Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dacogen (decitabine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01BC08

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDacogen
ATC-kóðiL01BC08
Efnidecitabine
FramleiðandiJanssen-Cilag International N V  

1.HEITI LYFS

Dacogen 50 mg stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hettuglas með stofni fyrir innrennslisþykkni, lausn inniheldur 50 mg af decitabini.

Eftir blöndun með 10 ml af vatni fyrir stungulyf inniheldur hver ml af innrennslisþykkni 5 mg af decitabini.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hettuglas inniheldur 0,5 mmól af kalíum (E340) og 0,29 mmól af natríum (E524).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Stofn fyrir innrennslisþykkni, lausn (innrennslisstofn).

Hvítt eða nánast hvítt frostþurrkað duft.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Dacogen er ætlað til meðferðar fyrir fullorðna sjúklinga með nýgreint brátt mergfrumuhvítblæði (AML), í fyrsta sinn (de novo) eða afleitt (secondary) samkvæmt skilgreiningu Alþjóða- heilbrigðismálastofnunarinnar (WHO), þar sem stöðluð upphafsmeðferð með krabbameinslyfjum á ekki við.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Dacogen meðferð verður að hefja undir eftirliti lækna sem hafa reynslu af notkun krabbameinslyfja.

Skammtar

Dacogen er gefið í meðferðarlotu, skammturinn 20 mg/m2 líkamsyfirborðs er gefinn með innrennsli í bláæð á 1 klukkustund, einu sinni á sólarhring í 5 sólarhringa samfleytt (þ.e. alls 5 skammtar í hverri meðferðarlotu). Heildarskammtur á sólarhring má ekki fara yfir 20 mg/m2 og heildarskammtur í meðferðarlotu má ekki fara yfir 100 mg/m2. Ef skammtur gleymist skal hefja meðferðina að nýju svo fljótt sem auðið er. Endurtaka skal lotuna á 4 vikna fresti með tilliti til klínískrar svörunar sjúklingsins og framkominna eiturverkana. Mælt er með því að sjúklingar fái að lágmarki 4 meðferðarlotur, en engu að síður getur tekið lengri tíma en 4 lotur að ná fram sjúkdómshléi að fullu eða að hluta. Halda má meðferð áfram svo lengi sem sjúklingurinn sýnir svörun, hefur ávinning af meðferðinni eða sjúkdómsástand er stöðugt, þ.e. engin greinileg versnun á sér stað.

Ef blóðgildi sjúklings (t.d. blóðflagnafjöldi eða heildarfjöldi daufkyrninga) hafa ekki náð þeim gildum sem voru til staðar fyrir meðferð, eftir 4 meðferðarlotur, eða ef sjúkdómur versnar (fjöldi kímfruma í blóði eykst eða fjöldi kímfruma í merg eykst), má líta svo á að sjúklingurinn svari ekki meðferðinni og íhuga ætti aðra meðferðarmöguleika en Dacogen.

Ekki er mælt með venjubundinni lyfjaforgjöf til að fyrirbyggja ógleði og uppköst, en gefa má slíka meðferð ef þörf er á.

Meðferð mergbælingar og tengdra fylgikvilla

Mergbæling og aukaverkanir tengdar mergbælingu (blóðflagnafæð, blóðleysi, daufkyrningafæð og daufkyrningafæð með hita) eru algengar hjá sjúklingum með AML, bæði þeim sem eru á meðferð og þeim sem eru ekki á meðferð. Fylgikvillar mergbælingar eru m.a. sýkingar og blæðingar. Meðferðarlæknir getur tekið ákvörðun um að seinka meðferð ef sjúklingurinn fær eftirfarandi fylgikvilla sem tengjast mergbælingu:

Daufkyrningafæð með hita (hiti ≥ 38,5°C og heildarfjöldi daufkyrninga < 1.000/µl)

Virk veiru-, bakteríu- eða sveppasýking (þ.e. sem þarfnast meðferðar með sýklalyfjum til gjafar í bláæð eða umfangsmikillar stuðningsmeðferðar)

Blæðing (í meltingarvegi, í þvag eða kynfærum, í lungum með blóðflagnafjölda < 25.000/µl eða hvers kyns blæðing í miðtaugakerfi).

Meðferð með Dacogen má halda áfram þegar þessi einkenni hafa lagast eða ástandið er orðið stöðugt með viðeigandi meðferð (sýklalyfjameðferð, blóðgjöf eða gjöf vaxtarþátta).

Í klínískum rannsóknum þurfti að fresta skammti hjá u.þ.b. þriðjungi sjúklinganna sem fengu Dacogen. Ekki er mælt með því að minnka skammt.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Dacogen hjá börnum < 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Skert lifrarstarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Þörf fyrir aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi hefur ekki verið metin. Ef versnun verður á lifrarstarfsemi skal hafa náið eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Engar rannsóknir hafa verið gerðar hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þörf fyrir aðlögun skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi hefur ekki verið metin (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Dacogen er gefið með innrennsli í bláæð. Ekki er þörf á inniliggjandi holæðarlegg.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og þynningu lyfsins fyrir gjöf.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir decitabini eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Brjóstagjöf (sjá kafla 4.6).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mergbæling

Mergbæling og fylgikvillar mergbælingar, þ.m.t. sýkingar og blæðingar sem koma fyrir hjá sjúklingum með AML geta aukist við Dacogen meðferð. Þess vegna eru sjúklingar í aukinni hættu á að fá alvarlegar sýkingar (sökum sjúkdómsvaldandi örvera eins og baktería, sveppa og veira) sem geta verið lífshættulegar (sjá kafla 4.8). Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum með tilliti til einkenna vegna sýkingar og meðhöndla án tafar.

Í klínískum rannsóknum var meirihluti sjúklinganna með mergbælingu á stigi 3/4 við grunnlínu. Hjá flestum sjúklingum með frávik á stigi 2 við grunnlínu sást aukning mergbælingar og oftar en hjá sjúklingum með frávik á stigi 1 eða 0 við grunnlínu. Mergbæling af völdum Dacogen er afturkræf. Heildartalningu blóðkorna og blóðflagna skal gera reglulega, eftir því sem klínískt ástand gefur tilefni

til og fyrir hverja meðferðarlotu. Þegar um mergbælingu eða fylgikvilla hennar er að ræða, má gera hlé á Dacogen meðferð og/eða hefja stuðningsmeðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Kvillar í öndunarfærum, brjóstholi og miðmæti

Greint hefur verið frá tilvikum millivefslungnasjúkdóms (þ.m.t. lungnaíferðir, trefjavefslungnabólga og bandvefsmyndun í lungum) án einkenna um sýkingarvald hjá sjúklingum sem fá decitabin. Leggja skal vandlegt mat á sjúklinga með bráða byrjun eða óútskýrða versnun á einkennum frá lungum til að útiloka millivefslungnasjúkdóm. Ef millivefslungnasjúkdómur er greindur skal grípa til viðeigandi meðferðar (sjá kafla 4.8).

Skert lifrarstafsemi

Notkun hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er ekki vel þekkt. Gæta skal varúðar þegar Dacogen er gefið sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi og hafa skal náið eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Notkun hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi hefur ekki verið rannsökuð. Gæta skal varúðar þegar Dacogen er gefið sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun [CrCl] < 30 ml/mín.) og hafa skal náið eftirlit með þessum sjúklingum (sjá kafla 4.2).

Hjartasjúkdómar

Sjúklingar með sögu um verulega hjartabilun eða klínískt óstöðugan hjartasjúkdóm voru útilokaðir frá klínísku rannsóknunum og því hefur verkun og öryggi notkunar Dacogen hjá þessum sjúklingum ekki verið staðfest.

Hjálparefni

Lyfið inniheldur 0,5 mmól af kalíum í hverju hettuglasi. Eftir blöndun og þynningu lausnarinnar til innrennslisgjafar inniheldur lyfið minna en 1 mmól (39 mg) af kalíum í hverjum skammti, þ.e. nær kalíumfrítt.

Lyfið inniheldur 0,29 mmól af natríum í hverju hettuglasi. Eftir blöndun og þynningu lausnarinnar til innrennslisgjafar inniheldur lyfið á bilinu 0,6-6 mmól af natríum í hverjum skammti, en það fer eftir því hvaða innrennslisvökvi er notaður til þynningar. Þetta þarf að hafa í huga hjá sjúklingum sem eru á natríumsnauðu fæði.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Ekki hafa verið gerðar neinar formlegar klínískar rannsóknir á milliverkunum við decitabin. Möguleiki er á lyfjamilliverkunum við önnur lyf sem einnig eru virkjuð af raðbundinni fosfórtengingu (fyrir tilstilli virkni fosfókínasa innan frumu) og/eða umbrotna fyrir tilstilli ensíma sem talin eru eiga þátt í að gera decitabin óvirkt (t.d. cytidin deaminasi). Því skal gæta varúðar ef þessi virku efni eru gefin samhliða decitabini.

Áhrif lyfja sem gefin eru samhliða á decitabin

Ekki er búist við cýtókróm (CYP) 450-miðluðum milliverkunum á umbrot lyfja þar sem decitabin umbrotnar ekki fyrir tilstilli þessa kerfis heldur með oxunar-afamíneríngu.

Áhrif decitabins á lyf sem gefin eru samhliða

Með tilliti til lítillar bindingar við plasmaprótein in vitro ( 1%), er ólíklegt að decitabin keppi við önnur lyf sem gefin eru samhliða um próteinbindingu. Sýnt hefur verið fram á að decitabin er vægur hemill á P-gp miðlaðan flutning in vitro og er því ekki heldur búist við að það hafi áhrif á P-gp miðlaðan flutning lyfja sem gefin eru samhliða (sjá kafla 5.2).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Konur á barneignaraldri/getnaðarvarnir hjá körlum og konum

Konur á barneignaraldri verða að nota örugga getnaðarvörn til að koma í veg fyrir þungun meðan á meðferð með Dacogen stendur. Ekki er vitað hve langur tími þarf að líða frá því að Dacogen meðferð

lýkur þar til óhætt er að kona verði þunguð. Karlmenn verða að nota örugga getnaðarvörn og þeim skal ráðlagt að geta ekki börn meðan þeir eru á meðferð með Dacogen og í 3 mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 5.3).

Notkun decitabins samhliða hormónagetnaðarvörnum hefur ekki verið rannsökuð.

Meðganga

Engar fullnægjandi upplýsingar liggja fyrir um notkun Dacogen á meðgöngu. Rannsóknir hafa sýnt að decitabin veldur vansköpunum á fóstrum hjá rottum og músum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt. Með tilliti til niðurstaðna dýrarannsókna og verkunarháttar lyfsins á hvorki að nota Dacogen á meðgöngu né hjá konum á barneignaraldri sem ekki nota örugga getnaðarvörn. Ef Dacogen er notað á meðgöngu, eða ef kona verður þunguð meðan á meðferð með lyfinu stendur verður að upplýsa hana um hugsanlega hættu fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort decitabin eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Ekki má nota Dacogen meðan á brjóstagjöf stendur og því verður að hætta brjóstagjöf ef meðferð með lyfinu er nauðsynleg (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif decitabins á frjósemi hjá mönnum. Í forklínískum dýrarannsóknum hefur decitabin áhrif á frjósemi hjá karlkyns dýrum og veldur stökkbreytingum. Þar sem ófrjósemi er hugsanleg afleiðing Dacogen meðferðar, ættu karlmenn að fá ráðgjöf varðandi varðveislu sæðis og konur á barneignaraldri ættu að fá ráðgjöf varðandi frystingu eggja, áður en meðferð hefst.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Dacogen hefur væg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Upplýsa skal sjúklinga um að þeir gætu orðið fyrir óæskilegum áhrifum svo sem blóðleysi meðan á meðferð stendur. Því skal ráðleggja sjúklingum að gæta varúðar við akstur og notkun véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Algengustu aukaverkanirnar sem greint hefur verið frá (≥ 35%) eru hiti, blóðleysi og blóðflagnafæð.

Algengustu aukaverkanirnar af stigi 3/4 (≥ 20%) voru lungnabólga, blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita og blóðleysi.

Íklínískum rannsóknum fengu 30% sjúklinganna, sem meðhöndlaðir voru með Dacogen, og 25% sjúklinganna í samanburðarhópnum aukaverkanir sem leiddu til dauða, meðan á meðferðinni stóð eða innan 30 daga eftir síðasta skammt rannsóknarlyfsins.

ÍDacogen meðferðarhópnum var tíðni stöðvunar meðferðar vegna aukaverkana hærri hjá konum en körlum (43% samanborið við 32%).

Tafla yfir aukaverkanir

Aukaverkanir sem greint var frá hjá 293 sjúklingum með AML sem voru á meðferð með Dacogen eru teknar saman í töflu 1. Eftirfarandi tafla endurspeglar niðurstöður klínískra rannsókna hjá sjúklingum með AML og reynslu eftir markaðssetningu. Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni. Tíðnin er skilgreind á eftirfarandi hátt: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan hvers tíðniflokks eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1:

Aukaverkanir í tengslum við Dacogen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tíðni

Flokkun eftir

 

 

Öll stig

Stig 3-4a

 

 

(%)

(%)

líffærum

Tíðni (öll stig)

Aukaverkun

 

 

Sýkingar af völdum

Mjög algengar

Lungnabólga*

sýkla og sníkjudýra

 

Þvagfærasýking*

 

 

 

Allar aðrar sýkingar

 

 

 

(veiru, bakteríu, sveppa) *,

 

 

 

 

 

b, c, d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Sýklasóttarlost*

 

 

 

Sýklasótt*

 

 

 

Skútabólga

Blóð og eitlar

Mjög algengar

Daufkyrningafæð með

 

 

 

hita*

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð*

 

 

 

Blóðflagnafæð*, e

 

 

 

Blóðleysi

 

 

 

Hvítkornafæð

 

 

Sjaldgæfar

Blóðkornafæð*

< 1

< 1

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi, þ.á m.

< 1

 

 

 

bráðaofnæmisviðbrögðf

 

 

Taugakerfi

 

Mjög algengar

Höfuðverkur

 

 

 

 

 

Öndunarfæri, brjósthol

Mjög algengar

Blóðnasir

og miðmæti

 

 

 

 

 

 

Tíðni ekki

Millivefslungna-

Tíðni ekki

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

sjúkdómur

þekkt

þekkt

Meltingarfæri

Mjög algengar

Niðurgangur

 

 

 

Uppköst

 

 

 

Ógleði

< 1

 

 

Algengar

Bólga í munnslímhúð

 

 

Tíðni ekki

Garnar- og ristilbólga, þar

Tíðni ekki

Tíðni ekki

 

 

þekkt

á meðal ristilbólga með

þekkt

þekkt

 

 

 

daufkyrningafæð,

 

 

 

 

 

botnristilsbólga *

 

 

Húð og undirhúð

Sjaldgæfar

Bráð daufkyrningahúðsótt

< 1

Á ekki við

 

 

 

(Sweet’s heilkenni)

 

 

Almennar aukaverkanir

Mjög algengar

Hiti

og aukaverkanir á

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

aStigun samkvæmt: „Worst National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grade“.

bAð undanskilinni lungnabólgu, þvagfærasýkingu, sýklasótt, losti vegna sýklasóttar og skútabólgu.

cSamkvæmt DACO-016 rannsókn voru algengustu „aðrar sýkingar“ sem greint var frá: herpessýking í munni, sveppasýking í munni, kokbólga, sýking í efri hluta öndunarvegar, húðbeðsbólga, berkjubólga, nefkoksbólga.

dÞ.á.m. smitandi garnar- og ristilbólga.

eÞ. á m. blæðingar í tengslum við blóðflagnafæð, þ.m.t. banvæn tilvik.

fÞ. á m. valorðin (e. preferred terms) fyrir ofnæmi, lyfjaofnæmi, bráðaofnæmi, bráðaofnæmislost, bráðaofnæmislík

viðbrögð og bráðaofnæmislíkt lost.

*Þ.á m. banvæn tilvik.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir á blóð

Algengustu aukaverkanirnar á blóð sem skráðar hafa verið í tengslum við meðferð með Dacogen eru daufkyrningafæð með hita, blóðflagnafæð, daufkyrningafæð, blóðleysi og hvítkornafæð.

Alvarlegar aukaverkanir tengdar blæðingum, sem í sumum tilvikum ollu dauðsföllum, svo sem blæðing í miðtaugakerfi (2%)og blæðing í meltingarvegi (2%), í tengslum við verulega blóðflagnafæð, voru skráðar hjá sjúklingum á meðferð með decitabini.

Aukaverkanir á blóð skal meðhöndla með reglulegu eftirliti með heildartalningu blóðkorna og með því að hefja strax stuðningsmeðferð eftir því sem þörf er á. Stuðningsmeðferð felur m.a. í sér fyrirbyggjandi gjöf sýklalyfja og/eða vaxtarþátta (t.d. G-CSF) við daufkyrningafæð og blóðgjöf við blóðleysi eða blóðflagnafæð, í samræmi við sjúkrahússleiðbeiningar. Sjá upplýsingar í kafla 4.2 um aðstæður þar sem seinka ætti gjöf decitabins.

Aukaverkanir vegna sýkinga af völdum sýkla og sníkjudýra

Greint hefur verið frá alvarlegum aukaverkunum tengdum sýkingum, hugsanlega lífshættulegum, svo sem sýklasóttarlosti, sýklasótt, lungnabólgu og öðrum sýkingum (veiru, bakteríu og sveppa) hjá sjúklingum á meðferð með decitabini.

Meltingarfæri

Greint hefur verið frá garnar- og ristilbólgu þar á meðal ristilbólgu með daufkyrningafæð, botnristilsbólgu meðan á meðferð með decitabini stendur. Garnar- og ristilbólga getur valdið sýklasótt sem getur verið lífshættuleg.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Greint hefur verið frá tilvikum millivefslungnasjúkdóms (þ.m.t. lungnaíferðir, trefjunarlungnabólga og bandvefsmyndun í lungum) án einkenna um sýkingarvald hjá sjúklingum sem fá decitabin.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Engin bein reynsla er af ofskömmtun hjá mönnum og ekkert sértækt mótefni er til. Hins vegar hafa fyrstu niðurstöður klínískra rannsókna sem hafa verið birtar, sýnt aukna mergbælingu þ.m.t. langvarandi daufkyrningafæð og blóðflagnafæð við skammta sem voru stærri en 20-faldur núverandi meðferðarskammtur. Líklegt er að eiturverkanir komi fram sem versnun aukaverkana, sérstaklega mergbælingar. Meðferð við ofskömmtun er stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, andmetabólítar, pýrímídínhliðstæður, ATC-flokkur: L01BC08.

Verkunarháttur

Decitabin (5-aza-2-deoxýcýtidín) er cýtidín deoxýnúkleósíðhliðstæða sem í litlum skömmtum er sértækur hemill á DNA metýltransferasa sem leiðir til vanmetýleringar á stýrisvæði gena (e. gene promoter hypomethylation) sem getur leitt til endurvirkjunar æxlisbælandi gena, örvunar frumusérhæfingar eða öldrunarástands frumna og meðfylgjandi sjálfseyðingar þeirra.

Klínísk reynsla

Notkun Dacogen var rannsökuð í opinni, slembiraðaðri, fjölsetra 3. stigs rannsókn (DACO-016) hjá einstaklingum með nýgreint AML í fyrsta sinn eða afleitt AML samkvæmt flokkun Alþjóðaheilbrigðismálastofnunarinnar (WHO). Dacogen (n = 242) var borið saman við valmeðferð

(n = 243) sem var meðferð valin af sjúklingi að fenginni ráðgjöf læknis, annaðhvort stuðningsmeðferð

eingöngu (n = 28; 11,5%) eða 20 mg/m2 af cýtarabíni undir húð einu sinni á sólarhring í 10 sólarhringa samfleytt og endurtekið á 4 vikna fresti (n = 215; 88,5%). Dacogen var gefið með innrennsli í bláæð á 1 klst., 20 mg/m2 einu sinni á sólarhring í 5 sólarhringa samfleytt, endurtekið á 4 vikna fresti.

Einstaklingar sem taldir voru heppilegir fyrir staðlaða upphafsmeðferð með krabbameinslyfjum voru ekki teknir inn í rannsóknina eins og fram kemur í eftirfarandi eiginleikum við upphaf rannsóknar. Miðgildi aldurs í þýðinu sem áætlað var að meðhöndla (intent-to-treat population (ITT)) var 73 ár (á bilinu 64 til 91 ár). Þrjátíu og sex prósent einstaklinganna voru frumuerfðafræðilega í áhættu við upphaf rannsóknar. Hinn hluti einstaklinganna var í miðlungsmikilli áhættu m.t.t. frumuerfðafræðilegra eiginleika. Sjúklingar sem höfðu hagstæða frumuerfðafræðilega stöðu voru ekki teknir inn í rannsóknina. Tuttugu og fimm prósent einstaklinganna hafði ECOG gildi ≥ 2. Áttatíu og eitt prósent einstaklinganna var með marktæka samverkandi sjúkdóma (t.d. sýkingu, skerta hjartastarfsemi eða skerta lungnastarfsemi). Skipting sjúklinga sem fengu meðferð með Dacogen m.t.t. kynþáttar var 209 (86,4%) af hvíta kynstofninum og 33 (13,6%) af asíska kynstofninum.

Aðalendapunktur rannsóknarinnar var heildarlifun. Aukaendapunktur var tíðni algjörs sjúkdómshlés sem var metin af óháðum sérfræðingum. Lifun án versnunar og lifun án meintilvika voru þriðji endapunkturinn.

Miðgildi heildarlifunar hjá þýðinu sem áætlað var að meðhöndla (ITT) var 7,7 mánuðir hjá einstaklingum sem fengu meðferð með Dacogen, samanborið við 5,0 mánuði hjá einstaklingum í valmeðferðararmi rannsóknarinnar (áhættuhlutfall 0,85%; 95% öryggisbil (CI): 0,69; 1,04,

p = 0,1079). Mismunurinn náði ekki að vera tölfræðilega marktækur, en hins vegar stefndi í aukna lifun með 15% minni hættu á dauðsföllum hjá einstaklingum í Dacogen arminum (mynd 1). Við eftirlit með því hvort hugsanlega væri um síðari meðferð að ræða sem hefði áhrif á sjúkdóminn (þ.e. upphafsmeðferð með krabbameinslyfjum eða vanmetýlerandi lyfi) sýndi greining á heildarlifun 20% minni hættu á dauðsföllum hjá sjúklingum í Dacogen arminum [áhættuhlutfall = 0,80; (95% CI: 0,64; 0,99), p-gildi = 0,0437)].

Mynd 1. Heildarlifun (ITT þýði)

 

 

 

 

 

 

 

N

Dauðsföll (%)

Miðgildi

95% CI

 

DACOGEN

197 (81)

7,7

(6,2; 9,2)

 

Valmeðferð

199 (82)

5,0

(4,3; 6,3)

 

í heild

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI):

0,85 (0,69; 1,04)

á lífi

 

 

Logrank p-gildi:

0,1079

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prósenta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi einstaklinga í áhættu

 

 

Tími (Mánuðir)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DACOGEN

Valmeðferð

í heild

 

 

 

 

 

 

 

Í greiningu með 1 árs viðbótarupplýsingum um lifun, kom fram að áhrif Dacogen á heildarlifun voru klínísk aukning samanborið við valmeðferðararminn (7,7 mánuðir samanborið við 5,0 mánuði, áhættuhlutfall = 0,82; 95% CI: 0,68; 0,99, tölulegt p-gildi = 0,0373, mynd 2).

Mynd 2. Greining á lokaniðurstöðum varðandi heildarlifun (ITT þýði)

 

 

 

 

 

 

 

N

Dauðsföll (%)

Miðgildi

95% CI

 

DACOGEN

219 (90)

7,7

(6,2; 9,2)

 

Valmeðferð

227 (93)

5,0

(4,3; 6,3)

 

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall (95% CI):

0,82 (0,68; 0,99)

á lífi

 

 

Logrank p-gildi:

0,0373

 

 

 

 

 

sjúklinga

 

 

 

 

 

Prósenta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fjöldi einstaklinga í áhættu

 

 

 

Tími (Mánuðir)

 

 

 

 

DACOGEN

Valmeðferð

í heild

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Samkvæmt upphaflegri greiningu hjá þýðinu sem áætlað var að meðhöndla (ITT) kom fram tölfræðilega marktækur munur á tíðni algjörs sjúkdómshlés (CR + CRp), Dacogen arminum í vil, 17,8% (43/242) samanborið við valmeðferðararminn, 7,8% (19/243); meðferðarmunur 9,9% (95% CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Miðgildi tímalengdar fram að bestu svörun og miðgildi tímalengdar viðvarandi bestu svörunar hjá sjúklingum sem náðu CR eða CRp var 4,3 mánuðir og 8,3 mánuðir. Lifun án versnunar var marktækt lengri hjá einstaklingum í Dacogen arminum, 3,7 mánuðir (95% CI: 2,7; 4,6) samanborið við einstaklinga í valmeðferðararminum, 2,1 mánuður (95% CI: 1,9; 3,1); áhættuhlutfall 0,75 (95% CI: 0,62; 0,91), p = 0,0031. Þessar niðurstöður ásamt öðrum endapunktum má sjá í töflu 2.

Tafla 2:

Aðrir endapunktar verkunar í rannsókn DACO-016 (þýði sem áætlað var að

 

meðhöndla)

 

 

 

 

 

 

 

Valmeðferð

 

 

 

Dacogen

 

(heildarþýði)

 

Niðurstaða

 

n = 242

 

n = 243

p-gildi

CR + CRp

 

43 (17,8%)

 

19 (7,8%)

0,0011

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OR = 2,5

 

 

 

 

(1,40; 4,78)b

 

CR

 

38 (15,7%)

 

18 (7,4%)

-

EFSa

 

3,5

 

2,1

0,0025

 

 

(2,5; 4,1)b

 

(1,9; 2,8)b

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

 

(0,62; 0,90)b

 

PFSa

 

3,7

 

2,1

0,0031

 

 

(2,7; 4,6)b

 

(1,9; 3,1)b

 

 

 

 

HR = 0,75

 

 

 

 

(0,62; 0,91)b

 

CR = algjört sjúkdómshlé (e. complete remission); CRp = algjört sjúkdómshlé með ófullkomnum blóðflagnabata (e. complete remission with incomplete platelet recovery), EFS = lifun án meintilvika (e. event-free survival), PFS = Lifun án versnunar (e. progression-free survival), OR = Líkindahlutfall (e. odds ratio), HR = Áhættuhlutfall (e. hazard ratio)

- = Ekki hægt að meta

aSkráð sem miðgildi mánaða

b95% öryggisbil (CI)

Tíðni heildarlifunar og algjörs sjúkdómshlés í fyrirfram skilgreindum sjúkdómstengdum undirhópum (þ.e. frumuerfðafræðileg áhætta, ECOG gildi [Eastern Cooperative Oncology Group], aldur, tegund AML og fjöldi kímfrumna í merg í upphafi rannsóknar) voru í samræmi við niðurstöður fyrir rannsóknarþýðið í heild.

Hjá einstaklingum sem meðhöndlaðir voru með Dacogen (11%, 24/223) jókst blóðsykurshækkun, sem var fyrir, samanborið við hópinn sem fékk valmeðferð (6%, 13/212).

Notkun Dacogen sem upphafsmeðferð var einnig metin í opinni, eins arms, 2. stigs rannsókn (DACO-017) hjá 55 einstaklingum > 60 ára með AML samkvæmt flokkun Alþjóðaheilbrigðis- málastofnunarinnar. Aðalendapunkturinn var tíðni algjörs sjúkdómshlés sem var metin af óháðum sérfræðingum. Aukaendapunktur í rannsókninni var heildarlifun. Dacogen var gefið með innrennsli í bláæð á 1 klst., 20 mg/m2 einu sinni á sólarhring í 5 sólarhringa samfleytt, endurtekið á 4 vikna fresti. Í ITT greiningunni var tíðni algjörs sjúkdómshlés (CR) 23,6% (95% CI: 13,2; 37) hjá

13/55 einstaklingum sem fengu meðferð með Dacogen. Miðgildi tímans fram að algjöru sjúkdómshléi var 4,1 mánuður og miðgildi tímalengdar viðvarandi algjörs sjúkdómshlés var 18,2 mánuðir. Miðgildi heildarlifunar hjá ITT þýðinu var 7,6 mánuðir (95% CI: 5,7; 11,5).

Verkun og öryggi Dacogen hefur ekki verið metið hjá sjúklingum með brátt formerglingahvítblæði (e. acute promyelocytic leukemia) eða hvítblæði í miðtaugakerfi.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Dacogen hjá einum eða fleiri undirhópum barna til meðferðar við bráðu mergfrumuhvítblæði (AML) (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Heildarniðurstöður varðandi lyfjahvarfabreytur decitabins voru teknar saman úr 3 klínískum rannsóknum sem tóku til 45 sjúklinga með AML eða mergmisþroskaheilkenni (MDS) þar sem 5-daga meðferðaráætlunin var notuð. Í öllum rannsóknunum voru lyfjahvörf decitabins metin á fimmta degi fyrstu meðferðarlotu.

Dreifing

Lyfjahvörfum decitabins eftir gjöf lyfsins í bláæð með innrennsli á 1 klst. var lýst með línulegu tveggja-hólfa líkani, sem einkenndist af hröðu brotthvarfi úr miðlæga hólfinu og af tiltölulega hægri dreifingu úr útlæga hólfinu. Lyfjahvarfabreytur hjá dæmigerðum sjúklingi (70 kg að þyngd/líkamsyfirborð 1,73 m2) eru settar fram í töflu 3 hér að neðan.

Tafla 3: Samantekt á heildarniðurstöðum greiningar á lyfjahvarfabreytum fyrir dæmigerðan sjúkling sem fær Dacogen 20 ng/m2 með innrennslisgjöf í bláæð á 1 klst., daglega í

5 daga á 4 vikna fresti

Breyta a

Áætlað gildi

95% CI

Cmax (ng/ml)

88,5-129

AUCcum (ng.klst./ml)

480-695

t1/2 (mín.)

68,2

54,2-79,6

Vdss (l)

84,1-153

CL (l/klst.)

249-359

a Heildarskammtur í hverri lotu var 100 mg/m2

Lyfjahvörf decitabins eru línuleg og eftir gjöf í bláæð hefur blóðþéttni náð jafnvægi innan 0,5 klst. Samkvæmt hermilíkani voru lyfjahvarfabreytur óháðar tíma (þ.e. breyttust ekki frá einni lotu til annarrar) og engin uppsöfnun var greinanleg við þá skammta sem notaðir voru. Próteinbinding decitabins í plasma er hverfandi (< 1%). Dreifingarrúmmál Vdss decitabins hjá sjúklingum með krabbamein er mikið sem bendir til dreifingar í útlæga vefi. Ekkert benti til þess að lyfjahvörf væru háð aldri, kreatínínúthreinsun, heildarbilirúbíni eða sjúkdómnum.

Umbrot

Í frumum virkjast decitabin með raðbundinni fosfórtengingu við samsvarandi þrífosfat fyrir tilstilli fosfókínasa og er síðan innlimað af DNA fjölliðunarensíminu. Niðurstöður in vitro rannsókna á umbrotum og magnjafnvægisrannsóknar (e. mass-balance study) hjá mönnum sýndu að cýtókróm P450 kerfið tekur ekki þátt í umbroti decitabins. Helsta umbrotsleiðin er líklega afamínun fyrir tilstilli cýtidín afamínasa í lifur, nýrum, yfirborðsþekju meltingarvegar og blóði. Niðurstöður magnjafnvægisrannsóknarinnar sýndu að óbreytt decitabin í plasma var um það bil 2,4% af heildargeislavirkni í plasma. Helstu umbrotsefnin í blóði eru ekki talin vera lyfjafræðilega virk. Það að þessi umbrotsefni séu til staðar í þvagi ásamt því að heildarúthreinsun úr líkamanum er mikil og útskilnaður óbreytts decitabins í þvagi er lítill (~4% af skammtinum) sýnir að decitabin umbrotnar að umtalsverðu leyti in vivo. In vitro rannsóknir sýna að decitabin hamlar hvorki né örvar CYP 450 ensím við meira en 20-falda hámarksmeðferðarþéttni í plasma (Cmax). Því er ekki búist við CYP-miðluðum milliverkunum m.t.t. umbrots og ólíklegt er að decitabin hafi milliverkanir við lyf sem umbrotna eftir þessum leiðum. Að auki sýna in vitro niðurstöður að decitabin er að óverulegu leyti hvarfefni P-gp.

Brotthvarf

Úthreinsun úr plasma eftir gjöf í bláæð hjá einstaklingum með krabbamein var að meðaltali

> 200 l/klst. og var breytileiki milli einstaklinga í meðallagi (CV [coefficient of variation] er um það bil 50%). Útskilnaður óbreytts lyfs virðist aðeins gegna minniháttar hlutverki í brotthvarfi decitabins.

Niðurstöður magnjafnvægisrannsóknar með geislavirku 14C-decitabini hjá sjúklingum með krabbamein sýndu að 90% af gefnum skammti decitabins (4% óbreytts lyfs) skiljast út í þvagi.

Viðbótarupplýsingar um tiltekna hópa

Áhrif skerðingar á nýrna- eða lifrarstarfsemi, kyns, aldurs eða kynþáttar á lyfjahvörf decitabins hafa ekki verið formlega rannsökuð. Upplýsingar um lyfjahvörf tiltekna hópa voru fengnar úr rannsóknunum þremur sem nefndar eru hér að framan og úr einni 1. stigs rannsókn sem gerð var hjá MDS sjúklingum (N = 14; 15 mg/m2 x 3 klst. á 8 klst. fresti x 3 sólarhringar).

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum decitabins sýndi að lyfjahvörf decitabins eru ekki háð aldri (í rannsókninni var aldursbil 40 til 87 ár; miðgildi 70 ár).

Kyn

Þýðisgreining á lyfjahvörfum decitabins sýndi ekki neinn klínískt mikilvægan mun á lyfjahvörfum milli karla og kvenna.

Kynþáttur

Flestir sjúklinganna í rannsóknunum voru af hvíta kynstofninum. Hins vegar sýndi þýðisgreining á lyfjahvörfum decitabins að kynþáttur hefði engin greinanleg áhrif á útsetningu fyrir decitabini.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf decitabins hafa ekki verið formlega rannsökuð hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Niðurstöður magnjafnvægisrannsóknar hjá mönnum og in vitro rannsóknir sem nefndar hafa verið hér að framan sýndu að ólíklegt er að CYP ensím eigi þátt í umbrotum decitabins. Að auki sýndu takmarkaðar upplýsingar úr þýðisgreiningu á lyfjahvörfum að lyfjahvarfabreytur eru ekki marktækt háðar þéttni heildarbilirúbíns þrátt fyrir að þéttni heildarbilirúbíns væri mjög breytileg. Því er ekki líklegt að skert lifrarstarfsemi sjúklinga hafi áhrif á útsetningu fyrir decitabini.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf decitabins hafa ekki verið formlega rannsökuð hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Þýðisgreining lyfjahvarfa sem gerð var á takmörkuðum upplýsingum um decitabin benti ekki til þess að lyfjahvarfabreytur væru marktækt háðar því að kreatínínúthreinsun, sem segir til um nýrnastarfsemi, væri eðlileg. Því er ekki líklegt að skert nýrnastarfsemi sjúklinga hafi áhrif á útsetningu fyrir decitabini.

5.3Forklínískar upplýsingar

Formlegar rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum hafa ekki verið gerðar á decitabini. Í birtum rannsóknaniðurstöðum kemur fram að decitabin gæti haft krabbameinsvaldandi áhrif. Fyrirliggjandi upplýsingar úr in vitro og in vivo rannsóknum sýna á fullnægjandi hátt að decitabin getur valdið eiturverkunum á erfðaefni. Upplýsingar úr birtum greinum sýna einnig að decitabin hefur óæskilegar aukaverkanir á alla þætti æxlunarhringsins, þ.m.t. frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs og þroska eftir fæðingu. Rannsóknir á eiturverkunum eftir endurtekna skammta í mörgum lotum hjá rottum og kanínum sýndu að helsta eiturverkunin var mergbæling, þ.m.t. áhrif á beinmerg sem voru afturkræf eftir að meðferð var hætt. Eiturverkanir á meltingarfæri komu einnig fram og rýrnun eistna hjá karldýrum sem ekki gekk til baka á áætluðu batatímabili. Þegar nýgotnum/ungum rottum var gefið decitabin voru almennar eiturverkanir þær sömu og hjá eldri rottum. Taugafræðilegur hegðunarþroski og æxlunargeta voru óbreytt þegar nýgotnir ungar/ungar rottur fengu meðferð með skömmtum sem ollu mergbælingu. Sjá kafla 4.2 fyrir upplýsingar um notkun handa börnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Kalíumtvíhýdrógenfosfat (E340)

Natríumhýdroxíð (E524)

Saltsýra (til stillingar á pH)

6.2Ósamrýmanleiki

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3Geymsluþol

Órofið hettuglas 3 ár.

Blönduð og þynnt lausn

Innan 15 mínútna eftir blöndun verður að þynna innrennslisþykknið (í 10 ml af sæfðu vatni fyrir stungulyf) meira með köldum (2°C - 8°C) innrennslisvökvum. Slíka tilbúna þynnta lausn til innrennslisgjafar í bláæð má geyma í kæli við 2°C - 8°C í allt að hámarki 3 klukkustundir og í kjölfarið í allt að 1 klukkustund við stofuhita (20°C - 25°C) fyrir notkun.

Út frá örverufræðilegu sjónarmiði skal nota lyfið innan þeirra tímamarka sem mælt er með hér að framan. Það er á ábyrgð notanda að fylgja ráðleggingum um geymslutíma og geymsluaðstæður og tryggja að smitgát hafi verið viðhöfð við blöndun.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið við lægri hita en 25°C.

Geymsluskilyrði eftir blöndun og þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

6.5Gerð íláts og innihald

20 ml hettuglas úr glæru litlausu gleri af gerð I, innsiglað með bútýlgúmmítappa og álinnsigli með plastloki sem smellt er af, sem inniheldur 50 mg af decitabini.

Pakkningastærð: 1 hettuglas.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Ráðleggingar um örugga meðhöndlun

Forðast skal að lyfið komist í snertingu við húð og nota verður hlífðarhanska. Fylgja skal stöðluðum verklagsreglum um meðhöndlun frumuskemmandi lyfja.

Aðferð við blöndun

Blanda skal innrennslisstofninn að viðhafðri smitgát með 10 ml af vatni fyrir stungulyf. Eftir blöndun inniheldur hver ml um það bil 5 mg af decitabini við pH 6,7 til 7,3. Innan 15 mínútna eftir blöndun verður að þynna lausnina meira með köldum innrennslisvökvum (9 mg/ml [0,9%] natríumklóríðlausn fyrir stungulyf eða 5% glúkósalausn fyrir stungulyf) til að fá endanlegan styrk 0,1 til 1,0 mg/ml. Sjá upplýsingar um geymsluþol og varúðarreglur varðandi geymslu eftir blöndun í kafla 6.3.

Dacogen á ekki að gefa með innrennsli um sama bláæðarlegg og önnur lyf.

Förgun

Lyfið er eingöngu einnota. Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgía

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/12/792/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 20. september 2012

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis:

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf