti. Átján sjúklingar voru með til loka rannsóknarinnar í 48. viku. Veirumagn hélst <200 eintök/ml í 48 vikur hjá öllum sjúklingunum.

Íannarri birtri rannsókn voru metin verkun og öryggi indinavírs/rítónavírs 400/100 mg á

12 klukkustunda fresti hjá 40 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum. Þrjátíu sjúklingar luku 48 vikna meðferð. Í 4. viku var Cmin fyrir indinavír 500 ng/ml með töluverðum breytileika á lágmarksgildum (á bilinu 5 til 8.100 ng/ml). Þegar greining á þeim sem meðhöndla átti (ITT) var gerð voru 65% sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og hjá 50% var

veirumagn <50 eintök/ml; skv. meðferðargreiningu (on treatment analysis) voru 96% sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og hjá 74% var veirumagn <50 eintök/ml.

Áttatíu sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum voru skráðir í þriðju birtu rannsóknina. Í þessari opnu, óslembiröðuðu rannsókn á einum hópi fengu sjúklingar meðferð með stavúdíni og lamívúdíni auk indinavírs/rítónavírs 400/100 mg á 12 klukkustunda fresti. Sextíu og tveir sjúklingar voru með til loka rannsóknarinnar í 96. viku. Samkvæmt greiningu á þeim sem meðhöndla átti (ITT) var hlutfall sjúklinga með HIV RNA sem nam <50 eintökum/ml 68,8% og samkvæmt meðferðargreiningu (on treatment analysis) var það 88,7% í 96. viku.

Sýnt hefur verið fram á að indinavír eitt sér eða í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum (zídóvúdíni/stavúdíni og lamivúdíni) hægir á klínískum framgangi sjúkdómsins í samanburði við núkleósíð hliðstæður og hefur viðvarandi áhrif á magn veirunnar í blóði og fjölda CD4 frumna.

Hjá sjúklingum með reynslu af zídóvúdíni dró samsett meðferð með indinavíri, zídóvúdíni og lamivúdíni úr líkunum á “AIDS defining illness or death” (ADID) eftir 48 vikur úr 13% í 7%, í samanburði við það að bæta lamivúdíni við zidovúdín. Á sama hátt minnkaði indinavír, með eða án zidóvúdíns, líkurnar á ADID eftir 48 vikur úr 15% þegar zídóvúdín var gefið eitt sér í u.þ.b. 6% þegar indinavír var gefið eitt sér eða í samsettri meðferð með zidovúdíni, hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð gegn retróveirum.

Áhrif á magn veirunnar í blóði voru staðfastlega greinilegri hjá sjúklingum sem fengu indinavír í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum, en hlutfall þeirra sjúklinga sem höfðu veiruRNA undir mælanlegum mörkum (500 eintök/ml) var mismunandi milli rannsókna. Í 24. viku var hlutfallið frá 40% upp í meira en 80%, en þetta hlutfall er yfirleitt stöðugt í langan tíma þegar sjúklingunum er fylgt eftir. Á sama hátt hafa áhrifin á fjölda CD4 frumna tilhneigingu til að vera meira áberandi hjá sjúklingum sem fá indinavír í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum en hjá þeim sem fá indinavír eitt sér. Þessi áhrif eru viðvarandi, í hverri rannsókn fyrir sig, einnig þegar sjúklingunum er fylgt eftir í langan tíma.

Börn

Tvær klínískar rannsóknir á 41 barni (4 til 15 ára) voru hannaðar til þess að meta öryggi þess að taka lyfið, verkun gegn retróveirum og lyfjahvörf indinavírs í samsettri meðferð með stavúdíni og lamivúdíni. Í einni rannsókn, var hlutfall sjúklinga með veiruRNA minna en 400 eintök/ml 60% í 24. viku. Meðalaukning á fjölda CD4 frumna var 242 frumur/mm3 og hlutfallsleg meðalaukning CD4 frumna var 4.2%. Í 60. viku var hlutfall sjúklinga, með veiru-RNA minna en 400 eintök/ml, 59%. Í annarri rannsókn, var hlutfall sjúklinga, með veiru-RNA minna en 400 eintök/ml, 59% í 16. viku.

Meðalaukning á fjölda CD4 frumna var 73 frumur/mm3 og hlutfallsleg meðalaukning CD4 frumna var 1,2%. Í 24. viku var hlutfall sjúklinga, með veiruRNA minna en 400 eintök/ml, 60%.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Indinavír frásogast hratt á fastandi maga, hámarksblóðþéttni næst eftir 0,8 klst. ± 0,3 klst. (meðaltal ± staðalfrávik). Þegar skammtar voru á bilinu 200 – 800 mg kom fram meiri aukning á blóðþéttni indinavírs en sem samsvarar skammtahlutfallinu. Þegar skammtar voru á bilinu 800 – 1.000 mg var frávikið frá skammtahlutfalli minna áberandi. Þar sem helmingunartíminn er stuttur 1,8 ± 0,4 klst., átti sér einungis stað örlítil aukning á blóðþéttni eftir endurtekna skammta. Aðgengi eftir einn stakan

800 mg skammt af indinavíri var u.þ.b. 65% (90% CI, 58 – 72%).

Gögn úr rannsóknum á stöðugu ástandi (steady state) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum gefa til kynna að dægurbreytingar séu á lyfjahvörfum indinavírs. Eftir meðferð með 800 mg af indinavíri á 8 klst. fresti var hámarks plasmaþéttni (Cmax) 15550 nM eftir morgunskammtinn, 8720 nM eftir miðdegisskammtinn og 8880 nM eftir kvöldskammtinn. Samsvarandi plasmaþéttni var 220 nM 8 klst.

eftir morgunskammtinn, 210 nM 8 klst. eftir miðdegisskammtinn og 370 nM 8 klst. eftir kvöldskammtinn. Ekki er vitað um þýðingu þessara niðurstaðna á aukningu indinavírs fyrir tilstilli rítónavírs. Í einni rannsókn þar sem gefin voru 800 mg á átta tíma fresti, hjá HIV-jákvæðum fullorðnum sjúklingum, fengust eftirfarandi niðurstöður þegar jafnvægi var náð:

AUC0-8 klst27813 nM*klst. (90% öryggisbil = 22185, 34869), hámarksblóðþéttni 11144 nM (90% öryggisbil = 9192, 13512) og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku 211 nM (90% öryggisbil = 163, 274).

Áhrif fæðu

Við stöðugt ástand eftir gjöf 800 mg/100 mg af indinavíri/rítónavíri á 12 klst. fresti með fitusnauðri máltíð fengust eftirfarandi niðurstöður, í einni rannsókn á heilbrigðum einstaklingum: AUC0-12 klst 116067 nM*klst (90% öryggisbil = 101680, 132490), hámarks blóðþéttni 19001 nM (90% öryggisbil = 17538, 20588) og blóðþéttni 12 klst. eftir inntöku 2274 nM (90% öryggisbil = 1701, 3042). Enginn marktækur munur á útsetningu kom fram þegar skammturinn var gefinn með fituríkri máltíð.

Örvuð indinavír skammtaáætlun. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf indinavírs í tengslum við lágskammta rítónavír. Lyfjahvörf indinavírs (400 mg) ásamt rítónavíri (100 mg) sem skammtað var tvisvar á dag voru könnuð í tveimur rannsóknum. Gerð var lyfjahvarfagreining í annarri rannsókninni á nítján sjúklingum og voru miðgildi indinavírs hvað varðar AUC 0-12 klst.

25421 nM*klst. (á bilinu 21489-36236 nM*klst.), Cmax 5758 nM (á bilinu 5056-6742 nM) og Cmin 239 (á bilinu 169-421 nM). Lyfjahvarfaviðmiðin í hinni rannsókninni voru sambærileg.

Hjá HIV-jákvæðum börnum sem fengu indinavír hörð hylki, 500 mg/m2 á átta tíma fresti, var AUC0-8 klst. 27412 nM*klst., hámarksblóðþéttni 12182 nM og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku

122 nM. AUC gildi og hámarksblóðþéttni voru sambærileg við það sem átti sér stað hjá fullorðnum HIV-sýktum einstaklingum sem fengu ráðlagðan skammt, 800 mg á átta tíma fresti, en athuga ætti að blóðþéttni átta tímum eftir inntöku var lægri.

Sýnt hefur verið fram á að kerfisbundin útsetning fyrir indinavír minnkar eins og við á á meðgöngutímanum (PACTG 358. 800 mg af Crixivan á 8 klst. fresti + 200 mg af zidóvúdíni á 8 klst.

fresti auk 150 mg af lamivúdíni tvisvar á dag). Meðal indinavír plasma AUCo-8klst við viku 30-32 á meðgöngu (n = 11) var 9231 nM*klst, sem er 74% (95% CI: 50%, 86%) lægra en sást 6 vikum eftir

barnsburð. Sex af þessum 11 sjúklingum (55%) voru með meðal indinavír plasmaþéttingu 8 klst. eftir skammtagjöf (Cmin) fyrir neðan áreiðanleikamörk rannsóknarinnar. Lyfjahvörf indinavírs hjá þessum 11 sjúklingum 6 vikum eftir barnsburð var almennt svipaður og sást í annarri rannsókn á sjúklingum sem ekki voru þungaðir (sjá kafla 4.6).

Þegar indinavír var tekið inn með máltíð sem var hitaeiningarík, fitu- eða próteinrík, seinkaði það og dró úr frásogi indinavírs. AUC gildi lækkaði um u.þ.b. 80% og Cmax minnkaði um u.þ.b. 86%. Þegar indinavír var tekið inn með léttri máltíð (t.d. ristuðu brauði með sultu eða ávaxtamauki, eplasafa og kaffi með undanrennu eða fitulítilli mjólk og sykri eða kornflögum með undanrennu eða fitulítilli mjólk og sykri) var blóðþéttni álíka og þegar indinavír er tekið á fastandi maga.

Lyfjahvörf indinavírs sem tekið var inn sem salt indinavírsúlfats (úr opnuðu hörðu hylki) og var blandað í eplamauk voru almennt sambærileg við lyfjahvörf indinavírs teknu inn í heilum hörðum hylkjum á fastandi maga. Hjá HIV-sýktum börnum voru gildin eftirfarandi þegar indinavír var tekið

inn í eplamauki: AUC0-8 klst. var 26980 nM*klst., hámarksblóðþéttni var 13711 nM og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku var 146 nM.

Dreifing

Indinavír var aðeins að hluta til bundið plasmapróteinum hjá mönnum (39% óbundið).

Engar upplýsingar eru fyrir hendi um það hvort indinavír fer yfir blóð-heilaþröskuldinn hjá mönnum.

Umbrot

Sjö meginumbrotsefni greindust og umbrotsleiðirnar reyndust vera glúkúróníðtenging við pýridínköfnunarefnisatómið, pýridín-N-oxun með og án 3’-hýdroxýleringar á indan-hringnum, 3’- hýdroxýlering á indani, p-hýdroxýlering á fenýlmetýlhlutanum og N-depýridómetýlering með eða án 3’-hýdroxýleringarinnar. In vitro rannsóknir á lifrarmíkrósómum úr mönnum sýndu að CYP3A4 er eina P450 ísóensímið sem gegnir mikilvægu hlutverki í oxun indinavírs. Greining á blóð- og þvagsýnum frá einstaklingum sem fengu indinavír sýndi að umbrotsefni indinavírs höfðu litla próteinasahamlandi verkun.

Brotthvarf

Þegar skammtar á bilinu 200 – 1.000 mg voru gefnir sjálfboðaliðum og HIV-sýktum sjúklingum varð aukning á útskilnaði indinavírs í þvagi örlítið meiri en sem samsvaraði skammtahlutfallinu. Útskilnaður indinavírs á tímaeiningu (clearance) um nýru (116 ml/mín) er óháður blóðþéttninni þegar um lækningalega skammta er að ræða. Minna en 20% indinavírs skilst út um nýru. Meðalútskilnaður óbreytts lyfs með þvagi eftir einn skammt á fastandi maga var 10,4% eftir 700 mg skammt og 12,0% eftir 1.000 mg skammt. Indinavír skilst hratt út, helmingunartími þess er 1,8 klukkustundir.

Ákveðnir sjúklingahópar

Lyfjahvörf indinavírs virðast vera óháð kynþætti.

Ekki er klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum indinavírs hjá HIV-jákvæðum konum eða karlmönnum.

Sjúklingar sem höfðu væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og klínísk einkenni skorpulifrar höfðu einkenni um minnkað umbrot indinavírs sem olli u.þ.b. 60% hærra meðalgildi AUC eftir 400 mg skammt. Meðalhelmingunartími indinavírs jókst í u.þ.b. 2,8 klukkustundir.

5.3Forklínískar upplýsingar

Kristallar hafa komið fram í þvagi hjá rottum, einum apa og einum hundi. Kristallarnir hafa ekki verið settir í samband við lyfjaorsakaðan nýrnaskaða. Hjá rottum sem fengu 160 mg/kg/dag af indinavíri jókst þyngd skjaldkirtils og skjaldkirtilsfrumum fjölgaði (thyroidal follicular cell hyperplasia) vegna aukins útskilnaðar þýroxíns. Þyngdaraukning lifrar átti sér stað hjá rottum sem fengu 40 mg/kg/dag af indinavíri og henni fylgdi stækkun lifrarfruma (hepatocellular hypertrophy) þegar skammtar voru

320 mg/kg/dag.

Hámarksskammtur af indinavíri sem ekki var banvænn var a.m.k. 5000 mg/kg hjá rottum og músum, en það var stærsti skammturinn sem gefinn var í rannsóknum á bráðum eiturverkunum.

Rannsóknir á rottum sýndu að upptaka indinavírs í heilavef var takmörkuð, flutningur um sogæðakerfið var hraður og útskilnaður í mjólk hjá mjólkandi rottum var verulegur. Flutningur indinavírs yfir fylgju var marktækur hjá rottum, en takmarkaður hjá kanínum.

Stökkbreytingar

Indinavír olli hvorki stökkbreytingum né eiturverkunum á erfðaefni í rannsóknum með og án virkjunar efnaskipta.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram hjá músum sem fengu þá hámarksskammta sem þær þoldu, en það samsvaraði því að þær væru útsettar fyrir tvöföldum til þreföldum klínískum skömmtum. Hjá rottum, sem voru útsettar fyrir samsvarandi skömmtum, var tíðni kirtilæxla í skjaldkirtli (thyroid adenomas) aukin, líklega í tengslum við aukna seytun skjaldvakakveikju (TSH) vegna aukins útskilnaðar þýroxíns. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir menn er líklega takmörkuð.

Eiturverkun á þroska

Eiturverkanarannsóknir á þroska sem gerðar voru á rottum, kanínum og hundum (með skömmtum sem útsettu dýrin fyrir álíka miklu eða örlítið meira magni en menn eru útsettir fyrir) sýndu ekkert sem benti til þess að lyfið gæti valdið vansköpunum. Engar ytri breytingar né breytingar á innyflum komu fram hjá rottum, en tíðni fjölgunar rifja og hálsrifja var aukin. Hjá kanínum og hundum komu engar ytri breytingar fram, og ekki heldur breytingar á innyflum eða beinagrind. Hjá rottum og kanínum greindust hvorki áhrif á fjölda fóstra sem komust lífs af né þyngd þeirra. Hjá hundum kom fram örlítið aukin tíðni fósturhvarfa (foetal resorption), en öll fóstur þeirra dýra sem fengu lyfið voru lífvænleg, og tíðni lifandi fóstra hjá dýrum í lyfjameðferð var sambærileg við tíðnina í samanburðarhópnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkisins: Vatnsfrír laktósi, magnesíumsterat.

Í hylkinu sjálfu: Gelatín, títantvíoxíð (E171),

prentblek; indigótín (E132).

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegu íláti. Geymið ílátið vel lokað til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

HDPE glas með pólýprópýlen tappa, innsiglað með þynnu. Inniheldur 180, 270 eða 360 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðirnar séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Í glösunum eru þurrkefni sem á ekki að fjarlægja.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu, markaðsleyfis: 04. október 1996

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júlí 2011

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

CRIXIVAN 400 mg hörð hylki.

2. INNIHALDSLÝSING

Eitt hylki inniheldur indinavírsúlfat sem samsvarar 400 mg af indinavíri.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert 400 mg hylki inniheldur 149,6 mg af laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hylkin eru hálfgagnsæ, hvít og árituð ‘CRIXIVAN™ 400 mg’ með grænu.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

CRIXIVAN er ætlað samhliða andretróveirunúkleósíð-hliðstæðum (analogues) til meðferðar á HIV-1-sýktum fullorðnum einstaklingum.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

CRIXIVAN meðferð skal veitt af læknum sem hafa reynslu af að meðhöndla HIV-sýkingar. Samkvæmt nýjustu gögnum um lyfhrif indinavírs verður að nota það með öðrum lyfjum gegn retróveirum. Ef indinavír er notað eitt sér koma fljótlega fram ónæmar veirur (sjá kafla 5.1).

Skammtar

Ráðlagður skammtur til inntöku af indinavír er 800 mg á 8 tíma fresti.

Upplýsingar úr rannsóknum sem birtar hafa verið gefa til kynna að CRIXIVAN 400 mg ásamt rítónavíri 100 mg sem bæði eru gefin tvisvar á dag til inntöku geti verið annar valkostur við skammtaáætlun. Tillagan byggist á takmörkuðum, birtum upplýsingum (sjá kafla 5.2).

Þegar ítrakónazól eða ketókónazól er gefið samhliða skal íhuga að minnka skammta indinavírs í 600 mg á 8 tíma fresti (sjá kafla 4.5).

Sérstakir sjúklingahópar

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum sem hafa væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar, skal minnka indinavír skammtinn í 600 mg á 8 tíma fresti. Þessi ráðlegging byggir á takmörkuðum upplýsingum um lyfjahvörf (sjá kafla 5.2). Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi og þess vegna er ekki hægt að ráðleggja sérstaka skammta handa þeim (sjá kafla 4.4).

Skert nýrnastarfsemi

Öryggi lyfsins hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hefur ekki verið metið, en minna en 20% af indinavíri skilst út í þvagi sem óbreytt lyf eða umbrotsefni (sjá kafla 4.4).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun CRIXIVAN hjá börnum yngri en 4 ára (sjá kafla 5.1 og 5.2). Fyrirliggjandi upplýsingar fyrir börn eldri en 4 ára eru tilgreindar í kafla 4.8, 5.1 og 5.2.

Lyfjagjöf

Hörðu hylkin skal gleypa heil.

Þar sem taka skal CRIXIVAN á 8 tíma fresti, ætti að setja upp hentuga áætlun fyrir sjúklinginn. Hámarksfrásog næst þegar CRIXIVAN er tekið inn án fæðu, en með vatni, einum tíma fyrir máltíð eða tveimur tímum eftir máltíð. Að öðrum kosti má taka CRIXIVAN inn með léttri fitusnauðri máltíð.

Ef CRIXIVAN er gefið með rítónavír má gefa það með eða án fæðu.

Til þess að tryggja að sjúklingurinn fái nægan vökva er mælt með því að fullorðnir drekki a.m.k. 1,5 lítra af vökva á sólarhring.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Indinavír, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða lyfjum sem hafa þrönga, lækningalega verkun og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Hömlun á CYP3A4, bæði af völdum CRIXIVAN og rítónavírs, getur leitt til hækkaðrar plasmaþéttni slíkra lyfja og hugsanlega alvarlegra eða lífshættulegra viðbragða (sjá kafla 4.5).

CRIXIVAN, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða amíódaróni, terfenadíni, cisapríði, astemízóli, quetiapíni, alprazólami, tríazólami, mídazólami til inntöku (varðandi aðvörun um mídazólam sem er gefið með inndælingu, sjá kafla 4.5), pímózíði, ergotafleiðum, simvastatíni eða lóvastatíni (sjá kafla 4.4).

Ekki má nota rifampisín samhliða CRIXIVAN, hvort sem það er gefið með eða án lágskammta rítónavíri (sjá kafla 4.5). Ekki má nota indinavír samhliða náttúrulyfjum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.5).

Að auki má ekki að gefa indinavír ásamt rítónavíri samhliða alfúzósíni, meperídíni, píroxíkami, própoxýfeni, beprídíli, enkaínídi, flekanídi, própafenóni, kínidíni, fúsídínsýru, klózapíni, klórazepati, díazepami, estazólami og flúrazepami.

Sjúklingum með vantempraðan lifrarsjúkdóm má ekki gefa indinavír ásamt rítónavíri þar sem umbrot og brotthvarf rítónavírs fer aðallega fram í lifur (sjá kafla 4.4).

Þerar CRIXIVAN er notað ásamt rítónavíri á að athuga hvort frekari frábendingar er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rítónavír.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nýrnasteinamyndun og píplu og millivefsnýrnabólga (tubulointerstitial nephritis) Nýrnasteinamyndun hefur átt sér stað í tengslum við indinavír meðferð hjá fullorðnum með heildartíðni 12,4% (í einstökum rannsóknum var tíðnin á bilinu 4,7% til 34,4%). Heildartíðni

nýrnasteinatilfella eykst með aukinni útsetningu fyrir CRIXIVAN en áhættan verður hinsvegar fremur stöðug með tímanum. Í sumum tilfellum hefur nýrnasteinamyndun átt sér stað í tengslum við skerta nýrnastarfsemi eða bráða nýrnabilun, en í flestum þessara tilfella hafa skerðing á nýrnastarfsemi og nýrnabilun gengið til baka. Ef einkenni um nýrnasteinamyndun koma fram, þ.á m. verkur í síðu með eða án blóðs í þvagi (hér er einnig átt við blóð í þvagi sem aðeins er greinanlegt við smásjárskoðun), skal gera tímabundið hlé á meðferðinni (t.d. í 1 - 3 daga) meðan á bráðu nýrnasteinakasti stendur, eða hugsanlega hætta meðferðinni. Hægt er framkvæma þvagrannsókn (urinalysis), mæla BUN og kreatínín í blóði og framkvæma ómskoðun af blöðru og nýrum. Fullnægjandi vökvagjöf er ráðlögð fyrir alla sjúklinga sem eru í indinavír meðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Þegar sjúklingum er veitt læknismeðferð gegn nýrnasteinum (hvort sem þeir hafa fengið þá einu sinni eða oftar) er mikilvægt að gefa þeim nægilegt magn af vökva og einnig getur verið nauðsynlegt að gera tímabundið hlé á meðferðinni (t.d. í einn til þrjá daga) meðan á bráðu nýrnasteinakasti stendur, eða hætta meðferðinni alveg.

Komið hafa fram tilfelli af millivefs nýrnabólgu með merg kölkun (medullary calcification) og barkarvisnun (cortical atrophy) hjá sjúklingum með alvarlega einkennalausa hvítfrumnamigu (> 100 frumur/”high power field”). Íhuga ætti þvagskimun hjá sjúklingum þar sem áhættan er meiri. Nánari rannsóknar gæti verið þörf ef að um þráláta alvarlega einkennalausa hvítfrumnamigu er að ræða.

Milliverkanir

Indinavír skal nota með varúð samhliða lyfjum sem eru öflugir innleiðarvirkjar CYP3A4. Gjöf indinavírs samhliða slíkum lyfjum getur leitt til lægri blóðþéttni indinavírs og þar með aukinni hættu á ófullnægjandi meðferð og getur einnig ýtt undir myndun ónæmis

(sjá kafla 4.5).

Ef indinavír er gefið með rítónavíri er mögulegt að milliverkanirnar aukist. Skoða skal kaflann um milliverkanir í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir rítónavír um hugsanlegar milliverkanir við önnur lyf.

Atazanavír, sem og indinavír tengjast óbeinni hækkun á bilirúbíni í blóði (indirect (unconjugated) hyperbilirubinemia) vegna hömlunar á UDP-glúkúrónsýltransferasa (UGT). Samhliða gjöf atazanavírs með eða án rítónavírs og Crixivan hefur ekki verið rannsökuð og ekki er mælt með samhliða gjöf þessara lyfja vegna hættu á versnun þessara aukaverkana.

Ekki er mælt með samhliða notkun indinavírs og lóvastatíns eða simvastatíns vegna aukinnar hættu á vöðvakvilla (myopathy), þar með talið rákvöðvalýsu (rhabdomyolysis). Á grundvelli rannsóknar á milliverkunum við lópínavír/rítónavír er ekki mælt með samhliða gjöf rosuvastatíns og próteasahemla Einnig skal gæta varúðar ef indinavír er notað samhliða atorvastatíni. Ekki er vitað um milliverkanir indinavírs eða indinavírs/rítónavírs við pravastatín eða flúvastatín (sjá kafla 4.5).

Við samhliða gjöf CRIXIVAN og sildenafíls, tadalafíls og vardenafíls (PDE5 hemlar) má búast við aukinni plasmaþéttni þessara efnasambanda sem getur leitt til fleiri aukaverkana sem tengjast PDE5- hemlum, þar á meðal lágþrýstings, sjóntruflana og sístöðu reðurs (sjá kafla 4.5).

HIV-smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Brátt rauðkornarjúfandi blóðleysi

Brátt rauðkornarjúfandi blóðleysi hefur verið skráð, sem var í sumum tilvikum alvarlegt og ágerðist hratt. Þegar greining hefur verið staðfest skal veita viðeigandi meðferð við rauðkornarjúfandi blóðleysi og getur það m.a. falið í sér að hætta indinavír meðferð.

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við andretróveirumeðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um áhrif meðferðar en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um neina sérstaka meðferð. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV-meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Lifrarsjúkdómar

Öryggi og verkun indinavírs hafa ekki verið staðfest hjá sjúklingum með undirliggjandi alvarlega lifrarsjúkdóma. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem fá samsetta andretróveirumeðferð eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar og jafnvel lífshættulegar aukaverkanir í lifur. Þegar um er að ræða samhliða veiruhamlandi meðferð gegn lifrarbólgu B eða C ættu læknar einnig að kynna sér upplýsingar um þau lyf.

Sjúklingar með fyrirliggjandi lifrarsjúkdóm, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu verða oftar fyrir truflunum á lifrarstarfsemi meðan á samsettri andretróveiru meðferð stendur og ætti að fylgjast með þeim í samræmi við staðlaðar venjur. Ef fram koma merki um versnandi lifrarsjúkdóm hjá slíkum sjúklingum ætti að íhuga að grípa inn í eða stöðva meðferðina.

Sést hafa aukin tilfelli nýrnasteinakvilla þegar sjúklingum með undirliggjandi lifrarsjúkdóma er gefið indinavír.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að samsett andretróveirumeðferð er hafin. Dæmin sem um ræðir eru sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis carinii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsofnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Sjúklingar sem einnig hafa aðra sjúkdóma

Hjá sjúklingum með dreyrasýki A eða B sem fengið hafa próteasahemla, hafa verið skráðar auknar blæðingar þ.á m. sjálfkrafa blæðingar í húð (hematomas) og í liði. Sumum sjúklingunum var gefinn storkuþáttur VIII. Í meira en helmingi tilvikanna sem skráð voru, var meðferð með próteasahemlum haldið áfram eða hún hafin að nýju eftir að meðferð var stöðvuð. Orsakasamhengi er til staðar, enda þótt verkunarhátturinn sé óþekktur. Sjúklingum með dreyrasýki skal gerð grein fyrir því að mögulegt sé að blæðingar aukist.

Sjúklingum með væga eða miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi vegna skorpulifrar skal gefa minni skammta af indinavír vegna minna umbrots þess (sjá kafla 4.2).

Rannsóknir hafa ekki verið gerðar hjá sjúklingum með verulega skerðingu á lifrarstarfsemi. Þar sem slíkar rannsóknir hafa ekki verið gerðar skal gæta varúðar vegna mögulegrar hækkunar á blóðþéttni indinavírs.

Öryggi þess að taka lyfið hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi, en minna en 20% af indinavíri skilst út um nýru sem óbreytt lyf eða umbrotsefni (sjá kafla 4.2).

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað samsetta andretróveirumeðferð í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Laktósi

Lyfið inniheldur 299,2 mg af laktósa í hverjum 800 mg skammti (stakur hámarksskammtur). Sjúklingar með sjaldgæfu erfðarsjúkdómana galaktósa-óþol (galactose intolerance), Lapp laktasaskort (Lapp lactase deficiency) eða glúkósa/galaktósa vanfrásogsheilkenni (glucose-galactose malabsorption) ættu ekki að taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Indinavír umbrotnar fyrir tilstilli sýtókróm P450 ensímsins CYP3A4. Því geta lyf sem einnig umbrotna fyrir tilstilli þessa ensíms eða hafa áhrif á virkni CYP3A4, haft áhrif á umbrot indinavírs. Af sömu ástæðu getur indinavír einnig haft áhrif á umbrot annarra efna sem umbrotna eftir þessu ferli. Örvað indinavír (indinavír með rítónavíri) getur haft samleggjandi áhrif á lyfjahvörf efna sem umbrotna eftir CYP3A4 ferlinu þar sem bæði rítónavír og indinavír hamla sýtókróm P450 ensíminu CYP3A4.

Indinavír með eða án rítónavírs á ekki að gefa samhliða lyfjum sem hafa þrönga lækningalega verkun og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Hömlun á CYP3A4, bæði af völdum CRIXIVAN og rítónavírs, getur leitt til hækkaðrar plasmaþéttni slíkra lyfja og hugsanlega alvarlegra eða lífshættulegra viðbragða. CRIXIVAN, með eða án rítónavírs, skal ekki gefa samhliða amíódaróni, terfenadíni, cisapríði, astemízóli, quetiapíni, alprazólami, tríazólami, mídazólami til inntöku (varðandi aðvörun um mídazólam sem er gefið með inndælingu, sjá eftirfarandi töflur 1 og 2 ), pímózíði, ergotafleiðum, simvastatíni eða lóvastatíni. Að auki á ekki að gefa indinavír ásamt rítónavíri samhliða alfúzósíni, meperídíni, píroxíkami, própoxýfeni, beprídíli, enkaíníði, flekaníði, própafenóni, kínidíni, fúsídínsýru, klózapíni, klórazepati, díazepami, estazólami og flúrazepami.

Ekki má nota indinavír samhliða rifampisíni eða náttúrulyfjum sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) (sjá kafla 4.5).

Lyf þau sem talin eru upp hér að framan eru ekki endurtekin í töflum 1 og 2 nema fyrir liggi sérstakar milliverkanaupplýsingar.

Sjá einnig kafla 4.2 og 4.3.

Tafla 1. Milliverkanir og skammtaráðleggingar við önnur lyf – ÓÖRVAÐ INDINAVÍR

Milliverkanir milli indinavírs og annarra lyfja eru taldar upp í eftirfarandi töflum (aukning er gefin til kynna með „↑“, minnkun með „↓“, engin breyting (≤ +/- 20%) með „↔“, stakur skammtur með „SD“, einu sinni á dag með „QD“, tvisvar á dag með „BID“, þrisvar á dag með „TID“ og fjórum sinnum á dag með „QID“).

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

SÝKINGALYF

 

 

Andretróveirulyf

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

 

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

 

samhliða gjöf

Núkleósíð bakritahemlar(NRTI)

 

 

Dídanósín

 

Formleg rannsókn á milliverkunum hefur ekki

Indinavír og lyfjaform með

Lyfjaform með stuðpúða

 

farið fram. Eðlilegt (súrt) sýrustig í maga getur

didanósíni sem inniheldur

(buffer)

 

verið nauðsynlegt fyrir ákjósanlegt frásog

stuðpúða (buffer) skal gefa

 

 

indinavírs, en hins vegar brotnar dídanósín hratt

með a.m.k. einnar

 

 

niður fyrir tilstilli sýrunnar og því er didanósín

klukkustundar millibili á

 

 

framleitt með hjálparefnum sem hækka

fastandi maga.

 

 

sýrustigið (pH).

 

 

 

Virkni gegn retróveirum var óbreytt þegar

 

 

 

dídanósín var gefið 3 klst. eftir meðferð með

 

 

 

indinavíri.

 

 

 

 

 

Dídanósín sýruþolið 400 mg

 

Indinavír:

Má gefa án nokkurra

SD

 

(Samanborið við indinavír 800 mg SD eitt sér)

takmarkana varðandi

(Indinavír 800 mg SD)

 

Dídanósín:

lyfjagjafartíma eða fæðu.

Stavúdín 40 mg BID

 

Indinavír AUC:

Indinavír og

(Indinavír 800 mg TID)

 

Indinavír Cmin :↔

núkleósíðbakritahemla má

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

gefa samhliða án

 

 

Stavudine AUC: ↑ 21%

skammtaaðlögunar.

 

 

 

 

 

Stavudine Cmin: ekki metið

 

Zídóvúdín 200 mg TID

 

Indinavír AUC:

 

(Indinavír 1.000 mg TID)

 

Indinavír Cmin:

 

 

 

(Samanborið við Indinavír 1.000 mg TID eitt

 

 

 

sér)

 

 

 

Zídóvúdín AUC:

 

 

 

Zídóvúdín Cmin: ↑ 51%

 

 

 

 

 

Zídóvúdín/Lamivúdín

 

Indinavír AUC:

 

200/150 mg TID

 

Indinavír Cmin:

 

(Indinavír 800 mg TID)

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

 

Zídóvúdín AUC: ↑ 39%

 

 

 

Zídóvúdín Cmin:

 

 

 

Lamivúdín AUC:

 

 

 

Lamivúdín Cmin:

 

 

 

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru

 

 

núkleósíð (NNRTI)

 

 

Delavirdín 400 mg TID

 

Indinavír AUC: ↑ 53%

Hugleiða á

(Indinavír 600 mg TID)

 

Indinavír Cmin ↑ 298%

skammtaminnkun

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

CRIXIVAN í 400-600 mg á

 

 

 

8 klukkustunda fresti.

Delavirdín 400 mg TID

 

Indinavír AUC: ↔

 

Indinavír 400 mg TID

 

Indinavír Cmin: ↑ 118%

 

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

 

Delavirdín:

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Efavirenz 600 mg QD

Indinavír AUC: 46%

Ekki er hægt að gefa neinar

(Indinavír 1.000 mg TID)

Indinavír Cmin: 57%

sértækar

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

skammtaráðleggingar.

 

Stærri skammtur (1.000 mg TID) af indinavíri

 

 

vegur ekki upp á móti örvunaráhrifum

 

 

efavírenz.

 

Efavirenz 200 mg QD

Indinavír AUC: 31%

 

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin: 40%

 

 

Efavirenz AUC:

 

 

 

 

Nevirapín 200 mg BID

Indinavír AUC: 28%

Íhuga á að auka skammt

(Indinavír 800 mg TID)

Nevírapín: (CYP3A örvun)

indinavírs í 1.000 mg á

 

 

8 klst. fresti ef það er gefið

 

 

með nevírapíni.

Próteasahemlar

 

 

Amprenavír 1200 mg BID

Amprenavír AUC: ↑ 90%

Ekki hefur verið gengið úr

(Indinavír 1200 mg BID)

Indinavír:

skugga um viðeigandi

 

 

skammta þessarar

 

 

samsetningar hvað varðar

 

 

öryggi og verkun.

Atazanavír

Milliverkun ekki rannsökuð

Ekki er mælt með samhliða

 

 

gjöf atazanavírs með eða án

 

 

rítónavírs og Crixivan vegna

 

 

aukinnar hættu á

 

 

gallrauðadreyra

 

 

(hyperbilirubinemia) (sjá

 

 

kafla 4.4)

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Rítónavír 100 mg BID

Indinavír AUC24klst:178%

Ekki hefur verið gengið úr

(Indinavír 800 mg BID)

Indinavír Cmin:11-falt;

skugga um viðeigandi

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

skammta þessarar

 

sér*)

samsetningar hvað varðar

 

Rítónavír AUC: 72%

öryggi og verkun. Klínískar

 

Rítónavír Cmin: 62%

bráðabirgða-upplýsingar

 

 

gefa til kynna að

 

 

CRIXIVAN 400 mg ásamt

 

Indinavír AUC24klst:266%

rítónavíri 100 mg, bæði

Rítónavír 200 mg BID

Indinavír Cmin:24-falt;

gefin til inntöku tvisvar á

(Indinavír 800 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

dag, geti verið annar

 

sér*)

valkostur við skömmtun (sjá

 

Rítónavír AUC: 96%

kafla 5.2). Örvaður

 

Rítónavír Cmin: 371%

skammtur sem nemur

 

 

800 mg af indinavíri/100 mg

 

Indinavír AUC24klst:220%

af rítónavíri tvisvar á dag

Rítónavír 400 mg BID

Indinavír Cmin:↑ 24-falt

eykur hættu á

(Indinavír 800 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

aukaverkunum.

 

sér*)

 

 

Rítónavír AUC24klst:

 

 

Indinavír AUC24klst:68%

 

Rítónavír 400 mg BID

Indinavír Cmin: ↑ 10-falt

 

(Indinavír 400 mg BID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

 

 

sér*)

 

 

Rítónavír AUC24klst:

 

Rítónavír 100 mg BID

Indinavír AUC and Cmin: ↔

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt

 

(Indinavír 400 mg BID)

sér*)

 

 

(*)fyrri samanburðarhópar

 

 

 

 

Saquinavír 600 mg SD (hart

Saquinavír AUC: 500%

Ekki hefur verið gengið úr

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 190%

skugga um viðeigandi

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 600 mg SD (hart

skammta þessarar

 

hlauphylki) eitt sér)

samsetningar hvað varðar

 

 

öryggi og verkun.

Saquinavír 800 mg SD (mjúkt

Saquinavír AUC: 620%

 

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 450%

 

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 800 mg SD (mjúkt

 

 

hlauphylki) eitt sér)

 

Saquinavír 1200 mg SD (mjúkt

Saquinavír AUC: 360%

 

hlauphylki)

Saquinavír Cmin: 450%

 

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við saquinavír 1200 mg (mjúkt

 

 

hlauphylki) eitt sér)

 

 

Í tilhögun rannsóknarinnar er ekki gert ráð fyrir

 

 

endanlegu mati á áhrifum saquinavírs á

 

 

indinavír, en gefið er til kynna að aukning á

 

 

AUC8klst. indinavírs sé minna en tvöföld meðan

 

 

á samhliða gjöf saquinavirs stendur.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Sýklalyf

 

 

Súlfametoxazól/ Trímetóprím

Indinavír AUC og Cmin:

Indinavír og

800 mg/160 mg BID

(Samanborið við indinavír 400 mg QID eitt sér)

súlfametoxazól/trímetóprím

(Indinavír 400 mg QID)

Súlfametoxazól AUC og Cmin:

má gefa samhliða án

 

 

skammtaaðlögunar.

Lyf við sveppasýkingum

 

 

Flúkónazól 400 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 24%

Indinavír og flúkónazól má

(Indinavír 1.000 mg TID)

Indinavír Cmin:

gefa samhliða án

 

(Samanborið við indinavír 1.000 mg TID eitt

skammtaaðlögunar.

 

sér)

 

 

 

 

Ítrakónazól 200 mg BID

Indinavír AUC:

Mælt er með að minnka

(Indinavír 600 mg TID)

Indinavír Cmin: ↑ 49%

skammt CRIXIVAN í

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

600 mg á 8 klukkustunda

 

 

fresti þegar ítrakónazól er

 

 

gefið samhliða.

Ketókónazól 400 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 20%

Íhuga á að minnka skammt

(Indinavír 600 mg TID)

Indinavír Cmin: ↑ 29%

CRIXIVAN í 600 mg á

Ketókónazól 400 mg QD

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

8 klukkustunda fresti.

 

 

(Indinavír 400 mg TID)

Indinavír AUC ↓ 56%

 

 

Indinavír Cmin ↓ 27%

 

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

 

 

 

 

Lyf við mýkóbakteríum

 

 

Ísóníazíð 300 mg QD

Indinavír AUC og Cmin: ↔

Indinavír og Ísóníazíð má

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

gefa samhliða án

 

Ísóníazíð AUC og Cmin:

skammtaaðlögunar.

Rífabútín 300 mg QD

Indinavír AUC ↓ 34%

Skammtaminnkun á

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin : ↓ 39%

rífabútíni og

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

skammtaaukning á

 

 

CRIXIVAN hefur ekki

 

Rífabútín AUC: ↑ 173%

verið staðfest í klínískum

 

Rífabútín Cmin: ↑ 244%

rannsóknum. Því er ekki

 

(Samanborið við rífabútín 300 mg QD eitt sér)

mælt með samhliða gjöf

 

 

þessara lyfja. Ef þörf er á

 

 

rífabútín meðferð er mælt

Rífabútín 150 mg QD

Indinavír AUC: ↓ 32%

með að leita eftir öðrum

(Indinavír 800 mg TID)

Indinavír Cmin: ↓ 40%

valkosti við meðhöndlun

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

HIV sýkingarinnar

 

Rífabútín AUC*: ↑ 54%

 

 

Rífabútín Cmin*: ↑ 99%

 

 

(*Samanborið við rífabútín 300 mg QD eitt sér.

 

 

Engar upplýsingar hafa fengist þar sem rífabútín

 

 

150 mg QD ásamt indinavíri 800 mg TID eru

 

 

borin saman við 150 mg af rífabútíni einu sér)

 

 

 

 

Rifampisín 600 mg QD

Indinavír AUC: 92%

Ekki má nota rifampisín

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

ásamt indinavíri.

 

Þessi áhrif eru til komin vegna örvunar

 

 

CYP3A4 fyrir tilstilli rifampisíns.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

VERKJALYF

 

 

Metadón 20-60 mg QD

Indinavír AUC: ↔

Indinavír og metadón má

(Indinavír 800 mg TID)

(Samanborið við indinavír 800 mg TID hjá fyrri

gefa samhliða án

 

samanburðarhópum)

skammtaaðlögunar.

 

Metadón AUC og Cmin:

 

LYF VIÐ HJART-

 

 

SLÁTTARTRUFLUNUM

 

 

Kínidín 200 mg SD

Indinavír AUC og Cmin: ↔

Gæta skal varúðar og

(Indinavír 400 mg SD)

(Samanborið við indinavír 400 mg SD)

fylgjast með

 

kínidínþéttni líkleg (CYP3A4 hömlun fyrir

meðferðarþéttni kínidíns

 

tilstilli indinavírs)

þegar það er gefið samhliða

 

 

CRIXIVAN. Ekki má nota

 

 

indinavír/

 

 

rítónavír ásamt kínidíni.

ASTMALYF

 

 

Teófýllín 250 mg SD

Teófýllín AUC og Cmin: ↔

Indinavír og teófýllín má

(Indinavír 800 mg TID)

 

gefa samhliða án

 

 

skammtaaðlögunar.

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín

Ekki rannsakað, samsett gjöf getur leitt til

Skammta warfaríns getur

 

hækkaðra warfaríngilda.

þurft að aðlaga.

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamazepín, fenóbarbítal,

Indinavír er hemill á CYP3A4 og þess vegna er

Mælt er með að fylgst sé

fenýtóín

búist við að það auki plasmaþéttni þessara

gaumgæfilega með

 

krampastillandi lyfja. Samhliða notkun lyfja

meðferðaráhrifum og

 

sem örva CYP3A4, svo sem karbamazepíns,

aukaverkunum þegar þessi

 

fenóbarbítals og fenýtóíns, geta dregið úr

lyf eru gefin samhliða

 

plasmaþéttni indinavírs.

indinavíri.

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Venlafaxín 50 mg TID

Indinavír AUC: 28%

Ekki er vitað um klínískt

(Indinavír 800 mg SD)

(Samanborið við indinavír 800 mg SD eitt sér)

vægi þessarar niðurstöðu.

 

Venlafaxín og virka umbrotsefnið O-desmetýl-

 

 

venlafaxín:

 

GEÐROFSLYF

 

 

Quetiapín

Ekki rannsakað. Vegna CYP3A hömlunar fyrir

Samhliða gjöf indinavírs og

 

tilstilli indinavírs er búist við aukningu á þéttni

quetiapíns getur aukið

 

quetiapíns.

plasmaþéttni quetiapíns og

 

 

leitt til quetiapín tengdra

 

 

eiturverkunar, þar með talið

 

 

dá. Ekki má gefa quetiapín

 

 

samhliða indinavíri (sjá

 

 

kafla 4.3).

KALSÍUMGANGALOKAR

 

 

Díhýdrópýrídín: t.d. felódípín,

þéttni díhýdrópýrídín kalsíumgangaloka

Gæta skal varúðar og

nífedípín, níkardípín

 

klínískt eftirlit með

 

Kalsíumgangalokar umbrotna fyrir tilstilli

sjúklingum ráðlagt.

 

CYP3A4 sem indinavír er hemill á.

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

 

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

 

samhliða gjöf

NÁTTÚRULYF

 

 

Jóhannesarjurt (Hypericum

 

Indinavír AUC: 54%

Jurtaafurðir sem innihalda

perforatum) 300 mg TID

 

Indinavír Cmin: ↓ 81%

jóhannesarjurt má ekki nota

(Indinavír 800 mg TID)

 

(Samanborið við indinavír 800 mg TID eitt sér)

samhliða Crixivan. Ef

 

 

Lækkun á þéttni indinavírs vegna örvunar

sjúklingur er þegar farinn að

 

 

jóhannesarjurtar á lyfjaumbroti og/eða

taka jóhannesarjurt skal

 

 

flutningspróteinum.

stöðva inntöku

 

 

 

jóhannesarjurtar, mæla

 

 

 

veirumagn og einnig styrk

 

 

 

indinavírs ef hægt er.

 

 

 

Styrkur indinavírs gæti

 

 

 

aukist þegar inntaka

 

 

 

jóhannesarjurtar er stöðvuð,

 

 

 

og aðlaga gæti þurft

 

 

 

CRIXIVAN skammtinn að

 

 

 

því. Þessi örvunaráhrif gætu

 

 

 

staðið í allt að tvær vikur

 

 

 

eftir að meðferð með

 

 

 

jóhannesarjurt er hætt.

 

 

 

 

HISTAMÍN H2 BLOKKAR

 

 

Címetidín 600 mg BID

 

Indinavír AUC og Cmin:

Indinavír og címetidín má

(Indinavír 400 mg SD)

 

(Samanborið við indinavír 400 mg SD eitt sér)

gefa samhliða án

 

 

 

skammtaaðlögunar.

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

 

Lóvastatín, símvastatín

 

Indinavír hamlar CYP3A4 og þar af leiðandi er

Ekki má nota lyfin samhliða

 

 

búist við að það auki marktækt plasmaþéttni

vegna aukinnar hættu á

 

 

þessara HMG-CoA redúktasahemla sem eru

vöðvakvilla þar með talið

 

 

mjög háðir CYP3A4 umbroti.

rákvöðvalýsu

 

 

 

 

Rosuvastatín

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

Samsetning ekki ráðlögð.

 

 

Milliverkunarrannsókn á lópínavíri/rítónavíri +

 

 

 

rosuvastatíni:

 

 

 

Rosuvastatín AUC 2,08 -falt

 

 

 

Rosuvastatín Cmax 4,66 -falt

 

 

 

(Verkunarmáti er ekki þekktur)

 

Atorvastatín

 

atorvastatínþéttni

Notið eins lítinn skammt og

 

 

Atorvastatín er ekki eins háð CYP3A4 umbroti

hægt er af atorvastatíni og

 

 

og lóvastatín eða símvastatín.

fylgist gaumgæfilega með.

 

 

 

Gætið varúðar

Pravastatín, flúvastatín

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

Milliverkun óþekkt. Ef

 

 

Umbrot pravastatíns og flúvastatíns eru ekki

enginn annar valkostur er í

 

 

háð CYP3A4. Ekki er hægt að útiloka

boði fylgist gaumgæfilega

 

 

milliverkun um flutningsprótein

með.

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cíklósporín A

 

Cíklósporín A gildi aukast marktækt hjá

CíklósporínA skammta

 

 

sjúklingum á próteasahemlum, að meðtöldu

verður að aðlaga smám

 

 

indinavíri.

saman og fylgjast með

 

 

 

þéttni lyfsins. (Therapeutic

 

 

 

drug monitoring)

GETNAÐARVARNARTÖFLUR

 

 

Noretíndrón/etinýl estradíól

 

Noretíndrón AUC: ↑ 26%

Indinavír og

1/35 1 míkróg QD

 

Noretíndrón Cmin: ↑ 44%

noretíndrón/etinýl estradíól

(Indinavír 800 mg TID)

 

 

1/35 má gefa samhliða án

 

 

 

skammtaaðlögunar.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

PDE5 HEMLAR

 

 

Sildenafíl 25 mg SD

Indinavír AUC: 11%

Sildenafílskammtur á ekki

(Indinavír 800 mg TID)

Sildenafíl AUC 340%

að fara yfir 25 mg að

 

 

hámarki á 48 stunda tímabili

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

hjá sjúklingum sem fá

 

sildenafíls valdi hækkaðri sildenafílþéttni með

samhliða meðferð með

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

indinavíri.

Vardenafíl 10 mg SD

Vardenafíl AUC: ↑ 16-falt

Vardenafílskammtur á ekki

(Indinavír 800 mg TID)

 

að fara yfir 2,5 mg að

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

hámarki á 24 stunda tímabili

 

vardenafíls valdi hækkaðri vardenafílþéttni með

hjá sjúklingum sem fá

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

samhliða meðferð með

 

 

indinavíri.

Tadalafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Tadalafilskammtur á ekki að

 

 

fara yfir 10 mg að hámarki á

 

Líklegt er að samhliða gjöf CRIXIVAN og

72 stunda tímabili hjá

 

tadalafíls valdi hækkaðri tadalafílþéttni með

sjúklingum sem fá samhliða

 

samkeppnishömlun á umbrotum.

meðferð með

 

 

indinavíri.

RÓANDI LYF/

 

 

SVÆFINGARLYF

 

 

Mídazólam (til inndælingar)

Ekki rannsakað, búast má við að samsett gjöf

Ekki má gefa CRIXIVAN

 

auki marktækt þéttni mídazólams, einkum þegar

samhliða mídazólami til

 

mídazólam er gefið til inntöku.

inntöku (sjá kafla 4.3).

 

 

Aðgát skal höfð við

 

Mídazólam verður fyrir umfangsmiklu umbroti

samhliða gjöf CRIXIVAN

 

fyrir tilstilli CYP3A4.

og mídazólams sem gefið er

 

 

með inndælingu. Ef

 

 

CRIXIVAN er gefið

 

 

samhliða mídazólami sem

 

 

gefið er með inndælingu,

 

 

skal það gert á

 

 

gjörgæsludeild undir

 

 

gaumgæfilegu klínísku

 

 

eftirliti vegna hættu á

 

 

öndunarbælingu og/eða

 

 

langvarandi slævingu. Íhuga

 

 

skal að aðlaga skammta

 

 

mídazólams, sérstaklega ef

 

 

gefinn er meira en einn

 

 

stakur skammtur af

 

 

mídazólami.

STERAR

 

 

Dexametasón

Milliverkun ekki rannsökuð.

Gaumgæfilegt eftirlit með

 

áhrif dexametasóns líkleg (CYP3A hömlun).

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni indinavírs er líkleg (CYP3A

aukaverkunum er ráðlagt

 

örvun).

þegar dexametasón er gefið

 

 

samhliða indinavíri.

 

 

 

Tafla 2. Milliverkanir og skammtaráðleggingar við önnur lyf – INDINAVÍR ÖRVAÐ MEÐ RÍTÓNAVÍRI. Engar sértækar milliverkanarannsóknir hafa verið gerðar á 400 mg af indinavíri örvuðu með 100 mg af rítónavíri.

Milliverkanir milli indinavírs/rítónavís og annarra lyfja eru taldar upp í eftirfarandi töflum (aukning er gefin til kynna með „↑“, minnkun með „↓“, engin breyting (≤ +/- 20%) með „↔“, stakur skammtur með „SD“, einu sinni á dag með „QD“, tvisvar á dag með „BID“, þrisvar á dag með „TID“ og fjórum sinnum á dag með „QID“).

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

SÝKINGALYF

 

 

Andretróveirulyf

 

 

Amprenavír

Amprenavír 1200 mg BID AUC ↑90%

Ekki hefur verið gengið úr

 

ásamt 800 mg TID af indinavíri einu sér

skugga um viðeigandi

 

(sjá töflu 1).

skammta þessarar

 

Amprenavír 600 mg BID AUC ↑ 64%

samsetningar hvað varðar

 

ásamt 100 mg BID af rítónavíri einu sér

öryggi og verkun. Ekki á að

 

(samanborið við amprenavír 1200 mg BID

gefa börnum rítónavír

 

eitt sér). Rítónavír eykur þéttni

mixtúru, lausn, samhliða

 

amprenavírs í sermi vegna CYP3A4

amprenavír mixtúru, lausn,

 

hömlunar.

vegna hættu á eituráhrifum

 

Engar upplýsingar um milliverkanir liggja

frá hjálparefnum í

 

fyrir varðandi samhliða gjöf

lausnunum tveimur.

 

indinavírs/rítónavírs og amprenavírs.

 

 

 

 

Efavírenz 600 mg QD

Indinavír AUC:25%

Skammtaaukningar

(Indinavír/rítónavír

Indinavír Cmin ↓ 50%

indinavírs/rítónavírs þegar

800/100 BID)

(Samanborið við indinavír/rítónavír

það er gefið í samsettri

 

800/100 BID ein sér)

meðferð með efavírenz hafa

 

Rítónavír AUC ↓ 36%

ekki verið rannsakaðar.

 

 

 

Rítónavír Cmin:39%

 

 

Efavírenz AUC og Cmin : ↔

 

 

 

 

Lyf við mýkóbakteríum

 

 

Rífabútín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Ekki var hægt að gefa

 

rannsökuð. Búast má við minnkaðri

skammtaráðleggingar

 

indinavírþéttni og aukinni rífabútínþéttni.

varðandi indinavír/rítónavír

 

 

ásamt rífabútíni og því er

 

 

samsetningin ekki ráðlögð.

 

 

Ef þörf er á

 

 

rífabútínmeðferð, á að leita

 

 

annarra lyfja til meðferðar

 

 

við HIV-sýkingunni.

Rifampisín

Rifampisín er öflugur CYP3A4 örvi sem

Ekki má nota rifampisín

 

sýnt hefur verið fram á að valdi 92%

samhliða CRIXIVAN þegar

 

minnkun á AUC indinavírs, sem getur leitt

það er gefið með lágskammta

 

til ófullnægjandi veiruvirkni og myndunar

rítónavíri (sjá kafla 4.3).

 

ónæmis. Á meðan reynt var að yfirvinna

 

 

minnkaða útsetningu með því að auka

 

 

skammt á öðrum próteasa hömlum með

 

 

rítónavíri, sást mikil aukning á áhrifum í

 

 

lifur.

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Önnur sýkingalyf

 

 

Atóvakón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Rítónavír örvar glúkúróneringu

gaumgæfilega með

 

og því er búist við að það lækki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni atóvakóns.

aukaverkunum þegar

 

 

atóvakón er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Erýtrómýcín, ítrakónazól

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni erýtrómýcíns og ítrakónazóls.

aukaverkunum þegar

 

 

erýtrómýcín eða ítrakónazól

 

 

eru gefin samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Ketókónazól

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni ketókónazóls. Samhliða gjöf

aukaverkunum þegar

 

rítónavírs og ketókónazóls olli aukinni tíðni

ketókónazól er gefið

 

aukaverkana í meltingarvegi og lifur.

samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri. Íhuga á

 

 

skammtaminnkun

 

 

ketókónazóls þegar það er

 

 

gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

VERKJALYF

 

 

Fentanýl

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni fentanýls.

aukaverkunum þegar

 

 

fentanýl er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Metadón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Nauðsynlegt getur reynst að

 

rannsökuð.

auka metadónskammt þegar

 

 

það er gefið samhliða

 

Óörvað indinavír hefur ekki marktæk áhrif

indinavíri/rítónavíri. Íhuga á

 

á AUC fyrir metadón (sjá töflu 1 hér að

skammtaaðlögun á

 

framan).

grundvelli klínískrar

 

 

svörunar sjúklings við

 

Vart hefur orðið við lækkað AUC fyrir

metadónmeðferðinni.

 

metadón með öðrum rítónavírörvuðum

 

 

próteasahemlum.

 

 

Rítónavír getur örvað glúkúróneringu

 

 

metadóns.

 

Morfín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Morfíngildi geta lækkað vegna

gaumgæfilega með

 

örvunar á glúkúróneringu af völdum

meðferðaráhrifum og

 

rítónavírs sem gefið er samhliða.

aukaverkunum þegar morfín

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

Dígoxín 0,4 mg SD

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Rítónavír getur aukið

Rítónavír 200 mg BID

rannsökuð.

dígoxíngildi vegna

 

Dígoxín AUC: 22%

breytingar á dígoxínútflæði

 

 

fyrir tilstilli P-glýkópróteins.

 

 

Mælt er með að fylgst sé

 

 

gaumgæfilega með

 

 

dígoxíngildum þegar dígoxín

 

 

er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

SEGAVARNARLYF

 

 

Warfarín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Fylgjast á með

Rítónavír 400 mg BID

rannsökuð.

segavarnarviðmiðum þegar

 

R-warfaríngildi geta lækkað sem veldur

warfarín er gefið samhliða

 

minni segavörn vegna örvunar CYP1A2 og

indinavíri/rítónavíri.

 

CYP2C9 fyrir tilstilli rítónavírs.

 

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

Karbamazepín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því má búast við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni karbamazepíns.

aukaverkunum þegar

 

 

karbamazepín er gefið

 

 

samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Dívalpróex, lamótrígín,

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

fenýtóín

rannsökuð. Rítónavír örvar oxun fyrir

gaumgæfilega með þéttni í

 

tilstilli CYP2C9 og glúkúróneringu og er

sermi eða meðferðaráhrifum

 

því búist við að það lækki plasmaþéttni

þegar þessi lyf eru gefin

 

krampastillandi lyfja.

samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

 

 

Fenýtóín getur lækkað þéttni

 

 

rítónavírs í sermi.

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

Trazódón 50 mg SD

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Gæta skal varúðar þegar

Rítónavír 200 mg BID

rannsökuð. Trazódón AUC: 2,4-falt.

trazódón er notað ásamt

 

Vart varð við aukningu á tíðni

indinavíri/rítónavíri og hefja

 

trazódóntengdra aukaverkana þegar það

meðferð með trazódóni með

 

var gefið samhliða rítónavíri.

minnsta skammti og fylgjast

 

 

með klínískri svörun og

 

 

þolanleika.

ANDHISTAMÍN

 

 

Fexófenadín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

Rítónavír getur breytt útflæði fexófenadíns

meðferðaráhrifum og

 

fyrir tilstilli P-glýkópróteins þegar þau eru

aukaverkunum þegar

 

gefin samhliða sem veldur aukinni þéttni

fexófenadín er gefið

 

fexófenadíns.

samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Lóratídín

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

Indinavír og rítónavír hamla CYP3A4 og

meðferðaráhrifum og

 

því er búist við að þau auki plasmaþéttni

aukaverkunum þegar

 

lóratídíns.

lóratídín er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

KALSÍUMGANGALOKAR

 

 

Díltíazem 120 mg QD

Díltíazem AUC0-24klst: 43%

Íhuga á skammtabreytingu

(Indinavír/rítónavír

Indinavír/rítónavír AUC:

kalsíumgangaloka þegar þeir

800/100 BID)

 

eru gefnir samhliða

Amlódípín 5 mg QD

Amlódípín AUC0-24klst: 80%

indinavíri/rítónavíri þar sem

(Indinavír/rítónavír

Indinavír/rítónavír AUC:

það getur valdið aukinni

800/100 BID)

 

svörun.

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

Sömu ráðleggingar og fyrir

 

 

indinavír án

 

 

rítónavírörvunar (sjá töflu

 

 

1).

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

Cíklósporín A

Eftir að hafin var gjöf indinavírs/rítónavírs

Aðlaganir á cíklósporín A

(Indinavír/rítónavír

800/100 BID eða lópínavírs/rítónavírs

skömmtum á að gera í

800/100 BID)

400/100 BID þurfti að minnka skammt

samræmi við lægstu mæld

 

cíklósporíns A í 5-20% af fyrri skammti til

blóðgildi fyrir cíklósporín A.

 

að halda cíklósporín A gildum innan

 

 

lækningarlegra marka í einni rannsókn.

 

Takrólímus

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og er því búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni takrólímus.

aukaverkunum þegar

 

 

takrólímus er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

PDE5 HEMLAR

 

 

Sildenafíl, tadalafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Sömu leiðbeiningar varðandi

 

 

sildenafíl og tadalafíl og

 

 

varðandi indinavír án

 

 

rítónavírörvunar (sjá töflu

 

 

1).

Vardenafíl

Milliverkun ekki rannsökuð.

Vardenafílskammtur á ekki

 

 

að fara yfir 2,5 mg að

 

 

hámarki á 72 stunda tímabili

 

 

þegar hann er gefinn ásamt

 

 

örvuðum próteasahemli.

RÓANDI

 

 

LYF/SVÆFINGARLYF

 

 

Búspírón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð. Indinavír og rítónavír hamla

gaumgæfilega með

 

CYP3A4 og því er búist við að þau auki

meðferðaráhrifum og

 

plasmaþéttni búspíróns.

aukaverkunum þegar

 

 

búspírón er gefið samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Lyf eftir meðferðarsviðum

Milliverkanir

Ráðleggingar varðandi

 

 

samhliða gjöf

Mídazólam (til

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Ekki má gefa CRIXIVAN

inndælingar)

rannsökuð. Búast má við að samsett gjöf

með rítónavíri samhliða

 

auki marktækt þéttni mídazólams, einkum

mídazólami til inntöku (sjá

 

þegar mídazólam er gefið til inntöku

kafla 4.3). Aðgát skal höfð

 

(CYP3A4 hömlun).

við samhliða gjöf

 

 

CRIXIVAN með rítónavíri

 

 

og mídazólams sem gefið er

 

 

með inndælingu. Ef

 

 

CRIXIVAN með rítónavíri

 

 

er gefið samhliða mídazólami

 

 

sem gefið er með inndælingu,

 

 

skal það gert á

 

 

gjörgæsludeild undir

 

 

gaumgæfilegu klínísku

 

 

eftirliti vegna hættu á

 

 

öndunarbælingu og/eða

 

 

langvarandi slævingu. Íhuga

 

 

skal að aðlaga skammta

 

 

mídazólams, sérstaklega ef

 

 

gefinn er meira en einn

 

 

stakur skammtur af

 

 

mídazólami.

STERAR

 

 

Dexametasón

Milliverkun við indinavír/rítónavír ekki

Mælt er með að fylgst sé

 

rannsökuð.

gaumgæfilega með

 

dexametasónáhrifum líkleg (CYP3A

meðferðaráhrifum og

 

bæling).

aukaverkunum þegar

 

plasmaþéttni indinavírs líkleg (CYP3A

dexametasón er gefið

 

örvun).

samhliða

 

 

indinavíri/rítónavíri.

Varðandi upplýsingar um fæðu eða áhrif fæðu á frásog indinavírs (sjá kafla 4.2 og 5.2).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki eru til nægar rannsóknir hjá þunguðum konum. Indinavír ætti aðeins að vera notað á meðgöngu ef væntanlegt gagn af meðferðinni vegur þyngra en möguleg áhætta fyrir fóstrið. Þar sem verulega lægri útsetning fyrir fæðingu hefur komið fram í fámennri rannsókn á þunguðum HIV-sjúklingum og vegna þess hversu takmarkaðar upplýsingarnar um sjúklingahópinn eru, er ekki mælt með að indinavír sé notað hjá þunguðum HIV-sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Of hátt bilirúbíngildi í blóði, yfirleitt skráð sem hækkað ósamtengt bilirúbín, hefur átt sér stað hjá 14% sjúklinga í meðferð með indinavíri. Þar sem ekki er vitað hvort indinavír veldur lífeðlisfræðilega of háum bilirúbín gildum hjá nýburum, skal ekki gefa þunguðum konum indinavír þegar líður að fæðingu, nema að vandlega athuguðu máli (sjá kafla 4.8).

Hjá Rhesus öpum, þegar indinavír var gefið nýburum, olli það vægri aukningu á þeirri tímabundnu lífeðlisfræðilegu hækkun á bilirúbíni sem á sér stað hjá tegundinni fyrst eftir fæðingu. Þegar Rhesus apar fengu indinavír á síðasta þriðjungi meðgöngu olli það ekki slíkri aukningu hjá nýburum, en aðeins takmarkað magn indinavírs fór yfir fylgju.

Brjóstagjöf

HIV-smituðum konum er ráðlagt að hafa börn sín ekki undir nokkrum kringumstæðum á brjósti, svo forðast megi HIV-smit. Það er ekki vitað hvort indinavír skilst út í brjóstamjólk kvenna. Gefa skal mæðrum fyrirmæli um að hætta brjóstagjöf meðan á meðferð stendur.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanleg áhrif meðferðar með CRIXIVAN á frjósemi karla eða kvenna.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engar upplýsingar eru fyrir hendi sem benda til þess að indinavír hafi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Engu að síður skal upplýsa sjúklinga um að sundl og þokusýn hafa átt sér stað hjá sjúklingum í meðferð með indinavíri.

4.8 Aukaverkanir

Nýrnasteinamyndun hefur komið fyrir hjá um 10% sjúklinga sem hafa verið meðhöndlaðir með ráðlögðum (óörvuðum) skammti af CRIXIVAN í safngreiningu í klínískum samanburðarrannsóknum (sjá einnig töflu hér að neðan og í kafla 4.4)

Klínískar aukaverkanir hjá 5% sjúklinga sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum (fjöldi = 309) í 24 vikur, sem skráðar voru af rannsakendum sem mögulega, líklega eða örugglega tengdar CRIXIVAN eru taldar upp hér á eftir. Margar þessara aukaverkana voru einnig þekktar sem algengar aukaverkanir sem voru til staðar áður en CRIXIVAN meðferð hófst eða voru algengt sjúkdómsástand hjá þessum hópi sjúklinga. Þessar aukaverkanir voru: ógleði (35,3%), höfuðverkur (25,2%), niðurgangur (24,6%), þreyta/slen (24,3%), útbrot (19,1%), bragðskynstruflanir (19,1%), húðþurrkur (16,2%), kviðverkir (14,6%), uppköst (11,0%), svimi (10,7%). Að undanskildum húðþurrki, útbrotum og bragðskynstruflunum var tíðni klínískra aukaverkana svipuð eða hærri hjá sjúklingum sem fengu meðferð með öðrum núkleósíð hliðstæðum gegn retróveirum, en hjá sjúklingum sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum. Þessar niðurstöður varðandi öryggi notkunar lyfsins í heild voru svipaðar fyrir þá 107 sjúklinga sem fengu CRIXIVAN sem einlyfjameðferð eða í samsettri meðferð með núkleósíð bakritahemlum í allt að 48 vikur. Aukaverkanir svo sem nýrnasteinamyndun geta leitt til truflunar á lyfjameðferð.

Í klínískum samanburðarrannsóknum sem gerðar voru víðsvegar um heiminn, fengu u.þ.b.

2000 sjúklingar indinavír eitt sér eða samhliða öðrum andretróveirulyfjum (zídóvúdíni, didanósíni, stavúdíni og/eða lamivúdíni). Flestir þeirra voru fullorðnir karlmenn af hvíta kynstofninum (15% konur).

Indinavír breytti ekki gerð, tíðni eða alvarleika helstu þekktu aukaverkana zidovúdíns, didanósíns og lamivúdíns.

Eftirfarandi aukaverkanir hafa verið tilkynntar meðan á klínískum rannsóknum hjá fullorðnum stóð og/eða eftir að CRIXIVAN einlyfjameðferð og/eða CRIXIVAN í samsettri andretróveirulyfjameðferð kom á almennan markað.

Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum). Að auki hefur hefur verið greint frá aukaverkunum eftir

markaðssetningu lyfsins*. Þar sem um er að ræða upplýsingar sem fengist hafa með aukaverkanatilkynningum er ekki hægt að ákvarða tíðnina.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

CRIXIVAN

Blóð og eitlar

Mjög

aukning á meðalstærð rauðra blóðkorna (MCV),

 

algengar

fækkun daufkyrninga

 

Tíðni ekki

auknar sjálfkrafa blæðingar hjá sjúklingum með

 

þekkt*

dreyrasýki, blóðleysi þar með talið brátt

 

 

rauðkornarjúfandi blóðleysi, blóðflagnafæð (sjá

 

 

kafla 4.4).

 

 

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

bráðaofnæmislík viðbrögð

 

þekkt*

 

Efnaskipti og næring

Tíðni ekki

ný tilfelli sykursýki eða blóðsykurshækkunar eða

 

þekkt*

sykursýki sem er til staðar versnar, hækkun

 

 

þríglýseríða, kólesterólhækkun

Taugakerfi

Mjög

höfuðverkur, sundl

 

algengar

 

 

Algengar

svefnleysi, snertiskynsminnkun, náladofi.

 

Tíðni ekki

dofi í munni

 

þekkt*

 

Meltingarfæri

Mjög

ógleði, uppköst, niðurgangur, meltingartruflunanir

 

algengar

 

 

Algengar

vindgangur, munnþurrkur, vélindabakflæði

 

Tíðni ekki

lifrarbólga, þ.m.t. skráð tilfelli lifrarbilunar,

 

þekkt*

brisbólga

Lifur og gall

Mjög

einangruð einkennalaus hækkun á bilirúbíni í blóði,

 

algengar

hækkun á ALAT og ASAT

 

Tíðni ekki

óeðlileg lifrarstarfssemi

 

þekkt*

 

Húð og undirhúð

Mjög

útbrot, þurr húð

 

algengar

 

 

Algengar

kláði

 

Tíðni ekki

útbrot þ.m.t. regnbogaroði (erythema multiforme)

 

þekkt*

og Stevens Johnson heilkenni, ofnæmis æðabólga

 

 

(hypersensitivity vasculitis), hárlos, aukið litarefni,

 

 

ofsakláði, inngrónar táneglur og/eða

 

 

naglgerðisbólga.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkanir

 

 

CRIXIVAN

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar

vöðvaverkir

 

Tíðni ekki

vöðvaþroti, rákvöðvalýsa, hækkun

 

þekkt*

kreatínfosfókínasa (CPK), beindrep (sjá kafla 4.4),

 

 

liðgrenndarbólga

 

 

 

Nýru og þvagfæri

Mjög

blóðmiga, prótínmiga, kristallamiga

 

algengar

 

 

Algengar

nýrnasteinamyndun, þvaglátstregða

 

Tíðni ekki

nýrnasteinamyndun, í sumum tilfellum samfara

 

þekkt*

skerðingu á nýrnastarfsemi eða bráðri nýrnabilun;

 

 

nýra- og skjóðubólga; millivefsbólga í nýrum,

 

 

stundum í tengslum við útfellingar

 

 

indinavírkristalla. Hjá sumum sjúklingum gekk

 

 

millivefsbólga í nýrum ekki til baka þrátt fyrir að

 

 

indinavír meðferð væri hætt, nýrnastarfsbilun,

 

 

nýrnabilun, hvítfrumnamiga (sjá kafla 4.4)

 

 

 

Almennar aukaverkanir og

Mjög

máttleysi/þreyta, bragðskynstruflanir, kviðverkur

aukaverkanir á íkomustað

algengar

 

 

 

 

Efnaskipti

Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa getur aukist meðan á andretróveiruameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf samsettrar andretróveirumeðferðar (combination antiretroviral therapy (CART)) getur komið fram bólgusvörun vegna einkennalausra tækifærissýkinga eða leifa þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsofnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Nýrnasteinamyndun

Nýrnasteinamyndun, þ.á m. verkur í síðu með eða án blóðs í þvagi (hér er einnig átt við blóð í þvagi sem aðeins er greinanlegt við smásjárskoðun), var skráð hjá u.þ.b. 10% (252/2.577) sjúklinga sem fengu CRIXIVAN í ráðlögðum skömmtum í klínískum rannsóknum, samanborið við 2,2% hjá viðmiðunarhópnum. Yfirleitt var ekki um skerðingu á nýrnastarfsemi að ræða og vökvagjöf ásamt tímabundnu hléi á CRIXIVAN meðferð (t.d. 1 - 3 dagar) nægðu til meðferðar.

Hækkun á bilirúbíni í blóði

Einangruð einkennalaus hækkun á bilirúbíni í blóði (heildarbilirúbín 2,5 mg/dl, 43 µmól/l), sem fyrst og fremst hefur verið skráð sem hækkun á ósamtengdu bilirúbíni og hefur í sjaldgæfum tilvikum verið tengt við hækkun á ALAT, ASAT eða alkalískum fosfatasa, hefur átt sér stað hjá u.þ.b. 14% sjúklinga sem fengu CRIXIVAN meðferð eina sér eða í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn retróveirum. Flestir sjúklinganna héldu áfram á CRIXIVAN meðferð án þess að dregið væri úr skömmtum og bilirúbíngildin lækkuðu hægt og sígandi í grunngildi. Of hátt bilirúbín var algengara þegar skammtar voru stærri en 2,4 g/dag en þegar þeir voru minni en 2,4 g/dag.

Börn

Í klínískum rannsóknum á börnum (≥ 3 ára), voru aukaverkanir svipaðar þeim sem áttu sér stað hjá fullorðnum nema tíðni nýrnasteinamyndunar var hærri, 29% (20/70) hjá börnum sem fengu CRIXIVAN. Gröftur í þvagi af óþekktum orsökum, án einkenna sást hjá 10,9% (6/55) sjúklinga sem fengu CRIXIVAN. Í sumum þessara tilvika var um væga hækkun á kreatíníni í blóði að ræða.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Ofskömmtun hefur verið skráð hjá sjúklingum í CRIXIVAN meðferð. Algengustu einkennin sem skráð hafa verið eru einkenni frá meltingarfærum (s.s. ógleði, uppköst og niðurgangur) og einkenni frá nýrum (s.s. nýrnasteinamyndun, verkur í síðu og blóð í þvagi).

Ekki er vitað hvort indinavír skilst út með kviðskilun og blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf til altækrar notkunar, próteasahemill, ATC flokkur JO5AE02

Verkunarháttur

Indinavír er hemill á samskeytta (recombinant) HIV-1- og HIV-2-próteasa með u.þ.b. tífalt meiri sértækni fyrir HIV-1-próteasa en HIV-2-próteasa. Indinavír binst á afturkræfan hátt við virka setið á próteasanum, er þar með samkeppnishemill á ensímið og kemur í veg fyrir skiptingu (cleavage) forstigsfjölliða (precursor polyproteins) veirunnar, sem annars á sér stað á lokastigi mótunar nýrrar veiru. Ófullmótaðar veirur geta ekki valdið sýkingu eða komið af stað nýju sýkingarferli. Indinavír var ekki marktækur hemill á heilkjörnungapróteasana renín, caþepsín D, elastasa og storkuþátt Xa, hjá mönnum.

Örverufræði

Indinavír, af styrkleika 50 – 100 nM, olli 95% hömlun (IC95) á veirudreifingu (miðað við veirusýkta samanburðarrækt sem ekki fékk meðferð), í ræktuðum T-eitilfrumum úr mönnum og einkjörnungum/átfrumum úr mönnum, sýktum með HIV-1-afbrigðum LAI, MN, RF og átfrumu- “tropic” afbrigði SF-162. Indinavír, af styrkleika 25 – 100 nM, olli 95% hömlun á veirudreifingu í ræktuðum mítógen-virkjuðum einkjarnafrumum úr blóði manna, sýktum með ýmsum (aðallega klínískum) afbrigðum af HIV-1 þ.á m. einöngruðum afbrigðum ónæmum fyrir zídóvúdíni og einnig fyrir hemlum á afturvirka umritunarensímið sem ekki eru núkleósíð (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors). Samverkandi (synergistic) áhrif gegn retróveirum komu fram þegar indinavír og ýmist zídóvúdín, dídanósín eða hemill á afturvirka umritunarensímið sem ekki er núkleósíð, voru sett í rækt T-eitilfruma úr mönnum sem sýktar voru af LAI afbrigði HIV-1.

Lyfjaónæmi

Hjá sumum sjúklingum hækkuðu veiruRNA gildi að nýju, en engu að síður hélst fjöldi CD4 frumna oft meiri en hann hafði verið fyrir meðferð. Þegar bæling á veiruRNA í blóði var ekki lengur til staðar var yfirleitt um að ræða ónæm veiruafbrigði sem komin voru í stað næmu veirunnar. Fylgni var milli

ónæmismyndunar og uppsöfnunar stökkbreytinga í erfðaefni veirunnar, sem leiddi til þess að nýjar amínósýrur voru tjáðar af veirupróteasanum.

Að minnsta kosti ellefu amínósýrustaðir í próteasanum hafa verið tengdir indinavír ónæmi: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 og L90. Hlutverk þessara amínósýrustaða í myndun ónæmis er margþætt. Engin þessara amínósýrubreytinga var nauðsynleg né nægjanleg ein sér til þess að valda ónæmi. Til dæmis hafði engin ein eða tvær amínósýrubreytingar nægjanleg áhrif til að auka mælanlegt ( fjórfalt) ónæmi fyrir indinavíri, heldur var ónæmismyndunin háð því með hvaða hætti fleiri amínósýrubreytingar komu saman. Hins vegar var ónæmismyndunin almennt meiri eftir því sem fleiri af fyrrgreindum ellefu amínósýrubreytingum voru til staðar. Hjá þeim sjúklingum sem urðu fyrir því að veiruRNA hækkaði að nýju meðan þeir voru á indinavír einu sér, 800 mg á átta tíma fresti, voru breytingar aðeins á þremur stöðum hjá flestum sjúklinganna: V82 (í A eða F), M46 ( í I eða L), og L10 (í I eða R). Aðrar breytingar áttu sér sjaldnar stað. Þær amínósýrubreytingar sem áttu sér stað virtust verða hver á eftir annarri en ekki í neinni ákveðinni röð, líklega vegna stöðugrar veirueftirmyndunar.

Þess skal getið að minnkun á bælingu veiruRNA átti sér oftar stað þegar indinavír meðferð var hafin með minni skömmtum en ráðlögðum skömmtum til inntöku, 2,4 g/dag. Því skal hefja indinavír meðferð með ráðlögðum skömmtum til þess að auka bælingu á veirueftirmyndun og koma þannig í veg fyrir að fram komi ónæm veira.

Samhliða notkun indinavírs og núkleósíð hliðstæðna (hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið núkleósíð hliðstæður áður) getur dregið úr hættunni á ónæmismyndun bæði gegn indinavíri og núkleósíð hliðstæðum. Í einni samanburðarrannsókn, veitti samsett meðferð með núkleósíð hliðstæðum (þriggja lyfja meðferð með zídóvúdíni og didanósíni) vörn gegn mörgum veirum sem tjá a.m.k. eina amínósýrubreytingu sem tengist ónæmismyndun bæði fyrir indinavír (13/24 á móti 2/20 í

24. meðferðarviku) og fyrir núkleósíð hliðstæðum (10/16 á móti 0/20 í 24. meðferðarviku).

Krossónæmi

Veirur með minnkað næmi fyrir indinavíri, einangraðar frá HIV-1-sjúklingum, sýndu ýmis mynstur og mismunandi stig krossónæmis við marga mismunandi HIV-próteasahemla, þ.á m. voru rítónavír og saquinavír. Fullkomið krossónæmi kom fram milli indinavírs og rítónavírs, en krossónæmi við saquinavír var mismunandi eftir veiruafbrigðum. Margar amínósýrubreytinganna sem settar voru í samband við ónæmi fyrir rítónavíri og saquinavíri voru einnig tengdar ónæmi fyrir indinavíri.

Lyfhrif

Fullorðnir

Meðferð með indinavíri einu sér eða í samsettri meðferð með öðrum lyfjum gegn retróveirum (þ.e. núkleósíð hliðstæðum) hefur fram að þessu dregið úr magni veirunnar og fjölgað CD4 eitilfrumum hjá sjúklingum með færri en 500 CD4 frumur/mm3.

Íeinni birtri rannsókn var 20 HIV-sýktum sjúklingum með ógreinanlegt veirumagn í plasma (<200 eintök/ml) sem fengu indinavír 800 mg á 8 klukkustunda fresti skipt með opnu

víxlfyrirkomulagi yfir á indinavír/rítónavír 400/100 mg á 12 klukkustunda fresti. Átján sjúklingar voru með til loka rannsóknarinnar í 48. viku. Veirumagn hélst <200 eintök/ml í 48 vikur hjá öllum sjúklingunum.

Íannarri birtri rannsókn voru metin verkun og öryggi indinavírs/rítónavírs 400/100 mg á

12 klukkustunda fresti hjá 40 sjúklingum sem höfðu ekki áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum. Þrjátíu sjúklingar luku 48 vikna meðferð. Í 4. viku var Cmin fyrir indinavír 500 ng/ml með töluverðum breytileika á lágmarksgildum (á bilinu 5 til 8.100 ng/ml). Þegar greining á þeim sem meðhöndla átti (ITT) var gerð voru 65% sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og hjá 50% var

veirumagn <50 eintök/ml; skv. meðferðargreiningu (on treatment analysis) voru 96% sjúklinga með HIV RNA <400 eintök/ml og hjá 74% var veirumagn <50 eintök/ml.

Áttatíu sjúklingar sem höfðu ekki áður fengið meðferð með lyfjum gegn retróveirum voru skráðir í þriðju birtu rannsóknina. Í þessari opnu, óslembiröðuðu rannsókn á einum hópi fengu sjúklingar meðferð með stavúdíni og lamívúdíni auk indinavírs/rítónavírs 400/100 mg á 12 klukkustunda fresti. Sextíu og tveir sjúklingar voru með til loka rannsóknarinnar í 96. viku. Samkvæmt greiningu á þeim sem meðhöndla átti (ITT) var hlutfall sjúklinga með HIV RNA sem nam <50 eintökum/ml 68,8% og samkvæmt meðferðargreiningu (on treatment analysis) var það 88,7% í 96. viku.

Sýnt hefur verið fram á að indinavír eitt sér eða í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum (zídóvúdíni/stavúdíni og lamivúdíni) hægir á klínískum framgangi sjúkdómsins í samanburði við núkleósíð hliðstæður og hefur viðvarandi áhrif á magn veirunnar í blóði og fjölda CD4 frumna.

Hjá sjúklingum með reynslu af zídóvúdíni dró samsett meðferð með indinavíri, zídóvúdíni og lamivúdíni úr líkunum á “AIDS defining illness or death” (ADID) eftir 48 vikur úr 13% í 7%, í samanburði við það að bæta lamivúdíni við zidovúdín. Á sama hátt minnkaði indinavír, með eða án zidóvúdíns, líkurnar á ADID eftir 48 vikur úr 15% þegar zídóvúdín var gefið eitt sér í u.þ.b. 6% þegar indinavír var gefið eitt sér eða í samsettri meðferð með zidovúdíni, hjá sjúklingum sem ekki höfðu áður fengið meðferð gegn retróveirum.

Áhrif á magn veirunnar í blóði voru staðfastlega greinilegri hjá sjúklingum sem fengu indinavír í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum, en hlutfall þeirra sjúklinga sem höfðu veiruRNA undir mælanlegum mörkum (500 eintök/ml) var mismunandi milli rannsókna. Í 24. viku var hlutfallið frá 40% upp í meira en 80%, en þetta hlutfall er yfirleitt stöðugt í langan tíma þegar sjúklingunum er fylgt eftir. Á sama hátt hafa áhrifin á fjölda CD4 frumna tilhneigingu til að vera meira áberandi hjá sjúklingum sem fá indinavír í samsettri meðferð með núkleósíð hliðstæðum en hjá þeim sem fá indinavír eitt sér. Þessi áhrif eru viðvarandi, í hverri rannsókn fyrir sig, einnig þegar sjúklingunum er fylgt eftir í langan tíma.

Börn

Tvær klínískar rannsóknir á 41 barni (4 til 15 ára) voru hannaðar til þess að meta öryggi þess að taka lyfið, verkun gegn retróveirum og lyfjahvörf indinavírs í samsettri meðferð með stavúdíni og lamivúdíni. Í einni rannsókn, var hlutfall sjúklinga með veiruRNA minna en 400 eintök/ml 60% í 24. viku. Meðalaukning á fjölda CD4 frumna var 242 frumur/mm3 og hlutfallsleg meðalaukning CD4 frumna var 4.2%. Í 60. viku var hlutfall sjúklinga, með veiru-RNA minna en 400 eintök/ml, 59%. Í annarri rannsókn, var hlutfall sjúklinga, með veiru-RNA minna en 400 eintök/ml, 59% í 16. viku.

Meðalaukning á fjölda CD4 frumna var 73 frumur/mm3 og hlutfallsleg meðalaukning CD4 frumna var 1,2%. Í 24. viku var hlutfall sjúklinga, með veiruRNA minna en 400 eintök/ml, 60%.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Indinavír frásogast hratt á fastandi maga, hámarksblóðþéttni næst eftir 0,8 klst. ± 0,3 klst. (meðaltal ± staðalfrávik). Þegar skammtar voru á bilinu 200 – 800 mg kom fram meiri aukning á blóðþéttni indinavírs en sem samsvarar skammtahlutfallinu. Þegar skammtar voru á bilinu 800 – 1000 mg var frávikið frá skammtahlutfalli minna áberandi. Þar sem helmingunartíminn er stuttur 1,8 ± 0,4 klst., átti sér einungis stað örlítil aukning á blóðþéttni eftir endurtekna skammta. Aðgengi eftir einn stakan

800 mg skammt af indinavíri var u.þ.b. 65% (90% CI, 58 – 72%).

Gögn úr rannsóknum á stöðugu ástandi (steady state) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum gefa til kynna að dægurbreytingar séu á lyfjahvörfum indinavírs. Eftir meðferð með 800 mg af indinavíri á 8 klst. fresti var hámarks plasmaþéttni (Cmax) 15550 nM eftir morgunskammtinn, 8720 nM eftir miðdegisskammtinn og 8880 nM eftir kvöldskammtinn. Samsvarandi plasmaþéttni var 220 nM 8 klst.

eftir morgunskammtinn, 210 nM 8 klst. eftir miðdegisskammtinn og 370 nM 8 klst. eftir kvöldskammtinn. Ekki er vitað um þýðingu þessara niðurstaðna á aukningu indinavírs fyrir tilstilli rítónavírs. Í einni rannsókn þar sem gefin voru 800 mg á átta tíma fresti, hjá HIV-jákvæðum fullorðnum sjúklingum, fengust eftirfarandi niðurstöður þegar jafnvægi var náð:

AUC0-8 klst27813 nM*klst. (90% öryggisbil = 22185, 34869), hámarksblóðþéttni 11144 nM (90% öryggisbil = 9192, 13512) og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku 211 nM (90% öryggisbil = 163, 274).

Áhrif fæðu

Við stöðugt ástand eftir gjöf 800 mg/100 mg af indinavíri/rítónavíri á 12 klst. fresti með fitusnauðri máltíð fengust eftirfarandi niðurstöður, í einni rannsókn á heilbrigðum einstaklingum: AUC0-12 klst 116067 nM*klst (90% öryggisbil = 101680, 132490), hámarks blóðþéttni 19001 nM (90% öryggisbil = 17538, 20588) og blóðþéttni 12 klst. eftir inntöku 2274 nM (90% öryggisbil = 1701, 3042). Enginn marktækur munur á útsetningu kom fram þegar skammturinn var gefinn með fituríkri máltíð.

Örvuð indinavír skammtaáætlun. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um lyfjahvörf indinavírs í tengslum við lágskammta rítónavír. Lyfjahvörf indinavírs (400 mg) ásamt rítónavíri (100 mg) sem skammtað var tvisvar á dag voru könnuð í tveimur rannsóknum. Gerð var lyfjahvarfagreining í annarri rannsókninni á nítján sjúklingum og voru miðgildi indinavírs hvað varðar AUC 0-12 klst.

25421 nM*klst. (á bilinu 21489-36236 nM*klst.), Cmax 5758 nM (á bilinu 5056-6742 nM) og Cmin 239 (á bilinu 169-421 nM). Lyfjahvarfaviðmiðin í hinni rannsókninni voru sambærileg.

Hjá HIV-jákvæðum börnum sem fengu indinavír hörð hylki, 500 mg/m2 á átta tíma fresti, var AUC0-8 klst. 27412 nM*klst., hámarksblóðþéttni 12182 nM og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku

122 nM. AUC gildi og hámarksblóðþéttni voru sambærileg við það sem átti sér stað hjá fullorðnum HIV-sýktum einstaklingum sem fengu ráðlagðan skammt, 800 mg á átta tíma fresti, en athuga ætti að blóðþéttni átta tímum eftir inntöku var lægri.

Sýnt hefur verið fram á að kerfisbundin útsetning fyrir indinavír minnkar eins og við á á meðgöngutímanum (PACTG 358. 800 mg af Crixivan á 8 klst. fresti + 200 mg af zidóvúdíni á 8 klst.

fresti auk 150 mg af lamivúdíni tvisvar á dag). Meðal indinavír plasma AUCo-8klst við viku 30-32 á meðgöngu (n = 11) var 9231 nM*klst, sem er 74% (95% CI: 50%, 86%) lægra en sást 6 vikum eftir

barnsburð. Sex af þessum 11 sjúklingum (55%) voru með meðal indinavír plasmaþéttingu 8 klst. eftir skammtagjöf (Cmin) fyrir neðan áreiðanleikamörk rannsóknarinnar. Lyfjahvörf indinavírs hjá þessum 11 sjúklingum 6 vikum eftir barnsburð var almennt svipaður og sást í annarri rannsókn á sjúklingum sem ekki voru þungaðir (sjá kafla 4.6).

Þegar indinavír var tekið inn með máltíð sem var hitaeiningarík, fitu- eða próteinrík, seinkaði það og dró úr frásogi indinavírs. AUC gildi lækkaði um u.þ.b. 80% og Cmax minnkaði um u.þ.b. 86%. Þegar indinavír var tekið inn með léttri máltíð (t.d. ristuðu brauði með sultu eða ávaxtamauki, eplasafa og kaffi með undanrennu eða fitulítilli mjólk og sykri eða kornflögum með undanrennu eða fitulítilli mjólk og sykri) var blóðþéttni álíka og þegar indinavír er tekið á fastandi maga.

Lyfjahvörf indinavírs sem tekið var inn sem salt indinavírsúlfats (úr opnuðu hörðu hylki) og var blandað í eplamauk voru almennt sambærileg við lyfjahvörf indinavírs teknu inn í heilum hörðum hylkjum á fastandi maga. Hjá HIV-sýktum börnum voru gildin eftirfarandi þegar indinavír var tekið

inn í eplamauki: AUC0-8 klst. var 26980 nM*klst., hámarksblóðþéttni var 13711 nM og blóðþéttni 8 tímum eftir inntöku var 146 nM.

Dreifing

Indinavír var aðeins að hluta til bundið plasmapróteinum hjá mönnum (39% óbundið).

Engar upplýsingar eru fyrir hendi um það hvort indinavír fer yfir blóð-heilaþröskuldinn hjá mönnum.

Umbrot

Sjö meginumbrotsefni greindust og umbrotsleiðirnar reyndust vera glúkúróníðtenging við pýridínköfnunarefnisatómið, pýridín-N-oxun með og án 3’-hýdroxýleringar á indan-hringnum, 3’- hýdroxýlering á indani, p-hýdroxýlering á fenýlmetýlhlutanum og N-depýridómetýlering með eða án 3’-hýdroxýleringarinnar. In vitro rannsóknir á lifrarmíkrósómum úr mönnum sýndu að CYP3A4 er eina P450 ísóensímið sem gegnir mikilvægu hlutverki í oxun indinavírs. Greining á blóð- og þvagsýnum frá einstaklingum sem fengu indinavír sýndi að umbrotsefni indinavírs höfðu litla próteinasahamlandi verkun.

Brotthvarf

Þegar skammtar á bilinu 200 – 1.000 mg voru gefnir sjálfboðaliðum og HIV-sýktum sjúklingum varð aukning á útskilnaði indinavírs í þvagi örlítið meiri en sem samsvaraði skammtahlutfallinu. Útskilnaður indinavírs á tímaeiningu (clearance) um nýru (116 ml/mín) er óháður blóðþéttninni þegar um lækningalega skammta er að ræða. Minna en 20% indinavírs skilst út um nýru. Meðalútskilnaður óbreytts lyfs með þvagi eftir einn skammt á fastandi maga var 10,4% eftir 700 mg skammt og 12,0% eftir 1.000 mg skammt. Indinavír skilst hratt út, helmingunartími þess er 1,8 klukkustundir.

Ákveðnir sjúklingahópar

Lyfjahvörf indinavírs virðast vera óháð kynþætti.

Ekki er klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum indinavírs hjá HIV-jákvæðum konum eða karlmönnum.

Sjúklingar sem höfðu væga til miðlungsmikla skerðingu á lifrarstarfsemi og klínísk einkenni skorpulifrar höfðu einkenni um minnkað umbrot indinavírs sem olli u.þ.b. 60% hærra meðalgildi AUC eftir 400 mg skammt. Meðalhelmingunartími indinavírs jókst í u.þ.b. 2,8 klukkustundir.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Kristallar hafa komið fram í þvagi hjá rottum, einum apa og einum hundi. Kristallarnir hafa ekki verið settir í samband við lyfjaorsakaðan nýrnaskaða. Hjá rottum sem fengu 160 mg/kg/dag af indinavíri jókst þyngd skjaldkirtils og skjaldkirtilsfrumum fjölgaði (thyroidal follicular cell hyperplasia) vegna aukins útskilnaðar þýroxíns. Þyngdaraukning lifrar átti sér stað hjá rottum sem fengu 40 mg/kg/dag af indinavíri og henni fylgdi stækkun lifrarfruma (hepatocellular hypertrophy) þegar skammtar voru

320 mg/kg/dag.

Hámarksskammtur af indinavíri sem ekki var banvænn var a.m.k. 5000 mg/kg hjá rottum og músum, en það var stærsti skammturinn sem gefinn var í rannsóknum á bráðum eiturverkunum.

Rannsóknir á rottum sýndu að upptaka indinavírs í heilavef var takmörkuð, flutningur um sogæðakerfið var hraður og útskilnaður í mjólk hjá mjólkandi rottum var verulegur. Flutningur indinavírs yfir fylgju var marktækur hjá rottum, en takmarkaður hjá kanínum.

Stökkbreytingar

Indinavír olli hvorki stökkbreytingum né eiturverkunum á erfðaefni í rannsóknum með og án virkjunar efnaskipta.

Krabbameinsvaldandi áhrif

Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram hjá músum sem fengu þá hámarksskammta sem þær þoldu, en það samsvaraði því að þær væru útsettar fyrir tvöföldum til þreföldum klínískum skömmtum. Hjá rottum, sem voru útsettar fyrir samsvarandi skömmtum, var tíðni kirtilæxla í skjaldkirtli (thyroid adenomas) aukin, líklega í tengslum við aukna seytun skjaldvakakveikju (TSH) vegna aukins útskilnaðar þýroxíns. Þýðing þessara niðurstaðna fyrir menn er líklega takmörkuð.

Eiturverkun á þroska

Eiturverkanarannsóknir á þroska sem gerðar voru á rottum, kanínum og hundum (með skömmtum sem útsettu dýrin fyrir álíka miklu eða örlítið meira magni en menn eru útsettir fyrir) sýndu ekkert sem benti til þess að lyfið gæti valdið vansköpunum. Engar ytri breytingar né breytingar á innyflum komu fram hjá rottum, en tíðni fjölgunar rifja og hálsrifja var aukin. Hjá kanínum og hundum komu engar ytri breytingar fram, og ekki heldur breytingar á innyflum eða beinagrind. Hjá rottum og kanínum greindust hvorki áhrif á fjölda fóstra sem komust lífs af né þyngd þeirra. Hjá hundum kom fram örlítið aukin tíðni fósturhvarfa (foetal resorption), en öll fóstur þeirra dýra sem fengu lyfið voru lífvænleg, og tíðni lifandi fóstra hjá dýrum í lyfjameðferð var sambærileg við tíðnina í samanburðarhópnum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkisins: Vatnsfrír laktósi, magnesíumsterat.

Í hylkinu sjálfu: Gelatín, títantvíoxíð (E171),

prentblek; títantvíoxíð (E171), indigótín (E132) og járnoxíð (E172).

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár fyrir HDPE glas sem inniheldur 90 og 180 hörð hylki,

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegu íláti. Geymið ílátið vel lokað til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

HDPE glas með pólýprópýlen tappa, innsiglað með þynnu. Inniheldur 90 eða 180 hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðirnar séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Í glösunum eru þurrkefni sem á ekki að fjarlægja.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 04. október 1996

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 18. júlí 2011

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf