Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyanokit (hydroxocobalamin) – Samantekt á eiginleikum lyfs - V03AB33

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsCyanokit
ATC-kóðiV03AB33
Efnihydroxocobalamin
FramleiðandiSERB SA

1.HEITI LYFS

Cyanokit 2,5 g innrennslisstofn, lausn

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas inniheldur 2,5 g af hýdroxókóbalamíni.

Eftir blöndun við 100 ml af þynningarefni, inniheldur hver ml af blandaðri lausn 25 mg af hýdroxókóbalamíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Innrennslisstofn, lausn.

Dökkrauður kristallaður stofn.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Til meðferðar þegar vitað er eða grunur er um blásýrueitrun hjá öllum aldurshópum.

Ásamt lyfjagjöf með Cyanokit skal nota viðeigandi afmengunar- og stuðningsaðgerðir (sjá kafla 4.4).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammtur

Fullorðnir: Upphafsskammtur af Cyanokit er 5 g (2 x 100 ml).

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er upphafsskammtur af Cyanokit 70 mg/kg líkamsþunga, en ekki yfir 5 g.

Líkamsþungi

 

 

 

 

 

 

 

í kg

Upphafsskammtur

 

 

 

 

 

 

 

í g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

í ml

Seinni skammtur

Eftir því hversu alvarleg eitrunin er og klínísk svörun reynist (sjá kafla 4.4), má gefa annan skammt.

Fullorðnir: Seinni skammtur af Cyanokit er 5 g (2 x 100 ml).

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er seinni skammtur af Cyanokit 70 mg/kg líkamsþunga, en ekki yfir 5 g.

Hámarksskammtur

Fullorðnir: Hámarks ráðlagður heildarskammtur er 10 g.

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er hámarks ráðlagður heildarskammtur 140 mg/kg, en ekki yfir 10 g.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Þrátt fyrir að öryggi og verkun hýdroxókóbalamíns hafi ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi er Cyanokit aðeins gefið sem neyðarmeðferð við bráðar, lífshættulegar aðstæður og ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá þessum sjúklingum.

Lyfjagjöf

Upphafsskammtur af Cyanokit er gefinn sem innrennslislyf í bláæð á 15 mínútum.

Innrennslishraði seinni skammtsins er á bilinu 15 mínútur (fyrir verulega óstöðuga sjúklinga) til 2 klst. byggt á ástandi sjúklings.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Engar.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við meðferð við blásýrueitrun þarf að athuga tafarlaust að öndunarvegir séu opnir, að nægt aðgengi súrefnis og vökva sé fyrir hendi, veita stuðning hvað varðar hjarta og æðarkerfi og meðhöndla flog. Íhuga skal afmengunaraðgerðir byggt á gerð og upptökum útsetningar fyrir cýaníði.

Cyanokit kemur ekki í stað súrefnismeðferðar og má ekki tefja framkvæmd ofantaldra aðgerða.

Í upphafi er oft óvíst um hvort um er að ræða blásýrueitrun og hversu alvarleg hún er. Ekki er til neitt almennt, hraðvirkt próf sem staðfestir cýaníð í blóði. Taka þarf ákvörðun um meðferð byggt á sjúkrasögu og/eða einkennum um blásýrueitrun.

Blásýrueitrun getur stafað af útsetningu fyrir reyk af eldi í lokuðu rými, innöndun, inntöku eða útsetningu húðar. Upptök blásýrueitrunar geta m.a. verið blásýra og blásýrusölt, cýanógen, þar með taldar plöntur sem innihalda cýanógen, alifatísk nítríl, eða langvarandi útsetning fyrir natríum nítróprússíði.

Einkenni um blásýrueitrun

Algeng einkenni um blásýrueitrun eru m.a.: ógleði, uppköst, höfuðverkur, breytt andlegt ástand (t.d. ringlun, vistarfirring), þrengli fyrir brjósti, mæði, hraðöndun eða oföndun (snemma), hægöndun eða öndunarstöðvun (seint), háþrýstingur (snemma) eða lágþrýstingur (seint), lost vegna hjartaáfalls, flog eða dá, ljósopsvíkkun og laktatstyrkur í blóðvökva > 8 mmól/l.

Ef fjöldi manns slasast eins og í kjölfar hryðjuverkastarfsemi eða neyðarástands vegna efnafræðilegrar mengunar getur ofsahræðsla eins og hraðöndun og uppköst líkst fyrstu merkjum um blásýrueitrun. Ef vart verður við breytt andlegt ástand (ringlun og vistarfirringu) og/eða ljósopsvíkkun gefur slíkt til kynna raunverulega blásýrueitrun.

Innöndun reyks

Ekki er víst að allir þeir einstaklingar sem verða fyrir innöndun reyks séu með blásýrueitrun, en hins vegar getur bruni, áverkar og útsetning fyrir öðrum eiturefnum komið í ljós sem gera klínískt ástand alvarlegra. Áður en Cyanokit er gefið er mælt með því að athuga hvort vart verður við eftirfarandi hjá viðkomandi einstaklingum:

útsetning fyrir reyk á lokuðu svæði

sót í kringum munn, nef og/eða munnkok

breytt andlegt ástand

Við slíkar aðstæður bendir lágþrýstingur og/eða laktatstyrkur í blóðvökva ≥ 10 mmól/l (hærri en fram kemur í kafla um einkenni þar sem kolmónoxíð eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu) sterklega til blásýrueitrunar. Ef ofantalin merki eru til staðar skal ekki tefja meðferð með Cyanokit til að mæla laktatstyrk í blóðvökva.

Ofnæmisviðbrögð

Þekkt ofnæmi fyrir hýdroxókóbalamíni eða B12 vítamíni þarf að taka til greina við ávinnings-/áhættumat áður en Cyanokit er gefið þar sem ofnæmisviðbrögð kunna að koma fram hjá sjúklingum sem fá hýdroxókóbalamín (sjá kafla 4.8).

Nýrnakvillar

Oxalatkristallar hafa sést í þvagi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu hýdroxókóbalamín. Tilkynnt hefur verið um tilvik bráðrar nýrnabilunar með bráðu pípludrepi, skertri nýrnastarfsemi og kalsíumoxalatkristöllum í þvagi hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með hýdroxókóbalamíni í kjölfar þekktrar eða grunaðrar blásýrueitrunar. Í sumum tilvikum þurfti blóðskilun að ná fram bata (sjá kafla 4.8).

Því skal til öryggis hafa reglulegt eftirlit með nýrnastarfsemi (þ.m.t. blóðúreanitri og kreatíníni í sermi) eftir gjöf Cyanokit fyrstu 7 dagana eftir að meðferð hefst.

Blóðþrýstingshækkun

Skammvinn hækkun blóðþrýstings, sem yfirleitt fylgja engin einkenni, getur komið fram hjá sjúklingum sem fá hýdroxókóbalamín. Hámarks blóðþrýstingshækkun hefur komið fram í lok innrennslis (sjá kafla 4.8).

Áhrif á mælingu cýaníðs í blóði

Hýdroxókóbalamín lækkar styrk cýaníðs í blóði. Þó ekki sé þörf á að ákvarða styrk cýaníðs í blóði og að slíkt megi ekki verða til þess að tefja meðferð með hýdroxókóbalamíni getur slíkt reynst gagnlegt hvað varðar upplýsingaöflun um blásýrueitrun. Ef ætlunin er að ákvarða styrk cýaníðs í blóði er mælt með því að taka blóðprufu áður en meðferð með Cyanokit er hafin.

Truflun á brunamati

Þar sem hýdroxókóbalamín er dökkrautt að lit getur það valdið rauðum lit á húð og þar með truflað brunamat. Hins vegar benda húðmein, bjúgur og sársauki sterklega til bruna.

Truflun á rannsóknarprófum

Þar sem hýdroxókóbalamín er dökkrautt að lit getur það truflað mælingar á rannsóknarstofu (t.d. hvað varðar klíníska efnafræði, blóðfræði, storknun og þvaggildi). In vitro próf gefa til kynna að vægi og lengd þessarar truflunar fari eftir ýmsum þáttum eins og skammti af hýdroxókóbalamíni, greiniefni, styrk greiniefnis, aðferðafræði, greiningartæki, styrk kóbalamína-(III) að meðtöldum cýanókóbalamíni og að hluta til tíminn sem líður á milli sýnatöku og mælingar.

Byggt á in vitro rannsóknum og lyfjahvarfaupplýsingum sem fengust hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum lýsir eftirfarandi tafla truflunum á rannsóknarprófum sem geta komið í ljós í kjölfar 5 g skammts af hýdroxókóbalamíni. Búast má við að truflun í kjölfar 10 g skammts vari í allt að sólarhring. Vægi og lengd truflunar hjá sjúklingum með blásýrueitrun geta verið mismunandi eftir því hversu alvarleg eitrunin er. Niðurstöður geta verið verulega breytilegar hjá mismunandi greiningartækjum og þess vegna þarf að sýna aðgát við skráningu og túlkun rannsóknarniðurstaðna.

In vitro truflanir af hýdroxókóbalamíni á rannsóknarprófum

Rannsóknargildi

Engin truflun kom

Fölsk

Fölsk minnkun*

Ófyrirsjáanlegt***

Lengd truflunar

 

fram

aukning*

 

 

eftir 5 g

 

 

 

 

 

skammt

Klínísk efnafræði

Kalsíum

Kreatínín

Alanín

Fosfat

24 klst., nema

 

Natríum

Heildar- og

amínótransferasi

Þvagsýra

gallrauði (allt að

 

Kalíum

bundinn

(ALT)

Aspartat

4 dagar)

 

Klóríð

gallrauði**

Amýlasi

amínótransferasi

 

 

Þvagefni

Þríglýseríð

 

(AST)

 

 

Gammaglútamýl

Kólesteról

 

Kreatín kínasi (CK)

 

 

transferasi (GGT)

Heildarprótein

 

Kreatín kínasa

 

 

 

Glúkósi

 

ísóensím MB

 

 

 

Albúmín

 

(CKMB)

 

 

 

Alkalískur

 

Laktat dehýdrógenasi

 

 

 

fosfatasi

 

(LDH)

 

Blóðfræði

Rauðkorn

Blóðrauði (Hb)

 

 

12-16 klst.

 

Blóðkornaskil

Meðalfjöldi

 

 

 

 

Meðalrúmmál rauðra

rauðra

 

 

 

 

blóðkorna (MCV)

blóðkorna

 

 

 

 

Hvít blóðkorn

(MCH)

 

 

 

 

Eitilfrumur

Meðalþéttni

 

 

 

 

Einkyrningar

rauðra

 

 

 

 

Eósínfíklar

blóðkorna

 

 

 

 

Daufkyrningar

(MCHC)

 

 

 

 

Blóðflögur

 

 

 

 

Storknun

 

 

 

Virkjaður

24 klst.

 

 

 

 

trombóplastíntími

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Prótrombíntími (PT)

 

 

 

 

 

Quick eða INR gildi

 

*≥ 10% truflana komu fram hjá minnst einu greiningartæki

**Fölsk minnkun þegar díasóaðferðin er notuð

***Óstöðugar niðurstöður

Notuð greiningartæki: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hýdroxókóbalamín getur truflað öll litgreiningargildi hvað varðar þvag. Áhrifin á slík próf vara yfirleitt 48 klst. í kjölfar 5 g skammts en geta varað í lengri tíma. Sýna þarf aðgát við túlkun litgreiningarprófa á þvagi svo lengi sem litmiga er til staðar.

Truflun á blóðskilun

Vegna þess að hýdroxókóbalamín er hárautt á litinn, getur það valdið því að blóðskilunarvélar stöðvist vegna þess að þær nema ranglega ‘blóðleka’. Þetta skal athuga áður en skilunarmeðferð er hafin hjá sjúklingum sem fá meðferð með hýdroxókóbalamíni.

Notkun ásamt öðrum cýaníðmóteitrum

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi við gjöf annarra cýaníðmóteitra samtímis Cyanokit (sjá kafla 6.2). Ef tekin er ákvörðun um að gefa önnur cýaníðmóteitur ásamt Cyanokit má ekki gefa þessi lyf samtímis í sömu slöngu í bláæð (sjá kafla 6.2).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós vanskapandi áhrif eftir daglega útsetningu allan tímann meðan á líffæramyndun stendur (sjá kafla 5.3). Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun hýdroxókóbalamíns á meðgöngu og hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Hins vegar, með eftirfarandi atriði í huga:

-að ekki skal gefa fleiri en tvær inndælingar af hýdroxókóbalamíni,

-að hætta er á hugsanlega lífshættulegu ástandi,

-að skortur er á öðrum meðferðum,

má gefa barnshafandi konu hýdroxókóbalamín.

Ef vitað er um þungun meðan á meðferð með Cyanokit stendur eða ef vitneskja fæst um þungun eftir að meðferð með Cyanokit er hætt, er heilbrigðisstarfsfólk beðið um að tilkynna markaðsleyfishafa og/eða heilbrigðisyfirvöldum tafarlaust um útsetningu á meðgöngu og fylgjast vandlega með þunguninni og niðurstöðu hennar.

Brjóstagjöf

Hýdroxókóbalamín skilst hugsanlega út í brjóstamjólk. Þar sem hýdroxókóbalamín er gefið við aðstæður sem geta reynst lífshættulegar er brjóstagjöf ekki frábending hvað varðar notkun þess. Þar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um börn á brjósti, er mælt með að brjóstagjöf sé hætt eftir lyfjagjöf með Cyanokit.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Samtals 347 einstaklingar voru útsettir fyrir hýdroxókóbalamíni í klínískum rannsóknum. Af þessum 347 einstaklingum var grunur um að 245 sjúklingar hefðu verið útsettir fyrir cýaníði á þeim tíma sem lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni fór fram. Hinir 102 einstaklingarnir voru heilbrigðir sjálfboðaliðar sem höfðu ekki verið útsettir fyrir cýaníði á þeim tíma sem lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni fór fram.

Listi yfir aukaverkanir

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir í tengslum við notkun Cyanokit. Það sem takmörkuð gögn liggja fyrir er hins vegar ekki hægt að framkvæma tíðnimat:

Blóð og eitlar

Lækkað hundraðshlutfall eitilfrumna.

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð eins og ofsabjúgur, húðútþot, ofsakláði og kláði.

Geðræn vandamál

Eirðarleysi.

Taugakerfi

Minnisskerðing; sundl.

Augu

Þroti, erting, roði.

Hjarta

Aukaslög frá sleglum. Aukinn hjartsláttur kom fram hjá sjúklingum með blásýrueitrun.

Æðar

Skammvinn blóðþrýstingshækkun sem gengur venjulega yfir innan nokkurra klukkustunda; hitakóf. Blóðþrýstingslækkun kom fram hjá sjúklingum með blásýrueitrun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Fleiðruvökvi, mæði, þrengsli í hálsi, þurrkur í hálsi, óþægindi fyrir brjósti.

Meltingarfæri

Óþægindi í kvið, meltingarónot, niðurgangur, uppköst, ógleði, kyngingartregða.

Húð og undirhúð

Afturkræf rauð litun á húð og slímhúð : flestir sjúklingar munu finna fyrir þessu allt að 15 dögum eftir lyfjagjöf með Cyanokit.

Graftarbóluútbrot sem geta varað í nokkrar vikur og koma fyrst og fremst fram í andliti og á hálsi.

Nýru og þvagfæri

Bráð nýrnabilun með bráðu pípludrepi, skertri nýrnastarfsemi og kalsíumoxalatkristöllum í þvagi (sjá kafla 4.4).

Litmiga: hjá öllum sjúklingum kemur fram dökkrauður litur á þvagi sem er mjög greinilegur fyrstu þrjá dagana eftir lyfjagjöf. Litur á þvagi getur varað allt að 35 daga eftir lyfjagjöf með Cyanokit (sjá kafla 4.4).

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Höfuðverkur; viðbrögð á stungustað; útlimabjúgur.

Rannsóknaniðurstöður

Cyanokit getur valdið rauðum lit á blóðvökva sem getur valdið falskri aukningu eða minnkun á ákveðnum rannsóknargildum (sjá kafla 4.4).

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um börn (0 til 18 ára) sem fengu meðferð með hýdroxókóbalamíni sýndu ekki fram á mun á öryggi hýdroxókóbalamíns hjá fullorðnum og börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Gefnir hafa verið allt að 15 g skammtar án þess að tilkynnt hafi verið um sértækar skammtatengdar aukaverkanir. Ef ofskömmtun kemur fyrir skal meðferð beinast að einkennum. Blóðskilun getur reynst árangursrík við slíkar aðstæður en eingöngu skal framkvæma hana ef um er að ræða verulega hýdroxókóbalamín-tengda eitrun. Hins vegar getur hýdroxókóbalamín, vegna hárauðs litar þess, truflað virkni blóðskilunarvéla (sjá kafla 4.4).

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn eitrunum, ATC-flokkur: V03AB33

Verkunarháttur

Virkni hýdroxókóbalamíns við meðferð á blásýrueitrun byggist á getu þess til að binda þétt cýaníð jónir. Hver hýdroxókóbalamín sameind getur bundið eina cýaníðjón með því að koma í stað hýdroxóbindiefnisins sem tengist þrígildu kóbaltjóninni og mynda cýanókóbalamín. Cýanókóbalamín er ekki eitrað, stöðugt efnasamband sem skilst út í þvagi.

Verkun

Af siðfræðilegum ástæðum hafa engar samanburðarrannsóknir á verkun lyfsins verið framkvæmdar á mönnum.

Lyfjafræðilegar upplýsingar varðandi dýr

Virkni hýdroxókóbalamíns var rannsakað í samanburðarrannsókn á fullorðnum hundum með blásýrueitrun. Hundunum var gefinn banvænn skammtur af kalíumcýaníði með lyfjagjöf í bláæð. Hundarnir fengu svo 9 mg/ml natríumklóríð, 75 mg/kg eða 150 mg/kg af hýdroxókóbalamíni með lyfjagjöf í bláæð í 7,5 mínútur. 75 mg/kg og 150 mg/kg skammtarnir jafngilda u.þ.b. 5 g og 10 g af hýdroxókóbalamíni í þessari röð hjá mönnum, ekki aðeins hvað varðar líkamsþunga heldur einnig hvað varðar Cmax gildi hýdroxókóbalamíns [heildarkóbalamín-(III), sjá kafla 5.2].

Lifun við 4. klst. og 14. dag var verulega meiri hjá hópunum sem fengu 75 mg/kg og 150 mg/kg hýdroxókóbalamín skammta en þeim hundum sem fengu 9 mg/ml natríumklóríð eitt og sér:

Lifun hunda með blásýrueitrun

 

 

Meðferð

 

 

Natríumklóríð

Hýdroxókóbalamín

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Gildi

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Lifun við 4. klst., N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Lifun við 14. dag, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Vefjarannsókn leiddi í ljós meinsemdir í heila sem voru í samræmi við súrefnisþurrð af völdum cýaníðs. Nýgengi meinsemda í heila var greinilega lægri hjá hundum sem höfðu fengið 150 mg/kg hýdroxókóbalamín heldur en hjá hundum sem höfðu fengið 75 mg/kg hýdroxókóbalamín eða 9 mg/ml natríumklóríð.

Snögg og algjör jöfnun blóðflæðis og síðan blóðgasa, pH-gildis og laktats í kjölfar blásýrueitrunar hafði líklega þau áhrif að niðurstöður urðu betri hjá dýrum sem gefið var hýdroxókóbalamín. Hýdroxókóbalamín dró úr heildarstyrk cýaníðs í blóði um u.þ.b. 120 nmól/ml til 30-40 nmól/ml við lok innrennslis miðað við 70 nmól/ml hjá hundum sem fengu 9 mg/ml natríumklóríð eitt og sér.

Sjúklingar með blásýrueitrun

Samtals 245 sjúklingar, sem grunað var eða vitað var til að væru með blásýrueitrun, voru meðtaldnir í klínískum rannsóknum á verkun hýdroxókóbalamíns sem móteiturs. Hjá þeim 213 sjúklingum þar sem vitað var um niðurstöður var lifunin 58%. Af þeim 89 sjúklingum sem létust höfðu 63 fengið hjartastopp áður en hjálp barst en það bendir til þess að margir af þessum sjúklingum hafi nánast örugglega fengið ólæknanlegan heilaskaða áður en hýdroxókóbalamín var gefið. Meðal þeirra

144 sjúklinga, sem höfðu ekki greinst með hjartastopp, þar sem vitað var um niðurstöður, lifðu

118 (82%) af. Auk þess lifðu 21 (62%) af þeim 34 sjúklingum sem höfðu þekktan styrk cýaníðs hærri en sem nemur banvænum viðmiðunarmörkum (≥ 100 µmól/l) af í kjölfar eftirfarandi meðferðar með hýdroxókóbalamíni.

Lyfjagjöf hýdroxókóbalamíns var yfirleitt sett í samhengi við jöfnun blóðþrýstings (slagbilsblóðþrýstings > 90 mmHg) hjá 17 af 21 sjúklingum (81%) sem voru með lágan blóðþrýsting (slagbilsblóðþrýsting > 0 og ≤ 90 mmHg) í kjölfar útsetningar fyrir cýaníði. Þar sem taugafræðilegt mat í lengri tíma var mögulegt (96 sjúklingar af þeim 171 sjúklingum sem sýndu taugaeinkenni fyrir lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni) sýndu 51 (53%) sjúklingar sem fengu hýdroxókóbalamín fram á bætt ástand eða fullan bata.

Aldraðir

U.þ.b. 50 einstaklingar, 65 ára eða eldri, sem vitað var eða grunað var um að hefðu fengið blásýrueitrun, fengu hýdroxókóbalamín í klínískum rannsóknum. Yfirleitt var verkun af notkun hýdroxókóbalamíns svipaður hjá þessum sjúklingum og yngri sjúklingum.

Börn

Skráð gögn varðandi verkun liggja fyrir hvað varðar 54 börn. Meðalaldur barna var u.þ.b. sex ár og meðalskammtur hýdroxókóbalamíns var u.þ.b. 120 mg/kg líkamsþunga. Lifunartíðnin 41% fór að mjög miklu leyti eftir klínískum aðstæðum. Af þeim 20 börnum sem ekki greindust með hjartastopp lifðu 18 (90%) af og fundu 4 þeirra fyrir eftirstöðvum. Yfirleitt var verkun af notkun hýdroxókóbalamíns svipaður hjá börnum og hjá fullorðnum.

5.2Lyfjahvörf

Í kjölfar lyfjagjafar Cyanokit í bláæð binst það verulega blóðvökvapróteinum og lífeðlisfræðileg efnasambönd með lágum mólmassa koma fram og mynda mismunandi kóbalamín-(III) efnafléttur með því að koma í stað hýdroxóbindiefnis. Þessi kóbalamín-(III)efni með lágum mólmassa sem myndast, þar með talið hýdroxókóbalamín, nefnast frjáls kóbalamín-(III); frjáls og próteinbundin kóbalamín til samans eru nefnd heildarkóbalamín-(III). Til að sýna fram á útsetningu fyrir öllum afleiddum efnum voru lyfjahvörf kóbalamína-(III) rannsökuð í stað hýdroxókóbalamíns og til þess þurfti styrkeininguna µg eq/ml (þ.e. kóbalamín-(III) eining án ákveðins bindiefnis).

Lyfjahvörf voru í samræmi við skammta í kjölfar lyfjagjafar af stökum skammti í bláæð af 2,5 til 10 g af Cyanokit hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Meðal Cmax gildi frjálsra kóbalamína-(III) var

113 µg eq/ml og heildarkóbalamína-(III) 579 µg eq/ml og voru þessi gildi ákvörðuð í kjölfar skammts af 5 g Cyanokit (ráðlagður upphafsskammtur). Á svipaðan hátt var meðal Cmax gildi frjálsra kóbalamína-(III), 197 µg eq/ml, og heildarkóbalamína-(III), 995 µg eq/ml, ákvarðað í kjölfar skammts

af 10 g Cyanokit. Meðal-helmingunartími frjálsra og heildarkóbalamína-(III) var u.þ.b. 26 til 31 klst. við 5 og 10 g skammta.

Meðal heildarmagn kóbalamína-(III) sem skildust út í þvagi á 72 klst. söfnunartíma var u.þ.b. 60% af 5 g skammti og u.þ.b. 50% af 10 g skammti af Cyanokit. Á heildina litið var heildarútskilnaður í þvagi reiknaður sem minnst 60 til 70% af þeim skammti sem var gefinn. Útskilnaður í þvagi fór að mestu leyti fram á fyrsta sólarhringnum en rauður litur sást á þvagi í allt að 35 daga í kjölfar innrennslis í bláæð.

Þegar lyfið var aðlagað líkamsþunga kom engin verulegur munur fram hjá körlum og konum hvað varðar lyfjahvörf frjálsra og heildarkóbalamína-(III) í blóðvökva og þvagi í kjölfar lyfjagjafar með 5 g eða 10 g Cyanokit.

Hjá sjúklingum með blásýrueitrun er búist við að hýdroxókóbalamín bindi cýaníð til þess að mynda cýanókóbalamín sem skilst út í þvagi. Lyfjahvörf heildarkóbalamína-(III) hjá þessum hópi geta orðið fyrir áhrifum af magni cýaníðs í líkamanum þar sem tilkynnt var um 2-3 sinnum lægri helmingunartíma cýanókóbalamíns heldur en heildarkóbalamína-(III) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

5.3Forklínískar upplýsingar

Hjá svæfðum kanínum hafði hýdroxókóbalamín áhrif á blóðflæði (hækkun meðalblóðþrýstings í slagæðum og heildarviðnáms æðakerfis, minnkað hjartaútfall) vegna eiginleika þess að draga úr köfnunarefnisoxíði í blóði.

Ekkert bendir til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni. Lifur og nýru voru helstu marklíffærin. Hins vegar fengust aðeins niðurstöður við skömmtun sem er talin meiri en hámarksskömmtun fyrir menn, sem gefur til kynna takmarkað mikilvægi hvað varðar klíníska notkun. Einkum varð vart við bandvefsaukningu í lifur hjá hundum í kjölfar lyfjagjafar með hýdroxókóbalamíni í 4 vikur við 300 mg/kg. Ólíklegt er að þessar niðurstöður skipti máli fyrir menn þar sem þær komu ekki fram við styttri rannsóknir, sem framkvæmdar voru með hýdroxókóbalamíni.

Eituráhrif á þroska, svo sem vanskapandi áhrif, komu í ljós hjá rottum og kanínum við skammta sem námu 150 mg/kg og hærri og gefnir voru daglega meðan á líffæramyndun stóð. Skammtur sem nemur 150 mg/kg samsvarar u.þ.b. ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn.

Engin gögn liggja fyrir varðandi frjósemi karla og kvenna eða þroska um og eftir fæðingu. Hýdroxókóbalamín hefur ekki verið rannsakað m.t.t. krabbameinsvaldandi áhrifa þess.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Saltsýra (til stillingar pH-gildis).

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Eðlisfræðilegur ósamrýmanleiki (myndun agna) kom fram við blöndun hýdroxókóbalamín blandaðrar lausnar við eftirfarandi lyf: díazepam, dóbútamín, dópamín, fentanýl, nítróglýserín, pentóbarbítal, fenýtoín natríum, própófól og tíópental.

Efnafræðilegur ósamrýmanleiki kom fram við blöndun hýdroxókóbalamín blandaðrar lausnar við eftirfarandi lyf: adrenalín (epínefrín), lidókaín hýdróklóríð, adenósín, atrópín, midazólam, ketamín,

succinýlkólínklóríð, amiódarón hýdróklóríð, natríumbíkarbónat, natríumtíósúlfat, natríumnítrít, og tilkynnt hefur verið um slíkt með askorbínsýru.

Þar af leiðandi má ekki gefa þessi eða önnur lyf samtímis um sömu slöngu í bláæð og hýdroxókóbalamín.

Samtímis lyfjagjöf hýdroxókóbalamíns og blóðs eða blóðhluta (heilblóð, rauðkornaþykkni, blóðflagnaþykkni og ferskan frosinn blóðvökva) um sömu slöngu í bláæð er ekki ráðlögð.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Við notkun utan sjúkrahúsa má Cyanokit verða fyrir skammvinnum hitabreytingum við venjulegan flutning (15 dagar við hitastig á bilinu 5°C til 40°C), flutning í eyðimörk (4 dagar við hitastig á bilinu 5°C til 60°C) og frost/þíðingu til skiptis (15 dagar við hitastig á bilinu -20°C til 40°C). Ef komið er fram yfir þessi tímaskilyrði skal fleygja lyfinu.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika lausnarinnar eftir blöndun með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð við notkun í 6 klst. við 2°C til 40°C hita.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að nota lyfið samstundis. Ef það er ekki notað samstundis er geymslutími við notkun og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu venjulega að vera hámark 6 klst. við 2°C til 8°C.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

Litlaust 250 ml hettuglas úr gleri af gerð II sem lokað er með brómóbútýl gúmmítappa og álloki, með plastloki.

Hver pakkning inniheldur tvö hettuglös (hverju hettuglasi er pakkað í eina pappaöskju), tvo sæfða tengibúnaði, eitt sæft sett fyrir innrennsli í bláæð og einn sæfðan, stuttan legg til lyfjagjafar fyrir börn.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Blanda þarf hverju hettuglasi við 100 ml af þynningarefni og nota til þess meðfylgjandi sæfðan tengibúnað. Mælt er með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn sem þynningarefni. Aðeins ef 9 mg/ml (0,9%) af natríumklóríð stungulyf, lausn fæst ekki má nota laktatbætta Ringer lausn

eða glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf, lausn.

Sveifla eða hvolfa skal Cyanokit hettuglasinu í minnst 30 sekúndur til að blanda lausnina. Ekki má hrista það því ef hettuglasið er hrist getur slíkt myndað froðu og því gert erfiðara fyrir að athuga blöndun. Þar sem blönduð lausnin er dökkrauð lausn er hugsanlegt að sumar óleysanlegar agnir sjáist ekki. Síðan á að nota sett fyrir innrennsli í bláæð sem fylgir búnaðinum, þar sem það inniheldur viðeigandi síu og fylla með blönduðu lausninni. Ef á þarf að halda endurtakið þetta ferli með seinna hettuglasinu.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/420/001

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. nóvember 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. júlí 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1. HEITI LYFS

Cyanokit 5 g innrennslisstofn, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hettuglasið inniheldur 5 g af hýdroxókóbalamíni.

Eftir blöndun við 200 ml af þynningarefni, inniheldur hver ml af blandaðri lausn 25 mg af hýdroxókóbalamíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Innrennslisstofn, lausn.

Dökkrauður kristallaður stofn.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til meðferðar þegar vitað er eða grunur er um blásýrueitrun hjá öllum aldurshópum.

Ásamt lyfjagjöf með Cyanokit skal nota viðeigandi afmengunar- og stuðningsaðgerðir (sjá kafla 4.4).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Upphafsskammtur

Fullorðnir: Upphafsskammtur af Cyanokit er 5 g (200 ml, heildarrúmmál blandaðrar lausnar).

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er upphafsskammtur af Cyanokit 70 mg/kg líkamsþunga, en ekki yfir 5 g.

Líkamsþungi

 

 

 

 

 

 

 

í kg

Upphafsskammtur

 

 

 

 

 

 

 

í g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

í ml

Seinni skammtur

Eftir því hversu alvarleg eitrunin er og klínísk svörun reynist (sjá kafla 4.4), má gefa annan skammt.

Fullorðnir: Seinni skammtur af Cyanokit er 5 g (200 ml, heildarrúmmál blandaðrar lausnar).

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er seinni skammtur af Cyanokit 70 mg/kg líkamsþunga, en ekki yfir 5 g.

Hámarksskammtur

Fullorðnir: Hámarks ráðlagður heildarskammtur er 10 g.

Börn: Hjá börnum og unglingum (0 til 18 ára) er hámarks ráðlagður heildarskammtur 140 mg/kg, en ekki yfir 10 g.

Skert nýrna- og lifrarstarfsemi

Þrátt fyrir að öryggi og verkun hýdroxókóbalamíns hafi ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrna- og lifrarstarfsemi er Cyanokit aðeins gefið sem neyðarmeðferð við bráðar, lífshættulegar aðstæður og ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá þessum sjúklingum.

Lyfjagjöf

Upphafsskammtur af Cyanokit er gefinn sem innrennslislyf í bláæð á 15 mínútum.

Innrennslishraði seinni skammtsins er á bilinu 15 mínútur (fyrir verulega óstöðuga sjúklinga) til 2 klst. byggt á ástandi sjúklings.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun lyfsins fyrir gjöf.

4.3 Frábendingar

Engar.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við meðferð við blásýrueitrun þarf að athuga tafarlaust að öndunarvegir séu opnir, að nægt aðgengi súrefnis og vökva sé fyrir hendi, veita stuðning hvað varðar hjarta og æðarkerfi og meðhöndla flog. Íhuga skal afmengunaraðgerðir byggt á gerð og upptökum útsetningar fyrir cýaníði.

Cyanokit kemur ekki í stað súrefnismeðferðar og má ekki tefja framkvæmd ofantaldra aðgerða.

Í upphafi er oft óvíst um hvort um er að ræða blásýrueitrun og hversu alvarleg hún er. Ekki er til neitt almennt, hraðvirkt próf sem staðfestir cýaníð í blóði. Taka þarf ákvörðun um meðferð byggt á sjúkrasögu og/eða einkennum um blásýrueitrun.

Blásýrueitrun getur stafað af útsetningu fyrir reyk af eldi í lokuðu rými, innöndun, inntöku eða útsetningu húðar. Upptök blásýrueitrunar geta m.a. verið blásýra og blásýrusölt, cýanógen, þar með taldar plöntur sem innihalda cýanógen, alifatísk nítríl, eða langvarandi útsetning fyrir natríum nítróprússíði.

Einkenni um blásýrueitrun

Algeng einkenni um blásýrueitrun eru m.a.: ógleði, uppköst, höfuðverkur, breytt andlegt ástand (t.d. ringlun, vistarfirring), þrengli fyrir brjósti, mæði, hraðöndun eða oföndun (snemma), hægöndun eða öndunarstöðvun (seint), háþrýstingur (snemma) eða lágþrýstingur (seint), lost vegna hjartaáfalls, flog eða dá, ljósopsvíkkun og laktatstyrkur í blóðvökva > 8 mmól/l.

Ef fjöldi manns slasast eins og í kjölfar hryðjuverkastarfsemi eða neyðarástands vegna efnafræðilegrar mengunar getur ofsahræðsla eins og hraðöndun og uppköst líkst fyrstu merkjum um blásýrueitrun. Ef vart verður við breytt andlegt ástand (ringlun og vistarfirringu) og/eða ljósopsvíkkun gefur slíkt til kynna raunverulega blásýrueitrun.

Innöndun reyks

Ekki er víst að allir þeir einstaklingar sem verða fyrir innöndun reyks séu með blásýrueitrun, en hins vegar getur bruni, áverkar og útsetning fyrir öðrum eiturefnum komið í ljós sem gera klínískt ástand alvarlegra. Áður en Cyanokit er gefið er mælt með því að athuga hvort vart verður við eftirfarandi hjá viðkomandi einstaklingum:

útsetning fyrir reyk á lokuðu svæði

sót í kringum munn, nef og/eða munnkok

breytt andlegt ástand

Við slíkar aðstæður bendir lágþrýstingur og/eða laktatstyrkur í blóðvökva ≥ 10 mmól/l (hærri en fram kemur í kafla um einkenni þar sem kolmónoxíð eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu) sterklega til blásýrueitrunar. Ef ofantalin merki eru til staðar skal ekki tefja meðferð með Cyanokit til að mæla laktatstyrk í blóðvökva.

Ofnæmisviðbrögð

Þekkt ofnæmi fyrir hýdroxókóbalamíni eða B12 vítamíni þarf að taka til greina við ávinnings-/áhættumat áður en Cyanokit er gefið þar sem ofnæmisviðbrögð kunna að koma fram hjá sjúklingum sem fá hýdroxókóbalamín (sjá kafla 4.8).

Nýrnakvillar

Oxalatkristallar hafa sést í þvagi hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum sem fengu hýdroxókóbalamín. Tilkynnt hefur verið um tilvik bráðrar nýrnabilunar með bráðu pípludrepi, skertri nýrnastarfsemi og kalsíumoxalatkristöllum í þvagi hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með hýdroxókóbalamíni í kjölfar þekktrar eða grunaðrar blásýrueitrunar. Í sumum tilvikum þurfti blóðskilun að ná fram bata (sjá kafla 4.8).

Því skal til öryggis hafa reglulegt eftirlit með nýrnastarfsemi (þ.m.t. blóðúreanitri og kreatíníni í sermi) eftir gjöf Cyanokit fyrstu 7 dagana eftir að meðferð hefst.

Blóðþrýstingshækkun

Skammvinn hækkun blóðþrýstings, sem yfirleitt fylgja engin einkenni, getur komið fram hjá sjúklingum sem fá hýdroxókóbalamín. Hámarks blóðþrýstingshækkun hefur komið fram í lok innrennslis (sjá kafla 4.8).

Áhrif á mælingu cýaníðs í blóði

Hýdroxókóbalamín lækkar styrk cýaníðs í blóði. Þó ekki sé þörf á að ákvarða styrk cýaníðs í blóði og að slíkt megi ekki verða til þess að tefja meðferð með hýdroxókóbalamíni getur slíkt reynst gagnlegt hvað varðar upplýsingaöflun um blásýrueitrun. Ef ætlunin er að ákvarða styrk cýaníðs í blóði er mælt með því að taka blóðprufu áður en meðferð með Cyanokit er hafin.

Truflun á brunamati

Þar sem hýdroxókóbalamín er dökkrautt að lit getur það valdið rauðum lit á húð og þar með truflað brunamat. Hins vegar benda húðmein, bjúgur og sársauki sterklega til bruna.

Truflun á rannsóknarprófum

Þar sem hýdroxókóbalamín er dökkrautt að lit getur það truflað mælingar á rannsóknarstofu (t.d. hvað varðar klíníska efnafræði, blóðfræði, storknun og þvaggildi). In vitro próf gefa til kynna að vægi og lengd þessarar truflunar fari eftir ýmsum þáttum eins og skammti af hýdroxókóbalamíni, greiniefni, styrk greiniefnis, aðferðafræði, greiningartæki, styrk kóbalamína-(III) að meðtöldum cýanókóbalamíni og að hluta til tíminn sem líður á milli sýnatöku og mælingar.

Byggt á in vitro rannsóknum og lyfjahvarfaupplýsingum sem fengust hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum lýsir eftirfarandi tafla truflunum á rannsóknarprófum sem geta komið í ljós í kjölfar 5 g skammts af hýdroxókóbalamíni. Búast má við að truflun í kjölfar 10 g skammts vari í allt að sólarhring. Vægi og lengd truflunar hjá sjúklingum með blásýrueitrun geta verið mismunandi eftir því hversu alvarleg eitrunin er. Niðurstöður geta verið verulega breytilegar hjá mismunandi greiningartækjum og þess vegna þarf að sýna aðgát við skráningu og túlkun rannsóknarniðurstaðna.

In vitro truflanir af hýdroxókóbalamíni á rannsóknarprófum

Rannsóknargildi

Engin truflun kom

Fölsk

Fölsk minnkun*

Ófyrirsjáanlegt***

Lengd truflunar

 

fram

aukning*

 

 

eftir 5 g

 

 

 

 

 

skammt

Klínísk efnafræði

Kalsíum

Kreatínín

Alanín

Fosfat

24 klst., nema

 

Natríum

Heildar- og

amínótransferasi

Þvagsýra

gallrauði (allt að

 

Kalíum

bundinn

(ALT)

Aspartat

4 dagar)

 

Klóríð

gallrauði**

Amýlasi

amínótransferasi

 

 

Þvagefni

Þríglýseríð

 

(AST)

 

 

Gammaglútamýl

Kólesteról

 

Kreatín kínasi (CK)

 

 

transferasi (GGT)

Heildarprótein

 

Kreatín kínasa

 

 

 

Glúkósi

 

ísóensím MB

 

 

 

Albúmín

 

(CKMB)

 

 

 

Alkalískur

 

Laktat dehýdrógenasi

 

 

 

fosfatasi

 

(LDH)

 

Blóðfræði

Rauðkorn

Blóðrauði (Hb)

 

 

12-16 klst.

 

Blóðkornaskil

Meðalfjöldi

 

 

 

 

Meðalrúmmál rauðra

rauðra

 

 

 

 

blóðkorna (MCV)

blóðkorna

 

 

 

 

Hvít blóðkorn

(MCH)

 

 

 

 

Eitilfrumur

Meðalþéttni

 

 

 

 

Einkyrningar

rauðra

 

 

 

 

Eósínfíklar

blóðkorna

 

 

 

 

Daufkyrningar

(MCHC)

 

 

 

 

Blóðflögur

 

 

 

 

Storknun

 

 

 

Virkjaður

24 klst.

 

 

 

 

trombóplastíntími

 

 

 

 

 

(aPTT)

 

 

 

 

 

Prótrombíntími (PT)

 

 

 

 

 

Quick eða INR gildi

 

*≥ 10% truflana komu fram hjá minnst einu greiningartæki

**Fölsk minnkun þegar díasóaðferðin er notuð

***Óstöðugar niðurstöður

Notuð greiningartæki: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hýdroxókóbalamín getur truflað öll litgreiningargildi hvað varðar þvag. Áhrifin á slík próf vara yfirleitt 48 klst. í kjölfar 5 g skammts en geta varað í lengri tíma. Sýna þarf aðgát við túlkun litgreiningarprófa á þvagi svo lengi sem litmiga er til staðar.

Truflun á blóðskilun

Vegna þess að hýdroxókóbalamín er hárautt á litinn, getur það valdið því að blóðskilunarvélar stöðvist vegna þess að þær nema ranglega ‘blóðleka’. Þetta skal athuga áður en skilunarmeðferð er hafin hjá sjúklingum sem fá meðferð með hýdroxókóbalamíni.

Notkun ásamt öðrum cýaníðmóteitrum

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi við gjöf annarra cýaníðmóteitra samtímis Cyanokit (sjá kafla 6.2). Ef tekin er ákvörðun um að gefa önnur cýaníðmóteitur ásamt Cyanokit má ekki gefa þessi lyf samtímis í sömu slöngu í bláæð (sjá kafla 6.2).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Dýrarannsóknir hafa leitt í ljós vanskapandi áhrif eftir daglega útsetningu allan tímann meðan á líffæramyndun stendur (sjá kafla 5.3). Ekki liggja fyrir neinar fullnægjandi upplýsingar um notkun hýdroxókóbalamíns á meðgöngu og hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Hins vegar, með eftirfarandi atriði í huga:

-að ekki skal gefa fleiri en tvær inndælingar af hýdroxókóbalamíni,

-að hætta er á hugsanlega lífshættulegu ástandi,

-að skortur er á öðrum meðferðum,

má gefa barnshafandi konu hýdroxókóbalamín.

Ef vitað er um þungun meðan á meðferð með Cyanokit stendur eða ef vitneskja fæst um þungun eftir að meðferð með Cyanokit er hætt, er heilbrigðisstarfsfólk beðið um að tilkynna markaðsleyfishafa og/eða heilbrigðisyfirvöldum tafarlaust um útsetningu á meðgöngu og fylgjast vandlega með þunguninni og niðurstöðu hennar.

Brjóstagjöf

Hýdroxókóbalamín skilst hugsanlega út í brjóstamjólk. Þar sem hýdroxókóbalamín er gefið við aðstæður sem geta reynst lífshættulegar er brjóstagjöf ekki frábending hvað varðar notkun þess. Þar sem ekki liggja fyrir upplýsingar um börn á brjósti, er mælt með að brjóstagjöf sé hætt eftir lyfjagjöf með Cyanokit.

Frjósemi

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á frjósemi (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Á ekki við.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Samtals 347 einstaklingar voru útsettir fyrir hýdroxókóbalamíni í klínískum rannsóknum. Af þessum 347 einstaklingum var grunur um að 245 sjúklingar hefðu verið útsettir fyrir cýaníði á þeim tíma sem lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni fór fram. Hinir 102 einstaklingarnir voru heilbrigðir sjálfboðaliðar sem höfðu ekki verið útsettir fyrir cýaníði á þeim tíma sem lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni fór fram.

Listi yfir aukaverkanir

Tilkynnt hefur verið um eftirfarandi aukaverkanir í tengslum við notkun Cyanokit. Það sem takmörkuð gögn liggja fyrir er hins vegar ekki hægt að framkvæma tíðnimat:

Blóð og eitlar

Lækkað hundraðshlutfall eitilfrumna.

Ónæmiskerfi

Ofnæmisviðbrögð eins og ofsabjúgur, húðútþot, ofsakláði og kláði.

Geðræn vandamál

Eirðarleysi.

Taugakerfi

Minnisskerðing; sundl.

Augu

Þroti, erting, roði.

Hjarta

Aukaslög frá sleglum. Aukinn hjartsláttur kom fram hjá sjúklingum með blásýrueitrun.

Æðar

Skammvinn blóðþrýstingshækkun sem gengur venjulega yfir innan nokkurra klukkustunda; hitakóf. Blóðþrýstingslækkun kom fram hjá sjúklingum með blásýrueitrun.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Fleiðruvökvi, mæði, þrengsli í hálsi, þurrkur í hálsi, óþægindi fyrir brjósti.

Meltingarfæri

Óþægindi í kvið, meltingarónot, niðurgangur, uppköst, ógleði, kyngingartregða.

Húð og undirhúð

Afturkræf rauð litun á húð og slímhúð : flestir sjúklingar munu finna fyrir þessu allt að 15 dögum eftir lyfjagjöf með Cyanokit.

Graftarbóluútbrot sem geta varað í nokkrar vikur og koma fyrst og fremst fram í andliti og á hálsi.

Nýru og þvagfæri

Bráð nýrnabilun með bráðu pípludrepi, skertri nýrnastarfsemi og kalsíumoxalatkristöllum í þvagi (sjá kafla 4.4).

Litmiga: hjá öllum sjúklingum kemur fram dökkrauður litur á þvagi sem er mjög greinilegur fyrstu þrjá dagana eftir lyfjagjöf. Litur á þvagi getur varað allt að 35 daga eftir lyfjagjöf með Cyanokit (sjá kafla 4.4).

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Höfuðverkur; viðbrögð á stungustað; útlimabjúgur.

Rannsóknaniðurstöður

Cyanokit getur valdið rauðum lit á blóðvökva sem getur valdið falskri aukningu eða minnkun á ákveðnum rannsóknargildum (sjá kafla 4.4).

Börn

Takmarkaðar upplýsingar um börn (0 til 18 ára) sem fengu meðferð með hýdroxókóbalamíni sýndu ekki fram á mun á öryggi hýdroxókóbalamíns hjá fullorðnum og börnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Gefnir hafa verið allt að 15 g skammtar án þess að tilkynnt hafi verið um sértækar skammtatengdar aukaverkanir. Ef ofskömmtun kemur fyrir skal meðferð beinast að einkennum. Blóðskilun getur reynst árangursrík við slíkar aðstæður en eingöngu skal framkvæma hana ef um er að ræða verulega hýdroxókóbalamín-tengda eitrun. Hins vegar getur hýdroxókóbalamín, vegna hárauðs litar þess, truflað virkni blóðskilunarvéla (sjá kafla 4.4).

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf gegn eitrunum, ATC-flokkur: V03AB33

Verkunarháttur

Virkni hýdroxókóbalamíns við meðferð á blásýrueitrun byggist á getu þess til að binda þétt cýaníð jónir. Hver hýdroxókóbalamín sameind getur bundið eina cýaníðjón með því að koma í stað hýdroxóbindiefnisins sem tengist þrígildu kóbaltjóninni og mynda cýanókóbalamín. Cýanókóbalamín er ekki eitrað, stöðugt efnasamband sem skilst út í þvagi.

Verkun

Af siðfræðilegum ástæðum hafa engar samanburðarrannsóknir á verkun lyfsins verið framkvæmdar á mönnum.

Lyfjafræðilegar upplýsingar varðandi dýr

Virkni hýdroxókóbalamíns var rannsakað í samanburðarrannsókn á fullorðnum hundum með blásýrueitrun. Hundunum var gefinn banvænn skammtur af kalíumcýaníði með lyfjagjöf í bláæð. Hundarnir fengu svo 9 mg/ml natríumklóríð, 75 mg/kg eða 150 mg/kg af hýdroxókóbalamíni með lyfjagjöf í bláæð í 7,5 mínútur. 75 mg/kg og 150 mg/kg skammtarnir jafngilda u.þ.b. 5 g og 10 g af hýdroxókóbalamíni í þessari röð hjá mönnum, ekki aðeins hvað varðar líkamsþunga heldur einnig hvað varðar Cmax gildi hýdroxókóbalamíns [heildarkóbalamín-(III), sjá kafla 5.2].

Lifun við 4. klst. og 14. dag var verulega meiri hjá hópunum sem fengu 75 mg/kg og 150 mg/kg hýdroxókóbalamín skammta en þeim hundum sem fengu 9 mg/ml natríumklóríð eitt og sér:

Lifun hunda með blásýrueitrun

 

 

Meðferð

 

 

Natríumklóríð

Hýdroxókóbalamín

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Gildi

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Lifun við 4. klst., N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Lifun við 14. dag, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Vefjarannsókn leiddi í ljós meinsemdir í heila sem voru í samræmi við súrefnisþurrð af völdum cýaníðs. Nýgengi meinsemda í heila var greinilega lægri hjá hundum sem höfðu fengið 150 mg/kg hýdroxókóbalamín heldur en hjá hundum sem höfðu fengið 75 mg/kg hýdroxókóbalamín eða 9 mg/ml natríumklóríð.

Snögg og algjör jöfnun blóðflæðis og síðan blóðgasa, pH-gildis og laktats í kjölfar blásýrueitrunar hafði líklega þau áhrif að niðurstöður urðu betri hjá dýrum sem gefið var hýdroxókóbalamín. Hýdroxókóbalamín dró úr heildarstyrk cýaníðs í blóði um u.þ.b. 120 nmól/ml til 30-40 nmól/ml við lok innrennslis miðað við 70 nmól/ml hjá hundum sem fengu 9 mg/ml natríumklóríð eitt og sér.

Sjúklingar með blásýrueitrun

Samtals 245 sjúklingar, sem grunað var eða vitað var til að væru með blásýrueitrun, voru meðtaldnir í klínískum rannsóknum á verkun hýdroxókóbalamíns sem móteiturs. Hjá þeim 213 sjúklingum þar sem vitað var um niðurstöður var lifunin 58%. Af þeim 89 sjúklingum sem létust höfðu 63 fengið hjartastopp áður en hjálp barst en það bendir til þess að margir af þessum sjúklingum hafi nánast örugglega fengið ólæknanlegan heilaskaða áður en hýdroxókóbalamín var gefið. Meðal þeirra

144 sjúklinga, sem höfðu ekki greinst með hjartastopp, þar sem vitað var um niðurstöður, lifðu

118 (82%) af. Auk þess lifðu 21 (62%) af þeim 34 sjúklingum sem höfðu þekktan styrk cýaníðs hærri en sem nemur banvænum viðmiðunarmörkum (≥ 100 µmól/l) af í kjölfar eftirfarandi meðferðar með hýdroxókóbalamíni.

Lyfjagjöf hýdroxókóbalamíns var yfirleitt sett í samhengi við jöfnun blóðþrýstings (slagbilsblóðþrýstings > 90 mmHg) hjá 17 af 21 sjúklingum (81%) sem voru með lágan blóðþrýsting (slagbilsblóðþrýsting > 0 og ≤ 90 mmHg) í kjölfar útsetningar fyrir cýaníði. Þar sem taugafræðilegt mat í lengri tíma var mögulegt (96 sjúklingar af þeim 171 sjúklingum sem sýndu taugaeinkenni fyrir lyfjagjöf með hýdroxókóbalamíni) sýndu 51 (53%) sjúklingar sem fengu hýdroxókóbalamín fram á bætt ástand eða fullan bata.

Aldraðir

U.þ.b. 50 einstaklingar, 65 ára eða eldri, sem vitað var eða grunað var um að hefðu fengið blásýrueitrun, fengu hýdroxókóbalamín í klínískum rannsóknum. Yfirleitt var verkun af notkun hýdroxókóbalamíns svipaður hjá þessum sjúklingum og yngri sjúklingum.

Börn

Skráð gögn varðandi verkun liggja fyrir hvað varðar 54 börn. Meðalaldur barna var u.þ.b. sex ár og meðalskammtur hýdroxókóbalamíns var u.þ.b. 120 mg/kg líkamsþunga. Lifunartíðnin 41% fór að mjög miklu leyti eftir klínískum aðstæðum. Af þeim 20 börnum sem ekki greindust með hjartastopp lifðu 18 (90%) af og fundu 4 þeirra fyrir eftirstöðvum. Yfirleitt var verkun af notkun hýdroxókóbalamíns svipaður hjá börnum og hjá fullorðnum.

5.2 Lyfjahvörf

Í kjölfar lyfjagjafar Cyanokit í bláæð binst það verulega blóðvökvapróteinum og lífeðlisfræðileg efnasambönd með lágum mólmassa koma fram og mynda mismunandi kóbalamín-(III) efnafléttur með því að koma í stað hýdroxóbindiefnis. Þessi kóbalamín-(III)efni með lágum mólmassa sem myndast, þar með talið hýdroxókóbalamín, nefnast frjáls kóbalamín-(III); frjáls og próteinbundin kóbalamín til samans eru nefnd heildarkóbalamín-(III). Til að sýna fram á útsetningu fyrir öllum afleiddum efnum voru lyfjahvörf kóbalamína-(III) rannsökuð í stað hýdroxókóbalamíns og til þess þurfti styrkeininguna µg eq/ml (þ.e. kóbalamín-(III) eining án ákveðins bindiefnis).

Lyfjahvörf voru í samræmi við skammta í kjölfar lyfjagjafar af stökum skammti í bláæð af 2,5 til 10 g af Cyanokit hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum. Meðal Cmax gildi frjálsra kóbalamína-(III) var

113 µg eq/ml og heildarkóbalamína-(III) 579 µg eq/ml og voru þessi gildi ákvörðuð í kjölfar skammts af 5 g Cyanokit (ráðlagður upphafsskammtur). Á svipaðan hátt var meðal Cmax gildi frjálsra kóbalamína-(III), 197 µg eq/ml, og heildarkóbalamína-(III), 995 µg eq/ml, ákvarðað í kjölfar skammts

af 10 g Cyanokit. Meðal-helmingunartími frjálsra og heildarkóbalamína-(III) var u.þ.b. 26 til 31 klst. við 5 og 10 g skammta.

Meðal heildarmagn kóbalamína-(III) sem skildust út í þvagi á 72 klst. söfnunartíma var u.þ.b. 60% af 5 g skammti og u.þ.b. 50% af 10 g skammti af Cyanokit. Á heildina litið var heildarútskilnaður í þvagi reiknaður sem minnst 60 til 70% af þeim skammti sem var gefinn. Útskilnaður í þvagi fór að mestu leyti fram á fyrsta sólarhringnum en rauður litur sást á þvagi í allt að 35 daga í kjölfar innrennslis í bláæð.

Þegar lyfið var aðlagað líkamsþunga kom engin verulegur munur fram hjá körlum og konum hvað varðar lyfjahvörf frjálsra og heildarkóbalamína-(III) í blóðvökva og þvagi í kjölfar lyfjagjafar með 5 g eða 10 g Cyanokit.

Hjá sjúklingum með blásýrueitrun er búist við að hýdroxókóbalamín bindi cýaníð til þess að mynda cýanókóbalamín sem skilst út í þvagi. Lyfjahvörf heildarkóbalamína-(III) hjá þessum hópi geta orðið fyrir áhrifum af magni cýaníðs í líkamanum þar sem tilkynnt var um 2-3 sinnum lægri helmingunartíma cýanókóbalamíns heldur en heildarkóbalamína-(III) hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Hjá svæfðum kanínum hafði hýdroxókóbalamín áhrif á blóðflæði (hækkun meðalblóðþrýstings í slagæðum og heildarviðnáms æðakerfis, minnkað hjartaútfall) vegna eiginleika þess að draga úr köfnunarefnisoxíði í blóði.

Ekkert bendir til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta og eiturverkunum á erfðaefni. Lifur og nýru voru helstu marklíffærin. Hins vegar fengust aðeins niðurstöður við skömmtun sem er talin meiri en hámarksskömmtun fyrir menn, sem gefur til kynna takmarkað mikilvægi hvað varðar klíníska notkun. Einkum varð vart við bandvefsaukningu í lifur hjá hundum í kjölfar lyfjagjafar með hýdroxókóbalamíni í 4 vikur við 300 mg/kg. Ólíklegt er að þessar niðurstöður skipti máli fyrir menn þar sem þær komu ekki fram við styttri rannsóknir, sem framkvæmdar voru með hýdroxókóbalamíni.

Eituráhrif á þroska, svo sem vanskapandi áhrif, komu í ljós hjá rottum og kanínum við skammta sem námu 150 mg/kg og hærri og gefnir voru daglega meðan á líffæramyndun stóð. Skammtur sem nemur 150 mg/kg samsvarar u.þ.b. ráðlögðum hámarksskammti fyrir menn.

Engin gögn liggja fyrir varðandi frjósemi karla og kvenna eða þroska um og eftir fæðingu. Hýdroxókóbalamín hefur ekki verið rannsakað m.t.t. krabbameinsvaldandi áhrifa þess.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Saltsýra (til stillingar pH-gildis).

6.2 Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

Eðlisfræðilegur ósamrýmanleiki (myndun agna) kom fram við blöndun hýdroxókóbalamín blandaðrar lausnar við eftirfarandi lyf: díazepam, dóbútamín, dópamín, fentanýl, nítróglýserín, pentóbarbítal, fenýtoín natríum, própófól og tíópental.

Efnafræðilegur ósamrýmanleiki kom fram við blöndun hýdroxókóbalamín blandaðrar lausnar við eftirfarandi lyf: adrenalín (epínefrín), lidókaín hýdróklóríð, adenósín, atrópín, midazólam, ketamín,

succinýlkólínklóríð, amiódarón hýdróklóríð, natríumbíkarbónat, natríumtíósúlfat, natríumnítrít, og tilkynnt hefur verið um slíkt með askorbínsýru.

Þar af leiðandi má ekki gefa þessi eða önnur lyf samtímis um sömu slöngu í bláæð og hýdroxókóbalamín.

Samtímis lyfjagjöf hýdroxókóbalamíns og blóðs eða blóðhluta (heilblóð, rauðkornaþykkni, blóðflagnaþykkni og ferskan frosinn blóðvökva) um sömu slöngu í bláæð er ekki ráðlögð.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

Við notkun utan sjúkrahúsa má Cyanokit verða fyrir skammvinnum hitabreytingum við venjulegan flutning (15 dagar við hitastig á bilinu 5°C til 40°C), flutning í eyðimörk (4 dagar við hitastig á bilinu 5°C til 60°C) og frost/þíðingu til skiptis (15 dagar við hitastig á bilinu -20°C til 40°C). Ef komið er fram yfir þessi tímaskilyrði skal fleygja lyfinu.

Sýnt hefur verið fram á efna- og eðlisfræðilegan stöðugleika lausnarinnar eftir blöndun með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð við notkun í 6 klst. við 2°C til 40°C hita.

Frá örverufræðilegu sjónarmiði ber að nota lyfið samstundis. Ef það er ekki notað samstundis er geymslutími við notkun og aðstæður fyrir notkun á ábyrgð notanda og ættu venjulega að vera hámark 6 klst. við 2°C til 8°C.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

Litlaust 250 ml hettuglas úr gleri af gerð I sem lokað er með brómóbútýl gúmmítappa og álloki, með plastloki.

Hver pakkning inniheldur eitt hettuglas pakkað í eina pappaöskju, einn sæfðan tengibúnað, eitt sæft sett fyrir innrennsli í bláæð og einn sæfðan, stuttan legg til lyfjagjafar fyrir börn.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

Blanda þarf hverju hettuglasi við 200 ml af þynningarefni og nota til þess meðfylgjandi sæfðan tengibúnað. Mælt er með 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríð stungulyfi, lausn sem þynningarefni. Aðeins ef 9 mg/ml (0,9%) af natríumklóríð stungulyf, lausn fæst ekki má nota laktatbætta Ringer lausn eða glúkósa 50 mg/ml (5%) stungulyf, lausn.

Sveifla eða hvolfa skal Cyanokit hettuglasinu í minnst 1 mínútu til að blanda lausnina. Ekki má hrista það því ef hettuglasið er hrist getur slíkt myndað froðu og því gert erfiðara fyrir að athuga blöndun. Þar sem blönduð lausnin er dökkrauð lausn er hugsanlegt að sumar óleysanlegar agnir sjáist ekki. Síðan á að nota sett fyrir innrennsli í bláæð sem fylgir búnaðinum, þar sem það inniheldur viðeigandi síu og fylla með blönduðu lausninni.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgía

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/420/002

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 23. nóvember 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 20. júlí 2012

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

MM/ÁÁÁÁ

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu. Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf