Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDaklinza
ATC-kóðiJ05AX14
Efnidaclatasvir dihydrochloride
FramleiðandiBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur erum að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Daklinza 30 mg filmuhúðaðar töflur

Daklinza 60 mg filmuhúðaðar töflur

Daklinza 90 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Daklinza 30 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur daclatasvirtvíhýdróklóríð sem jafngildir 30 mg af daclatasviri.

Daklinza 60 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur daclatasvirtvíhýdróklóríð sem jafngildir 60 mg af daclatasviri.

Daklinza 90 mg filmuhúðaðar töflur

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur daclatasvirtvíhýdróklóríð sem jafngildir 90 mg af daclatasviri.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver 30-mg filmuhúðuð tafla inniheldur 58 mg af laktósa (vatnsfríum).

Hver 60-mg filmuhúðuð tafla inniheldur 116 mg af laktósa (vatnsfríum).

Hver 90-mg filmuhúðuð tafla inniheldur 173 mg af laktósa (vatnsfríum).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Daklinza 30 mg filmuhúðaðar töflur

Græn tvíkúpt fimmhyrnd tafla 7,2 mm x 7,0 mm í þvermál með „BMS“ á annarri hliðinni og „213“ á hinni.

Daklinza 60 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósgræn tvíkúpt fimmhyrnd tafla 9,1 mm x 8,9 mm í þvermál með „BMS“ á annarri hliðinni og „215“ á hinni.

Daklinza 90 mg filmuhúðaðar töflur

Ljósgræn tvíkúpt kringlótt tafla 10,16 mm í þvermál með „BMS“ á annarri hliðinni og „011“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Daklinza er ætlað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum við langvinnri lifrarbólgu C (HCV) hjá fullorðnum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

Fyrir HCV arfgerðarsértæka virkni, sjá kafla 4.4 og 5.1.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Daklinza á að hefja og vera undir eftirliti læknis með reynslu í meðferð á langvinnri lifrarbólgu C.

Skammtar

Ráðlagður skammtur Daklinza er 60 mg einu sinni á dag til inntöku með mat eða án.

Daklinza verður að gefa í samsettri meðferð með öðrum lyfjum. Sjá einnig samantektir á eiginleikum annarra lyfja í meðferðinni áður en meðferð með Daklinza er hafin.

Tafla 1: Leiðbeiningar um meðferð með Daklinza í samsettri meðferð án interferóns

Sjúklingaþýði*

 

Meðferð og meðferðarlengd

 

 

 

 

HCV arfgerð 1 eða 4

Sjúklingar án skorpulifrar

 

Daklinza + sofosbuvir í 12 vikur

 

 

 

Sjúklingar með skorpulifur

 

 

CP A eða B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin í 12 vikur

 

 

eða

 

 

Daklinza + sofosbuvir (án ribavirin) í 24 vikur

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin í 24 vikur

 

 

(sjá kafla 4.4 og 5.1)

 

 

 

 

HCV arfgerð 3

Sjúklingar án skorpulifrar

 

Daklinza + sofosbuvir í 12 vikur

 

 

 

Sjúklingar með skorpulifur

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin í 24 vikur

 

 

(sjá kafla 5.1)

 

 

Endurtekin HCV sýking eftir lifrarígræðslu (arfgerð 1, 3 eða 4)

Sjúklingar án skorpulifrar

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin í 12 vikur

 

 

(sjá kafla 5.1)

 

 

 

Sjúklingar með CP A eða B skorpulifur

 

 

Arfgerð 1 eða 4

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirin í 12 vikur

Arfgerð 3

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin í 24 vikur

 

 

 

Sjúklingar með CP C skorpulifur

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin í 24 vikur

 

 

(sjá kafla 4.4 og 5.1)

 

 

 

CP: Child Pugh

 

 

* Felur í sér sjúklinga sem eru einnig með HIV. Fyrir skammtaleiðbeiningar HIV veirulyfja, sjá kafla 4.5.

Daklinza + peginterferón alfa + ribavirin

Mælt er með þessari meðferð sem valkosti fyrir sjúklinga með arfgerð 4 án skorpulifrar eða með starfhæfa skorpulifur. Daklinza er gefið í 24 vikur í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini í 24-48 vikur.

-Ef HCV RNA er ógreinanlegt í meðferðarviku 4 og 12 á að halda áfram meðferð með öllum þremur lyfjunum í samtals 24 vikur.

-Ef HCV RNA er ógreinanlegt, þó ekki bæði í meðferðarviku 4 og 12, á að hætta notkun Daklinza eftir 24 vikur og halda áfram meðferð með peginterferóni alfa og rabavirini í samtals 48 vikur.

Leiðbeiningar um skömmtun ribavirins

Skammtur ribavirins í samsettri meðferð með Daklinza byggist á þyngd (1.000 mg hjá sjúklingum < 75 kg og 1.200 mg hjá sjúklingum ≥ 75 kg). Sjá samantekt á eiginleikum ribavirins.

Fyrir sjúklinga með Child-Pugh A, B, eða C skorpulifur eða endurtekna HCV sýkingu eftir lifrarígræðslu er upphafsskammtur ribavirins 600 mg daglega með mat. Ef upphafsskammturinn þolist vel má auka skammtinn í að hámarki 1.000-1.200 mg á dag (miðað við 75 kg). Ef upphafsskammturinn þolist ekki vel á að minnka skammtinn eins og við á klínískt miðað við úthreinsun blóðrauða og kreatíníns (sjá töflu 2).

Tafla 2: Leiðbeiningar um skömmtun ribavirins við samhliða gjöf Daklinza hjá sjúklingum með skorpulifur eða eftir ígræðslu

Rannsóknargildi/klínísk viðmið

Leiðbeiningar um skömmtun ribavirins

Blóðrauði

 

> 12 g/dl

600 mg daglega

> 10 til ≤ 12 g/dl

400 mg daglega

> 8,5 til ≤ 10 g/dl

200 mg daglega

≤ 8,5 g/dl

Hætta gjöf ribavirins

Kreatínínúthreinsun

 

> 50 ml/mín.

Fylgja leiðbeiningum hér að ofan fyrir

 

blóðrauða

> 30 til ≤ 50 ml/mín.

200 mg annan hvern dag

≤ 30 ml/mín. eða blóðskilun

Hætta gjöf ribavirins

 

 

Breytingar á skömmtum, meðferðarhlé og stöðvun meðferðar

Ekki er mælt með breytingu á skömmtum Daklinza til að ná stjórn á aukaverkunum. Ef nauðsynlegt er að gera hlé á meðferð lyfs vegna aukaverkana þá má ekki gefa Daklinza sem einlyfjameðferð.

Reglur um stöðvun meðferðar með veiruhemlandi lyfjum sem eiga við um samsetninguna Daklinza ásamt sofobusvir eru ekki fyrir hendi.

Stöðvun meðferðar hjá sjúklingum með ófullnægjandi veirufræðilega svörun meðan á meðferð með Daklinza, peginterferóni alfa og ribavirin stendur

Ólíklegt er að sjúklingar með ófullnægjandi veirufræðilega svörun meðan á meðferðinni stendur nái viðvarandi veirufræðilegri svörun (SVR) því er mælt með að meðferð sé hætt hjá þessum sjúklingum, HCV RNA viðmið sem gefa til kynna að hætta skuli meðferð (þ.e. reglur um stöðvun meðferðar) koma fram í töflu 3.

Tafla 3: Reglur um stöðvun meðferðar hjá sjúklingum sem fá Daklinza í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini með ófullnægjandi veirufræðilega svörun á meðferðartíma

HCV RNA

Aðgerð

 

 

Meðferð viku 4: > 1000 a.e./ml

Hætta meðferð með Daklinza, peginterferóni alfa og

 

ribavirini

 

 

Meðferð viku 12: > 25 a.e./ml

Hætta meðferð með Daklinza, peginterferóni alfa og

 

ribavirini

 

 

Meðferð viku 24: ≥ 25 a.e./ml

Hætta meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini (meðferð

 

með Daklinza er lokið í viku 24)

 

 

Skammtaleiðbeiningar fyrir lyf sem notuð eru samhliða Öflugir hemlar sýtókróm P450 ensíma 3A4 (CYP3A4)

Skammt Daklinza á að minnka í 30 mg einu sinni á dag þegar það er gefið samhliða öflugum CYP3A4 hemlum.

Meðalöflugir CYP3A4 virkjar

Skammt Daklinza á að auka í 90 mg einu sinni á dag þegar það er gefið samhliða meðalöflugum CYP3A4 virkjum. Sjá kafla 4.5.

Skömmtum sem er sleppt

Ef skammtur af Daklinza gleymist á sjúklingurinn að taka skammtinn eins fljótt og auðið er innan 20 klst. frá áætluðum tíma. Ef munað er eftir skammtinum eftir meira en 20 klst. frá áætluðum tíma á að sleppa skammtinum og taka næsta skammt á réttum tíma.

Sérstakir hópar

Aldraðir

Ekki þarf að aðlaga skammt Daklinza hjá sjúklingum ≥ 65 ára (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammt Daklinza hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi óháð alvarleikastigi (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga skammt Daklinza hjá sjúklingum með vægt skerta (Child-Pugh A, stig 5-6), meðalskerta (Child-Pugh B, stig 7-9) eða verulega skerta (Child-Pugh C, stig ≥ 10) lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Daklinza hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Daklinza er ætlað til inntöku með mat eða án. Töfluna á að gleypa heila. Filmuhúðuðu töfluna á hvorki að tyggja né mylja þar sem virka efnið bragðast óþægilega.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki á að nota Daklinza þegar það er notað í samsettri meðferð með lyfjum sem eru öflugir virkjar sýtókróm P450 3A4 (CYP3A4) og P-glýkóflutningspróteins (P-gp) þar sem það getur dregið úr útsetningu og verkun Daklinza. Þessi virku efni eru m.a. en takmarkast ekki við fenytoin,

carbamazepin, oxcarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, dexamethason til altækrar notkunar og náttúrulyfið jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Daklinza má ekki gefa sem einlyfjameðferð. Daklinza á að gefa í samsettri meðferð með öðrum lyfjum til meðferðar á langvinnri HCV sýkingu (sjá kafla 4.1 og 4.2).

Alvarlegur hægtaktur og gáttasleglarof

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar Daklinza er notað í samsetningu með sofosbuvir og samhliða amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða. Verkunarhátturinn hefur ekki verið staðfestur.

Samhliða notkun amíódaróns var takmörkuð í klíníska fasanum við þróun sofosbuvir ásamt veirulyfjum með beina verkun. Tilvikin eru hugsanlega lífshættuleg og því skal aðeins nota amíódarón hjá sjúklingum sem fá Daklinza og sofosbuvir þegar önnur lyf við hjartsláttartruflunum þolast ekki eða ef notkun þeirra er frábending.

Sé samhliða notkun amíódaróns talin nauðsynleg er mælt með nánu eftirliti með sjúklingum við upphaf notkunar Daklinza í samsetningu með sofobuvir. Sjúklingar, sem staðfest hefur verið að séu í mikilli hættu á að fá hægtakt, skulu vera undir stöðugu eftirliti í 48 klst. við viðunandi aðstæður fyrir klínískt eftirlit.

Vegna langs helmingunartíma amíódaróns skal einnig hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingum sem hafa hætt að nota amíódarón á síðustu mánuðum þegar þeir hefja notkun Daklinza í samsetningu með sofosbuvir.

Einnig skal láta alla sjúklinga, sem fá Daklinza og sofosbuvir í samsetningu með amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða, vita af einkennum hægtakts og gáttaslegalrofs og þeim ráðlagt að leita læknisaðstoðar án tafar ef þeir fá þessi einkenni.

Arfgerðarsértæk virkni

Ráðlögð meðferð við mismunandi arfgerðum HCV sjá kafla 4.2. Arfgerðarsértæk veiruvirkni og klínísk verkun, sjá kafla 5.1.

Upplýsingar sem styðja meðferð með Daklinza og sofobuvir hjá sjúklingum með arfgerð 2 eru takmarkaðar.

Upplýsingar úr ALLY-3 (AI444218) rannsókninni styðja 12-vikna meðferð með Daklinza + sofosbuvir hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið meðferð áður og sjúklingum sem hafa fengið meðferð og eru með með sýkingu af arfgerð 3 og ekki með skorpulifur. Lægri tíðni viðvarandi veirufræðilegrar svörunar sást hjá sjúklingum með skorpulifur (sjá kafla 5.1). Upplýsingar úr meðferðaráætlun um notkun í sérstökum tilvikum (compassionate use programme) hjá sjúklingum með sýkingu af arfgerð 3 og skorpulifur styðja notkun Daklinza + sofosbuvir í 24 vikur hjá þessum sjúklingum. Þýðing þess að bæta ribavirini við meðferðina er ekki ljós (sjá kafla 5.1).

Klínísk gögn sem styðja notkun Daklinza og sofosbuvirs hjá sjúklingum með HCV arfgerð 4 og 6 eru takmörkuð. Engin klínísk gögn eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum með arfgerð 5 (sjá kafla 5.1).

Sjúklingar með Child-Pugh C lifrarsjúkdóm

Öryggi og verkun Daklinza við meðferð á HCV hjá sjúklingum með Child-Pugh C lifrarsjúkdóm hefur verið staðfest í klínísku rannsókninni ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirin í

12 vikur) hins vegar var tíðni SVR lægri en hjá sjúklingum með Child-Pugh A og B. Því er mælt með hefðbundinni Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirin meðferðaráætlun í 24 vikur hjá sjúklingum með Child-Pugh C (sjá kafla 4.2 og 5.1). Ribavirini má bæta við út frá einstaklingsbundnu klínísku mati.

HCV/HBV (lifrarbólgu B) samhliða sýking

Tilfelli um endurvirkjun lifrarbólguveiru B (HBV), sem sum hafa leitt til dauða, hafa verið tilkynnt meðan á meðferð stóð eða strax eftir meðferð með veirulyfjum með beina verkun. Áður en meðferð er hafin ætti að framkvæma HBV skimun hjá öllum sjúklingum. Hætta er á endurvirkjun HBV hjá

sjúklingum með HBV/HCV samsýkingu og ættu þeir því að vera undir eftirliti og meðhöndlaðir í samræmi við klínískar leiðbeiningar.

Endurmeðferð með daclatasviri

Áhrif Daklinza sem hluti endurmeðferðar hjá sjúklingum eftir fyrri meðferð með NS5A hemli hafa ekki verið staðfest.

Meðganga og kröfur um getnaðarvarnir

Daklinza er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir. Halda skal áfram notkun fullkomlega öruggra getnaðarvarna í 5 vikur eftir að meðferð með Daklinza er lokið (sjá kafla 4.6).

Þegar Daklinza er notað í samsettri meðferð með ribavirini eiga frábendingar og varnaðarorð þess lyfs við. Fram hafa komið veruleg vanskapandi og/eða fósturvísisdeyðandi áhrif hjá öllum dýrategundum útsettum fyrir ribavirini. Þess vegna verður að gæta fyllstu varúðar til að koma í veg fyrir þungun hjá kvenkynssjúklingum og hjá kvenkynsrekkjunautum karlkynssjúklinga (sjá samantekt á eiginleikum ribavirins).

Milliverkanir við lyf

Samhliða gjöf Daklinza og annarra lyfja getur breytt þéttni annarra lyfja og önnur lyf geta breytt þéttni daclatasvirs. Sjá kafla 4.3 varðandi lyf sem ekki má nota samhliða Daklinza þar sem þau geta hugsanlega dregið úr verkun þess. Sjá kafla 4.5 upplýsingar um staðfestar og aðrar hugsanlega marktækar lyfjamilliverkanir.

Börn

Ekki er mælt með notkun Daklinza hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára þar sem öryggi og verkun hefur ekki verið staðfest hjá þessum hópi.

Mikilvægar upplýsingar um nokkur innihaldsefni Daklinza

Daklinza inniheldur laktósa. Sjúklingar með sjaldgæfa erfðakvilla, galaktósaóþol, Lapp laktasa skort eða glúkósa-galaktósa vanfrásog eiga ekki að taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Frábendingar við samhliða notkun (sjá kafla 4.3)

Ekki á að nota Daklinza í samsettri meðferð með öflugum CYP3A4 virkjum og P-gp t.d. fenytoin, carbamazepin, oxcarbazepin, fenobarbital, rifampicin, rifabutin, rifapentin, dexamethason til altækrar notkunar og náttúrulyfinu jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) þar sem þau geta dregið úr útsetningu og verkun Daklinza.

Hugsanlegar milliverkanir við önnur lyf

Daclatasvir er hvarfefni CYP3A4, P-gp og flutningspróteins fyrir lífrænar katjónir (OCT)°1. Öflugir eða meðalöflugir CYP3A4 og P-gp virkjar geta dregið úr plasmaþéttni og áhrifum daclatasvirs. Ekki má gefa öfluga CYP3A4 og P-gp virkja samhliða þótt mælt sé með aðlögun Daklinza skammta þegar það er gefið samhliða meðalöflugum eða öflugum CYP3A4 og P-gp virkjum (sjá töflu 4). Öflugir CYP3A4 hemlar geta aukið plasmagildi daclatavirs. Mælt er með aðlögun skammta Daklinza þegar það er gefið samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá töflu 4). Ólíklegt er að samhliða gjöf lyfja sem hamla virkni P-gp eða OCT1 hafi teljandi áhrif á útsetningu fyrir daclatasviri.

Daclatasvir er hemill P-gp, flutningsfjölpeptíðs fyrir lífrænar anjónir (OATP), OCT 1 og BCRP (breast cancer resistance prótein). Gjöf Daklinza getur aukið altæka útsetningu fyrir lyfjum sem eru hvarfefni P-gp, OATP 1B1, OCT1 eða BCRP og getur aukið eða lengt verkunina og aukaverkanir. Gæta skal varúðar þegar lyfið er með þröngt meðferðar bil (sjá töflu 4).

Daclatasvir sem er mjög vægur CYP3A4 virki dró um 13% úr útsetningu fyrir midazolami. Þar sem þetta hefur takmörkuð áhrif er skammtaaðlögun CYP3A4 hvarfefna sem eru gefin samhliða ekki nauðsynleg.

Sjá samantekt á eiginleikum annarra lyfja í meðferðinni varðandi milliverkanaupplýsingar.

Sjúklingar sem fá meðferð með K-vítamínhemlum

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit með INR-gildum þar sem lifrarstarfsemi getur breyst meðan á meðferð með Daklinza stendur.

Tafla með milliverkunum

Í töflu 4 koma upplýsingar fram úr rannsóknum á milliverkunum við daclatasvir m.a. klínískar leiðbeiningar um staðfestar eða mögulegar milliverkanir sem skipta máli. Klínískt mikilvæg aukning á þétti er gefin til kynna sem “↑”, klínískt mikilvæg lækkun sem “↓”, breyting sem hefur ekki klíníska þýðingu “↔”. Ef faldmeðaltal er þekkt eru 90% öryggismörk (CI) í sviga. Rannsóknirnar í töflu 4 voru gerðar á heilbrigðum fullorðnum nema annað sé´tekið fram. Upplýsingarnar í töflunni eru ekki tæmandi.

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

VEIRUHEMLANADI LYF, HCV

 

 

 

 

Núkleótíð hliðstæðu pólýmerasahemill

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg einu sinni

↔ Daclatasvir*

Hvorki þarf að aðlaga skammta

á dag

AUC: 0,95 (0,82; 1,10)

Daklinza né sofosbuvirs.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 0,88 (0,78; 0,99)

 

dag)

Cmin: 0,91 (0,71; 1,16)

 

Rannsókn gerð á sjúklingum

GS-331007**

 

með langvinna HCV sýkingu

AUC: 1,0 (0,95; 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77; 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35; 1,53)

 

 

*Samanburður við daclatasvir var eldri

 

 

viðmiðun (niðurstöður úr 3

 

 

rannsóknum með daclatasvir 60 mg

 

 

einu sinni á dag með peginterferóni

 

 

alfa og ribavirin),

 

 

**GS-331007 er aðalumbrotsefni

 

 

forlyfsins sofobuvirs í blóði.

 

Próteasahemlar

 

 

 

 

 

Boceprevir

Milliverkanir hafa ekki verið

Skammt Daklinza á að minnka í

 

rannsakaðar.

30 mg einu sinni á dag þegar það

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

er gefið ásamt boceprevir eða

 

völdum boceprevirs:

öðrum öflugum CYP3A4

 

↑ Daclatasvir

hemlum.

 

 

 

Simeprevir 150 mg einu sinni

↑ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

á dag

AUC: 1,96 (1,84; 2,10)

Daklinza né simeprevirs.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,50 (1,39; 1,62)

 

dag)

Cmin: 2,68 (2,42; 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

AUC: 1,44 (1,32; 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27; 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33; 1,67)

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Telaprevir 500 mg á 12 klst.

↑ Daclatasvir

Skammt Daklinza á að minnka í

fresti

AUC: 2,32 (2,06; 2,62)

30 mg einu sinni á dag þegar það

(daclatasvir 20 mg einu sinni á

Cmax: 1,46 (1,28; 1,66)

er gefið ásamt telapreviri eða

dag)

 

öðrum öflugum CYP3A4

 

↔ Telaprevir

hemlum.

 

AUC: 0,94 (0,84; 1,04)

 

 

Cmax: 1,01 (0,89; 1,14)

 

 

↑ Daclatasvir

 

Telaprevir 750 mg á 8 klst.

AUC: 2,15 (1,87; 2,48)

 

Cmax: 1,22 (1,04; 1,44)

 

fresti

 

 

(daclatasvir 20 mg einu sinni á

↔ Telaprevir

 

dag)

AUC: 0,99 (0,95; 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95; 1,09)

 

 

CYP3A4 hömlun af völdum

 

 

telaprevirs

 

Önnur HCV veiruhemlandi lyf

 

 

 

 

 

Peginterferón alfa 180 míkróg

↔ Daclatasvir

Ekki þarf að aðlaga skammta

einu sinni í viku og ribavirin

AUC: ↔

Daklinza, peginterferóns alfa eða

1.000 mg eða 1.200 mg/dag í

Cmax: ↔

ribavirins.

tveimur skömmtum

Cmin: ↔

 

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

 

 

dag)

↔ Peginterferón alfa

 

Rannsókn gerð á sjúklingum

Cmin: ↔

 

 

 

með langvinna HCV

↔ Ribavirin

 

 

AUC: 0,94 (0.80; 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79; 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82; 1,17)

 

 

*Lyfjahvarfabreytur daclatasvirs þegar

 

 

það er gefið með peginterferóni alfa og

 

 

ribavirini í rannsókninni voru svipaðar

 

 

þeim sem komu fram í rannsókn hjá

 

 

sjúklingum með HCV sem fengu

 

 

daclatasvir einlyfjameðferð í 14 daga.

 

 

Lággildi lyfjahvarfa fyrir peginterferón

 

 

alfa hjá sjúklingum sem fengu

 

 

peginterferón alfa, ribavirin og

 

 

daclatasvir voru svipuð og hjá

 

 

sjúklingum sem fengu peginterferón

 

 

alfa, ribavirin og lyfleysu,

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

VEIRUHEMLANDI LYF, HIV

eða HBV

 

 

 

 

Próteasahemlar)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

Skammt Daklinza á að minnka í

100 mg einu sinni á dag

AUC*: 2,10 (1,95; 2,26)

30 mg einu sinni á dag þegar það

(daclatasvir 20 mg einu sinni á

Cmax *: 1,35 (1,24; 1,47)

er gefið ásamt

dag)

Cmin*: 3,65 (3,25; 4,11)

atazanaviri/ritonaviri,

 

 

atazanaviri/cobicistat eða öðrum

 

CYP3A4 hömlun af völdum ritonavirs

öflugum CYP3A4 hemlum.

 

*niðurstöður eru aðlagaðar að 60 mg

 

 

skammti,

 

Atazanavir/cobicistat

Milliverkanir hafa ekki verið

 

 

rannsakaðar.

 

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

 

 

völdum atazanavirs/cobicistats:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Ekki þarf að aðlaga skammta

100 mg einu sinni á dag

AUC: 1,41 (1,32; 1,50)

Daklinza 60 mg einu sinni á dag,

(daclatasvir 30 mg einu sinni á

Cmax: 0,77 (0,70; 0,85)

darunavirs/ritonavirs (800/100 mg

dag)

 

einu sinni á dag eða 600/100 mg

 

↔ Darunavir

tvisvar á dag) eða

 

AUC: 0,90 (0,73; 1,11)

darunavirs/cobicistats.

 

Cmax: 0,97 (0,80; 1,17)

 

 

Cmin: 0,98 (0,67; 1,44)

 

Darunavir/cobicistat

Milliverkanir hafa ekki verið

 

 

rannsakaðar.

 

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

100 mg tvisvar á dag

AUC: 1,15 (1,07; 1,24)

Daklinza 60 mg einu sinni á dag

(daclatasvir 30 mg einu sinni á

Cmax: 0,67 (0,61; 0,74)

né lopinavirs/ritonavirs.

dag)

↔ Lopinavir*

 

 

 

 

AUC: 1,15 (0,77; 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06; 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46; 5,07)

 

 

* áhrif af 60 mg daclatasvirs á

 

 

lopinavir geta verið meiri.

 

Nukleósíð/nukleótíð bakritahemlar

(NRTIs)

 

 

 

 

Tenofovir disoproxil fumarat

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

300 mg einu sinni á dag

AUC: 1,10 (1,01; 1,21)

Daklinza né tenofovirs.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,06 (0,98; 1,15)

 

dag)

Cmin: 1,15 (1,02; 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

AUC: 1,10 (1,05; 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89; 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10; 1,24)

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Lamivudin

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

Zidovudin

rannsakaðar.

Daklinza né NRTI.

Emtricitabin

Áætlað:

 

Abacavir

↔ Daclatasvir

 

Didanosin

↔ NRTI

 

Stavudin

 

 

Bakritahemlar sem ekki eru nucleotíð (NNRTIs)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg einu sinni á

↓ Daclatasvir

Skammt Daklinza á að auka í

dag

AUC*: 0,68 (0,60; 0,78)

90 mg einu sinni á dag þegar það

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax *: 0,83 (0,76; 0,92)

er gefið ásamt efavirenzi.

dag/120 mg einu sinni á dag)

Cmin*: 0,41 (0,34; 0,50)

 

 

Virkjun CYP3A4 fyrir tilstilli

 

 

efavirenz

 

 

* niðurstöður eru aðlagaðar að 60 mg

 

 

skammti

 

Etravirin

Milliverkanir hafa ekki verið

Vegna ófullnægjandi upplýsinga

Nevirapin

rannsakaðar.

er ekki mælt með að Daklinza sé

 

Áætlað vegna CYP3A4 virkjunar af

gefið samhliða etravirini eða

 

völdum etravirins eða nevirapins:

nevirapini.

 

↓ Daclatasvir

 

Rilpivirin

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

 

rannsakaðar.

Daklinza né rilpivirins.

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Rilpivirin

 

Integrasahemlar

 

 

 

 

 

Dolutegravir 50 mg einu sinni

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

á dag

AUC: 0,98 (0,83; 1,15)

Daklinza né dolutegravir.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)

 

dag)

Cmin: 1,06 (0,88; 1,29)

 

 

↑ Dolutegravir

 

 

AUC: 1,33 (1,11; 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07;1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25; 1,68)

 

 

Hömlun P-gp og BCRP af völdum

 

 

daclatasvirs

 

Raltegravir

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

 

rannsakaðar.

Daklinza né raltegravir.

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, cobicistat,

Milliverkanir hafa ekki verið

Skammt Daklinza á að minnka í

emtricitabin, tenofovir

rannsakaðar fyrir þessa samsettu töflu

30 mg einu sinni á dag þegar það

disoproxil fumarat

með föstum skammti.

er gefið samhliða cobicistat eða

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

öðrum öflugum CYP3A4

 

völdum cobicistats:

hemlum.

 

↑ Daclatasvir

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Samrunahemlar

 

 

 

 

 

Enfuvirtið

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

 

rannsakaðar.

Daklinza né enfuvirtiðs.

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Enfuvirtið

 

CCRS viðtakahemill

 

 

 

 

 

Maraviroc

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

 

rannsakaðar.

Daklinza né maravirocs.

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Maraviroc

 

SÝRUHEMJANDILYF

 

 

 

 

 

H2-viðtakablokkar

 

 

 

 

 

Famotidin 40 mg stakur

↔ Daclatasvir

Ekki þarf að aðlaga skammt

skammtur

AUC: 0,82 (0,70; 0,96)

Daklinza.

(daclatasvir 60 mg stakur

Cmax: 0,56 (0,46; 0,67)

 

skammtur)

Cmin: 0,89 (0,75; 1,06)

 

 

Aukið sýrustig í maga

 

Prótonpumpuhemlar

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg einu sinni á

↔ Daclatasvir

Ekki þarf að aðlaga skammt

dag

AUC: 0,84 (0,73; 0,96)

Daklinza.

(daclatasvir 60 mg stakur

Cmax: 0,64 (0,54; 0,77)

 

skammtur)

Cmin: 0,92 (0,80; 1,05)

 

 

Aukið sýrustig í maga

 

BAKTERÍUHEMJANDI LYF

 

 

Clarithromycin

Milliverkanir hafa ekki verið

Skammt Daklinza á að minnka í

Telithromycin

rannsakaðar.

30 mg einu sinni á dag við

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

samhliða gjöf clarithromycins,

 

völdum bakteríuhemjandi lyfsins:

telithromycins eða annarra öflugra

 

↑ Daclatasvir

CYP3A4 hemla.

 

 

 

Erythromycin

Milliverkanir hafa ekki verið

Gjöf Daklinza ásamt

 

rannsakaðar.

erythromycini getur leitt til

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

aukinnar þéttni daclatasvirs. Gæta

 

völdum bakteríuhemjandi lyfsins:

skal varúðar.

 

↑ Daclatasvir

 

Azithromycin

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

Ciprofloxacin

rannsakaðar.

Daklinza, azithromycins né

 

Áætlað:

ciprofloxacins.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Azithromycin eða ciprofloxacin

 

SEGAVARNARLYF

 

 

 

 

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Dabigatran etexilat

Milliverkanir hafa ekki verið

Eftirlit með öryggi er ráðlagt við

 

rannsakaðar.

upphaf meðferðar með Daklinza

 

Áætlað vegna hömlunar P-gp af

hjá sjúklingum sem fá dabigatran

 

völdum daclatasvirs:

etexilat eða önnur P-gp hvarfefni

 

↑ Dabigatran etexilat

(í þörmum) sem eru með þröngt

 

 

verkunarbil.

Warfarin og aðrir K-

Milliverkanir hafa ekki verið

Hvorki þarf að aðlaga skammta

vítamínhemlar

rannsakaðar.

Daklinza né warfarins. Ráðlagt er

 

Áætlað:

er að hafa náið eftirlit með INR-

 

↔ Daclatasvir

gildum fyrir alla K-vítamín

 

↔ Warfarin

hemla. Þetta er vegna hugsanlegra

 

 

breytinga á starfsemi lifrar meðan

 

 

á meðferð með Daklinza stendur.

KRAMPALEYSANDI LYF

 

 

 

 

 

Carbamazepin

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki á að gefa Daklinza samhliða

Oxcarbazepin

rannsakaðar.

carbamazepini, oxcarbazepini,

Fenobarbital

Áætlað vegna CYP3A4 virkjunar af

fenobarbital, fenytoin eða öðrum

Fenytoin

völdum krampalyfsins:

öflugum CYP3A4 virkjum (sjá

 

↓ Daclatasvir

kafla 4.3).

ÞUNGLYNDISLYF

 

 

 

 

Sértækir serotonín endurupptöku hemlar

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg einu sinni

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

á dag

AUC: 1,12 (1,01; 1,26)

Daklinza né escitaloprams.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,14 (0,98; 1,32)

 

dag)

Cmin: 1,23 (1,09; 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

AUC: 1,05 (1,02; 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92; 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04; 1,16)

 

SVEPPALYF

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg einu sinni

↑ Daclatasvir

Skammt Daklinza á að minnka í

á dag

AUC: 3,00 (2,62; 3,44)

30 mg einu sinni á dag þegar það

(daclatasvir 10 mg stakur

Cmax: 1,57 (1,31; 1,88)

er gefið ásamt ketoconazoli eða

skammtur)

 

öðrum öflugum CYP3A4

 

CYP3A4 hömlun fyrir tilstilli

hemlum.

 

ketoconazols

 

Itraconazol

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Posaconazol

rannsakaðar.

 

Voriconazol

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

 

 

völdum sveppalyfsins:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

Milliverkanir hafa ekki verið

Gert er ráð fyrir lítilsháttar

 

rannsakaðar.

aukningu á þéttni daclatasvirs en

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

hvorki þarf að aðlaga skammta

 

völdum sveppalyfsins:

Daklinza né fluconazols.

 

↑ Daclatasvir

 

 

↔ Fluconazol

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

 

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

 

LYF VIÐ MÝKÓBAKTERÍUM

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicin 600 mg einu sinni

 

↓ Daclatasvir

Ekki á að gefa Daklinza samhliða

á dag

 

AUC: 0,21 (0,19; 0,23)

rifampicini, rifabutini, rifapentini

(daclatasvir 60 mg stakur

 

Cmax: 0,44 (0,40; 0,48)

eða öðrum öflugum CYP3A4

skammtur)

 

CYP3A4 virkjum fyrir tilstilli

virkjum (sjá kafla 4.3).

 

 

 

 

 

rifampicins

 

Rifabutin

 

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Rifapentin

 

rannsakaðar.

 

 

 

Áætlað vegna CYP3A4 virkjunar af

 

 

 

völdum lyfs við mýkóbakteríum:

 

 

 

↓ Daclatasvir

 

HJARTA- OG ÆÐALYF

 

 

 

 

 

 

Lyf við hjartsláttartruflunum

 

 

 

 

 

Digoxin 0,125 mg einu sinni á

 

↑ Digoxin

Digoxin á að nota með varúð þegar

dag

 

AUC: 1,27 (1,20; 1,34)

það er gefið ásamt Daklinza.

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

 

Cmax: 1,65 (1,52; 1,80)

Upphafsskammtur digoxins á að

dag)

 

Cmin: 1,18 (1,09; 1,28)

vera sem lægstur. Fylgjast á með

 

 

 

sermisþéttni digoxins og skammt

 

 

 

digoxins á að smáauka þar til

 

 

P-gp hömlum fyrir tilstilli daclatasvirs

æskilegum klínískum áhrifum er

 

 

 

náð.

Amíódarón

 

Milliverkanir hafa ekki verið

Notið aðeins ef enginn annar

 

 

rannsakaðar.

valkostur er fyrir hendi. Mælt er

 

 

 

með nánu eftirliti ef lyfið er

 

 

 

notað samhliða Daklinza í

 

 

 

samsetningu með sofosbuvir (sjá

 

 

 

kafla 4.4 og 4.8).

Kalsíumgangalokar

 

 

 

 

 

 

Diltiazem

 

Milliverkanir hafa ekki verið

Samhliða gjöf Daklinza og

Nifedipin

 

rannsakaðar.

einhverra þessara

Amlodipin

 

Áætlað vegna CYP3A4 hömlunar af

kalsíumgangaloka getur aukið

 

 

völdum kalsíumgangalokans:

þéttni daclatasvirs. Gæta skal

 

 

↑ Daclatasvir

varúðar.

Verapamil

 

Milliverkanir hafa ekki verið

Samhliða gjöf Daklinza og

 

 

rannsakaðar.

verapamils getur aukið þéttni

 

 

Áætlað vegna CYP3A4 og P-gp

daclatasvirs. Gæta skal varúðar.

 

 

hömlunar af völdum verapamils:

 

 

 

↑ Daclatasvir

 

BARKSTERAR

 

 

 

Dexamethason til altækrar

 

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki á að gefa Daklinza samhliða

notkunar

 

rannsakaðar.

dexamethasoni til altækrar

 

 

Áætlað vegna CYP3A4 virkjunar af

notkunar eða öðrum öflugum

 

 

völdum dexamethasons:

CYP3A4 virkjum (sjá kafla 4.3).

 

 

↓ Daclatasvir

 

NÁTTÚRULYF

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Jóhannesarjurt (Hypericum

Milliverkanir hafa ekki verið

Ekki á að gefa Daklinza samhliða

perforatum)

rannsakaðar.

jóhannesarjurt eða öðrum

 

Áætlað vegna CYP3A4 virkjunar af

öflugum CYP3A4 virkjum (sjá

 

völdum jóhannesarjurtar:

kafla 4.3).

 

↓ Daclatasvir

 

GETNAÐARVARNARLYF,

HORMÓN

 

 

 

 

Ethinylestradiol 35 míkróg

↔ Ethinylestradiol

Mælt er með notkun

einu sinni á dag í 21 dag +

AUC: 1,01 (0,95; 1,07)

getnaðarvarnarlyfja til inntöku

norgestimat

Cmax: 1,11 (1,02; 1,20)

sem innihalda ethinylestradiol

0,180/0,215/0,250 mg einu

 

35 míkróg og norgestimat

sinni á dag í 7/7/7 daga

↔ Norelgestromin

0,180/0,215/0,250 mg þegar

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

AUC: 1,12 (1,06; 1,17)

Daklinza er notað. Önnur

dag)

Cmax: 1,06 (0,99; 1,14)

getnaðarvarnarlyf til inntöku hafa

 

↔ Norgestrel

ekki verið rannsökuð.

 

 

 

AUC: 1,12 (1,02; 1,23)

 

 

Cmax: 1,07 (0,99; 1,16)

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

 

 

 

Cyclosporin 400 mg stakur

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

skammtur

AUC: 1,40 (1,29; 1,53)

Daklinza né neðangreindra lyfja

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,04 (0,94; 1,15)

þegar Daklinza er gefið ásamt

dag)

Cmin: 1,56 (1,41; 1,71)

cyclosporini, tacrolimus,

 

 

sirolimus eða mycophenolat

 

↔ Cyclosporin

mofetili.

 

AUC: 1,03 (0,97; 1,09)

.

 

Cmax: 0,96 (0,91; 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg stakur

↔ Daclatasvir

 

skammtur

AUC: 1,05 (1,03; 1,07)

 

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 1,07 (1,02; 1,12)

 

dag)

Cmin: 1,10 (1,03; 1,19)

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

AUC: 1,00 (0,88; 1,13)

 

 

Cmax: 1,05 (0,90; 1,23)

 

Sirolimus

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Mycophenolate mofetil

rannsakaðar.

 

 

Áætlað:

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Ónæmisbælandi lyf

 

BLÓÐFITULÆKKANDI LYF

 

 

 

 

 

HMG-CoA redúktasahemlar

 

 

 

 

 

Rosuvastatin 10 mg stakur

↑ Rosuvastatin

Gæta skal varúðar þegar Daklinza

skammtur

AUC: 1,58 (1,44; 1,74)

er gefið samhliða rosuvastatini

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 2,04 (1,83; 2,26)

eða öðrum hvarfefnum

dag)

Hömlun OATP1 B1 og BCRP fyrir

OATP 1B1 eða BCRP.

 

 

 

tilstilli daclatasvirs

 

Tafla 4: Milliverkanir og leiðbeiningar um skammta samhliða öðrum lyfjum

Meðferðarsvið

Milliverkun

Leiðbeiningar varðandi

 

 

samhliða gjöf

 

 

 

Atorvastatin

Milliverkanir hafa ekki verið

 

Fluvastatin

rannsakaðar.

 

Simvastatin

Áætlað vegna hömlunar OATP 1B1

 

Pitavastatin

og/eða BCRP af völdum daclatasvirs:

 

Pravastatin

↑ Þéttni statíns

 

 

 

 

STERK VERKJALYF

 

 

 

 

 

Buprenorphin/naloxon

↔ Daclatasvir

Aðlögun skammta Daklinza og

8/2 mg til 24/6 mg einu sinni á

AUC: ↔*

buprenorphins gæti verið óþörf,

dag, einstaklingsbundnir

Cmax: ↔*

en mælt er með að eftirlit sé haft

skammtar*

Cmin: ↔*

með sjúklingum með tilliti til

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

↑ Buprenorphin

eitrunar af völdum ópíóíða.

dag)

 

 

AUC: 1,37 (1,24; 1,52)

 

* Metið hjá ópíóíðháðum

Cmax: 1,30 (1,03; 1,64)

 

fullorðnum sem eru á stöðugri

Cmin: 1,17 (1,03; 1,32)

 

buprenorphin/naloxon

 

 

viðhaldsmeðferð.

↑ Norbuprenorphin

 

 

AUC: 1,62 (1,30; 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38; 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12; 1,89)

 

 

* Miðað við eldri gögn

 

Metadón, 40-120 mg einu

↔ Daclatasvir

Hvorki þarf að aðlaga skammta

sinni á dag

AUC: ↔*

Daklinza né metadóns.

einstaklingsbundnir

Cmax: ↔*

 

skammtar*

Cmin: ↔*

 

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

 

 

dag)

R-metadón

 

* Metið hjá ópíóíðháðum

AUC: 1,08 (0,94; 1,24)

 

Cmax: 1,07 (0,97; 1,18)

 

fullorðnum sem eru á stöðugri

Cmin: 1,08 (0,93; 1,26)

 

metadón viðhaldsmeðferð.

*Miðað við eldri gögn

 

 

 

SLÆVANDI LYF

 

 

 

 

 

Benzódíazepín

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg stakur

↔ Midazolam

Ekki þarf að aðlaga skammta

skammtur

AUC: 0,87 (0,83; 0,92)

midazolams, annarra

(daclatasvir 60 mg einu sinni á

Cmax: 0,95 (0,88; 1,04)

benzódíazepína eða annarra

dag)

 

hvarfefna CYP3A4 við samhliða

Triazolam

Milliverkanir hafa ekki verið

gjöf Daklinza

Alprazolam

rannsakaðar.

 

 

Áætlað:

 

 

↔ Triazolam

 

 

↔ Alprazolam

 

Ekki er gert ráð fyrir klínískt mikilvægum áhrifum á lyfjahvörf á hvort lyf fyrir sig þegar daclatasvir er gefið samhliða einhverju af eftirfarandi: PDE-5 hemlar, lyf í flokki ACE hemla (t.d. enalapril), lyf í flokki angiotensin II viðtakahemla (t.d. losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopyramið, propafenon, flecainið, mexilitin, kinidín og sýrubindandi lyf.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun daclatasvirs á meðgöngu.

Dýrarannsóknir á daclatasviri hafa sýnt fram eiturverkun á fósturvísa og vansköpun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Daklinza er hvorki ætlað til notkunar á meðgöngu né handa konum á barneignaraldri sem ekki nota getnaðarvarnir (sjá kafla 4.4). Halda skal áfram notkun fullkomlega öruggra getnaðarvarna í 5 vikur eftir að meðferð með Daklinza er lokið (sjá kafla 4.5).

Þar sem Daklinza er notað í samsettri meðferð með öðrum lyfjum eiga frábendingar og varnaðarorð fyrir þau lyf við.

Sjá nánar um leiðbeiningar varðandi þungun og getnaðarvarnir í samantektum á eiginleikum ribavirins og peginterferóns alfa.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort daclatasvir skilst út í brjóstamjólk. Rannsóknir á lyfjahvörfum og eiturverkun á dýr sýna að daclatasvir og umbrotsefni þess skiljast út í mjólk (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Mæðrum á að gefa fyrirmæli um að vera ekki með barn á brjósti ef Daklinza er notað.

Frjósemi

Upplýsingar um áhrif Daklinza á frjósemi eru ekki fyrirliggjandi.

Engin áhrif á mökun og frjósemi komu í ljós hjá rottum (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Greint hefur verið frá sundli meðan á samsettri meðferð með Daklinza og sofosbuvir stóð, og sundli, skertri árvekni, þokusýn, minnkaðri sjónskerpu meðan á meðferð með Daklinza í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini stóð.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi daclatasvirs er metið út frá upplýsingum frá 2.215 sjúklingum með langvinna HCV sýkingu sem fengu Daklinza einu sinni á dag í samsettri meðferð með sofosbuvir með eða án ribavirins

(n= 679, sameinaðar niðurstöður) eða í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini (n= 1.536, sameinaðar niðurstöður) úr alls 14 klínískum rannsóknum.

Daklinza í samsettri meðferð með sofosbuvir

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá voru þreyta, höfuðverkur og ógleði. Greint var frá

3. stigs aukaverkunum hjá innan við 1% sjúklinga og enginn sjúklingur var með 4. stigs aukaverkun. Fjórir sjúklingar hættu Daklinza meðferðinni vegna aukaverkana, aðeins ein þeirra var talin tengjast rannsóknarmeðferðinni.

Daklinza í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá voru þreyta, höfuðverkur, kláði, blóðleysi, inflúensulík einkenni, ógleði, svefnleysi, daufkyrningafæð, þróttleysi, útbrot, minnkuð matarlyst, þurr húð, hárlos, hiti, vöðvaverkir, pirringur, hósti, niðurgangur, mæði og liðverkir. Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá og voru a.m.k. 3. stigs (tíðni 1% eða meira) voru daufkyrningafæð, blóðleysi, eitilfrumnafæð og blóðflagnafæð. Öryggi daclatasvirs í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini var svipað og hjá peginterferóni alfa og ribavirini eingöngu, einnig hjá sjúklingum með skorpulifur.

Tafla með aukaverkunum

Aukaverkanirnar eru taldar upp í töflu 5 eftir meðferð, líffærum og tíðni: mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000). Innan hvers tíðniflokks eru algengustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 5: Aukaverkanir í klínískum rannsóknum

 

 

 

 

Líffæraflokkur

Aukaverkanir

Tíðni

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirin

 

 

N= 203

N= 476

Blóð og eitlar

 

 

mjög algengar

blóðleysi

 

Efnaskipti og næring

 

 

algengar

minnkuð matarlyst

 

Geðræn vandamál

 

 

algengar

svefnleysi, pirringur

svefnleysi

Taugakerfi

 

 

mjög algengar

höfuðverkur

höfuðverkur

algengar

sundl, mígreni

sundl, mígreni

Æðar

 

 

algengar

hitakóf

 

Öndunarfæri brjósthol og miðmæti

 

 

algengar

mæði, andnauð, hósti,

 

 

nefstífla

 

Meltingarfæri

 

 

mjög algengar

ógleði

 

algengar

niðurgangur, uppköst,

ógleði, niðurgangur,

 

kviðverkir,

kviðverkir

 

vélindabakflæði,

 

 

hægðatregða,

 

 

munnþurrkur, uppþemba

 

Húð og undirhúð

 

 

algengar

útbrot, hárlos, kláði, þurr

 

 

húð

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

algengar

liðverkir, vöðvaverkir

liðverkir, vöðvaverkir

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir

á íkomustað

 

mjög algengar

þreyta

þreyta

Óeðlilegar rannsóknaniðurstöður

Í klínískum rannsóknum með Daklinza í samsettri meðferð með sofosbuviri með eða án ribavarins voru 2% sjúklinga með 3. stigs lækkun blóðrauða. Þessir sjúklingar fengu allir Daklinza + sofosbuvir + ribavirin. Greint var frá 3/4 stigs aukningu á heildarbilirúbíni hjá 5% sjúklinga (öll hjá sjúklingum sem einnig voru sýktir af HIV og fengu atazanavir samhliða, með Child-Pugh A, B eða C skorpulifur eða voru lifrarþegar).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Takttruflanir

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar Daklinza er notað í samsetningu með sofosbuvir og samhliða amíódaróni og/eða öðrum lyfjum sem minnka hjartsláttarhraða (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Daklinza hjá börnum. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum er takmörkuð reynsla af ofskömmtun daclatasvirs fyrir slysni. Í 1. stigs klínískum rannsóknum þar sem heilbrigðir einstaklingar fengu allt að 100 mg einu sinni á dag í allt að 14 daga eða stakan skammt allt að 200 mg, komu engar óvæntar aukaverkanir fram.

Mótefni vegna ofskömmtunar daclatasvirs er ekki þekkt. Meðferð við ofskömmtun daclatasvirs er almenn stuðningsmeðferð m.a. skal fylgjast með lífsmörkum og klínísku ástandi sjúklings. Þar sem daclatasvir er mikið próteinbundið (99%) og sameindarþungi er > 500 er ólíklegt að himnuskilun komi að gagni við að draga að ráði úr plasmaþéttni daclatasvirs.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirulyf með beina verkun á veirur, ATC-flokkur: J05AX14

Verkunarháttur

Daclatasvir er hemill próteinsins (nonstructural) 5A (NS5A), sem er fjölvirkt prótein nauðsynlegt fyrir eftirmyndun HCV complex. Daclatasvir hamlar RNA veirueftirmyndun og samröðun veirueinda.

Veiruhemlandi áhrif í frumuræktun

Daclatasvir er hemill eftirmyndunar HCV af arfgerð 1a og 1b í greiningu á eftirmyndun frumna við hrifstyrkinn (50% lækkun, EC50) 0,003-0,050 og 0,001-0,009 nM, eftir greiningaraðferð. EC50 gildi daclatasvirs við eftirmyndun er 0,003-1,25 nM fyrir arfgerð 3a, 4a, 5a og 6a og 0,034-19 nM fyrir arfgerð 2a sem og 0,020 nM fyrir sýkingarvaldandi arfgerð 2a (JFH-1) veiru.

Með interferóni alfa, HCV nonstructural prótein 3(NS3) próteasahemlum, HCV NS5B hemlum sem ekki eru núkleósíð og HCV nonstructural prótein 5B (NS5B), núkleósíð hliðstæðum í samsettum rannsóknum með afritunarkerfi HCV byggðu á frumum sýndi daclatasvir áhrif til viðbótar samverkandi áhrifum á milliverkanir. Mótverkandi áhrif veiruvirkni komu ekki fram.

Klínískt marktæk veiruvirkni kom ekki fram gegn ýmsum RNA og DNA veirum þ.m.t. HIV, sem staðfestir að daclatasvir sem hamlar HCV sértækt sé mjög HCV valbundið.

Ónæmi í frumuræktun

Aminósýruskipti sem hafa ónæmi daclatasvirs í för með sér í arfgerðum 1-4 kom í ljós í N enda 100 aminósýra á NS5A í afritunarkerfi sem byggist á frumum. Algengt var að L31V og Y93H aminósýruskipti yllu ónæmi í arfgerð 1b, en M28T, L31V/M, Q30E/H/R og Y93C/H/N ónæmi í arfgerð 1a. Þessi aminósýruskipti valda litlu ónæmi (EC50 < 1 nM) hjá arfgerð 1b og meira ónæmi hjá arfgerð 1a (EC50 allt að 350 nM). Það afbrigði sem er með mest ónæmi, ein aminósýruskipti hjá arfgerð 2a og arfgerð 3a var F28S (EC50 > 300 nM) og Y93H (EC50 > 1.000 nM). Hjá arfgerð 4 voru amínósýruskipti við 30 og 93 (EC50 < 16 nM) oft valin.

Krossónæmi

HCV afrit sem tjá aminósýruútskiptingar sem tengjast daclatasvir ónæmi voru áfram að fullu næm fyrir interferóni alfa og öðrum lyfjum gegn-HCV með mismunandi verkunarhátt t.d. NS3 próteasa og NS5B polýmerasa (núkleósíð og ekki núkleósíð) hemlar.

Verkun og öryggi

Í klínískum rannsóknum með daclatasvir í samsettri meðferð með sofosbuviri eða með peginterferóni alfa og ribavirini var HCV RNA gildi í plasma mælt með COBAS TaqMan HCV prófi (útgáfa 2.0) ásamt High Pure System, við lægri magngreiningarmörk 25 a.e./ml. SVR var fyrsti endapunktur til þess að ákvarða lækningarhlutfall HCV sem var skilgreint sem HCV RNA innan lægri magngreiningarmarka 12 vikum eftir lok meðferðar (SVR12) fyrir rannsóknirnar AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218), AI444042 og AI444043 og sem ógreinanlegt HCV RNA 24 vikum eftir lok meðferðar (SVR24) fyrir rannsókn AI444010.

Daclatasvir í samsettri meðferð með sofosbuvir

Verkun og öryggi daclatasvirs 60 mg einu sinni á dag í samsettri meðferð með sofosbuviri 400 mg einu sinni á dag í meðferð á langvinnri HCV sýkingu var metið í fjórum opnum rannsóknum (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 og ALLY-3).

Í rannsókn AI444040 fengu 211 fullorðnir með HCV arfgerð 1, 2 eða 3 og án skorpulifrar daclatasvir og sofosbuvir, með eða án ribavirins. Hjá 167 sjúklingum með HCV arfgerð 1 höfðu 126 ekki fengið meðferð áður og hjá 41 hafði fyrri meðferð með próteasahemli (boceprevir eða telaprevir) brugðist.

Alls 44 sjúklingar með HCV arfgerð 2 (n= 26) eða 3 (n= 18) höfðu ekki fengið meðferð áður. Meðferðarlengd var 12 vikur hjá 82 sjúklingum með HCV arfgerð 1 sem höfðu ekki fengið meðferð áður og 24 vikur hjá öllum öðrum sjúklingum í rannsókninni. Miðgildisaldur þessara 211 sjúklinga var 54 ár (á bilinu 20 til 70 ár), 83% hvítir, 12% svartir, 2% af asískum uppruna og 20% af spænskum eða latneskum uppruna. Meðalskor FibroTest (gilduð greiningaraðferð án inngrips) var 0,460 (á bilinu: 0,03 til 0,89). Breyting á FibroTest skori viðkomandi METAVIR skor bendir til að 35% allra sjúklinga (49% sjúklinga þar sem fyrri meðferð með próteasahemli hafði brugðist, 30% sjúklinga með arfgerð 2 eða 3) væru með F3 lifrartrefjun. Flestir sjúklingarnir (71% að meðtöldum þeim 98% þar sem fyrri meðferð með próteasahemli hafði brugðist) voru með arfgerð IL-28B rs12979860 non-CC.

SVR12 var náð hjá 99% sjúklinga með HCV arfgerð 1, 96% sjúklinga með arfgerð 2 og 89% með arfgerð 3 (sjá töflu 6 og 7). Svörun var hröð (veirumagn í viku 4 sýndi að meira en 97% sjúklinga svaraði meðferð) og HCV undirtegundir (1a/1b), arfgerð IL28B eða notkun ribavirins hafði ekki áhrif. Hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður og voru með niðurstöðu fyrir HCV RNA við eftirfylgni bæði viku 12 og 24, var samsvörun SVR12 og SVR24 99,5% óháð meðferðarlengd.

Hjá sjúklingum með HCV arfgerð 1 sem höfðu ekki fengið meðferð áður var svörun eftir 12 vikna meðferð svipuð og eftir 24 vikna meðferð (tafla 6).

Tafla 6: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir, HCV arfgerð 1 í rannsókn AI444040

 

Hafa ekki fengið meðferð áður

Meðferðarbrestur með telaprevir eða

 

 

boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

 

daclatasvir

daclatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Allir

+ sofosbuvir

Allir

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirin

N= 126

+ ribavirin

N= 41

 

N= 70

N= 21

 

N= 56

 

N= 20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

 

 

 

 

 

 

HCV RNA

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

ógreinanlegt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12 (heildar)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

12 vikna

41/41

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

meðferðar-

(100%)

lengd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

24 vikna

29/29

15/15

44/44

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

meðferðar-

(100%)

(100%)

(100%)

lengd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥ F3

--

--

41/41

--

--

20/20

(100%)

 

 

 

 

 

 

 

Tafla 6: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir, HCV arfgerð 1 í rannsókn AI444040

lifrartrefjun

(100%)

*Sjúklingar, þar sem gögn vantaði við eftirfylgni í viku 12, voru taldir svara ef næsta fyrirliggjandi HCV RNA gildi var < lægri magngreiningarmörk. Hjá einum sjúklingi sem hafði ekki fengið meðferð áður vantaði upplýsingar bæði eftir meðferð í viku 12 og viku 24.

Tafla 7: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir í 24 vikur, sjúklingar með HCV arfgerð 2 eða 3 sem hafa ekki fengið meðferð áður í rannsókn AI444040

 

 

Arfgerð 2

 

 

Arfgerð 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Allar

daclatasvir

daclatasvir

Allar

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

arfgerðir 2

+ sofosbuvir

arfgerðir3

 

+ ribavirin

+ ribavirin

 

N= 17

N= 26

N= 13

N= 18

 

N= 9

N= 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

 

 

 

 

 

 

HCV RNA

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

ógreinanlegt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

≥ F3 lifrartrefjun

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur brestur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veirugegnumbrot**

1 (8%)

1 (6%)

Bakslag**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Sjúklingar, þar sem gögn vantaði við eftirfylgni í viku 12, voru taldir svara ef næsta fyrirliggjandi

HCV RNA gildi var undir magngreiningarmörkum. Hjá einum sjúkling sem með HCV arfgerð 2 vantaði upplýsingar bæði eftir meðferð í viku 12 og viku 24.

**Hjá sjúklingi með veirugegnumbrot náðist staðfest HCV RNA undir magngreiningarmörkum, greinanleg við meðferð í viku 8, samkvæmt upprunalegri skilgreiningu áætlunarinnar. Bakslag var skilgreint sem HCV RNA ≥ lægri magngreiningarmörk meðan á eftirfylgni stóð eftir lægri magngreiningarmörk

HCV RNA lok meðferðar. Bakslag felur í sér upplýsingar út eftirfylgnitímabilið viku 24.

Langt gengin skorpulifur og eftir lifrarígræðslu (ALLY-1)

Í rannsókn ALLY-1 var 12 vikna meðferð með daclatasviri, sofosbuviri og ribavirini metin hjá 113 fullorðnum með langvinna lifrarbólgu C og Child-Pugh A, B eða C skorpulifur (n= 60) eða endurkomu HCV eftir lifrarígræðslu (n= 53). Sjúklingar með HCV arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 voru

hæfir til þátttöku. Sjúklingar fengu daclatasvir 60 mg einu sinni á dag, sofosbuvir 400 mg einu sinni á dag, og ribavirin (600 mg upphafsskammtur) í 12 vikur og fylgst var með þeim í 24 vikur eftir að meðferð lauk. Lýðfræðilegar upplýsingar sjúklinga og aðalsjúkdómseinkenni er tekið saman í töflu 8.

Tafla 8: Lýðfræðilegar upplýsingar og aðalsjúkdómseinkenni í ALLY-1 rannsókn

 

Sjúklingar með

Sjúklingar eftir lifrarígræðslu

 

skorpulifur

 

N = 53

 

N = 60

 

 

Aldur (ár): miðgildi (á bilinu)

58 (19-75)

59 (22-82)

Kynþáttur: Hvítur

57 (95%)

51 (96%)

Svartur/svartir

3 (5%)

1 (2%)

Bandaríkjamenn af afrískum

 

 

uppruna

 

 

Aðrir

1 (2%)

HCV arfgerð:

34 (57%)

31 (58%)

1a

1b

11 (18%)

10 (19%)

Tafla 8: Lýðfræðilegar upplýsingar og aðalsjúkdómseinkenni í ALLY-1 rannsókn

 

Sjúklingar með

Sjúklingar eftir lifrarígræðslu

 

skorpulifur

 

 

N = 53

 

N = 60

 

 

 

 

(8%)

 

(10%)

11 (21%)

(7%)

 

 

(2%)

Stig bandvefsmyndurnar

 

 

 

 

F0

 

(11%)

F1

(2%)

10 (19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

13 (25%)

F4

48 (80%)

16 (30%)

Ekki skráð

 

(2%)

CP flokkar

 

 

ND

CP A

12 (20%)

 

 

CP B

32 (53%)

 

 

CP C

16 (27%)

 

 

MELD stig

 

 

ND

meðaltal

13,3

 

 

miðgildi

13,0

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

Min, Max

8, 27

 

 

ND: Ekki ákvarðað (not determined)

SVR12 var náð hjá 83% (50/60) sjúklinga með skorpulifur og greinilegur munur var á sjúklingum með Child-Pugh A og B (92-94%) samanborið við sjúklinga með Child-Pugh C og 94% sjúklinga eftir lifrarígræðslu (tafla 9). Tíðni SVR var sambærileg án tillits til aldurs, kynþáttar, kyns, stöðu IL28B samsætu og upphafsgildis HCV RNA. Hjá sjúklingum með skorpulifur gengust 4 sjúklingar með lifrarfrumukrabbamein undir lifrarígræðslu eftir 1-71 meðferðardag; 3 af þessum 4 sjúklingum fengu 12 vikna framlengda meðferð eftir lifrarígræðslu og einn sjúklingur sem fékk meðferð í 23 daga fyrir ígræðslu fékk ekki framlengda meðferð. Allir 4 sjúklingarnir náðu SVR12.

Tafla 9: Meðferðarniðurstöður daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir og ribavirin í 12 vikur, sjúklingar með skorpulifur eða endurkomu HCV eftir lifrarígræðslu, ALLY-1 rannsókn

 

Sjúklingar með skorpulifur

Sjúklingar eftir lifrarígræðslu

 

N= 60

 

N= 53

 

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

58/60 (97%)

53/53 (100%)

HCV RNA

ógreinanlegt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

Bakslag

SVR12

Bakslag

 

 

 

 

 

Allir sjúklingar

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Skorpulifur

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

 

 

 

 

 

Arfgerð 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

Tafla 9: Meðferðarniðurstöður daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir og ribavirin í 12 vikur, sjúklingar með skorpulifur eða endurkomu HCV eftir lifrarígræðslu, ALLY-1 rannsókn

 

Sjúklingar með skorpulifur

Sjúklingar eftir lifrarígræðslu

 

N= 60

 

N= 53

 

 

 

 

 

 

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Arfgerð 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Arfgerð 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Arfgerð 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Arfgerð 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: Ekki ákvarðað (not determined)

* 2 sjúklingar voru með greinanlegt HCV RNA í lok meðferðar; hjá öðrum þeirra var SVR náð.

HCV/HIV samhliða sýking (ALLY-2)

Í rannsókn ALLY-2 var 12 vikna meðferð með daclatasviri og sofosbuviri metin hjá 153 fullorðnum með langvinna lifrarbólgu C og HIV samhliða sýkingu; 101 sjúklingur hafði ekki fengið HCV meðferð áður og hjá 52 sjúklingum hafði fyrri HCV meðferð brugðist. Sjúklingar með HCV arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 voru gjaldgengir þátttakendur þ.m.t. sjúklingar með starfhæfa skorpulifur (Child- Pugh A). Skammtur daclatasvirs var aðlagaður samhliða notkun andretróveirulyfja. Lýðfræðilegar upplýsingar sjúklinga og sjúkdómseinkenni við upphaf eru tekin saman í töflu 10.

Table 10: Lýðfræðilegar upplýsingar og sjúkdómseinkenni við upphaf í

ALLY-2 rannsókn

 

daclatasvir + sofosbuvir

Upplýsingar um sjúkling

12 vikur

 

N = 153

Aldur (ár): miðgildi (á bilinu)

(24-71)

 

 

 

Kynþáttur:

(63%)

Hvítur

Svartur/svartir

(33%)

Bandaríkjamenn af afrískum

 

 

uppruna

 

 

Aðrir

6 (4%)

HCV arfgerð:

104 (68%)

1a

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Starfhæf skorpulifur

(16%)

 

 

 

Samhliða HIV meðferð:

(46%)

Byggð á próteasahemlum

Byggð á bakritahemlum sem

(26%)

ekki eru núkleósíð

 

 

Önnur

(27%)

Engin

2 (1%)

Í heildina var SVR12 náð hjá 97% (149/153) sjúklinga sem fengu daclatasvir og sofosbuvir í 12 vikur í ALLY-2. Tíðni SVR var > 94% í samsettri andretróveirumeðferð sem fól í sér örvaða próteasahemla, bakritahemla sem ekki eru núkleósíð og integrasahemla. Tíðni SVR var sambærileg án tillits til HIV

meðferðar, aldurs, kyns, kynþáttar, stöðu L28B samsætu og upphafsgildis HCV RNA. Niðurstöður úr fyrri meðferð eru í töflu 11.

Þriðji meðferðarhópurin í ALLY-2 rannsókninni tók til 50 sjúklinga sem hafa ekki fengið HCV meðferð áður og eru með HIV samhliða sýkingu og fengu daclatasvir og sofosbuvir í 8 vikur. Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni hjá þessum 50 sjúklingum við upphaf var yfirleitt sambærilegt og hjá sjúklingum sem fengu 12 vikna rannsóknarmeðferð. Tíðni SVR hjá sjúklingum sem fengu

8 vikna meðferð var minni við þessa meðferðarlengd eins og sést í töflu 11.

Tafla 11: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir hjá sjúklingum með HCV/HIV samhliða sýkingu í rannsókn ALLY-2

 

8 vikna meðferð

 

12 vikna meðferð

 

Hafa ekki fengið HCV

Hafa ekki fengið HCV

HCV meðferðarreyndir*

 

meðferð áður

meðferð áður

 

 

 

N= 52

 

N= 50

N= 101

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

50/50 (100%)

100/101 (99%)

 

52/52 (100%)

HCV RNA ógreinanlegt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

 

51/52 (98%)

Án skorpulifrar**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

 

34/34 (100%)

Með skorpulifur**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

 

14/15 (93%)

Arfgerð 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

 

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

 

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

 

11/11 (100%)

Arfgerð 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

 

2/2 (100%)

Arfgerð 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

 

4/4 (100%)

Arfgerð 4

1/1 (100%)

 

2/2 (100%)

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

 

 

 

 

brestur

 

 

 

 

Greinanlegt HCV RNA

1/101 (1%)

 

í lok meðferðar

 

 

 

 

 

Bakslag

10/50 (20%)

1/100 (1%)

 

1/52 (2%)

Vantar gildi eftir

2/50 (4%)

1/101 (1%)

 

meðferð

 

 

 

 

 

*Aðallega meðferð sem byggist á interferónum +/-NS3/4 próteasahemill.

**Skorpulifur var metin með vefjasýni úr lifur, FibroScan > 14,6 kPa eða FibroTest skor ≥ 0,75 og aspartat aminotransferasi (AST): blóðflagnastuðull (APRI) > 2. Hjá 5 sjúklingum var staða skorpulifrar óljós.

HCV arfgerð 3 (ALLY-3)

Í ALLY-3 rannsókninni var samsetningin daclatasvir og sofosbuvir sem gefin var í 12 vikur metin hjá 152 fullorðnum sem sýktir voru af HCV arfgerð 3; 101 sjúklingur hafði ekki fengið meðferð áður og hjá 51 sjúklingi hafði fyrri veirumeðferð brugðist. Miðgildisaldur var 55 ár (á bilinu 24 til 73 ár), 90% sjúklinga voru hvítir, 4% svartir, 5% asískir, 16% af spænskum eða latneskum uppruna. Miðgildi veirumagns var 6,42 log10 a.e./ml og 21% sjúklinga var með starfhæfa skorpulifur. Flestir sjúklingar (61%) voru með arfgerð IL-28B rs12979860 non-CC.

SVR12 náðist hjá 90% sjúklinga sem höfðu ekki fengið meðferð áður og 86% sjúklinga sem höfðu fengið meðferð áður. Svörun var hröð (veirumagn í viku 4 sýndi að meira en 95% sjúklinganna svaraði meðferð) og IL28B arfgerðin hafði ekki áhrif á hana. SVR12 tíðni var lægri hjá sjúklingum með skorpulifur (sjá töflu 12.)

Tafla 12: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með sofosbuvir í 12 vikur, sjúklingar með HCV arfgerð 3 í rannsókn ALLY-3

 

Hafa ekki fengið

Hafa fengið

Samtals

 

meðferð áður

meðferð áður*

 

N= 152

 

N= 101

N= 51

 

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

HCV RNA ógreinanlegt

 

 

 

 

 

 

 

SVR12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Án skorpulifrar**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Með skorpulifur**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Veirufræðilegur brestur

Veirugegnumbrot

Greinanlegt HCV RNA við lok meðferðar

1 (1%)

1 (0,7%)

Bakslag

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*Aðallega meðferð sem byggðist á interferónum, en 7 sjúklingar höfðu fengið sofosbuvir + ribavirin og 2 sjúklingar cyclophilin hemil.

**Skorpulifur var greind með vefjasýni úr lifur (METAVIR F4) hjá 14 sjúklingum, FibroScan > 14,6 kPa hjá 11 sjúklingum eða FibroTest skor ≥ 0,75 og hlutfall aspartat amínótransferasa (AST): blóðflagnastuðull (APRI) > 2 hjá 7 sjúklingum. Hjá 11 sjúklingum var staða skorpulifrar ekki metin eða ekki fullnægjandi (FibroTest skor> 0,48 til < 0,75 eða APRI > 1 til ≤ 2).

Notkun í sérstökum tilvikum (compassionate use)

Sjúklingar með HCV sýkingu (þvert á arfgerðir) þar sem mikil hætta er á starfsemisbilun eða dauðsfalli innan 12 mánaða ef engin meðferð er veitt fengu meðferð samkvæmt notkun í sérstökum tilvikum (compassionate use). Sjúklingar með sýkingu af arfgerð 3 fengu meðferð með daclatasvir + sofosbuvir +/- ribavirin í 12 eða 24 vikur, þar sem lengri meðferðin var tengd minni hættu á bakslagi (um 5%) í bráðabirgðagreiningu. Þýðing þess að bæta ribavirini við 24 vikna meðferðaráætlunina er ekki ljós. Hjá einum hóp fékk meirihluti sjúklinga meðferð með daclatasvir + sofosbuvir + ribavirin í 12 vikur. Tíðni bakslags var um 15% og svipað fyrir sjúklinga með ChildPugh A, B og C. Þessar áætlanir leyfa ekki beinan samanburð á milli verkunar hjá 12 og 24 vikna meðferðaráætlunum.

Daclatasvir í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini

AI444042 og AI444010 voru slembaðar, tvíblindar rannsóknir þar sem verkun og öryggi daclatasvirs var metið í samsettri meðferð með peginterferóni alfa og ribavirini (pegIFN/RBV) við meðferð á langvinnri HCV sýkingu hjá sjúklingum sem höfðu ekki fengið meðferð áður með lifrarsjúkdóm en starfhæfa lifur (þ.á.m. skorpulifur). Í rannsókn AI444042 voru sjúklingar með HCV arfgerð 4 og í AI444010 sjúklingar með arfgerð 1 eða 4. AI444043 var opin, einarma rannsókn með daclatasviri ásamt pegIFN/RBV til meðferðar á sjúklingum með langvinna HCV sýkingu af arfgerð 1 sem voru einnig með HIV og höfðu ekki fengið meðferð áður.

AI444042: Sjúklingar fengu daclatasvir 60 mg einu sinni á dag (n= 82) eða lyfleysu (n= 42) ásamt pegIFN/RBV í 24 vikur. Sjúklingar í daclatasvir meðferðarhópnum sem voru ekki með ógreinanlegt HCV RNA bæði í viku 4 og 12 og allir sjúklingar sem fengu lyfleysu fengu pegIFN/RBV í 24 vikur til viðbótar. Miðgildisaldur sjúklinga sem fengu meðferð var 49 ár (á bilinu: 20 til 71); 77% sjúklinganna voru hvítir, 19% svartir, 4% af spænskum eða latneskum uppruna. Tíu prósent sjúklinganna voru með skorpulifur en starfhæfa lifur, 75% sjúklinganna voru með arfgerð IL-28B rs12979860 non-CC.

Meðferðarniðurstöður úr AI444042 eru sýndar í töflu 13. Svörun var hröð (í viku 4 var 91% sjúklinga sem fengu daclatasvir-með HCV RNA < LLOQ). SVR12 tíðni var meiri hjá sjúklingum með IL- 28B CC arfgerð samanborið við þá sem voru með non-CC arfgerðir og hjá sjúklingum sem voru með upphafsgildi HCV RNA minna en 800.000 a.e./ml en alltaf hærra hjá sjúklingum sem fengu daclatasvir samanborið við þá sem fengu lyfleysu, í öllum undirhópum.

AI444010: Sjúklingarnir fengu daclatasvir 60 mg einu sinni á dag (n= 158) eða lyfleysu (n= 78) ásamt pegIFN/RBV út viku 12. Sjúklingum í hópnum sem fékk daclatasvir 60 mg einu sinni á dag og voru með HCV RNA < lægri magngreiningarmörk í viku 4 og ógreinanlegt í viku 10 var síðan slembiraðað og fengu daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV í 12 vikur til viðbótar eða lyfleysu + pegIFN/RBV í

24 vikur. Sjúklingum sem upphaflega fengu lyfleysu og þeir sem voru í daclatasvir hópnum og höfðu ekki náð HCV RNA < lægri magngreiningarmörk í viku 4 og ógreinanlegt í viku 10 héldu áfram meðferð með pegIFN/RBV og luku 48 vikna meðferð. Hjá sjúklingum sem fengu meðferð var miðgildisaldur 50 ár (á bilinu: 18 til 67); 79% voru hvítir, 13% svartir, 1% af asískum uppruna og 9% af spænskum eða latneskum uppruna. Sjö prósent sjúklinganna voru með skorpulifur en starfhæfa lifur; 92% með HCV arfgerð 1 (72% 1a og 20% 1b) og 8% með HCV arfgerð 4. Sextíu og fimm prósent sjúklinganna voru með arfgerð IL-28B rs12979860 non-CC.

Meðferðarárangur í rannsókn AI444010 hjá sjúklingum með HCV arfgerð 4 kemur fram í töflu 13. Fyrir HCV arfgerð 1 var tíðni SVR12 64% (54% fyrir 1a; 84% fyrir 1b) hjá sjúklingum sem fengu daclatasvir + pegIFN/RBV og 36% hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu og + pegIFN/RBV. Hjá sjúklingum sem fengu daclatasvir-og voru með niðurstöðu fyrir HCV RNA við eftirfylgni bæði

viku 12 og 24, var samsvörun SVR12 og SVR24 97% hjá HCV arfgerð 1 og 100% hjá HCV arfgerð 4.

Tafla 13: Meðferðarárangur daclatasvirs í samsettri meðferð með peginterferón alfa og ribavirini (pegIFN/RBV), sjúklingar með HCV arfgerð 4 sem hafa ekki fengið meðferð áður

 

RannsóknAI444042

Rannsókn AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

pegIFN/RB

daclatasvir +

pegIFN/RB

 

pegIFN/RBV

V

pegIFN/RBV

V

 

N= 82

N= 42

N= 12

N= 6

 

 

 

 

 

Lok meðferðar

 

 

 

 

HCV RNA

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

ógreinanlegt

 

 

 

 

SVR12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Án skorpulifrar

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Með skorpulifur

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

Veirufræðilegur brestur

 

 

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

8 (10%)

15 (36%)

brestur meðan á

 

 

 

 

meðferðinni stóð

 

 

 

 

Bakslag

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Sjúklingar, þar sem gögn vantaði við eftirfylgni í viku 12, voru taldir svara ef næsta fyrirliggjandi HCV RNA gildi var undir magngreiningarmörkum.

**Ekki var greint frá hvort um skorpulifur væri að ræða hjá fjórum sjúklingum í daclatasvir + pegIFN/RBV hópnum.

AI444043: 301 sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 1 og HIV samhliða (10% með starfhæfa skorpulifur), sem hafði ekki fengið meðferð áður, fékk meðferð með daclatasviri í samsettri meðferð með pegIFN/RBV. Skammtur daclatasvirs var 60 mg einu sinni á dag með skammtaaðlögun vegna

samhliða notkunar veirulyfja (sjá kafla 4.5). Sjúklingar með veirufræðilega svörun [HCV RNA ógreinanlegt í viku 4 og 12] luku meðferð eftir 24 vikur en þeir sem voru án veirufræðilegrar svörunar fengu meðferð í 24 vikur til viðbótar með pegIFN/RBV til þess að ljúka alls 48 vikna rannsóknarmeðferð. SVR12 náðist hjá 74% sjúklinga í rannsókninni (arfgerð 1a: 70%, arfgerð 1b: 79%).

Niðurstöður eftir langtímameðferð

Takmarkaðar niðurstöður eru fyrirliggjandi frá yfirstandandi eftirfylgnirannsókn til að meta lengd svörunar allt að 3 árum eftir meðferð með daclatasviri. Hjá sjúklingum sem fengu SVR12 með daclatasviri og sofosbuviri (± ribavirin) þar sem miðgildi eftirfylgni eftir SVR12 var 15 mánuðir, hafði ekki orðið bakslag. Hjá sjúklingum sem fengu SVR12 með daclatasviri + pegIFN/RBV með miðgildi eftirfylgni 22 mánuðir eftir SVR12, varð bakslag hjá 1% sjúklinga.

Ónæmi í klínískum rannsóknum

Tíðni NS5A ónæmistengdra afbrigða (RAV, resistance-associated variants) við upphaf

NS5A RAV við upphaf sást oft í klínískum rannsóknum með daclatasviri. Í níu 2./3. stigs rannsóknum með daclatasviri í samsetningu með peginterferon alfa + ribavirin eða í samsetningu með sofosbuvir +/- ribavirin, sást eftirfarandi tíðni af slíkum RAV við upphaf: 7% af arfgerð 1a sýkingu (M28T, Q30, L31 og/eða Y93), 11% af arfgerð 1b sýkingu (L31 og/eða Y93H), 51% arfgerð 2 sýkingu (L31M), 8% arfgerð 3 (Y93H) og 64% arfgerð 4 sýkingu (L28 og/eða L30).

Daclatasvir í samsettri meðferð með sofosbuviri

Áhrif NS5A RAV við upphaf á lækningarhlutfall

NS5A RAV við upphaf sem lýst var hér að ofan hafði engin stórvægileg áhrif á lækningarhlutfall hjá sjúklingum sem fengu meðferð með sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirin að undanskildu Y93H RAV hjá arfgerð 3 (sást hjá 16/192 [8%] sjúklingum). Dregið hafði úr tíðni SVR12 hjá sjúklingum með arfgerð 3 með RAV (í raun sem bakslag eftir lok meðferðarsvörunar), sérstaklega hjá sjúklingum með skorpulifur. Heildarlækningarhlutfall hjá sjúklingum með arfgerð 3 sem fengu meðferð í 12 vikur með sofosbuvir + daclatasvir (án ribavirins) og voru með Y93H RAV var 7/13 (54%) og hjá þeim sem voru án Y93H RAV var það 134/145 (92%). Við upphaf var Y93H RAV ekki til staðar hjá sjúklingum með arfgerð 3 sem fengu meðferð í 12 vikur með sofosbuvir + daclatasvir + ribavirin og því er ekki hægt að meta SVR niðurstöðu.

Ónæmismyndun

Í sameinaðri greiningu á 629 sjúklingum sem fengu daclatasvir og sofosbuvir með eða án ribavirins í 2. og 3. stigs rannsóknum í 12 eða 24 vikur voru 34 sjúklingar gjaldgengir í ónæmisgreiningu vegna veirufræðilegs brests eða þar sem þeir hættu snemma í rannsókninni og voru með HCV RNA meira en 1.000 a.e./ml. Í töflu 14 er gerð grein fyrir NS5A ónæmistengdum afbrigðum sem komu fram.

Tafla 14: Samantekt á nýtilkomnum HCV NS5A skiptihvörfum á meðferðartíma eða meðan á eftirfylgni stóð hjá non-SVR12 sjúklingum með HCV sýkingu arfgerð 1 til og með 3

Flokkun/ Skiptihvörf, n (%)

Arfgerð 1a

Arfgerð 1b

Arfgerð 2

Arfgerð 3

N= 301

N= 79

N= 44

N= 197

 

Svara ekki meðferð (non-SVR12)

14*

2*

21**

Með raðir við upphaf og eftir

upphaf

 

 

 

 

með NS5A RAV***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

P32-úrfelling

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

 

 

 

 

 

*Sjúklingar sem eftirfylgni náði ekki til

**Talið galli í meðferðaráætlun þar sem einn sjúklingur (non-SVR) náði SVR

***Fylgst með NS5A RAV við amínósýrustöðu 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 og 93

Skiptihvarf S282T sem tengist sofosbuvirónæmi kom fram hjá aðeins einum non-SVR12 sjúklingi með arfgerð 3.

Engin gögn liggja fyrir um skiptihvörf sem tengjast viðvarandi daclatasvirónæmi lengur en 6 mánuði eftir meðferð hjá sjúklingum sem fengu meðferð með daclatasviri og sofosbuviri með eða án ribavirins. Komið hefur í ljós að skiptihvörf sem tengjast daclatasvirónæmi vari í 2 ár eftir meðferð og lengur hjá sjúklingum sem fengu aðra meðferð byggða á daclatasviri.

Daclatasvir í samsettri meðferð með peginterferón alfa og ribavirin

NS5A RAV við upphaf (við M28T, Q30, L31 og Y93 fyrir arfgerðir 1a; við L31 og Y93 fyrir arfgerð 1b) eykur líkur á að sjúklingar með arfgerð 1a og arfgerð 1b sýkingar sem hafa ekki fengið meðferð áður svari ekki meðferð. Áhrif NS5A RAV við upphaf á lækningarhlutfall sjúklinga með sýkingu af arfgerð 4 eru ekki greinileg.

Í þeim tilvikum sem meðferð með daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirin var ekki svarað, kom NS5A RAV yfirleitt fram við meðferðarbrest (139/153 arfgerð 1a og 49/57 arfgerð 1b). Algengasta NS5A RAV sem greindist var m.a.Q30E eða Q30R ásamt L31M. Hjá flestum þeirra sem voru með arfgerð 1a og meðferðarbrest var ástæðan NS5A afbrigði sem komu fram við Q30 (127/139 [91%]) og hjá flestum með arfgerð 1b og meðferðarbrest var ástæðan NS5A afbrigði sem komu fram við L31 (37/49 [76%]) og/eða Y93H (34/49 [69%]). Hjá takmörkuðum fjölda sjúklinga með sýkingu af arfgerð 4 sem svöruðu ekki meðferð, greindust amínósýruskiptin L28M og L30H/S við meðferðarbrest.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á daclatasvir hjá öllum undirhópum barna á meðferð við langvinnri lifrarbólgu C (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf daclatasvirs voru metin hjá fullorðnum heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með langvinna HCV sýkingu. Eftir endurtekna skammta daclatasvirs 60 mg einu sinni á dag ásamt peginterferóni alfa og ribavirini hjá sjúklingum með langvinna HCV arfgerð 1sem höfðu ekki fengið meðferð áður var meðalhlutfallstala (CV%) fyrir daclatasvir Cmax 1.534 (58) ng/ml, AUC0-24h var 14.122 (70) ng●h/ml, og Cmin var 232 (83) ng/ml.

Frásog

Daclatasvir í töfluformi frásogast hratt eftir endurtekna skammta til inntöku með hámarksplasmaþéttni eftir 1 til 2 klst.

Daclatasvir Cmax, AUC, og Cmin eykst næstum í réttu hlutfalli við skammta. Jafnvægi var náð

4 sólarhringum eftir gjöf einu sinni á dag. Útsetning fyrir daclatasviri eftir 60 mg skammt var svipuð hjá heilbrigðum einstaklingum og sjúklingum með HCV.

In vitro og in vivo rannsóknir sýna að daclatasvir er hvarfefni P-gp. Heildaraðgengi töfluformsins er 67%.

Áhrif fæðu á frásog eftir inntöku

Eftir gjöf daclatasvir 60 mg töflu eftir fituríka máltíð hjá heilbrigðum einstaklingum minnkaði Cmax um 28% og AUC um 23%, fyrir daclatasvir samanborið við gjöf fastandi. Eftir gjöf daclatasvir 60 mg töflu eftir létta máltíð dró ekki úr útsetningu fyrir daclatasviri.

Dreifing

Próteinbinding daclatasvirs við jafnvægi hjá sjúklingum með HCV var u.þ.b. 99% óháð skammti á því skammtabili sem rannsakað var (1 mg til 100 mg). Hjá sjúklingum sem fengu daclatasvir 60 mg töflur

til inntöku og 100 μg [13C,15N]-daclatasvir í bláæð í kjölfarið er metið dreifingarrúmmál við jafnvægi

47 l. In vitro rannsóknir benda til virks og óvirks flutnings daclatasvirs í lifrarfrumur. Virkur flutningur er fyrir tilstilli OCT1 og annarra óskilgreindra upptöku flutningspróteina en enginn flutningur fyrir tilstilli flutningspróteina fyrir lífrænar anjónir (OAT) 2, NTCP (sodium-taurocholate cotransporting polypeptide) eða OATP.

Daclatasvir er hemill fyrir P-gp, OATP 1B1 og BCRP. In vitro er daclatasvir hemill fyrir flutningsprótein í nýrum, OAT 1 og 3 og OCT2, en ekki er gert ráð fyrir að það hafi klínísk áhrif á lyfjahvörf hvarfefna þessara flutningspróteina.

Umbrot

In vitro og in vivo rannsóknir sýna að daclatasvir er hvarfefni CYP3A þar sem CYP3A4 er aðal CYP ísóensímið sem stuðlar að umbrotum. Ekkert umbrotsefni greindist í blóði í magni sem er meira en 5% af þéttni móðurefnisins.

Daclatasvir in vitro hamlar ekki (IC50 > 40 µM) CYP ensímin 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6.

Brotthvarf

Eftir staka gjöf 14C–daclatasvirs til inntöku hjá heilbrigðum einstaklingum greindist 88% af heildargeislamerktum skammti í hægðum (53% sem óbreytt lyf) og 6,6% skildist út með þvagi (aðallega sem óbreytt lyf). Þessar niðurstöður benda til þess að úthreinsun daclatasvirs sé aðallega um lifur hjá mönnum. In vitro rannsóknir benda til að flutningur daclatasvirs í lifrarfrumur sé bæði virkur og óvirkur. Virkur flutningur er fyrir tilstilli OCT1 og annarra óskilgreindra upptöku flutningspróteina. Eftir endurtekna gjöf daclatasvirs hjá sjúklingum með HCV var lokahelmingunartími á bilinu 12 til

15 klst. Hjá sjúklingum sem fengu daclatasvir 60 mg töflu til inntöku og100 μg [13C,15N]-daclatasvir í bláæð í kjölfarið var heildarúthreinsun 4,24 l/klst.

Sérstakir hópar

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf daclatasvirs eftir stakan 60 mg skammt til inntöku voru rannsökuð hjá einstaklingum með skerta nýrnastarfsemi en ekki með HCV smit. AUC fyrir óbundið daclatasvir var metið 18%, 39% og 51% hærra hjá þeim sem voru með kreatínínúthreinsun 60, 30 og 15 ml/mín. samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi. Hjá sjúklingum með lokastigsnýrnasjúkdóm sem gangast undir blóðskilun var 27% aukning á AUC fyrir daclatasvir og 20% aukning á AUC fyrir óbundið daclatasvir samanborið við þá sem voru með eðlilega nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf daclatasvirs eftir 30 mg stakan skammt til inntöku voru rannsökuð hjá þátttakendum sem ekki voru með HCV en með væga (Child-Pugh A), í meðallagi (Child-Pugh B) og verulega (Child- Pugh C) skerta lifrarstarfsemi með samanburði við þátttakendur sem ekki voru með skerta lifrarstarfsemi. Cmax og AUC fyrir heildar daclatasvir (óbundið og próteinbundið lyf) var minna hjá þeim sem voru með skerta lifrarstarfsemi, þó hafði skert lifrarstarfsemi engin klínísk áhrif sem skipta máli á þéttni óbundins daclatasvirs (sjá kafla 4.2).

Aldraðir

Greining á lyfjahvörfum úr klínískum rannsóknum gefa til kynna að aldur hafi engin greinileg áhrif á lyfjahvörf daclatasvirs.

Börn

Lyfjahvörf daclatasvirs hafa ekki verið metin hjá börnum.

Kyn

Í greiningu á lyfjahvörfum kom í ljós að kyn er tölfræðilega marktæk breyta á úthreinsun daclatasvirs (CL/F) eftir inntöku þar sem CL/F var lítið eitt lægra hjá konum en áhrif umfangs útsetningar fyrir daclatasvir skipta ekki máli klínískt.

Kynþáttur

Greining á lyfjahvörfum úr klínískum rannsóknum staðfest að kynþáttur (flokkurinn „aðrir“[sjúklingar sem eru ekki hvítir, svartir eða asískir] og „svartir“) sé tölfræðilega marktæk samfylgnibreyta fyrir

úthreinsun og dreifingarrúmmál daclatasvirs eftir inntöku og leiðir til lítið eitt aukinnar útsetningar samanborið við hjá hvítum sjúklingum en umfang þessara áhrifa á útsetningu fyrir daclatasviri skipta ekki máli klínískt.

5.3Forklínískar upplýsingar

Eiturefnafræði

Í rannsókn á eiturverkun við endurtekna skammta hjá dýrum komu áhrif á lifur (afmyndun/ofvöxtur Kupffer frumna, einkyningaíferð og ofvöxtur gallganga), áhrif á nýrnahettur (breytingar á frymisbólumyndun í umfrymi og afmyndun/ofvöxtur í nýrnahettuberki) fram við útsetningu sem var svipuð eða lítið eitt hærri en útsetning við klíníska skammta. Hjá hundum sást beinmergsfrumnafæð ásamt tengdum breytingum við útsetningu sem var 9-föld útsetning við klíníska skammta. Engin þessara áhrifa hafa komið fram hjá mönnum

Krabbameinsvaldandi- og stökkbreytandi áhrif

Daclatasvir var ekki krabbameinsvaldandi hjá músum við útsetningu sem var 8-föld útsetning við klíníska skammta eða hjá rottum við 4-falda útsetningu við klíníska skammta. Engar vísbendingar voru um stökkbreytandi eða litningasundrandi áhrif í in vitro prófi á stökkbreytingum í Ames prófs í greiningu á spendýrafrumum úr eggjastokkum hjá kínverskum hömstrum eða í in vivo smákjarnaprófi á rottum eftir inntöku.

Frjósemi

Engin áhrif kom fram á frjósemi hjá kvenrottum við prófaða skammta af daclatasviri. Stærsta AUC gildi hjá eðlilegum kvendýrum var 18-falt AUC við klíníska skammta. Hjá karlrottum voru áhrif á æxlunarendapunkt takmörkuð við þyngd blöðruhálskirtils/sæðisblöðrungs og að mjög litlu leyti við formbreytingu sæðisfruma við 200 mg/kg/sólarhring þó höfðu þessar niðurstöður hvorki áhrif á frjósemi né fjölda lífvænlegra sæðisfruma. AUC í tengslum við þennan skammt var 19-falt AUC miðað við klíníska skammta.

Fósturvísis-, fósturþroski

Daclatasvir hefur eiturverkun á fósturvísi og vanskapandi áhrif hjá rottum og kanínum við útsetningu sem er 4-föld (rottur) og 16-föld (kanínur) klínísk útsetning. Eiturverkun á þroska var m.a. aukin dánartíðni fósturvísa, minnkuð þyngd og aukin tíðni vansköpunar og breytingar hjá fóstri. Hjá rottum tengdist vansköpun aðallega heila og höfuðkúpu, augum, eyrum, nefi, vörum, gómi eða útlimum og hjá rottum rifbeinum, hjarta- og æðum. Eiturverkanir hjá móður voru m.a.dauðsföll, fósturlát, ýmis klínísk einkenni, minnkuð líkamsþyngd og minnkuð fæðuneysla kom fram hjá báðum tegundunum við 25-falda (rottur) og 72-falda (kanínur) útsetningu við klíníska skammta.

Í rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu hjá rottum voru hvorki eiturverkanir í skömmtum sem voru allt að 50 mg/kg/sólarhring í tengslum við AUC gildi sem var 2 –föld útsetning við klíníska skammta. Við stærsta skammtinn (100 mg/kg/sólarhring) fólu eiturverkanir hjá móður m.a. í sér dauðsföll og erfiða fæðingu. Eiturverkanir á þroska fólu m.a. í sér lítilsháttar minnkaðan lífvænleika afkvæma fyrir og eftir fæðingu og minnkaða fæðingarþyngd sem viðhélst til fullorðinsára. AUC gildi í tengslum við þessa skammta er 4-föld útsetning við klíníska skammta.

Útskilnaður í mjólk

Daclatasvir skilst út í mjólk hjá mjólkandi rottum við þéttnina 1,7- til 2-falda þéttni í plasma hjá móður.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni Vatnsfrír laktósi

Örkristallaður sellulósi

Natríumkroskaramellósi

Kísiltvíoxíð (E551)

Magnesíumsterat

Filmuhúð

Hýprómellósi

Titantvíoxíð (E171)

Macrogol 400

Indigo carmin (E132)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

Daklinza 30 mg og 60 mg filmuhúðaðar töflur 30 mánuðir

Daklinza 90 mg filmuhúðaðar töflur 2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Pólývinylklóríð/poly-chloro-tri-fluoro-ethylen (PVC/PCTFE) gegnsæ þynna/állok. Pakkning með 28 filmuhúðuðum töflum í rifgötuðum stakskammtaþynnum. Pakkning með 28 filmuhúðuðum töflum í órifgötuðum dagatalsþynnu.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22. ágúst 2014.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}.

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf