Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cubicin (daptomycin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J01XX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsCubicin
ATC-kóðiJ01XX09
Efnidaptomycin
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

Cubicin 350 mg stungulyfs-/innrennslisstofn, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur daptomycin 350 mg.

Í hverjum ml eru 50 mg af daptomycini eftir blöndun með 7 ml af natríumklóríðlausn 9 mg/ml (0,9%). Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stungulyfs-/innrennslisstofn, lausn

Fölgul til ljósbrún frostþurrkuð kaka eða þurrefni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Cubicin er ætlað til meðferðar við eftirfarandi sýkingum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

-Alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum hjá fullorðnum sjúklingum og börnum (á aldrinum 1 árs til 17 ára).

-Hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus hjá fullorðnum sjúklingum. Mælt er með því að við ákvörðun um að nota daptomycin sé tekið tillit til næmi bakteríunnar fyrir sýklalyfjum og að ákvörðunin byggist á sérfræðiráðleggingum. Sjá kafla 4.4 og 5.1.

-Blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus hjá fullorðnum sjúklingum þegar sýkingin tengist hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans eða alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum.

Daptomycin er einungis virkt gegn Gram-jákvæðum bakteríum (sjá kafla 5.1). Þegar um er að ræða blandaðar sýkingar þar sem grunur leikur á að Gram-neikvæðar og/eða tilteknar gerðir af loftfælnum bakteríum séu til staðar skal gefa Cubicin samhliða viðeigandi sýklalyfi/sýklalyfjum.

Taka skal tillit til opinberra leiðbeininga um viðeigandi notkun sýklalyfja.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Í klínískum rannsóknum var sjúklingum gefið daptomycin með innrennsli á 30 mínútum. Engin klínísk reynsla er af gjöf daptomycins með inndælingu á 2 mínútum. Þessi aðferð við lyfjagjöf var einungis rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Þrátt fyrir það var enginn klínískt mikilvægur munur á lyfjahvörfum og öryggi daptomycins samanborið við sama skammt gefinn með innrennsli í bláæð á

30 mínútum (sjá einnig kafla 4.8 og 5.2).

Skammtar

Fullorðnir

-Alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum þegar ekki er fyrir hendi samhliða blóð- sýking af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg er gefið er einu sinni á sólarhring í 7-14 daga eða þar til sýkingin hefur hjaðnað (sjá kafla 5.1).

-Alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum þegar einnig er fyrir hendi samhliða blóð- sýking af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg er gefið er einu sinni á sólarhring. Sjá skammtabreytingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi hér á eftir. Vera má að meðferðin þurfi að standa lengur en í 14 daga, í samræmi við áætlaða hættu á fylgikvillum hjá hverjum sjúklingi fyrir sig.

-Staðfest eða ætluð hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg er gefið er á 24 klst. fresti. Sjá skammtabreytingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi hér á eftir. Lengd meðferðar skal vera í samræmi við gildandi opinberar ráðleggingar.

Cubicin er gefið í bláæð í 0,9% natríumklóríðlausn (sjá kafla 6.6). Cubicin á ekki að nota oftar en einu sinni á sólarhring.

Skert nýrnastarfsemi

Brotthvarf daptomycins verður aðallega um nýru.

Vegna takmarkaðrar klínískrar reynslu (sjá töflu og neðanmálsgreinar hér að neðan) skal einungis nota Cubicin hjá sjúklingum með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín.) þegar talið er að klínískur ávinningur sem vænta megi vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Hafa skal náið eftirlit með svörun við meðferð, nýrnastarfsemi og magni kreatínfosfókínasa (CK) hjá öllum sjúklingum sem eru með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá einnig kafla 4.4 og 5.2).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eftir ábendingu og kreatínínúthreinsun

Ábending

Kreatínínúthreinsun

Ráðlagður skammtur

Athugasemdir

Alvarlegar og flóknar

 

 

 

sýkingar í húð og

 

 

 

mjúkvefjum þegar ekki

30 ml/mín.

4 mg/kg einu sinni á

Sjá kafla 5.1

er fyrir hendi blóð-

sólarhring

 

sýking af völdum S.

 

 

 

aureus

 

 

 

 

< 30 ml/mín.

4 mg/kg á 48 klst.

(1, 2)

 

 

fresti

 

Hjartaþelsbólga í hægri

 

 

 

helmingi hjartans eða

 

 

 

alvarlegar og flóknar

 

 

 

sýkingar í húð og

 

6 mg/kg einu sinni á

Sjá kafla 5.1

mjúkvefjum í tengslum

30 ml/mín.

sólarhring

 

við blóðsýkingu af

 

 

 

 

 

völdum S. aureus

 

 

 

 

< 30 ml/mín.

6 mg/kg á 48 klst.

(1, 2)

 

 

fresti

 

 

 

 

 

(1)Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun þess að aðlaga bil milli skammta í klínískum samanburðarrannsóknum og byggjast ráðleggingarnar á niðurstöðum úr rannsóknum á lyfjahvörfum og úr lyfjahvarfalíkani (sjá kafla 4.4 og 5.2).

(2)Sama skammtaaðlögun, sem byggist á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjálfboðaliðum, þar með talið niðurstöður úr lyfjahvarfalíkani, er ráðlögð handa sjúklingum sem eru í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD). Ávallt þegar því verður við komið skal gefa Cubicin eftir að skilun er lokið þá daga sem skilun fer fram (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum þegar Cubicin er gefið sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) (sjá kafla 5.2). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Því skal gæta varúðar ef Cubicin er gefið slíkum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Nota skal ráðlagða skammta handa öldruðum sjúklingum, að undanskildum þeim sem eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá hér fyrir framan og í kafla 4.4).

Börn (1 árs til 17 ára) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum

Ráðlagðir skammtar eftir aldri fyrir börn með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum eru sýndir hér fyrir neðan.

Aldurshópar

Skammtar

Meðferðarlengd

12 til 17 ára

5 mg/kg á 24 klst. fresti

 

7 til 11 ára

7 mg/kg á 24 klst. fresti

Allt að 14 sólarhringar

2 til 6 ára

9 mg/kg á 24 klst. fresti

 

1 til < 2 ára

10 mg/kg á 24 klst. fresti

 

Cubicin er gefið með innrennsli í bláæð í 0,9% natríumklóríðlausn (sjá kafla 6.6). Cubicin á ekki að gefa oftar en einu sinni á sólarhring.

Mæla verður magn kreatínfosfókínasa í upphafi og með reglulegu millibili (að minnsta kosti vikulega) meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.4).

Ekki skal gefa börnum yngri en eins árs Cubicin vegna hættu á hugsanlegum áhrifum á vöðvakerfið, tauga- og vöðvakerfið og/eða taugakerfið (útlæga og/eða miðlæga) sem komu fram hjá nýfæddum hundum (sjá kafla 5.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Cubicin hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára með hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus eða blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus þegar sýkingin tengist hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans eða alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Hjá fullorðnum er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð (sjá kafla 6.6) á 30 mínútum eða með inndælingu í bláæð (sjá kafla 6.6) á 2 mínútum.

Hjá börnum á aldrinum 7 til 17 ára er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 30 mínútum (sjá

kafla 6.6). Hjá börnum á aldrinum 1 árs til 6 ára er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 60 mínútum (sjá kafla 6.6).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur annar sýkingarstaður en alvarleg og flókin sýking í húð og mjúkvefjum eða hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans, eftir að meðferð með Cubicin hefst, skal íhuga að hefja meðferð með öðru sýklalyfi sem sýnt hefur verið fram á að hafi virkni gegn þeirri sýkingu (sýkingum) sem um er að ræða.

Bráðaofnæmis-/ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá bráðaofnæmis-/ofnæmisviðbrögðum við Cubicin. Ef ofnæmisviðbrögð við Cubicin koma fram á að hætta notkun og hefja viðeigandi meðferð.

Lungnabólga

Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að Cubicin er ekki virkt í meðferð við lungnabólgu. Cubicin er því ekki ráðlagt til meðferðar á lungnabólgu.

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus

Klínískar upplýsingar um notkun Cubicin við hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus takmarkast við 19 sjúklinga (sjá „Upplýsingar úr klínískum rannsóknum“ í kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun Cubicin hjá sjúklingum með sýkingar í gervihjartalokum eða með hjartaþelsbólgu í vinstri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus.

Djúplægar sýkingar

Sjúklingar með djúplægar sýkingar eiga að gangast undir nauðsynlegar skurðaðgerðir (t.d. sárahreinsun, brottnám gervihluta, hjartalokuskipti) án tafar.

Sýkingar af völdum enterókokka

Ekki liggja fyrir nægilegar upplýsingar til þess að unnt sé að draga ályktanir um hugsanlega klíníska verkun Cubicin gegn sýkingum af völdum enterókokka, þar með talið Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium. Ennfremur hafa skammtar daptomycins sem gætu hentað til meðferðar við enterókokkasýkingum, með eða án blóðsýkingar ekki verið ákvarðaðir. Greint hefur verið frá meðferðum með daptomycini sem ekki báru árangur, gegn enterókokkasýkingum, sem í flestum tilvikum fylgdi bakteríusýking í blóðrás. Í sumum tilvikum varð meðferðarbrestur í tengslum við tilkomu örvera, með minnkað næmi eða algjört ónæmi fyrir daptomycini (sjá kafla 5.1).

Ónæmar örverur

Notkun sýklalyfja getur stuðlað að ofvexti örvera sem ekki eru næmar fyrir lyfinu. Ef ofanísýking á sér stað meðan á meðferð stendur skal grípa til viðeigandi ráðstafana.

Niðurgangur tengdur Clostridium difficile

Greint hefur verið frá niðurgangi tengdum Clostridium difficile við notkun Cubicin (sjá kafla 4.8). Ef grunur er um eða staðfest er að um niðurgang tengdan Clostridium difficile er að ræða getur þurft að hætta notkun Cubicin og hefja viðeigandi meðferð.

Milliverkanir við lyf/rannsóknastofupróf

Fölsk lenging á prótrombíntíma (PT) og hækkun á INR-hlutfalli (International Normalised Ratio) hafa komið fram þegar ákveðin raðbrigða trombóplastín prófefni eru notuð í prófunum (sjá einnig

kafla 4.5).

Kreatínfosfókínasi og vöðvakvilli

Greint hefur verið frá aukinni plasmaþéttni kreatínfosfókínasa (CK; MM-ísóensím) ásamt meðfylgjandi vöðvaverkjum og/eða vöðvamáttleysi og tilvikum um vöðvabólgu, vöðvarauðadreyra og rákvöðvalýsu meðan á meðferð með Cubicin stendur (sjá einnig kafla 4.5, 4.8 og 5.3). Í klínískum rannsóknum var umtalsverð aukning á CK í plasma upp í > 5x eðlileg efri mörk (ULN) án vöðva- einkenna algengari hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Cubicin (1,9%) en hjá þeim sem fengu samanburðarlyf (0,5%). Því er mælt með eftirfarandi:

Mæla skal CK í plasma í upphafi og síðan með reglulegu millibili (að minnsta kosti einu sinni í viku) meðan á meðferð stendur hjá öllum sjúklingum.

Mæla skal CK oftar (t.d. á 2-3 daga fresti, að minnsta kosti fyrstu tvær vikur meðferðar) hjá sjúklingum sem eru í meiri hættu á að fá vöðvakvilla. Til dæmis sjúklingar með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín; sjá einnig kafla 4.2), þar með talið þeir sem eru í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) og sjúklingar sem nota önnur lyf

sem þekkt er að geta valdið vöðvakvilla (t.d. HMG-CoA redúktasahemlar, fibröt og ciclosporin).

Ekki er unnt að útiloka að sjúklingar sem í upphafi eru með hærri CK-gildi en fimmföld eðlileg efri mörk (ULN) geti verið í aukinni hættu á að verða fyrir frekari hækkun meðan á meðferð með daptomycini stendur. Þetta skal haft í huga þegar meðferð með daptomycini er hafin og ef daptomycin er gefið skal fylgjast oftar en einu sinni í viku með þeim sjúklingum sem hér um ræðir.

Ekki skal nota Cubicin hjá sjúklingum sem nota önnur lyf sem valdið geta vöðvakvilla nema talið sé að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Reglulega skal endurmeta sjúklinga meðan á meðferð stendur, með tilliti til einkenna sem gætu verið vísbending um vöðvakvilla.

Fylgjast skal með CK gildum á tveggja daga fresti hjá öllum sjúklingum sem fá óútskýrða vöðvaverki, vöðvaeymsli, vöðvamáttleysi eða vöðvakrampa. Hætta skal gjöf Cubicin komi fram óútskýrð vöðvaeinkenni og CK þéttni verður hærri en fimmföld eðlileg efri mörk (ULN).

Úttaugakvilli

Rannsaka skal sjúklinga sem fá einkenni sem gætu gefið til kynna úttaugakvilla meðan á meðferð með Cubicin stendur og íhuga skal að hætta gjöf daptomycins (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Börn

Ekki skal gefa börnum yngri en eins árs Cubicin vegna hættu á hugsanlegum áhrifum á vöðvakerfið, tauga- og vöðvakerfið og/eða taugakerfið (útlæga og/eða miðlæga) sem komu fram hjá nýfæddum hundum (sjá kafla 5.3).

Rauðkyrningalungnabólga (eosinophilic pneumonia)

Greint hefur verið frá rauðkyrningalungnabólgu hjá sjúklingum á meðferð með Cubicin (sjá kafla 4.8). Í flestum þeim tilvikum sem greint hefur verið frá og tengdust Cubicin, fengu sjúklingar hita, mæði ásamt súrefnisskorti vegna öndunarbilunar og útbreiddar íferðir í lungum eða trefjunarlungnabólgu. Meirihluti tilvikanna kom fram eftir 2 vikna meðferð með Cubicin og gekk til baka þegar meðferð með Cubicini var hætt og sterameðferð hafin. Greint hefur verið frá endurkomu rauðkyrningalungnabólgu þegar meðferð með lyfinu var hafin að nýju. Sjúklingar sem fá þessi einkenni á meðan þeir eru á meðferð með Cubicin eiga að undirgangast læknisskoðun án tafar, þar með talið, ef við á, berkjuskol til að útiloka aðrar orsakir (t.d. bakteríusýkingu, sveppasýkingu, sníkjudýr, önnur lyf). Hætta skal meðferð með Cubicin tafarlaust og hefja altæka sterameðferð ef við á.

Skert nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi meðan á meðferð með Cubicin stendur. Alvarlega skert nýrnastarfsemi getur sem slík aukið líkurnar á hækkaðri þéttni daptomycins og þannig aukið hættuna á að fram komi vöðvakvillar (sjá hér fyrir framan).

Aðlaga þarf bil milli Cubicin skammta fyrir sjúklinga sem eru með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. (sjá kafla 4.2 og 5.2). Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun þeirrar aðlögunar á bili milli skammta í klínískum samanburðarrannsóknum og byggjast ráðleggingarnar aðallega á upplýsingum úr lyfjahvarfalíkani. Einungis skal nota Cubicin handa þeim sjúklingum sem hér um ræðir þegar talið er að væntanlegur klínískur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Gæta skal varúðar þegar Cubicin er notað handa sjúklingum sem þegar eru með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín.) áður en hafin er meðferð með Cubicin. Mælt er með að reglulega sé fylgst með nýrnastarfsemi (sjá einnig kafla 5.2).

Þar að auki er mælt með reglulegu eftirliti með nýrnastarfsemi þegar samhliða eru notuð lyf sem hugsanlega hafa eiturverkanir á nýru, óháð því hver nýrnastarfsemi sjúklingsins var í upphafi (sjá einnig kafla 4.5).

Offita

Hjá offitusjúklingum með líkamsþyngdarstuðul (BMI) > 40 kg/m2 en með kreatínínúthreinsun

> 70 ml/mín var AUC0-∞ fyrir daptomycin marktækt aukið (að meðaltali 42% hærra) samanborið við sambærilega einstaklinga sem ekki voru of feitir. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun daptomycins hjá þeim sem eiga við mikla offitu að stríða og því er mælt með því að varúðar sé gætt. Hins vegar liggja enn ekki fyrir neinar vísbendingar um að minnka þurfi skammta (sjá kafla 5.2).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Daptomycin umbrotnar lítið eða ekkert fyrir tilstilli cytokróm P450 (CYP450) ensíma. Ólíklegt er að daptomycin muni hamla eða örva umbrot lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli P450 kerfisins.

Rannsóknir á milliverkunum fyrir Cubicin voru framkvæmdar með aztreonam, tobramycini, warfarini og próbenesíði. Daptomycin hafði engin áhrif á lyfjahvörf warfarins eða próbenesíðs né breyttu þessi lyf lyfjahvörfum daptomycins. Lyfjahvörf daptomycins breyttust ekki að ráði af völdum aztreonams.

Þó að smávægilegar breytingar sæjust á lyfjahvörfum daptomycins og tobramycins þegar þau voru gefin samhliða með innrennsli í bláæð á 30 mínútum og notaður 2 mg/kg Cubicin skammtur, voru breytingarnar ekki tölfræðilega marktækar. Milliverkun milli daptomycins og tobramycins við samþykkta skammta af Cubicin er óþekkt. Gæta skal varúðar þegar Cubicin er gefið samhliða tobramycini.

Reynsla af samhliða notkun Cubicin og warfarins er takmörkuð. Rannsóknir á Cubicin með öðrum segavarnarlyfjum en warfarini hafa ekki verið framkvæmdar. Fylgjast skal með segavarnarvirkni hjá sjúklingum sem fá Cubicin og warfarin saman í nokkra daga fyrst eftir að meðferð með Cubicin er hafin.

Takmörkuð reynsla er af samhliða notkun daptomycins og annarra lyfja sem geta framkallað vöðva- kvilla (t.d. HMG-CoA redúktasa hemlar). Hins vegar komu fram nokkur tilvik um umtalsvert aukin CK-gildi og rákvöðvalýsu hjá sjúklingum sem notuðu eitthvert slíkt lyf samhliða Cubicin. Mælt er með því, ef unnt er, að hætta tímabundið notkun annarra lyfja sem tengjast vöðvakvilla, meðan á meðferð með Cubicin stendur nema ávinningurinn af samhliða notkun vegi þyngra en áhættan. Ef ekki er unnt að komast hjá samhliða notkun skal mæla CK-gildi oftar en einu sinni í viku og fylgjast náið með sjúklingum hvað varðar einkenni sem gætu gefið vöðvakvilla til kynna. Sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.3.

Úthreinsun daptomycins fer aðallega fram með síun í nýrum og plasmaþéttni getur því hækkað við samhliða notkun lyfja sem minnka síun í nýrum (t.d. bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og COX-2 hemlar). Þar að auki getur komið fram lyfhrifamilliverkun við samhliða gjöf vegna samlegðar-áhrifa á nýru. Því er mælt með að varúðar sé gætt þegar daptomycin er notað samhliða öðru lyfi sem þekkt er að minnkar síun í nýrum.

Við notkun eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum um milliverkun milli daptomycins og tiltekinna prófefna sem notuð eru í sumum prófum á prótrombíntíma/INR-hlutfalli (PT/INR). Þessi milliverkun olli því að prótrombíntími var falskt lengdur og INR-hlutfallið hækkað. Ef óútskýrð frávik sjást á PT/INR hjá sjúklingum sem fá daptomycin skal íhuga hugsanlega in vitro milliverkun við rannsóknastofuprófið. Lágmarka má hættu á röngum niðurstöðum með því að taka blóðsýni til PT- eða INR mælingar nálægt þeim tíma þegar plasmaþéttni daptomycins er lægst (sjá kafla 4.4).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun daptomycins á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Ekki má nota Cubicin á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til, þ.e. einungis ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Í rannsókn með einum sjúklingi var móður með barn á brjósti gefið Cubicin í bláæð einu sinni á sólarhring í 28 sólarhringa í skammtinum 500 mg/sólarhring og sýnum úr brjóstamjólk sjúklingsins safnað á 24 klst. tímabili á degi 27. Hæsta mælda þéttni daptomycins í brjóstamjólkinni var

0,045 míkróg/ml sem er lág þéttni. Því á, þar til meiri reynsla liggur fyrir, að stöðva brjóstagjöf þegar Cubicin er gefið konum með barn á brjósti.

Frjósemi

Engin klínísk gögn liggja fyrir um áhrif daptomycins á frjósemi. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Miðað við þær aukaverkanir sem greint hefur verið frá er talið ólíklegt að Cubicin hafi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í klínískum rannsóknum fengu 2.011 einstaklingar Cubicin. Í þessum rannsóknum fékk

1.221 einstaklingur 4 mg/kg skammt á sólarhring, af þeim voru 1.108 sjúklingar og 113 heilbrigðir sjálfboðaliðar. 460 einstaklingar fengu 6 mg/kg skammt á sólarhring, af þeim voru 304 sjúklingar og 156 heilbrigðir sjálfboðaliðar. Tíðni aukaverkana (þ.e. sem rannsakandinn taldi hugsanlega, líklega eða örugglega tengdar lyfinu) sem greint var frá var sambærileg hjá þeim sem meðhöndlaðir voru með Cubicin og þeim sem fengu samanburðarmeðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá (tíðni algengar (≥ 1/100 til < 1/10)) eru: Sveppasýkingar, þvagfærasýkingar, candida sýking, blóðleysi, kvíði, svefnleysi, sundl, höfuðverkur, háþrýstingur, lágþrýstingur, verkir í meltingarvegi og kvið, ógleði, uppköst, hægðatregða, niðurgangur, vindgangur, uppþemba og þaninn kviður, óeðlileg lifrarpróf (aukinn alanin amínótransferasi (ALT), aspartat amínótransferasi (AST) eða alkalískur fosfatasi(ALP)), útbrot, kláði, verkir í útlimum, aukinn kreatín fosfókínasi í sermi (CK), viðbrögð á innrennslisstað, hækkaður líkamshiti, þróttleysi.

Aukaverkanir sem sjaldnar er greint frá, en eru alvarlegri, eru ofnæmisviðbrögð, rauðkyrninga- lungnabólga (sem stöku sinnum lýsir sér sem trefjunarlungnabólga), lyfjaútbrot ásamt rauðkyrningageri og altækum (systemic) einkennum (DRESS), ofsabjúgur og rákvöðvalýsa.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Greint var frá eftirfarandi aukaverkunum meðan á meðferð stóð og á eftirfylgnitímabili og eru þær flokkaðar í eftirfarandi tíðniflokka: Mjög algengar ( 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar:

Sveppasýkingar, þvagfærasýkingar, candida sýking

sníkjudýra

Sjaldgæfar:

Sveppasýkingar í blóði

 

 

Tíðni ekki

Clostridium difficile tengdur niðurgangur**

 

þekkt*:

 

Blóð og eitlar

Algengar:

Blóðleysi

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafjölgun, rauðkyrningager, hækkað INR-

 

 

hlutfall

 

Mjög

Prótrombíntími (PT) lengdur

 

sjaldgæfar:

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

Ofnæmi** sem einstöku sinnum hefur verið greint

 

þekkt*:

frá og lýsir sér sem eftirfarandi, án þess að um

 

 

tæmandi lista sé að ræða: Ofsabjúgur, lyfjaútbrot

 

 

ásamt rauðkyrningageri og altækum (systemic)

 

 

einkennum (DRESS), rauðkyrningager í lungum,

 

 

blöðruútbrot sem einnig koma fram á slímhúðum og

 

 

þrotatilfinning í munni og kverkum.

 

Tíðni ekki

Bráðaofnæmi**

 

þekkt*:

 

 

Tíðni ekki

Innrennslistengd viðbrögð, þeirra á meðal eru

 

þekkt*:

eftirtalin einkenni: Hraðsláttur, önghljóð frá

 

 

öndunarfærum, hækkaður líkamshiti, kuldahrollur,

 

 

andlitsroði (systemic flushing), svimi, yfirlið og

 

 

málmbragð í munni.

Efnaskipti og næring

Sjaldgæfar:

Lystarleysi, blóðsykurshækkun, ójafnvægi blóðsalta

Geðræn vandamál

Algengar:

Kvíði, svefnleysi

Taugakerfi

Algengar:

Sundl, höfuðverkur

 

Sjaldgæfar:

Náladofi, brenglað bragðskyn, skjálfti

 

Tíðni ekki

Úttaugakvilli**

 

þekkt*:

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar:

Svimi

Hjarta

Sjaldgæfar:

Ofansleglahraðsláttur, aukaslög

Æðar

Algengar:

Háþrýstingur, lágþrýstingur

 

Sjaldgæfar:

Andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki

Rauðkyrningalungnabólga1**, hósti

miðmæti

þekkt*:

 

Meltingarfæri

Algengar:

Verkir í meltingarvegi og kvið, ógleði, uppköst,

 

 

hægðatregða, niðurgangur,vindgangur, uppþemba og

 

Sjaldgæfar:

þaninn kviður

 

Meltingartruflun, tungubólga

Lifur og gall

Algengar:

Óeðlileg lifrarpróf2 (aukinn alanin amínótransferasi

 

 

(ALT), aspartat amínótransferasi (AST) eða

 

Mjög

alkalískur fosfatasi(ALP))

 

Gula

 

sjaldgæfar:

 

Húð og undirhúð

Algengar:

Útbrot, kláði

 

Sjaldgæfar:

Ofsakláði

 

Tíðni ekki

Bráð og útbreidd útþotasótt með graftarbólum

 

þekkt*:

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

Verkir í útlimum, aukinn kreatín fosfókínasi í sermi

 

Sjaldgæfar:

(CK)2

 

Vöðvabólga, aukinn vöðvarauði, vöðvamáttleysi,

 

 

vöðvaverkir, liðverkir, aukinn

 

 

mjólkursýrudehýdrógenasi (LDH) í sermi

 

Tíðni ekki

Rákvöðvalýsa3**

 

þekkt*:

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar:

Skert nýrnastarfsemi, þar með talið nýrnabilun og

 

 

nýrnaskemmd, aukið kreatínín í sermi

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar:

Leggangabólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

Viðbrögð á innrennslisstað, hækkaður líkamshiti,

aukaverkanir á íkomustað

þróttleysi

Sjaldgæfar:

Þreyta, verkir

*Byggt á tilkynningum eftir markaðssetningu. Vegna þess að þessar aukaverkanir eru tilkynntar af fúsum og frjálsum vilja, frá óþekktum fjölda er ekki mögulegt að meta af öryggi tíðni þeirra og því flokkast þær undir tíðni ekki þekkt.

**Sjá kafla 4.4.

1Tíðni þeirra aukaverkanatilkynninga sem borist hafa hingað til er mjög lág (< 1/10.000) en hins vegar ekki er vitað nákvæmlega hver tíðni rauðkyrningalungnabólgu sem tengist meðferð með daptomycini er.

2Í sumum tilvikum vöðvakvilla með hækkuðu CK-gildi og vöðvaeinkennum reyndust sjúklingar einnig vera með hækkun á transaminösum. Líklegt var talið að þessi aukning á transaminösum tengdist áhrifum á beinagrindarvöðva. Í flestum tilvikum var hækkun transaminasa af eiturverkanastigi 1-3.og gekk til baka eftir að meðferð var hætt.

3Þegar fengist höfðu klínískar upplýsingar um sjúklingana, sem gerðu kleift að leggja mat á viðkomandi tilvik, reyndust u.þ.b. 50% tilvikanna vera vegna sjúklinga sem voru fyrir með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum sem fengu samhliða önnur lyf sem þekkt er að geta valdið rákvöðvalýsu.

Upplýsingar um öryggi við gjöf daptomycins með inndælingu í bláæð á 2 mínútum eru fengnar úr tveimur lyfjahvarfarannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samkvæmt þessum rannsóknum var öryggi og þol við báðar aðferðirnar við gjöf daptomycins, inndæling í bláæð á 2 mínútum og innrennsli í bláæð á 30 mínútum, sambærilegt. Enginn munur sem skipti máli var á staðbundnu þoli eða á eðli og tíðni aukaverkana.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Komi til ofskömmtunar er mælt með stuðningsmeðferð. Daptomycin hreinsast hægt úr líkamanum með blóðskilun (u.þ.b. 15% af gefnum skammti hreinsast út á 4 klst.) eða með kviðskilun (u.þ.b. 11% af gefnum skammti hreinsast út á 48 klst.).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bakteríulyf til altækrar notkunar (systemic use), önnur bakteríulyf, ATC-flokkur: J01XX09.

Verkunarháttur

Daptomycin er náttúrulegt hringtengt lipópeptíð sem er einungis virkt gegn Gram-jákvæðum bakteríum.

Verkunarhátturinn felst í bindingu (þegar til staðar eru kalsíumjónir) við bakteríuhimnur bæði á frumum í vaxtarfasa og kyrrstæðum fasa og af því hlýst afskautun og skjót hömlun á nýmyndun próteina, DNA og RNA. Þetta leiðir til dauða bakteríunnar með óverulegri frumusundrun.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Daptomycin hefur reynst hafa skjóta, þéttniháða bakteríudrepandi verkun gegn Gram-jákvæðum örverum in vitro og í in vivo dýralíkönum. Í dýralíkönum er fylgni milli AUC/MIC og Cmax/MIC og verkunar og áætlaðs bakteríudráps in vivo þegar gefnir eru stakir skammtar sem jafngilda skömmtum fyrir menn af stærðargráðunni 4 mg/kg og 6 mg/kg einu sinni á sólarhring.

Orsakir ónæmis

Greint hefur verið frá stofnum með minnkað næmi fyrir daptomycini, sérstaklega meðan á meðferð stóð hjá sjúklingum með sýkingar sem erfitt er að meðhöndla og/eða eftir langvarandi notkun lyfsins. Sérstaklega hefur verið greint frá meðferðarbresti hjá sjúklingum með sýkingar af völdum

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis eða Enterococcus faecium, þar með talið sjúklingum með bakteríusýkingar í blóðrás, í tengslum við tilkomu örvera með minnkað næmi eða algjört ónæmi fyrir daptomycini meðan á meðferð stóð.

Ekki er enn vitað með vissu hvað veldur ónæmi fyrir daptomycini.

Næmismörk

Næmismörk lágmarksheftistyrks (MIC) sem EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) hefur ákvarðað fyrir stafýlókokka og streptókokka (að undanskildum

S. pneumoniae) er: Næmir ≤ 1 mg/l og ónæmir > 1 mg/l.

Næmi

Algengi ónæmis getur verið mismunandi eftir svæðum og tíma hvað varðar tilteknar tegundir og æskilegt er að afla sér staðbundinna upplýsinga um ónæmi, einkum þegar verið er að meðhöndla alvarlegar sýkingar. Eftir því sem nauðsyn krefur er rétt að leita sérfræðiráðgjafar þegar staðbundið algengi ónæmis er svo mikið að draga megi í efa notagildi lyfsins að minnsta kosti við sumum tegundum sýkinga.

Tegundir sem yfirleitt eru næmar

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Kóagúlasa-neikvæðir stafýlókokkar

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae undirteg. equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptókokkar af flokki G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Örverur með eðlislægt ónæmi

Gram-neikvæðar örverur

* táknar tegundir sem talið er að staðfest hafi verið á fullnægjandi hátt í klínískum rannsóknum að séu næmar fyrir lyfinu.

Verkun og öryggi

Ítveimur klínískum rannsóknum á illviðráðanlegum sýkingum í húð og mjúkvefjum uppfylltu 36% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Cubicin skilmerki fyrir almennu bólgusvörunarheilkenni (systemic inflammatory response syndrome - SIRS). Algengasta tegundin af sýkingu sem var meðhöndluð var sárasýking (38% sjúklinga), en 21% voru með meiri háttar ígerðir. Hafa ber í huga þessar takmarkanir sjúklingaþýðisins sem meðhöndlað var þegar tekin er ákvörðun um að nota Cubicin.

Íslembaðri, opinni samanburðarrannsókn hjá 235 sjúklingum með blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus (þ.e. að minnsta kosti ein jákvæð Staphylococcus aureus blóðræktun áður en fyrsti skammturinn er gefinn) reyndust 19 af 120 sjúklingum sem fengu meðferð með Cubicin, uppfylla viðmiðin varðandi hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans. Af þessum 19 sjúklingum voru 11 sýktir af meticillin næmum Staphylococcus aureus og 8 með meticillin ónæmum Staphylococcus aureus. Hlutfall árangurs hjá sjúklingum með hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans er sýnt í töflunni hér að neðan.

Þýði

Daptomycin

Samanburðarlyf

Munur á árangri

 

n/N (%)

n/N (%)

Hlutfall (95% CI)

Allt þýðið (ITT [intention to treat]

 

 

 

population)

 

 

 

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi

 

 

 

hjartans

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

Þýði skv. rannsóknaráætlun

 

 

 

(PP [per protocol] Population)

 

 

 

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi

 

 

 

hjartans

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Meðferðarbrestur vegna viðvarandi eða endurkominnar Staphylococcus aureus sýkingar kom fram hjá 19/120 (15,8%) þeirra sem fengu meðferð með Cubicin, 9/53 (16,7%) þeirra sem fengu meðferð með vancomycini og 2/62 (3,2%) þeirra sjúklinga sem fengu meðferð með hálf-samtengdu penicillini gegn stafýlókokkum. Þar með voru taldir sex sjúklingar sem fengu meðferð með Cubicin og einn sjúklingur sem fékk meðferð með vancomycini, sem voru sýktir af Staphylococcus aureus sem þróaði með sér aukinn lágmarksheftistyrk (MIC) fyrir daptomycini meðan á meðferðinni stóð eða í kjölfar hennar (sjá „Orsakir ónæmis“ hér að framan). Flestir sjúklinganna sem urðu fyrir meðferðarbresti vegna viðvarandi eða endurkominnar Staphylococcus aureus sýkingar, voru með djúplægar sýkingar og fengu ekki nauðsynlegt inngrip með skurðaðgerð.

Lagt var mat á öryggi og verkun daptomycins hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (rannsókn DAPPEDS -07-03) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum af völdum Gram-jákvæðra sýkla. Sjúklingarnir voru skráðir með þrepskiptri aðferð í vel skilgreinda aldurshópa og gefnir skammtar eftir aldri einu sinni á sólarhring í allt að 14 sólarhringa samkvæmt eftirfarandi:

Aldurshópur 1 (n=113): 12 til 17 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 5 mg/kg eða hefðbundin meðferð (standard-of-care);

Aldurshópur 2 (n=113): 7 til 11 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 7 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Aldurshópur 3 (n=125): 2 til 6 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 9 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Aldurshópur 4 (n=45): 1 til < 2 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 10 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Meginmarkmið rannsóknar DAP-PEDS-07-03 var að meta öryggi meðferðar. Önnur markmið voru m.a. að meta verkun aldursháðra skammta daptomycins til innrennslis samanborið við hefðbundna meðferð. Lykilendapunktur verkunar var klínísk niðurstaða skilgreind af bakhjarli á staðfestingu á árangri meðferðar (test-of-cure), sem var skilgreint af blinduðum rannsóknarlækni (medical director).

Samtals 389 einstaklingar fengu meðferð í rannsókninni, þar með talið 256 einstaklingar sem fengu daptomycin og 133 sem fengu hefðbundna meðferð. Hjá öllum var klínískur ávinningur daptomycins og hefðbundinnar meðferðar sambærilegur, sem styður frumgreiningu á verkun hjá þeim sem til stóð að meðhöndla (ITT).

Samantekt á klínískri niðurstöðu skilgreindri af bakhjarli, á staðfestingu á árangri meðferðar:

 

Klínískur árangur

 

 

DAP

Hefðbundin meðferð

 

 

n/N (%)

n/N (%)

% munur

Allt þýðið (intent-to-treat)

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

Aðlagað (modified intent-to-treat)

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

Sjúklingar sem hægt er að meta klínískt

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

Sjúklingar sem hægt er að meta örverufræðilega

 

 

 

(microbiologically evaluable (ME))

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

Heildarhlutfall meðferðarsvörunar var einnig svipað hjá hópnum sem fékk daptomycin og hópnum sem fékk hefðbundna meðferð við sýkingum af völdum MÓSA, MSSA og Streptococcus pyogenes (sjá töflu hér fyrir neðan; ME þýði); svörunarhlutfall var > 94% fyrir báða meðferðarhópana fyrir þessa algengu sjúkdómsvalda.

Samantekt á heildarmeðferðarsvörun miðað við tegund sjúkdómsvalds við upphaf (ME þýði):

 

Árangurshlutfall a

Sjúkdómsvaldur

 

n/N (%)

 

Cubicin

Samanburðarlyf

Methicillin-næmir Staphylococcus aureus (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Methicillin-ónæmir Staphylococcus aureus (MÓSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Einstaklingar sem náðu klínískum árangri (klíníska svörunin „lækning“ eða „bæting“) og örverufræðilegum árangri (svörun sjúkdómsvalds „uppræting“ eða „ætluð uppræting“) eru skilgreindir sem heildar meðferðarárangur.

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf daptomycins eru venjulega línuleg og óháð tíma í 4 til 12 mg/kg skömmtum, þegar það er gefið sem stakur skammtur daglega með innrennsli í bláæð á 30 mínútum, í allt að 14 daga, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Jafnvægisþéttni næst fyrir þriðja sólarhringsskammtinn.

Lyfjahvörf daptomycins, gefið með inndælingu í bláæð á 2 mínútum, voru einnig skammtaháð á viðurkennda skammtabilinu sem er 4 til 6 mg/kg. Sýnt var fram á sambærilega útsetningu (AUC og Cmax) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir gjöf daptomycins með innrennsli í bláæð á 30 mínútum og eftir inndælingu í bláæð á 2 mínútum.

Dýrarannsóknir sýndu að daptomycin frásogast ekki í marktækum mæli eftir inntöku.

Dreifing

Dreifingarrúmmál daptomycins við jafnvægi hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum var u.þ.b. 0,1 l/kg og var óháð skammti. Rannsóknir á dreifingu í vefi hjá rottum leiddu í ljós að daptomycin virðist aðeins komast að litlu leyti yfir blóð-heilaþröskuldinn og fylgjuþröskuldinn, bæði eftir staka og endurtekna skammta.

Daptomycin binst plasmapróteinum manna á afturkræfan hátt og óháð þéttni. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með daptomycini var próteinbinding að meðaltali 90%, þ.m.t. hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Umbrot

Í rannsóknum in vitro hefur daptomycin ekki verið umbrotið fyrir tilstilli lifrarfrymisagna. Rannsóknir in vitro með lifrarþekjufrumum úr mönnum benda til þess að daptomycin hamli ekki eða örvi virkni eftirfarandi ísóforma cytokróms P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Ólíklegt er að daptomycin muni hamla eða örva umbrot lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli P450 kerfisins.

Eftir innrennsli 14C-daptomycins hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum, var geislavirkni í plasma svipuð þéttni sem ákvörðuð var í örveruprófunum. Óvirk umbrotsefni fundust í þvagi sem sást með mismun á heildarþéttni geislavirkni og örveruvirkri þéttni. Í annarri rannsókn sáust engin umbrotsefni í plasma og lítið magn oxunarumbrotsefna og ein óþekkt sameind fannst í þvagi. Umbrotaleið er ekki þekkt.

Brotthvarf

Daptomycin skilst einkum út um nýru. Samhliða notkun próbenesíðs og daptomycins hefur engin áhrif á lyfjahvörf daptomycins hjá mönnum sem bendir til þess að pípluseyting daptomycins sé óveruleg eða engin.

Eftir gjöf í bláæð er úthreinsun daptomycins úr plasma u.þ.b. 7 til 9 ml/klst./kg og úthreinsun um nýru er 4 til 7 ml/klst./kg.

Í massajafnvægisrannsókn þar sem notað var geislamerkt efni reyndist endurheimt gefins skammts í þvagi vera 78% þegar miðað var við heildargeislavirkni, en endurheimt óbreytts daptomycins í þvagi var u.þ.b. 50% af skammtinum. Um það bil 5% af geislamerkinu sem gefið var skildist út í hægðum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Meðal heildarútskilnaður daptomycins, eftir gjöf staks 4 mg/kg skammts af Cubicin í bláæð á

30 mínútum, var u.þ.b. 35% lægri og meðal AUC0-∞ var u.þ.b. 58% hærra hjá öldruðum einstaklingum (≥ 75 ára) samanborið við hjá heilbrigðum ungum einstaklingum (18 til 30 ára). Engin munur var á Cmax. Líklegast er að mismunurinn sé vegna venjulegrar minnkunar á nýrnastarfsemi sem kemur fram hjá öldruðum.

Engin aðlögun á skömmtum er nauðsynleg sakir aldurs eingöngu. Hins vegar skal meta nýrnastarfsemi og minnka skammtinn ef vísbendingar eru um alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Börn og unglingar (< 18 ára)

Lyfjahvörf daptomycins eftir gjöf staks 4 mg/kg skammts af Cubicin í bláæð voru metin hjá þremur hópum sjúklinga á barnsaldri með staðfesta eða ætlaða Gram-jákvæða sýkingu (2-6 ára, 7-11 ára og 12-17 ára). Lyfjahvörf daptomycins eftir stakan 4 mg/kg skammt hjá unglingum á aldrinum 12-17 ára voru yfirleitt sambærileg við lyfjahvörf hjá heilbrigðum, fullorðnum sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, með tilhneigingu til lægra AUC og Cmax hjá unglingunum. Hjá yngri aldurshópunum (2-6 ára og 7-11 ára) var heildarútskilnaður meiri samanborið við unglinga, sem leiðir til minni útsetningar (AUC og Cmax) og styttri helmingunartíma brotthvarfs. Verkun var ekki metin í þessari rannsókn.

Sérstök rannsókn var gerð til að meta lyfjahvörf daptomycins eftir stakan 8 mg/kg eða 10 mg/kg skammt af Cubicin sem gefinn var með innrennsli á annaðhvort 1 eða 2 klst. börnum á aldrinum 2 til 6 ára, sem voru með staðfesta eða ætlaða Gram-jákvæða sýkingu og voru á viðurkenndri sýklalyfjameðferð.

Meðalútsetning (AUC0-∞) var u.þ.b. 429 μg*klst./ml eftir gjöf staks 8 mg/kg skammts og

550 μg*klst/ml eftir gjöf staks 10 mg/kg skammts, sem er sambærileg við útsetninguna sem sést hjá fullorðnum við 4 mg/kg skammta við jafnvægi (495 μg*klst./ml). Lyfjahvörf daptomycins virðast vera línuleg á rannsökuðu skammtabili. Helmingunartími, útskilnaður og dreifingarrúmmál var svipað við báða þessa skammta.

Gerð var 4. stigs rannsókn til að meta öryggi, verkun og lyfjahvörf daptomycins hjá börnum (1 árs til 17 ára) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum af völdum Gram-jákvæðra sýkla. Sjúklingarnir voru skráðir í 4 hópa (sjá kafla 5.1). Gefnir voru 5 til 10 mg/kg skammtar af daptomycini í bláæð og 256 börn fengu daptomycin en af þeim voru 45 börn yfir aldurshópana tekin í lyfjahvarfaúrtak. Eftir að gefnir höfðu verið endurteknir skammtar var AUC0-tau fyrir daptomycin

387 µg×klst./ml fyrir 12-17 ára, 438 µg×klst./ml fyrir 7-11 ára, 439 µg×klst./ml fyrir 2-6 ára og 466 µg×klst./ml fyrir 1-<2 ára, sem bendir til þess að útsetning fyrir daptomycini sé svipuð yfir mismunandi aldurshópa eftir aðlögun skammta byggt á líkamsþyngd og aldri.

Meðaltal Cmax var á bilinu 62,4 μg/ml til 81,9 μg/ml. Endanlegur t1/2 var á bilinu 3,8 til 5,3 klst. yfir mismunandi aldurshópa á meðan meðalúthreinsun við jafnvægi var á bilinu 13,3 til 21,5 ml/klst./kg. Samsvarandi úthreinsun hjá sjúklingum í yngri aldurshópnum var einnig meiri, sem er í samræmi við fyrri niðurstöður. Útsetningin sem náðist með þessum skömmtum var í samræmi við þá sem náðist í rannsókninni hjá fullorðnum með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum.

Offita

Miðað við einstaklinga sem ekki eiga við offitu að stríða var útsetning fyrir daptomycini í líkamanum skv. mælingum á AUC u.þ.b. 28% meiri hjá þeim sem eiga við í meðallagi mikla offitu að stríða (líkamsþyngdarstuðull, BMI 25-40 kg/m2) og 42% meiri hjá þeim sem eiga við mjög mikla offitu að stríða (líkamsþyngdarstuðull, BMI > 40 kg/m2). Hins vegar er engin aðlögun á skömmtum talin nauðsynleg sakir offitu einnar saman.

Kyn

Ekki hefur komið í ljós neinn klínískt marktækur kynjamunur á lyfjahvörfum daptomycins.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir að sjúklingum með mismunandi alvarlega skerta nýrnastarfsemi var gefinn stakur 4 mg/kg eða 6 mg/kg skammtur af daptomycini með innrennsli í bláæð á 30 mínútum, minnkaði heildarúthreinsun (CL) daptomycins og almenn útsetning (AUC) jókst vegna skertrar nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsunar).

Samkvæmt lyfjahvarfaupplýsingum og lyfjahvarfalíkani er AUC fyrir daptomycin fyrsta sólarhringinn eftir gjöf 6 mg/kg skammts handa sjúklingum í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) 2-falt hærra en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fengu sama skammt. Á öðrum sólarhring eftir gjöf 6 mg/kg skammts handa sjúklingum í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) er AUC fyrir daptomycin um það bil 1,3-falt hærra en eftir annan 6 mg/kg skammt hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Á grundvelli þessa er ráðlagt að sjúklingar í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun fái daptomycin á 48 klst. fresti í ráðlögðum skömmtum fyrir þá sýkingu sem verið er að meðhöndla (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf daptomycins eftir að gefinn er stakur 4 mg/kg skammtur breytast ekki hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B flokkun á skertri lifrarstarfsemi) samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða sem eru sambærilegir hvað varðar kyn, aldur og þyngd. Engin þörf er á að aðlaga skammta þegar daptomycin er gefið sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á lyfjahvörf daptomycins hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C flokkun).

5.3Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum þar sem meðferðarlengd var nálægt klínískri meðferðarlengd (14-28 dagar) hafði gjöf daptomycins í för með sér óverulegar til vægar hrörnunar-/endurmyndunarbreytingar í beinagrindar- vöðvum hjá rottum og hundum. Smásæjar breytingar á beinagrindarvöðvum voru óverulegar (u.þ.b. 0,05% af vöðvatrefjum urðu fyrir breytingum) og við stærri skammta fylgdu þeim hækkanir á CK.

Hvorki kom fram bandvefsmyndun né rákvöðvalýsa. Háð því hversu lengi rannsóknin varði, gengu öll áhrif á vöðva, þ.m.t. smásæjar breytingar, að fullu til baka innan 1-3 mánaða eftir að notkun lyfsins var hætt. Ekki komu fram neinar starfrænar eða sjúklegar breytingar á sléttum vöðvum eða hjartavöðva.

LOEL (lowest observable effect level) fyrir vöðvakvilla hjá rottum og hundum kom fram við útsetningu sem var 0,8-2,3 föld sú meðferðarþéttni hjá mönnum sem fæst þegar sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi eru gefnir 6 mg/kg skammtar (innrennsli í bláæð á 30 mínútum). Vegna þess að lyfjahvörfin (sjá kafla 5.2) eru sambærileg eru öryggismörk fyrir báðar íkomuleiðirnar mjög svipuð.

Rannsókn á hundum sýndi fram á að vöðvakvilli í beinagrindarvöðvum minnkaði við gjöf einu sinni á sólarhring samanborið við sama heildardagsskammt skipt í nokkra skammta, sem bendir til þess að vöðvakvilli hjá dýrum tengist aðallega tímanum milli skammta.

Áhrif á úttaugar komu fram við notkun stærri skammta en þeirra sem höfðu í för með sér áhrif á beinagrindarvöðva hjá fullorðnum rottum og hundum og tengdust aðallega Cmax í plasma. Breytingar á úttaugum einkenndust af óverulegri til vægri hrörnun á taugasímum og höfðu oft í för með sér starfrænar breytingar. Bæði smásæju áhrifin og starfrænu áhrifin höfðu algerlega gengið til baka innan 6 mánaða eftir að notkun lyfsins var hætt. Öryggismörk fyrir áhrif á úttaugar eru 8 föld hjá rottum og

6 föld hjá hundum, byggt á samanburði gilda Cmax við NOEL (no observed effect level) við gildi Cmax sem náðust eftir skömmtun með 6 mg/kg innrennsli í bláæð á 30 mínútum einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi.

Niðurstöður úr in vitro og nokkrum in vivo rannsóknum sem hannaðar voru til að kanna verkunarhátt eiturverkana á vöðva af völdum daptomycins benda til þess að eiturverkanir beinist fyrst og fremst að frumuhimnu sérhæfðra vöðvafrumna sem dragast saman af sjálfu sér. Ekki er vitað hvaða einstaki þáttur það er í frumuhimnunni sem daptomycin beinist sérstaklega gegn. Einnig sást eyðilegging á hvatberum, en mikilvægi og meinafræðileg þýðing þess er ekki þekkt. Þetta tengdist ekki áhrifum á vöðvasamdrátt.

Öfugt við fullorðna hunda virtust ungir hundar næmari fyrir meinsemdum í úttaugum heldur en kvillum í beinagrindarvöðvum. Ungir hundar fengu meinsemdir í úttaugar og mænutaugar við minni skammta en þá sem höfðu í för með sér eiturverkanir á beinagrindarvöðva.

Hjá nýfæddum hundum olli daptomycin greinilegum klínískum einkennum vöðvakippa, vöðvastirðleika í útlimum og skertri notkun útlima, sem leiddi til skertrar líkamsþyngdar og heildarlíkamsástands við skammta ≥50 mg/kg/sólarhring og olli því að hætta þurfti meðferð snemma hjá þessum hópum. Við lægri skammta (25 mg/kg/sólarhring) komu fram væg klínísk einkenni vöðvakippa sem gengu til baka og eitt tilvik stirðleika í vöðvum án áhrifa á líkamsþyngd. Engin vefjameinafræðileg samsvörun var í vefjum útlæga og miðlæga taugakerfisins eða beinagrindarvöðvum við neinn skammt og verkunarháttur og klínískt mikilvægi þessara óhagstæðu klínísku vísbendinga er því ekki þekkt.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu engin merki um áhrif á frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs eða þroska eftir fæðingu. Hins vegar kemst daptomycin gegnum fylgjuna hjá ungafullum rottum (sjá kafla 5.2). Ekki hefur verið rannsakað hvort daptomycin skilst út í mjólk hjá mjólkandi dýrum.

Ekki fóru fram langtíma rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá nagdýrum. Daptomycin olli hvorki stökkbreytingum né litningabrenglun í safni rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vivo og in vitro.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Natríumhýdroxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Cubicin er hvorki eðlis- né efnafræðilega samrýmanlegt lausnum sem innihalda glúkósa. Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

3 ár

Eftir blöndun: Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika blandaðrar lausnar í hettuglasi í 12 klst. við 25°C og allt að 48 klst. við 2°C – 8°C. Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika þynntrar lausnar í innrennslispokum í 12 klst. við 25°C eða 24 klst. við 2°C – 8°C.

Fyrir innrennsli í bláæð á 30 mínútum má samanlagður geymslutími (blandaðrar lausnar í hettuglasi og þynntrar lausnar í innrennslispoka; sjá kafla 6.6) við 25°C ekki að vera lengri en 12 klst. (eða 24 klst. við 2°C – 8°C).

Fyrir inndælingu í bláæð á 2 mínútum má geymslutími blandaðrar lausnar í hettuglasi (sjá kafla 6.6) við 25°C ekki að vera lengri en 12 klst. (eða 48 klst. við 2°C – 8°C).

Hins vegar skal frá örverufræðilegu sjónarmiði nota lyfið strax. Engin rotvarnarefni eða bakteríuhemjandi efni eru í þessu lyfi. Ef blandað lyf er ekki notað strax er geymslutími á ábyrgð notandans og venjulega ætti ekki að geyma lyfið lengur en 24 klst. við 2°C – 8°C nema blöndun/þynning hafi farið fram við stýrða og gildaða smitgát.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins og eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Einnota 10 ml glær hettuglös úr gleri af gerð I með töppum úr gúmmíi af gerð I og álkrögum með smellilokum úr gulu plasti.

Fáanlegt í pakkningum sem innihalda 1 hettuglas eða 5 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Gefa má daptomycin með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum eða með inndælingu í bláæð á 2 mínútum (sjá kafla 4.2 og 5.2). Undirbúningur lausnarinnar fyrir innrennsli krefst viðbótar þynningarskrefs sem lýst er hér á eftir.

Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum

50 mg/ml þéttni af Cubicin til innrennslis fæst með því að blanda frostþurrkaða lyfinu við 7 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn.

Frostþurrkaða lyfið leysist upp á u.þ.b. 15 mínútum. Þegar blöndun lyfsins er lokið að fullu er það tært og getur innihaldið nokkrar litlar loftbólur eða froðu við brúnir hettuglassins.

Við undirbúning Cubicin fyrir innrennsli í bláæð skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum: Viðhafa skal smitgát þegar frostþurrkað Cubicin er blandað.

1.Fjarlægja skal pólýprópýlen smellulokið þannig að miðhluti gúmmítappans komi í ljós. Strjúka skal yfir efsta hluta gúmmítappans með sprittþurrku eða annarri sótthreinsandi lausn og leyfa honum að þorna. Eftir að hann hefur verið hreinsaður má ekki snerta gúmmítappann eða láta hann komast í snertingu við neitt. Draga skal 7 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn upp í sprautu með sæfðri flutningsnál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli, eða nálarlausum búnaði, dæla síðan hægt og rólega gegnum miðhluta gúmmítappans í hettuglasið og beina um leið nálinni að vegg hettuglassins.

2.Snúa skal hettuglasinu varlega til að tryggja að allt lyfið blotni og leyfa því síðan að standa í 10 mínútur.

3.Loks skal velta/snúa hettuglasinu varlega í nokkrar mínútur eftir því sem þarf til að lausnin verði tær. Forðast ber að hrista/skekja hettuglasið kröftuglega, til þess að koma í veg fyrir froðumyndun.

4.Skoða skal blandaða lausnina vandlega til að tryggja að lyfið sé uppleyst og rýna vel í hana til að gæta þess að hún sé laus við agnir áður en hún er notuð. Liturinn á blönduðum Cubicin lausnum er allt frá því að vera fölgulur til ljósbrúnn.

5.Draga skal blandaða vökvann (50 mg daptomycin/ml) hægt upp úr hettuglasinu með sæfðri nál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli.

6.Síðan skal þynna blandaða lausnina með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) (dæmigert rúmmál er 50 ml).

7.Hvolfa skal hettuglasinu til að lausnin renni að tappanum. Nota skal nýja sprautu og stinga nálinni inn í hettuglasið sem er á hvolfi. Halda skal hettuglasinu á hvolfi og staðsetja nálaroddinn við neðsta hluta lausnarinnar í hettuglasinu á meðan lausnin er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu, skal draga stimpilinn alla leið aftur í enda sprautunnar til að fjarlægja alla lausnina úr hettuglasinu sem er á hvolfi.

8.Skipta skal um nál fyrir innrennslið í bláæð.

9.Losa skal út loft, stórar loftbólur og umframmagn af lausn til að fá réttan skammt.

10.Síðan skal gefa blönduðu og þynntu lausnina með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum eins og lýst er í kafla 4.2.

Sýnt hefur verið fram á að eftirfarandi lyf eru samrýmanleg þegar þeim er bætt út í innrennslislausnir sem innihalda Cubicin: Aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, fluconazol, levofloxacin, dópamín, heparín og lídókaín.

Cubicin gefið með inndælingu í bláæð á 2 mínútum

Ekki skal nota vatn við blöndun Cubicin til inndælingar í bláæð. Einungis skal blanda Cubicin með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%).

50 mg/ml þéttni af Cubicin til inndælingar fæst með því að blanda frostþurrkaða lyfinu við 7 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn.

Frostþurrkaða lyfið leysist upp á u.þ.b. 15 mínútum. Þegar blöndun lyfsins er lokið að fullu er það tært og getur innihaldið nokkrar litlar loftbólur eða froðu við brúnir hettuglassins.

Við undirbúning Cubicin fyrir inndælingu í bláæð skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum: Viðhafa skal smitgát þegar frostþurrkað Cubicin er blandað.

1.Fjarlægja skal pólýprópýlen smellulokið þannig að miðhluti gúmmítappans komi í ljós. Strjúka skal yfir efsta hluta gúmmítappans með sprittþurrku eða annarri sótthreinsandi lausn og leyfa honum að þorna. Eftir að hann hefur verið hreinsaður má ekki snerta gúmmítappann eða láta hann komast í snertingu við neitt. Draga skal 7 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn upp í sprautu með sæfðri flutningsnál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli, eða nálarlausum búnaði, dæla síðan hægt og rólega gegnum miðhluta gúmmítappans í hettuglasið og beina um leið nálinni að vegg hettuglassins.

2.Snúa skal hettuglasinu varlega til að tryggja að allt lyfið blotni og leyfa því síðan að standa í 10 mínútur.

3.Loks skal velta/snúa hettuglasinu varlega í nokkrar mínútur eftir því sem þarf til að lausnin verði tær. Forðast ber að hrista/skekja hettuglasið kröftuglega, til þess að koma í veg fyrir froðumyndun.

4.Skoða skal blandaða lausnina vandlega til að tryggja að lyfið sé uppleyst og rýna vel í hana til að gæta þess að hún sé laus við agnir áður en hún er notuð. Liturinn á blönduðum Cubicin lausnum er allt frá því að vera fölgulur til ljósbrúnn.

5.Draga skal blandaða vökvann (50 mg daptomycin/ml) hægt upp úr hettuglasinu með sæfðri nál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli.

6.Hvolfa skal hettuglasinu til að lausnin renni að tappanum. Nota skal nýja sprautu og stinga nálinni inn í hettuglasið sem er á hvolfi. Halda skal hettuglasinu á hvolfi og staðsetja nálaroddinn við neðsta hluta lausnarinnar í hettuglasinu á meðan lausnin er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu, skal draga stimpilinn alla leið aftur í enda sprautunnar til að fjarlægja alla lausnina úr hettuglasinu sem er á hvolfi.

7.Skipta skal um nál fyrir inndælinguna í bláæð.

8.Losa skal út loft, stórar loftbólur og umframmagn af lausn til að fá réttan skammt.

9.Síðan skal gefa blönduðu lausnina hægt í bláæð á 2 mínútum eins og lýst er í kafla 4.2.

Cubicin hettuglös eru einungis einnota.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið strax eftir blöndun (sjá kafla 6.3). Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/328/001

EU/1/05/328/003

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. janúar 2006.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. janúar 2011.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Cubicin 500 mg stungulyfs-/innrennslisstofn, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur daptomycin 500 mg.

Í hverjum ml eru 50 mg af daptomycini eftir blöndun með 10 ml af natríumklóríðlausn 9 mg/ml (0,9%).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Stungulyfs-/innrennslisstofn, lausn

Fölgul til ljósbrún frostþurrkuð kaka eða þurrefni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Cubicin er ætlað til meðferðar við eftirfarandi sýkingum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

-Alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum hjá fullorðnum sjúklingum og börnum (á aldrinum 1 árs til 17 ára).

-Hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus hjá fullorðnum sjúklingum. Mælt er með því að við ákvörðun um að nota daptomycin sé tekið tillit til næmi bakteríunnar fyrir sýklalyfjum og að ákvörðunin byggist á sérfræðiráðleggingum. Sjá kafla 4.4 og 5.1.

-Blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus hjá fullorðnum sjúklingum þegar sýkingin tengist hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans eða alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum.

Daptomycin er einungis virkt gegn Gram-jákvæðum bakteríum (sjá kafla 5.1). Þegar um er að ræða blandaðar sýkingar þar sem grunur leikur á að Gram-neikvæðar og/eða tilteknar gerðir af loftfælnum bakteríum séu til staðar skal gefa Cubicin samhliða viðeigandi sýklalyfi/sýklalyfjum.

Taka skal tillit til opinberra leiðbeininga um viðeigandi notkun sýklalyfja.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Í klínískum rannsóknum var sjúklingum gefið daptomycin með innrennsli á 30 mínútum. Engin klínísk reynsla er af gjöf daptomycins með inndælingu á 2 mínútum. Þessi aðferð við lyfjagjöf var einungis rannsökuð hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Þrátt fyrir það var enginn klínískt mikilvægur munur á lyfjahvörfum og öryggi daptomycins samanborið við sama skammt gefinn með innrennsli í bláæð á

30 mínútum (sjá einnig kafla 4.8 og 5.2).

Skammtar

Fullorðnir

-Alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum þegar ekki er fyrir hendi samhliða blóð- sýking af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg/kg er gefið er einu sinni á sólarhring í 7-14 daga eða þar til sýkingin hefur hjaðnað (sjá kafla 5.1).

-Alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum þegar einnig er fyrir hendi samhliða blóð- sýking af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg er gefið er einu sinni á sólarhring. Sjá skammtabreytingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi hér á eftir. Vera má að meðferðin þurfi að standa lengur en í 14 daga, í samræmi við áætlaða hættu á fylgikvillum hjá hverjum sjúklingi fyrir sig.

-Staðfest eða ætluð hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg er gefið er á 24 klst. fresti. Sjá skammtabreytingar fyrir sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi hér á eftir. Lengd meðferðar skal vera í samræmi við gildandi opinberar ráðleggingar.

Cubicin er gefið í bláæð í 0,9% natríumklóríðlausn (sjá kafla 6.6). Cubicin á ekki að nota oftar en einu sinni á sólarhring.

Skert nýrnastarfsemi

Brotthvarf daptomycins verður aðallega um nýru.

Vegna takmarkaðrar klínískrar reynslu (sjá töflu og neðanmálsgreinar hér að neðan) skal einungis nota Cubicin hjá sjúklingum með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín.) þegar talið er að klínískur ávinningur sem vænta megi vegi þyngra en hugsanleg áhætta. Hafa skal náið eftirlit með svörun við meðferð, nýrnastarfsemi og magni kreatínfosfókínasa (CK) hjá öllum sjúklingum sem eru með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (sjá einnig kafla 4.4 og 5.2).

Skammtaaðlögun hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eftir ábendingu og kreatínínúthreinsun

Ábending

Kreatínínúthreinsun

Ráðlagður skammtur

Athugasemdir

Alvarlegar og flóknar

 

 

 

sýkingar í húð og

30 ml/mín.

 

 

mjúkvefjum þegar ekki

4 mg/kg einu sinni á

Sjá kafla 5.1

er fyrir hendi blóð-

 

sólarhring

 

sýking af völdum S.

 

 

 

aureus

 

 

 

 

< 30 ml/mín.

4 mg/kg á 48 klst.

(1, 2)

 

 

fresti

 

Hjartaþelsbólga í hægri

 

 

 

helmingi hjartans eða

 

 

 

alvarlegar og flóknar

30 ml/mín.

 

 

sýkingar í húð og

6 mg/kg einu sinni á

Sjá kafla 5.1

mjúkvefjum í tengslum

 

sólarhring

 

við blóðsýkingu af

 

 

 

völdum S. aureus

 

 

 

 

< 30 ml/mín.

6 mg/kg á 48 klst.

(1, 2)

 

 

fresti

 

(1)Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun þess að aðlaga bil milli skammta í klínískum samanburðarrannsóknum og byggjast ráðleggingarnar á niðurstöðum úr rannsóknum á lyfjahvörfum og úr lyfjahvarfalíkani (sjá kafla 4.4 og 5.2).

(2)Sama skammtaaðlögun, sem byggist á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjálfboðaliðum, þar með talið niðurstöður úr lyfjahvarfalíkani, er ráðlögð handa sjúklingum sem eru í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD). Ávallt þegar því verður við komið skal gefa Cubicin eftir að skilun er lokið þá daga sem skilun fer fram (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum þegar Cubicin er gefið sjúklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) (sjá kafla 5.2). Engar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C). Því skal gæta varúðar ef Cubicin er gefið slíkum sjúklingum.

Aldraðir sjúklingar

Nota skal ráðlagða skammta handa öldruðum sjúklingum, að undanskildum þeim sem eru með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá hér fyrir framan og í kafla 4.4).

Börn (1 árs til 17 ára) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum

Ráðlagðir skammtar eftir aldri fyrir börn með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum eru sýndir hér fyrir neðan.

Aldurshópar

Skammtar

Meðferðarlengd

12 til 17 ára

5 mg/kg á 24 klst. fresti

 

7 til 11 ára

7 mg/kg á 24 klst. fresti

Allt að 14 sólarhringar

2 til 6 ára

9 mg/kg á 24 klst. fresti

 

1 til < 2 ára

10 mg/kg á 24 klst. fresti

 

Cubicin er gefið með innrennsli í bláæð í 0,9% natríumklóríðlausn (sjá kafla 6.6). Cubicin á ekki að gefa oftar en einu sinni á sólarhring.

Mæla verður magn kreatínfosfókínasa í upphafi og með reglulegu millibili (að minnsta kosti vikulega) meðan á meðferðinni stendur (sjá kafla 4.4).

Ekki skal gefa börnum yngri en eins árs Cubicin vegna hættu á hugsanlegum áhrifum á vöðvakerfið, tauga- og vöðvakerfið og/eða taugakerfið (útlæga og/eða miðlæga) sem komu fram hjá nýfæddum hundum (sjá kafla 5.3).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Cubicin hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára með hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus eða blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus þegar sýkingin tengist hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans eða alvarlegum og flóknum sýkingum í húð og mjúkvefjum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra.

Lyfjagjöf

Hjá fullorðnum er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð (sjá kafla 6.6) á 30 mínútum eða með inndælingu í bláæð (sjá kafla 6.6) á 2 mínútum.

Hjá börnum á aldrinum 7 til 17 ára er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 30 mínútum (sjá

kafla 6.6). Hjá börnum á aldrinum 1 árs til 6 ára er Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 60 mínútum (sjá kafla 6.6).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ef fram kemur annar sýkingarstaður en alvarleg og flókin sýking í húð og mjúkvefjum eða hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans, eftir að meðferð með Cubicin hefst, skal íhuga að hefja meðferð með öðru sýklalyfi sem sýnt hefur verið fram á að hafi virkni gegn þeirri sýkingu (sýkingum) sem um er að ræða.

Bráðaofnæmis-/ofnæmisviðbrögð

Greint hefur verið frá bráðaofnæmis-/ofnæmisviðbrögðum við Cubicin. Ef ofnæmisviðbrögð við Cubicin koma fram á að hætta notkun og hefja viðeigandi meðferð.

Lungnabólga

Í klínískum rannsóknum hefur verið sýnt fram á að Cubicin er ekki virkt í meðferð við lungnabólgu. Cubicin er því ekki ráðlagt til meðferðar á lungnabólgu.

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus

Klínískar upplýsingar um notkun Cubicin við hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus takmarkast við 19 sjúklinga (sjá „Upplýsingar úr klínískum rannsóknum“ í kafla 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun Cubicin hjá sjúklingum með sýkingar í gervihjartalokum eða með hjartaþelsbólgu í vinstri helmingi hjartans af völdum Staphylococcus aureus.

Djúplægar sýkingar

Sjúklingar með djúplægar sýkingar eiga að gangast undir nauðsynlegar skurðaðgerðir (t.d. sárahreinsun, brottnám gervihluta, hjartalokuskipti) án tafar.

Sýkingar af völdum enterókokka

Ekki liggja fyrir nægilegar upplýsingar til þess að unnt sé að draga ályktanir um hugsanlega klíníska verkun Cubicin gegn sýkingum af völdum enterókokka, þar með talið Enterococcus faecalis og Enterococcus faecium. Ennfremur hafa skammtar daptomycins sem gætu hentað til meðferðar við enterókokkasýkingum, með eða án blóðsýkingar ekki verið ákvarðaðir. Greint hefur verið frá meðferðum með daptomycini sem ekki báru árangur, gegn enterókokkasýkingum, sem í flestum tilvikum fylgdi bakteríusýking í blóðrás. Í sumum tilvikum varð meðferðarbrestur í tengslum við tilkomu örvera, með minnkað næmi eða algjört ónæmi fyrir daptomycini (sjá kafla 5.1).

Ónæmar örverur

Notkun sýklalyfja getur stuðlað að ofvexti örvera sem ekki eru næmar fyrir lyfinu. Ef ofanísýking á sér stað meðan á meðferð stendur skal grípa til viðeigandi ráðstafana.

Niðurgangur tengdur Clostridium difficile

Greint hefur verið frá niðurgangi tengdum Clostridium difficile við notkun Cubicin (sjá kafla 4.8). Ef grunur er um eða staðfest er að um niðurgang tengdan Clostridium difficile er að ræða getur þurft að hætta notkun Cubicin og hefja viðeigandi meðferð.

Milliverkanir við lyf/rannsóknastofupróf

Fölsk lenging á prótrombíntíma (PT) og hækkun á INR-hlutfalli (International Normalised Ratio) hafa komið fram þegar ákveðin raðbrigða trombóplastín prófefni eru notuð í prófunum (sjá einnig

kafla 4.5).

Kreatínfosfókínasi og vöðvakvilli

Greint hefur verið frá aukinni plasmaþéttni kreatínfosfókínasa (CK; MM-ísóensím) ásamt meðfylgjandi vöðvaverkjum og/eða vöðvamáttleysi og tilvikum um vöðvabólgu, vöðvarauðadreyra og rákvöðvalýsu meðan á meðferð með Cubicin stendur (sjá einnig kafla 4.5, 4.8 og 5.3). Í klínískum rannsóknum var umtalsverð aukning á CK í plasma upp í > 5x eðlileg efri mörk (ULN) án vöðva- einkenna algengari hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með Cubicin (1,9%) en hjá þeim sem fengu samanburðarlyf (0,5%). Því er mælt með eftirfarandi:

Mæla skal CK í plasma í upphafi og síðan með reglulegu millibili (að minnsta kosti einu sinni í viku) meðan á meðferð stendur hjá öllum sjúklingum.

Mæla skal CK oftar (t.d. á 2-3 daga fresti, að minnsta kosti fyrstu tvær vikur meðferðar) hjá sjúklingum sem eru í meiri hættu á að fá vöðvakvilla. Til dæmis sjúklingar með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín; sjá einnig kafla 4.2), þar með talið þeir sem eru í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) og sjúklingar sem nota önnur lyf

sem þekkt er að geta valdið vöðvakvilla (t.d. HMG-CoA redúktasahemlar, fibröt og ciclosporin).

Ekki er unnt að útiloka að sjúklingar sem í upphafi eru með hærri CK-gildi en fimmföld eðlileg efri mörk (ULN) geti verið í aukinni hættu á að verða fyrir frekari hækkun meðan á meðferð með daptomycini stendur. Þetta skal haft í huga þegar meðferð með daptomycini er hafin og ef daptomycin er gefið skal fylgjast oftar en einu sinni í viku með þeim sjúklingum sem hér um ræðir.

Ekki skal nota Cubicin hjá sjúklingum sem nota önnur lyf sem valdið geta vöðvakvilla nema talið sé að ávinningurinn fyrir sjúklinginn vegi þyngra en áhættan.

Reglulega skal endurmeta sjúklinga meðan á meðferð stendur, með tilliti til einkenna sem gætu verið vísbending um vöðvakvilla.

Fylgjast skal með CK gildum á tveggja daga fresti hjá öllum sjúklingum sem fá óútskýrða vöðvaverki, vöðvaeymsli, vöðvamáttleysi eða vöðvakrampa. Hætta skal gjöf Cubicin komi fram óútskýrð vöðvaeinkenni og CK þéttni verður hærri en fimmföld eðlileg efri mörk (ULN).

Úttaugakvilli

Rannsaka skal sjúklinga sem fá einkenni sem gætu gefið til kynna úttaugakvilla meðan á meðferð með Cubicin stendur og íhuga skal að hætta gjöf daptomycins (sjá kafla 4.8 og 5.3).

Börn

Ekki skal gefa börnum yngri en eins árs Cubicin vegna hættu á hugsanlegum áhrifum á vöðvakerfið, tauga- og vöðvakerfið og/eða taugakerfið (útlæga og/eða miðlæga) sem komu fram hjá nýfæddum hundum (sjá kafla 5.3).

Rauðkyrningalungnabólga (eosinophilic pneumonia)

Greint hefur verið frá rauðkyrningalungnabólgu hjá sjúklingum á meðferð með Cubicin (sjá kafla 4.8). Í flestum þeim tilvikum sem greint hefur verið frá og tengdust Cubicin, fengu sjúklingar hita, mæði ásamt súrefnisskorti vegna öndunarbilunar og útbreiddar íferðir í lungum eða trefjunarlungnabólgu. Meirihluti tilvikanna kom fram eftir 2 vikna meðferð með Cubicin og gekk til baka þegar meðferð með Cubicini var hætt og sterameðferð hafin. Greint hefur verið frá endurkomu rauðkyrningalungnabólgu þegar meðferð með lyfinu var hafin að nýju. Sjúklingar sem fá þessi einkenni á meðan þeir eru á meðferð með Cubicin eiga að undirgangast læknisskoðun án tafar, þar með talið, ef við á, berkjuskol til að útiloka aðrar orsakir (t.d. bakteríusýkingu, sveppasýkingu, sníkjudýr, önnur lyf). Hætta skal meðferð með Cubicin tafarlaust og hefja altæka sterameðferð ef við á.

Skert nýrnastarfsemi

Greint hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi meðan á meðferð með Cubicin stendur. Alvarlega skert nýrnastarfsemi getur sem slík aukið líkurnar á hækkaðri þéttni daptomycins og þannig aukið hættuna á að fram komi vöðvakvillar (sjá hér fyrir framan).

Aðlaga þarf bil milli Cubicin skammta fyrir sjúklinga sem eru með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. (sjá kafla 4.2 og 5.2). Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun þeirrar aðlögunar á bili milli skammta í klínískum samanburðarrannsóknum og byggjast ráðleggingarnar aðallega á upplýsingum úr lyfjahvarfalíkani. Einungis skal nota Cubicin handa þeim sjúklingum sem hér um ræðir þegar talið er að væntanlegur klínískur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg áhætta.

Gæta skal varúðar þegar Cubicin er notað handa sjúklingum sem þegar eru með einhverja skerðingu á nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 80 ml/mín.) áður en hafin er meðferð með Cubicin. Mælt er með að reglulega sé fylgst með nýrnastarfsemi (sjá einnig kafla 5.2).

Þar að auki er mælt með reglulegu eftirliti með nýrnastarfsemi þegar samhliða eru notuð lyf sem hugsanlega hafa eiturverkanir á nýru, óháð því hver nýrnastarfsemi sjúklingsins var í upphafi (sjá einnig kafla 4.5).

Offita

Hjá offitusjúklingum með líkamsþyngdarstuðul (BMI) > 40 kg/m2 en með kreatínínúthreinsun

> 70 ml/mín var AUC0-∞ fyrir daptomycin marktækt aukið (að meðaltali 42% hærra) samanborið við sambærilega einstaklinga sem ekki voru of feitir. Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun daptomycins hjá þeim sem eiga við mikla offitu að stríða og því er mælt með því að varúðar sé gætt. Hins vegar liggja enn ekki fyrir neinar vísbendingar um að minnka þurfi skammta (sjá kafla 5.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Daptomycin umbrotnar lítið eða ekkert fyrir tilstilli cytokróm P450 (CYP450) ensíma. Ólíklegt er að daptomycin muni hamla eða örva umbrot lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli P450 kerfisins.

Rannsóknir á milliverkunum fyrir Cubicin voru framkvæmdar með aztreonam, tobramycini, warfarini og próbenesíði. Daptomycin hafði engin áhrif á lyfjahvörf warfarins eða próbenesíðs né breyttu þessi lyf lyfjahvörfum daptomycins. Lyfjahvörf daptomycins breyttust ekki að ráði af völdum aztreonams.

Þó að smávægilegar breytingar sæjust á lyfjahvörfum daptomycins og tobramycins þegar þau voru gefin samhliða með innrennsli í bláæð á 30 mínútum og notaður 2 mg/kg Cubicin skammtur, voru breytingarnar ekki tölfræðilega marktækar. Milliverkun milli daptomycins og tobramycins við samþykkta skammta af Cubicin er óþekkt. Gæta skal varúðar þegar Cubicin er gefið samhliða tobramycini.

Reynsla af samhliða notkun Cubicin og warfarins er takmörkuð. Rannsóknir á Cubicin með öðrum segavarnarlyfjum en warfarini hafa ekki verið framkvæmdar. Fylgjast skal með segavarnarvirkni hjá sjúklingum sem fá Cubicin og warfarin saman í nokkra daga fyrst eftir að meðferð með Cubicin er hafin.

Takmörkuð reynsla er af samhliða notkun daptomycins og annarra lyfja sem geta framkallað vöðva- kvilla (t.d. HMG-CoA redúktasa hemlar). Hins vegar komu fram nokkur tilvik um umtalsvert aukin CK-gildi og rákvöðvalýsu hjá sjúklingum sem notuðu eitthvert slíkt lyf samhliða Cubicin. Mælt er með því, ef unnt er, að hætta tímabundið notkun annarra lyfja sem tengjast vöðvakvilla, meðan á meðferð með Cubicin stendur nema ávinningurinn af samhliða notkun vegi þyngra en áhættan. Ef ekki er unnt að komast hjá samhliða notkun skal mæla CK-gildi oftar en einu sinni í viku og fylgjast náið með sjúklingum hvað varðar einkenni sem gætu gefið vöðvakvilla til kynna. Sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.3.

Úthreinsun daptomycins fer aðallega fram með síun í nýrum og plasmaþéttni getur því hækkað við samhliða notkun lyfja sem minnka síun í nýrum (t.d. bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID) og COX-2 hemlar). Þar að auki getur komið fram lyfhrifamilliverkun við samhliða gjöf vegna samlegðar-áhrifa á nýru. Því er mælt með að varúðar sé gætt þegar daptomycin er notað samhliða öðru lyfi sem þekkt er að minnkar síun í nýrum.

Við notkun eftir markaðssetningu hefur verið greint frá tilvikum um milliverkun milli daptomycins og tiltekinna prófefna sem notuð eru í sumum prófum á prótrombíntíma/INR-hlutfalli (PT/INR). Þessi milliverkun olli því að prótrombíntími var falskt lengdur og INR-hlutfallið hækkað. Ef óútskýrð frávik sjást á PT/INR hjá sjúklingum sem fá daptomycin skal íhuga hugsanlega in vitro milliverkun við rannsóknastofuprófið. Lágmarka má hættu á röngum niðurstöðum með því að taka blóðsýni til PT- eða INR mælingar nálægt þeim tíma þegar plasmaþéttni daptomycins er lægst (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engin klínísk gögn liggja fyrir um notkun daptomycins á meðgöngu. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísi-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Ekki má nota Cubicin á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til, þ.e. einungis ef væntanlegur ávinningur vegur þyngra en hugsanleg áhætta.

Brjóstagjöf

Í rannsókn með einum sjúklingi var móður með barn á brjósti gefið Cubicin í bláæð einu sinni á sólarhring í 28 sólarhringa í skammtinum 500 mg/sólarhring og sýnum úr brjóstamjólk sjúklingsins safnað á 24 klst. tímabili á degi 27. Hæsta mælda þéttni daptomycins í brjóstamjólkinni var

0,045 míkróg/ml sem er lág þéttni. Því á, þar til meiri reynsla liggur fyrir, að stöðva brjóstagjöf þegar Cubicin er gefið konum með barn á brjósti.

Frjósemi

Engin klínísk gögn liggja fyrir um áhrif daptomycins á frjósemi. Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Miðað við þær aukaverkanir sem greint hefur verið frá er talið ólíklegt að Cubicin hafi áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í klínískum rannsóknum fengu 2.011 einstaklingar Cubicin. Í þessum rannsóknum fékk

1.221 einstaklingur 4 mg/kg skammt á sólarhring, af þeim voru 1.108 sjúklingar og 113 heilbrigðir sjálfboðaliðar. 460 einstaklingar fengu 6 mg/kg skammt á sólarhring, af þeim voru 304 sjúklingar og 156 heilbrigðir sjálfboðaliðar. Tíðni aukaverkana (þ.e. sem rannsakandinn taldi hugsanlega, líklega eða örugglega tengdar lyfinu) sem greint var frá var sambærileg hjá þeim sem meðhöndlaðir voru með Cubicin og þeim sem fengu samanburðarmeðferð.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá (tíðni algengar (≥ 1/100 til < 1/10)) eru: Sveppasýkingar, þvagfærasýkingar, candida sýking, blóðleysi, kvíði, svefnleysi, sundl, höfuðverkur, háþrýstingur, lágþrýstingur, verkir í meltingarvegi og kvið, ógleði, uppköst, hægðatregða, niðurgangur, vindgangur, uppþemba og þaninn kviður, óeðlileg lifrarpróf (aukinn alanin amínótransferasi (ALT), aspartat amínótransferasi (AST) eða alkalískur fosfatasi(ALP)), útbrot, kláði, verkir í útlimum, aukinn kreatín fosfókínasi í sermi (CK), viðbrögð á innrennslisstað, hækkaður líkamshiti, þróttleysi.

Aukaverkanir sem sjaldnar er greint frá, en eru alvarlegri, eru ofnæmisviðbrögð, rauðkyrninga- lungnabólga (sem stöku sinnum lýsir sér sem trefjunarlungnabólga), lyfjaútbrot ásamt rauðkyrningageri og altækum (systemic) einkennum (DRESS), ofsabjúgur og rákvöðvalýsa.

Aukaverkanir settar upp í töflu

Greint var frá eftirfarandi aukaverkunum meðan á meðferð stóð og á eftirfylgnitímabili og eru þær flokkaðar í eftirfarandi tíðniflokka: Mjög algengar ( 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1 Aukaverkanir úr klínískum rannsóknum og tilkynningar eftir markaðssetningu

Líffæraflokkur

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Algengar:

Sveppasýkingar, þvagfærasýkingar, candida sýking

sníkjudýra

Sjaldgæfar:

Sveppasýkingar í blóði

 

 

Tíðni ekki

Clostridium difficile tengdur niðurgangur**

 

þekkt*:

 

Blóð og eitlar

Algengar:

Blóðleysi

 

Sjaldgæfar:

Blóðflagnafjölgun, rauðkyrningager, hækkað INR-

 

 

hlutfall

 

Mjög

Prótrombíntími (PT) lengdur

 

sjaldgæfar:

 

Ónæmiskerfi

Tíðni ekki

Ofnæmi** sem einstöku sinnum hefur verið greint

 

þekkt*:

frá og lýsir sér sem eftirfarandi, án þess að um

 

 

tæmandi lista sé að ræða: Ofsabjúgur, lyfjaútbrot

 

 

ásamt rauðkyrningageri og altækum (systemic)

 

 

einkennum (DRESS), rauðkyrningager í lungum,

 

 

blöðruútbrot sem einnig koma fram á slímhúðum og

 

 

þrotatilfinning í munni og kverkum.

 

Tíðni ekki

Bráðaofnæmi**

 

þekkt*:

 

 

Tíðni ekki

Innrennslistengd viðbrögð, þeirra á meðal eru

 

þekkt*:

eftirtalin einkenni: Hraðsláttur, önghljóð frá

 

 

öndunarfærum, hækkaður líkamshiti, kuldahrollur,

 

 

andlitsroði (systemic flushing), svimi, yfirlið og

 

 

málmbragð í munni.

Efnaskipti og næring

Sjaldgæfar:

Lystarleysi, blóðsykurshækkun, ójafnvægi blóðsalta

Geðræn vandamál

Algengar:

Kvíði, svefnleysi

Taugakerfi

Algengar:

Sundl, höfuðverkur

 

Sjaldgæfar:

Náladofi, brenglað bragðskyn, skjálfti

 

Tíðni ekki

Úttaugakvilli**

 

þekkt*:

 

Eyru og völundarhús

Sjaldgæfar:

Svimi

Hjarta

Sjaldgæfar:

Ofansleglahraðsláttur, aukaslög

Æðar

Algengar:

Háþrýstingur, lágþrýstingur

 

Sjaldgæfar:

Andlitsroði

Öndunarfæri, brjósthol og

Tíðni ekki

Rauðkyrningalungnabólga1**, hósti

miðmæti

þekkt*:

 

Meltingarfæri

Algengar:

Verkir í meltingarvegi og kvið, ógleði, uppköst,

 

 

hægðatregða, niðurgangur,vindgangur, uppþemba og

 

Sjaldgæfar:

þaninn kviður

 

Meltingartruflun, tungubólga

Lifur og gall

Algengar:

Óeðlileg lifrarpróf2 (aukinn alanin amínótransferasi

 

 

(ALT), aspartat amínótransferasi (AST) eða

 

Mjög

alkalískur fosfatasi(ALP))

 

Gula

 

sjaldgæfar:

 

Húð og undirhúð

Algengar:

Útbrot, kláði

 

Sjaldgæfar:

Ofsakláði

 

Tíðni ekki

Bráð og útbreidd útþotasótt með graftarbólum

 

þekkt*:

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Algengar:

Verkir í útlimum, aukinn kreatín fosfókínasi í sermi

 

Sjaldgæfar:

(CK)2

 

Vöðvabólga, aukinn vöðvarauði, vöðvamáttleysi,

 

 

vöðvaverkir, liðverkir, aukinn

 

 

mjólkursýrudehýdrógenasi (LDH) í sermi

 

Tíðni ekki

Rákvöðvalýsa3**

 

þekkt*:

 

Nýru og þvagfæri

Sjaldgæfar:

Skert nýrnastarfsemi, þar með talið nýrnabilun og

 

 

nýrnaskemmd, aukið kreatínín í sermi

Æxlunarfæri og brjóst

Sjaldgæfar:

Leggangabólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar:

Viðbrögð á innrennslisstað, hækkaður líkamshiti,

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar:

þróttleysi

 

Þreyta, verkir

*Byggt á tilkynningum eftir markaðssetningu. Vegna þess að þessar aukaverkanir eru tilkynntar af fúsum og frjálsum vilja, frá óþekktum fjölda er ekki mögulegt að meta af öryggi tíðni þeirra og því flokkast þær undir tíðni ekki þekkt.

**Sjá kafla 4.4.

1Tíðni þeirra aukaverkanatilkynninga sem borist hafa hingað til er mjög lág (< 1/10.000) en hins vegar ekki er vitað nákvæmlega hver tíðni rauðkyrningalungnabólgu sem tengist meðferð með daptomycini er.

2Í sumum tilvikum vöðvakvilla með hækkuðu CK-gildi og vöðvaeinkennum reyndust sjúklingar einnig vera með hækkun á transaminösum. Líklegt var talið að þessi aukning á transaminösum tengdist áhrifum á beinagrindarvöðva. Í flestum tilvikum var hækkun transaminasa af eiturverkanastigi 1-3.og gekk til baka eftir að meðferð var hætt.

3Þegar fengist höfðu klínískar upplýsingar um sjúklingana, sem gerðu kleift að leggja mat á viðkomandi tilvik, reyndust u.þ.b. 50% tilvikanna vera vegna sjúklinga sem voru fyrir með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum sem fengu samhliða önnur lyf sem þekkt er að geta valdið rákvöðvalýsu.

Upplýsingar um öryggi við gjöf daptomycins með inndælingu í bláæð á 2 mínútum eru fengnar úr tveimur lyfjahvarfarannsóknum hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Samkvæmt þessum rannsóknum var öryggi og þol við báðar aðferðirnar við gjöf daptomycins, inndæling í bláæð á 2 mínútum og innrennsli í bláæð á 30 mínútum, sambærilegt. Enginn munur sem skipti máli var á staðbundnu þoli eða á eðli og tíðni aukaverkana.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Komi til ofskömmtunar er mælt með stuðningsmeðferð. Daptomycin hreinsast hægt úr líkamanum með blóðskilun (u.þ.b. 15% af gefnum skammti hreinsast út á 4 klst.) eða með kviðskilun (u.þ.b. 11% af gefnum skammti hreinsast út á 48 klst.).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Bakteríulyf til altækrar notkunar (systemic use), önnur bakteríulyf, ATC-flokkur: J01XX09.

Verkunarháttur

Daptomycin er náttúrulegt hringtengt lipópeptíð sem er einungis virkt gegn Gram-jákvæðum bakteríum.

Verkunarhátturinn felst í bindingu (þegar til staðar eru kalsíumjónir) við bakteríuhimnur bæði á frumum í vaxtarfasa og kyrrstæðum fasa og af því hlýst afskautun og skjót hömlun á nýmyndun próteina, DNA og RNA. Þetta leiðir til dauða bakteríunnar með óverulegri frumusundrun.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Daptomycin hefur reynst hafa skjóta, þéttniháða bakteríudrepandi verkun gegn Gram-jákvæðum örverum in vitro og í in vivo dýralíkönum. Í dýralíkönum er fylgni milli AUC/MIC og Cmax/MIC og

verkunar og áætlaðs bakteríudráps in vivo þegar gefnir eru stakir skammtar sem jafngilda skömmtum fyrir menn af stærðargráðunni 4 mg/kg og 6 mg/kg einu sinni á sólarhring.

Orsakir ónæmis

Greint hefur verið frá stofnum með minnkað næmi fyrir daptomycini, sérstaklega meðan á meðferð stóð hjá sjúklingum með sýkingar sem erfitt er að meðhöndla og/eða eftir langvarandi notkun lyfsins. Sérstaklega hefur verið greint frá meðferðarbresti hjá sjúklingum með sýkingar af völdum

Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis eða Enterococcus faecium, þar með talið sjúklingum með bakteríusýkingar í blóðrás, í tengslum við tilkomu örvera með minnkað næmi eða algjört ónæmi fyrir daptomycini meðan á meðferð stóð.

Ekki er enn vitað með vissu hvað veldur ónæmi fyrir daptomycini.

Næmismörk

Næmismörk lágmarksheftistyrks (MIC) sem EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) hefur ákvarðað fyrir stafýlókokka og streptókokka (að undanskildum

S. pneumoniae) er: Næmir ≤ 1 mg/l og ónæmir > 1 mg/l.

Næmi

Algengi ónæmis getur verið mismunandi eftir svæðum og tíma hvað varðar tilteknar tegundir og æskilegt er að afla sér staðbundinna upplýsinga um ónæmi, einkum þegar verið er að meðhöndla alvarlegar sýkingar. Eftir því sem nauðsyn krefur er rétt að leita sérfræðiráðgjafar þegar staðbundið algengi ónæmis er svo mikið að draga megi í efa notagildi lyfsins að minnsta kosti við sumum tegundum sýkinga.

Tegundir sem yfirleitt eru næmar

Staphylococcus aureus*

Staphylococcus haemolyticus

Kóagúlasa-neikvæðir stafýlókokkar

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus dysgalactiae undirteg. equisimilis*

Streptococcus pyogenes*

Streptókokkar af flokki G

Clostridium perfringens

Peptostreptococcus spp

Örverur með eðlislægt ónæmi

Gram-neikvæðar örverur

* táknar tegundir sem talið er að staðfest hafi verið á fullnægjandi hátt í klínískum rannsóknum að séu næmar fyrir lyfinu.

Verkun og öryggi

Ítveimur klínískum rannsóknum á illviðráðanlegum sýkingum í húð og mjúkvefjum uppfylltu 36% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Cubicin skilmerki fyrir almennu bólgusvörunarheilkenni (systemic inflammatory response syndrome - SIRS). Algengasta tegundin af sýkingu sem var meðhöndluð var sárasýking (38% sjúklinga), en 21% voru með meiri háttar ígerðir. Hafa ber í huga þessar takmarkanir sjúklingaþýðisins sem meðhöndlað var þegar tekin er ákvörðun um að nota Cubicin.

Íslembaðri, opinni samanburðarrannsókn hjá 235 sjúklingum með blóðsýkingu af völdum Staphylococcus aureus (þ.e. að minnsta kosti ein jákvæð Staphylococcus aureus blóðræktun áður en fyrsti skammturinn er gefinn) reyndust 19 af 120 sjúklingum sem fengu meðferð með Cubicin, uppfylla viðmiðin varðandi hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans. Af þessum 19 sjúklingum voru 11 sýktir af meticillin næmum Staphylococcus aureus og 8 með meticillin ónæmum Staphylococcus aureus. Hlutfall árangurs hjá sjúklingum með hjartaþelsbólgu í hægri helmingi hjartans er sýnt í töflunni hér að neðan.

Þýði

Daptomycin

Samanburðarlyf

Munur á árangri

 

n/N (%)

n/N (%)

Hlutfall (95% CI)

Allt þýðið (ITT [intention to treat]

 

 

 

population)

 

 

 

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi

 

 

 

hjartans

8/19 (42,1%)

7/16 (43,8%)

-1,6% (-34,6, 31,3)

Þýði skv. rannsóknaráætlun

 

 

 

(PP [per protocol] Population)

 

 

 

Hjartaþelsbólga í hægri helmingi

 

 

 

hjartans

6/12 (50,0%)

4/8 (50,0%)

0,0% (-44,7, 44,7)

Meðferðarbrestur vegna viðvarandi eða endurkominnar Staphylococcus aureus sýkingar kom fram hjá 19/120 (15,8%) þeirra sem fengu meðferð með Cubicin, 9/53 (16,7%) þeirra sem fengu meðferð með vancomycini og 2/62 (3,2%) þeirra sjúklinga sem fengu meðferð með hálf-samtengdu penicillini gegn stafýlókokkum. Þar með voru taldir sex sjúklingar sem fengu meðferð með Cubicin og einn sjúklingur sem fékk meðferð með vancomycini, sem voru sýktir af Staphylococcus aureus sem þróaði með sér aukinn lágmarksheftistyrk (MIC) fyrir daptomycini meðan á meðferðinni stóð eða í kjölfar hennar (sjá „Orsakir ónæmis“ hér að framan). Flestir sjúklinganna sem urðu fyrir meðferðarbresti vegna viðvarandi eða endurkominnar Staphylococcus aureus sýkingar, voru með djúplægar sýkingar og fengu ekki nauðsynlegt inngrip með skurðaðgerð.

Lagt var mat á öryggi og verkun daptomycins hjá börnum á aldrinum 1 árs til 17 ára (rannsókn DAPPEDS -07-03) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum af völdum Gram-jákvæðra sýkla. Sjúklingarnir voru skráðir með þrepskiptri aðferð í vel skilgreinda aldurshópa og gefnir skammtar eftir aldri einu sinni á sólarhring í allt að 14 sólarhringa samkvæmt eftirfarandi:

Aldurshópur 1 (n=113): 12 til 17 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 5 mg/kg eða hefðbundin meðferð (standard-of-care);

Aldurshópur 2 (n=113): 7 til 11 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 7 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Aldurshópur 3 (n=125): 2 til 6 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 9 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Aldurshópur 4 (n=45): 1 til < 2 ára á meðferð með daptomycini í skammtinum 10 mg/kg eða hefðbundin meðferð;

Meginmarkmið rannsóknar DAP-PEDS-07-03 var að meta öryggi meðferðar. Önnur markmið voru m.a. að meta verkun aldursháðra skammta daptomycins til innrennslis samanborið við hefðbundna meðferð. Lykilendapunktur verkunar var klínísk niðurstaða skilgreind af bakhjarli á staðfestingu á árangri meðferðar (test-of-cure), sem var skilgreint af blinduðum rannsóknarlækni (medical director).

Samtals 389 einstaklingar fengu meðferð í rannsókninni, þar með talið 256 einstaklingar sem fengu daptomycin og 133 sem fengu hefðbundna meðferð. Hjá öllum var klínískur ávinningur daptomycins og hefðbundinnar meðferðar sambærilegur, sem styður frumgreiningu á verkun hjá þeim sem til stóð að meðhöndla (ITT).

Samantekt á klínískri niðurstöðu skilgreindri af bakhjarli, á staðfestingu á árangri meðferðar:

 

Klínískur árangur

 

 

DAP

Hefðbundin meðferð

 

 

n/N (%)

n/N (%)

% munur

Allt þýðið (intent-to-treat)

227/257 (88,3%)

114/132 (86,4%)

2,0

Aðlagað (modified intent-to-treat)

186/210 (88,6%)

92/105 (87,6%)

0,9

Sjúklingar sem hægt er að meta klínískt

204/207 (98,6%)

99/99 (100%)

-1,5

Sjúklingar sem hægt er að meta örverufræðilega

 

 

 

(microbiologically evaluable (ME))

164/167 (98,2%)

78/78 (100%)

-1,8

Heildarhlutfall meðferðarsvörunar var einnig svipað hjá hópnum sem fékk daptomycin og hópnum sem fékk hefðbundna meðferð við sýkingum af völdum MÓSA, MSSA og Streptococcus pyogenes (sjá töflu hér fyrir neðan; ME þýði); svörunarhlutfall var > 94% fyrir báða meðferðarhópana fyrir þessa algengu sjúkdómsvalda.

Samantekt á heildarmeðferðarsvörun miðað við tegund sjúkdómsvalds við upphaf (ME þýði):

 

Árangurshlutfall a

Sjúkdómsvaldur

 

n/N (%)

 

Cubicin

Samanburðarlyf

Methicillin-næmir Staphylococcus aureus (MSSA)

68/69 (99%)

28/29 (97%)

Methicillin-ónæmir Staphylococcus aureus (MÓSA)

63/66 (96%)

34/34 (100%)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94%)

5/5 (100%)

a Einstaklingar sem náðu klínískum árangri (klíníska svörunin „lækning“ eða „bæting“) og örverufræðilegum árangri (svörun sjúkdómsvalds „uppræting“ eða „ætluð uppræting“) eru skilgreindir sem heildar meðferðarárangur.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf daptomycins eru venjulega línuleg og óháð tíma í 4 til 12 mg/kg skömmtum, þegar það er gefið sem stakur skammtur daglega með innrennsli í bláæð á 30 mínútum, í allt að 14 daga, hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Jafnvægisþéttni næst fyrir þriðja sólarhringsskammtinn.

Lyfjahvörf daptomycins, gefið með inndælingu í bláæð á 2 mínútum, voru einnig skammtaháð á viðurkennda skammtabilinu sem er 4 til 6 mg/kg. Sýnt var fram á sambærilega útsetningu (AUC og Cmax) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum eftir gjöf daptomycins með innrennsli í bláæð á 30 mínútum og eftir inndælingu í bláæð á 2 mínútum.

Dýrarannsóknir sýndu að daptomycin frásogast ekki í marktækum mæli eftir inntöku.

Dreifing

Dreifingarrúmmál daptomycins við jafnvægi hjá heilbrigðum fullorðnum sjálfboðaliðum var u.þ.b. 0,1 l/kg og var óháð skammti. Rannsóknir á dreifingu í vefi hjá rottum leiddu í ljós að daptomycin virðist aðeins komast að litlu leyti yfir blóð-heilaþröskuldinn og fylgjuþröskuldinn, bæði eftir staka og endurtekna skammta.

Daptomycin binst plasmapróteinum manna á afturkræfan hátt og óháð þéttni. Hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum og sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með daptomycini var próteinbinding að meðaltali 90%, þ.m.t. hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi.

Umbrot

Í rannsóknum in vitro hefur daptomycin ekki verið umbrotið fyrir tilstilli lifrarfrymisagna. Rannsóknir in vitro með lifrarþekjufrumum úr mönnum benda til þess að daptomycin hamli ekki eða örvi virkni eftirfarandi ísóforma cytokróms P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Ólíklegt er að daptomycin muni hamla eða örva umbrot lyfja sem umbrotna fyrir tilstilli P450 kerfisins.

Eftir innrennsli 14C-daptomycins hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum, var geislavirkni í plasma svipuð þéttni sem ákvörðuð var í örveruprófunum. Óvirk umbrotsefni fundust í þvagi sem sást með mismun á heildarþéttni geislavirkni og örveruvirkri þéttni. Í annarri rannsókn sáust engin umbrotsefni í plasma og lítið magn oxunarumbrotsefna og ein óþekkt sameind fannst í þvagi. Umbrotaleið er ekki þekkt.

Brotthvarf

Daptomycin skilst einkum út um nýru. Samhliða notkun próbenesíðs og daptomycins hefur engin áhrif á lyfjahvörf daptomycins hjá mönnum sem bendir til þess að pípluseyting daptomycins sé óveruleg eða engin.

Eftir gjöf í bláæð er úthreinsun daptomycins úr plasma u.þ.b. 7 til 9 ml/klst./kg og úthreinsun um nýru er 4 til 7 ml/klst./kg.

Í massajafnvægisrannsókn þar sem notað var geislamerkt efni reyndist endurheimt gefins skammts í þvagi vera 78% þegar miðað var við heildargeislavirkni, en endurheimt óbreytts daptomycins í þvagi var u.þ.b. 50% af skammtinum. Um það bil 5% af geislamerkinu sem gefið var skildist út í hægðum.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Meðal heildarútskilnaður daptomycins, eftir gjöf staks 4 mg/kg skammts af Cubicin í bláæð á

30 mínútum, var u.þ.b. 35% lægri og meðal AUC0-∞ var u.þ.b. 58% hærra hjá öldruðum einstaklingum (≥ 75 ára) samanborið við hjá heilbrigðum ungum einstaklingum (18 til 30 ára). Engin munur var á Cmax. Líklegast er að mismunurinn sé vegna venjulegrar minnkunar á nýrnastarfsemi sem kemur fram hjá öldruðum.

Engin aðlögun á skömmtum er nauðsynleg sakir aldurs eingöngu. Hins vegar skal meta nýrnastarfsemi og minnka skammtinn ef vísbendingar eru um alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Börn og unglingar (< 18 ára)

Lyfjahvörf daptomycins eftir gjöf staks 4 mg/kg skammts af Cubicin í bláæð voru metin hjá þremur hópum sjúklinga á barnsaldri með staðfesta eða ætlaða Gram-jákvæða sýkingu (2-6 ára, 7-11 ára og 12-17 ára). Lyfjahvörf daptomycins eftir stakan 4 mg/kg skammt hjá unglingum á aldrinum 12-17 ára voru yfirleitt sambærileg við lyfjahvörf hjá heilbrigðum, fullorðnum sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi, með tilhneigingu til lægra AUC og Cmax hjá unglingunum. Hjá yngri aldurshópunum (2-6 ára og 7-11 ára) var heildarútskilnaður meiri samanborið við unglinga, sem leiðir til minni útsetningar (AUC og Cmax) og styttri helmingunartíma brotthvarfs. Verkun var ekki metin í þessari rannsókn.

Sérstök rannsókn var gerð til að meta lyfjahvörf daptomycins eftir stakan 8 mg/kg eða 10 mg/kg skammt af Cubicin sem gefinn var með innrennsli á annaðhvort 1 eða 2 klst. börnum á aldrinum 2 til 6 ára, sem voru með staðfesta eða ætlaða Gram-jákvæða sýkingu og voru á viðurkenndri sýklalyfjameðferð.

Meðalútsetning (AUC0-∞) var u.þ.b. 429 μg*klst./ml eftir gjöf staks 8 mg/kg skammts og

550 μg*klst/ml eftir gjöf staks 10 mg/kg skammts, sem er sambærileg við útsetninguna sem sést hjá fullorðnum við 4 mg/kg skammta við jafnvægi (495 μg*klst./ml). Lyfjahvörf daptomycins virðast vera línuleg á rannsökuðu skammtabili. Helmingunartími, útskilnaður og dreifingarrúmmál var svipað við báða þessa skammta.

Gerð var 4. stigs rannsókn til að meta öryggi, verkun og lyfjahvörf daptomycins hjá börnum (1 árs til 17 ára) með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum af völdum Gram-jákvæðra sýkla. Sjúklingarnir voru skráðir í 4 hópa (sjá kafla 5.1). Gefnir voru 5 til 10 mg/kg skammtar af daptomycini í bláæð og 256 börn fengu daptomycin en af þeim voru 45 börn yfir aldurshópana tekin í lyfjahvarfaúrtak. Eftir að gefnir höfðu verið endurteknir skammtar var AUC0-tau fyrir daptomycin

387 µg×klst./ml fyrir 12-17 ára, 438 µg×klst./ml fyrir 7-11 ára, 439 µg×klst./ml fyrir 2-6 ára og 466 µg×klst./ml fyrir 1-<2 ára, sem bendir til þess að útsetning fyrir daptomycini sé svipuð yfir mismunandi aldurshópa eftir aðlögun skammta byggt á líkamsþyngd og aldri.

Meðaltal Cmax var á bilinu 62,4 μg/ml til 81,9 μg/ml. Endanlegur t1/2 var á bilinu 3,8 til 5,3 klst. yfir mismunandi aldurshópa á meðan meðalúthreinsun við jafnvægi var á bilinu 13,3 til 21,5 ml/klst./kg. Samsvarandi úthreinsun hjá sjúklingum í yngri aldurshópnum var einnig meiri, sem er í samræmi við fyrri niðurstöður. Útsetningin sem náðist með þessum skömmtum var í samræmi við þá sem náðist í rannsókninni hjá fullorðnum með alvarlegar og flóknar sýkingar í húð og mjúkvefjum.

Offita

Miðað við einstaklinga sem ekki eiga við offitu að stríða var útsetning fyrir daptomycini í líkamanum skv. mælingum á AUC u.þ.b. 28% meiri hjá þeim sem eiga við í meðallagi mikla offitu að stríða (líkamsþyngdarstuðull, BMI 25-40 kg/m2) og 42% meiri hjá þeim sem eiga við mjög mikla offitu að stríða (líkamsþyngdarstuðull, BMI > 40 kg/m2). Hins vegar er engin aðlögun á skömmtum talin nauðsynleg sakir offitu einnar saman.

Kyn

Ekki hefur komið í ljós neinn klínískt marktækur kynjamunur á lyfjahvörfum daptomycins.

Skert nýrnastarfsemi

Eftir að sjúklingum með mismunandi alvarlega skerta nýrnastarfsemi var gefinn stakur 4 mg/kg eða 6 mg/kg skammtur af daptomycini með innrennsli í bláæð á 30 mínútum, minnkaði heildarúthreinsun (CL) daptomycins og almenn útsetning (AUC) jókst vegna skertrar nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsunar).

Samkvæmt lyfjahvarfaupplýsingum og lyfjahvarfalíkani er AUC fyrir daptomycin fyrsta sólarhringinn eftir gjöf 6 mg/kg skammts handa sjúklingum í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) 2-falt hærra en hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi sem fengu sama skammt. Á öðrum sólarhring eftir gjöf 6 mg/kg skammts handa sjúklingum í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun (CAPD) er AUC fyrir daptomycin um það bil 1,3-falt hærra en eftir annan 6 mg/kg skammt hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi. Á grundvelli þessa er ráðlagt að sjúklingar í blóðskilun eða samfelldri kviðskilun fái daptomycin á 48 klst. fresti í ráðlögðum skömmtum fyrir þá sýkingu sem verið er að meðhöndla (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf daptomycins eftir að gefinn er stakur 4 mg/kg skammtur breytast ekki hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh B flokkun á skertri lifrarstarfsemi) samanborið við heilbrigða sjálfboðaliða sem eru sambærilegir hvað varðar kyn, aldur og þyngd. Engin þörf er á að aðlaga skammta þegar daptomycin er gefið sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á lyfjahvörf daptomycins hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh C flokkun).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í rannsóknum þar sem meðferðarlengd var nálægt klínískri meðferðarlengd (14-28 dagar) hafði gjöf daptomycins í för með sér óverulegar til vægar hrörnunar-/endurmyndunarbreytingar í beinagrindar- vöðvum hjá rottum og hundum. Smásæjar breytingar á beinagrindarvöðvum voru óverulegar (u.þ.b. 0,05% af vöðvatrefjum urðu fyrir breytingum) og við stærri skammta fylgdu þeim hækkanir á CK.

Hvorki kom fram bandvefsmyndun né rákvöðvalýsa. Háð því hversu lengi rannsóknin varði, gengu öll áhrif á vöðva, þ.m.t. smásæjar breytingar, að fullu til baka innan 1-3 mánaða eftir að notkun lyfsins var hætt. Ekki komu fram neinar starfrænar eða sjúklegar breytingar á sléttum vöðvum eða hjartavöðva.

LOEL (lowest observable effect level) fyrir vöðvakvilla hjá rottum og hundum kom fram við útsetningu sem var 0,8-2,3 föld sú meðferðarþéttni hjá mönnum sem fæst þegar sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi eru gefnir 6 mg/kg skammtar (innrennsli í bláæð á 30 mínútum). Vegna þess að lyfjahvörfin (sjá kafla 5.2) eru sambærileg eru öryggismörk fyrir báðar íkomuleiðirnar mjög svipuð.

Rannsókn á hundum sýndi fram á að vöðvakvilli í beinagrindarvöðvum minnkaði við gjöf einu sinni á sólarhring samanborið við sama heildardagsskammt skipt í nokkra skammta, sem bendir til þess að vöðvakvilli hjá dýrum tengist aðallega tímanum milli skammta.

Áhrif á úttaugar komu fram við notkun stærri skammta en þeirra sem höfðu í för með sér áhrif á beinagrindarvöðva hjá fullorðnum rottum og hundum og tengdust aðallega Cmax í plasma. Breytingar á úttaugum einkenndust af óverulegri til vægri hrörnun á taugasímum og höfðu oft í för með sér starfrænar breytingar. Bæði smásæju áhrifin og starfrænu áhrifin höfðu algerlega gengið til baka innan 6 mánaða eftir að notkun lyfsins var hætt. Öryggismörk fyrir áhrif á úttaugar eru 8 föld hjá rottum og

6 föld hjá hundum, byggt á samanburði gilda Cmax við NOEL (no observed effect level) við gildi Cmax sem náðust eftir skömmtun með 6 mg/kg innrennsli í bláæð á 30 mínútum einu sinni á sólarhring hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi.

Niðurstöður úr in vitro og nokkrum in vivo rannsóknum sem hannaðar voru til að kanna verkunarhátt eiturverkana á vöðva af völdum daptomycins benda til þess að eiturverkanir beinist fyrst og fremst að frumuhimnu sérhæfðra vöðvafrumna sem dragast saman af sjálfu sér. Ekki er vitað hvaða einstaki þáttur það er í frumuhimnunni sem daptomycin beinist sérstaklega gegn. Einnig sást eyðilegging á hvatberum, en mikilvægi og meinafræðileg þýðing þess er ekki þekkt. Þetta tengdist ekki áhrifum á vöðvasamdrátt.

Öfugt við fullorðna hunda virtust ungir hundar næmari fyrir meinsemdum í úttaugum heldur en kvillum í beinagrindarvöðvum. Ungir hundar fengu meinsemdir í úttaugar og mænutaugar við minni skammta en þá sem höfðu í för með sér eiturverkanir á beinagrindarvöðva.

Hjá nýfæddum hundum olli daptomycin greinilegum klínískum einkennum vöðvakippa, vöðvastirðleika í útlimum og skertri notkun útlima, sem leiddi til skertrar líkamsþyngdar og heildarlíkamsástands við skammta ≥50 mg/kg/sólarhring og olli því að hætta þurfti meðferð snemma hjá þessum hópum. Við lægri skammta (25 mg/kg/sólarhring) komu fram væg klínísk einkenni vöðvakippa sem gengu til baka og eitt tilvik stirðleika í vöðvum án áhrifa á líkamsþyngd. Engin vefjameinafræðileg samsvörun var í vefjum útlæga og miðlæga taugakerfisins eða beinagrindarvöðvum við neinn skammt og verkunarháttur og klínískt mikilvægi þessara óhagstæðu klínísku vísbendinga er því ekki þekkt.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun sýndu engin merki um áhrif á frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs eða þroska eftir fæðingu. Hins vegar kemst daptomycin gegnum fylgjuna hjá ungafullum rottum (sjá kafla 5.2). Ekki hefur verið rannsakað hvort daptomycin skilst út í mjólk hjá mjólkandi dýrum.

Ekki fóru fram langtíma rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá nagdýrum. Daptomycin olli hvorki stökkbreytingum né litningabrenglun í safni rannsókna á eiturverkunum á erfðaefni in vivo og in vitro.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Natríumhýdroxíð

6.2 Ósamrýmanleiki

Cubicin er hvorki eðlis- né efnafræðilega samrýmanlegt lausnum sem innihalda glúkósa. Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

3 ár

Eftir blöndun: Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika blandaðrar lausnar í hettuglasi í 12 klst. við 25°C og allt að 48 klst. við 2°C – 8°C. Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika þynntrar lausnar í innrennslispokum í 12 klst. við 25°C eða 24 klst. við 2°C – 8°C.

Fyrir innrennsli í bláæð á 30 mínútum má samanlagður geymslutími (blandaðrar lausnar í hettuglasi og þynntrar lausnar í innrennslispoka; sjá kafla 6.6) við 25°C ekki að vera lengri en 12 klst. (eða 24 klst. við 2°C – 8°C).

Fyrir inndælingu í bláæð á 2 mínútum má geymslutími blandaðrar lausnar í hettuglasi (sjá kafla 6.6) við 25°C ekki að vera lengri en 12 klst. (eða 48 klst. við 2°C – 8°C).

Hins vegar skal frá örverufræðilegu sjónarmiði nota lyfið strax. Engin rotvarnarefni eða bakteríuhemjandi efni eru í þessu lyfi. Ef blandað lyf er ekki notað strax er geymslutími á ábyrgð notandans og venjulega ætti ekki að geyma lyfið lengur en 24 klst. við 2°C – 8°C nema blöndun/þynning hafi farið fram við stýrða og gildaða smitgát.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins og eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Einnota 10 ml glær hettuglös úr gleri af gerð I með töppum úr gúmmíi af gerð I og álkrögum með smellilokum úr bláu plasti.

Fáanlegt í pakkningum sem innihalda 1 hettuglas eða 5 hettuglös.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Gefa má daptomycin með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum eða með inndælingu í bláæð á 2 mínútum (sjá kafla 4.2 og 5.2). Undirbúningur lausnarinnar fyrir innrennsli krefst viðbótar þynningarskrefs sem lýst er hér á eftir.

Cubicin gefið með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum

50 mg/ml þéttni af Cubicin til innrennslis fæst með því að blanda frostþurrkaða lyfinu við 10 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn.

Frostþurrkaða lyfið leysist upp á u.þ.b. 15 mínútum. Þegar blöndun lyfsins er lokið að fullu er það tært og getur innihaldið nokkrar litlar loftbólur eða froðu við brúnir hettuglassins.

Við undirbúning Cubicin fyrir innrennsli í bláæð skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum: Viðhafa skal smitgát þegar frostþurrkað Cubicin er blandað.

1.Fjarlægja skal pólýprópýlen smellulokið þannig að miðhluti gúmmítappans komi í ljós. Strjúka skal yfir efsta hluta gúmmítappans með sprittþurrku eða annarri sótthreinsandi lausn og leyfa honum að þorna. Eftir að hann hefur verið hreinsaður má ekki snerta gúmmítappann eða láta hann komast í snertingu við neitt. Draga skal 10 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn upp í sprautu með sæfðri flutningsnál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli, eða nálarlausum búnaði, dæla síðan hægt og rólega gegnum miðhluta gúmmítappans í hettuglasið og beina um leið nálinni að vegg hettuglassins.

2.Snúa skal hettuglasinu varlega til að tryggja að allt lyfið blotni og leyfa því síðan að standa í 10 mínútur.

3.Loks skal velta/snúa hettuglasinu varlega í nokkrar mínútur eftir því sem þarf til að lausnin verði tær. Forðast ber að hrista/skekja hettuglasið kröftuglega, til þess að koma í veg fyrir froðumyndun.

4.Skoða skal blandaða lausnina vandlega til að tryggja að lyfið sé uppleyst og rýna vel í hana til að gæta þess að hún sé laus við agnir áður en hún er notuð. Liturinn á blönduðum Cubicin lausnum er allt frá því að vera fölgulur til ljósbrúnn.

5.Draga skal blandaða vökvann (50 mg daptomycin/ml) hægt upp úr hettuglasinu með sæfðri nál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli.

6.Síðan skal þynna blandaða lausnina með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%) (dæmigert rúmmál er 50 ml).

7.Hvolfa skal hettuglasinu til að lausnin renni að tappanum. Nota skal nýja sprautu og stinga nálinni inn í hettuglasið sem er á hvolfi. Halda skal hettuglasinu á hvolfi og staðsetja nálaroddinn við neðsta hluta lausnarinnar í hettuglasinu á meðan lausnin er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu, skal draga stimpilinn alla leið aftur í enda sprautunnar til að fjarlægja alla lausnina úr hettuglasinu sem er á hvolfi.

8.Skipta skal um nál fyrir innrennslið í bláæð.

9.Losa skal út loft, stórar loftbólur og umframmagn af lausn til að fá réttan skammt.

10.Síðan skal gefa blönduðu og þynntu lausnina með innrennsli í bláæð á 30 eða 60 mínútum eins og lýst er í kafla 4.2.

Sýnt hefur verið fram á að eftirfarandi lyf eru samrýmanleg þegar þeim er bætt út í innrennslislausnir sem innihalda Cubicin: Aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, fluconazol, levofloxacin, dópamín, heparín og lídókaín.

Cubicin gefið með inndælingu í bláæð á 2 mínútum

Ekki skal nota vatn við blöndun Cubicin til inndælingar í bláæð. Einungis skal blanda Cubicin með natríumklóríði 9 mg/ml (0,9%).

50 mg/ml þéttni af Cubicin til inndælingar fæst með því að blanda frostþurrkaða lyfinu við 10 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn.

Frostþurrkaða lyfið leysist upp á u.þ.b. 15 mínútum. Þegar blöndun lyfsins er lokið að fullu er það tært og getur innihaldið nokkrar litlar loftbólur eða froðu við brúnir hettuglassins.

Við undirbúning Cubicin fyrir inndælingu í bláæð skal fylgja eftirfarandi leiðbeiningum: Viðhafa skal smitgát þegar frostþurrkað Cubicin er blandað.

1.Fjarlægja skal pólýprópýlen smellulokið þannig að miðhluti gúmmítappans komi í ljós. Strjúka skal yfir efsta hluta gúmmítappans með sprittþurrku eða annarri sótthreinsandi lausn og leyfa honum að þorna. Eftir að hann hefur verið hreinsaður má ekki snerta gúmmítappann eða láta hann komast í snertingu við neitt. Draga skal 10 ml af natríumklóríð 9 mg/ml (0,9%) stungulyfi, lausn upp í sprautu með sæfðri flutningsnál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli, eða nálarlausum búnaði, dæla síðan hægt og rólega gegnum miðhluta gúmmítappans í hettuglasið og beina um leið nálinni að vegg hettuglassins.

2.Snúa skal hettuglasinu varlega til að tryggja að allt lyfið blotni og leyfa því síðan að standa í 10 mínútur.

3.Loks skal velta/snúa hettuglasinu varlega í nokkrar mínútur eftir því sem þarf til að lausnin verði tær. Forðast ber að hrista/skekja hettuglasið kröftuglega, til þess að koma í veg fyrir froðumyndun.

4.Skoða skal blandaða lausnina vandlega til að tryggja að lyfið sé uppleyst og rýna vel í hana til að gæta þess að hún sé laus við agnir áður en hún er notuð. Liturinn á blönduðum Cubicin lausnum er allt frá því að vera fölgulur til ljósbrúnn.

5.Draga skal blandaða vökvann (50 mg daptomycin/ml) hægt upp úr hettuglasinu með sæfðri nál sem er 21 gauge eða minna að þvermáli.

6.Hvolfa skal hettuglasinu til að lausnin renni að tappanum. Nota skal nýja sprautu og stinga nálinni inn í hettuglasið sem er á hvolfi. Halda skal hettuglasinu á hvolfi og staðsetja nálaroddinn við neðsta hluta lausnarinnar í hettuglasinu á meðan lausnin er dregin upp í sprautuna. Áður en nálin er tekin úr hettuglasinu, skal draga stimpilinn alla leið aftur í enda sprautunnar til að fjarlægja alla lausnina úr hettuglasinu sem er á hvolfi.

7.Skipta skal um nál fyrir inndælinguna í bláæð.

8.Losa skal út loft, stórar loftbólur og umframmagn af lausn til að fá réttan skammt.

9.Síðan skal gefa blönduðu lausnina hægt í bláæð á 2 mínútum eins og lýst er í kafla 4.2.

Cubicin hettuglös eru einungis einnota.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið strax eftir blöndun (sjá kafla 6.3). Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/05/328/002

EU/1/05/328/004

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 19. janúar 2006.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 19. janúar 2011.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf