Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Dafiro (amlodipine / valsartan) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09DB01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDafiro
ATC-kóðiC09DB01
Efniamlodipine / valsartan
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd.

1.HEITI LYFS

Dafiro 5 mg/80 mg filmuhúðaðar töflur

Dafiro 5 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Dafiro 10 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Dafiro 5 mg/80 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur amlodipin 5 mg (sem amlodipinbesylat) og valsartan 80 mg.

Dafiro 5 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur amlodipin 5 mg (sem amlodipinbesylat) og valsartan 160 mg.

Dafiro 10 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur amlodipin 10 mg (sem amlodipinbesylat) og valsartan 160 mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla

Dafiro 5 mg/80 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkgul, kringlótt, filmuhúðuð tafla með sniðbrúnum, auðkennd „NVR“ á annarri hliðinni og „NV“ á hinni hliðinni.

Dafiro 5 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Dökkgul, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, auðkennd „NVR“ á annarri hliðinni og „ECE“ á hinni hliðinni.

Dafiro 10 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósgul, sporöskjulaga, filmuhúðuð tafla, auðkennd „NVR“ á annarri hliðinni og „UIC“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi af óþekktri orsök.

Dafiro er ætlað fullorðnum sem ekki hafa náð nægilega mikilli blóðþrýstingslækkun með amlodipini einu sér eða valsartani einu sér.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Ráðlagður skammtur Dafiro er ein tafla á sólarhring.

Nota má Dafiro 5 mg/80 mg handa sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega mikilli blóðþrýstings- lækkun með amlodipini 5 mg einu sér eða valsartani 80 mg einu sér.

Nota má Dafiro 5 mg/160 mg handa sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega mikilli blóðþrýstings- lækkun með amlodipini 5 mg einu sér eða valsartani 160 mg einu sér.

Nota má Dafiro 10 mg/160 mg handa sjúklingum sem ekki hafa náð nægilega mikilli blóðþrýstings- lækkun með amlodipini 10 mg einu sér eða valsartani 160 mg einu sér eða með Dafiro 5 mg/160 mg.

Nota má Dafiro með mat eða án.

Mælt er með að skammtar hvors virka innihaldsefnisins (þ.e. amlodipin og valsartan) séu stilltir af áður en skipt er yfir í samsetta lyfið. Íhuga má að skipta beint úr einlyfjameðferð yfir í meðferð með samsetningunni, ef klínískar forsendur er fyrir slíku.

Um sjúklinga sem nota valsartan og amlodipin hvort í sinni töflu/hylki gildir að til hægðarauka má skipta yfir í Dafiro sem inniheldur sömu skammta af virku innihaldsefnunum.

Skert nýrnastarfsemi

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með verulega skerta nýrnastarfsemi. Nota má sömu skammta handa sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi. Mælt er með að fylgst sé með þéttni kalíums og kreatinins hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki má nota Dafiro handa sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3).

Gæta skal varúðar þegar Dafiro er notað handa sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi eða gallgangastíflu (sjá kafla 4.4). Um sjúklinga sem eru með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi án gallteppu gildir að ráðlagður hámarksskammtur er valsartan 80 mg. Ekki hafa verið ákvarðaðir skammtar amlodipins fyrir sjúklinga með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi. Þegar skipt er um meðferð hjá sjúklingum með háþrýsting og skerta lifrarstarfsemi, þar sem við á (sjá kafla 4.1), yfir á meðferð með amlodipini eða Dafiro, skal nota lægsta fáanlega skammt af amlodipini einu sér eða þann styrkleika Dafiro sem inniheldur lægsta skammtinn af amlodipini.

Aldraðir (65 ára og eldri)

Gæta skal varúðar þegar skammtar eru stækkaðir hjá öldruðum sjúklingum. Þegar skipt er um meðferð hjá öldruðum sjúklingum með háþrýsting, þar sem við á (sjá kafla 4.1), yfir á meðferð með amlodipini eða Dafiro, skal nota lægsta fáanlega skammt af amlodipini einu sér eða þann styrkleika Dafiro sem inniheldur lægsta skammtinn af amlodipini.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun Dafiro hjá börnum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Mælt er með því að Dafiro sé tekið inn með dálitlu af vatni.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum, dihydropyridinafleiðum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Alvarlega skert lifrarstarfsemi, gallskorpulifur eða gallteppa.

Ekki má nota Dafiro samhliða lyfjum sem innihalda aliskiren hjá sjúklingum með sykursýki eða skerta nýrnastarfsemi (GFR <60 ml/mín./1,73 m2) (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.4 og 4.6).

Alvarlegur lágþrýstingur.

Lost (þ.á m. hjartalost).

Heft flæði frá vinstri slegli (t.d. ofvaxtarhjartavöðvakvilli með teppu og mikil ósæðarþrengsli).

Blóðaflfræðilega óstöðug hjartabilun eftir brátt drep í hjartavöðva.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun amlodipins við lífshættulega blóðþrýstingshækkun (hypertensive crisis).

Meðganga

Ekki skal hefja meðferð með angiotensin II viðtakablokkum á meðgöngu. Hjá sjúklingum sem fyrirhuga þungun skal skipta yfir á aðra meðferð við háþrýstingi, sem hefur verið staðfest að sé örugg til notkunar á meðgöngu, nema áframhaldandi meðferð með angiotensin II viðtakablokkum sé talin nauðsynleg. Verði kona þunguð skal stöðva meðferð með angiotensin II viðtakablokkum án tafar, og hefja aðra meðferð í staðinn, ef við á (sjá kafla 4.3 og 4.6).

Sjúklingar með natríumskort og/eða minnkað blóðrúmmál

Óhófleg blóðþrýstingslækkun kom fyrir hjá 0,4% sjúklinga með háþrýsting án fylgikvilla sem fengu meðferð með Dafiro í rannsóknum með samanburði við lyfleysu. Hjá sjúklingum með virkjað renin-angiotensinkerfi (t.d. sjúklingar með minnkað blóðrúmmál og/eða sjúklingar með saltskort sem nota stóra skammta af þvagræsilyfjum) sem nota angiotensinviðtakablokka, getur komið fram lágþrýstingur með einkennum. Mælt er með að þetta ástand sé leiðrétt áður en meðferð með Dafiro hefst eða að viðhaft sé náið læknisfræðilegt eftirlit í upphafi meðferðarinnar.

Komi fram lágþrýstingur í tengslum við Dafiro skal leggja sjúklinginn útaf og ef þess gerist þörf skal gefa jafnþrýstið saltvatn með innrennsli í bláæð. Halda má meðferð áfram þegar blóðþrýstingurinn hefur náð jafnvægi.

Blóðkalíumhækkun

Gæta skal varúðar við samhliða notkun kalíumuppbótar, kalíumsparandi þvagræsilyfja, saltauppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra lyfja sem geta aukið þéttni kalíums (heparin o.s.frv.) og gera skal tíðar mælingar á kalíumþéttni.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Gæta skal varúðar við notkun Dafiro við háþrýstingi hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum megin eða báðum megin eða hjá sjúklingum sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli vegna þess að þvagefni í blóði og kreatinin í sermi geta aukist hjá slíkum sjúklingum.

Nýrnaígræðsla

Enn sem komið er liggur ekki fyrir nein reynsla af öryggi við notkun Dafiro handa sjúklingum sem nýlega hafa gengist undir nýrnaígræðslu.

Skert lifrarstarfsemi

Brotthvarf valsartans verður einkum á óbreyttu formi í galli. Helmingunartími amlodipins er lengri og AUC-gildi eru hærri hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi, engar skammtaleiðbeiningar liggja fyrir. Gæta skal sérstakrar varúðar þegar Dafiro er notað handa sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi eða gallgangastíflu.

Um sjúklinga sem eru með vægt til í meðallagi skerta lifrarstarfsemi án gallteppu gildir að ráðlagður hámarksskammtur er valsartan 80 mg.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að breyta skömmtum Dafiro handa sjúklingum með vægt til í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (GFR > 30 ml/mín./1,73 m²). Mælt er með að fylgst sé með þéttni kalíums og kreatinins hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi.

Frumkomið aldosteronheilkenni

Ekki ætti að nota angiotensin II viðtakablokkann valsartan handa sjúklingum með frumkomið aldosteronheilkenni vegna þess að sjúkdómurinn hefur áhrif á renin-angiotensinkerfið.

Ofsabjúgur

Greint hefur verið frá ofsabjúg, þar með talið þrota í barkakýli og raddfærum, sem veldur þrengingu í öndunarvegi og/eða þrota í andliti, á vörum, koki og/eða tungu, hjá sjúklingum á meðferð með valsartani. Sumir þessara sjúklinga höfðu áður fengið ofsabjúg við meðferð með öðrum lyfjum, þar með talið ACE-hemlum. Tafarlaust skal stöðva meðferð með Dafiro hjá sjúklingum sem fá ofsabjúg og ekki skal hefja meðferð að nýju.

Hjartabilun/í kjölfar hjartadreps (post-myocardial infarction)

Gera má ráð fyrir að hömlun á renin-angiotensin-aldosteronkerfinu valdi breytingum á nýrnastarfsemi hjá þeim sem eru næmir fyrir slíku. Hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun, en vera má að nýrnastarfsemi þeirra sé háð virkni renin-angiotensin-aldosteronkerfisins, hefur meðferð með ACE-hemlum og angiotensin viðtakablokkum verið tengd þvagþurrð og/eða versnandi blóðnitur- aukningu sem (í mjög sjaldgæfum tilvikum) getur leitt til bráðrar nýrnabilunar og/eða dauða. Greint hefur verið frá svipuðum niðurstöðum vegna valsartans. Mat á sjúklingum með hjartabilun eða sem hafa fengið hjartadrep skal alltaf fela í sér mat á nýrnastarfsemi.

Í langtíma rannsókn á amlodipini með samanburði við lyfleysu (PRAISE-2) hjá sjúklingum með hjartabilun í NYHA (New York Heart Association Classification) flokkum III og IV, án blóðþurrðar, tengdist amlodipin fjölgun tilkynninga um lungnabjúg þrátt fyrir að enginn marktækur munur væri á tíðni versnunar hjartabilunar, samanborið við lyfleysu.

Gæta skal varúðar við notkun kalsíumgangaloka, þ.m.t. amlodipins, hjá sjúklingum með hjartabilun þar sem þeir geta aukið hættu á hjarta- og æðasjúkdómum og dauðsföllum.

Ósæðar- og míturlokuþrengsli

Eins og við á um öll önnur æðavíkkandi lyf, skal gæta sérstakrar varúðar hjá sjúklingum með míturlokuþrengsli eða veruleg ósæðarþrengsli sem ekki eru alvarleg.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Vísbendingar eru um að samhliðanotkun ACE-hemla, angíótensín II viðtakablokka eða aliskirens auki hættu á blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun). Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni er þess vegna ekki ráðlögð (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ef meðferð sem tvöfaldar hömlun er talin bráðnauðsynleg, skal hún einungis fara fram undir eftirliti sérfræðings og með tíðu eftirliti með nýrnastarfsemi, blóðsöltum og blóðþrýstingi. Ekki skal nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki.

Notkun Dafiro hefur ekki verið rannsökuð hjá öðrum sjúklingahópum en þeim sem eru með háþrýsting.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir við samsetta lyfið

Ekki hafa verið gerðar neinar rannsóknir á milliverkunum Dafiro og annarra lyfja.

Það sem taka þarf tillit til við samhliða notkun Önnur blóðþrýstingslækkandi lyf

Algeng blóðþrýstingslækkandi lyf (t.d. alfa-blokkar, þvagræsilyf) og önnur lyf sem geta lækkað blóðþrýsting (t.d. þríhringlaga þunglyndislyf, alfa-blokkar til notkunar við góðkynja stækkun blöðruhálskirtils), geta aukið blóðþrýstingslækkun samsetta lyfsins.

Milliverkanir sem tengjast amlodipini

Samhliða notkun sem ekki er mælt með Greipaldin eða greipaldinsafi

Notkun amlodipins með greipaldini eða greipaldinsafa er ekki ráðlögð vegna þess að aðgengi getur aukist hjá sumum sjúklingum, sem veldur auknum blóðþrýstingslækkandi áhrifum.

Gæta þarf varúðar við samhliða notkun CYP3A4 hemlar

Notkun amlodipins samtímis öflugum eða miðlungi öflugum CYP3A4 hemlum (próteasa hemlum, azól sveppalyfjum, makrólíðum svo sem erytrómýsíni eða klaritrómýsíni, verapamíli eða diltíazemi) getur aukið útsetningu fyrir amlódipíni marktækt. Klínísk áhrif þessara breytinga á lyfjahvörfum geta verið meiri hjá öldruðum. Nauðsynlegt getur verið að fylgjast með sjúklingum og breyta skammtastærðum.

CYP3A4 hvatar (flogaveikilyf [t.d. carbamazepin, fenobarbital, fenytoin, fosfenytoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum)

Engin gögn liggja fyrir um áhrif CYP3A4-hvata á amlodipin. Samtímis notkun CYP3A4-hvata (t.d. rifampicín, Hypericum perforatum) getur leitt til minnkaðrar plasmaþéttni amlodipins. Gæta skal varúðar við samtímis notkun amlodipins og CYP3A4-hvata.

Simvastatin

Samhliða notkun endurtekinna 10 mg skammta af amlodipini og 80 mg af simvastatini olli 77% aukningu á útsetningu fyrir simvastatini samanborið við notkun simvastatins eins sér. Ráðlagt er að takmarka skammt simvastatins við 20 mg á sólarhring hjá sjúklingum á meðferð með amlodipini.

Dantrolen (innrennsli)

Vart hefur orðið við banvænt sleglatif og lost vegna hjartaáfalls í tengslum við hækkun kalíums í blóði eftir gjöf verapamíls og dantrolens í æð hjá dýrum. Vegna hættu á hækkun kalíums í blóði er mælt með því að forðast samtímis gjöf kalsíumgangaloka svo sem amlodipins hjá sjúklingum sem eiga á hættu að fá illkynja háhita (malignant hyperthermia) og við meðhöndlun illkynja háhita.

Það sem taka þarf tillit til við samhliða notkun Annað

Amlodipin hafði ekki áhrif á lyfjahvörf atorvastatíns, digoxíns, warfaríns eða ciclosporins í klínískum rannsóknum á milliverkunum.

Milliverkanir sem tengjast valsartani

Samhliða notkun sem ekki er mælt með Litíum

Greint hefur verið frá afturkræfri aukningu á sermisþéttni litíums og eiturverkunum, við samhliða notkun litíums og ACE-hemla eða angiotensin II viðtakablokka, þar með talið valsartan. Því er ráðlagt að hafa náið eftirlit með sermisþéttni litíums meðan á samhliða meðferð stendur. Ef einnig er notað þvagræsilyf má búast við að hættan á litíumeitrun aukist enn frekar við notkun Dafiro.

Kalíumsparandi þvagræsilyf, kalíumuppbót, saltauppbót sem inniheldur kalíum og annað sem getur hækkað kalíumþéttni

Ef samhliða valsartani þarf að nota lyf sem hefur áhrif á kalíumþéttni er mælt með eftirliti með plasmaþéttni kalíums.

Gæta þarf varúðar við samhliða notkun

Bólgueyðandi verkjalyf (NSAID), þ.m.t. sértækir COX-2 hemlar, acetylsalicylsýra (> 3 g/sólarhring) og ósértæk bólgueyðandi verkjalyf (NSAID)

Þegar angiotensin II viðtakablokkar eru notaðir samhliða bólgueyðandi verkjalyfjum (NSAID) geta blóðþrýstingslækkandi áhrif aukist. Þá getur samhliða notkun angiotensin II viðtakablokka og bólgueyðandi verkjalyfja einnig aukið hættu á versnun nýrnastarfsemi og aukinni sermisþéttni kalíums. Því er mælt með að í upphafi meðferðar sé fylgst með nýrnastarfsemi og þess gætt að sjúklingurinn fái nægan vökva.

Hemlar á upptökuflutningsprótein (rifampicin, ciclosporin) eða útflæðisflutningsprótein (ritonavir)

Niðurstöður in vitro rannsóknar á lifrarvef úr mönnum benda til þess að valsartan sé hvarfefni upptökuflutningspróteinsins OATP1B1 og útflæðisflutningspróteinsins MRP2, í lifrarfrumum. Samhliða notkun með hemlum á upptökuflutningsprótein (rifampicin, ciclosporin) eða útflæðisflutningsprótein (ritonavir) getur aukið útsetningu fyrir valsartani.

Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með angíótensín II viðtakablokkum, ACE-hemlum eða aliskireni

Upplýsingar úr klínískri rannsókn hafa sýnt að tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu með samsettri meðferð með ACE-hemlum, angíótensín II viðtakablokkum eða aliskireni tengist hærri tíðni aukaverkana eins og blóðþrýstingslækkun, blóðkalíumhækkun og skerðingu á nýrnastarfsemi (þ.m.t. bráðri nýrnabilun) samanborið við notkun á einu lyfi sem hamlar renín-angíótensín- aldósterónkerfinu (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.1).

Annað

Við einlyfjameðferð með valsartani hefur ekki verið greint frá neinum klínískt marktækum milli- verkunum við eftirtalið: Cimetidin, warfarin, furosemid, digoxin, atenolol, indometacin, hýdróklórtíazíð, amlodipin, glibenclamid.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Amlodipin

Öryggi við notkun amlodipins á meðgöngu er ekki þekkt. Í dýrarannsóknum sáust eituráhrif á æxlun við háa skammta (sjá kafla 5.3). Notkun á meðgöngu er aðeins ráðlögð ef ekki finnst annar öruggur meðferðarmöguleiki og ef sjálfur sjúkdómurinn hefur í för með sér meiri hættu fyrir heilsu móðurinnar og fóstursins.

Valsartan

Notkun angiotensin II viðtakablokka er ekki ráðlögð á fyrsta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.4). Ekki má nota angiotensin II viðtakablokka á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Niðurstöður faraldsfræðilegra rannsókna á hættu á vansköpunum í kjölfar útsetningar fyrir ACE-hemlum á fyrsta þriðjungi meðgöngu hafa ekki staðfest slíka hættu. Þó er ekki hægt að útiloka lítillega aukna áhættu. Á meðan engar niðurstöður liggja fyrir úr faraldsfræðilegum samanburðarrannsóknum hvað varðar áhættu í tengslum við notkun angiotensin II viðtakablokka, má vera að svipuð hætta sé til staðar fyrir þennan lyfjaflokk. Sjúklingum sem fyrirhuga þungun skal skipta yfir á aðra meðferð við háþrýstingi, sem hefur verið staðfest að sé örugg til notkunar á meðgöngu, nema áframhaldandi meðferð með angiotensin II viðtakablokkum sé talin nauðsynleg. Verði kona þunguð skal stöðva meðferð með angiotensin II viðtakablokkum án tafar, og hefja aðra meðferð í staðinn, ef við á.

Þekkt er að útsetning fyrir angiotensin II viðtakablokkum á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu eykur líkur á fósturskemmdum (skertri nýrnastarfsemi, legvatnsbresti, seinkaðri beinmyndun höfuðkúpu) og eiturverkunum á nýbura (nýrnabilun, lágþrýstingi, kalíumhækkun í blóði) (sjá kafla 5.3).

Hafi þunguð kona notað angiotensin II viðtakablokka á öðrum eða síðasta þriðjungi meðgöngu er mælt með ómskoðun á nýrnastarfsemi og höfuðkúpu.

Börn mæðra sem notuðu angiotensin II viðtakablokka á meðgöngu skulu vera undir nánu eftirliti hvað varðar lágþrýsting (sjá kafla 4.3 og 4.4).

Brjóstagjöf

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Dafiro hjá konum með barn á brjósti, því er ekki ráðlagt að nota Dafiro samhliða brjóstagjöf og æskilegra er að nota aðra meðferð þar sem nánari upplýsingar um öryggi hjá konum með barn á brjósti liggja fyrir um, einkum þegar um er að ræða brjóstagjöf handa nýburum eða fyrirburum.

Frjósemi

Engar klínískar frjósemisrannsóknir hafa verið gerðar með Dafiro.

Valsartan

Valsartan hafði engar aukaverkanir á æxlunarhæfni rotta, hvorki karlkyns né kvenkyns, við skammta til inntöku sem voru allt að 200 mg/kg/sólarhring. Sá skammtur er 6 faldur ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn miðað við mg/m2 (útreikningar miðast við 320 mg sólarhringsskammt til inntöku og 60 kg sjúkling).

Amlodipin

Tilkynnt hefur verið um afturkræfar lífefnafræðilegar breytingar í höfði sáðfruma hjá sumum sjúklingum sem hafa fengið kalsíumgangaloka. Klínískar niðurstöður varðandi hugsanleg áhrif amlodipins á frjósemi eru ófullnægjandi. Í einni rannsókn á rottum komu í ljós áhrif á frjósemi hjá karldýrum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Sjúklingar á meðferð með Dafiro sem aka eða nota vélar skulu hafa í huga að stundum geta komið fram sundl og þreyta.

Amlodipin getur haft lítil til meðal mikil áhrif á hæfni manna til að aka eða stjórna vélum. Ef sjúklingur sem tekur amlodipin finnur fyrir sundli, höfuðverk, þreytu eða ógleði getur það haft áhrif á viðbragðsflýti sjúklingsins.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Lagt hefur verið mat á öryggi Dafiro í fimm klínískum samanburðarrannsóknum sem í tóku þátt 5.175 sjúklingar, þar af fengu 2.613 valsartan ásamt amlodipini. Eftirtaldar aukaverkanir reyndust algengastar, mikilvægastar eða alvarlegastar: Nefkoksbólga, inflúensa, ofnæmi, höfuðverkur, yfirlið, stöðubundinn lágþrýstingur, bjúgur, potbjúgur, andlitsbjúgur, bjúgur á útlimum, þreyta, hitaroði í andliti og/eða á hálsi, þróttleysi og hitasteypur.

Aukaverkanir teknar saman í töflu

Aukaverkanir eru flokkaðar eftir tíðni samkvæmt eftirfarandi venju: Mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000); tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

MedDRA

Aukaverkun

 

Tíðni

 

flokkun eftir

 

Dafiro

Amlodipin

Valsartan

líffærum

 

 

 

 

Sýkingar af

Nefkoksbólga

Algengar

--

--

völdum sýkla og

Inflúensa

Algengar

--

--

sníkjudýra

 

 

 

 

Blóð og eitlar

Lækkun blóðrauða og

--

--

Tíðni ekki

 

blóðkornaskila

 

 

þekkt

 

Hvítfrumnafæð

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Daufkyrningafæð

--

--

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

 

Blóðflagnafæð, stundum

--

Koma

Tíðni ekki

 

ásamt purpura

 

örsjaldan

þekkt

 

 

 

fyrir

 

Ónæmiskerfi

Ofnæmi

Mjög

Koma

Tíðni ekki

 

 

sjaldgæfar

örsjaldan

þekkt

 

 

 

fyrir

 

Efnaskipti og

Lystarleysi

Sjaldgæfar

--

--

næring

Blóðkalsíumhækkun

Sjaldgæfar

--

--

 

Blóðsykurshækkun

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Blóðfituhækkun

Sjaldgæfar

--

--

 

Þvagsýruhækkun

Sjaldgæfar

--

--

 

Blóðkalíumlækkun

Algengar

--

--

 

Blóðnatríumlækkun

Sjaldgæfar

--

--

Geðræn

Þunglyndi

--

Sjaldgæfar

--

vandamál

Kvíði

Mjög

--

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Svefnleysi/svefntruflanir

--

Sjaldgæfar

--

 

Skapsveiflur

--

Sjaldgæfar

--

 

Rugl

--

Mjög

--

 

 

 

sjaldgæfar

 

Taugakerfi

Röskun á samhæfingu

Sjaldgæfar

--

--

 

Sundl

Sjaldgæfar

Algengar

--

 

Stöðubundið sundl

Sjaldgæfar

--

--

 

Breytingar á bragðskyni

--

Sjaldgæfar

--

 

Utanstrýtuheilkenni

--

Tíðni ekki

--

 

 

 

þekkt

 

 

Höfuðverkur

Algengar

Algengar

--

 

Ofstæling

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Dofi/náladofi

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

 

Úttaugakvilli, taugakvilli

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Svefnhöfgi

Sjaldgæfar

Algengar

--

 

Yfirlið

--

Sjaldgæfar

--

 

Skjálfti

--

Sjaldgæfar

--

 

Skert húðskyn

--

Sjaldgæfar

--

Augu

Sjóntruflanir

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Sjónskerðing

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

Eyru og

Suð fyrir eyrum

Mjög

Sjaldgæfar

--

völundarhús

 

sjaldgæfar

 

 

 

Svimi

Sjaldgæfar

--

Sjaldgæfar

Hjarta

Hjartsláttarónot

Sjaldgæfar

Algengar

--

 

Yfirlið

Mjög

--

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Hraðsláttur

Sjaldgæfar

--

--

 

Hjartsláttartruflanir (þar með

--

Koma

--

 

talið hægsláttur,

 

örsjaldan

 

 

sleglahraðsláttur og gáttatif)

 

fyrir

 

 

Hjartadrep

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

Æðar

Roði í húð

--

Algengar

--

 

Lágþrýstingur

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Réttstöðulágþrýstingur

Sjaldgæfar

--

--

 

Æðabólga

--

Koma

Tíðni ekki

 

 

 

örsjaldan

þekkt

 

 

 

fyrir

 

Öndunarfæri,

Hósti

Sjaldgæfar

Koma

Sjaldgæfar

brjósthol og

 

 

örsjaldan

 

miðmæti

 

 

fyrir

 

 

Mæði

--

Sjaldgæfar

--

 

Kok- og barkakýlisverkur

Sjaldgæfar

--

--

 

Nefslímubólga

--

Sjaldgæfar

--

Meltingarfæri

Óþægindi í kvið, verkir í efri

Sjaldgæfar

Algengar

Sjaldgæfar

 

hluta kviðar

 

 

 

 

Breyting á hægðavenjum

--

Sjaldgæfar

--

 

Hægðatregða

Sjaldgæfar

--

--

 

Niðurgangur

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

 

Munnþurrkur

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

 

Meltingartruflanir

--

Sjaldgæfar

--

 

Magabólga

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Ofvöxtur tannholds

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Ógleði

Sjaldgæfar

Algengar

--

 

Brisbólga

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Uppköst

--

Sjaldgæfar

--

Lifur og gall

Óeðlilegar niðurstöður úr

--

Koma

Tíðni ekki

 

prófunum á lifrarstarfsemi,

 

örsjaldan

þekkt

 

þ.m.t. hækkun bilirubins í

 

fyrir*

 

 

blóði

 

 

 

 

Lifrarbólga

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Gallteppa í lifur, gula

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

Húð og undirhúð

Hárlos

--

Sjaldgæfar

--

 

Ofsabjúgur

--

Koma

Tíðni ekki

 

 

 

örsjaldan

þekkt

 

 

 

fyrir

 

 

Blöðruhúðbólga

--

--

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

 

Húðroði

Sjaldgæfar

--

--

 

Regnbogaroðaþot

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Útþot

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Ofsvitnun

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Ljósnæmisviðbrögð

--

Sjaldgæfar

--

 

Kláði

Mjög

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

 

sjaldgæfar

 

þekkt

 

Purpuri

--

Sjaldgæfar

--

 

Útbrot

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

 

Mislitun húðar

--

Sjaldgæfar

--

 

Ofsakláði og annars konar

--

Koma

--

 

útbrot

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Skinnflagningsbólga

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Stevens Johnson heilkenni

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

 

Quinckes bjúgur

--

Koma

--

 

 

 

örsjaldan

 

 

 

 

fyrir

 

Stoðkerfi og

Liðverkir

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

stoðvefur

Bakverkur

Sjaldgæfar

Sjaldgæfar

--

 

Liðbólgur

Sjaldgæfar

--

--

 

Vöðvakippir

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Vöðvaverkir

--

Sjaldgæfar

Tíðni ekki

 

 

 

 

þekkt

 

Ökklabjúgur

--

Algengar

--

 

Þyngslatilfinning

Mjög

--

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

Nýru og

Aukning kreatinins í blóði

--

--

Tíðni ekki

þvagfæri

 

 

 

þekkt

 

Truflun á þvaglátum

--

Sjaldgæfar

 

 

Næturmiga

--

Sjaldgæfar

--

 

Óeðlilega tíð þvaglát

Mjög

Sjaldgæfar

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Ofmiga

Mjög

--

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Nýrnabilun og skert

--

--

Tíðni ekki

 

nýrnastarfsemi

 

 

þekkt

Æxlunarfæri og

Getuleysi

--

Sjaldgæfar

--

brjóst

Ristruflanir

Mjög

--

--

 

 

sjaldgæfar

 

 

 

Brjóstastækkun hjá körlum

--

Sjaldgæfar

--

Almennar

Þróttleysi

Algengar

Sjaldgæfar

--

aukaverkanir og

Vanlíðan, slappleiki

--

Sjaldgæfar

--

aukaverkanir á

Þreyta

Algengar

Algengar

Sjaldgæfar

íkomustað

Andlitsbjúgur

Algengar

--

--

 

Hitaroði í andliti og/eða á

Algengar

--

--

 

hálsi, hitasteypur

 

 

 

 

Brjóstverkur sem ekki

--

Sjaldgæfar

--

 

tengist hjarta

 

 

 

 

Bjúgur

Algengar

Algengar

--

 

Bjúgur á útlimum

Algengar

--

 

 

Verkir

--

Sjaldgæfar

--

 

Potbjúgur

Algengar

--

--

Rannsókna-

Kalíumhækkun í blóði

--

--

Tíðni ekki

niðurstöður

 

 

 

þekkt

 

Þyngdaraukning

--

Sjaldgæfar

--

 

Þyngdartap

--

Sjaldgæfar

--

*Yfirleitt í tengslum við gallteppu

Viðbótarupplýsingar um samsetta lyfið

Yfirleitt var tíðni bjúgs á útlimum, sem er þekkt aukaverkun amlodipins, lægri hjá sjúklingum sem fengu amlodipin/valsartan en hjá þeim sem fengu einungis amlodipin. Í tvíblindum klínískum samanburðarrannsóknum var tíðni bjúgs á útlimum, fyrir hvern skammt, sem hér segir:

% sjúklinga sem fengu bjúg á

Valsartan (mg)

 

 

 

útlimum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3,0

5,5

2,4

1,6

0,9

Amlodipin

2,5

8,0

2,3

5,4

2,4

3,9

(mg)

3,1

4,8

2,3

2,1

2,4

 

10,3

NA

NA

9,0

9,5

Meðalgildi tíðni bjúgs á útlimum að teknu jöfnu tilliti til allra skammta var 5,1% hjá þeim sem fengu amlodipin/valsartan.

Amlodipin
Algengar
Sjaldgæfar
Mjög
sjaldgæfar Koma örsjaldan fyrir

Viðbótarupplýsingar um hvort virka innihaldsefnið fyrir sig

Aukaverkanir sem greint hefur verið frá vegna hvors virka innihaldsefnisins fyrir sig (amlodipin eða valsartan) gætu einnig verið aukaverkanir af Dafiro, jafnvel þótt þær hafi ekki komið fram í klínískum rannsóknum á lyfinu eða eftir markaðssetningu þess.

Syfja, sundl, hjartsláttarónot, kviðverkir, ógleði, bólgnir ökklar.

Svefnleysi, skapsveiflur (þ.m.t. kvíði), þunglyndi, skjálfti, bragðtruflanir, yfirlið, skert húðskyn, sjóntruflanir (þ.m.t. tvísýni), eyrnasuð, lágþrýstingur, mæði, nefslímubólga, uppköst, meltingartruflanir, hárlos, purpuri, litabreytingar í húð, aukin svitamyndun, kláði, útbreidd útbrot, vöðvaþrautir, vöðvakrampar, verkir, vandamál við þvaglát, aukin tíðni þvagláta, getuleysi, brjóstastækkun hjá körlum, brjóstverkir, lasleiki, þyngdaraukning, þyngdartap.

Rugl.

Hvítfrumnafæð, blóðflagnafæð, ofnæmisviðbrögð, hækkun blóðsykurs, aukin vöðvaspenna, úttaugakvilli, hjartadrep, hjartsláttartruflanir (þ.á m. hægsláttur, sleglahraðtaktur og gáttatif), æðabólga, brisbólga, magabólga, ofvöxtur í tannholdi, lifrarbólga, gula, hækkun á lifrarensímum*, ofsabjúgur, regnbogaroðasótt (erythema multiforme), ofsakláði, skinnflagningsbólga, Stevens Johnson heilkenni, Quinckes bjúgur, ljósnæmi.

* yfirleitt í tengslum við gallteppu.

Í einstaka tilvikum hefur verið tilkynnt um utanstrýtuheilkenni (extrapyramidal syndrome).

Valsartan

Tíðni ekki Lækkun á blóðrauða, lækkun á blóðkornaskilum, daufkyrningafæð, blóðflagnafæð, þekktaukning á kalíumi í sermi, hækkun á lifrarprófum þar með talið aukning bilirubins í

sermi, nýrnabilun og skert nýrnastarfsemi, aukning kreatinins í sermi, ofsabjúgur, vöðvaverkir, æðabólga, ofnæmi þar með talið sermissótt.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Einkenni

Engar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun með Dafiro. Helsta einkenni ofskömmtunar með valsartani er hugsanlega mikill lágþrýstingur með sundli. Ofskömmtun með amlodipini getur leitt til mikillar útlægrar æðavíkkunar og hugsanlega hraðsláttar vegna þess. Greint hefur verið frá umtalsverðum og hugsanlega langvinnum lágþrýstingi sem getur endað í losti og verið banvænn.

Meðferð

Ef skammt er um liðið frá því lyfið var tekið inn má íhuga að framkalla uppköst eða beita magaskolun. Sýnt hefur verið fram á að gjöf lyfjakola handa heilbrigðum sjálfboðaliðum, tafarlaust eða allt að tveimur klst. eftir inntöku amlodipins, dregur marktækt úr frásogi amlodipins. Klínískt marktækur lágþrýstingur vegna ofskömmtunar með Dafiro krefst inngrips til stuðnings við hjarta og blóðrás, þ.m.t. ört eftirlit með hjartastarfsemi og öndun, útlimum haldið í hárri stellingu og eftirlit með blóðrúmmáli og þvagmyndun. Æðaherpandi lyf gæti komið að gagni við að ná upp æðaspennu og blóðþrýstingi, svo framarlega sem ekki er frábending fyrir slíkri notkun. Gjöf kalsíumglúkonats í bláæð gæti komið að gagni við að snúa við áhrifum af lokun kalsíumganga.

Ólíklegt er að hægt sé að fjarlægja valsartan eða amlodipin með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf með verkun á renínangíótensín-kerfið; angíótensín II blokkar í blöndum; angíótensín II blokkar í blöndum með kalsíumgangalokum, ATC-flokkur: C09DB01.

Í Dafiro eru tvö blóðþrýstingslækkandi lyf sem með mismunandi verkunarmáta lækka blóðþrýsting hjá sjúklingum með frumkominn háþrýsting: Amlodipin tilheyrir flokki kalsíumgangaloka og valsartan tilheyrir flokki angiotensin II viðtakablokka. Samsetning þessara lyfja hefur samleggjandi blóðþrýstingslækkandi verkun, sem lækkar blóðþrýstinginn meira en hvort lyfið fyrir sig.

Amlodipin/valsartan

Samsetning amlodipins og valsartans gefur skammtaháða samleggjandi lækkun blóðþrýstings á ráðlögðu skammtabili. Blóðþrýstingslækkandi verkun staks skammts samsetningarinnar hélst í 24 klst.

Samanburðarrannsóknir með lyfleysu

Yfir 1.400 sjúklingar með háþrýsting fengu Dafiro einu sinni á sólarhring í tveimur rannsóknum með samanburði við lyfleysu. Í rannsóknunum tóku þátt fullorðnir sjúklingar með vægan til í meðallagi mikinn háþrýsting, án fylgikvilla (lagbilsþrýstingur í sitjandi stellingu var að meðaltali ≥ 95 og

< 110 mmHg). Sjúklingar sem voru í mikilli hættu hvað varðar hjarta- og æðasjúkdóma - hjartabilun, sykursýki af flokki I og sykursýki af flokki II sem ekki hafði náðst nægilega góð stjórn á og saga um hjartadrep eða heilaæðaatvik á síðastliðnu ári - fengu ekki að taka þátt í rannsóknunum.

Samanburðarrannsóknir með virku lyfi hjá sjúklingum sem ekki svöruðu meðferð með einu lyfi

Ífjölsetra, slembaðri, tvíblindri rannsókn á samhliða hópum, með samanburði við virkt lyf, var sýnt fram á að hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting sem ekki hafði náðst nægilega góð stjórn á með 160 mg af valsartani, varð blóðþrýstingur eðlilegur (lægsti lagbilsþrýstingur í sitjandi stellingu

< 90 mmHg í lok rannsóknarinnar) hjá 75% sjúklinga sem fengu meðferð með amlodipini/valsartani 10 mg/160 mg og hjá 62% sjúklinga sem fengu meðferð með amlodipini/valsartani 5 mg/160 mg, samanborið við 53% sjúklinga sem héldu áfram að nota valsartan 160 mg. Þegar amlodipini 10 mg eða 5 mg var bætt við meðferðina fékkst viðbótarlækkun slagbils-/lagbilsþrýstings sem var 6,0/4,8 mmHg og 3,9/2,9 mmHg, tilgreint í sömu röð, samanborið við sjúklinga sem héldu áfram að nota einungis valsartan 160 mg.

Ífjölsetra, slembaðri, tvíblindri rannsókn á samhliða hópum, með samanburði við virkt lyf, var sýnt fram á að hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting sem ekki hafði náðst nægilega góð stjórn á með 10 mg af amlodipini, varð blóðþrýstingur eðlilegur (lægsti lagbilsþrýstingur í sitjandi stellingu

< 90 mmHg í lok rannsóknarinnar) hjá 78% sjúklinga sem fengu meðferð með amlodipini/valsartani 10 mg/160 mg, samanborið við 67% sjúklinga sem héldu áfram að nota amlodipin 10 mg. Þegar valsartani 160 mg var bætt við meðferðina fékkst viðbótarlækkun slagbils-/lagbilsþrýstings sem var 2,9/2,1 mmHg, samanborið við sjúklinga sem héldu áfram að nota einungis amlodipin 10 mg.

Dafiro var einnig metið í rannsókn með samanburði við virkt lyf, hjá 130 háþrýstingssjúklingum sem voru með meðallagbilsþrýsting í sitjandi stöðu ≥ 110 mmHg og < 120 mmHg. Í þessari rannsókn (upphafsgildi blóðþrýstings voru 171/113 mmHg) var gefið Dafiro 5 mg/160 mg, sem aukið var í

10 mg/160 mg, og leiddi til lækkunar blóðþrýstings í sitjandi stellingu um 36/29 mmHg, samanborið við 32/28 mmHg þegar notað var lisinopril/hýdróklórtíazíð 10 mg/12,5 mg, sem aukið var í

20 mg/12,5 mg.

Í tveimur langtíma eftirfylgnirannsóknum hélst verkun Dafiro í meira en eitt ár. Skyndilegt rof meðferðar með Dafiro hefur ekki verið tengt hraðri hækkun blóðþrýstings.

Aldur, kyn, kynþáttur eða líkamsþyngdarstuðull (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) hafði ekki áhrif á svörun við Dafiro.

Notkun Dafiro hefur ekki verið rannsökuð hjá neinum sjúklingahópum öðrum en þeim sem eru með háþrýsting. Notkun valsartans hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum í kjölfar hjartadreps og hjartabilunar. Notkun amlodipins hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með langvarandi áreynslubundna hjartaöng, æðakrampahjartaöng og kransæðasjúkdóm sem hefur verið staðfestur með æðamyndatöku.

Amlodipin

Virka innihaldsefnið amlodipin í Dafiro kemur í veg fyrir að kalsíumjónir komist yfir himnur inn í slétta vöðva í hjarta og æðum. Blóðþrýstingslækkandi verkun amlodipins verður vegna beinna slakandi áhrifa á slétta vöðva í æðum, sem dregur úr mótstöðu í útlægum æðum og blóðþrýstingi. Upplýsingar úr rannsóknum benda til þess að amlodipin bindist bæði við bindiset dihydropyridins og bindiset sem ekki binda dihydropyridin. Samdráttarferli í hjartavöðva og sléttum vöðvum í æðum eru háð flutningi kalsíumjóna utan frumna inn í þessar frumur um sértæk jónagöng.

Eftir gjöf ráðlagðra skammta handa sjúklingum með háþrýsting veldur amlodipin æðavíkkun sem hefur í för með sér lækkun blóðþrýstings í útafliggjandi og uppréttri stöðu. Þessari lækkun blóðþrýstings fylgir ekki marktæk breyting á hjartsláttarhraða eða plasmaþéttni adrenvirkra efna við langvarandi notkun lyfsins.

Plasmaþéttni er í gagnkvæmu samræmi við áhrif hjá bæði ungum og öldruðum sjúklingum.

Hjá háþrýstingssjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi leiddu ráðlagðir skammtar amlodipins til minni æðamótstöðu í nýrum og til aukinnar gauklasíunar og virks plasmaflæðis um nýru, án breytinga á síunarhlutanum eða próteinmigu.

Eins og við á um aðra kalsíumgangaloka hafa blóðaflfræðilegar mælingar á hjartastarfsemi í hvíld og við álag (eða hröðun með gervigangráði) hjá sjúklingum með eðlilega sleglastarfsemi sem fengið hafa meðferð með amlodipini, yfirleitt sýnt smávegis aukningu hjartaútfalls án marktækra áhrifa á dP/dt eða á lokaþrýsting þanbils í vinstri slegli eða rúmmál í vinstri slegli. Í blóðaflfræðilegum rannsóknum hefur amlodipin ekki tengst neikvæðum áhrifum á samdráttarkraft hjartans þegar það er notað á ráðlögðu skammtabili handa heilbrigðum dýrum eða mönnum, jafnvel þegar það hefur verið notað samhliða beta-blokkum handa mönnum.

Amlodipin hefur hvorki áhrif á virkni gúlps- og hnallarhnúts (sinoatrial nodal function) né á leiðni milli gátta og slegla hjá heilbrigðum dýrum og mönnum. Í klínískum rannsóknum þar sem sjúklingum með annað hvort háþrýsting eða hjartaöng var gefið amlodipin ásamt beta-blokkum komu ekki fram nein áhrif á mæligildi hjartalínurits.

Notkun hjá sjúklingum með háþrýsting

Slembiröðuð, tvíblind rannsókn á sjúkdómum – dauðsföllum (morbidity-mortality) sem kallast ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) var gerð til að bera nýrri meðferðir: amlodipin 2,5-10 mg/sólarhring (kalsíumgangaloki) eða lisinopril

10-40 mg/sólarhring (ACE-hemill) sem fyrsta valkost meðferðar, saman við meðferð með þvagræsilyfi af flokki tíazíða, clortalidon 12,5-25 mg/sólarhring við vægum eða í meðallagi alvarlegum háþrýstingi.

Samtals 33.357 sjúklingum með háþrýsting á aldrinum 55 ára eða eldri var slembiraðað og fylgt eftir í að meðaltali 4,9 ár. Sjúklingarnir voru með að minnsta kosti einn viðbótar áhættuþátt fyrir kransæðasjúkdómum, þar með talið: sögu um hjartadrep eða heilaslag (> 6 mánuðum áður en þeir hófu þátttöku í rannsókninni) eða skráða sögu um aðra hjarta- og æðasjúkdóma vegna æðakölkunar (samtals 51,5%), sykursýki af tegund 2 (36,1%), HDL (high density lipoprotein) kólesteról < 35 mg/dl eða < 0,906 mmól/l (11,6%), þykknun á vinstri slegli sem greind hefur verið með hjartalínuriti eða hjartaómun (20,9%), reykingar (21,9%).

Aðalendapunkturinn var samsettur úr banvænum kransæðasjúkdómi eða hjartadrepi sem ekki leiddi til dauða. Enginn marktækur munur var á aðalendapunkti milli meðferðar sem grundvallaðist á amlodipini og meðferðar sem grundvallaðist á clortalidoni: áhættuhlutfall (RR – risk ratio) 0,98 95%

öryggismörk (0,90-1,07) p=0,65. Á meðal aukaendapunkta var tíðni hjartabilunar (hluti af samsettum sameinuðum endapunkti fyrir hjarta- og æðasjúkdóma) marktækt hærri hjá þeim sem fengu amlodipin samanborið við þá sem fengu clortalidon (10,2% samanborið við 7,7%, áhættuhlutfall 1,38, 95% öryggismörk [1,25-1,52] P<0,001). Hinsvegar var enginn marktækur munur á dauðsföllum af öllum orsökum milli þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á amlodipini og þeirra sem fengu meðferð sem grundvallaðist á clortalidoni, áhættuhlutfall 0,96 95% öryggismörk [0,89-1,02] P=0,20.

Valsartan

Valsartan er öflugur, sértækur angiotensin II viðtakablokki sem er virkur eftir inntöku. Það hefur sértæka verkun á AT1 undirflokk viðtaka en þekkt áhrif angiotensin II verða fyrir tilstilli hans. Vera má að aukin plasmaþéttni angiotensin II, eftir blokkun AT1 viðtakans með valsartani, geti örvað óblokkaðan AT2 undirflokk viðtaka, sem virðist vega upp á móti áhrifum AT1 viðtakans. Valsartan hefur ekki að hluta til örvandi (partial agonist) áhrif á AT1 viðtaka og hefur miklu meiri (um 20.000-falda) sækni í AT1 viðtaka en í AT2 viðtaka.

Valsartan blokkar ekki ACE, einnig þekkt sem kininasi II, sem breytir angiotensin I í angiotensin II og brýtur niður bradykinin. Vegna þess að ekki er um að ræða nein áhrif á ACE og enga aukningu á verkun bradykinina og „substance P“ er ólíklegt að angiotensin II viðtakablokkar tengist hósta. Í klínískum rannsóknum þar sem valsartan var borið saman við ACE-hemil, var tíðni þurrs hósta mark- tækt lægri (P<0,05) hjá sjúklingum sem fengu valsartan en hjá sjúklingum sem fengu ACE-hemil (2,6% samanborið við 7,9%, tilgreint í sömu röð). Í klínískri rannsókn hjá sjúklingum sem höfðu sögu um þurran hósta í meðferð með ACE-hemli, fengu 19,5% þeirra sem fengu valsartan og 19,0% þeirra sem fengu þvagræsilyf af flokki tíazíða hósta, samanborið við 68,5% þeirra sem fengu meðferð með ACE-hemli (P<0,05). Valsartan binst hvorki né blokkar aðra hormónaviðtaka eða jónagöng sem þekkt er að eru mikilvæg við stjórnun á hjarta og æðum.

Notkun valsartans handa sjúklingum með háþrýsting veldur lækkun á blóðþrýstingi án þess að hafa áhrif á hjartsláttartíðni.

Eftir notkun staks skammts kemur blóðþrýstingslækkandi verkun fram hjá flestum sjúklingum innan 2 klst. og hámarkslækkun blóðþrýstings næst innan 4-6 klst. Blóðþrýstingslækkandi áhrif vara í meira en 24 klst. eftir inntöku. Við endurtekna skammta næst hámarkslækkun blóðþrýstings, hvaða skammts sem er, yfirleitt innan 2-4 vikna og varir í langtímameðferð. Skyndileg stöðvun meðferðar með valsartani hefur ekki verið tengd skyndilegri hækkun blóðþrýstings (rebound hypertension) eða öðrum klínískum aukaverkunum.

Annað: Tvöföld hömlun á renín-angíótensín-aldósterónkerfinu

Í tveimur stórum slembiröðuðum samanburðarrannsóknum (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] og VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) var samsett meðferð með ACE-hemli og angíótensín II viðtakablokka rannsökuð.

ONTARGET rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm eða sjúkdóm í heilaæðum, eða sykursýki af tegund 2 ásamt vísbendingum um skemmdir í marklíffæri. VA NEPHRON-D rannsóknin var gerð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og nýrnakvilla vegna sykursýki.

Þessar rannsóknir sýndu engan marktækan ávinning af meðferð hvað varðar nýru og/eða hjarta- og æðakerfi eða dánartíðni en á hinn bóginn kom fram aukin hætta á blóðkalíumhækkun, bráðum nýrnaskaða og/eða lágþrýstingi samanborið við einlyfjameðferð. Vegna líkra lyfhrifa þessara lyfja eiga þessar niðurstöður einnig við aðra ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka.

Þess vegna skal ekki nota ACE-hemla og angíótensín II viðtakablokka samhliða hjá sjúklingum með nýrnakvilla vegna sykursýki (sjá kafla 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) rannsóknin var hönnuð til að kanna ávinning af því að bæta aliskireni við hefðbundna meðferð með

ACE-hemli eða angíótensín II viðtakablokka hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og langvinnan nýrnasjúkdóm, hjarta- og æðasjúkdóm eða hvort tveggja. Rannsóknin var stöðvuð snemma vegna aukinnar hættu á aukaverkunum. Dauðsfall vegna hjarta- og æðasjúkdóms og heilablóðfall var algengara hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu og oftar var tilkynnt um aukaverkanir og þær alvarlegu aukaverkanir sem sérstaklega var fylgst með (blóðkalíumhækkun, lágþrýstingur og vanstarfsemi nýrna) hjá hópnum sem fékk aliskiren en hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

5.2Lyfjahvörf

Línulegt samband

Lyfjahvörf amlodipins og valsartans eru línuleg.

Amlodipin/valsartan

Eftir inntöku Dafiro næst hámarksþéttni valsartans á 3 klst. og hámarksþéttni amlodipins á 6-8 klst. Frásogshraði og heildarfrásog Dafiro er jafngilt aðgengi valsartans og amlodipins sem gefið er hvort í sinni töflunni.

Amlodipin

Frásog: Eftir inntöku ráðlagðra skammta af amlodipini einu sér næst hámarksþéttni amlodipins í plasma á 6-12 klst. Reiknað hefur verið út að heildaraðgengi sé 64% til 80%. Fæðuneysla hefur ekki áhrif á aðgengi amlodipins.

Dreifing: Dreifingarrúmmál er um það bil 21 l/kg. Í in vitro rannsóknum á amlodipini hefur verið sýnt fram á að um það bil 97,5% af lyfinu í blóðrásinni eru bundin plasmapróteinum.

Umbrot: Amlodipin umbrotnar mikið (um það bil 90%) í lifur, í óvirk umbrotsefni.

Brotthvarf: Brotthvarf amlodipins úr plasma verður í tveimur köflum og lokahelmingunartími brotthvarfs er um það bil 30 til 50 klst. Jafnvægisþéttni í plasma næst eftir samfellda notkun í 7-8 daga. 10% af amlodipini sjálfu og 60% af umbrotsefnum amlodipins skiljast út í þvagi.

Valsartan

Frásog: Eftir inntöku valsartans eins sér næst hámarksþéttni valsartans í plasma á 2-4 klst. Heildaraðgengi valsartans er að meðaltali 23%. Fæða dregur úr útsetningu (metið á grundvelli AUC) fyrir valsartani um u.þ.b. 40% og minnkar hámarksþéttni í plasma (Cmax) um u.þ.b. 50%, enda þótt plasmaþéttni valsartans sé sambærileg 8 klst. eftir inntöku hjá bæði þeim hópnum sem var fastandi og þeim sem ekki var fastandi. Þessi minnkun AUC tengist hins vegar ekki klínískt marktækri minnkun meðferðarverkunar og því má nota valsartan með mat eða án.

Dreifing: Dreifingarrúmmál valsartans við jafnvægi, eftir notkun í bláæð, er um það bil 17 lítrar, sem bendir til þess að valsartan dreifist ekki mikið til vefja. Valsartan er mikið bundið sermispróteinum (94-97%), einkum albumini í sermi.

Umbrot: Valsartan umbrotnar ekki mikið, því einungis um það bil 20% af gefnum skammti endurheimtist sem umbrotsefni. Lág þéttni hýdroxýumbrotsefnis hefur mælst í plasma (innan við 10% af AUC fyrir valsartan). Þetta umbrotsefni er lyfjafræðilega óvirkt.

Brotthvarf: Lyfjahvörf valsartans gerast í mörgum veldisföllum (multiexponential decay kinetics) (t½α < 1 klst. og t½β u.þ.b. 9 klst.). Brotthvarf valsartans verður einkum í hægðum (um það bil 83%

skammtsins) og þvagi (um það bil 13% skammtsins), aðallega í óumbreyttu formi. Eftir gjöf í bláæð er úthreinsun valsartans úr plasma um það bil 2 l/klst. og nýrnaúthreinsunin er 0,62 l/klst. (um það bil 30% af heildarúthreinsun). Helmingunartími valsartans er um það bil 6 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Börn (yngri en 18 ára)

Ekki liggja fyrir neinar upplýsingar um lyfjahvörf hjá börnum.

Aldraðir (65 ára og eldri)

Hámarksþéttni amlodipins í plasma næst á svipuðum tíma hjá ungum og öldruðum sjúklingum. Hjá öldruðum sjúklingum er tilhneiging til hægari úthreinsunar amlodipins sem leiðir til stækkunar flatarmáls undir ferli (AUC) og lengri helmingunartíma brotthvarfs. Meðaltalsgildi almenns (systemic) AUC fyrir valsartan er yfir 70% hærra hjá öldruðum en ungum og skal því gæta varúðar þegar skammtar eru stækkaðir.

Skert nýrnastarfsemi

Skert nýrnastarfsemi hefur ekki marktæk áhrif á lyfjahvörf amlodipins. Eins og gera má ráð fyrir varðandi lyf sem um gildir að nýrnaúthreinsun er einungis 30% af heildarúthreinsun úr plasma, kom ekki fram neitt gagnkvæmt samband milli nýrnastarfsemi og almennrar (systemic) útsetningar fyrir valsartani.

Skert lifrarstarfsemi

Mjög takmarkaðar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun amlodipins hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi er úthreinsun amlodipins hægari, sem leiðir til um það bil 40-60% aukningar AUC. Hjá sjúklingum með vægan til í meðallagi alvarlegan, langvarandi lifrarsjúkdóm er útsetning (metið á grundvelli gilda AUC) fyrir valsartani að meðaltali tvöföld á við það sem gerist hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum (parað miðað við aldur, kyn og líkamsþyngd). Gæta skal varúðar við notkun lyfsins handa sjúklingum með lifrarsjúkdóm (sjá

kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Amlodipin/valsartan

Aukaverkanir sem komu fram í dýrarannsóknum og skipta hugsanlega klínísku máli voru sem hér segir: Vefjameinafræðileg einkenni bólgu í kirtilhluta maga sáust hjá karlkyns rottum við útsetningu sem var um það bil 1,9 (valsartan) og 2,6 (amlodipin) föld á við ráðlögðu skammtana valsartan

160 mg og amlodipin 10 mg. Við meiri útsetningu komu fram sár og fleiður í magaslímu hjá bæði kvenkyns og karlkyns rottum. Svipaðar breytingar sáust einnig hjá hópnum sem fékk einungis valsartan (útsetning var 8,5-11,0 föld á við ráðlagðan 160 mg skammt valsartans).

Aukin tíðni og alvarleiki lútsækni (basophilia)/glærhörnunar (hyalinisation), útvíkkunar og massamyndunar (casts) nýrnapípla, sem og millivefseitilfrumbólga og ofvöxtur í miðlægum slagæðlingi kom fram við útsetningu sem var 8-13 (valsartan) og 7-8 (amlodipin) föld á við ráðlögðu skammtana valsartan 160 mg og amlodipin 10 mg. Svipaðar breytingar sáust einnig hjá hópnum sem fékk einungis valsartan (útsetning var 8,5-11,0 föld á við ráðlagðan 160 mg skammt valsartans).

Í rotturannsókn á þroska fósturvísis/fósturs sást aukin tíðni útvíkkaðra þvagleiðara, vansköpunar bringubeinsliðar og beinlausra kjúka framlappa við útsetningu sem var um það bil 12 (valsartan) og 10 (amlodipin) föld á við ráðlögðu skammtana valsartan 160 mg og amlodipin 10 mg. Útvíkkaðir þvagleiðarar sáust einnig hjá hópnum sem fékk einungis valsartan (útsetning var 12 föld á við ráðlagðan 160 mg skammt valsartans). Í þessari rannsókn komu einungis fram hófleg einkenni um eiturverkanir á móðurina (hófleg minnkun líkamsþyngdar). NOEL (no-observed-effect-level) gildi hvað varðar áhrif á þroska komu fram við 3 (valsartan) og 4 (amlodipin) falda klíníska útsetningu (metið á grundvelli AUC).

Engar vísbendingar komu fram um stökkbreytingar, litningaskemmdir eða krabbameinsvaldandi áhrif hvors lyfsins fyrir sig.

Amlodipin

Eiturverkun á æxlun

Í rannsóknum á æxlun hjá rottum og músum hefur orðið vart við seinkun gots, lengingu hríða og minni lifun unga við skammta u.þ.b. 50 sinnum stærri en hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, í mg/kg.

Skert frjósemi

Engin áhrif sáust á frjósemi hjá rottum sem fengu amlodipin (karldýr í 64 daga og kvendýr í 14 daga fyrir mökun) í skömmtum allt að 10 mg/kg/dag (8 sinnum* hámarks ráðlagður skammtur hjá mönnum, 10 mg sé miðað við mg/m2). Í annarri rannsókn, þar sem karlkyns rottur fengu amlodipin besilat í

30 daga í skömmtum sambærilegum við skammta hjá mönnum í mg/kg, varð vart við lækkuð gildi eggbússtýrihormóns (follicle-stimulating hormone, FSH) og testósteróns í plasma, auk minnkaðrar þéttni sáðfrumna og minni fjölda þroskaðra sáðfrumna og Sertoli frumna.

Krabbameinsvaldandi og stökkbreytandi áhrif

Engin merki sáust um krabbameinsvaldandi áhrif hjá rottum og músum sem fengu amlodipin í fæðu í tvö ár í styrk sem dugði til að gefa dagsskammta sem námu 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg/dag. Hæsti styrkurinn (sem hjá músum var svipaður og hámarks ráðlagður klínískur skammtur, 10 mg sé miðað við mg/m2, en hjá rottum tvisvar sinnum* stærri) var nálægt hæsta skammti sem þoldist hjá músum, en ekki hjá rottum.

Í rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum komu ekki í ljós nein áhrif sem tengdust lyfinu, hvorki á gen né litninga.

*Miðað við að líkamsþyngd sjúklings sé 50 kg

Valsartan

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroska.

Hjá rottum reyndust skammtar, sem ollu eiturverkunum á mæður (600 mg/kg/dag) og gefnir voru á síðustu dögum meðgöngu og meðan afkvæmin voru höfð á spena, hafa í för með sér skemmri lifun, minni þyngdaraukningu og seinkaðan þroska (los á úteyra og op á hlust) hjá afkvæmum (sjá kafla 4.6). Þessir skammtar hjá rottum (600 mg/kg/dag) samsvara u.þ.b. 18 földum hámarksskammti sem ráðlagður er fyrir menn miðað við mg/m2 (útreikningar miðast við að tekinn sé inn 320 mg skammtur á dag og sjúklingurinn sé 60 kg).

Íöðrum rannsóknum á öryggi en klínískum rannsóknum höfðu stórir skammtar af valsartani (200 til 600 mg/kg líkamsþyngdar) hjá rottum í för með sér lækkun á gildum rauðra blóðfrumna (rauð blóðkorn, blóðrauði, blóðkornaskil) og vísbendingar um breytingar á nýrnablóðflæði (lítið eitt aukið þvagefni í blóði og ofvöxt og lútsækni (basophilia) í nýrnapíplum hjá karldýrum). Þessir skammtar hjá

rottum (200 til 600 mg/kg/dag) samsvara u.þ.b. 6 og 18 földum hámarksskammti sem ráðlagður er fyrir menn miðað við mg/m2 (útreikningar miðast við að tekinn sé inn 320 mg skammtur á dag og sjúklingurinn sé 60 kg).

Ísilkiöpum höfðu sambærilegir skammtar í för með sér hliðstæðar breytingar, en þó alvarlegri, sérstaklega í nýrunum þar sem breytingarnar þróuðust í nýrnakvilla (nephropathy) sem hafði í för með sér hækkun á þvagefni og kreatíníni í blóði.

Ofvöxtur júxtaglómerúlarfrumna í nýrum kom einnig fram hjá báðum tegundunum Allar breytingar voru taldar stafa af lyfjafræðilegri verkun valsartans sem veldur langvarandi lágþrýstingi, sérstaklega hjá silkiöpum. Ofvöxtur júxtaglómerúlarfrumna í nýrum virðist ekki skipta neinu máli hjá mönnum sem fá meðferðarskammta af valsartani.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Dafiro 5 mg/80 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon A Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Macrogol 4000

Talkúm

Dafiro 5 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon A Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Macrogol 4000

Talkúm

Dafiro 10 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

Töflukjarni:

Örkristölluð sellulósa Crospovidon A Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Macrogol 4000

Talkúm

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PVDC þynnur. Í hverri þynnu eru 7, 10 eða 14 filmuhúðaðar töflur.

Pakkningastærðir: 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 eða 280 filmuhúðaðar töflur og fjölpakkningar sem innihalda 280 (4x70 eða 20x14) filmuhúðaðar töflur.

PVC/PVDC rifgataðar stakskammtaþynnur. Í hverri þynnu eru 7, 10 eða 14 filmuhúðaðar töflur. Pakkningastærðir: 56, 98 eða 280 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Dafiro 5 mg/80 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/371/001

EU/1/06/371/002

EU/1/06/371/003

EU/1/06/371/004

EU/1/06/371/005

EU/1/06/371/006

EU/1/06/371/007

EU/1/06/371/008

EU/1/06/371/025

EU/1/06/371/026

EU/1/06/371/027

EU/1/06/371/034

EU/1/06/371/037

Dafiro 5 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/371/009

EU/1/06/371/010

EU/1/06/371/011

EU/1/06/371/012

EU/1/06/371/013

EU/1/06/371/014

EU/1/06/371/015

EU/1/06/371/016

EU/1/06/371/028

EU/1/06/371/029

EU/1/06/371/030

EU/1/06/371/035

EU/1/06/371/038

Dafiro 10 mg/160 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/06/371/017

EU/1/06/371/018

EU/1/06/371/019

EU/1/06/371/020

EU/1/06/371/021

EU/1/06/371/022

EU/1/06/371/023

EU/1/06/371/024

EU/1/06/371/031

EU/1/06/371/032

EU/1/06/371/033

EU/1/06/371/036

EU/1/06/371/039

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. janúar 2007

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 16. janúar 2012

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf