Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Docetaxel Mylan (docetaxel, anhydrous) – Samantekt á eiginleikum lyfs - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDocetaxel Mylan
ATC-kóðiL01CD02
Efnidocetaxel, anhydrous
FramleiðandiMylan S.A.S.

1. HEITI LYFS

Docetaxel Mylan 20 mg/1 ml innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 20 mg af dócetaxeli (vatnsfríu). Eitt hettuglas með 1 ml af þykkni inniheldur 20 mg af dócetaxeli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 395 mg af vatnsfríu etanóli.

Eitt hettuglas með 1 ml af þykkni inniheldur 395 mg af vatnsfríu etanóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

 

markaðsleyfi

3.

LYFJAFORM

 

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

 

Þykknið er fölgult til gulbrúnt.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

með

 

4.1

Ábendingar

 

 

 

 

Brjóstakrabbamein

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum

með:

 

 

 

lengur

 

 

 

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla (node-positive)

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (node-negative)

 

 

 

ekki

 

Þegar um er að ræða sjúklinga með skurðtækt brjóstakrabbamein án meins í eitlum ætti að takmarka

viðbótarmeðferð við sjúklinga sem uppfylla skilyrði fyrir því að fá krabbameinslyfjameðferð

 

 

er

 

 

samkvæmt alþjóðlega viðurkenndum staðli varðandi fyrstu meðferð við brjóstakrabbameini sem

greinst hefur á rumstigi (sjá kafla 5.1).

 

Lyfið

 

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið (locally advanced) eða með meinvörpum og hafa ekki áður fengið meðferð með frumudrepandi lyfjum við þessum sjúkdómi.

Docetaxel Mylan eitt sér er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín eða alkýlerandi lyf ættu að hafa verið meðal lyfja í fyrri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt trastuzumabi er ætlað til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þegar æxlin yfirtjá HER2 og þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Krabbamein á höfði og hálsi

Docetaxel Mylan ásamt capecítabíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín ætti að hafa verið meðal lyfja í fyrri lyfjameðferð.

Lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð

Docetaxel Mylan er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með óskurðtækt, langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við þessum sjúkdómi.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

Docetaxel Mylan ásamt prednisóni eða prednisólóni er ætlað tilmarkaðsleyfimeðferðar á sjúklingum með

krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svara ekki andhormónameðf rð (hormone refractory metastatic cancer).

Kirtilkrabbamein í maga

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli er ætlað til meðfe ðar á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga með meinvörpum, þar með talið kirtilkrabb mein á mótum maga og vélinda, sem ekki hafa áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli ermeðætlað til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Notkun dócetaxels skal bundin við krabbameinsdeildir þar sem sérþekking á notkun

 

 

 

lengur

krabbameinslyfja er fyrir hendi og á aðeins að gefa lyfið undir yfirumsjón lækna, sem hafa sérstaka

þjálfun í krabbameinslyfjameðferð (sjá kafla 6.6).

Ráðlagður skammtur:

er

ekki

 

Við meðferð á brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, krabbameini í

Lyfið

 

 

 

maga og krabbame ni á höfði og hálsi, má beita lyfjaforgjöf með barkstera til inntöku, t.d. dexametasóni 16 mg á dag (t.d. 8 mg tvisvar sinnum á dag) í 3 daga og byrja einum degi fyrir gjöf dócetaxels, svo fremi að lyfjaforgjöfin sé ekki frábending (sjá kafla 4.4). Nota má G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturverkunum á blóð.

Við meðferð á blöðruhálskirtilskrabbameini, þar sem samtímis er gefið prednisón eða prednisólón, er mælt með lyfjaforgjöf með 8 mg af dexametasóni til inntöku 12 klst., 3 klst. og 1 klst. fyrir dócetaxelinnrennslið (sjá kafla 4.4).

Dócetaxel er gefið með innrennsli á einni klst. á þriggja vikna fresti.

Brjóstakrabbamein

Sem viðbótarmeðferð við skurðtæku brjóstakrabbameini sem breiðst hefur til eitla og brjóstakrabbameini sem ekki hefur breiðst út til eitla er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m² sem gefinn er 1 klst. eftir gjöf 50 mg/m² af doxórúbisíni og 500 mg/m² af cýklófosfamíði á þriggja vikna fresti í 6 meðferðalotum (TAC-samsett meðferð) (sjá einnig Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur). Við meðferð á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið

eða með meinvörpum er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 100 mg/m2 í eins lyfs meðferð. Þegar lyfið er notað sem fyrsti valkostur eru 75 mg/m² af dócetaxeli gefin ásamt doxórúbisíni (50 mg/m2).

Þegar lyfið er gefið ásamt trastuzumabi er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 100 mg/m2 á þriggja vikna fresti og er trastuzumab gefið einu sinni í viku. Í grundvallarrannsókn var dócetaxel fyrst gefið með innrennsli daginn eftir að fyrsti skammturinn af trastuzumabi var gefinn. Síðari dócetaxel skammtarnir voru gefnir strax að trastuzumabinnrennsli loknu, ef sá skammtur af trastuzumabi þoldist vel. Um skammta trastuzumabs og lyfjagjöf, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumab.

Þegar lyfið er gefið ásamt capecítabíni, er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m² á þriggja vikna fresti ásamt 1.250 mg/m² af capecítabíni tvisvar sinnum á dag (innan 30 mínútna eftir að máltíð lýkur) í 2 vikur og síðan skal taka einnar viku hvíld. Skammtar af capecítabíni eru ákvarðaðir samkvæmt líkamsyfirborði, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín.

Lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð

markaðsleyfi

Kirtilkrabbamein í maga

Hjá sjúklingum sem eru í meðferð við lungnakrabbameini, sem ekki er af smáfrumugerð og hafa ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður, er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2, sem skal strax fylgt eftir með cisplatíni, 75 mg/m2 gefið á 30-60 mínútum. Hjá sjúklingum þar em fyrri meðferð með platínusamböndum hefur brugðist, er ráðlagður skammtur 75 mg/m2, gefinn einn ér.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

Ráðlagður skammtur af dócetaxeli er 75 mg/m2. Samtímis eru 5 mg f p ednisóni eða prednisólóni gefin til inntöku tvisvar sinnum á dag (sjá kafla 5.1).

Ráðlagður skammtur af dócetaxeli er 75 mg/m2

með

sem g finn r með innrennsli á 1 klst. og í kjölfar þess

eru 75 mg/m2 af cisplatíni gefin með innrennsli á 1 til 3 klst. (bæði lyfin eru aðeins gefin á degi 1), síðan eru 750 mg/m2 af 5-flúoróúrasíli gefin á dag eð 24 klst. stöðugu innrennsli í 5 daga og er byrjað að gefa það þegar innrennsli cisplatínslengurer lokið. Meðferð er endurtekin á þriggja vikna fresti. Gefa verður sjúklingum lyfjaforgjöf með ó leðistillandi lyfjum og viðeigandi vökvagjöf áður en cisplatíngjöf hefst. Nota má G-CSF (gra ulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturverkunum á blóð (sjá innig Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur).

Krabbamein á höfði og hálsiekki

Gefa verður sjúklingum lyfjaforgjöf með ógleðistillandi lyfjum og viðeigandi vökvun (fyrir og eftir cisplatíngjöf). Nota má G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturveerkunum á blóð. Allir sjúklingarnir sem fengu dócetaxel í TAX 323 og TAX 324 rannsóknunum f ngu fyrirbyggjandi sýklalyf.

UpphafskrabbameinslyfjameðferðLyfið og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

Til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með óskurðtækt, staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) er ráðlagður skammtur af dócetaxeli

75 mg/m2, sem gefinn er með innrennsli á 1 klst. og síðan eru gefin 75 mg/m2af cisplatíni með innrennsli á 1 klst., á fyrsta degi. Síðan er fylgt á eftir með 750 mg/m2 af 5-flúoróúrasíli á sólarhring gefin með stöðugu innrennsli í fimm daga samfleytt. Þessi meðferðarháttur er hafður á, þriðju hverja viku í fjórum lotum. Eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur eiga sjúklingar að fara í geislameðferð.

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja- og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324) Til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið (tæknilega óskurðtækt, litlar líkur á bata eftir skurðaðgerð og stefnt að varðveislu líffæra) flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2 gefinn sem innrennsli á 1 klst. á degi 1, fylgt eftir með gjöf 100 mg/m2 af císplatíni sem innrennsli á 30 mínútum til 3 klst. og síðan er 1.000 mg/m2/sólarhring af 5-flúoróúrasíli gefin með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 4. Sami meðferðarháttur er hafður á, þriðju hverju viku í 3 skipti. Eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur eiga sjúklingar að fara í geislameðferð.

Varðandi skammtabreytingar á císplatíni og 5-flúoróúrasíli, sjá samsvarandi samantektir á eiginleikum lyfjanna.

Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur

Almennt

Dócetaxel á að gefa þegar fjöldi daufkyrninga (neutrophil count) er ≥ 1.500 frumur/mm3. Hjá sjúklingum sem hafa í fyrri dócetaxel meðferð fengið hita ásamt daufkyrningafæð, þar sem fjöldinn er < 500 frumur/mm3 lengur en í eina viku, alvarlegar eða uppsafnaðar (cumulative) húðbreytingar eða alvarlegan úttaugakvilla (peripheral neuropathy) ætti að minnka skammt dócetaxels úr 100 mg/m2 í 75 mg/m2 og/eða úr 75 í 60 mg/m2. Finni sjúklingurinn enn fyrir þessum verkunum við 60 mg/m2 ætti að hætta meðferðinni.

Viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini

Fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF ætti að íhuga hjá sjúklingum sem fá dócetaxel, doxórúbisín og cýklófosfamíð (TAC) viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini. Hjá sjúklingum sem á daufkyrningafæð með hita og/eða sýkingu ætti að minnka dócetaxel skammtinn í 60 mg/m2 í öllum framhaldsmeðferðarlotum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Hjá sjúklingum sem fá munnbó gu af gráðu 3 eða 4 á að minnka skammt í 60 mg/m2.

Gefið ásamt cisplatíni:

Hjá sjúklingum sem fengu upphaflega dócetaxel 75 mg/m2 ásamt cispl tíni og lágmarksfjöldi blóðflagna í fyrri meðferð var < 25.000 frumur/mm3, hjá sjúklingum sem fá daufkyrningafæð með hita (febrile neutropenia) eða hjá sjúklingum með alvarleg eitrunareinkenni sem tengjast ekki

Gefið ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli

 

 

 

 

 

 

breytingum á blóðmynd, ætti að minnka skammt dócetaxels í 65markaðsleyfimg/m í seinni meðferðarhringum.

Varðandi breytingar á skömmtum cisplatíns, sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfsins.

Gefið ásamt capecítabíni

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

Um breytingar á skömmtum capecítabíns, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín.

 

Þegar eituráhrif af gráðu 2 koma í fyrsta skipti fram hjá sjúklingum og eru enn til staðar við

 

næstu dócetaxel/capecítabín meðferð, á að fresta meðferð þar til einkennin eru komin niður í

 

gráðu 0-1 og halda meðferð áfram m ð 100% af byrjunarskammti.

 

Þegar eituráhrif af gráðu 2 koma í annað skipti fram hjá sjúklingum eða eituráhrif af gráðu 3

 

 

 

 

lengur

 

 

 

koma í fyrsta skipti fram einhvern tímann á meðferðarhringnum, á að fresta meðferð þar til

 

einkennin eru komin niður í gráðu 0-1, og halda þá meðferð áfram með 55 mg/m² skammti af

 

dócetaxeli.

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

Komi einhver itu áh if síðar fram eða ef eituráhrif af gráðu 4 koma fram á að hætta að gefa

 

dócetaxel.

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Um breytingar á skömmtum trastuzumabs, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumab.

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Komi fram daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða sýking í tengslum við daufkyrningafæð þrátt fyrir notkun G-CSF, ætti að minnka skammt dócetaxels úr 75 í 60 mg/m2. Ef síðar koma fram vandamál vegna daufkyrningafæðar ætti að minnka skammt dócetaxels úr 60 í

45 mg/m2. Komi 4. gráðu blóðflagnafæð fram ætti að minnka skammt dócetaxels úr 75 í 60 mg/m2. Ekki á að gefa sjúklingum næstu meðferðarlotu með dócetaxeli fyrr en fjöldi daufkyrninga er aftur orðinn > 1.500 frumur/mm3 og fjöldi blóðflagna er aftur orðinn > 100.000 frumur/mm3. Hætta á meðferð ef þessar eiturverkanir halda áfram. (sjá kafla 4.4).

Skammtabreytingar, sem mælt er með vegna eiturverkana á meltingarfæri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (5-FU):

Eiturvirkni

Breyting á skömmtun

Niðurgangur gráða 3

Í fyrsta skipti: lækka 5-FU skammt um 20%.

 

Í annað skipti: þá á að lækka dócetaxel skammt um 20%.

Niðurgangur gráða 4

Í fyrsta skipti: lækka dócetaxel og 5-FU skammta um 20%.

 

Í annað skipti: hætta meðferð.

Munnbólga/slímbólga

Í fyrsta skipti: lækka 5-FU skammt um 20%.

gráða 3

Í annað skipti: hætta eingöngu gjöf 5-FU í öllum eftirfarandi

 

meðferðarlotum.

 

Í þriðja skipti: lækka dócetaxel skammt um 20%.

Munnbólga/slímbólga

Í fyrsta skipti: hætta eingöngu gjöf 5-FU í öllum eftirfarandi

gráða 4

meðferðarlotum.

 

Í annað skipti: lækka dócetaxel skammt um 20%.

Um breytingar á skömmtum cisplatíns og 5-flúoróúrasíls, sjá samsvarandi samantektir á eiginleikum lyfjanna.

ráðlagður skammtur dócetaxels 75 mg/m² hjá sjúklingum með bæðimarkaðsleyfi1,5 falda eða meiri hækkun efri marka eðlilegra gilda (ULN) transamínasa (ALT og/eða AST) og 2,5 falda eða meiri hækkun efri

Í grundvallarrannsóknunum (SCCHN) hjá sjúklingum sem fengu alvarlega daufkyrningafæð

(þ.m.t. langvinna daufkyrningafæð, daufkyrningafæð sem fylgdi hiti, eða sýkingu), var ráðlagt að nota G-CSF til forvarnar (t.d. daga 6-15) í öllum seinni meðferðarlotum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Með hliðsjón af upplýsingum um lyfjahvörf þar sem dócetaxel 100 g/m² hefur verið gefið eitt sér, er

marka eðlilegra gilda alkalísks fosfatasa (sjá kafla 4.4 og 5.2). Hjá sjúklingum með bilirúbín í sermi meira en sem nemur efri mörkum eðlilegra gilda og/eða gildi ALT og AST er hærra en sem nemur

3,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks fosfatasa er hærra en sem nemur sexföldum

 

 

með

efri mörkum eðlilegra gilda, er ekki mælt með skammtaminnkun og á þá ekki að nota dócetaxel nema

mjög brýnar ástæður séu fyrir hendi.

lengur

 

Við notkun ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli við meðferð á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga voru sjúklingar með ALT og/eða AST yfir 1,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda auk alkalísks

fosfatasa yfir 2,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og bilirúbíns yfir efri mörkum eðlilegra gilda

 

 

 

ekki

útilokaðir frá þátttöku í grundvallar línískum rannsóknum; hjá þessum sjúklingum er ekki hægt að

mæla með lækkun skammta og

i á að nota dócetaxel nema brýnar ástæður séu fyrir hendi. Engar

upplýsingar liggja fyrir um m ðf rð með dócetaxeli ásamt öðru lyfi hjá sjúklingum með skerta

 

 

er

 

 

lifrarstarfsemi við hinum ábendingunum.

Börn

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun dócetaxels við nefkokskrabbameini hjá börnum á aldrinum 1 mánaðar til allt að 18 ára.

Meðferð með dócetaxeli er ekki viðeigandi hjá börnum með brjóstakrabbamein, lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð, blöðruhálskirtilskrabbamein, magakrabbamein og krabbamein á höfði og hálsi að undanskildu minna þroskuðu nefkokskrabbameini af tegund II og III.

Aldraðir

Engar sérstakar leiðbeiningar byggðar á rannsóknum á lyfjahvörfum eru varðandi notkun lyfsins hjá öldruðum. Hjá sjúklingum, sem eru 60 ára eða eldri, er mælt er með því að upphafsskammtur capecítabíns sé minnkaður í 75%, þegar það er gefið ásamt dócetaxeli (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar sem í upphafi (baseline) hafa færri daufkyrninga (neutrophil blóðkorn) en 1.500 frumur/mm³.

Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Frábendingar sem eiga við önnur lyf eiga einnig við þegar þau eru gefin ásamt dócetaxeli.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við brjóstakrabbameini og lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, er lyfjaforgjöf með barkstera til inntöku, t.d. dexametasón 16 mg á dag (t.d. 8 mg tvisvar sinnum á dag) í 3 daga og byrjað

kafla 4.2). Blóðmynd

einum degi fyrir gjöf dócetaxels, svo fremi að lyfjaforgjöfin sé ekki frábending og getur hún dregið úr tíðni og alvarleika vökvasöfnunar sem og alvarleika ofnæmis. Viðmarkaðsleyfiblöðruhálskirtilskrabbameini er lyfjaforgjöf 8 mg af dexametasóni til inntöku 12 klst., 3 klst. og 1 klst. fyrir dóc tax linnrennslið (sjá

Daufkyrningafæð er algengasta aukaverkunin af völdum dócetaxels. Miðgildi lágmarksfjölda daufkyrninga var 7 dagar en þessi tími getur verið styttri hjá sjúklingum sem áður hafa fengið mikilvirka meðferð. Fylgjast skal jafnt og þétt með blóðhag hjá öllum sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dócetaxeli. Endurtaka má meðferð með dócetaxeli þegar fjöldi daufkyrninga er aftur orðinn ≥ 1.500 frumur/mm³ (sjá kafla 4.2).

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir vorulengurm ð dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (TCF) kom daufkyrningafæð með hita og sýk ng í tengslum við daufkyrningafæð sjaldnar fram þegar sjúklingar

Komi fram alvarleg daufkyrningafæð (< 500 frumu /

³ í sjö daga eða lengur) meðan á meðferð með

með

dócetaxeli stendur, er mælt með því að minnka skammta lyfsins við næstu lyfjagjafir eða grípa til

annarra viðeigandi ráðstafana við einkennum (sjá kafla 4.2).

höfðu fengið G-CSF í fyrirbyggjandi augnamiði. Sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með TCF á að

gefa G-CSF í fyrirbyggjandi augnamiði til að draga úr hættu á vandamálum vegna daufkyrningafæðar

(daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða sýking í tengslum við

 

ekki

daufkyrningafæð). Fylgjast skal grannt með sjúklingum sem gefið er TCF (sjá kafla 4.2 og 4.8).

 

er

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði (TAC)

Lyfið

 

var tíðni daufkyrn ngafæðar með hita og/eða sýkingu lægri þegar sjúklingarnir fengu fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF. Fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF ætti að íhuga hjá sjúklingum sem fá viðbótarmeðferð með TAC við brjóstakrabbameini til að draga úr hættu á alvarlegri daufkyrningafæð (daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða daufkyrningafæð með sýkingu). Fylgjast skal grannt með sjúklingum sem fá TAC samsetta meðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Ofnæmi

Fylgjast þarf mjög grannt með sjúklingum með tilliti til ofnæmis, einkum við fyrsta og annað innrennsli. Ofnæmi getur komið fram innan nokkurra mínútna eftir að innrennsli dócetaxels hefst og því þarf búnaður til að meðhöndla lágan blóðþrýsting og berkjukrampa (bronchospasm) að vera til staðar. Ef einkenni ofnæmis eru væg, til dæmis roði í húð eða staðbundnar húðbreytingar, þarf ekki að stöðva lyfjagjöf. Hins vegar þarf þegar í stað að stöðva dócetaxel innrennsli og beita viðeigandi meðferð ef alvarlegt ofnæmi eins og mikil lækkun á blóðþrýstingi, berkjukrampar eða útbreidd útbrot/hörundsroði (erythema) kemur fram. Sjúklinga, sem fengið hafa alvarlegt ofnæmi, á ekki að meðhöndla aftur með dócetaxeli.

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Húðbreytingar

Staðbundinn hörundsroði á útlimum (í lófum og á iljum) ásamt bjúg, sem endar með húðflögnun hefur sést. Greint hefur verið frá alvarlegum einkennum eins og útþoti (eruptions), sem endaði með húðflögnun og leiddi til þess að stöðva varð tímabundið eða hætta varð við meðferð með dócetaxeli (sjá kafla 4.2).

Vökvasöfnun

Fylgjast skal grannt með sjúklingum með mikla vökvasöfnun eins og vökvasöfnun í brjóstholi (pleural effusion), gollurshúsi (pericardial effusion) og í kviðarholi (ascites).

Sjúkdómar í öndunarfærum

Skýrt hefur verið frá bráðu andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome),

Ef einkenni frá öndunarfærum versna eða ný einkenni koma fram, skal fylgja t náið með sjúklingi, rannsaka tafarlaust og meðhöndla eftir því sem við á. Mælt er með því að hætta meðhöndlun með dócetaxeli þar til sjúkdómsgreining liggur fyrir. Stuðningsmeðferð sem h fin er snemma getur hjálpað til við að bæta ástandið. Meta skal vandlega ávinning þess að hefja dócetaxel meðferð að nýju.

millivefslungnabólgu/lungnabólgu, millivefslungnasjúkdómi (interstitial lung disease), bandvefsmyndun í lungum (pulmanory fibrosis) og öndunarbilunmarkaðsleyfisem getur tengst dauðs öllum. Greint hefur verið frá tilvikum geislunarlungnabólgu hjá sjúklingum sem voru samtímis í g islameðferð.

Hjá sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með 100 mg/m2 skammti af dócetaxeli einu sér, er aukin hætta

á alvarlegum aukaverkunum eins og dauðsföllum af völdummeðitrunar, þar á meðal sýklasótt (sepsis) og

blæðingum í meltingarvegi sem geta leitt til dauða, daufkyrningafæð með hita (febrile neutropenia),

fosfatasa í sermi eru samtímis hærri en sem nem r 2,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda. Vegna þessa er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2 hjá þeim sjúklingum sem eru með hækkuð

sýkingum, blóðflagnafæð, munnbólgu (stomatitis) og þróttleysi, ef gildi transamínasa í sermi (ALT og/eða AST) eru hærri en sem nemur 1,5lengurföld m ef i mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks

lifrarpróf og skulu prófanir á lifrarstarfs mi gerðar við upphaf meðferðar og auk þess fyrir hverja lyfjagjöf (sjá kafla 4.2).

fosfatasa er hærra en sem n murekkisexföldum efri mörkum eðlilegra gilda er ekki hægt að mæla með skammtaminnkun og áerþá ekki að nota dócetaxel nema mjög brýnar ástæður séu fyrir hendi.

Hjá sjúklingum með bilirúbíni í sermi meira en sem nemur efri mörkum eðlilegra gilda og/eða gildi

ALT og AST eru hærri en sem nemur 3,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks

Við notkun ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli við meðferð á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga voru sjúklingarLyfiðmeð ALT og/eða AST yfir 1,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda auk alkalísks fosfatasa yfir 2,5 öldum efri mörkum eðlilegra gilda og bilirúbíns yfir efri mörkum eðlilegra gilda útilokaðir frá þátttöku í grundvallar klínískum rannsóknum; hjá þessum sjúklingum er ekki hægt að mæla með lækkun skammta og ekki á að nota dócetaxel nema brýnar ástæður séu fyrir hendi. Engar upplýsingar liggja fyrir um meðferð með dócetaxeli ásamt öðru lyfi hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi við hinum ábendingunum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um meðferð með dócetaxeli hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Taugakerfi

Þróist alvarleg úttaugaeitrun (peripheral neurotoxicity) þarf að minnka skammt (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á hjarta

Hjartabilun hefur sést hjá sjúklingum sem hafa fengið dócetaxel ásamt trastuzumabi, einkum og sér í lagi eftir krabbameinslyfjagjöf með antrasýklíni (doxórúbisíni eða epírúbisíni). Þetta getur verið í meðallagi alvarlegt til alvarlegt ástand og jafnvel leitt til dauða (sjá kafla 4.8).

Þegar meðhöndla á sjúklinga með dócetaxeli ásamt trastuzumabi, á að leggja mat á hjartastarfsemi þeirra áður en meðferð hefst. Hafa á eftirlit með hjartastarfsemi meðan á meðferð stendur (t.d. á þriggja mánaða fresti) í þeim tilgangi að finna þá sjúklinga sem vanstarfsemi hjartans gæti þróast hjá. Sjá frekari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumabs.

Augu

Greint hefur verið frá blöðrublettabjúgi (cystoid macular oedema) hjá sjúklingum meðhöndluðum

með dócetaxel. Sjúklingar með skerta sjón ættu tafarlaust að gangast undir ítarlega skoðun hjá markaðsleyfi

augnlækni. Ef blöðrublettabjúgur greinist, skal hætta meðferð með dócetaxel og hefja v ðe gandi meðferð (sjá kafla 4.8).

Annað

Bæði karlar og konur verða að nota getnaðarvarnir meðan á lyfjameðferð stendur og karlar í að minnsta kosti í 6 mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6).

Forðast á samhliða notkun dócetaxels og öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazól, itrakónazól,

claritrómýcín, indinavír, nefazodon, nelfinavír, ritónavír, saquinavír, telitrómýcin og vorikónazól) (sjá

kafla 4.5).

 

með

 

 

Viðbótar varúðarreglur við notkun sem viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini

Alvarleg daufkyrningafæð

lengur

 

 

 

Hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrnin afæð (langvarandi daufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita eða sýkingu) skal íhuga gjöf G-CSF og að minnka skammt (sjá kafla 4.2).

Aukaverkanir í meltingarfærum

Einkenni eins og snemmkomnir ver ir og eymsli í kviði, hiti, niðurgangur, með eða án

daufkyrningafæðar, geta verið snemmkomin merki um alvarlegar eiturverkanir í meltingarfærum og á

að meta þau og meðhöndla tafarlaust.

Hjartabilun

er

ekki

 

 

 

Fylgjast skal með e nkennum um hjartabilun hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur og við

Lyfið

 

 

eftirfylgni eftir með erð. Hjá sjúklingum sem fá meðferð með dócetaxeli, doxórúbisíni og cýklófosfamíði (TAC lyfjameðferð) til meðferðar við brjóstakrabbameini, sem breiðst hefur til eitla, hefur verið sýnt fram á að hættan á hjartabilun er meiri fyrsta árið eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Hvítblæði

Hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með dócetaxeli, doxórúbisíni og cýklófosfamíði (TAC) þarf að fylgjast með blóðmynd vegna hættu á síðkomnum mergmisþroska (myelodysplasia) eða kyrningahvítblæði.

Sjúklingar með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla

Þar sem sá ávinningur, sem kom fram hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla, var ekki tölfræðilega marktækur með tilliti til sjúkdómsfríarrar lifunar (disease-free survival) og heildarlifunar, sýndi lokagreining ekki fullkomlega fram á jákvætt hlutfall ávinnings/áhættu við TAC notkun hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dócetaxels ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum > 70 ára.

Af 333 sjúklingum, sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli á þriggja vikna fresti í rannsókn á blöðruhálskirtilskrabbameini, voru 209 sjúklingar 65 ára eða eldri og 68 sjúklingar voru eldri en 75 ára. Hjá sjúklingum, sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli á þriggja vikna fresti, var tíðni breytinga á nöglum ≥ 10% hærri hjá sjúklingum, sem voru 65 ára eða eldri samanborið við yngri sjúklinga. Tíðni hækkaðs líkamshita, niðurgangs, lystarleysis og bjúgs á útlimum var ≥ 10% hærri hjá sjúklingum, sem voru 75 ára eða eldri samanborið við sjúklinga yngri en 65 ára.

Meðal 300 sjúklinga (221 sjúklingur var í 3. stigs hluta rannsóknarinnar og 79 sjúklingar í 2. stigs hluta rannsóknarinnar) sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli í magakrabbameinsrannsókninni, voru 74 sjúklingar 65 ára eða eldri og 4 sjúklingar voru 75 ára eða eldri. Tíðni alvarlegra aukaverkana var hærri hjá öldruðum samanborið við yngri sjúklinga. Tíðni eftirtalinna aukaverkana (af öllum gráðum): svefnhöfga, munnbólgu, sýkinga í tengslum v ð daufkyrningafæð var ≥ 10% hærri hjá sjúklingum 65 ára eða eldri samanborið við ngri sjúklinga. Fylgjast skal grannt með öldruðum sem meðhöndlaðir eru með TCF.

Hjálparefni

Rúmmálsprósenta etanóls (alkóhóls) í lyfinu er 50%, þ.e. allt að 0,395 g í hverju hettuglasi, samsvarandi 10 ml bjórs eða 4 ml léttvíns í hverju hettuglasi.

Skaðlegt fyrir áfengissjúklinga.

Þungaðar konur, konur með barn á brjósti, börn og áhættuhópar t.d. sjúklingar með lifrarsjúkdóma eða

flogaveiki þurfa að hafa í huga að lyfið inniheldur etanól.

markaðsleyfi

 

Magn alkóhóls í lyfinu getur haft áhrif á verkun annarra lyfja.

 

með

Magn etanóls (alkóhóls) í lyfinu getur haft áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

lengur

 

 

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

 

Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að umbrot dócetaxels geta breyst séu samtímis notuð lyf eða

cýtókróm P450-3A eins og ciekkilósporín, ketókónazól og erýtrómýsín. Því skal gæta varúðar við samtímis meðferð með þessum lyfjum vegna hugsanlegrar hættu á marktækum milliverkunum.

annað sem örvar, hemur, eða umbrotnar (og getur þannig hamið ensímið með samkeppni) fyrir tilstilli

Við samsetta meðferð merð CYP3A4 hemlum geta aukaverkanir dócetaxels aukist vegna minnkaðra umbrota. Ef samhl a notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazól, itrakónazól, claritrómýcin,

indinavír, nefazodon,Lyfiðnelfinavír, ritónavír, saquinavír, telitrómýcin og vorikónazól) er óhjákvæmileg þarf að hafa náið klínískt eftirlit og hugsanlega þarf að aðlaga skammta dócetaxels meðan á meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum stendur (sjá kafla 4.4).

Í rannsókn á lyfjahvörfum með 7 sjúklingum minnkaði verulega úthreinsun dócetaxels, um 49%, við samhliða gjöf ketókónazóls sem er öflugur CYP3A4 hemill.

Lyfjahvörf dócetaxels, þar sem prednisón var einnig gefið, voru rannsökuð hjá sjúklingum með blöðruhálskirtilskrabbamein með meinvörpum. Dócetaxel umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4 og þekkt er að prednisón örvar CYP3A4. Engin tölfræðilega marktæk áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels komu í ljós.

Próteinbinding dócetaxels er veruleg (>95%). Enda þótt hugsanlegar milliverkanir in vivo milli dócetaxels og annarra lyfja sem eru notuð samtímis hafi ekki verið rannsakaðar með formlegum hætti, hafa rannsóknir in vitro með lyfjum sem eru mikið próteinbundin eins og erýtrómýsín, dífenhýdramín, própranólól, própafenón, fenýtóín, salisýlat, súlfametoxazól og natríumvalpróat ekki haft áhrif á próteinbindingu dócetaxels. Enn fremur hafði dexametasón ekki áhrif á próteinbindingu dócetaxels. Dócetaxel hafði ekki áhrif á próteinbindingu digitoxíns.

Samtímis notkun dócetaxels, doxórúbisíns og cýklófosfamíðs hafði ekki áhrif á lyfjahvörf þeirra. Takmarkaðar upplýsingar úr einni rannsókn, sem ekki var samanburðarrannsókn, gáfu til kynna milliverkanir milli dócetaxels og karbóplatíns. Úthreinsun karbóplatíns jókst um 50% þegar það var gefið með dócetaxeli samanborið við þau gildi sem áður hafði verið skýrt frá, þegar karbóplatín var gefið eitt sér.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dócetaxels hjá barnshafandi konum. Í ljós hefur komið, að dócetaxel hefur eiturverkanir á bæði fósturvísa og fóstur kanína og rottna auk þess að draga úr frjósemi hjá rottum. Eins og við á um önnur frumudrepandi lyf getur dócetaxel valdið fósturskemmdum ef það er gefið barnshafandi konum. Dócetaxel á því ekki að nota á meðgöngu nema

brýna nauðsyn beri til.

markaðsleyfi

Vara á konur á barneignaraldri, sem meðhöndlaðar eru með dócetaxeli, við því að verða barnshafandi og þær ættu að segja lækninum, sem annast lyfjameðferðina, þegar í stað frá því fari svo.

Brjóstagjöf

Dócetaxel er fitusækið efni, en ekki er vitað hvort það útskilst í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegrar hættu á skaðlegum áhrifum á barnið skal brjóstagjöf því hætt með n á meðferð með dócetaxeli stendur.

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Sjúklingar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á eðferð stendur.

Frjósemi

lengur

með

 

 

 

Í rannsóknum, sem eru ekki klínískar, hefur dócetaxel sýnt eiturverkanir á erfðaefni og getur það haft

áhrif á frjósemi karla (sjá kafla 5.3). Því r karlmönnum, sem eru í meðferð með dócetaxel, ráðlagt að

geta ekki barn meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur og leita ráðgjafar

 

 

ekki

varðandi varðveislu á sæði fyrir meðferð.

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

 

er

 

Engar rannsóknir hafa v rið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8

Aukaverkan r

 

 

Lyfið

 

Samantekt um öryggi lyfsins fyrir allar ábendingar

Upplýsingar um aukaverkanir sem taldar eru hugsanlega eða líklega tengdar dócetaxel notkun eru fengnar frá:

1.312 sjúklingum, sem fengu 100 mg/m2 af dócetaxeli einu sér og 121 sjúklingi, sem fékk 75 mg/m2 af dócetaxeli einu sér.

258 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt doxórúbisíni.

406 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt cisplatíni.

92 sjúklingum, sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt trastuzumabi.

255 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt capecítabíni.

322 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt prednisóni eða prednisólóni (sýndar eru aukaverkanir, sem eru klínískt mikilvægar og meðferðartengdar).

1276 sjúklingum (744 og 532 í TAX 316 og GEICAM 9805 talið í sömu röð), sem fengu dócetaxel ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði (sýndar eru aukaverkanir, sem eru klínískt mikilvægar og meðferðartengdar).

300 sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga (221 sjúklingur var í 3. stigs hluta rannsóknarinnar og 79 sjúklingar í 2. stigs hluta rannsóknarinnar) sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (klínískt mikilvægar aukaverkanir sem tengdust meðferð eru tilgreindar).

174 og 251 sjúklingi með krabbamein á höfði og hálsi sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt cisplantíni og 5-flúoróúrasíli (klínískt mikilvægar aukaverkanir sem tengdust meðferð eru tilgreindar).

Stuðst var við National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria þegar þessum aukaverkunum var lýst (gráða 3 = G3; gráða 3-4 = G3/4; gráða 4 = G4), COSTART og MedDRA skilgreiningar. Tíðni er skilgreind sem: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir taldar upp í röð eftir alvarleika, þær alvarlegustu fyrst.

Skýrt er frá aukaverkunum (allar gráður) sem komu fram í ≥10%markaðsleyfitilvika við notkun samtímis trastuzumabi. Aukin tíðni alvarlegra aukaverkana (40% á móti 31%) og aukaverkana af 4. gráðu

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við notkun dócetaxels eins sér eru fækkun daufkyrninga (sem gekk til baka og jókst ekki við endurtekna skammta; lágmark í fjölda

daufkyrninga var eftir 7 daga (miðgildi) og miðgildi þess tíma sem daufkyrningafæðin var alvarleg (< 500 frumur/mm3) var 7 dagar), blóðleysi, hárlos, ógleði, uppköst, munnbólga, niðurgangur og

þróttleysi. Alvarleiki aukaverkana af völdum dócetaxels getur aukist þeg r þ ð er gefið ásamt öðrum krabbameinslyfjum.

(34% á móti 23%) var hjá hópnum sem fékk trastuzumab ásamt dócetaxeli samanborið við þá sem fengu dócetaxel eitt sér.

með Varðandi samtímis notkun með capecítabínilengurer ský t frá algengustu meðferðartengdu aukaverkununum

(≥ 5%) sem komu fram í 3. stigs rannsókn á sjúklingum með brjóstakrabbamein, þar sem meðferð með antrasýklíni hefur ekki borið árangur (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín).

Eftirtaldar aukaverkanir sjást oft við notkun dócetaxels:

Ónæmiskerfi

ekki

 

Ofnæmi hefur venjulega komið fram innan nokkurra mínútna frá því að innrennsli dócetaxels hefst

og var oftast vægt upp í að vera í meðallagi mikið. Algengustu einkennin sem skýrt var frá voru roði,

útbrot með eða án kláða, þyngsli fyrir brjósti, bakverkir, andnauð og lyfjahiti eða kuldahrollur.

 

er

Alvarlegt ofnæmi e nkenndist af lágum blóðþrýstingi og/eða berkjukrömpum eða útbreiddum

útbrotum/hörundsroða (sjá kafla 4.4).

Taugakerfi

 

Lyfið

 

Alvarlegar eiturverkanir á úttaugar leiða til þess að minnka verður skammta (sjá kafla 4.2 og 4.4). Væg til í meðallagi mikil einkenni frá skyntaugum einkennast af náladofa, tilfinningatruflunum eða verkjum, þ.m.t. brunatilfinningu. Einkenni frá hreyfitaugum eru einkum slappleiki.

Húð og undirhúð

Húðbreytingar sem ganga til baka hafa sést og voru oftast vægar til í meðallagi miklar. Einkenni voru útbrot þar með talin staðbundin útþot einkum á fótum og höndum (þar með talið alvarlegt handa- og fótaheilkenni), en einnig á handleggjum, andliti eða á brjósti og oft samfara kláða. Útþot komu venjulega fram innan einnar viku eftir dócetaxelinnrennsli. Sjaldgæfara var að greint væri frá alvarlegum einkennum eins og útþotum sem enduðu með húðflögnun sem í mjög sjaldgæfum tilfellum leiða til þess að stöðva þurfi lyfjagjöf eða hætta dócetaxelmeðferðinni (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Alvarlegar naglaskemmdir einkennast af of lítilli eða of mikilli litun og stundum verkjum og naglarlosi (onycholysis).

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Viðbrögð á innrennslisstað voru venjulega væg og var um að ræða litabreytingar í húð (hyperpigmentation), bólgu, húðroða og húðþurrk, æðabólgu eða gjöf lyfs utan æðar (extravasation) og þrota í æðinni sem lyfið var gefið í.

Vökvasöfnun, þar með talinn bjúgur á útlimum og einnig (þó sjaldnar) vökvasöfnun í brjóstholi, gollurshúsi, kviðarholi (ascites) og þyngdaraukning. Bjúgur á útlimum kemur oftast fyrst fram á fótum og getur breiðst út og þyngdaraukning orðið 3 kg eða meiri. Tíðni og alvarleiki vökvasöfnunar eykst við endurtekna skammta (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 100 mg/m², eins sér, við brjóstakrabbameini:

MedDRA flokkun eftir

Mjög algengar

 

Algengar aukaverkanir

Sjaldgæfar

líffærum

 

 

aukaverkanir

 

 

 

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýkingar (G3/4: 5,7%; þar

Sýkingar tengdar G4

 

sýkla og sníkjudýra

 

á meðal sýklasótt og

 

daufkyrningafæð (G3/4:

 

 

 

 

lungnabólga, sem leiddi til

4,6%)

 

 

 

 

dauða í 1,7% tilvika)

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

 

Blóðflagnafæð (G4:

 

 

 

 

76,4%);

 

 

0,2%)

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 8,9%);

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

 

 

hækkuðum líkamshita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 5,3%)

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

Útlægur skyntaugakvilli

með

 

 

 

 

 

(G3: 4,1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur hreyfitau akvilli

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4%);

 

 

 

 

 

 

 

Bragðtruf un (alvarleg

 

 

 

 

 

 

 

tilvik 0,07%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

Hjartabilun

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

Æðar

 

er

ekki

 

 

Lágþrýstingur;

 

 

 

 

 

Háþrýstingur;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blæðingar

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Andnauð (alvarleg tilvik

 

 

 

 

og miðmæti

 

 

2,7%)

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Munnbólga (G3/4: 5,3%);

Hægðatregða (alvarleg

Vélindabólga

 

Lyfið

 

Niðurgangur (G3/4: 4%);

tilvik: 0,2%);

(alvarleg tilvik:

 

 

Ógleði (G3/4: 4%);

 

Kviðverkir (alvarleg

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 3%)

 

tilvik: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Blæðingar í

 

 

 

 

 

 

 

 

meltingarfærum (alvarleg

 

 

 

 

 

 

 

 

tilvik: 0,3%)

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 2,6%)

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir (alvarleg tilvik

Liðverkir

 

 

 

 

1,4%)

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun eftir

Mjög algengar

Algengar aukaverkanir

Sjaldgæfar

líffærum

aukaverkanir

 

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Vökvasöfnun (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

tilvik: 6,5%);

innrennslisstað;

 

íkomustað

Þróttleysi (alvarleg tilvik:

Verkir fyrir brjósti sem

 

 

11,2%);

ekki tengjast hjarta

 

 

Verkir

(alvarleg tilvik 0,4%)

 

Rannsóknaniðurstöður

 

G3/4: Aukning bilirúbíns

 

 

 

í blóði (< 5%);

 

 

 

G3/4: Aukning alkalísks

 

 

 

fosfatasa í blóði (< 4%);

 

 

 

G3/4: Aukning AST

 

 

 

< 3%);

 

 

 

G3/4: AukningnALT

 

 

 

(< 2%)

 

Lýsing á völdum aukaverkunum við gjöf Dócetaxel 100 mg/m², eins sér, við brjóstakrabbameini

Blóð og eitlar

Mjög sjaldgæfar: Blæðingar tengdar blóðflagnafæð af gráðu 3/4.

Taugakerfi

Gögn um hvenær eiturverkanir á taugar gengu til baka liggja fyrir um 35,3% þeirra sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með 100 mg/m² af dócetaxeli einu sér. Þessi einkenni gengu til baka af sjálfu sér innan

3 mánaða.

markaðsleyfi

Húðbreytingar höfðu gengið til baka innan 21 dags í með73% tilvika.

Húð og undirhúð

Koma örsjaldan fyrir: Við lok rannsóknarinnar gekk hár issir ekki til baka í einu tilviki.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

 

Miðgildi heildarskammts í meðferðinni (cumulative dose) sem leiddi til þess að hætta varð

meðferðinni var hærra en 1.000 mg/m2 og miðgildi tíma þar til vökvasöfnun gekk til baka var

16,4 vikur (á bilinu 0 til 42 vikur). M ðlungi alvarleg og alvarleg vökvasöfnun kom seinna fram

 

 

 

lengur

 

(miðgildi heildarskammts: 818,9 mg/m2) hjá sjúklingum sem fengu lyfjaforgjöf samanborið við þá

 

 

ekki

 

sem fengu ekki lyfjaforgjöf (miðgildi heildarskammts: 489,7 mg/m2), en hins vegar hefur verið skýrt

frá tilvikum þar sem þetta h fur komið fram snemma í lyfjameðferðinni hjá sumum sjúklingum.

 

 

er

 

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m², eins sér, við lungnakrabbameini, sem er ekki af

 

Lyfið

 

 

 

smáfrumugerð:

 

 

 

MedDRA flokkun eftir

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýkingar (G3/4: 5%)

 

sníkjudýra

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4: 54,2%);

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 10,8%);

hækkuðum líkamshita

 

 

 

Blóðflagnafæð (G4: 1,7%)

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi (engin alvarleg tilvik)

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

Taugakerfi

 

 

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Útlægur hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

0,8%)

2,5%)

Hjarta

 

 

 

Hjartsláttartruflanir (engin

 

 

 

 

alvarleg tilvik);

Æðar

 

 

 

Lágþrýstingur

MedDRA flokkun eftir

 

 

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

Ógleði (G3/4: 3,3%);

 

Hægðatregða

 

 

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4: 1,7%)

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

Hárlos;

 

 

Breytingar á nöglum (alvarleg

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4: 0,8%)

tilvik 0,8%)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

Almennar aukaverkanir og

 

 

Þróttleysi (alvarleg tilvik:

 

 

 

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vökvasöfnun (alvarleg tilvik:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verkir

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

G3/4 aukning bilirúbíns í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 2%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt doxórúbisíni við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

 

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

 

 

 

 

 

 

 

91,7%);

 

 

með

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

 

 

samfara hækkuðum

 

 

 

 

 

 

líkamshita;

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G4:

 

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

Ofnæmi (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

lengur

Lystarleysi

 

 

Taugakerfi

 

 

Útlægur

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3:

hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Hjarta

 

er

 

 

 

 

Hjartabilun;

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(engin alvarleg tilvik)

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

Lyfið

 

Munnbólga (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

7,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

6,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (engin

 

 

 

 

 

 

 

alvarleg tilvik)

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

tilvik: 8,1%);

innrennslisstað

 

íkomustað

Vökvasöfnun (alvarleg

 

 

 

tilvik: 1,2%);

 

 

 

Verkir

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

G3/4: aukning

G3/4 aukning AST

 

 

bilirúbíns í blóði

(< 1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 aukning ALT

 

 

G3/4: aukning alkalísks

(< 1%)

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

(< 2,5%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt cisplatíni við lungnakrabbameini, sem er

ekki af smáfrumugerð

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sja dgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 5,7%)

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

Daufkyrningafæð

 

 

 

51,5%);

 

samfara hækkuðum

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

líkamshita

 

 

 

6,9%); Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

(G4: 0,5%)

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 2,5%)

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

Taugakerfi

 

2%)

lengur

með

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3:

 

 

 

 

 

3,7%);

 

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

hreyfitaugakvi li (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

Hjartabilun

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

Æðar

erÓgleði (G3/4: 9,6%);

Lágþrýstingur (G3/4:

 

 

0,7%)

 

 

Meltingarfæri

Hægðatregða

 

Lyfið

 

Uppköst (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

 

 

 

 

6,4%);

 

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4: 2%)

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 0,7%);

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir (alvarleg

 

 

 

 

 

tilvik: 0,5%)

 

 

 

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

 

tilvik: 9,9%);

innrennslisstað;

 

íkomustað

 

Vökvasöfnun (alvarleg

Verkir

 

 

 

 

tilvik: 0,7%); Hiti

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Rannsóknaniðurstöður

 

G3/4: aukning

G3/4 aukning AST

 

 

bilirúbíns í blóði

(0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 aukning alkalísks

 

 

G3/4: aukning ALT

fosfatasa í blóði (0,3%)

 

 

(1,3%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 100 mg/m² ásamt trastuzumabi við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 32%);

 

 

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

hækkuðum líkamshita (nær

markaðsleyfi

 

 

einnig til daufkyrninga-fæðar

 

 

 

 

 

sem tengist hita og notkun

 

 

 

sýklalyfja) eða sýklasótt ásamt

 

 

 

daufkyrningafæð

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

 

Taugakerfi

 

Náladofi; höfuðverkur;

 

 

 

bragðtruflun; tilfinningadofi

 

Augu

 

Aukin táraseyting; tárubólga

 

Hjarta

 

 

Hjartabilun

Æðar

 

Vessabjúgur

 

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Blóðnasir; verkir í koki og

 

miðmæti

 

barkakýli; nefkoksbólga;

 

 

 

andnauð; hósti; nefrennslimeð

 

Meltingarfæri

 

Ógleði; nið rgangur; uppköst;

 

 

 

hægðatre ða; munnbólga;

 

 

 

m lti gartruflanir; kviðverkir

 

Húð og undirhúð

 

Hár os; hörundsroði; útbrot;

 

 

ekki

 

 

 

breytingarlengurá nöglum

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir; liðverkir; verkir í

 

 

 

útlimum, beinverkir; bakverkir

 

Almennar aukaverkanir og

 

Þróttleysi; bjúgur á útlimum;

Svefnhöfgi

aukaverkanir á íkomustað

 

hiti; þreyta; bólga í slímu;

 

er

 

verkir; inflúensulíkur lasleiki;

 

 

 

verkur fyrir brjósti; kuldahrollur

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Lýsing á völdumLyfiðaukaverkunum við gjöf Dócetaxel 100 mg/m² ásamt

trastuzumabi við

brjóstakrabbameini

 

 

 

Hjarta

Skýrt var hjartabilun með einkennum hjá 2,2% þeirra sjúklinga sem fengu dócetaxel ásamt trastuzumabi samanborið við 0% þeirra sjúklinga sem fengu dócetaxel eitt sér. Af þeim sem fengu dócetaxel auk trastuzumabs höfðu 64% þeirra fengið antrasýklín áður sem viðbótarmeðferð samanborið við 55% þeirra sem voru í þeim hópi sem fékk dócetaxel eitt sér.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: Eiturverkanir á blóð voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu trastuzumab og dócetaxel en hjá þeim sem fengu dócetaxel eitt sér (32% daufkyrningafæð af gráðu 3/4 á móti 22%, samkvæmt NCI-CTC mælikvarða). Athugið að þetta er sennilega vanáætlað þar sem þekkt er að dócetaxel eitt sér í 100 mg/m2 skammti veldur daufkyrningafæð hjá 97% sjúklinga, 76% af gráðu 4, á grundvelli lægstu

blóðgilda. Tíðni daufkyrningafæðar samfara hækkuðum líkamshita/sýklasótt ásamt daufkyrningafæð var einnig aukin hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Herceptin ásamt dócetaxeli (23% á móti 17% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli einu sér).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt capecítabíni við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

Hvítsveppasýking í munni

sníkjudýra

 

 

 

 

(G3/4: < 1%)

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 63%);

Blóðflagnafæð (G3/4: 3%)

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 10%)

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

Lystarleysi (G3/4: 1%);

 

Vessaþurrð (G3/4: 2%);

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Taugakerfi

 

 

Breytingar á bragðskyni (G3/4:

Sundl;

 

 

 

< 1%);

 

Höfuðverkur (G3/4: < 1%);

 

 

 

Náladofi (G3/4: < 1%)

 

Úttaugakvilli

Augu

 

 

Aukin táraseyting

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Verkur í koki og barkakýli

 

Andnauð (G3/4: 1%);

miðmæti

 

 

(G3/4: 2%)

 

Hósti (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

Blóðn sir (G3/4: < 1%)

Meltingarfæri

 

 

Munnbólga (G3/4: 18%);

 

Kviðverkir í efri hluta

 

 

 

Niðurgangur (G3/4: 14%);

 

kviðarhols;

 

 

 

Ógleði (G3/4: 6%);

 

Munnþurrkur

 

 

 

Uppköst (G3/4: 4%);

 

markaðsleyfi

 

 

 

Hægðatregða (G3/4: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kviðverkir (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

 

með

 

Húð og undirhúð

 

 

Handa- og fótaheilkenni (G3/4:

Húðbólga;

 

 

 

24%)

 

Hörundsroði með útbrotum

 

 

 

Hárlos (G3/4: 6%);

 

(G3/4: < 1%);

 

 

 

Breyti gar á nöglum (G3/4: 2%)

Mislitun á nöglum;

 

 

 

lengur

 

Naglarlos (G3/4: 1%)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Vöðvaverkir (G3/4: 2%);

 

Verkir í útlimum (G3/4: < 1%);

 

 

 

Liðverkir (G3/4: 1%)

 

Bakverkir (G3/4: 1%);

Almennar aukaverkanir og

 

Þróttleysi (G3/4: 3%);

 

Svefnhöfgi;

aukaverkanir á íkomustað

 

Hiti (G3/4: 1%);

 

Verkir

 

er

ekki

 

 

 

 

Þreyta/slappleiki (G3/4: 5%);

 

 

 

Bjúgur á útlimum (G3/4: 1%);

 

Rannsóknaniðurstö ur

 

 

 

 

Þyngdartap;

Lyfið

 

 

 

 

G3/4 aukning bilirúbíns í blóði

 

 

 

 

(9%)

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt prednisóni eða prednisólóni við

blöðruhálskirtilskrabbameini

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýking (G3/4: 3,3%)

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 32%);

Blóðflagnafæð; (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 4,9%)

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

 

 

hækkuðum líkamshita

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi (G3/4: 0,6%)

Efnaskipti og næring

 

 

Lystarleysi (G3/4: 0,6%)

 

 

MedDRA flokkun eftir

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

Taugakerfi

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Útlægur hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

1,2%);

0%)

 

Bragðtruflun (G3/4: 0%)

 

Augu

 

Aukin táraseyting (G3/4: 0,6%)

Hjarta

 

Minnkuð starfsemi vinstri

 

 

slegils (G3/4: 0,3%)

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Blóðnasir (G3/4: 0%);

miðmæti

 

Andnauð (G3/4: 0,6%);

 

 

Hósti (G3/4: 0%)

Meltingarfæri

Ógleði (G3/4: 2,4%);

 

 

Niðurgangur (G3/4: 1,2%);

 

 

Munnbólga/kokbólga (G3/4:

 

 

0,9%);

 

 

Uppköst (G3/4: 1,2%)

 

Húð og undirhúð

Hárlos;

Útbrot/húðflögnun (G3/4: 0,3%)

 

Breytingar á nöglum (engin

 

 

alvarleg tilvik)

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vö vaverkir (G3/4: 0,3%);

 

 

Liðverkir (G3/4: 0,3%)

Almennar aukaverkanir og

Þreyta (G3/4: 3,9%);

markaðsleyfi

aukaverkanir á íkomustað

Vökvasöfnun (alvarleg tilvik

 

0,6%)

Tafla yfir aukaverkanir við viðbótarmeðferð með dócetaxel 75 mg/m² í samsettri meðferð með doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum sem eru m ð brjóstakrabbamein sem hefur breiðst út til eitla (TAX 316) og brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (GEICAM 9805) –

sýkla og sníkjudýra

 

Dauf yrn ngafæðlengur

með

 

samanlagðar niðurstöður

 

 

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

ásamt sý ingu (G3/4:

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

 

ekki

 

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi (G3/4: 3%);

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

Lyfið

er(G3/4: 59,2%);

 

 

 

hita (G3/4: NA)

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

1,6%);

 

 

 

 

Daufkyrningafæð með

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi (G3/4: 0,6%)

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

(G3/4:1,5%)

 

 

Taugakerfi

 

Bragðskynstruflun

Útlægur

Yfirlið (G3/4: 0%)

 

 

(G3/4: 0,6%);

hreyfitaugakvilli (G3/4:

Eiturverkanir á

 

 

Útlægur

0%);

taugakerfi (G3/4: 0%);

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

Svefnhöfgi (G3/4:0%)

 

 

< 0,1%)

 

 

Augu

 

Tárubólga

Aukin táraseyting

 

 

 

(G3/4:< 0,1%)

(G3/4: < 0,1%);

 

Hjarta

 

 

Hjartsláttaróregla

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%);

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Æðar

Hitasteypur (G3/4:

Lágþrýstingur (G3/4:

Vessabjúgur (G3/4:

 

0,5%)

0%)

 

0%)

 

 

Bláæðabólga

 

 

 

(G3/4:0%)

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Hósti (G3/4: 0%)

 

og miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði (G3/4: 5,0%);

Kviðverkir (G3/4:

 

 

Munnbólga (G3/4:

0,4%)

 

 

 

6,0%); Uppköst (G3/4:

 

 

 

 

4,2%); Niðurgangur

 

 

 

 

(G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

Hægðatregða (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

Húð og undirhúð

Hárlos (viðvarandi:

 

 

 

 

<3%);

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

< 0,6%);

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir (G3/4:

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

Liðverkir (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðateppa (G3/4: NA)

 

markaðsleyfi

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (G3/4:

með

 

 

og aukaverkanir á

10.0%); Hiti (G3/4:

 

 

íkomustað

NA);

 

 

 

Bjúgur á útlimum

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

lengur

Þyngdaraukning (G3/4:

 

 

0%);

 

 

 

Þyngdartap (G3/4:

 

 

0,2%)

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum við viðbótarmeðferð með Dócetaxel 75 mg/m² í samsettri meðferð

 

 

 

ekki

með doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum sem eru með brjóstakrabbamein sem hefur breiðst

 

 

er

 

út til eitla (TAX 316) og b jóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (GEICAM 9805)

Taugakerfi

Lyfið

 

 

 

 

 

Í ljós kom að aukaverkanir á skyntaugar héldu áfram meðan eftirfylgni fór fram hjá 10 sjúklingum af 84 sjúklingum sem voru með aukaverkanir á skyntaugar í lok lyfjameðferðarinnar í rannsókninni á brjóstakrabbameini, sem breiðst hefur til eitla (TAX 316).

Hjarta

ÍTAX 316 rannsókninni fengu 26 sjúklingar (3,5%) í TAC hópnum og 17 sjúklingar (2,3%) í FAC hópunum hjartabilun. Allir nema einn sjúklingur í hvorum meðferðarhópi rannsóknarinnar greindust með hjartabilun meira en 30 sólarhringum eftir að meðferðartímabilinu lauk. Tveir sjúklingar í TAC hópnum og 4 sjúklingar í FAC hópnum létust vegna hjartabilunar.

ÍGEICAM 9805 rannsókninni fengu 3 sjúklingar (0,6%) í TAC hópnum og 3 sjúklingar (0,6%) í FAC hópnum hjartabilun meðan á eftirfylgnitímabilinu stóð. Einn sjúklingur í TAC hópnum lést vegna hjartavíkkunarkvilla (dilated cardiomyopathy).

Húð og undirhúð

Í TAX 316 rannsókninni var greint frá hármissi sem var viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst að lokinni krabbameinslyfjameðferð hjá 687 sjúklingum af 744 í TAC hópnum og 645 sjúklingum af 736 í FAC hópnum.

21

Ílok eftirfylgnitímabilsins (miðgildi eftirfylgni 96 mánuðir) kom áframhaldandi hármissir í ljós hjá 29 sjúklingum í TAC hópnum (3,9%) og 16 sjúklingum í FAC hópnum (2,2%).

ÍGEICAM 9805 rannsókninni var hármissir viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir) og var enn til staðar hjá 49 sjúklingum (9,2%) í TAC hópnum og 35 sjúklingum (6,7%) í FAC hópnum.

Hármissir í tengslum við rannsóknarlyfið hófst eða jókst meðan á eftirfylgnitímabilinu stóð hjá 42 sjúklingum (7,9%) í TAC hópnum og 30 sjúklingum (5,8%) í FAC hópnum.

Æxlunarfæri og brjóst

ÍTAX 316 rannsókninni var tíðateppa viðvarandi meðan eftirfylgni fór fram hjá 121 sjúklingi af 202 sjúklingum sem voru með tíðateppu í lok lyfjameðferðarinnar.

ÍGEICAM 9805 rannsókninni var tíðateppa viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir) og var enn til staðar hjá 18 sjúklingum (3,4%) í TAC hópnum og 5 sjúklingum (1,0%) í FAC hópnum.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Í GEICAM 9805 rannsókninni var vessabjúgur viðvarandi hjá 4 af 5 sjúklingum í TAC hópnum og

Í TAX 316 rannsókninni var bjúgur á útlimum viðvarandi hjá 19markaðsleyfisjúklingum af 119 í TAC hópnum, sem fengu bjúg á útlimi og 4 sjúklingum af 23 í FAC hópnum, sem fengu bjúg á út imi.

1 af 2 sjúklingum í FAC hópnum við lok krabbameinslyfjameðferðarinnar og gekk ekki til baka á

eftirfylgnitímabilinu (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir). Þróttleysi var viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuði ) og var enn til staðar hjá

12 sjúklingum (2,3%) í TAC hópnum og 4 sjúklingum (0,8%) í FAC hópnum.

Brátt hvítblæði / mergmisþroski (myelodysplastic syndrome)

TAC hópnum og 1 af 736 sjúklingum í FAC hópnum.meðGr int var frá mergmisþroskaheilkenni hjá 2 af

Eftir 10 ára eftirfylgni í TAX 316 rannsókninni var greint frá bráðu hvítblæði hjá 4 af 744 sjúklingum í

744 sjúklingum í TAC hópnum og 1 af 736 sjúklingum í FAC hópnum.

Eftir 10 ára eftirfylgni í GEICAM 9805 rannsókninni kom brátt hvítblæði fram hjá 1 af

Fylgikvillar daufkyrningafæðar

532 (0,2%) sjúklingum í TAC hópnum.lengurEngin tilvik komu fram hjá sjúklingum í FAC hópnum. Tilvik um mergmisþroska greindust í hvorugum meðferðarhópnum.

Taflan hér fyrir neðan sýnir lækkun á tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4, daufkyrningafæðar með hita og daufkyrningafæðar með sýkingu hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF eftir að skylt var að veita slíka meðferð í TAC-hluta GEICAM rannsóknarinnar.

Fylgikvillar daufkyrningafæðarekkihjá sjúklingum sem fengu TAC samsetta meðferð með eða án

fyrirbyggjandi grunnm ðferðar með G-CSF (GEICAM 9805)

 

 

 

er

 

 

 

 

Lyfið

 

Án fyrirbyggjandi

Með fyrirbyggjandi

 

grunnmeðferðar með

grunnmeðferð með G-CSF

 

G-CSF

(n = 421)

 

(n = 111)

n (%)

 

 

 

 

n (%)

 

 

Daufkyrningafæð (gráða 4)

104 (93,7)

(32,1)

Daufkyrningafæð með hita

(25,2)

(5,5)

Daufkyrningafæð með sýkingu

(12,6)

(5,0)

Daufkyrningafæð með sýkingu

(1,8)

5 (1,2)

(3-4 gráða)

 

 

 

 

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² gefið ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við kirtilkrabbameini í maga

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Daufkyrningafæð ásamt

 

sníkjudýra

 

sýkingu;

 

 

 

Sýking (G3/4: 11,7%)

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi G3/4: 20,9%);

 

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4:

 

 

 

83,2%);

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4: 8,8%);

 

 

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

hækkuðum líkamshita

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 1,7)

 

 

 

 

markaðsleyfi

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4: 11,7%)

 

Taugakerfi

 

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Sundl (G3/4: 2,3%);

 

 

8,7%)

Útlægur hr yfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

1,3%)

Augu

 

 

Aukin táraseyting (G3/4: 0%)

Eyru og völundarhús

 

 

Heyrn rskerðing (G3/4: 0%)

Hjarta

 

 

Hjartsláttartruflanir (G3/4:

 

 

 

1,0%)

Meltingarfæri

 

Niðurgangur (G3/4: 19,7%);

Hægðatregða (G3/4: 1,0%);

 

 

Ógleði (G3/4: 16%);

Verkir í meltingarfærum (G3/4:

 

 

Munnbólga (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

 

Uppköst (G3/4: 14,3%)

Vélindabólga/ kyngingartregða/

 

 

með

kyngingarsársauki (G3/4: 0,7%)

Húð og undirhúð

 

Hárlos (G3/4: 4,0%)

Útbrot með kláða (G3/4: 0,7%);

 

 

 

Breytingar á nöglum (G3/4:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Húðflögnun (G3/4: 0%)

Almennar aukaverkanir og

 

Sv fnhöfgi (G3/4: 19,0%);

 

 

ekki

 

aukaverkanir á íkomustað

 

H tilengur(G3/4: 2,3%);

 

 

 

Vökvasöfnun (alvarleg

 

 

 

tilvik/lífshættuleg: 1%)

 

Lýsing á völdum aukaverrkunum við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við

kirtilkrabbameini í maga

Blóð og eitlarLyfið

17,2% sjúklinga fengu daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita og 13,5% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu óháð notkun G-CSF. G-CSF var notað sem viðbótar fyrirbyggjandi meðferð hjá 19,3% sjúklinga (í 10,7% meðferðarlotna). 12,1% sjúklinga fengu daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita og 3,4% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu þegar sjúklingunum var gefið G-CSF sem fyrirbyggjandi meðferð og 15,6% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt hækkuðum líkamshita og 12,9% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu, sem fengu ekki G-CSF sem fyrirbyggjandi meðferð (sjá kafla 4.2).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Docetaxel 75 mg/m² gefið ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við krabbameini í höfði og hálsi

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 6,3%);

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

 

ásamt sýkingu

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Verkir vegna

 

illkynja (einnig blöðrur

 

 

krabbameins (G3/4:

 

og separ)

 

 

 

0,6%)

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð

Daufkyrningafæð

 

 

 

(G3/4: 76,3%);

samfara hækkuðum

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

líkamshita

 

 

 

9,2%);

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

 

5,2%)

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

Ofnæmi (engin alvarleg

 

 

 

 

 

tilvik)

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Breyting á

 

Sundl

markaðsleyfi

 

 

bragðskyni/breyting á

með

 

 

lyktarskyni;

 

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

Augu

 

 

 

Aukin táraseyting;

 

 

 

 

 

Tárubólga

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Heyrnarskerðing

 

Hjarta

 

 

lengur

Blóðþurrðarsjúkdómur

Hjartsláttartruflanir

 

 

 

í hjarta (G3/4: 1,7%)

(G3/4: 0,6%)

Æðar

 

 

 

Bláæðakvillar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 0,6%);

Hægðatregða

 

 

 

ekki

 

Vélindabólga/

 

 

 

Munnbólga (G3/4:

 

Lyfið

er4,0%);

 

kyngingartregða/

 

 

Niðurgangur (G3/4:

kyngingarsársauki

 

2,9%);

 

(G3/4: 0,6%);

 

 

Uppköst (G3/4: 0,6%)

Kviðverkir

 

 

 

 

Meltingaróþægindi;

 

 

 

 

 

Blæðingar í

 

 

 

 

 

meltingarvegi (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos (G3/4: 10,9%)

Útbrot með kláða;

 

 

 

 

 

Húðþurrkur;

 

 

 

 

 

Húðflögnun (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Vöðvaþrautir

 

 

 

 

 

(G3/4:0,6%)

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Svefnhöfgi (G3/4:

 

 

og aukaverkanir á

3,4%);

 

 

íkomustað

Hiti (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Vökvasöfnun;

 

 

 

Bjúgur

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja-og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 3,6%)

Daufkyrningafæð

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

ásamt sýkingu

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Verkir vegna

 

illkynja æxli (einnig

 

 

 

krabbameins (G3/4:

 

blöðrur og separ)

 

 

 

1,2%)

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð

 

markaðsleyfi

 

 

 

(G3/4: 83,5%);

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

 

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

4,0%);

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

samfara hækkuðum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

líkamshita

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

með

 

Ofnæmi

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

12,0%).

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

Breyting á

 

Sundl (G3/4: 2,0%);

 

 

 

 

bragðskyni/br yti g á

Útlægur

 

 

 

 

 

lyktarskyni (G3/4:

hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,4%);

lengur

0,4%)

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%).

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Augu

 

erHeyrnarskerðing

Aukin táraseyting

Tárubólga

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Hjarta

Lyfið

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

Blóðþurrð í hjarta

 

 

 

 

(G3/4: 2,0%)

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

Bláæðakvillar

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 13,9%);

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4:

(G3/4: 0,8%);

 

 

 

20,7%);

 

Meltingaróþægindi

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

Blæðingar í

 

 

 

6,8%);

 

meltingarvegi (G3/4:

 

 

 

 

Vélindabólga/

0,4%)

 

 

 

 

 

kyngingartregða/

 

 

 

 

 

 

kyngingarsársauki

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 12,0%);

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða (G3/4:

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Húð og undirhúð

Hárlos (G3/4: 4,0%);

Húðþurrkur;

 

 

Útbrot með kláða

Húðflögnun

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaþrautir

 

 

 

(G3/4:0,4%)

 

Almennar aukaverkanir

Svefnhöfgi (G3/4:

 

 

og aukaverkanir á

4,0%);

 

 

íkomustað

Hiti (G3/4: 3,6%);

 

 

 

Vökvasöfnun (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Bjúgur (G3/4: 1,2%)

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Þyngdartap

 

Þyngdaraukning

Reynsla eftir markaðssetningu

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Skýrt hefur verið skýrt frá bráðu kyrningahvítblæði og mergmisþroska (myelodysp astic syndrome) í tengslum við dócetaxel þegar það hefur verið notað ásamt öðrum krabbameinslyfjum og/eða geislameðferð.

sem koma að jafnaði fram m ðan á innrennsli lyfsins stendur og í tengslum við ofnæmi. Þessar

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Skýrt hefur verið frá beinmergsbælingu og öðrum aukaverkunum á blóð. Skýrt hefur verið frá

dreifðri blóðstorknun (DIC), oft í tengslum við sýklasótt eða víðtæka líffærabilun.

Ónæmiskerfi

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

Skýrt hefur verið frá nokkrum tilvikum um bráðaofnæmislost, stundum banvænu.

Taugakerfi

 

 

með

 

 

 

 

 

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur rykkjakrampi (convulsion) eða tímabundið meðvitundarleysi

komið fram við dócetaxelgjöf. Þessar verkanir koma stundum fram meðan á innrennsli lyfsins

stendur.

 

lengur

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

 

Örsjaldan hefur verið skýrt frá tímabundnum sjóntruflunum (leiftri, ljósglömpum, sjónsviðseyðum),

 

ekki

 

 

 

án tárubólgu og örsjaldanerh fur verið skýrt frá stíflu í táragöngum sem hefur valdið miklu tárarennsli. Greint hefur verið frá tilvikum blöðrublettabjúgs (cystoid macular oedema) hjá sjúklingum meðhöndluðumLyfiðmeð dócetaxel.

truflanir hurfu þegar inn ennsli var hætt. Stöku sinnum hefur verið skýrt frá tárarennsli ýmist með eða

Eyru og völundarhús

Skýrt hefur verið frá eiturverkunum á eyru, heyrnartruflunum og/eða heyrnartapi, en það er mjög sjaldgæft.

Hjarta

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um hjartadrep.

Æðar

Skýrt hefur verið frá segareki í bláæðum, en það er mjög sjaldgæft.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldan hefur verið skýrt frá bráðu andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome) og tilvikum um millivefslungnabólgu/lungnabólgu, millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis) og öndunarbilun, sem í sumum tilvikum hefur reynstbanvæn. Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um geislunarlungnabólgu hjá sjúklingum sem eru samtímis í geislameðferð.

Meltingarfæri

Mjög sjaldan hefur verið greint frá vessaþurrð vegna vökvataps frá görnum, gatmyndun í meltingarvegi, ristilbólgu vegna blóðþurrðar, ristilbólgu og garna- og ristilbólgu af völdum daufkyrningafæðar. Skýrt hefur verið frá garnastíflu og þarmateppu, en það er mjög sjaldgæft.

Lifur og gall

Örsjaldan hefur verið greint frá lifrarbólgu, stundum banvænni, einkum hjá sjúklingum sem eru með lifrarsjúkdóm fyrir.

Húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið greint frá helluroða í húð (cutaneous lupus erythematosus) og útbrotum með blöðrum (bullous eruptions) í tengslum við dócetaxel eins og regnbogaroðasótt (erythema multiforme), Stevens-Johnson heilkenni, drepi í húðþekju (toxic epidermal necrolysis). Í sumum tilvikum geta aðrir

samhliða þættir stuðlað að þróun þessara áhrifa. Greint hefur verið frá herslishúðarlíkum breytingum markaðsleyfi

vegna dócetaxels venjulega að undangengnum útlægum vessabjúg. Skýrt hefur verið rá t lvikum viðvarandi skallamyndunar.

Nýru og þvagfæri

Skýrt hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi og nýrnabilun. Í u.þ.b. 20% þessara tilvika voru engir

áhættuþættir fyrir bráðri nýrnabilun svo sem samhliða lyf sem hafa eiturverkun á nýru og sjúkdómar í meltingarvegi.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög sjaldan hefur verið greint frá endurkomu geislaáhrifa (radiation recall) fyrirbæri. Bráð þvagþurrð

 

 

með

(oliguria) eða lágur blóðþrýstingur hefur ekki fylgt í kjölfar vökvasöfnunar. Mjög sjaldan hefur verið

skýrt frá vessaþurrð (dehydration) og lungnabjúg.

 

Efnaskipti og næring

lengur

 

Greint hefur verið frá tilvikum blóðnatríumlækk na , aðallega tengdum ofþornun, uppköstum og

lungnabólgu.

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur r um að tengist lyfinu

 

ekki

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

Lyfið

 

 

Greint hefur ver ð rá nokkrum tilvikum ofskömmtunar. Ekkert þekkt mótefni er til við ofskömmtun dócetaxels. Við ofskömmtun á að leggja sjúkling inn á gjörgæslu og fylgjast grannt með mikilvægustu líkamsstarfsemi. Við ofskömmtun má búast við því að aukaverkanir versni. Þær aukaverkanir sem einkum má búast við vegna ofskömmtunar eru beinmergsbæling, eiturverkanir á úttaugar og bólga í slímu. Gefa skal sjúklingum lækningalegan skammt af G-CSF eins fljótt og auðið er þegar ljóst er að um ofskömmtun er að ræða. Veita skal viðeigandi meðferð við öðrum einkennum eins og þörf er á.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, taxön, ATC flokkur: L01CD 02.

Verkunarháttur

Dócetaxel er æxlishemjandi lyf, sem verkar með því að stuðla að fjölliðun túbúlíns í stöðugar örpíplur (microtubuli) og hindra klofning þeirra og dregur þannig umtalsvert úr fríu magni túbúlíns.

Binding dócetaxels við örpíplur hefur engar breytingar á fjölda trefjuþráða (protofilaments) í för með sér.

Í in vitro rannsóknum hefur komið í ljós að dócetaxel eyðileggur örpíplukerfi frumunnar sem er forsenda kjarnaskiptingar og starfsemi frumunnar í millifasa.

Lyfhrif

Í ljós kom að dócetaxel hefur frumudrepandi áhrif in vitro á ýmsar frumulínur æxla úr músum og mönnum svo og á nýtekin sýni af æxlisfrumum úr mönnum í einræktunarprófum. Há þéttni dócetaxels næst í innanfrumuvökva og helst það lengi í frumunni. Enn fremur kom fram að dócetaxel er virkt gegn sumum en þó ekki öllum frumulínum, sem mynda mjög mikið af p-glýkópróteini, en það er mælt með „fjöllyfjaþolnu“ geni (multidrug resistance gene). In vivo er virkni dócetaxels óháð meðferðarmynstri og í tilraunum hefur komið í ljós að það hefur breiðvirka frumudrepandi verkun gegn ígræddum langt gengnum æxlum úr músum og mönnum.

Brjóstakrabbamein

Klínísk verkun og öryggimarkaðsleyfi

Dócetaxel gefið ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði: viðbótarmeðferð

Sjúklingar með skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla (TAX 316)

Upplýsingar úr fjölsetra, opinni slembivalsrannsókn styðja notkun dócetaxels sem viðbótarmeðferðar hjá sjúklingum á aldrinum 18 til 70 ára með skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla og KPS ≥ 80%. Eftir flokkun í samræmi við fjölda jákvæðra itla (1-3, 4+) var 1.491 sjúklingi raðað með

slembivali og fengu þeir annað hvort dócetaxel 75

g/m2, sem gefið var 1 klst. eftir gjöf 50 mg/m2

af

með

 

1 klst., öll önnur lyf voru gefin með inndæli gu í bláæð á degi 1. G-CSF var gefið sem seinni forvörn

doxórúbisíni og 500 mg/m2 af cýklófosfamíði (TAC hópur) eða 50 mg/m2 af doxórúbisíni og í kjölfar þess 500 mg/m af flúoróúrasíli og 500lengurmg/m af cýklófosfamíði (FAC hópur). Báðar lyfjameðferðir voru gefnar einu sinni á 3 vikna fresti í 6 meðferðarlotum. Dócetaxel var gefið með innrennsli á

sjúklingum sem fengu alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita, langvarandi daufkyrningafæðekkieða sýk ngu). Sjúklingum í TAC hópnum var gefið fyrirbyggjandi sýklalyf, cíprófloxacín 500 mg til inntöku tvisvar sinnum á dag í 10 daga og var lyfjagjöf hafin á

degi 5 í hverri meðferðarlotu eða sambærilegt lyf. Eftir að síðustu meðferðarlotu með

krabbameinslyfjum lauk var sjúklingum, sem voru með jákvæða estrógen og/eða prógesterón viðtaka, gefið 20 mg af tamoxífenierdaglega í allt að 5 ár í báðum meðferðarhópunum. Til viðbótar var geislameðferð beitt í samræmi við leiðbeiningar sem voru í gildi á þeim stofnunum sem tóku þátt í rannsókninniLyfiðog var hún notuð á 69% þeirra sjúklinga, sem fengu TAC og á 72% þeirra sjúklinga, sem fengu FAC. Gerðar voru tvær milligreiningar (interim analysis) og ein lokagreining. Fyrri milligreiningin var ráðgerð 3 árum eftir þann dag sem helmingur þeirra sem skráðir voru í rannsóknina höfðu lokið þátttöku. Seinni milligreiningin var gerð eftir að greint hafði verið frá í heild 400 tilvikum sjúkdómsfrírrar lifunar, sem varð til þess að miðgildi eftirfylgni var 55 mánuðir. Lokagreiningin var gerð þegar allir sjúklingar höfðu mætt í 10 ára eftirfylgniheimsókn (nema þeir hefðu áður náð sjúkdómsfrírri lifun eða ekki hefði verið hægt að hafa upp á þeim til eftirfylgni). Sjúkdómsfrí lifun var aðalendapunktur og heildarlifun var aukaendapunktur.

Lokagreining var gerð með raunmiðgildi eftirfylgni sem var 96 mánuðir. Sýnt var fram á marktækt lengri lifun án sjúkdóms hjá TAC hópnum samanborið við FAC hópinn. Tíðni endurkomu sjúkdómsins eftir 10 ár var lægri hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (39% á móti 45%), þ.e. lækkun á raunáhættu var 6% (p = 0,0043). Heildarlifun eftir 10 ár var einnig marktækt meiri hjá þeim sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (76% á móti 69%), þ.e. lækkun á raunáhættu á dauðsfalli var 7% (p = 0,002). Þar sem ávinningurinn sem kom fram hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla var ekki tölfræðilega marktækur, með tilliti sjúkdómsfrírrar lifunar og heildarlifunar, sýndi lokagreiningin ekki fullkomlega fram á jákvætt hlutfall ávinnings/áhættu af TAC meðferð, hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla.

Í heildina sýndu niðurstöður rannsóknarinnar jákvætt hlutfall milli ávinnings og áhættu TAC meðferðar samanborið við FAC meðferð.

Gerð var greining á undirhópum sjúklinga í TAC-meðferð samkvæmt fyrirfram skilgreindum þáttum sem hafa áhrif á batahorfur:

 

 

Lifun án sjúkdóms

 

 

Heildarlifun

 

Undirhópar

Fjöldi

Áhættu-

95% CI

p =

 

Áhættu-

 

95% CI

 

p =

 

sjúklinga

hlutfall*

 

 

 

hlutfall*

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jákvæðra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eitla

0,80

0,68-0,93

0,0043

 

0,74

 

0,61-0,90

 

0,0020

Alls

 

 

 

0,72

0,58-0,91

0,0047

 

0,62

 

0,46-0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

 

markaðsleyfi

 

0,2746

 

0,87

0,67-1,12

 

* áhættuhlutfall

innan við 1 á við að TAC er tengt lengri lifun án sjúkdóms og heildarli un í

 

samanburði við FAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með skurðtækt brjóstakrabbamein, sem ekki hefur breiðst út til eitla, sem uppfylla skilyrði fyrir krabbameinslyfjameðferð (GEICAM 9805)

Upplýsingar úr fjölsetra, opinni rannsókn með slembivali styður notkun dócetaxels sem viðbótarmeðferðar hjá sjúklingum með skurðtækt brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla

og sem uppfylla skilyrði fyrir því að fá krabbameinslyfjameðferð. Valdir voru 1.060 sjúklingar með

viðbótarmeðferð við skurðtæku brjóstakrabbameini meðsem hafði ekki breiðst út til eitla hjá þeim sem voru í mikilli hættu á að fá bakslag samkvæmt 1998 St. Gallen viðmiðum (æxlisstærð > 2 cm og/eða

slembivali og fengu þeir annaðhvort dócetaxel 75 mg/m2 gefið 1 klst. eftir meðferð með doxórúbisíni

50 mg/m2 og cýklófosfamíði 500 mg/m2 (539 sjúklingar í TAC hópi) eða doxórúbisín 50 mg/m2 ásamt

flúoróúrasíli 500 mg/m2 og cýklófosfamíði 500 mg/m2 í kjölfarið (521 sjúklingur í FAC hópi) sem

Dócetaxel var gefið með 1 klst. innrennslenguri. Öll önnur lyf voru gefin í bláæð á 1. degi á þriggja vikna fresti. Fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF var sett sem skilyrði í TAC hópnum eftir að

ER og PR neikvæð æxli og/eða háa vefjafræði-/skimunargráðu (histological/nuclear grade) (gráðu 2

til 3) og/eða aldur < 35 ár). Báðar meðferðir ar voru gefnar á þriggja vikna fresti í 6 meðferðarlotum.

230 sjúklingar höfðu verið valdir með slembivali. Tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4,

daufkyrningafæðar með hita og sý ingar í tengslum við daufkyrningafæð var lægri hjá sjúklingum

sem höfðu fengið fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF (sjá kafla 4.8). Eftir síðustu

 

 

ekki

meðferðarlotuna með k abbameinslyfjum fengu sjúklingar í báðum hópunum, sjúklingar með

ER jákvæð og/eða PgR jákvæð æxli, tamoxifen 20 mg einu sinni á sólarhring í allt að 5 ár.

 

er

 

Viðbótargeislame ferð var gefin samkvæmt viðurkenndum leiðbeiningum hjá viðkomandi stofnun á

Lyfið

 

 

hverjum stað og engu 57,3% sjúklinga sem höfðu fengið TAC og 51,2% sjúklinga sem höfðu fengið FAC viðbótargeislameðferð.

Frumgreining og uppfærð greining var gerð. Frumgreiningin var gerð þegar öllum sjúklingum hafði verið fylgt eftir í meira en 5 ár (miðgildi eftirfylgni var 77 mánuðir). Uppfærða greiningin var gerð þegar allir sjúklingar höfðu höfðu mætt í 10 ára eftirfylgniheimsókn (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir) (nema þeir hefðu áður náð sjúkdómsfrírri lifun eða ekki hafði verið hægt að hafa upp á þeim til eftirfylgni). Sjúkdómsfrí lifun var aðalendapunktur og heildarlifun var aukaendapunktur.

Við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni var sýnt fram á marktækt lengri sjúkdómsfría lifun hjá TAC hópnum samanborið við FAC hópinn. Líkur á bakslagi minnkuðu um 32% hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Við 10 ára og 5 mánaða miðgildi eftirfylgni var 16,5% minnkuð hætta á bakslagi hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,84, 95% CI (0,65-1,08),

p = 0,1646). Niðurstöður með tilliti til sjúkdómsfrírrar lifunar voru ekki tölfæðilega marktækar en þó var jákvæð tilhneiging TAC í hag.

Við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni var heildarlifun lengri hjá TAC hópnum, hætta á dauðsfalli 24% minni samanborið við FAC (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Samt sem áður var enginn marktækur munur á dreifingu heildarlifunar á milli hópanna tveggja.

Við 10 ára og 5 mánaða miðgildi eftirfylgni, var hætta á dauðsfalli 9% minni hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Við 8 ára eftirfylgniheimsókn var lifunarhlutfallið 93,7% í TAC hópnum og 91,4% í FAC hópnum, og við

10 ára eftirfylgniheimsókn var það 91,3% í TAC hópnum og 89% í FAC hópnum.

Jákvætt hlutfall ávinnings og áhættu fyrir TAC samanborið við FAC hélst óbreytt.

Í frumgreiningunni (við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni) var gerð greining á undirhópum sjúklinga í TAC-meðferð samkvæmt fyrirfram skilgreindum þáttum sem hafa áhrif á batahorfur (sjá töfluna hér fyrir neðan):

Greining á undirhópum-Rannsókn á viðbótarmeðferð hjá sjúklingum með brjóstakrabbamein sem

hefur ekki breiðst út til eitla

 

 

 

markaðsleyfi

(Greining á sjúklingum sem ætlunin var að meðhöndla (Intent-to treat Analysis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Undirhópar

 

 

Fjöldi sjúklinga í

 

Lifun án

júkdóms

 

 

Áhættuhlutfall*

95% CI

 

 

 

 

TAC-hópi

 

 

 

Alls

 

 

 

 

0,68

0,49-0,93

Aldurshópur 1

 

 

 

 

 

 

 

<50 ára

 

 

 

 

0,67

0,43-1,05

≥50 ára

 

 

 

 

0,67

0,43-1,05

Aldurshópur 2

 

 

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<35 ára

 

 

 

 

 

0,31

0,11-0,89

≥35 ára

 

 

 

 

0,73

0,52-1,01

Staða

 

 

 

 

lengur

 

 

 

hormónaviðtaka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neikvæð

 

 

 

 

0,7

0,45-1,1

Jákvæð

 

 

 

 

0,62

0,4-0,97

Stærð æxlis

 

 

 

 

 

 

 

≤2 cm

 

 

 

 

0,69

0,43-1,1

>2 cm

 

 

 

ekki

 

 

0,68

0,45-1,04

 

 

 

 

Vefjafræðigráða

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 1 þ.m.t

 

er

 

 

0,79

0,24-2,6

óskilgreind gráða)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 2

Lyfið

 

 

0,77

0,46-1,3

Gráða 3

 

 

0,59

0,39-0,9

 

 

 

 

Staða tíðahvar a

 

 

 

 

 

 

 

Fyrir tíðahvörf

 

 

 

0,64

Eftir tíðahvörf

 

 

 

0,72

0.47-1,12

*áhættuhlutfall

(TAC/FAC) minna en 1gefur til kynna að TAC samsettri meðferð fylgi lengri lifun

án sjúkdóms samanborið við FAC samsetta meðferð.

Framreiknun á lifun án sjúkdóms í undirhópum sjúklinga sem uppfylla viðmið um 2009 St. Gallen krabbameinslyfjameðferð – (ITT hópar) var framkvæmd og er birt hér fyrir neðan

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Undirhópar

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-gildi

Uppfyllt skilyrði

 

 

 

 

ábendingar fyrir

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferða

 

 

 

 

Nei

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

48/325

69/294

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = dócetaxel, doxórúbisín

og cýklófosfamíð

 

 

FAC = 5-flúoróúrasíl, doxórúbisín og cýklófosfamíð

 

 

CI =öryggisbil; ER = estrógenviðtaki

 

 

 

PR = prógesterónviðtaki

 

 

 

 

aER/PR-neikvæð eða Gráða 3 eða æxlisstærð > 5 cm

 

 

Við áætlun áhættuhlutfalls var notast við Cox hlutfallslegt áhættulíkan með me ferðarhóp sem

meginþáttinn.

 

 

 

 

Dócetaxel gefið eitt sér

 

Gerðar hafa verið tvær 3. stigs samanburðarrannsóknir með sle

bivali, þar sem ráðlagður skammtur

markaðsleyfi

af dócetaxeli, 100 mg/m líkamsyfirborðs, var gefinn á þriggja vikna fresti. Sjúklingarnir voru með

brjóstakrabbamein með meinvörpum. Þátttakendur í meðrannsóknunum voru annars vegar 326 sjúklingar,

sem höfðu áður verið meðhöndlaðir með alkýlerandi efnum án árangurs og hins vegar 392 sjúklingar,

sem höfðu áður verið meðhöndlaðir með antracýklínum án árangurs.

Hjá sjúklingum, sem höfðu verið meðhöndlaðirlengurmeð alkýlerandi efnum án árangurs, var gerður

samanburður á dócetaxeli og doxórúbisí i (75 mg/m2 á þriggja vikna fresti). Dócetaxel hafði hvorki áhrif á heildarlíftíma (15 mánuðir fyrir dóc taxel samanborið við 14 mánuði fyrir doxórúbisín,

p = 0,38), né á þann tíma sem leið þar til sjúkdómurinn tók að versna (27 vikur fyrir dócetaxel samanborið við 23 vikur fyrirekkidoxórúbisín, p = 0,54) en jók svörunartíðni (52% samanborið við 37%, p = 0,01) og stytti þann tíma s m leið þar til áhrif á æxlið komu fram (12 vikur samanborið við

23 vikur, p = 0,007). Þrírersjúklingar (2%) sem fengu dócetaxel urðu að hætta meðferð vegna vökvasöfnunar en 15 sjúklingar (9%) sem fengu doxórúbisín urðu að hætta meðferð vegna eiturverkana á hjarta (þrír sjúklingar dóu vegna hjartabilunar).

Hjá sjúklingum,Lyfiðsem höfðu verið meðhöndlaðir með anthracýklínum án árangurs, var gerður samanburður á dócetaxeli og mítómýsíni C og vínblastíni (12 mg/m2 á 6 vikna fresti og 6 mg/m2 á 3 vikna fresti). Dócetaxel jók svörunartíðni (33% samanborið við 12%, p < 0,0001), lengdi tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna (19 vikur samanborið við 11 vikur, p = 0,0004) og sjúklingar lifðu lengur (11 mánuði samanborið við 9 mánuði, p = 0,01).

Í þessum tveimur 3. stigs rannsóknum var öryggi af notkun dócetaxels í samræmi við það öryggi sem kom fram í 2. stigs rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Opin, fjölsetra, 3. stigs rannsókn með slembivali var gerð til að bera saman meðferð með dócetaxeli einu sér og paclitaxeli við meðferð á langt gengnu brjóstakrabbameini hjá sjúklingum þar sem antracýklín hafði verið notað við fyrri meðferð. Alls var 449 sjúklingum raðað með slembivali og fengu þeir annað hvort 100 mg/m2skammt af dócetaxeli einu sér, sem gefið var með innrennsli á 1 klst. eða 175 mg/m2 skammt af paclitaxeli, sem gefið var með innrennsli á 3 klst. Báðar meðferðir voru gefnar á 3 vikna fresti.

Án þess að hafa áhrif á aðalendapunkt, þ.e. hlutfall heildarsvörunar (32% borið saman við 25%,

p = 0,10), jók dócetaxel miðgildi þess tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna (24,6 vikur borið saman við 15,6 vikur; p < 0,01) og miðgildi lifunar (15,3 mánuðir borið saman við 12,7 mánuði; p = 0,03). Fleiri aukaverkanir af gráðu 3/4 sáust hjá þeim, sem fengu dócetaxel eitt sér (55,4%) samanborið við þá sem fengu paclitaxel (23,0%).

Dócetaxel gefið ásamt doxórúbisíni

Gerð hefur verið ein stór 3. stigs slembivalsrannsókn á 429 sjúklingum með krabbamein með meinvörpum sem ekki höfðu áður verið meðhöndlaðir með krabbameinslyfjum. Ýmist var doxórúbisín gefið (50 mg/m2) ásamt dócetaxeli (75 mg/m2) (AT hópur) eða doxórúbisín (60 mg/m2) ásamt cýklófosfamíði (600 mg/m2) (AC hópur). Í báðum tilvikum voru lyfin gefin á degi 1 á þriggja vikna fresti.

 

Tími þar til sjúkdómurinn versnaði (TTP (time to progression)) var marktækt lengri hjá AT

 

hópnum samanborið við AC hópinn, p = 0,0138. Miðgildi TTP var 37,3 vikur (95% CI

 

 

markaðsleyfi

 

:33,4-42,1) hjá AT hópnum og 31,9 vikur (95% CI :27,4-36,0) hjá AC hópnum.

 

Heildarsvörun (ORR (overall response rate)) var marktækt meiri hjá AT hópnum samanborið

 

við AC hópinn, p = 0,009. ORR var 59,3% (95% CI: 52,8-65,9) hjá AT hópnum samanborið við

 

46,5% (95% CI: 39,8-53,2) hjá AC hópnum.

 

Í þessari rannsókn var tíðni alvarlegrar daufkyrningafæðar meiri hjá AT hópnum en hjá AC hópnum (90% samanborið við 68,6%), einnig daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita (33,3% samanborið við 10%), sýking (8% samanborið við 2,4%), niðurg ngur (7,5% samanborið við 1,4%),

þróttleysi (8,5% samanborið við 2,4%) og verkir (2,8% samanborið við 0%). Á hinn bóginn var tíðni

heildarminnkun fráfallsbrots vinstra slegils (LVEF) með20% (13,1% samanborið við 6,1%), heildar

alvarlegs blóðleysis meiri hjá AC hópnum en hjá AT hópnum (15,8% samanborið við 8,5%) og auk þess var tíðni alvarlegra eiturverkana á hjarta meiri: Hjartabilun (3,8% samanborið við 2,8%),

minnkun LVEF 30% (6,2% samanborið við 1,1%). Einn sjúklingur úr AT hópnum lést vegna eiturverkana (vegna hjartabilunar) og 4 sjúklingar úr AC hópnum (einn vegna sýklasóttarlosts og þrír vegna hjartabilunar).

Lífsgæði voru metin í báðum hópunum samkvæmt EORTC spurningalista og voru niðurstöður

sambærilegar og stöðugar meðan á meðferð stóð svo og við eftirfylgni.

 

 

lengur

Dócetaxel gefið ásamt trastuzumabi

 

 

ekki

 

Notkun dócetaxels ásamt t astuzumabi var rannsökuð við meðferð hjá sjúklingum með

er

 

 

brjóstakrabbamein m ð m invörpum þegar æxlin yfirtjá HER2 og þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyLyfiðjum við sjúkdómi með meinvörpum. Eitt hundrað áttatíu og sex sjúklingar voru

valdir með slembivali og fengu dócetaxel (100 mg/m2) ásamt eða án trastuzumabs; 60% sjúklinganna fengu fyrst antrasýklín sem viðbótarmeðferð við krabbameinslyfjameðferð. Dócetaxel auk trastuzumabs var virkt hjá sjúklingum hvort sem þeir höfðu áður fengið antrasýklín sem viðbótarmeðferð eða ekki. Aðalmæliaðferð til að ákvarða HER2 jákvæðni í þessari grundvallar- rannsókn var mótefnalitun vefja (immunohistochemistry (IHC)). Lítill hluti sjúklinganna var mældur með því að nota „fluorescence in-situ hybridization” (FISH). Í þessari rannsókn höfðu

87% sjúklinganna sjúkdóm sem var IHC 3+ og 95% sjúklinganna sem voru þátttakendur voru með sjúkdóm sem var IHC 3+ og/eða FISH jákvæður. Niðurstöður um virkni eru dregnar saman í eftirfarandi töflu:

Kennistærð

Dócetaxel ásamt trastuzumabi 1

Dócetaxel1

 

n = 92

n = 94

Hlutfall svörunar

61%

34%

(95% CI)

(50-71)

(25-45)

Miðgildi þess tíma sem svörun

 

 

varir (mánuðir)

11,4

5.1

(95% CI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Kennistærð

Dócetaxel ásamt trastuzumabi 1

Dócetaxel1

 

n = 92

n = 94

Miðgildi TTP (mánuðir)

10,6

5,7

(95% CI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Miðgildi lifunar (mánuðir)

30,52

22,12

(95% CI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = time to progression= tími þar til sjúkdómur versnar; „ne” táknar að ekki var hægt að meta niðurstöðu eða hún hafði ekki enn náðst.

1Greining að fullu ákveðin („intent-to-treat“) 2Áætlað miðgildi lifunar

Dócetaxel gefið ásamt capecítabíni

Gögn úr einni 3. stigs klínískri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með slembivali styður notkun dócetaxels ásamt capecítabíni til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð, þar með talið antrasýklíni. Í þessari rannsókn voru 255 sjúklingar, sem valdir voru með slembivali, meðhöndlaðir með dócetaxeli (75 mg/m2 voru gefin m ð innrennsli í bláæð á 1 klst. á 3 vikna fresti) og capecítabíni (1.250 mg/m2 tvisvar sinnum á dag í 2 vikur og síðan var 1 viku hvíld). 256 sjúklingar, sem valdir voru með slembivali, voru me höndlaðir með dócetaxeli einu sér (100 mg/m2 voru gefin með innrennsli í bláæð á 1 klst. á 3 vikna fresti). Þeir sem voru í dócetaxel + capecítabín hópnum lifðu lengur (p = 0,0126). Miðgildi lifunar var 442 dagar (dócetaxel + capecítabín) samanborið við 352 daga (dócetaxel eitt sér). Heildarsvö unartíðni í þýðinu sem var allt slembivalið (að mati rannsakanda) var 41,6% (dócetaxel + capecít bín) samanborið við 29,7%

(dócetaxel eitt sér); p = 0,0058. Sá tími sem leið þar til sjúkdó

 

urinn versnaði var lengri hjá þeim,

sem voru í dócetaxel + capecítabín hópnum (p < 0,0001). Mi

 

markaðsleyfi

gildi þess tíma þar til sjúkdómurinn

versnaði var 186 dagar (dócetaxel + capecítabín) samanborið við 128 daga (dócetaxel eitt sér).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (Non-Small Cell Lung Cancer)

með

 

Sjúklingar sem hafa áður verið meðhöndlaðirlengurmeð krabbameinslyfjum með eða án geislameðferðar

Í 3. stigs rannsókn, sem gerð var á sjúk ingum sem höfðu áður fengið meðferð, var sá tími sem leið þar

til sjúkdómurinn versnaði (12,3 vikur samanborið við 7 vikur) sem og heildarlíftími marktækt lengri

hjá þeim sem gefið var dócetaxel 75 mg/m2 samanborið við þá sem fengu bestu stuðningsmeðferð. Eins árs lifun þeirra sem fengu dócetaxel var marktækt lengri (40%) en þeirra sem fengu bestu

stuðningsmeðferð (16%). Sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með 75 mg/m2

af dócetaxeli notuðu

 

ekki

 

minna af verkjalyfjum af mo fínflokki (p < 0,01), öðrum verkjalyfjum en af morfínflokki (p < 0,01),

er

 

 

öðrum sjúkdómstengdum lyfjum (p = 0,06) og geislameðferð (p < 0,01) samanborið við þá sem fengu bestu stuðningsmeLyfiðferð.

Hjá þeim sjúklingum sem hægt var að meta var heildarsvörunartíðni 6,8% og miðgildi svörunarlengdar var 26,1 vika.

Dócetaxel gefið ásamt platínusamböndum sjúklingum sem hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum

Í 3. stigs rannsókn var 1.218 sjúklingum með IIIB eða IV stigs óskurðtækt lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og KPS 70% eða hærri og sem höfðu ekki áður fengið krabbameinslyfjameðferð við þessu ástandi, skipt með slembivali og gefið dócetaxel (T) 75 mg/m2 með innrennsli á 1 klst. sem var strax fylgt eftir með cisplatíni (Cis) 75 mg/m2 gefnu á 30-60 mínútum á þriggja vikna fresti (TCis); dócetaxel 75 mg/m2 gefið með innrennsli á 1 klst. ásamt karbóplatíni (AUC 6 mg/ml.mín.) gefnu á 30-60 mínútum á 3 vikna fresti, eða gefið var vínórelbín (V) 25 mg/m2 á 6-10 mínútum daga 1, 8, 15, 22 og fylgt eftir með cisplatíni 100 mg/m2 sem gefið var fyrsta dag hverrar meðferðarlotu og endurtekið á 4 vikna fresti (VCis).

Upplýsingar um lifun, miðgildi tíma þar til sjúkdómurinn versnaði og svörunarhlutfall fyrir tvo arma rannsóknarinnar sjást í töflunni hér að neðan:

 

TCis

VCis

 

Tölfræðileg greining

 

n = 408

n = 404

 

 

Heildarlifun

 

 

 

 

(Aðalendapunktur):

 

 

 

 

Miðgildi lifunar (mánuðir)

11,3

10,1

 

Áhættuhlutfall: 1,122

1-árs lifun (%)

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

 

Munur á meðferð: 5,4%

2-ára lifun (%)

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

 

Munur á meðferð: 6,2%

 

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Miðgildi þess tíma þar til

 

 

 

 

sjúkdómurinn versnaði (vikur):

22,0

23,0

 

Áhættuhlutfall: 1,032

 

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Heildarhlutfall svörunar (%):

31,6

24,5

 

Munur á meðferð: 7,1%

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Leiðrétt með tilliti til margfalds samanburðar og breytt vegna lagskiptingarþátta (stig sjúkdóms og

meðferð), grundvallað á sjúklingum sem unnt var að leggja mat á.

Auka endapunktar náðu til breytinga á verkjum, heildarbreytinga á lífsgæ um samkvæmt EuroQoL- 5D, einkennakvarða lungnakrabbameins (Lung Cancer Symptom Scale) og breytinga á Karnosfky heilsukvarða (KPS). Niðurstöður þessara endapunkta voru til stuðnings niðurstöðum aðalendapunkts.

Hvorki var hægt að sanna jafngilda né betri verkun með notkun dócetaxels og karbóplatíns saman í samanburði við viðmiðunarmeðferð með VCis (vínórelbín og cisplatín).

Blöðruhálskirtilskrabbamein

með Öryggi og verkun dócetaxels sem gefiðlengurer ásamt p ednisóni eða prednisólóni sjúklingum með

krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svara ekki andhormónmeðferð, var metin í 3. stigs fjölsetra rannsókn með slembivali. Alls var 1.006 sjúklingum með KPS ≥ 60 skipt með

slembivali í eftirfarandi meðferðarhópa:

• Dócetaxel 75 mg/m2 gefið á 3 vikna fr sti í 10 skipti.

• Dócetaxel 30 mg/m2 gefið vikulega fyrstu 5 vikurnar á 6 vikna tímabili í 5 skipti.

Allir 3 meðferðarhóparnir f nguekkisamtímis 5 mg af prednisóni eða prednisólóni tvisvar sinnum á dag. Sjúklingar, sem fengu dóc taxel á þriggja vikna fresti, sýndu marktækt lengri heildarlifun samanborið

• Mítoxantrón 12 mg/m2 gefið á 3 vi na fresti í 10 skipti.

við þá sem voru meðhöndlaðirer með mítoxantróni. Aukning á lifun sem sást hjá þeim hópi sem fékk dócetaxel vikulega var ekki tölfræðilega marktæk í samanburði við þá sem fengu mítoxantrón.

Lyfið

 

 

 

Endapunktur

Dócetaxel gefið á 3

Dócetaxel gefið

Mítoxantrón gefið á 3

 

vikna fresti

vikulega

vikna fresti

Fjöldi sjúklinga

Miðgildi lifunar (mánuðir)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Áhættuhlutfall

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-gildi†*

0,0094

0,3624

--

Fjöldi sjúklinga

PSA**, hlutfall svörunar (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-gildi*

0,0005

<0,0001

--

Endapunktar verkunar hjá þeim sem fengu dócetaxel í samanburði við viðmiðunarhópana eru dregnir saman í eftirfarandi töflu:

Endapunktur

Dócetaxel gefið á 3

Dócetaxel gefið

Mítoxantrón gefið á 3

 

vikna fresti

vikulega

vikna fresti

Fjöldi sjúklinga

Verkir, hlutfall svörunar (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-gildi*

0,0107

0,0798

--

Fjöldi sjúklinga

Æxli, hlutfall svörunar (%)

12.1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-gildi*

0,1112

0,5853

--

†Lagskipt log-rank próf

 

 

 

*Mörk tölfræðilegrar marktækni = 0,0175

 

 

**PSA: Sértækur mótefnavaki blöðruhálskirtils

 

 

Í ljósi þess að vikuleg gjöf dócetaxels sýnir lítils háttar meira öryggi en gjöf dócetaxels á 3 vikna fresti, er hugsanlegt að gjöf dócetaxels vikulega sé ákjósanlegri fyrir ákveðna sjúklinga.

Fjölsetra, opin rannsókn með slembivali var gerð til að meta öryggimarkaðsleyfiog ver un dócetaxels við meðferð

Enginn tölfræðilegur munur kom í ljós á milli hópanna hvað varðar lífsgæði.

Kirtilkrabbamein í maga

á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga með meinvörpum, þar með talið kirtilkrabbamein á mótum maga og vélinda, sem höfðu ekki áður fengið meðferð með krabb meinslyfjum við sjúkdómi með

meinvörpum. Alls voru 445 sjúklingar, sem voru með KPS > 70,

 

eðhöndlaðir annað hvort með

með

á degi 1) og 5-flúoróúrasíli (F)

dócetaxeli (T) (75 mg/m á degi 1) ásamt cisplatíni (C) (75 mg/m

 

(750 mg/m2 á dag í 5 daga) eða með cisplatíni (100 mg/m2 á degi 1) og 5-flúoróúrasíli (1.000 mg/m2 á dag í 5 daga). Lengd meðferðarlotu var 3 vikur fyrir þá sem fengu TCF og 4 vikur fyrir þá sem fengu CF. Miðgildi þess fjölda meðferðarlota sem gefnar voru sjúklingum var 6 (á bilinu 1-16) hjá þeim sem fengu TCF samanborið við 4 (á bilinu 1-12) hjá þeim sem fengu CF. Tíminn þar til sjúkdómurinn versnaði (TTP) var aðalendapunktur. Hættan á því að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 32,1% og tengdist marktækt lengri TTP (p = 0,0004) í TCF- hópnum. Heildarlifun var einnig marktækt lengri

(p = 0,0201) sem var meiri í TCF-hópnum og hætta á dauðsfalli minnkaði um 22,7%. Niðurstöður

verkunar eru dregnar saman í eftirfarandilengurtöflu:

 

 

 

Verkun dócetaxels við meðf rð sjú linga með kirtilkrabbamein í maga

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

Endapunktur

er

 

TCF

 

CF

 

 

 

n = 221

 

n = 224

Miðgildi TTP (mánu ir)

 

5,6

 

3,7

(95% CI)

 

 

 

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Áhættuhlutfall

 

 

 

1,473

(95% CI)

Lyfið

 

 

(1,189-1,825)

*p-gildi

 

 

 

0,0004

 

 

 

 

Miðgildi lifunar (mánuðir)

 

9,2

 

8,6

(95% CI)

 

 

 

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 ára áætlun (%)

 

 

18,4

 

8,8

Áhættuhlutfall

 

 

 

1,293

(95% CI)

 

 

 

(1,041-1,606)

*p-gildi

 

 

 

 

0,0201

Heildarhlutfall svörunar (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-gildi

 

 

 

 

0,0106

Versnun sjúkdóms miðað við besta heildarhlutfall

16,7

 

25,9

svörunar (%)

 

 

 

 

 

* Ólagskipt raðprófanaskrá

 

 

 

 

Við greiningar á undirhópum miðað við aldur, kyn og kynþátt var útkoman ávallt betri hjá þeim sem voru í TCF-hópnum samanborið við þá sem voru í CF-hópnum.

Greining á lifun miðað við miðgildi þess tíma sem eftirfylgni stóð sem var 41,6 mánuðir leiddi ekki lengur í ljós tölfræðilega marktækan mun enda þótt útkoman væri ávallt betri hjá þeim sem voru í meðferð með TCF og sýndi að ávinningur af TCF umfram CF sést greinilega á milli 18 og 30 mánaða eftirfylgni.

Á heildina litið bentu lífsgæði (QoL) og klínískur ávinningur ávallt til bóta fyrir TCF-hópinn. Hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með TCF leið lengri tími að 5% greinilegri versnun almennrar heilsu miðað við spurningalista QLQ-C30 (p = 0,0121) og lengri tími leið þar til þeim hafði greinilega versnað miðað við Karnofsky heilsukvarða (KPS) (p = 0,0088) samanborið við sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með CF.

Krabbamein á höfði og hálsi

Öryggi og verkun dócetaxels við upphafsmeðferð hjá sjúklingum með flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) var metið í III. stigs, fjölsetra, opinni, slembivals rannsókn (TAX 323). Í þeirri

lyfjameðferðarinnar, eftir lágmark 4 vikna hlé og hámark 7 viknamarkaðsleyfihlé, fengu þeir sjúklingar sem ekki

 

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

á 3 vikna fresti í 4 meðferðarlotum, svo framarlega sem það mátti

ð minnsta kosti merkja smá svörun

(≥ 25% minnkun á tvívíddarmælingum á stærð æxlisins) eftir 2

eðferðarlotur. Í lok

 

með

 

höfðu fengið versnun á sjúkdómi, geislameðferð í 7 vikur samkvæmt gildandi leiðbeiningum á

rannsókn var 358 sjúklingum, með óskurðtækt, staðbundið langt gengið krabbamein á hálsi og höfði og WHO frammistöðumat 0 eða 1, skipt í tvo meðferðararma með slembiv li. Sjúklingar í dócetaxel arminum fengu dócetaxel (T) 75 mg/m2, síðan cisplatíni (P) 75 mg/m2 og í kjölfarið 750 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli í 5 sólarhringa. Þessi meðferð var endurtekin

viðkomandi stofnun (TPF/RT). Sjúklingar í samanburðararmi fengu 100 mg/m2 cisplatín (P) og í

meðferðarlotur. Í lok krabbameinslyfjameðferðarinnar,lengur eftir lágmark 4 vikna hlé og hámark 7 vikna hlé, fengu þeir sjúklingar, sem ekki höfðu f ngið versnun á sjúkdómi, geislameðferð í 7 vikur samkvæmt gildandi leiðbeiningum á v ðkomandi stofnun (PF/RT). Staðbundin geislameðferð var gefin annaðhvort á venjulegan hátt (1,8 Gy-2,0 Gy, einu sinni á dag, fimm daga vikunnar þar til

kjölfarið 1.000 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróú asíli (F), eð stöðugu innrennsli í 5 sólarhringa. Þessi

meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í 4 meðfe ða lotum, svo framarlega sem það mátti að minnsta

kosti merkja smá svörun (≥ 25% minnkun á tvívíddarmælingum á stærð æxlisins) eftir tvær

geislaskammtar (tvisvar á dag,ekkimeð að minnsta kosti 6 klst. millibili, 5 daga vikunnar). Ráðlagður heildargeislaskammturerí h aðmeðferð var 70 Gy og 74 Gy við háskammtageislameðferð. Heimilt var

heildarskammtur var 66-70 Gy) eða hraðmeðferð (accelerated) /stórir (hyperfractionated)

að fjarlægja æxli með skurðaðgerð eftir krabbameinslyfjameðferðina, hvort sem var fyrir eða eftir geislameðferð.LyfiðSjúkl ngarnir í TPF arminum fengu fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð með ciprófloxasíni 500 mg til inntöku tvisvar á dag í 10 daga sem byrjaði á 5. degi hverrar meðferðarlotu, eða samsvarandi sýklalyfjameðferð. Aðalendapunktur þessarar rannsóknar, lifun án versnunar sjúkdóms, var marktækt lengri í TPF arminum en PF arminum, p = 0,0042 (miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms: 11,4 mánuðir hjá TPF armi og 8,3 mánuðir hjá PF armi) þar sem miðgildi heildareftirfylgnitíma var 33,7 mánuðir. Miðgildi heildarlifunar var einnig marktækt hærra hjá

TPF arminum en hjá PF arminum (miðgildi heildarlifunar: 18,6 mánuðir í TPF arminum á móti

14,5 mánuðum í PF arminum) með 28% lækkun á dánartíðni, p = 0,0128. Niðurstöður um verkun eru sýndar í töflunni hér fyrir neðan:

Verkun dócetaxels í upphafsmeðferð hjá sjúklingum með óskurðtækt staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi. (Greining samkvæmt áætlun– (Intent-to Treat Analysis))

Endapunktur

 

 

 

Dócetaxel + Cis

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

+5-FU

 

n = 181

 

 

 

 

 

n = 177

 

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (mánuðir)

 

 

11,4

 

 

8,3

(95% CI)

 

 

 

 

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Aðlagað áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,70

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,55-0,89)

 

*p-gildi

 

 

 

 

0,0042

 

 

Miðgildi lifunartíma (mánuðir)

 

 

18,6

 

 

14,5

(95% CI)

 

 

 

 

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,72

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,56-0,93)

 

**p-gildi

 

 

 

 

0,0128

 

 

Besta heildarhlutfall svörunar við

 

 

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð (%)

 

 

67,8

 

 

53.6

(95% CI)

 

 

 

 

(60,4-74,6)

 

(46.0-61.0)

***p-gildi

 

 

 

 

0.006

 

 

Besta heildarhlutfall svörunar við meðferð samkvæmt

 

 

 

 

 

rannsóknaráætlun [krabbameinslyfjameðferð +/-

 

 

 

 

 

 

geislameðferð] (%)

 

 

 

 

72.3

 

 

58,6

(95% CI)

 

 

 

 

(65.1-78.8)

 

(51,0-65,8)

***p-gildi

 

 

 

 

0,006

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Miðgildi tíma sem svörun við

með

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð ± geislameðferð varir

n = 128

 

n = 106

(mánuðir)

 

 

15,7

 

 

11,7

(95% CI)

 

 

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,72

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,52-0,99)

 

**p-gildi

 

 

 

 

0,0457

 

 

Áhættuhlutfall undir 1 er dócetaxel + cisplatín +5-FU meðferðinni í vil

 

 

* Cox-módel (aðlagað miðað við frumæxlisstað,lengurklínískan mælikvarða æxlis (T) og eitla (N) og

frammistöðumat á WHO kvarða

 

 

 

 

 

 

** Log-rank próf

 

ekki

 

 

 

 

 

 

*** Chi-square próf

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mælistærðir lífsgæ a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem me höndlaðir voru með TPF urðu fyrir mun minni versnun á lífsgæðum samkvæmt

„Global healthLyfiðscore” en þeir sem meðhöndlaðir voru með PF (p = 0,01, notast var við EORT QLQ- C30 kvarðann).

Mælistærðir klínísks ávinnings

Útkoma á frammistöðumati á kvarða fyrir höfuð og háls (PSS-HN), kvarði til frekara mats, hannaður til að meta skiljanleika tals, getu til að borða innan um aðra og getu til neyslu almenns mataræðis, var marktækt betri hjá þeim sem höfðu fengið TPF meðferð en hjá þeim sem höfðu fengið PF meðferð.

Miðgildi tíma fram að fyrstu versnun á frammistöðu á WHO kvarða var marktækt lengri í TPF arminum en í PF arminum. Verkjastig á verkjastigskvarða lækkaði til muna í báðum meðferðarörmum, sem benti til viðunandi verkjameðferðar.

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja- og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324) Öryggi og verkun dócetaxels við upphafsmeðferð hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) var metið í III. stigs, fjölsetra, opinni, slembivals rannsókn (TAX 324). Í þessari rannsókn var 501 sjúklingi, með staðbundið langt gengið krabbamein á hálsi og höfði og WHO frammistöðumat 0 eða 1, skipt í tvo meðferðararma með slembivali.

Sjúklingaþýðið samanstóð af sjúklingum með tæknilega óskurðtækan sjúkdóm, sjúklingum þar sem litlar líkur voru á bata með skurðaðgerð og sjúklingum þar sem stefnt var að varðveislu líffæra. Mat á öryggi og verkun fól eingöngu í sér lifun fram að endapunkti og ekki var haft reglulegt eftirlit með varðveislu líffæra. Sjúklingar í dócetaxel arminum fengu dócetaxel (T) 75 mg/m2 með innrennsli á degi 1, síðan cisplatín (P) 100 mg/m2, gefið sem innrennsli í 30 mínútur til þrjár klst. og í kjölfarið 1.000 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 4. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í 3 meðferðarlotum. Allir sjúklingar sem höfðu ekki versnandi sjúkdóm áttu að fá krabbameinslyfja- og geislameðferð (chemoradiotherapy, CRT) samkvæmt rannsóknaráætlun (TPF/CRT). Sjúklingar í samanburðararmi fengu 100 mg/m2 cisplatín (P) gefið sem innrennsli í 30 mínútur til þrjár klst. á degi 1 og í kjölfarið 1.000 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 5. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í

3 meðferðarlotum. Allir sjúklingar sem höfðu ekki versnandi sjúkdóm fengu krabbameinslyfja- og geislameðferð (CRT) samkvæmt rannsóknaráætlun (PF/CRT).

Sjúklingar í báðum meðferðarörmum áttu að fá 7 vikna meðferð með CRT í kjölfar upphafs-

krabbameinslyfjameðferðar eftir að liðnar eru að lágmarki 3 vikur og að hámarki 8 vikur frá því að síðasta meðferðarlota hófst (dagur 22 til dagur 56 í síðustu meðferðarlotunni). Meðan á ge slameðferð stóð var karbóplatín (AUC 1,5) gefið vikulega sem innrennsli á einni klst., ekki voru ge nir fleiri en

heildareftirfylgnitíma var 41,9 mánuðir. Annar endapunktur, lifunmarkaðsleyfián versnunar, sýndi 29% lægri líkur á versnun eða dauðsfalli og 22 mánaða lengri lifun án versnunar (35 mánuðir fyrir TPF og 13,1 fyrir

7 skammtar. Geislunin var gefin með háspennutæki (megavoltage equipment) einu sinni á dag (2 Gy á dag, 5 daga vikunnar í 7 vikur, heildarskammtur 70-72 Gy). Heimilt var að skera upp á frumæxlisstað (primary site) og/eða hálsi hvenær sem var eftir CRT. Allir sjúklingarnir í dócetaxel arminum fengu fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð. Aðalendapunktur þessarar rannsóknar, heildarlifun, var marktækt lengri (log-rank próf, p = 0,0058) hjá þeim sem fengu dócetaxel en PF a minum (miðgildi

heildarlifunar: 70,6 mánuðir hjá TPF armi og 30,1 mánuðir hjá PF mi) með 30% lækkun á dánartíðni

borið saman við PF (áhættuhlutfall (HR) = 0,70, 95% öryggismörk (CI) = 0,54-0,90) þar sem miðgildi

með Verkun dócetaxels í upphafsmeðferð hjá sjúkling m með staðbundið, langt gengið

PF). Þetta var einnig tölfræðilega marktækt með áhættuhlutfall 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank próf p = 0,004. Niðurstöður um verkun eru sýndar í töflunni hér fyrir neðan:

flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (Greining samkvæmt áætlun - Intent-to-Treat Analysis)

Endapunktur

 

 

 

Dócetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

lengur

n = 255

 

n = 246

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

 

 

70,6

 

30,1

(95% CI)

 

 

ekki

 

 

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Áhættuhlutfall:

er

 

 

0,70

 

(95% CI)

 

 

 

(0,54-0,90)

 

 

 

 

 

 

*p-gildi

 

 

 

 

0,0058

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms

 

 

 

 

(mánuðir)

 

 

 

 

 

35,5

 

13,1

(95% CI)

 

 

 

 

 

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Áhættuhlutfall:

 

 

 

 

0,71

 

(95% CI)

Lyfið

 

 

 

 

(0,56-0,90)

 

 

 

 

 

 

 

**p-gildi

 

 

 

 

 

0,004

 

Besta heildarhlutfall svörunar við

 

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð (%)

 

 

71,8

 

64,2

(95% CI)

 

 

 

 

 

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

***p-gildi

 

 

 

 

 

0,070

 

Besta heildarhlutfall svörunar við meðferð

 

 

 

 

samkvæmt rannsóknaráætlun

 

 

 

 

 

[krabbameinslyfjameðferð +/-

 

 

 

 

 

geislameðferð] (%)

 

 

 

 

76,5

 

71,5

(95% CI)

 

 

 

 

 

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

***p-gildi

 

 

 

 

 

0,209

 

Áhættuhlutfall undir 1 er dócetaxel + cisplatín +flúoróúrasíl meðferðinni í vil

* Óleiðrétt log-rank próf

**Óleiðrétt log-rank próf, ekki leiðrétt fyrir endurteknum samanburðum (multiple comparions)

***Chi-square próf, ekki leiðrétt fyrir endurteknum samanburðum (multiple comparions)

NA: Á ekki við

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf dócetaxels hafa verið rannsökuð hjá krabbameinssjúklingum eftir gjöf 20-115 mg/m2 í 1. stigs rannsóknum. Lyfjahvörf dócetaxels eru ekki skammtaháð og samrýmast þriggja hólfa lyfjahvarfalíkani með helmingunartíma 4 mín., 36 mín. og 11,1 klst. fyrir α-, β- og γ-fasana. Síðbúni

fasinn er að hluta til vegna þess hversu flæði dócetaxels frá útlægum líkamshlutum er tiltölulega hægt.

Dreifing

esterhópsins fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímkerfisins. Innan markaðsleyfi7 daga höfðu 6% af geislamerktu efni

Eftir gjöf 100 mg/m2

dócetaxels með innrennsli á einni klst. mældist hámarksþéttni í plasma 3,7 μg/ml

og var AUC 4,6 klst.

μg/ml. Meðalgildi fyrir heildarúthreinsun var 21 l/klst./m2 og f rir stöðugt

dreifingarrúmmál 113 l. Mismunur heildarúthreinsunar milli einstaklinga er allt að 50%. Dócetaxel er > 95% bundið plasmapróteinum.

Brotthvarf

Gerð hefur verið rannsókn með 14C-merktu dócetaxeli á þremur sjúklingum með krabbamein. Dócetaxel skildist bæði út í þvagi og hægðum eftir umbrot vegna óbeinnar ildingar tertbútýl-

umbrotsefna, sem eru einnig óvirk. Auk þess skildistmeðút. jög lítið magn dócetaxels á óbreyttu formi. Sérstakir sjúklingahópar

skilist út með þvagi og 75% með hægðum. Um 80% af g islamerktu efni höfðu skilist út í hægðum

eftir 48 klst., aðallega í formi eins umbrotsefnis, sem er óvirkt og í minna mæli í formi þriggja annarra

Aldur og kyn

Lyfjahvörf dócetaxels hafa verið safngreind hjá 577 sjúklingum. Lyfjahvarfastuðlar, sem áætlaðir voru

 

 

 

lengur

í líkaninu, voru mjög svipaðir þeim, sem áætlaðir voru í 1. stigs rannsóknum. Lyfjahvörf dócetaxels

eru hvorki háð aldri né kyni sjú lings.

 

Skert lifrarstarfsemi

er

ekki

 

 

 

meðaltali 27% (sjá kafla 4.2).

Hjá örfáum sjúklingum (n = 23), þar sem klínísk efnafræðigögn bentu til þess að lifrarstarfsemi væri lítilsháttar tilLyfiðí me allagi mikið skert (ALT og AST 1,5 falt yfir efri mörkum meðalgilda og alkalískur fosfatasi 2,5 falt yfir efri mörkum meðalgilda) var lækkun á heildarúthreinsun að

Vökvasöfnun

Væg til í meðallagi mikil vökvasöfnun hafði ekki áhrif á úthreinsun dócetaxels, en engar upplýsingar liggja fyrir um úthreinsun hjá sjúklingum með alvarlega vökvasöfnun.

Samtímis meðferð

Doxórúbisín

Þegar doxórúbisín og dócetaxel voru gefin saman hafði dócetaxel hvorki áhrif á úthreinsun doxórúbisíns né á plasmagildi doxórúbisínóls (umbrotsefni doxórúbisíns). Samtímis notkun dócetaxels, doxórúbisíns og cýklófosfamíðs hafði ekki áhrif á lyfjahvörf þeirra.

Prednisón
Engin áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels komu í ljós.

Capecítabín

Í 1. stigs rannsókn þar sem áhrif capecítabíns á lyfjahvörf dócetaxels voru metin og öfugt komu engin áhrif capecítabíns fram á lyfjahvörf dócetaxels (Cmax og AUC) og dócetaxel hafði engin áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR, aðalumbrotsefnis capecítabíns.

Cisplatín

Úthreinsun dócetaxels þegar það er gefið ásamt cisplatíni er svipuð úthreinsun þegar það er gefið eitt sér. Lyfjahvörf cisplatíns þegar það er gefið stuttu eftir dócetaxel innrennsli eru svipuð lyfjahvörfum cisplatíns þegar það er gefið eitt sér.

Cisplatín og 5-flúoróúrasíl

Gjöf dócetaxels ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli hjá 12 sjúklingum með fastaæxli hafði engin áhrif á lyfjahvörf hvers lyfs fyrir sig.

Prednisón og dexametasón

markaðsleyfi

Áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels þegar það er gefið með staðlaðri dexametasón ly jaforgjöf hafa verið rannsökuð hjá 42 sjúklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Krabbameinsvaldandi áhrif dócetaxels hafa ekki verið rannsökuð.

Í ljós hefur komið að dócetaxel veldur stökkbreytingummeðin vitro í smákjarna- (micronucleus) og litningabreytingaprófum (chromosome aberration) í CHO-K1-frumum svo og í in vivo

smákjarnaprófi í músum. Hins vegar leiddi það hvorki til stökkbreytinga í AMES prófi né í lengur

CHO/HGPRT gena stökkbreytingaprófi. Þessar niðu stöður eru í samræmi við lyfjafræðilega verkun dócetaxels.

Aukaverkanir á eistu, sem sést hafa í ran sók um á eiturverkunum hjá nagdýrum, gefa til kynna að dócetaxel geti skert frjósemi karla.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

er

ekki

Vatnsfrítt etanól

 

 

 

Pólýsorbat 80

 

 

Sítrónusýra (til að stilla pH)

 

6.2

Lyfið

 

 

Ósamrýmanleiki

 

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 12 mánuðir

Eftir að hettuglasið hefur verið rofið

Hvert hettuglas er einnota og á að nota strax eftir að það hefur verið rofið. Ef það er ekki notað strax eru geymslutími og skilyrði á ábyrgð notanda.

Eftir að lyfinu hefur verið bætt í innrennslispoka

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að þynna lyfið við stýrðar aðstæður að viðhafðri smitgát og nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki notað strax eru geymslutími og geymsluskilyrði á ábyrgð notandans.

Dócetaxel innrennslislausnin er stöðug í 6 klst. eftir að lyfinu hefur verið bætt í innrennslispoka sem ekki er úr PVC á þann hátt sem ráðlagður er, sé hún geymd við lægri hita en 25°C. Innrennslislausnina á að nota innan 6 klst. (að meðtöldum 1 klst. innrennslistíma í bláæð).

Að auki hefur verið sýnt fram á eðlisfræðilegan og efnafræðilegan stöðuleika innrennslislausnar, sem útbúin hefur verið á þann hátt sem ráðlagður er, í innrennslispokum sem ekki eru úr PVC, í allt að 48 klst. þegar hún er geymd við hitastig á bilinu 2°C til 8°C.

Dócetaxel innrennslislausn er yfirmettuð og því geta kristallar myndast með tímanum. Ef kristallar koma í ljós má ekki nota lausnina og á að farga henni.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Um geymsluaðstæður eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

markaðsleyfi

6.5 Gerð íláts og innihald

 

6 ml glært hettuglas úr gleri af tegund I, með brómóbútýlgúm ítappa og innsigli úr áli og plasthettu sem hægt er að fletta af, sem inniheldur 1 ml af innrennslisþykkni, lausn.

Askja með 1 hettuglasi eða 5 hettuglösum.

með

 

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Docetaxel Mylan er frumueyðandi efni og eins og önnur lyfjaefni sem eru hugsanlega eitruð, skal

 

lengur

gæta varúðar við meðhöndlun og blöndun Docetaxel Mylan lausna. Mælt er með notkun

hlífðarhanska.

ekki

 

Ef Docetaxel Mylan þykkni eða lausn kemst í snertingu við húð skal samstundis þvo hana vandlega

með sápu og vatni.

er

Lyfið

Ef Docetaxel Mylan þykkni eða lausn kemst í snertingu við slímhúð skal samstundis skola vandlega með vatni.

Undirbúningur lyfjagjafar í bláæð

Blöndun innrennslislausnar

Það getur verið nauðsynlegt að nota fleiri en eitt hettuglas til að fá þann skammt sem sjúklingur þarf.

Dragið með smitgátt upp það rúmmál af lausn sem inniheldur 20 mg/ml af dócetaxeli, sem svarar til skammtsins sem sjúklingurinn þarf í mg, úr viðeigandi fjölda hettuglasa, með kvörðuðum sprautum með 21G nál. Fyrir einn 140 mg skammt af dócetaxeli þarf t.d. 7 ml af dócetaxel innrennslisþykkni, lausn.

Dælið rúmmálinu sem þarf af innrennslisþykkni, lausn í 250 ml innrennslispoka eða flösku sem inniheldur annað hvort 5% glúkósalausn eða 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Ef nota þarf skammt sem er hærri en 190 mg af dócetaxeli, skal nota meira rúmmál af innrennslislausninni þannig að styrkur dócetaxels fari ekki yfir 0,74 mg/ml.

Blandið í innrennslispokanum eða flöskunni með höndunum með því að velta þeim.

Lausnina í innrennslispokanum skal nota innan 6 klukkustunda við lægri hita en 25°C og eðlileg birtuskilyrði, þ.m.t. innrennslið í sjúklinginn sem tekur eina klukkustund.

Eins og við á um öll önnur lyf sem gefin eru í æð á að skoða Docetaxel Mylan innrennslislausn fyrir notkun og fleygja lausnum með útfellingum.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

68900 Saint Priest Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/748/001 - 1 hettuglasmarkaðsleyfi EU/1/11/748/002 - 5 hettuglös

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 31. janúar 2012með

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru b rtarlengurá vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

ekki

Lyfið

er

 

1. HEITI LYFS

Docetaxel Mylan 80 mg/4 ml innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 20 mg af dócetaxeli (vatnsfríu). Eitt hettuglas með 4 ml af þykkni inniheldur 80 mg af dócetaxeli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 395 mg af vatnsfríu etanóli.

Eitt hettuglas með 4 ml af þykkni inniheldur 1,58 g af vatnsfríu etanóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

 

markaðsleyfi

3.

LYFJAFORM

 

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

 

Þykknið er fölgult til gulbrúnt.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

með

 

4.1

Ábendingar

 

 

 

 

Brjóstakrabbamein

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum

með:

 

 

 

lengur

 

 

 

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla (node-positive)

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (node-negative)

 

 

 

ekki

 

Þegar um er að ræða sjúklinga með skurðtækt brjóstakrabbamein án meins í eitlum ætti að takmarka

viðbótarmeðferð við sjúklinga sem uppfylla skilyrði fyrir því að fá krabbameinslyfjameðferð

 

 

er

 

 

samkvæmt alþjóðlega viðurkenndum staðli varðandi fyrstu meðferð við brjóstakrabbameini sem

greinst hefur á rumstigi (sjá kafla 5.1).

 

Lyfið

 

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið (locally advanced) eða með meinvörpum og hafa ekki áður fengið meðferð með frumudrepandi lyfjum við þessum sjúkdómi.

Docetaxel Mylan eitt sér er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín eða alkýlerandi lyf ættu að hafa verið meðal lyfja í fyrri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt trastuzumabi er ætlað til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þegar æxlin yfirtjá HER2 og þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Krabbamein á höfði og hálsi

Docetaxel Mylan ásamt capecítabíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín ætti að hafa verið meðal lyfja í fyrri lyfjameðferð.

Lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð

Docetaxel Mylan er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með óskurðtækt, langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við þessum sjúkdómi.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

Docetaxel Mylan ásamt prednisóni eða prednisólóni er ætlað tilmarkaðsleyfimeðferðar á sjúklingum með

krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svara ekki andhormónameðf rð (hormone refractory metastatic cancer).

Kirtilkrabbamein í maga

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli er ætlað til meðfe ðar á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga með meinvörpum, þar með talið kirtilkrabb mein á mótum maga og vélinda, sem ekki hafa áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli ermeðætlað til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Notkun dócetaxels skal bundin við krabbameinsdeildir þar sem sérþekking á notkun

 

 

 

lengur

krabbameinslyfja er fyrir hendi og á aðeins að gefa lyfið undir yfirumsjón lækna, sem hafa sérstaka

þjálfun í krabbameinslyfjameðferð (sjá kafla 6.6).

Ráðlagður skammtur:

er

ekki

 

Við meðferð á brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, krabbameini í

Lyfið

 

 

 

maga og krabbame ni á höfði og hálsi, má beita lyfjaforgjöf með barkstera til inntöku, t.d. dexametasóni 16 mg á dag (t.d. 8 mg tvisvar sinnum á dag) í 3 daga og byrja einum degi fyrir gjöf dócetaxels, svo fremi að lyfjaforgjöfin sé ekki frábending (sjá kafla 4.4). Nota má G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturverkunum á blóð.

Við meðferð á blöðruhálskirtilskrabbameini, þar sem samtímis er gefið prednisón eða prednisólón, er mælt með lyfjaforgjöf með 8 mg af dexametasóni til inntöku 12 klst., 3 klst. og 1 klst. fyrir dócetaxelinnrennslið (sjá kafla 4.4).

Dócetaxel er gefið með innrennsli á einni klst. á þriggja vikna fresti.

Brjóstakrabbamein

Sem viðbótarmeðferð við skurðtæku brjóstakrabbameini sem breiðst hefur til eitla og brjóstakrabbameini sem ekki hefur breiðst út til eitla er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m² sem gefinn er 1 klst. eftir gjöf 50 mg/m² af doxórúbisíni og 500 mg/m² af cýklófosfamíði á þriggja vikna fresti í 6 meðferðalotum (TAC-samsett meðferð) (sjá einnig Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur). Við meðferð á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið

eða með meinvörpum er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 100 mg/m2 í eins lyfs meðferð. Þegar lyfið er notað sem fyrsti valkostur eru 75 mg/m² af dócetaxeli gefin ásamt doxórúbisíni (50 mg/m2).

Þegar lyfið er gefið ásamt trastuzumabi er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 100 mg/m2 á þriggja vikna fresti og er trastuzumab gefið einu sinni í viku. Í grundvallarrannsókn var dócetaxel fyrst gefið með innrennsli daginn eftir að fyrsti skammturinn af trastuzumabi var gefinn. Síðari dócetaxel skammtarnir voru gefnir strax að trastuzumabinnrennsli loknu, ef sá skammtur af trastuzumabi þoldist vel. Um skammta trastuzumabs og lyfjagjöf, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumab.

Þegar lyfið er gefið ásamt capecítabíni, er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m² á þriggja vikna fresti ásamt 1.250 mg/m² af capecítabíni tvisvar sinnum á dag (innan 30 mínútna eftir að máltíð lýkur) í 2 vikur og síðan skal taka einnar viku hvíld. Skammtar af capecítabíni eru ákvarðaðir samkvæmt líkamsyfirborði, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín.

Lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð

markaðsleyfi

Kirtilkrabbamein í maga

Hjá sjúklingum sem eru í meðferð við lungnakrabbameini, sem ekki er af smáfrumugerð og hafa ekki fengið krabbameinslyfjameðferð áður, er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2, sem skal strax fylgt eftir með cisplatíni, 75 mg/m2 gefið á 30-60 mínútum. Hjá sjúklingum þar em fyrri meðferð með platínusamböndum hefur brugðist, er ráðlagður skammtur 75 mg/m2, gefinn einn ér.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

Ráðlagður skammtur af dócetaxeli er 75 mg/ m2. Samtímis eru 5 mg f p ednisóni eða prednisólóni gefin til inntöku tvisvar sinnum á dag (sjá kafla 5.1).

Ráðlagður skammtur af dócetaxeli er 75 mg/m2

með

sem g finn r með innrennsli á 1 klst. og í kjölfar þess

eru 75 mg/m2 af cisplatíni gefin með innrennsli á 1 til 3 klst. (bæði lyfin eru aðeins gefin á degi 1), síðan eru 750 mg/m2 af 5-flúoróúrasíli gefin á dag eð 24 klst. stöðugu innrennsli í 5 daga og er byrjað að gefa það þegar innrennsli cisplatínslengurer lokið. Meðferð er endurtekin á þriggja vikna fresti. Gefa verður sjúklingum lyfjaforgjöf með ó leðistillandi lyfjum og viðeigandi vökvagjöf áður en cisplatíngjöf hefst. Nota má G-CSF (gra ulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturverkunum á blóð (sjá innig Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur).

Krabbamein á höfði og hálsiekki

Gefa verður sjúklingum lyfjaforgjöf með ógleðistillandi lyfjum og viðeigandi vökvun (fyrir og eftir cisplatíngjöf). Nota má G-CSF (granulocyte colony stimulating factor) sem fyrirbyggjandi til að draga úr hættu á eiturveerkunum á blóð. Allir sjúklingarnir sem fengu dócetaxel í TAX 323 og TAX 324 rannsóknunum f ngu fyrirbyggjandi sýklalyf.

UpphafskrabbameinslyfjameðferðLyfið og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

Til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með óskurðtækt, staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) er ráðlagður skammtur af dócetaxeli

75 mg/m2, sem gefinn er með innrennsli á 1 klst. og síðan eru gefin 75 mg/m2 af cisplatíni með innrennsli á 1 klst., á fyrsta degi. Síðan er fylgt á eftir með 750 mg/m2 af 5-flúoróúrasíli á sólarhring gefin með stöðugu innrennsli í fimm daga samfleytt. Þessi meðferðarháttur er hafður á, þriðju hverja viku í fjórum lotum. Eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur eiga sjúklingar að fara í geislameðferð.

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja- og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324) Til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið (tæknilega óskurðtækt, litlar líkur á bata eftir skurðaðgerð og stefnt að varðveislu líffæra) flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2 gefinn sem innrennsli á 1 klst. á degi 1, fylgt eftir með gjöf 100 mg/m2 af císplatíni sem innrennsli á 30 mínútum til 3 klst. og síðan er 1.000 mg/m2/sólarhring af 5-flúoróúrasíli gefin með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 4. Sami meðferðarháttur er hafður á, þriðju hverju viku í 3 skipti. Eftir að krabbameinslyfjameðferð lýkur eiga sjúklingar að fara í geislameðferð.

Varðandi skammtabreytingar á císplatíni og 5-flúoróúrasíli, sjá samsvarandi samantektir á eiginleikum lyfjanna.

Breytingar á skömmtum meðan á meðferð stendur

Almennt

Dócetaxel á að gefa þegar fjöldi daufkyrninga (neutrophil count) er ≥ 1.500 frumur/mm3. Hjá sjúklingum sem hafa í fyrri dócetaxel meðferð fengið hita ásamt daufkyrningafæð, þar sem fjöldinn er < 500 frumur/mm3 lengur en í eina viku, alvarlegar eða uppsafnaðar (cumulative) húðbreytingar eða alvarlegan úttaugakvilla (peripheral neuropathy) ætti að minnka skammt dócetaxels

úr 100 mg/m2 í 75 mg/m2 og/eða úr 75 í 60 mg/m2. Finni sjúklingurinn enn fyrir þessum verkunum við 60 mg/m2 ætti að hætta meðferðinni.

Viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini

Fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF ætti að íhuga hjá sjúklingum sem fá dócetaxel, doxórúbisín og cýklófosfamíð (TAC) viðbótarmeðferð við brjóstakrabbameini. Hjá sjúklingum sem á daufkyrningafæð með hita og/eða sýkingu ætti að minnka dócetaxel skammtinn í 60 mg/m2 í öllum framhaldsmeðferðarlotum (sjá kafla 4.4 og 4.8). Hjá sjúklingum sem fá munnbó gu af gráðu 3 eða 4 á að minnka skammt í 60 mg/m2.

Gefið ásamt cisplatíni:

Hjá sjúklingum sem fengu upphaflega dócetaxel 75 mg/m2 ásamt cispl tíni og lágmarksfjöldi blóðflagna í fyrri meðferð var < 25.000 frumur/mm3, hjá sjúklingum sem fá daufkyrningafæð með hita (febrile neutropenia) eða hjá sjúklingum með alvarleg eitrunareinkenni sem tengjast ekki

Gefið ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli

 

 

 

 

 

 

breytingum á blóðmynd, ætti að minnka skammt dócetaxels í 65markaðsleyfimg/m í seinni meðferðarhringum.

Varðandi breytingar á skömmtum cisplatíns, sjá samsvarandi samantekt á eiginleikum lyfsins.

Gefið ásamt capecítabíni

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

Um breytingar á skömmtum capecítabíns, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín.

 

Þegar eituráhrif af gráðu 2 koma í fyrsta skipti fram hjá sjúklingum og eru enn til staðar við

 

næstu dócetaxel/capecítabín meðferð, á að fresta meðferð þar til einkennin eru komin niður í

 

gráðu 0-1 og halda meðferð áfram m ð 100% af byrjunarskammti.

 

Þegar eituráhrif af gráðu 2 koma í annað skipti fram hjá sjúklingum eða eituráhrif af gráðu 3

 

 

 

 

lengur

 

 

 

koma í fyrsta skipti fram einhvern tímann á meðferðarhringnum, á að fresta meðferð þar til

 

einkennin eru komin niður í gráðu 0-1, og halda þá meðferð áfram með 55 mg/m² skammti af

 

dócetaxeli.

 

ekki

 

 

 

 

 

 

 

 

Komi einhver itu áh if síðar fram eða ef eituráhrif af gráðu 4 koma fram á að hætta að gefa

 

dócetaxel.

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Um breytingar á skömmtum trastuzumabs, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumab.

 

Lyfið

 

 

 

 

 

Komi fram daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða sýking í tengslum við daufkyrningafæð þrátt fyrir notkun G-CSF, ætti að minnka skammt dócetaxels úr 75 í 60 mg/m2. Ef síðar koma fram vandamál vegna daufkyrningafæðar ætti að minnka skammt dócetaxels úr 60 í

45 mg/m2. Komi 4. gráðu blóðflagnafæð fram ætti að minnka skammt dócetaxels úr 75 í 60 mg/m2. Ekki á að gefa sjúklingum næstu meðferðarlotu með dócetaxeli fyrr en fjöldi daufkyrninga er aftur orðinn > 1.500 frumur/mm3 og fjöldi blóðflagna er aftur orðinn > 100.000 frumur/mm3. Hætta á meðferð ef þessar eiturverkanir halda áfram. (sjá kafla 4.4).

Skammtabreytingar, sem mælt er með vegna eiturverkana á meltingarfæri hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (5-FU):

Eiturvirkni

Breyting á skömmtun

Niðurgangur gráða 3

Í fyrsta skipti: lækka 5-FU skammt um 20%.

 

Í annað skipti: þá á að lækka dócetaxel skammt um 20%.

Niðurgangur gráða 4

Í fyrsta skipti: lækka dócetaxel og 5-FU skammta um 20%.

 

Í annað skipti: hætta meðferð.

Munnbólga/slímbólga

Í fyrsta skipti: lækka 5-FU skammt um 20%.

gráða 3

Í annað skipti: hætta eingöngu gjöf 5-FU í öllum eftirfarandi

 

meðferðarlotum.

 

Í þriðja skipti: lækka dócetaxel skammt um 20%.

Munnbólga/slímbólga

Í fyrsta skipti: hætta eingöngu gjöf 5-FU í öllum eftirfarandi

gráða 4

meðferðarlotum.

 

Í annað skipti: lækka dócetaxel skammt um 20%.

Varðandi breytingar á skömmtum cisplatíns og 5-flúoróúrasíls, sjá samsvarandi samantektir á eiginleikum lyfjanna.

ráðlagður skammtur dócetaxels 75 mg/m² hjá sjúklingum með bæðimarkaðsleyfi1,5 falda eða meiri hækkun efri marka eðlilegra gilda (ULN) transamínasa (ALT og/eða AST) og 2,5 falda eða meiri hækkun efri

Í grundvallarrannsóknunum (SCCHN) hjá sjúklingum sem fengu alvarlega daufkyrningafæð

(þ.m.t. langvinna daufkyrningafæð, daufkyrningafæð sem fylgdi hiti, eða sýkingu), var ráðlagt að nota G-CSF til forvarnar (t.d. daga 6-15) í öllum seinni meðferðarlotum.

Sérstakir sjúklingahópar

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

Með hliðsjón af upplýsingum um lyfjahvörf þar sem dócetaxel 100 g/m² hefur verið gefið eitt sér, er

marka eðlilegra gilda alkalísks fosfatasa (sjá kafla 4.4 og 5.2). Hjá sjúklingum með bilirúbín í sermi meira en sem nemur efri mörkum eðlilegra gilda og/eða gildi ALT og AST er hærra en sem nemur

Við notkun ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli við meðferð á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga voru sjúklingar með ALT og/eða AST yfir 1,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda auk alkalísks

3,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks fosfatasa er hærra en sem nemur sexföldum

 

 

með

efri mörkum eðlilegra gilda, er ekki mælt með skammtaminnkun og á þá ekki að nota dócetaxel nema

mjög brýnar ástæður séu fyrir hendi.

lengur

 

 

 

fosfatasa yfir 2,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og bilirúbíns yfir efri mörkum eðlilegra gilda

 

 

 

ekki

útilokaðir frá þátttöku í grundvallar línískum rannsóknum; hjá þessum sjúklingum er ekki hægt að

mæla með lækkun skammta og

i á að nota dócetaxel nema brýnar ástæður séu fyrir hendi. Engar

upplýsingar liggja fyrir um m ðf rð með dócetaxeli ásamt öðru lyfi hjá sjúklingum með skerta

 

 

er

 

 

lifrarstarfsemi við hinum ábendingunum.

Börn

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun dócetaxels við nefkokskrabbameini hjá börnum á aldrinum 1 mánaðar til allt að 18 ára.

Meðferð með dócetaxeli er ekki viðeigandi hjá börnum með brjóstakrabbamein, lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð, blöðruhálskirtilskrabbamein, magakrabbamein og krabbamein á höfði og hálsi að undanskildu minna þroskuðu nefkokskrabbameini af tegund II og III.

Aldraðir

Engar sérstakar leiðbeiningar byggðar á rannsóknum á lyfjahvörfum eru varðandi notkun lyfsins hjá öldruðum. Hjá sjúklingum, sem eru 60 ára eða eldri, er mælt er með því að upphafsskammtur capecítabíns sé minnkaður í 75%, þegar það er gefið ásamt dócetaxeli (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Sjúklingar sem í upphafi (baseline) hafa færri daufkyrninga (neutrophil blóðkorn) en 1.500 frumur/mm³.

Sjúklingar með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Frábendingar sem eiga við önnur lyf eiga einnig við þegar þau eru gefin ásamt dócetaxeli.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Við brjóstakrabbameini og lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, er lyfjaforgjöf með barkstera til inntöku, t.d. dexametasón 16 mg á dag (t.d. 8 mg tvisvar sinnum á dag) í 3 daga og byrjað einum degi fyrir gjöf dócetaxels, svo fremi að lyfjaforgjöfin sé ekki frábending og getur hún dregið úr tíðni og alvarleika vökvasöfnunar sem og alvarleika ofnæmis. Við blöðruhálskirtilskrabbameini er lyfjaforgjöf 8 mg af dexametasóni til inntöku 12 klst., 3 klst. og 1 klst. fyrir dócetaxelinnrennslið (sjá kafla 4.2).

Blóðmyndmarkaðsleyfi

Daufkyrningafæð er algengasta aukaverkunin af völdum dócetaxels. Miðgildi lágmarksfjölda daufkyrninga var 7 dagar en þessi tími getur verið styttri hjá sjúklingum sem á ur hafa fengið

mikilvirka meðferð. Fylgjast skal jafnt og þétt með blóðhag hjá öllum sjúklingum sem meðhöndlaðir

eru með dócetaxeli. Endurtaka má meðferð með dócetaxeli þegar fjöldi daufkyrninga er aftur orðinn ≥ 1.500 frumur/mm³ (sjá kafla 4.2).

Komi fram alvarleg daufkyrningafæð (< 500 frumur/mm³ í sjö daga eða lengur) meðan á meðferð með annarra viðeigandi ráðstafana við einkennum (sjá kaflameð4.2).

dócetaxeli stendur, er mælt með því að minnka skammta lyfsins við næstu lyfjagjafir eða grípa til

höfðu fengið G-CSF í fyrirbyggjandi augnamiði. Sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með TCF á að

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (TCF) kom daufkyrningafæð með hita og sýking ílengurtengsl m við daufkyrningafæð sjaldnar fram þegar sjúklingar

gefa G-CSF í fyrirbyggjandi augnamiði til að draga úr hættu á vandamálum vegna daufkyrningafæðar (daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða sýking í tengslum við daufkyrningafæð). Fylgjast skal grannt með sjúklingum sem gefið er TCF (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði (TAC)

var tíðni daufkyrningafæðar m ð hita og/eða sýkingu lægri þegar sjúklingarnir fengu fyrirbyggjandi

 

er

grunnmeðferð með G-CSF ætti að íhuga hjá sjúklingum

grunnmeðferð með G-CSF. Fyrirbyggjandiekki

sem fá viðbótarmeðf rð m ð TAC við brjóstakrabbameini til að draga úr hættu á alvarlegri

Lyfið

 

 

daufkyrningafæð (daufkyrningafæð með hita, langvarandi daufkyrningafæð eða daufkyrningafæð með sýkingu). Fylgjast skal grannt með sjúklingum sem fá TAC samsetta meðferð (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Ofnæmi

Fylgjast þarf mjög grannt með sjúklingum með tilliti til ofnæmisviðbragða, einkum við fyrsta og annað innrennsli. Ofnæmi getur komið fram innan nokkurra mínútna eftir að innrennsli dócetaxels hefst og því þarf búnaður til að meðhöndla lágan blóðþrýsting og berkjukrampa (bronchospasm) að vera til staðar. Ef einkenni ofnæmis eru væg, til dæmis roði í húð eða staðbundnar húðbreytingar, þarf ekki að stöðva lyfjagjöf. Hins vegar þarf þegar í stað að stöðva dócetaxel innrennsli og beita viðeigandi meðferð ef alvarlegt ofnæmi eins og mikil lækkun á blóðþrýstingi, berkjukrampar eða útbreidd útbrot/hörundsroði (erythema) kemur fram. Sjúklinga, sem fengið hafa alvarlegt ofnæmi, á ekki að meðhöndla aftur með dócetaxeli.

Húðbreytingar

Staðbundinn hörundsroði á útlimum (í lófum og á iljum) ásamt bjúgi, sem endar með húðflögnun hefur sést. Greint hefur verið frá alvarlegum einkennum eins og útþoti (eruptions), sem endaði með

Sjúklingar með skerta lifrarstarfsemi

húðflögnun og leiddi til þess að stöðva varð tímabundið eða hætta varð við meðferð með dócetaxeli (sjá kafla 4.2).

Vökvasöfnun

Fylgjast skal grannt með sjúklingum með mikla vökvasöfnun eins og vökvasöfnun í brjóstholi (pleural effusion), gollurshúsi (pericardial effusion) og í kviðarholi (ascites).

Sjúkdómar í öndunarfærum

Skýrt hefur verið frá bráðu andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome), millivefslungnabólgu/lungnabólgu, millivefslungnasjúkdómi (interstitial lung disease), bandvefsmyndun í lungum (pulmanory fibrosis) og öndunarbilun sem getur tengst dauðsföllum. Greint hefur verið frá tilvikum geislunarlungnabólgu hjá sjúklingum sem voru samtímis í geislameðferð.

Ef einkenni frá öndunarfærum versna eða ný einkenni koma fram, skal fylgjast náið með sjúklingi,

rannsaka tafarlaust og meðhöndla eftir því sem við á. Mælt er með því að hætta meðhöndlun með dócetaxeli þar til sjúkdómsgreining liggur fyrir. Stuðningsmeðferðmarkaðsleyfisem hafin er snemma getur hjálpað til við að bæta ástandið. Meta skal vandlega ávinning þess að hefja dócetaxel m ðf rð að nýju.

Hjá sjúklingum, sem meðhöndlaðir eru með 100 mg/m2 skammti af dócetaxeli einu sér, er aukin hætta

á alvarlegum aukaverkunum eins og dauðsföllum af völdum eitrun , þ á meðal sýklasótt (sepsis) og

blæðingum í meltingarvegi sem geta leitt til dauða, daufkyrningafæð með hita (febrile neutropenia),

sýkingum, blóðflagnafæð, munnbólgu (stomatitis) og þróttleysi, ef gildi transamínasa í sermi (ALT fosfatasa í sermi eru samtímis hærri en sem nemur 2,5meðföldum efri mörkum eðlilegra gilda. Vegna

og/eða AST) eru hærri en sem nemur 1,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks

lyfjagjöf (sjá kafla 4.2).

þessa er ráðlagður skammtur af dócetaxeli 75 mg/m2 hjá þeim sjúklingum sem eru með hækkuð lifrarpróf og skulu prófanir á lifrarstarfsemilengurgerðar við upphaf meðferðar og auk þess fyrir hverja

Hjá sjúklingum með bilirúbíni í sermi meira en sem nemur efri mörkum eðlilegra gilda og/eða gildi ALT og AST eru hærri en sem nemur 3,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda og gildi alkalísks

fosfatasa er hærra en sem nemur sexfö dum efri mörkum eðlilegra gilda er ekki hægt að mæla með

skammtaminnkun og á þá ekki að nota dócetaxel nema mjög brýnar ástæður séu fyrir hendi.

fosfatasa yfir 2,5 földum efriekkimörkum eðlilegra gilda og bilirúbíns yfir efri mörkum eðlilegra gilda útilokaðir frá þátttöku erí g undvallar klínískum rannsóknum; hjá þessum sjúklingum er ekki hægt að

Við notkun ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli við meðferð á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga

voru sjúklingar með ALT og/eða AST yfir 1,5 földum efri mörkum eðlilegra gilda auk alkalísks

mæla með lækkun skammta og ekki á að nota dócetaxel nema brýnar ástæður séu fyrir hendi. Engar upplýsingarLyfiðliggja fyrir um meðferð með dócetaxeli ásamt öðru lyfi hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi v ð h num ábendingunum.

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um meðferð með dócetaxeli hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Taugakerfi

Þróist alvarleg úttaugaeitrun (peripheral neurotoxicity) þarf að minnka skammt (sjá kafla 4.2).

Eiturverkanir á hjarta

Hjartabilun hefur sést hjá sjúklingum sem hafa fengið dócetaxel ásamt trastuzumabi, einkum og sér í lagi eftir krabbameinslyfjagjöf með antrasýklíni (doxórúbisíni eða epírúbisíni). Þetta getur verið í meðallagi alvarlegt til alvarlegt ástand og jafnvel leitt til dauða (sjá kafla 4.8).

Þegar meðhöndla á sjúklinga með dócetaxeli ásamt trastuzumabi, á að leggja mat á hjartastarfsemi þeirra áður en meðferð hefst. Hafa á eftirlit með hjartastarfsemi meðan á meðferð stendur (t.d. á þriggja mánaða fresti) í þeim tilgangi að finna þá sjúklinga sem vanstarfsemi hjartans gæti þróast hjá. Sjá frekari upplýsingar í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir trastuzumabs.

Augu

Greint hefur verið frá blöðrublettabjúgi (cystoid macular oedema) hjá sjúklingum meðhöndluðum með dócetaxel. Sjúklingar með skerta sjón ættu tafarlaust að gangast undir ítarlega skoðun hjá augnlækni. Ef blöðrublettabjúgur greinist, skal hætta meðferð með dócetaxel og hefja viðeigandi meðferð (sjá kafla 4.8).

Annað

Bæði karlar og konur verða að nota getnaðarvarnir meðan á lyfjameðferð stendur og karlar í að minnsta kosti í 6 mánuði eftir að meðferð lýkur (sjá kafla 4.6).

Hjá sjúklingum sem fá alvarlega daufkyrningafæð (langvarandimarkaðsleyfidaufkyrningafæð, daufkyrningafæð með hita eða sýkingu) skal íhuga gjöf G-CSF og að minnka skammt (sjá kafla 4.2).

Forðast á samhliða notkun dócetaxels og öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazó , itrakónazól,

claritrómýcín, indinavír, nefazodon, nelfinavír, ritónavír, saquinavír, telitrómýcin og vorikónazól) (sjá kafla 4.5).

Viðbótar varúðarreglur við notkun sem viðbótarmeðferð við brjóstak abbameini

Alvarleg daufkyrningafæð

Aukaverkanir í meltingarfærum

 

 

Einkenni eins og snemmkomnir verkir og eymsli í kvið, hiti, niðurgangur, með eða án

 

 

með

daufkyrningafæðar, geta verið snemmkomin me ki um alvarlegar eiturverkanir í meltingarfærum og á

að meta þau og meðhöndla tafarlaust.

 

Hjartabilun

lengur

 

 

 

Fylgjast skal með einkennum um hjartabilun hjá sjúklingum meðan á meðferð stendur og við

eftirfylgni eftir meðferð. Hjá sjú lingum sem fá meðferð með dócetaxeli, doxórúbisíni og

cýklófosfamíði (TAC lyfjameðferð) til meðferðar við brjóstakrabbameini, sem breiðst hefur

til eitla, hefur verið sýnt fram á að hættan á hjartabilun er meiri fyrsta árið eftir að meðferð

lýkur (sjá kafla 4.8 og 5.1).

ekki

Hvítblæði

er

 

Hjá sjúklingumLyfiðsem eru meðhöndlaðir með dócetaxeli, doxórúbisíni og cýklófosfamíði (TAC) þarf að fylgjast með blóðmynd vegna hættu á síðkomnum mergmisþroska (myelodysplasia) eða kyrningahvítblæði.

Sjúklingar með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla

Þar sem sá ávinningur, sem kom fram hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla, var ekki tölfræðilega marktækur með tilliti til sjúkdómsfríarrar lifunar (disease-free survival) og heildarlifunar, sýndi lokagreining ekki fullkomlega fram á jákvætt hlutfall ávinnings/áhættu við TAC notkun hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun dócetaxels ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum > 70 ára.

Af 333 sjúklingum, sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli á þriggja vikna fresti í rannsókn á blöðruhálskirtilskrabbameini, voru 209 sjúklingar 65 ára eða eldri og 68 sjúklingar voru eldri en 75 ára. Hjá sjúklingum, sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli á þriggja vikna fresti, var tíðni

breytinga á nöglum ≥ 10% hærri hjá sjúklingum, sem voru 65 ára eða eldri samanborið við yngri sjúklinga. Tíðni hækkaðs líkamshita, niðurgangs, lystarleysis og bjúgs á útlimum var ≥ 10% hærri hjá sjúklingum, sem voru 75 ára eða eldri samanborið við sjúklinga yngri en 65 ára.

Meðal 300 sjúklinga (221 sjúklingur var í 3. stigs hluta rannsóknarinnar og 79 sjúklingar í 2. stigs hluta rannsóknarinnar) sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli í magakrabbameinsrannsókninni, voru 74 sjúklingar 65 ára eða eldri og 4 sjúklingar voru 75 ára eða eldri. Tíðni alvarlegra aukaverkana var hærri hjá öldruðum samanborið við yngri sjúklinga. Tíðni eftirtalinna aukaverkana (af öllum gráðum): svefnhöfga, munnbólgu, sýkinga í tengslum við daufkyrningafæð var ≥ 10% hærri hjá sjúklingum 65 ára eða eldri samanborið við yngri sjúklinga. Fylgjast skal grannt með öldruðum sem meðhöndlaðir eru með TCF.

Hjálparefni

Rúmmálsprósenta etanóls (alkóhóls) í lyfinu er 50%, þ.e. allt að 1,58 g í hverju hettuglasi,

samsvarandi 40 ml bjórs eða 17 ml léttvíns í hverju hettuglasi.

Skaðlegt fyrir áfengissjúklinga.

markaðsleyfi

 

Þungaðar konur, konur með barn á brjósti, börn og áhættuhópar t.d. sjúklingar m ð ifrarsjúkdóma eða flogaveiki þurfa að hafa í huga að lyfið inniheldur etanól.

Magn etanóls (alkóhóls) í lyfinu getur haft áhrif á hæfni til aksturs og notkun r véla. Magn alkóhóls í lyfinu getur haft áhrif á aksturshæfni og stjórnun véla.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

annað sem örvar, hemur, eða umbrotnar (og getur þannigmeðhamið ensímið með samkeppni) fyrir tilstilli cýtókróm P450-3A eins og ciklósporín, ketókónazól og erýtrómýsín. Því skal gæta varúðar við samtímis meðferð með þessum lyfjum vegna h gsanlegrar hættu á marktækum milliverkunum.

Rannsóknir in vitro hafa leitt í ljós að umbrot dócetaxels g ta breyst séu samtímis notuð lyf eða

indinavír, nefazodon, nelfinavír, r tónavír,lengursaquinavír, telitrómýcin og vorikónazól) er óhjákvæmileg þarf að hafa náið klínískt eftirlit og hugsanlega þarf að aðlaga skammta dócetaxels meðan á meðferð

Við samsetta meðferð með CYP3A4 hemlum geta aukaverkanir dócetaxels aukist vegna minnkaðra

umbrota. Ef samhliða notkun öflugra CYP3A4 hemla (t.d. ketókónazól, itrakónazól, claritrómýcin,

með öflugum CYP3A4 hemlum stendur (sjá kafla 4.4).

Í rannsókn á lyfjahvörfum m ð 7 sjúklingum minnkaði verulega úthreinsun dócetaxels, um 49%, við

 

ekki

samhliða gjöf ketókónazóls sem er öflugur CYP3A4 hemill.

 

er

Lyfjahvörf dócetaxels, þar sem prednisón var einnig gefið, voru rannsökuð hjá sjúklingum með

Lyfið

 

blöðruhálskirtilskrabbamein með meinvörpum. Dócetaxel umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4 og þekkt er að prednisón örvar CYP3A4. Engin tölfræðilega marktæk áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels komu í ljós.

Próteinbinding dócetaxels er veruleg (>95%). Enda þótt hugsanlegar milliverkanir in vivo milli dócetaxels og annarra lyfja sem eru notuð samtímis hafi ekki verið rannsakaðar með formlegum hætti, hafa rannsóknir in vitro með lyfjum sem eru mikið próteinbundin eins og erýtrómýsín, dífenhýdramín, própranólól, própafenón, fenýtóín, salisýlat, súlfametoxazól og natríumvalpróat ekki haft áhrif á próteinbindingu dócetaxels. Enn fremur hafði dexametasón ekki áhrif á próteinbindingu dócetaxels. Dócetaxel hafði ekki áhrif á próteinbindingu digitoxíns.

Samtímis notkun dócetaxels, doxórúbisíns og cýklófosfamíðs hafði ekki áhrif á lyfjahvörf þeirra. Takmarkaðar upplýsingar úr einni rannsókn, sem ekki var samanburðarrannsókn, gáfu til kynna milliverkanir milli dócetaxels og karbóplatíns. Úthreinsun karbóplatíns jókst um 50% þegar það var gefið með dócetaxeli samanborið við þau gildi sem áður hafði verið skýrt frá, þegar karbóplatín var gefið eitt sér.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dócetaxels hjá barnshafandi konum. Í ljós hefur komið, að dócetaxel hefur eiturverkanir á bæði fósturvísa og fóstur kanína og rottna auk þess að draga úr frjósemi hjá rottum. Eins og við á um önnur frumudrepandi lyf getur dócetaxel valdið fósturskemmdum ef það er gefið barnshafandi konum. Dócetaxel á því ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Vara á konur á barneignaraldri, sem meðhöndlaðar eru með dócetaxeli, við því að verða barnshafandi og þær ættu að segja lækninum, sem annast lyfjameðferðina, þegar í stað frá því fari svo.

Brjóstagjöf:

Dócetaxel er fitusækið efni, en ekki er vitað hvort það útskilst í brjóstamjólk. Vegna hugsanlegrar

hættu á skaðlegum áhrifum á barnið skal brjóstagjöf því hætt meðan á meðferð með dócetaxeli

Getnaðarvarnir karla og kvenna

stendur.markaðsleyfi

Sjúklingar verða að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Frjósemi

Í rannsóknum, sem eru ekki klínískar, hefur dócetaxel sýnt eiturverkanir á erfðaefni og getur það haft áhrif á frjósemi karla (sjá kafla 5.3). Því er karlmönnum, sem eru í meðferð með dócetaxel, ráðlagt að geta ekki barn meðan á meðferð stendur og í allt að 6 mánuði eftir að meðferð lýkur og leita ráðgjafar

varðandi varðveislu á sæði fyrir meðferð.

með

 

 

 

4.7

Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

 

 

 

lengur

 

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að ka a áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

4.8

Aukaverkanir

 

 

Samantekt um öryggi lyfsins fyrir allar ábendingar

 

Upplýsingar um aukave kanirekkisem taldar eru hugsanlega eða líklega tengdar dócetaxel notkun eru

fengnar frá:

er

 

 

 

 

1.312 sjúkl ngum, sem fengu 100 mg/m2 af dócetaxeli einu sér og 121 sjúklingi, sem fékk

 

75 mg/m2 af dócetaxeli einu sér.

 

 

Lyfið

 

 

258 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt doxórúbisíni.

 

406 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt cisplatíni.

 

92 sjúklingum, sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt trastuzumabi.

 

255 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt capecítabíni.

 

322 sjúklingum, sem fengu dócetaxel ásamt prednisóni eða prednisólóni (sýndar eru

 

aukaverkanir, sem eru klínískt mikilvægar og meðferðartengdar).

 

1276 sjúklingum (744 og 532 í TAX 316 og GEICAM 9805 talið í sömu röð), sem fengu

 

dócetaxel ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði (sýndar eru aukaverkanir, sem eru klínískt

 

mikilvægar og meðferðartengdar).

 

 

300 sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga (221 sjúklingur var í 3. stigs hluta rannsóknarinnar

 

og 79 sjúklingar í 2. stigs hluta rannsóknarinnar) sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli ásamt

 

cisplatíni og 5-flúoróúrasíli (klínískt mikilvægar aukaverkanir sem tengdust meðferð eru

 

tilgreindar).

 

 

 

174 og 251 sjúklingi með krabbamein á höfði og hálsi sem meðhöndlaðir voru með dócetaxeli

 

ásamt cisplantíni og 5-flúoróúrasíli (klínískt mikilvægar aukaverkanir sem tengdust meðferð eru

 

tilgreindar).

 

 

Stuðst var við National Cancer Institute (NCI) Common Toxicity Criteria þegar þessum aukaverkunum var lýst (gráða 3 = G3; gráða 3-4 = G3/4; gráða 4 = G4), COSTART og MedDRA skilgreiningar. Tíðni er skilgreind sem: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan hvers tíðniflokks eru aukaverkanir taldar upp í röð eftir alvarleika, þær alvarlegustu fyrst.

Algengustu aukaverkanirnar sem greint var frá við notkun dócetaxels eins sér eru fækkun daufkyrninga (sem gekk til baka og jókst ekki við endurtekna skammta; lágmark í fjölda daufkyrninga var eftir 7 daga (miðgildi) og miðgildi þess tíma sem daufkyrningafæðin var alvarleg (< 500 frumur/mm3) var 7 dagar), blóðleysi, hárlos, ógleði, uppköst, munnbólga, niðurgangur og þróttleysi. Alvarleiki aukaverkana af völdum dócetaxels getur aukist þegar það er gefið ásamt öðrum krabbameinslyfjum.

Skýrt er frá aukaverkunum (allar gráður) sem komu fram í ≥10% tilvika við notkun samtím s trastuzumabi. Aukin tíðni alvarlegra aukaverkana (40% á móti 31%) og aukaverkana af 4. gráðu (34% á móti 23%) var hjá hópnum sem fékk trastuzumab ásamt dócetaxeli samanborið við þá sem fengu dócetaxel eitt sér.

Varðandi samtímis notkun með capecítabíni er skýrt frá algengustu meðfer rtengdu aukaverkununum (≥ 5%) sem komu fram í 3. stigs rannsókn á sjúklingum með brjóstak abbamein, þar sem meðferð með antrasýklíni hefur ekki borið árangur (sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir capecítabín).

Eftirtaldar aukaverkanir sjást oft við notkun dócetaxels:

markaðsleyfi

Ónæmiskerfi

með Ofnæmi hefur venjulega komið framlengurinnan nokku a ínútna frá því að innrennsli dócetaxels hefst

og var oftast vægt upp í að vera í meðallagi mikið. Algengustu einkennin sem skýrt var frá voru roði, útbrot með eða án kláða, þyngsli fyrir brjósti, bakverkir, andnauð og lyfjahiti eða kuldahrollur. Alvarlegt ofnæmi einkenndist af lágum blóðþrýstingi og/eða berkjukrömpum eða útbreiddum útbrotum/hörundsroða (sjá kafla 4.4).

Taugakerfi

Alvarlegar eiturverkanir á úttaugar leiða til þess að minnka verður skammta (sjá kafla 4.2 og 4.4).

 

er

Væg til í meðallagi mikil einkenniekkifrá skyntaugum einkennast af náladofa, tilfinningatruflunum eða

verkjum, þ.m.t. brunatilfinningu. Einkenni frá hreyfitaugum eru einkum slappleiki.

Lyfið

 

Húð og undirhúð

 

Húðbreytingar sem ganga til baka hafa sést og voru oftast vægar til í meðallagi miklar. Einkenni voru útbrot þar með talin staðbundin útþot einkum á fótum og höndum (þar með talið alvarlegt handa- og fótaheilkenni), en einnig á handleggjum, andliti eða á brjósti og oft samfara kláða. Útþot komu venjulega fram innan einnar viku eftir dócetaxelinnrennsli. Sjaldgæfara var að greint væri frá alvarlegum einkennum eins og útþotum sem enduðu með húðflögnun sem í mjög sjaldgæfum tilfellum leiða til þess að stöðva þurfi lyfjagjöf eða hætta dócetaxelmeðferðinni (sjá kafla 4.2 og 4.4). Alvarlegar naglaskemmdir einkennast af of lítilli eða of mikilli litun og stundum verkjum og naglarlosi (onycholysis).

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Viðbrögð á innrennslisstað voru venjulega væg og var um að ræða litabreytingar í húð (hyperpigmentation), bólgu, húðroða og húðþurrk, æðabólgu eða gjöf lyfs utan æðar (extravasation) og þrota í æðinni sem lyfið var gefið í.

Vökvasöfnun, þar með talinn bjúgur á útlimum og einnig (þó sjaldnar) vökvasöfnun í brjóstholi, gollurshúsi, kviðarholi (ascites) og þyngdaraukning. Bjúgur á útlimum kemur oftast fyrst fram á fótum og getur breiðst út og þyngdaraukning orðið 3 kg eða meiri. Tíðni og alvarleiki vökvasöfnunar eykst við endurtekna skammta (sjá kafla 4.4).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 100 mg/m², eins sér, við brjóstakrabbameini:

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýkingar (G3/4: 5,7%;

Sýkingar tengdar G4

 

sýkla og sníkjudýra

 

þar á meðal sýklasótt

daufkyrningafæð

 

 

 

 

og lungnabólga, sem

(G3/4: 4,6%)

 

 

 

 

leiddi til dauða í 1,7%

 

 

 

 

 

 

tilvika)

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

Blóðflagnafæð (G4:

 

 

 

 

76,4%);

 

0,2%)

markaðsleyfi

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

 

 

 

 

8,9%);

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

samfara hækkuðum

 

 

 

 

líkamshita

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 5,3%)

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

Útlægur

 

með

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4,1%);

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

 

hreyfitaugakvi li (G3/4:

 

 

 

 

 

 

4%);

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bragðtruflun (alvarleg

 

 

 

 

 

 

tilvik 0,07%)

 

 

 

Hjarta

 

 

 

ekki

 

Hjartsláttartruflanir

Hjartabilun

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Æðar

 

er

 

 

Lágþrýstingur;

 

 

 

 

 

Háþrýstingur;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blæðingar

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Andnauð (alvarleg

 

 

 

og miðmæti

Lyfið

 

tilvik 2,7%)

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Munnbólga (G3/4:

Hægðatregða (alvarleg

Vélindabólga (alvarleg

 

 

 

5,3%); Niðurgangur

tilvik: 0,2%);

tilvik: 0,4%)

 

 

 

(G3/4: 4%);

Ógleði

Kviðverkir (alvarleg

 

 

 

 

(G3/4: 4%);

Uppköst

tilvik: 1%);

 

 

 

 

(G3/4: 3%)

 

Blæðingar í

 

 

 

 

 

 

 

meltingarfærum

 

 

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 0,3%)

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 2,6%)

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir (alvarleg

Liðverkir

 

 

 

 

 

tilvik 1,4%)

 

 

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Vökvasöfnun (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

tilvik: 6,5%);

innrennslisstað;

 

íkomustað

Þróttleysi (alvarleg

Verkir fyrir brjósti sem

 

 

tilvik: 11,2%);

ekki tengjast hjarta

 

 

Verkir

(alvarleg tilvik 0,4%)

 

Rannsókna-niðurstöður

 

G3/4: Aukning

 

 

 

bilirúbíns í blóði

 

 

 

(< 5%);

 

 

 

 

G3/4: Aukning

 

 

 

alkalísks fosfatasa í

 

 

 

blóði (< 4%); G3/4:

 

 

 

Aukning AST < 3%);

 

 

 

G3/4: Aukning ALT

 

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

Lýsing á völdum aukaverkunum við gjöf Dócetaxel 100 mg/m², eins sér, við brjóstakrabbameini

Blóð og eitlar

Mjög sjaldgæfar: Blæðingar tengdar blóðflagnafæð af gráðu 3/4.

Taugakerfi

Gögn um hvenær eiturverkanir á taugar gengu til baka liggja fyrir um 35,3% þeirra sjúklinga sem voru

meðhöndlaðir með 100 mg/m² af dócetaxeli einu sér. Þessi einkenni gengu til baka af sjálfu sér innan

3 mánaða.

með

 

Húð og undirhúð

Koma örsjaldan fyrir: Við lok rannsóknarinnar gekk hár issir ekki til baka í einu tilviki. Húðbreytingar höfðu gengið til baka innanlengur21 dags í 73% tilvika.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Miðgildi heildarskammts í meðferðinni (cumulative dose) sem leiddi til þess að hætta varð meðferðinni var hærra en 1.000 mg/m2 og miðgildi tíma þar til vökvasöfnun gekk til baka var 16,4 vikur (á bilinu 0 til 42 vikur). Miðlungi alvarleg og alvarleg vökvasöfnun kom seinna fram (miðgildi heildarskammts: 818,9 mg/m2) hjá sjúklingum sem fengu lyfjaforgjöf samanborið við þá

sem fengu ekki lyfjaforgjöf (miðgildi heildarskammts: 489,7 mg/m2), en hins vegar hefur verið skýrt

 

 

 

ekki

 

frá tilvikum þar sem þ tta hefur komið fram snemma í lyfjameðferðinni hjá sumum sjúklingum.

 

 

er

 

 

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m², eins sér, við lungnakrabbameini, sem er ekki af

smáfrumugerð:

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýkingar (G3/4: 5%)

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð (G4: 54,2%);

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 10,8%);

hækkuðum líkamshita

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G4: 1,7%)

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

Ofnæmi (engin alvarleg tilvik)

Efnaskipti og næring

 

 

Lystarleysi

 

Taugakerfi

 

 

 

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Útlægur hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,8%)

2,5%)

Hjarta

 

 

 

 

Hjartsláttartruflanir (engin

 

 

 

 

 

alvarleg tilvik);

Æðar

 

 

 

 

Lágþrýstingur

MedDRA flokkun eftir

 

 

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

 

 

Ógleði (G3/4: 3,3%);

 

Hægðatregða

 

 

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4: 1,7%)

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

 

 

Hárlos;

 

 

Breytingar á nöglum (alvarleg

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4: 0,8%)

tilvik 0,8%)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

Almennar aukaverkanir og

 

 

Þróttleysi (alvarleg tilvik:

 

 

 

aukaverkanir á íkomustað

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vökvasöfnunar (alvarleg tilvik:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Verkir

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

 

 

 

 

 

 

 

G3/4 aukning bilirúbíns í blóði

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 2%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt doxórúbisíni við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

 

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

 

 

 

 

 

 

 

91,7%);

 

 

með

 

 

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

9,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

 

 

samfara hækkuðum

 

 

 

 

 

 

líkamshita;

 

 

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G4:

 

 

 

 

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

 

 

Ofnæmi (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

 

 

 

lengur

Lystarleysi

 

 

Taugakerfi

 

 

Útlægur

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3:

hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

0,4%)

 

 

 

Hjarta

 

er

 

 

 

 

Hjartabilun;

 

 

 

 

 

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(engin alvarleg tilvik)

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lágþrýstingur

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

Lyfið

 

Munnbólga (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

7,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

6,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 0,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (engin

 

 

 

 

 

 

 

alvarleg tilvik)

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

 

 

 

Vöðvaverkir

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

tilvik: 8,1%);

innrennslisstað

 

íkomustað

Vökvasöfnunar

 

 

 

(alvarleg tilvik: 1,2%);

 

 

 

Verkir

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

G3/4: aukning

G3/4 aukning AST

 

 

bilirúbíns í blóði

(< 1%);

 

 

(< 2,5%);

G3/4 aukning ALT

 

 

G3/4: aukning alkalísks

(< 1%)

 

 

fosfatasa í blóði

 

 

 

(< 2,5%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt cisplatíni við lungnakrabbameini, sem er

ekki af smáfrumugerð

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sja dgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 5,7%)

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G4:

Daufkyrningafæð

 

 

 

51,5%);

 

samfara hækkuðum

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

líkamshita

 

 

 

6,9%); Blóðflagnafæð

 

 

 

 

 

(G4: 0,5%)

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 2,5%)

 

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

Taugakerfi

 

2%)

lengur

með

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3:

 

 

 

 

 

3,7%);

 

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

hreyfitaugakvi li (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Hjarta

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

Hjartabilun

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

Æðar

erÓgleði (G3/4: 9,6%);

Lágþrýstingur (G3/4:

 

 

0,7%)

 

 

Meltingarfæri

Hægðatregða

 

Lyfið

 

Uppköst (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

 

 

 

 

6,4%);

 

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4: 2%)

 

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos;

 

 

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

 

(alvarleg tilvik: 0,7%);

 

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir (alvarleg

 

 

 

 

 

tilvik: 0,5%)

 

 

 

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (alvarleg

Viðbrögð á

 

og aukaverkanir á

 

tilvik: 9,9%);

innrennslisstað;

 

íkomustað

 

Vökvasöfnun (alvarleg

Verkir

 

 

 

 

tilvik: 0,7%); Hiti

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Rannsóknaniðurstöður

 

G3/4: aukning

G3/4 aukning AST

 

 

bilirúbíns í blóði

(0,5%);

 

 

(2,1%);

G3/4 aukning alkalísks

 

 

G3/4: aukning ALT

fosfatasa í blóði (0,3%)

 

 

(1,3%)

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 100 mg/m² ásamt trastuzumabi við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 32%);

 

 

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

hækkuðum líkamshita (nær

markaðsleyfi

 

 

einnig til daufkyrninga-fæðar

 

 

 

 

 

sem tengist hita og notkun

 

 

 

sýklalyfja) eða sýklasótt ásamt

 

 

 

daufkyrningafæð

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

Geðræn vandamál

 

Svefnleysi

 

Taugakerfi

 

Náladofi; höfuðverkur;

 

 

 

bragðtruflun; tilfinningadofi

 

Augu

 

Aukin táraseyting; tárubólga

 

Hjarta

 

 

Hjartabilun

Æðar

 

Vessabjúgur

 

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Blóðnasir; verkir í koki og

 

miðmæti

 

barkakýli; nefkoksbólga;

 

 

 

andnauð; hósti; nefrennslimeð

 

Meltingarfæri

 

Ógleði; nið rgangur; uppköst;

 

 

 

hægðatre ða; munnbólga;

 

 

 

m lti gartruflanir; kviðverkir

 

Húð og undirhúð

 

Hár os; hörundsroði; útbrot;

 

 

ekki

 

 

 

breytingarlengurá nöglum

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaverkir; liðverkir; verkir í

 

 

 

útlimum, beinverkir; bakverkir

 

Almennar aukaverkanir og

 

Þróttleysi; bjúgur á útlimum;

Svefnhöfgi

aukaverkanir á íkomustað

 

hiti; þreyta; bólga í slímu;

 

er

 

verkir; inflúensulíkur lasleiki;

 

 

 

verkur fyrir brjósti; kuldahrollur

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Lýsing á völdumLyfiðaukaverkunum við gjöf Dócetaxel 100 mg/m² ásamt

trastuzumabi við

brjóstakrabbameini

 

 

 

Hjarta

Skýrt var hjartabilun með einkennum hjá 2,2% þeirra sjúklinga sem fengu dócetaxel ásamt trastuzumabi samanborið við 0% þeirra sjúklinga sem fengu dócetaxel eitt sér. Af þeim sem fengu dócetaxel auk trastuzumabs höfðu 64% þeirra fengið antrasýklín áður sem viðbótarmeðferð samanborið við 55% þeirra sem voru í þeim hópi sem fékk dócetaxel eitt sér.

Blóð og eitlar

Mjög algengar: Eiturverkanir á blóð voru tíðari hjá sjúklingum sem fengu trastuzumab og dócetaxel en hjá þeim sem fengu dócetaxel eitt sér (32% daufkyrningafæð af gráðu 3/4 á móti 22%, samkvæmt NCI-CTC mælikvarða). Athugið að þetta er sennilega vanáætlað þar sem þekkt er að dócetaxel eitt sér í 100 mg/m2 skammti veldur daufkyrningafæð hjá 97% sjúklinga, 76% af gráðu 4, á grundvelli lægstu

blóðgilda. Tíðni daufkyrningafæðar samfara hækkuðum líkamshita/sýklasótt ásamt daufkyrningafæð var einnig aukin hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með Herceptin ásamt dócetaxeli (23% á móti 17% sjúklinga sem voru meðhöndlaðir með dócetaxeli einu sér).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt capecítabíni við brjóstakrabbameini

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

 

 

Hvítsveppasýking í munni

sníkjudýra

 

 

 

 

(G3/4: < 1%)

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 63%);

Blóðflagnafæð (G3/4: 3%)

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 10%)

 

 

Efnaskipti og næring

 

 

Lystarleysi (G3/4: 1%);

 

Vessaþurrð (G3/4: 2%);

 

 

 

Minnkuð matarlyst

 

 

Taugakerfi

 

 

Breytingar á bragðskyni (G3/4:

Sundl;

 

 

 

< 1%);

 

Höfuðverkur (G3/4: < 1%);

 

 

 

Náladofi (G3/4: < 1%)

 

Úttaugakvilli

Augu

 

 

Aukin táraseyting

 

 

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Verkur í koki og barkakýli

 

Andnauð (G3/4: 1%);

miðmæti

 

 

(G3/4: 2%)

 

Hósti (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

Blóðn sir (G3/4: < 1%)

Meltingarfæri

 

 

Munnbólga (G3/4: 18%);

 

Kviðverkir í efri hluta

 

 

 

Niðurgangur (G3/4: 14%);

 

kviðarhols;

 

 

 

Ógleði (G3/4: 6%);

 

Munnþurrkur

 

 

 

Uppköst (G3/4: 4%);

 

markaðsleyfi

 

 

 

Hægðatregða (G3/4: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kviðverkir (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

Meltingartruflanir

 

 

 

 

 

með

 

Húð og undirhúð

 

 

Handa- og fótaheilkenni (G3/4:

Húðbólga;

 

 

 

24%)

 

Hörundsroði með útbrotum

 

 

 

Hárlos (G3/4: 6%);

 

(G3/4: < 1%);

 

 

 

Breyti gar á nöglum (G3/4: 2%)

Mislitun á nöglum;

 

 

 

lengur

 

Naglarlos (G3/4: 1%)

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

Vöðvaverkir (G3/4: 2%);

 

Verkir í útlimum (G3/4: < 1%);

 

 

 

Liðverkir (G3/4: 1%)

 

Bakverkir (G3/4: 1%);

Almennar aukaverkanir og

 

Þróttleysi (G3/4: 3%);

 

Svefnhöfgi;

aukaverkanir á íkomustað

 

Hiti (G3/4: 1%);

 

Verkir

 

er

ekki

 

 

 

 

Þreyta/slappleiki (G3/4: 5%);

 

 

 

Bjúgur á útlimum (G3/4: 1%);

 

Rannsóknaniðurstö ur

 

 

 

 

Þyngdartap;

Lyfið

 

 

 

 

G3/4 aukning bilirúbíns í blóði

 

 

 

 

(9%)

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt prednisóni eða prednisólóni við

blöðruhálskirtilskrabbameini

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Sýking (G3/4: 3,3%)

 

 

sníkjudýra

 

 

 

 

 

Blóð og eitlar

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4: 32%);

Blóðflagnafæð; (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Blóðleysi (G3/4: 4,9%)

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

 

 

hækkuðum líkamshita

Ónæmiskerfi

 

 

 

 

Ofnæmi (G3/4: 0,6%)

Efnaskipti og næring

 

 

Lystarleysi (G3/4: 0,6%)

 

 

MedDRA flokkun eftir

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

Taugakerfi

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Útlægur hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

1,2%);

0%)

 

Bragðtruflun (G3/4: 0%)

 

Augu

 

Aukin táraseyting (G3/4: 0,6%)

Hjarta

 

Minnkuð starfsemi vinstri

 

 

slegils (G3/4: 0,3%)

Öndunarfæri, brjósthol og

 

Blóðnasir (G3/4: 0%);

miðmæti

 

Andnauð (G3/4: 0,6%);

 

 

Hósti (G3/4: 0%)

Meltingarfæri

Ógleði (G3/4: 2,4%);

 

 

Niðurgangur (G3/4: 1,2%);

 

 

Munnbólga/kokbólga (G3/4:

 

 

0,9%);

 

 

Uppköst (G3/4: 1,2%)

 

Húð og undirhúð

Hárlos;

Útbrot/húðflögnun (G3/4: 0,3%)

 

Breytingar á nöglum (engin

 

 

alvarleg tilvik)

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vö vaverkir (G3/4: 0,3%);

 

 

Liðverkir (G3/4: 0,3%)

Almennar aukaverkanir og

Þreyta (G3/4: 3,9%);

markaðsleyfi

aukaverkanir á íkomustað

Vökvasöfnun (alvarleg tilvik

 

0,6%)

Tafla yfir aukaverkanir við viðbótarmeðferð með dócetaxel 75 mg/m² í samsettri meðferð með doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum sem eru m ð brjóstakrabbamein sem hefur breiðst út til eitla (TAX 316) og brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (GEICAM 9805) –

sýkla og sníkjudýra

 

Dauf yrn ngafæðlengur

með

 

samanlagðar niðurstöður

 

 

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

ásamt sý ingu (G3/4:

 

 

 

 

2,6%)

 

 

 

 

ekki

 

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi (G3/4: 3%);

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

Lyfið

er(G3/4: 59,2%);

 

 

 

hita (G3/4: NA)

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

1,6%);

 

 

 

 

Daufkyrningafæð með

 

 

 

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi (G3/4: 0,6%)

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi

 

 

 

 

(G3/4:1,5%)

 

 

Taugakerfi

 

Bragðskynstruflun

Útlægur

Yfirlið (G3/4: 0%)

 

 

(G3/4: 0,6%);

hreyfitaugakvilli (G3/4:

Eiturverkanir á

 

 

Útlægur

0%);

taugakerfi (G3/4: 0%);

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

Svefnhöfgi (G3/4:0%)

 

 

< 0,1%)

 

 

Augu

 

Tárubólga

Aukin táraseyting

 

 

 

(G3/4:< 0,1%)

(G3/4: < 0,1%);

 

Hjarta

 

 

Hjartsláttaróregla

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%);

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Æðar

Hitasteypur (G3/4:

Lágþrýstingur (G3/4:

Vessabjúgur (G3/4:

 

0,5%)

0%)

 

0%)

 

 

Bláæðabólga

 

 

 

(G3/4:0%)

 

Öndunarfæri, brjósthol

 

Hósti (G3/4: 0%)

 

og miðmæti

 

 

 

 

Meltingarfæri

Ógleði (G3/4: 5,0%);

Kviðverkir (G3/4:

 

 

Munnbólga (G3/4:

0,4%)

 

 

 

6,0%); Uppköst (G3/4:

 

 

 

 

4,2%); Niðurgangur

 

 

 

 

(G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

Hægðatregða (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

Húð og undirhúð

Hárlos (viðvarandi:

 

 

 

 

<3%);

 

 

 

 

Húðbreytingar (G3/4:

 

 

 

 

< 0,6%);

 

 

 

 

Breytingar á nöglum

 

 

 

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

Vöðvaverkir (G3/4:

 

 

 

 

0,7%);

 

 

 

 

Liðverkir (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

Tíðateppa (G3/4: NA)

 

markaðsleyfi

Almennar aukaverkanir

Þróttleysi (G3/4:

með

 

 

og aukaverkanir á

10.0%); Hiti (G3/4:

 

 

íkomustað

NA);

 

 

 

Bjúgur á útlimum

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

lengur

Þyngdaraukning (G3/4:

 

 

0%);

 

 

 

Þyngdartap (G3/4:

 

 

0,2%)

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum við viðbótarmeðferð með Dócetaxel 75 mg/m² í samsettri meðferð

 

 

 

ekki

með doxórúbisíni og cýklófosfamíði hjá sjúklingum sem eru með brjóstakrabbamein sem hefur breiðst

 

 

er

 

út til eitla (TAX 316) og b jóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (GEICAM 9805)

Taugakerfi

Lyfið

 

 

 

 

 

Í ljós kom að aukaverkanir á skyntaugar héldu áfram meðan eftirfylgni fór fram hjá 10 sjúklingum af 84 sjúklingum sem voru með aukaverkanir á skyntaugar í lok lyfjameðferðarinnar í rannsókninni á brjóstakrabbameini, sem breiðst hefur til eitla (TAX 316).

Hjarta

ÍTAX 316 rannsókninni fengu 26 sjúklingar (3,5%) í TAC hópnum og 17 sjúklingar (2,3%) í FAC hópunum hjartabilun. Allir nema einn sjúklingur í hvorum meðferðarhópi rannsóknarinnar greindust með hjartabilun meira en 30 sólarhringum eftir að meðferðartímabilinu lauk. Tveir sjúklingar í TAC hópnum og 4 sjúklingar í FAC hópnum létust vegna hjartabilunar.

ÍGEICAM 9805 rannsókninni fengu 3 sjúklingar (0,6%) í TAC hópnum og 3 sjúklingar (0,6%) í FAC hópnum hjartabilun meðan á eftirfylgnitímabilinu stóð. Einn sjúklingur í TAC hópnum lést vegna hjartavíkkunarkvilla (dilated cardiomyopathy).

Húð og undirhúð

Í TAX 316 rannsókninni var greint frá hármissi sem var viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst að lokinni krabbameinslyfjameðferð hjá 687 sjúklingum af 744 í TAC hópnum og 645 sjúklingum af 736 í FAC hópnum.

61

Ílok eftirfylgnitímabilsins (miðgildi eftirfylgni 96 mánuðir) kom áframhaldandi hármissir í ljós hjá 29 sjúklingum í TAC hópnum (3,9%) og 16 sjúklingum í FAC hópnum (2,2%).

ÍGEICAM 9805 rannsókninni var hármissir viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir) og var enn til staðar hjá 49 sjúklingum (9,2%) í TAC hópnum og 35 sjúklingum (6,7%) í FAC hópnum.

Hármissir í tengslum við rannsóknarlyfið hófst eða jókst meðan á eftirfylgnitímabilinu stóð hjá 42 sjúklingum (7,9%) í TAC hópnum og 30 sjúklingum (5,8%) í FAC hópnum.

Æxlunarfæri og brjóst

ÍTAX 316 rannsókninni var tíðateppa viðvarandi meðan eftirfylgni fór fram hjá 121 sjúklingi af 202 sjúklingum sem voru með tíðateppu í lok lyfjameðferðarinnar.

ÍGEICAM 9805 rannsókninni var tíðateppa viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir) og var enn til staðar hjá 18 sjúklingum (3,4%) í TAC hópnum og 5 sjúklingum (1,0%) í FAC hópnum.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Í GEICAM 9805 rannsókninni var vessabjúgur viðvarandi hjá 4 af 5 sjúklingum í TAC hópnum og

Í TAX 316 rannsókninni var bjúgur á útlimum viðvarandi hjá 19markaðsleyfisjúklingum af 119 í TAC hópnum, sem fengu bjúg á útlimi og 4 sjúklingum af 23 í FAC hópnum, sem fengu bjúg á út imi.

1 af 2 sjúklingum í FAC hópnum við lok krabbameinslyfjameðferðarinnar og gekk ekki til baka á

eftirfylgnitímabilinu (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuðir). Þróttleysi var viðvarandi eftir að eftirfylgnitímabilið hófst (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og 5 mánuði ) og var enn til staðar hjá

12 sjúklingum (2,3%) í TAC hópnum og 4 sjúklingum (0,8%) í FAC hópnum.

Brátt hvítblæði / mergmisþroski (myelodysplastic syndrome)

TAC hópnum og 1 af 736 sjúklingum í FAC hópnum.meðGr int var frá mergmisþroskaheilkenni hjá 2 af

Eftir 10 ára eftirfylgni í TAX 316 rannsókninni var greint frá bráðu hvítblæði hjá 4 af 744 sjúklingum í

744 sjúklingum í TAC hópnum og 1 af 736 sjúklingum í FAC hópnum.

Eftir 10 ára eftirfylgni í GEICAM 9805 rannsókninni kom brátt hvítblæði fram hjá 1 af

Fylgikvillar daufkyrningafæðar

532 (0,2%) sjúklingum í TAC hópnum.lengurEngin tilvik komu fram hjá sjúklingum í FAC hópnum. Tilvik um mergmisþroska greindust í hvorugum meðferðarhópnum.

Taflan hér fyrir neðan sýnir lækkun á tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4, daufkyrningafæðar með hita og daufkyrningafæðar með sýkingu hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF eftir að skylt var að veita slíka meðferð í TAC-hluta GEICAM rannsóknarinnar.

Fylgikvillar daufkyrningafæðarekkihjá sjúklingum sem fengu TAC samsetta meðferð með eða án

fyrirbyggjandi grunnm ðferðar með G-CSF (GEICAM 9805)

 

 

 

er

 

 

 

 

Lyfið

 

Án fyrirbyggjandi

Með fyrirbyggjandi

 

grunnmeðferðar með G-CSF

grunnmeðferð með G-CSF

 

(n = 111)

(n = 421)

 

n (%)

n (%)

 

 

Daufkyrningafæð (gráða 4)

104 (93,7)

(32,1)

Daufkyrningafæð með hita

(25,2)

(5,5)

Daufkyrningafæð með sýkingu

(12,6)

(5,0)

Daufkyrningafæð með sýkingu

(1,8)

5 (1,2)

(3-4 gráða)

 

 

 

 

 

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² gefið ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við kirtilkrabbameini í maga

MedDRA flokkun eftir

 

Mjög algengar aukaverkanir

Algengar aukaverkanir

líffærum

 

 

 

Sýkingar af völdum sýkla og

Daufkyrningafæð ásamt

 

sníkjudýra

 

sýkingu;

 

 

 

Sýking (G3/4: 11,7%)

 

Blóð og eitlar

 

Blóðleysi G3/4: 20,9%);

 

 

 

Daufkyrningafæð (G3/4:

 

 

 

83,2%);

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4: 8,8%);

 

 

 

Daufkyrningafæð samfara

 

 

 

hækkuðum líkamshita

 

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi (G3/4: 1,7)

 

 

 

 

markaðsleyfi

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4: 11,7%)

 

Taugakerfi

 

Útlægur skyntaugakvilli (G3/4:

Sundl (G3/4: 2,3%);

 

 

8,7%)

Útlægur hr yfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

1,3%)

Augu

 

 

Aukin táraseyting (G3/4: 0%)

Eyru og völundarhús

 

 

Heyrn rskerðing (G3/4: 0%)

Hjarta

 

 

Hjartsláttartruflanir (G3/4:

 

 

 

1,0%)

Meltingarfæri

 

Niðurgangur (G3/4: 19,7%);

Hægðatregða (G3/4: 1,0%);

 

 

Ógleði (G3/4: 16%);

Verkir í meltingarfærum (G3/4:

 

 

Munnbólga (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

 

Uppköst (G3/4: 14,3%)

Vélindabólga/ kyngingartregða/

 

 

með

kyngingarsársauki (G3/4: 0,7%)

Húð og undirhúð

 

Hárlos (G3/4: 4,0%)

Útbrot með kláða (G3/4: 0,7%);

 

 

 

Breytingar á nöglum (G3/4:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

Húðflögnun (G3/4: 0%)

Almennar aukaverkanir og

 

Sv fnhöfgi (G3/4: 19,0%);

 

 

ekki

 

aukaverkanir á íkomustað

 

H tilengur(G3/4: 2,3%);

 

 

 

Vökvasöfnun (alvarleg

 

 

 

tilvik/lífshættuleg: 1%)

 

Lýsing á völdum aukaverrkunum við gjöf Dócetaxel 75 mg/m² ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við

kirtilkrabbameini í maga

Blóð og eitlarLyfið

17,2% sjúklinga fengu daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita og 13,5% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu óháð notkun G-CSF. G-CSF var notað sem viðbótar fyrirbyggjandi meðferð hjá 19,3% sjúklinga (í 10,7% meðferðarlotna). 12,1% sjúklinga fengu daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita og 3,4% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu þegar sjúklingunum var gefið G-CSF sem fyrirbyggjandi meðferð og 15,6% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt hækkuðum líkamshita og 12,9% sjúklinga fengu daufkyrningafæð ásamt sýkingu, sem fengu ekki G-CSF sem fyrirbyggjandi meðferð (sjá kafla 4.2).

Tafla yfir aukaverkanir við gjöf Docetaxel 75 mg/m² gefið ásamt cisplatíni og 5-flúóroúrasíli við krabbameini í höfði og hálsi

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 6,3%);

 

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

 

ásamt sýkingu

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Verkir vegna

 

illkynja (einnig blöðrur

 

 

krabbameins (G3/4:

 

og separ)

 

 

 

0,6%)

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð

Daufkyrningafæð

 

 

 

(G3/4: 76,3%);

samfara hækkuðum

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

líkamshita

 

 

 

9,2%);

 

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

 

5,2%)

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

Ofnæmi (engin alvarleg

 

 

 

 

 

tilvik)

 

 

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

 

Taugakerfi

 

Breyting á

 

Sundl

markaðsleyfi

 

 

bragðskyni/breyting á

með

 

 

lyktarskyni;

 

 

 

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

Augu

 

 

 

Aukin táraseyting;

 

 

 

 

 

Tárubólga

 

 

Eyru og völundarhús

 

 

 

Heyrnarskerðing

 

Hjarta

 

 

lengur

Blóðþurrðarsjúkdómur

Hjartsláttartruflanir

 

 

 

í hjarta (G3/4: 1,7%)

(G3/4: 0,6%)

Æðar

 

 

 

Bláæðakvillar (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 0,6%);

Hægðatregða

 

 

 

ekki

 

Vélindabólga/

 

 

 

Munnbólga (G3/4:

 

Lyfið

er4,0%);

 

kyngingartregða/

 

 

Niðurgangur (G3/4:

kyngingarsársauki

 

2,9%);

 

(G3/4: 0,6%);

 

 

Uppköst (G3/4: 0,6%)

Kviðverkir

 

 

 

 

Meltingaróþægindi;

 

 

 

 

 

Blæðingar í

 

 

 

 

 

meltingarvegi (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Húð og undirhúð

 

Hárlos (G3/4: 10,9%)

Útbrot með kláða;

 

 

 

 

 

Húðþurrkur;

 

 

 

 

 

Húðflögnun (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

 

 

Vöðvaþrautir

 

 

 

 

 

(G3/4:0,6%)

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Almennar aukaverkanir

Svefnhöfgi (G3/4:

 

 

og aukaverkanir á

3,4%);

 

 

íkomustað

Hiti (G3/4: 0,6%);

 

 

 

Vökvasöfnun;

 

 

 

Bjúgur

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Þyngdaraukning

 

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja-og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324

MedDRA flokkun

 

Mjög algengar

Algengar

 

Sjaldgæfar

eftir líffærum

 

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Sýkingar af völdum

 

Sýking (G3/4: 3,6%)

Daufkyrningafæð

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

ásamt sýkingu

 

Æxli, góðkynja og

 

 

 

Verkir vegna

 

illkynja æxli (einnig

 

 

 

krabbameins (G3/4:

 

blöðrur og separ)

 

 

 

1,2%)

 

 

Blóð og eitlar

 

Daufkyrningafæð

 

markaðsleyfi

 

 

 

(G3/4: 83,5%);

 

 

 

 

Blóðleysi (G3/4:

 

 

 

 

12,4%);

 

 

 

 

 

Blóðflagnafæð (G3/4:

 

 

 

 

4,0%);

 

 

 

 

 

Daufkyrningafæð

 

 

 

 

samfara hækkuðum

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

líkamshita

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

 

með

 

Ofnæmi

Efnaskipti og næring

 

Lystarleysi (G3/4:

 

 

 

 

 

 

12,0%).

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

Breyting á

 

Sundl (G3/4: 2,0%);

 

 

 

 

bragðskyni/br yti g á

Útlægur

 

 

 

 

 

lyktarskyni (G3/4:

hreyfitaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

0,4%);

lengur

0,4%)

 

 

 

 

 

Útlægur

 

 

 

 

 

 

 

skyntaugakvilli (G3/4:

 

 

 

 

 

 

1,2%).

 

 

 

 

 

 

 

ekki

 

 

 

 

Augu

 

erHeyrnarskerðing

Aukin táraseyting

Tárubólga

Eyru og völundarhús

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

Hjarta

Lyfið

 

 

 

Hjartsláttartruflanir

Blóðþurrð í hjarta

 

 

 

 

(G3/4: 2,0%)

 

Æðar

 

 

 

 

 

 

Bláæðakvillar

Meltingarfæri

 

Ógleði (G3/4: 13,9%);

Meltingartruflanir

 

 

 

 

Munnbólga (G3/4:

(G3/4: 0,8%);

 

 

 

20,7%);

 

Meltingaróþægindi

 

 

 

 

Uppköst (G3/4: 8,4%);

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

Niðurgangur (G3/4:

Blæðingar í

 

 

 

6,8%);

 

meltingarvegi (G3/4:

 

 

 

 

Vélindabólga/

0,4%)

 

 

 

 

 

kyngingartregða/

 

 

 

 

 

 

kyngingarsársauki

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 12,0%);

 

 

 

 

 

 

Hægðatregða (G3/4:

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

MedDRA flokkun

Mjög algengar

Algengar

Sjaldgæfar

eftir líffærum

aukaverkanir

aukaverkanir

aukaverkanir

Húð og undirhúð

Hárlos (G3/4: 4,0%);

Húðþurrkur;

 

 

Útbrot með kláða

Húðflögnun

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvaþrautir

 

 

 

(G3/4:0,4%)

 

Almennar aukaverkanir

Svefnhöfgi (G3/4:

 

 

og aukaverkanir á

4,0%);

 

 

íkomustað

Hiti (G3/4: 3,6%);

 

 

 

Vökvasöfnunar (G3/4:

 

 

 

1,2%);

 

 

 

Bjúgur (G3/4: 1,2%)

 

 

Rannsóknaniðurstöður

Þyngdartap

 

Þyngdaraukning

Reynsla eftir markaðssetningu

Æxli, góðkynja og illkynja (einnig blöðrur og separ)

Skýrt hefur verið skýrt frá bráðu kyrningahvítblæði og mergmisþroska (myelodysp astic syndrome) í tengslum við dócetaxel þegar það hefur verið notað ásamt öðrum krabbameinslyfjum og/eða geislameðferð.

sem koma að jafnaði fram m ðan á innrennsli lyfsins stendur og í tengslum við ofnæmi. Þessar

Blóð og eitlar

 

 

 

 

Skýrt hefur verið frá beinmergsbælingu og öðrum aukaverkunum á blóð. Skýrt hefur verið frá

dreifðri blóðstorknun (DIC), oft í tengslum við sýklasótt eða víðtæka líffærabilun.

Ónæmiskerfi

 

 

 

markaðsleyfi

 

 

 

 

Skýrt hefur verið frá nokkrum tilvikum um bráðaofnæmislost, stundum banvænu.

Taugakerfi

 

 

með

 

 

 

 

 

Í mjög sjaldgæfum tilvikum hefur rykkjakrampi (convulsion) eða tímabundið meðvitundarleysi

komið fram við dócetaxelgjöf. Þessar verkanir koma stundum fram meðan á innrennsli lyfsins

stendur.

 

lengur

 

 

Augu

 

 

 

 

 

 

 

Örsjaldan hefur verið skýrt frá tímabundnum sjóntruflunum (leiftri, ljósglömpum, sjónsviðseyðum),

 

ekki

 

 

 

án tárubólgu og örsjaldanerh fur verið skýrt frá stíflu í táragöngum sem hefur valdið miklu tárarennsli. Greint hefur verið frá tilvikum blöðrublettabjúgs (cystoid macular oedema) hjá sjúklingum meðhöndluðumLyfiðmeð dócetaxel.

truflanir hurfu þegar inn ennsli var hætt. Stöku sinnum hefur verið skýrt frá tárarennsli ýmist með eða

Eyru og völundarhús

Skýrt hefur verið frá eiturverkunum á eyru, heyrnartruflunum og/eða heyrnartapi, en það er mjög sjaldgæft.

Hjarta

Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um hjartadrep.

Æðar

Skýrt hefur verið frá segareki í bláæðum, en það er mjög sjaldgæft.

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Mjög sjaldan hefur verið skýrt frá bráðu andnauðarheilkenni (acute respiratory distress syndrome) og tilvikum um millivefslungnabólgu/lungnabólgu, millivefslungnasjúkdóm, bandvefsmyndun í lungum (pulmonary fibrosis) og öndunarbilun, sem í sumum tilvikum hefur reynst banvæn. Greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um geislunarlungnabólgu hjá sjúklingum sem eru samtímis í geislameðferð.

Meltingarfæri

Mjög sjaldan hefur verið greint frá vessaþurrð vegna vökvataps frá görnum, gatmyndun í meltingarvegi, ristilbólgu vegna blóðþurrðar, ristilbólgu og garna- og ristilbólgu af völdum daufkyrningafæðar. Skýrt hefur verið frá garnastíflu og þarmateppu, en það er mjög sjaldgæft.

Lifur og gall

Örsjaldan hefur verið greint frá lifrarbólgu, stundum banvænni, einkum hjá sjúklingum sem eru með lifrarsjúkdóm fyrir.

Húð og undirhúð

Örsjaldan hefur verið greint frá helluroða í húð (cutaneous lupus erythematosus) og útbrotum með blöðrum (bullous eruptions) í tengslum við dócetaxel eins og regnbogaroðasótt (erythema multiforme), Stevens-Johnson heilkenni, drepi í húðþekju (toxic epidermal necrolysis). Í sumum tilvikum geta aðrir

samhliða þættir stuðlað að þróun þessara áhrifa. Greint hefur verið frá herslishúðarlíkum breytingum markaðsleyfi

vegna dócetaxels venjulega að undangengnum útlægum vessabjúg. Skýrt hefur verið rá t lvikum viðvarandi skallamyndunar.

Nýru og þvagfæri

Skýrt hefur verið frá skertri nýrnastarfsemi og nýrnabilun. Í u.þ.b. 20% þessara tilvika voru engir

áhættuþættir fyrir bráðri nýrnabilun svo sem samhliða lyf sem hafa eiturverkun á nýru og sjúkdómar í meltingarvegi.

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Mjög sjaldan hefur verið greint frá endurkomu geislaáhrifa (radiation recall) fyrirbæri. Bráð þvagþurrð

 

 

með

(oliguria) eða lágur blóðþrýstingur hefur ekki fylgt í kjölfar vökvasöfnunar. Mjög sjaldan hefur verið

skýrt frá vessaþurrð (dehydration) og lungnabjúgi.

 

Efnaskipti og næring

lengur

 

Greint hefur verið frá tilvikum blóðnatríumlækk na , aðallega tengdum ofþornun, uppköstum og

lungnabólgu.

 

 

Tilkynning aukaverkana sem grunur r um að tengist lyfinu

 

ekki

 

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu

samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V

.

4.9 Ofskömmtun

er

 

 

Lyfið

 

 

Greint hefur ver ð rá nokkrum tilvikum ofskömmtunar. Ekkert þekkt mótefni er til við ofskömmtun dócetaxels. Við ofskömmtun á að leggja sjúkling inn gjörgæslu og fylgjast grannt með mikilvægustu líkamsstarfsemi. Við ofskömmtun má búast við því að aukaverkanir versni. Þær aukaverkanir sem einkum má búast við vegna ofskömmtunar eru beinmergsbæling, eiturverkanir á úttaugar og bólga í slímu. Gefa skal sjúklingum lækningalegan skammt af G-CSF eins fljótt og auðið er þegar ljóst er að um ofskömmtun er að ræða. Veita skal viðeigandi meðferð við öðrum einkennum eins og þörf er á.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Æxlishemjandi lyf, taxön, ATC flokkur: L01CD 02.

Verkunarháttur

Dócetaxel er æxlishemjandi lyf, sem verkar með því að stuðla að fjölliðun túbúlíns í stöðugar örpíplur (microtubuli) og hindra klofning þeirra og dregur þannig umtalsvert úr fríu magni túbúlíns. Binding dócetaxels við örpíplur hefur engar breytingar á fjölda trefjuþráða (protofilaments) í för með sér.

Í in vitro rannsóknum hefur komið í ljós að dócetaxel eyðileggur örpíplukerfi frumunnar sem er forsenda kjarnaskiptingar og starfsemi frumunnar í millifasa.

Lyfhrif

markaðsleyfi

 

Í ljós kom að dócetaxel hefur frumudrepandi áhrif in vitro á ýmsar frumulínur æx a úr músum og mönnum svo og á nýtekin sýni af æxlisfrumum úr mönnum í einræktunarprófum. Há þéttni dócetaxels næst í innanfrumuvökva og helst það lengi í frumunni. Enn fremur kom fr m dócetaxel er virkt gegn sumum en þó ekki öllum frumulínum, sem mynda mjög mikið af p-glýkópróteini, en það er mælt með „fjöllyfjaþolnu“ geni (multidrug resistance gene). In vivo er vi kni dócetaxels óháð meðferðarmynstri og í tilraunum hefur komið í ljós að það hefur breiðvirka frumudrepandi verkun gegn ígræddum langt gengnum æxlum úr músum og mönnum.

Klínísk verkun og öryggi

Brjóstakrabbamein

með

 

Dócetaxel gefið ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði: viðbótarmeðferð

Sjúklingar með skurðtækt brjóstakrabbamlengurin sem breiðst hefur til eitla (TAX 316)

slembivali og fengu þeir annaðekkihvort dócetaxel 75 mg/m2, sem gefið var 1 klst. eftir gjöf 50 mg/m2 af

Upplýsingar úr fjölsetra, opinni slembivalsrannsókn styðja notkun dócetaxels sem viðbótarmeðferðar

hjá sjúklingum á aldrinum 18 til 70 ára með skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla og

KPS ≥ 80%. Eftir flokkun í samræmi við fjölda jákvæðra eitla (1-3, 4+) var 1.491 sjúklingi raðað með

er

doxórúbisíni og 500 mg/m2 af cýklófosfamíði (TAC hópur) eða 50 mg/m2 af doxórúbisíni og í kjölfar þess 500 mg/mLyfiðaf flúoróúrasíli og 500 mg/m af cýklófosfamíði (FAC hópur). Báðar lyfjameðferðir voru gefnar einu s nni á 3 vikna fresti í 6 meðferðarlotum. Dócetaxel var gefið með innrennsli á

1 klst., öll önnur l f voru gefin með inndælingu í bláæð á degi 1. G-CSF var gefið sem seinni forvörn sjúklingum sem fengu alvarlega daufkyrningafæð (daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita, langvarandi daufkyrningafæð eða sýkingu). Sjúklingum í TAC hópnum var gefið fyrirbyggjandi sýklalyf, cíprófloxacín 500 mg til inntöku tvisvar sinnum á dag í 10 daga og var lyfjagjöf hafin á degi 5 í hverri meðferðarlotu eða sambærilegt lyf. Eftir að síðustu meðferðarlotu með krabbameinslyfjum lauk var sjúklingum, sem voru með jákvæða estrógen og/eða prógesterón viðtaka, gefið 20 mg af tamoxífeni daglega í allt að 5 ár í báðum meðferðarhópunum. Til viðbótar var geislameðferð beitt í samræmi við leiðbeiningar sem voru í gildi á þeim stofnunum sem tóku þátt í

rannsókninni og var hún notuð á 69% þeirra sjúklinga, sem fengu TAC og á 72% þeirra sjúklinga, sem fengu FAC. Gerðar voru tvær milligreiningar (interim analysis) og ein lokagreining. Fyrri milligreiningin var ráðgerð 3 árum eftir þann dag sem helmingur þeirra sem skráðir voru í rannsóknina höfðu lokið þátttöku. Seinni milligreiningin var gerð eftir að greint hafði verið frá í heild 400 tilvikum sjúkdómsfrírrar lifunar, sem varð til þess að miðgildi eftirfylgni var 55 mánuðir. Lokagreiningin var gerð þegar allir sjúklingar höfðu mætt í 10 ára eftirfylgniheimsókn (nema þeir hefðu áður náð sjúkdómsfrírri lifun eða ekki hefði verið hægt að hafa upp á þeim til eftirfylgni). Sjúkdómsfrí lifun var aðalendapunktur og heildarlifun var aukaendapunktur.

Lokagreining var gerð með raunmiðgildi eftirfylgni sem var 96 mánuðir. Sýnt var fram á marktækt lengri lifun án sjúkdóms hjá TAC hópnum samanborið við FAC hópinn. Tíðni endurkomu sjúkdómsins eftir 10 ár var lægri hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (39% á móti 45%), þ.e. lækkun á raunáhættu var 6% (p = 0,0043). Heildarlifun eftir 10 ár var einnig marktækt meiri hjá þeim sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (76% á móti 69%), þ.e. lækkun á raunáhættu á dauðsfalli var 7% (p = 0,002). Þar sem ávinningurinn sem kom fram hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla var ekki tölfræðilega marktækur, með tilliti sjúkdómsfrírrar lifunar og heildarlifunar, sýndi lokagreiningin ekki fullkomlega fram á jákvætt hlutfall ávinnings/áhættu af TAC meðferð, hjá sjúklingum með útbreiðslu til 4 eða fleiri eitla.

Í heildina sýndu niðurstöður rannsóknarinnar jákvætt hlutfall milli ávinnings og áhættu TAC meðferðar samanborið við FAC meðferð.

Gerð var greining á undirhópum sjúklinga í TAC-meðferð samkvæmt fyrirfram skilgreindum þáttum sem hafa áhrif á batahorfur:

 

 

Lifun án sjúkdóms

 

 

H i darlifun

 

Undirhópar

Fjöldi

Áhættu-

95% CI

 

p =

 

Áhættu-

 

95% CI

 

p =

 

sjúklinga

hlutfall*

 

 

 

 

hlutfall*

 

 

 

 

Fjöldi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

jákvæðra

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eitla

0,80

0,68-0,93

 

0,0043

 

0,74

 

0,61-0,90

 

0,0020

Alls

 

 

 

 

0,72

0,58-0,91

 

0,0047

 

0,62

 

0,46-0,82

 

0,0008

4+

0,87

0,70-1,09

 

0,2290

 

markaðsleyfi

 

0,2746

 

 

0,87

0,67-1,12

 

* áhættuhlutfall

innan við 1 á við að TAC er tengt lengri lifun án sjúkdóms og heildarlifun í

 

samanburði við FAC.

 

 

með

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar með skurðtækt brjóstakrabbamein, sem ekki hefur breiðst út til eitla, sem uppfylla skilyrði

fyrir krabbameinslyfjameðferð (GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

 

 

 

 

 

 

Upplýsingar úr fjölsetra, opinni rannsókn með slembivali styður notkun dócetaxels sem

viðbótarmeðferðar hjá sjúklingum með skurðtækt brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla

ekki

og sem uppfylla skilyrði fyrir því að fá krabbameinslyfjameðferð. Valdir voru 1.060 sjúklingar með

slembivali og fengu þeir annaðhvort dócetaxel 75 mg/m2 gefið 1 klst. eftir meðferð með doxórúbisíni

50 mg/m2 og cýklófosfamíði 500 mg/m2

(539 sjúklingar í TAC hópi) eða doxórúbisín 50 mg/m2 ásamt

er

 

flúoróúrasíli 500 mg/m og cýklófosfamíði 500 mg/m í kjölfarið (521 sjúklingur í FAC hópi) sem viðbótarmeðferð við skurðtæku brjóstakrabbameini sem hafði ekki breiðst út til eitla hjá þeim sem voru í mikilliLyfiðhættu á að fá bakslag samkvæmt 1998 St. Gallen viðmiðum (æxlisstærð > 2 cm og/eða ER og PR neikvæð æxli og/eða háa vefjafræði-/skimunargráðu (histological/nuclear grade) (gráðu 2 til 3) og/eða aldur < 35 ár). Báðar meðferðirnar voru gefnar á þriggja vikna fresti í 6 meðferðarlotum. Dócetaxel var gefið með 1 klst. innrennsli. Öll önnur lyf voru gefin í bláæð á 1. degi á þriggja vikna fresti. Fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF var sett sem skilyrði í TAC hópnum eftir að

230 sjúklingar höfðu verið valdir með slembivali. Tíðni daufkyrningafæðar af gráðu 4, daufkyrningafæðar með hita og sýkingar í tengslum við daufkyrningafæð var lægri hjá sjúklingum sem höfðu fengið fyrirbyggjandi grunnmeðferð með G-CSF (sjá kafla 4.8). Eftir síðustu meðferðarlotuna með krabbameinslyfjum fengu sjúklingar í báðum hópunum, sjúklingar með

ER jákvæð og/eða PgR jákvæð æxli, tamoxifen 20 mg einu sinni á sólarhring í allt að 5 ár. Viðbótargeislameðferð var gefin samkvæmt viðurkenndum leiðbeiningum hjá viðkomandi stofnun á hverjum stað og fengu 57,3% sjúklinga sem höfðu fengið TAC og 51,2% sjúklinga sem höfðu fengið FAC viðbótargeislameðferð.

Frumgreining og uppfærð greining var gerð. Frumgreiningin var gerð þegar öllum sjúklingum hafði verið fylgt eftir í meira en 5 ár (miðgildi eftirfylgni var 77 mánuðir). Uppfærða greiningin var gerð þegar allir sjúklingar höfðu höfðu mætt í 10 ára eftirfylgniheimsókn (miðgildi eftirfylgni var 10 ár og

5 mánuðir) (nema þeir hefðu áður náð sjúkdómsfrírri lifun eða ekki hafði verið hægt að hafa upp á þeim til eftirfylgni). Sjúkdómsfrí lifun var aðalendapunktur og heildarlifun var aukaendapunktur.

Við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni var sýnt fram á marktækt lengri sjúkdómsfría lifun hjá TAC hópnum samanborið við FAC hópinn. Líkur á bakslagi minnkuðu um 32% hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,68, 95% CI (0,49-0,93), p = 0,01). Við 10 ára og 5 mánaða miðgildi eftirfylgni var 16,5% minnkuð hætta á bakslagi hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,84, 95% CI (0,65-1,08),

p = 0,1646). Niðurstöður með tilliti til sjúkdómsfrírrar lifunar voru ekki tölfæðilega marktækar en þó var jákvæð tilhneiging TAC í hag.

Við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni var heildarlifun lengri hjá TAC hópnum, hætta á dauðsfalli 24% minni samanborið við FAC (áhættuhlutfall = 0,76, 95% CI (0,46-1,26, p = 0,29). Samt sem áður var enginn marktækur munur á dreifingu heildarlifunar á milli hópanna tveggja.

Við 10 ára og 5 mánaða miðgildi eftirfylgni, var hætta á dauðsfalli 9% minni hjá sjúklingum sem fengu TAC samanborið við þá sem fengu FAC (áhættuhlutfall = 0,91, 95% CI (0,63-1,32)). Við 8 ára eftirfylgniheimsókn var lifunarhlutfallið 93,7% í TAC hópnum og 91,4% í FAC hópnum, og við

10 ára eftirfylgniheimsókn var það 91,3% í TAC hópnum og 89% í FAC hópnum.

Jákvætt hlutfall ávinnings og áhættu fyrir TAC samanborið við FAC hélst óbreytt.

Í frumgreiningunni (við 77 mánaða miðgildi eftirfylgni) var gerð greining á undirhópum sjúklinga í

TAC-meðferð samkvæmt fyrirfram skilgreindum þáttum sem hafa áh if á batahorfur (sjá töfluna hér

fyrir neðan):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Greining á undirhópum-Rannsókn á viðbótarmeðferð hjá sjúklingummarkaðsleyfimeð brjóstakrabbamein sem

hefur ekki breiðst út til eitla

 

 

 

 

 

 

(Greining á sjúklingum sem ætlunin var að meðhöndla (Intent-to treat Analysis)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

með

 

Undirhópar

 

 

Fjöldi sjúklinga í

Lifun án sjúkdóms

 

 

 

Áhættuhlutfall*

95% CI

 

 

 

 

TAC-hópi

 

 

 

Alls

 

 

 

 

 

 

0,68

0,49-0,93

Aldurshópur 1

 

 

 

 

 

 

lengur

 

 

< 50 ára

 

 

 

 

 

0,67

0,43-1,05

 

 

 

 

 

 

≥ 50 ára

 

 

 

 

 

 

0,67

0,43-1,05

Aldurshópur 2

 

er

ekki

 

 

 

 

< 35 ára

 

 

0,31

0,11-0,89

 

 

 

 

≥ 35 ára

 

 

 

0,73

0,52-1,01

Staða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hormónaviðtaka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Neikvæð

Lyfið

 

 

 

0,7

0,45-1,1

Jákvæð

 

 

 

0,62

0,4-0,97

Stærð æxlis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤ 2 cm

 

 

 

 

 

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

 

 

 

 

 

0,68

0,45-1,04

Vefjafræðigráða

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 1 þ.m.t

 

 

 

 

 

0,79

0,24-2,6

óskilgreind gráða)

 

 

 

 

 

 

 

 

Gráða 2

 

 

 

 

 

0,77

0,46-1,3

Gráða 3

 

 

 

 

 

0,59

0,39-0,9

Staða tíðahvarfa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fyrir tíðahvörf

 

 

 

 

0,64

Eftir tíðahvörf

 

 

 

 

0,72

0,47-1,12

*áhættuhlutfall

(TAC/FAC) minna en 1gefur til kynna að TAC samsettri meðferð fylgi lengri lifun

án sjúkdóms samanborið við FAC samsetta meðferð.

Framreiknun á lifun án sjúkdóms í undirhópum sjúklinga sem uppfylla viðmið um 2009 St. Gallen krabbameinslyfjameðferð – (ITT hópar) var framkvæmd og er birt hér fyrir neðan

 

 

 

Áhættuhlutfall

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

Undirhópar

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

p-gildi

Uppfyllt skilyrði

 

 

 

 

ábendingar fyrir

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferða

 

 

 

 

Nei

18/214

26/227

0,796 (0,434-1,459)

0,4593

 

(8,4%)

(11,5%)

 

 

48/325

69/294

0,606 (0,42-0,877)

0,0072

 

(14,8%)

(23,5%)

 

 

TAC = dócetaxel, doxórúbisín

og cýklófosfamíð

 

 

FAC = 5-flúoróúrasíl, doxórúbisín og cýklófosfamíð

 

 

CI =öryggisbil; ER = estrógenviðtaki

 

 

 

PR = prógesterónviðtaki

 

 

 

 

aER/PR-neikvæð eða Gráða 3 eða æxlisstærð > 5 cm

 

 

Við áætlun áhættuhlutfalls var notast við Cox hlutfallslegt áhættulíkan með me ferðarhóp sem

meginþáttinn.

 

 

 

 

Dócetaxel gefið eitt sér

 

Gerðar hafa verið tvær 3. stigs samanburðarrannsóknir með sle

bivali, þar sem ráðlagður skammtur

markaðsleyfi

af dócetaxeli, 100 mg/m líkamsyfirborðs, var gefinn á þriggja vikna fresti. Sjúklingarnir voru með

brjóstakrabbamein með meinvörpum. Þátttakendur í meðrannsóknunum voru annars vegar 326 sjúklingar,

sem höfðu áður verið meðhöndlaðir með alkýlerandi efnum án árangurs og hins vegar 392 sjúklingar,

sem höfðu áður verið meðhöndlaðir með antracýklínum án árangurs.

Hjá sjúklingum, sem höfðu verið meðhöndlaðirlengurmeð alkýlerandi efnum án árangurs, var gerður

samanburður á dócetaxeli og doxórúbisí i (75 mg/m2 á þriggja vikna fresti). Dócetaxel hafði hvorki áhrif á heildarlíftíma (15 mánuðir fyrir dóc taxel samanborið við 14 mánuði fyrir doxórúbisín,

p = 0,38), né á þann tíma sem leið þar til sjúkdómurinn tók að versna (27 vikur fyrir dócetaxel samanborið við 23 vikur fyrirekkidoxórúbisín, p = 0,54) en jók svörunartíðni (52% samanborið við 37%, p = 0,01) og stytti þann tíma s m leið þar til áhrif á æxlið komu fram (12 vikur samanborið við

23 vikur, p = 0,007). Þrírersjúklingar (2%) sem fengu dócetaxel urðu að hætta meðferð vegna vökvasöfnunar en 15 sjúklingar (9%) sem fengu doxórúbisín urðu að hætta meðferð vegna eiturverkana á hjarta (þrír sjúklingar dóu vegna hjartabilunar).

Hjá sjúklingum,Lyfiðsem höfðu verið meðhöndlaðir með anthracýklínum án árangurs, var gerður samanburður á dócetaxeli og mítómýsíni C og vínblastíni (12 mg/m2 á 6 vikna fresti og 6 mg/m2 á 3 vikna fresti). Dócetaxel jók svörunartíðni (33% samanborið við 12%, p < 0,0001), lengdi tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna (19 vikur samanborið við 11 vikur, p = 0,0004) og sjúklingar lifðu lengur (11 mánuði samanborið við 9 mánuði, p = 0,01).

Í þessum tveimur 3. stigs rannsóknum var öryggi af notkun dócetaxels í samræmi við það öryggi sem kom fram í 2. stigs rannsóknum (sjá kafla 4.8).

Opin, fjölsetra, 3. stigs rannsókn með slembivali var gerð til að bera saman meðferð með dócetaxeli einu sér og paclitaxeli við meðferð á langt gengnu brjóstakrabbameini hjá sjúklingum þar sem antracýklín hafði verið notað við fyrri meðferð. Alls var 449 sjúklingum raðað með slembivali og fengu þeir annað hvort 100 mg/m2skammt af dócetaxeli einu sér, sem gefið var með innrennsli á 1 klst. eða 175 mg/m2 skammt af paclitaxeli, sem gefið var með innrennsli á 3 klst. Báðar meðferðir voru gefnar á 3 vikna fresti.

Án þess að hafa áhrif á aðalendapunkt, þ.e. hlutfall heildarsvörunar (32% borið saman við 25%,

p = 0,10), jók dócetaxel miðgildi þess tíma þar til sjúkdómurinn tók að versna (24,6 vikur borið saman við 15,6 vikur; p < 0,01) og miðgildi lifunar (15,3 mánuðir borið saman við 12,7 mánuði; p = 0,03). Fleiri aukaverkanir af gráðu 3/4 sáust hjá þeim, sem fengu dócetaxel eitt sér (55,4%) samanborið við þá sem fengu paclitaxel (23,0%).

Dócetaxel gefið ásamt doxórúbisíni

Gerð hefur verið ein stór 3. stigs slembivalsrannsókn á 429 sjúklingum með krabbamein með meinvörpum sem ekki höfðu áður verið meðhöndlaðir með krabbameinslyfjum. Ýmist var doxórúbisín gefið (50 mg/m2) ásamt dócetaxeli (75 mg/m2) (AT hópur) eða doxórúbisín (60 mg/m2) ásamt cýklófosfamíði (600 mg/m2) (AC hópur). Í báðum tilvikum voru lyfin gefin á degi 1 á þriggja vikna fresti.

Tími þar til sjúkdómurinn versnaði (TTP (time to progression)) var marktækt lengri hjá AT

hópnum samanborið við AC hópinn, p = 0,0138. Miðgildi TTP var 37,3 vikur (95% CI :33,4-42,1) hjá

 

markaðsleyfi

AT hópnum og 31,9 vikur (95% CI :27,4-36,0) hjá AC hópnum.

 

Heildarsvörun (ORR (overall response rate)) var marktækt meiri hjá AT hópnum samanborið

við AC hópinn, p = 0,009. ORR var 59,3% (95% CI: 52,8-65,9) hjá AT hópnum amanborið við 46,5% (95% CI: 39,8-53,2) hjá AC hópnum.

Í þessari rannsókn var tíðni alvarlegrar daufkyrningafæðar meiri hjá AT hópnum en hjá AC hópnum (90% samanborið við 68,6%), einnig daufkyrningafæð samfara hækkuðum líkamshita (33,3% samanborið við 10%), sýking (8% samanborið við 2,4%), niðurg ngur (7,5% samanborið við 1,4%), þróttleysi (8,5% samanborið við 2,4%) og verkir (2,8% samanborið við 0%). Á hinn bóginn var tíðni alvarlegs blóðleysis meiri hjá AC hópnum en hjá AT hópnum (15,8% samanborið við 8,5%) og auk þess var tíðni alvarlegra eiturverkana á hjarta meiri: Hjartabilun (3,8% samanborið við 2,8%),

heildarminnkun fráfallsbrots vinstra slegils (LVEF) 20% (13,1% samanborið við 6,1%), heildar

minnkun LVEF 30% (6,2% samanborið við 1,1%). Einn sjúklingur úr AT hópnum lést vegna

 

 

með

eiturverkana (vegna hjartabilunar) og 4 sjúklingar úr AC hópnum (einn vegna sýklasóttarlosts og þrír

vegna hjartabilunar).

lengur

 

 

 

Lífsgæði voru metin í báðum hópunum samkvæmt EORTC spurningalista og voru niðurstöður

sambærilegar og stöðugar meðan á meðferð stóð svo og við eftirfylgni.

Dócetaxel gefið ásamt trastuzumabi

 

 

ekki

 

 

Notkun dócetaxels ásamt t astuzumabi var rannsökuð við meðferð hjá sjúklingum með

brjóstakrabbamein m ðerm invörpum þegar æxlin yfirtjá HER2 og þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinsly jum við sjúkdómi með meinvörpum. Eitt hundrað áttatíu og sex sjúklingar voru

valdir með slembivaliLyfiðog fengu dócetaxel (100 mg/m2) ásamt eða án trastuzumabs; 60% sjúklinganna fengu fyrst antrasýklín sem viðbótarmeðferð við krabbameinslyfjameðferð. Dócetaxel auk trastuzumabs var virkt hjá sjúklingum hvort sem þeir höfðu áður fengið antrasýklín sem viðbótarmeðferð eða ekki. Aðalmæliaðferð til að ákvarða HER2 jákvæðni í þessari grundvallar- rannsókn var mótefnalitun vefja (immunohistochemistry (IHC)). Lítill hluti sjúklinganna var mældur með því að nota „fluorescence in-situ hybridization” (FISH). Í þessari rannsókn höfðu

87% sjúklinganna sjúkdóm sem var IHC 3+ og 95% sjúklinganna sem voru þátttakendur voru með sjúkdóm sem var IHC 3+ og/eða FISH jákvæður. Niðurstöður um virkni eru dregnar saman í eftirfarandi töflu:

Kennistærð

 

Dócetaxel ásamt trastuzumabi 1

 

Dócetaxel1

 

 

n = 92

 

n = 94

Hlutfall svörunar

 

61%

 

34%

(95% CI)

 

(50-71)

 

(25-45)

Miðgildi þess tíma sem svörun

 

 

 

 

varir (mánuðir)

 

11,4

 

5.1

(95% CI)

 

(9,2-15,0)

 

(4,4-6,2)

Miðgildi TTP (mánuðir)

 

10,6

 

5,7

(95% CI)

 

(7,6-12,9)

 

(5,0-6,5)

Miðgildi lifunar (mánuðir)

 

30,52

 

22,12

(95% CI)

 

(26,8-ne)

 

(17,6-28,9)

TTP = time to progression= tími þar til sjúkdómur versnar; „ne” táknar að ekki var hægt að meta

niðurstöðu eða hún hafði ekki enn náðst.

 

1Greining að fullu ákveðin („intent-to-treat“)

 

2Áætlað miðgildi lifunar

 

 

 

Dócetaxel gefið ásamt capecítabíni

 

 

 

Gögn úr einni 3. stigs klínískri, fjölsetra, samanburðarrannsókn með slembivali

tyður notkun

 

markaðsleyfi

dócetaxels ásamt capecítabíni til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er

staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við ann rri krabbameinslyfjameðferð, þar með talið antrasýklíni. Í þessari rannsó n voru 255 sjúklingar, sem valdir voru með slembivali, meðhöndlaðir með dócetaxeli (75 mg/m2 vo u gefin með innrennsli í

bláæð á 1 klst. á 3 vikna fresti) og capecítabíni (1.250 mg/m2 tvisvar sinnum á dag í 2 vikur og síðan

var 1 viku hvíld). 256 sjúklingar, sem valdir voru með slembivali, voru meðhöndlaðir með dócetaxeli einu sér (100 mg/m voru gefin með innrennsli í bláæð á 1 klst. á 3 vikna fresti). Þeir sem voru í

capecítabín) samanborið við 352 daga (dócetaxel eittmeðsér). Heildarsvörunartíðni í þýðinu sem var allt slembivalið (að mati rannsakanda) var 41,6% (dócetaxel + capecítabín) samanborið við 29,7% (dócetaxel eitt sér); p = 0,0058. Sá tími sem leið þar til sjúkdómurinn versnaði var lengri hjá þeim,

dócetaxel + capecítabín hópnum lifðu lengur (p = 0,0126). Miðgildi lifunar var 442 dagar (dócetaxel +

sem voru í dócetaxel + capecítabín hópnum (p < 0,0001). Miðgildi þess tíma þar til sjúkdómurinn

versnaði var 186 dagar (dócetaxel + capecítabín) samanborið við 128 daga (dócetaxel eitt sér).

Lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð (Non-Small Cell Lung Cancer)

ekki

lengur

Sjúklingar sem hafa áður v rið meðhöndlaðir með krabbameinslyfjum með eða án geislameðferðar

Í 3. stigs rannsókn, semerg ð var á sjúklingum sem höfðu áður fengið meðferð, var sá tími sem leið þar

til sjúkdómurinn versnaði (12,3 vikur samanborið við 7 vikur) sem og heildarlíftími marktækt lengri hjá þeim semLyfiðge var dócetaxel 75 mg/m2 samanborið við þá sem fengu bestu stuðningsmeðferð. Eins árs lifun þeirra sem fengu dócetaxel var marktækt lengri (40%) en þeirra sem fengu bestu stuðningsmeðferð (16%). Sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með 75 mg/m2 af dócetaxeli notuðu minna af verkjalyfjum af morfínflokki (p < 0,01), öðrum verkjalyfjum en af morfínflokki (p < 0,01), öðrum sjúkdómstengdum lyfjum (p = 0,06) og geislameðferð (p < 0,01) samanborið við þá sem fengu bestu stuðningsmeðferð.

Hjá þeim sjúklingum sem hægt var að meta var heildarsvörunartíðni 6,8% og miðgildi svörunarlengdar var 26,1 vika.

Dócetaxel gefið ásamt platínusamböndum hjá sjúklingum sem hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum

Í 3. stigs rannsókn var 1.218 sjúklingum með IIIB eða IV stigs óskurðtækt lungnakrabbamein sem ekki er af smáfrumugerð og KPS 70% eða hærri og sem höfðu ekki áður fengið krabbameinslyfjameðferð við þessu ástandi, skipt með slembivali og gefið dócetaxel (T) 75 mg/m2 með innrennsli á 1 klst. sem var strax fylgt eftir með cisplatíni (Cis) 75 mg/m2 gefnu á 30-60 mínútum á þriggja vikna fresti (TCis); dócetaxel 75 mg/m2 gefið með innrennsli á 1 klst. ásamt karbóplatíni (AUC 6 mg/ml.mín.) gefnu á 30-60 mínútum á 3 vikna fresti, eða gefið var vínórelbín (V) 25 mg/m2 á

6-10 mínútum daga 1, 8, 15, 22 og fylgt eftir með cisplatíni 100 mg/m2 sem gefið var fyrsta dag hverrar meðferðarlotu og endurtekið á 4 vikna fresti (VCis).

Upplýsingar um lifun, miðgildi tíma þar til sjúkdómurinn versnaði og svörunarhlutfall fyrir tvo arma rannsóknarinnar sjást í töflunni hér að neðan:

 

TCis

VCis

Tölfræðileg greining

 

n = 408

n = 404

 

Heildarlifun

 

 

 

(Aðalendapunktur):

 

 

 

Miðgildi lifunar (mánuðir)

11,3

10,1

Áhættuhlutfall: 1,122

1-árs lifun (%)

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Munur á meðferð: 5,4%

2-ára lifun (%)

[95% CI: -1,1; 12,0]

Munur á meðferð: 6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

Miðgildi þess tíma þar til

 

 

 

sjúkdómurinn versnaði (vikur):

22,0

23,0

Áhættuh utfall: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Heildarhlutfall svörunar (%):

31,6

24,5

Munur á meðferð: 7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

Auka endapunktar náðu til breytinga á verkjum, heildarbreytingamarkaðsleyfiá lífsgæðum samkvæmt EuroQoL-

*: Leiðrétt með tilliti til margfalds samanburðar og breytt vegna lags iptingarþátta (stig sjúkdóms og meðferð), grundvallað á sjúklingum sem unnt var að leggja mat á.

Hvorki var hægt að sanna jafngilda né betri verkun meðmeðnotkun dócetaxels og karbóplatíns saman í samanburði við viðmiðunarmeðferð með VCis (vínórelbín og cisplatín).

5D, einkennakvarða lungnakrabbameins (Lung Cancer Symptom Scale) og breytinga á Karnosfky

heilsukvarða (KPS). Niðurstöður þessara endapunkta voru til stuðnings niðurstöðum aðalendapunkts.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

 

Öryggi og verkun dócetaxels sem gef ð er ásamt prednisóni eða prednisólóni sjúklingum með

 

lengur

krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svara ekki andhormónameðferð, var metin í

3. stigs fjölsetra rannsókn m ð slembivali. Alls var 1.006 sjúklingum með KPS ≥ 60 skipt með

slembivali í eftirfarandi m ðf rðarhópa:

ekki

 

• Dócetaxel 75 mg/m2 g fið á 3 vikna fresti í 10 skipti.

• Dócetaxel 30 mg/m2 g fið vikulega fyrstu 5 vikurnar á 6 vikna tímabili í 5 skipti.

er

 

• Mítoxantrón 12 mg/m2 gefið á 3 vikna fresti í 10 skipti.

Sjúklingar, semLyfiðfengu dócetaxel á þriggja vikna fresti, sýndu marktækt lengri heildarlifun samanborið við þá sem voru meðhöndlaðir með mítoxantróni. Aukning á lifun sem sást hjá þeim hópi sem fékk

Allir 3 meðferðarhóparnir fengu samtímis 5 mg af prednisóni eða prednisólóni tvisvar sinnum á dag.

dócetaxel vikulega var ekki tölfræðilega marktæk í samanburði við þá sem fengu mítoxantrón. Endapunktar verkunar hjá þeim sem fengu dócetaxel í samanburði við viðmiðunarhópana eru dregnir saman í eftirfarandi töflu:

Endapunktur

Dócetaxel gefið á 3

Dócetaxel gefið

Mítoxantrón gefið á 3

 

vikna fresti

vikulega

vikna fresti

Fjöldi sjúklinga

Miðgildi lifunar (mánuðir)

18,9

17,4

16,5

95% CI

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Áhættuhlutfall

0,761

0,912

--

95% CI

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

p-gildi†*

0,0094

0,3624

--

Kirtilkrabbamein í maga

Endapunktur

Dócetaxel gefið á 3

Dócetaxel gefið

Mítoxantrón gefið á 3

 

vikna fresti

vikulega

vikna fresti

Fjöldi sjúklinga

PSA**, hlutfall svörunar (%)

45,4

47,9

31,7

95% CI

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

p-gildi*

0,0005

<0,0001

--

Fjöldi sjúklinga

Verkir, hlutfall svörunar (%)

34,6

31,2

21,7

95% CI

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

p-gildi*

0,0107

0,0798

--

Fjöldi sjúklinga

Æxli, hlutfall svörunar (%)

12.1

8,2

6,6

95% CI

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

p-gildi*

0,1112

0,5853

--

†Lagskipt log-rank próf

 

markaðsleyfi

*Mörk tölfræðilegrar marktækni = 0,0175

 

 

**PSA: Sértækur mótefnavaki blöðruhálskirtils

Í ljósi þess að vikuleg gjöf dócetaxels sýnir lítils háttar meira öryggi en gjöf dócetaxels á 3 vikna fresti, er hugsanlegt að gjöf dócetaxels vikulega sé ákjósanlegri fyrir ákve na sjúklinga.

Enginn tölfræðilegur munur kom í ljós á milli hópanna hvað varðar lífsgæði.

Fjölsetra, opin rannsókn með slembivali var gerð til aðmeðmeta öryggi og verkun dócetaxels við meðferð

á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga með meinvörpum, þar með talið kirtilkrabbamein á mótum

maga og vélinda, sem höfðu ekki áður fengið meðferð eð krabbameinslyfjum við sjúkdómi með

meinvörpum. Alls voru 445 sjúklingar, sem voru með KPS > 70, meðhöndlaðir annað hvort með dócetaxeli (T) (75 mg/m2 á degi 1) ásamtlengurcisplatíni (C) (75 mg/m2 á degi 1) og 5-flúoróúrasíli (F)

(750 mg/m2 á dag í 5 daga) eða með cisplatíni (100 mg/m2 á degi 1) og 5-flúoróúrasíli (1.000 mg/m2 á

dag í 5 daga). Lengd meðferðarlotu var 3 vikur fyrir þá sem fengu TCF og 4 vikur fyrir þá sem fengu

CF. Miðgildi þess fjölda meðferðarlotna s m gefnar voru sjúklingum var 6 (á bilinu 1-16) hjá þeim

sem fengu TCF samanborið við 4 (á b linu 1-12) hjá þeim sem fengu CF. Tíminn þar til sjúkdómurinn

versnaði (TTP) var aðalendapun tur. Hættan á því að sjúkdómurinn versnaði minnkaði um 32,1% og

tengdist marktækt lengri TTP (p = 0,0004) í TCF- hópnum. Heildarlifun var einnig marktækt lengri

(p = 0,0201) sem var mei i ekkií TCF-hópnum og hætta á dauðsfalli minnkaði um 22,7%. Niðurstöður

verkunar eru dregnar saman í eftirfarandi töflu:

 

 

 

er

 

 

 

Verkun dócetaxels v meðferð sjúklinga með kirtilkrabbamein í maga

 

 

 

 

 

 

Endapunktur

TCF

 

CF

Lyfið

n = 221

 

n = 224

Miðgildi TTP (mánuðir)

5,6

 

3,7

(95% CI)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

Áhættuhlutfall

 

1,473

(95% CI)

(1,189-1,825)

*p-gildi

 

0,0004

Miðgildi lifunar (mánuðir)

9,2

 

8,6

(95% CI)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

2 ára áætlun (%)

18,4

 

8,8

Áhættuhlutfall

 

1,293

(95% CI)

(1,041-1,606)

*p-gildi

 

0,0201

Endapunktur

TCF

 

CF

 

n = 221

 

n = 224

Heildarhlutfall svörunar (CR+PR) (%)

36,7

 

25,4

p-gildi

 

0,0106

Versnun sjúkdóms miðað við besta heildarhlutfall

16,7

 

25,9

svörunar (%)

 

 

 

* Ólagskipt raðprófanaskrá

 

 

 

Við greiningar á undirhópum miðað við aldur, kyn og kynþátt var útkoman ávallt betri hjá þeim sem voru í TCF-hópnum samanborið við þá sem voru í CF-hópnum.

Greining á lifun miðað við miðgildi þess tíma sem eftirfylgni stóð sem var 41,6 mánuðir leiddi ekki lengur í ljós tölfræðilega marktækan mun enda þótt útkoman væri ávallt betri hjá þeim sem voru í meðferð með TCF og sýndi að ávinningur af TCF umfram CF sést greinilega á milli 18 og 30 mánaða eftirfylgni.

Á heildina litið bentu lífsgæði (QoL) og klínískur ávinningur ávallt til bóta fyrir TCF-hópinn. Hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir með TCF leið lengri tími að 5% greinilegri v rsnun almennrar heilsu miðað við spurningalista QLQ-C30 (p = 0,0121) og lengri tími leið þar til þeim hafði greinilega versnað miðað við Karnofsky heilsukvarða (KPS) (p = 0,0088) samanborið við sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með CF.

Krabbamein á höfði og hálsi

 

 

 

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og geislameðferð í kjölfarið (TAX 323)

 

 

 

markaðsleyfi

Öryggi og verkun dócetaxels við upphafsmeðferð hjá sjúklingum með flöguþekjukrabbamein á höfði

 

 

með

 

og hálsi (SCCHN) var metið í III. stigs, fjölsetra, opinni, sl mbivals rannsókn (TAX 323). Í þeirri rannsókn var 358 sjúklingum, með óskurðtækt, staðbundið langt gengið krabbamein á hálsi og höfði og WHO frammistöðumat 0 eða 1, skiptlengurí tvo meðfe ðararma með slembivali. Sjúklingar í dócetaxel arminum fengu dócetaxel (T) 75 mg/m2, síðan cisplatíni (P) 75 mg/m2 og í kjölfarið 750 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðu u innrennsli í 5 sólarhringa. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í 4 meðferðarlotum, svo framarlega sem það mátti að minnsta kosti merkja smá svörun (≥ 25% minnkun á tvívíddarmælingum á stærð æxlisins) eftir 2 meðferðarlotur. Í lok lyfjameðferðarinnar, eftir lágmarkekki4 v kna hlé og hámark 7 vikna hlé, fengu þeir sjúklingar sem ekki höfðu fengið versnun á sjúkdómi, geislameðferð í 7 vikur samkvæmt gildandi leiðbeiningum á viðkomandi stofnun (TPF/RT). Sjú lingar í samanburðararmi fengu 100 mg/m2 cisplatín (P) og í kjölfarið 1.000 mg/m2erá sóla hring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli í 5 sólarhringa. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í 4 meðferðarlotum, svo framarlega sem það mátti að minnsta kosti merkja smá svörun (≥ 25% minnkun á tvívíddarmælingum á stærð æxlisins) eftir tvær meðferðarlotur.LyfiðÍ lok krabbameinslyfjameðferðarinnar, eftir lágmark 4 vikna hlé og hámark 7 vikna hlé, fengu þeir sjúklingar, sem ekki höfðu fengið versnun á sjúkdómi, geislameðferð í 7 vikur samkvæmt gildandi leiðbeiningum á viðkomandi stofnun (PF/RT). Staðbundin geislameðferð var gefin annað hvort á venjulegan hátt (1,8 Gy-2,0 Gy, einu sinni á dag, fimm daga vikunnar þar til heildarskammtur var 66-70 Gy) eða hraðmeðferð (accelerated) /stórir (hyperfractionated) geislaskammtar (tvisvar á dag, með að minnsta kosti 6 klst. millibili, 5 daga vikunnar). Ráðlagður heildargeislaskammtur í hraðmeðferð var 70 Gy og 74 Gy við háskammtageislameðferð. Heimilt var að fjarlægja æxli með skurðaðgerð eftir krabbameinslyfjameðferðina, hvort sem var fyrir eða eftir geislameðferð. Sjúklingarnir í TPF arminum fengu fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð með ciprófloxasíni 500 mg til inntöku tvisvar á dag í 10 daga sem byrjaði á 5. degi hverrar meðferðarlotu, eða samsvarandi sýklalyfjameðferð. Aðalendapunktur þessarar rannsóknar, lifun án versnunar sjúkdóms, var marktækt lengri í TPF arminum en PF arminum, p = 0,0042 (miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms: 11,4 mánuðir hjá TPF armi og 8,3 mánuðir hjá PF armi) þar sem miðgildi heildareftirfylgnitíma var 33,7 mánuðir. Miðgildi heildarlifunar var einnig marktækt hærra hjá

TPF arminum en hjá PF arminum (miðgildi heildarlifunar: 18,6 mánuðir í TPF arminum á móti

14,5 mánuðum í PF arminum) með 28% lækkun á dánartíðni, p = 0,0128. Niðurstöður um verkun eru sýndar í töflunni hér fyrir neðan:

Verkun dócetaxels í upphafsmeðferð hjá sjúklingum með óskurðtækt staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi. (Greining samkvæmt áætlun– (Intent-to Treat Analysis))

Endapunktur

 

 

 

Dócetaxel + Cis

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

+5-FU

 

n = 181

 

 

 

 

 

n = 177

 

 

 

Miðgildi lifunar án versnunar sjúkdóms (mánuðir)

 

 

11,4

 

 

8,3

(95% CI)

 

 

 

 

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

Aðlagað áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,70

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,55-0,89)

 

*p-gildi

 

 

 

 

0,0042

 

 

Miðgildi lifunartíma (mánuðir)

 

 

18,6

 

 

14,5

(95% CI)

 

 

 

 

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,72

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,56-0,93)

 

**p-gildi

 

 

 

 

0,0128

 

 

Besta heildarhlutfall svörunar við

 

 

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð (%)

 

 

67,8

 

 

53.6

(95% CI)

 

 

 

 

(60,4-74,6)

 

(46.0-61.0)

***p-gildi

 

 

 

 

0.006

 

 

Besta heildarhlutfall svörunar við meðferð samkvæmt

 

 

 

 

 

rannsóknaráætlun [krabbameinslyfjameðferð +/-

 

 

 

 

 

 

geislameðferð] (%)

 

 

 

 

72.3

 

 

58,6

(95% CI)

 

 

 

 

(65.1-78.8)

 

(51,0-65,8)

***p-gildi

 

 

 

 

0,006

 

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

 

Miðgildi tíma sem svörun við

með

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð ± geislameðferð varir

n = 128

 

n = 106

(mánuðir)

 

 

15,7

 

 

11,7

(95% CI)

 

 

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Áhættuhlutfall

 

 

 

 

0,72

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,52-0,99)

 

**p-gildi

 

 

 

 

0,0457

 

 

Áhættuhlutfall undir 1 er dócetaxel + cisplatín +5-FU meðferðinni í vil

 

 

* Cox-módel (aðlagað miðað við frumæxlisstað,lengurklínískan mælikvarða æxlis (T) og eitla (N) og

frammistöðumat á WHO kvarða

 

 

 

 

 

 

** Log-rank próf

 

ekki

 

 

 

 

 

 

*** Chi-square próf

er

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mælistærðir lífsgæ a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sjúklingar sem me höndlaðir voru með TPF urðu fyrir mun minni versnun á lífsgæðum samkvæmt

Lyfið

 

 

 

 

 

 

 

„Global health score” en þeir sem meðhöndlaðir voru með PF (p = 0,01, notast var við EORT QLQ- C30 kvarðann).

Mælistærðir klínísks ávinnings

Útkoma á frammistöðumati á kvarða fyrir höfuð og háls (PSS-HN), kvarði til frekara mats, hannaður til að meta skiljanleika tals, getu til að borða innan um aðra og getu til neyslu almenns mataræðis, var marktækt betri hjá þeim sem höfðu fengið TPF meðferð en hjá þeim sem höfðu fengið PF meðferð.

Miðgildi tíma fram að fyrstu versnun á frammistöðu á WHO kvarða var marktækt lengri í TPF arminum en í PF arminum. Verkjastig á verkjastigskvarða lækkaði til muna í báðum meðferðarörmum, sem benti til viðunandi verkjameðferðar.

Upphafskrabbameinslyfjameðferð og krabbameinslyfja- og geislameðferð í kjölfarið (TAX 324) Öryggi og verkun dócetaxels við upphafsmeðferð hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (SCCHN) var metið í III. stigs, fjölsetra, opinni, slembivals rannsókn (TAX 324). Í þessari rannsókn var 501 sjúklingi, með staðbundið langt gengið krabbamein á hálsi og höfði og WHO frammistöðumat 0 eða 1, skipt í tvo meðferðararma með slembivali. Sjúklingaþýðið samanstóð af sjúklingum með tæknilega óskurðtækan sjúkdóm, sjúklingum þar sem

litlar líkur voru á bata með skurðaðgerð og sjúklingum þar sem stefnt var að varðveislu líffæra. Mat á öryggi og verkun fól eingöngu í sér lifun fram að endapunkti og ekki var haft reglulegt eftirlit með varðveislu líffæra. Sjúklingar í dócetaxel arminum fengu dócetaxel (T) 75 mg/m2 með innrennsli á degi 1, síðan cisplatín (P) 100 mg/m2, gefið sem innrennsli í 30 mínútur til þrjár klst. og í kjölfarið 1.000 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 4. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í 3 meðferðarlotum. Allir sjúklingar sem höfðu ekki versnandi sjúkdóm áttu að fá krabbameinslyfja- og geislameðferð (chemoradiotherapy, CRT) samkvæmt rannsóknaráætlun (TPF/CRT). Sjúklingar í samanburðararmi fengu 100 mg/m2 cisplatín (P) gefið sem innrennsli í 30 mínútur til þrjár klst. á degi 1 og í kjölfarið 1.000 mg/m2 á sólarhring af 5-flúoróúrasíli (F), með stöðugu innrennsli frá degi 1 til 5. Þessi meðferð var endurtekin á 3 vikna fresti í

3 meðferðarlotum. Allir sjúklingar sem höfðu ekki versnandi sjúkdóm fengu krabbameinslyfja- og geislameðferð (CRT) samkvæmt rannsóknaráætlun (PF/CRT).

Sjúklingar í báðum meðferðarörmum áttu að fá 7 vikna meðferð með CRT í kjölfar upphafs- krabbameinslyfjameðferðar eftir að liðnar eru að lágmarki 3 vikur og að hámarki 8 vikur frá því að síðasta meðferðarlota hófst (dagur 22 til dagur 56 í síðustu meðferðarlotunni). Meðan á geislameðferð stóð var karbóplatín (AUC 1,5) gefið vikulega sem innrennsli á einni klst., ekki voru ge n r fleiri en

7 skammtar. Geislunin var gefin með háspennutæki (megavoltage equipment) einu sinni á dag (2 Gy á dag, 5 daga vikunnar í 7 vikur, heildarskammtur 70-72 Gy). Heimilt var að skera upp á frumæxlisstað (primary site) og/eða hálsi hvenær sem var eftir CRT. Allir sjúklingarnir í dócetaxel arminum fengu fyrirbyggjandi sýklalyfjameðferð. Aðalendapunktur þessarar rannsóknar, heildarlifun, var marktækt lengri (log-rank próf, p = 0,0058) hjá þeim sem fengu dócetaxel en PF rminum (miðgildi heildarlifunar: 70,6 mánuðir hjá TPF armi og 30,1 mánuðir hjá PF a mi) með 30% lækkun á dánartíðni borið saman við PF (áhættuhlutfall (HR) = 0,70, 95% öryggismörk (CI) = 0,54-0,90) þar sem miðgildi heildareftirfylgnitíma var 41,9 mánuðir. Annar endapunktur, lifun án versnunar, sýndi 29% lægri líkur

á versnun eða dauðsfalli og 22 mánaða lengri lifun án versnunar (35 mánuðir fyrir TPF og 13,1 fyrir

 

 

 

 

 

 

markaðsleyfi

PF). Þetta var einnig tölfræðilega marktækt með áhættuhlutfall 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank próf

p = 0,004. Niðurstöður um verkun eru sýndar í töflunni hér fyrir neðan:

 

Verkun dócetaxels í upphafsmeðferð hjá sjúklingum

eð staðbundið, langt gengið

 

 

 

 

 

 

 

með

 

flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi (Greining samkvæmt áætlun - Intent-to-Treat Analysis)

 

 

 

 

 

 

 

Endapunktur

 

 

 

Dócetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

 

n = 255

 

n = 246

Miðgildi heildarlifunar (mánuðir)

lengur

70,6

 

30,1

(95% CI)

 

 

ekki

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

 

 

 

 

 

Áhættuhlutfall:

 

 

 

0,70

 

(95% CI)

 

 

 

 

(0,54-0,90)

 

*p-gildi

 

 

 

 

0,0058

 

 

 

 

 

 

 

Miðgildi lifunar án v rsnunar sjúkdóms

 

 

 

 

(mánuðir)

 

er

 

 

 

35,5

 

13,1

 

 

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

 

 

 

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

Áhættuhlutfall:

 

 

 

 

0,71

 

(95% CI)

Lyfið

 

 

 

 

(0,56-0,90)

 

**p-gildi

 

 

 

 

0,004

 

 

 

 

 

 

 

Besta heildarhlutfall svörunar við

 

 

 

 

 

krabbameinslyfjameðferð (%)

 

 

71,8

 

64,2

(95% CI)

 

 

 

 

 

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

***p-gildi

 

 

 

 

 

0,070

 

Besta heildarhlutfall svörunar við meðferð

 

 

 

 

samkvæmt rannsóknaráætlun

 

 

 

 

 

[krabbameinslyfjameðferð +/-

 

 

 

 

 

geislameðferð] (%)

 

 

 

 

76,5

 

71,5

(95% CI)

 

 

 

 

 

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

***p-gildi

 

 

 

 

 

0,209

 

Áhættuhlutfall undir1 er dócetaxel + cisplatín +flúoróúrasíl meðferðinni í vil

* Óleiðrétt log-rank próf

**Óleiðrétt log-rank próf, ekki leiðrétt fyrir endurteknum samanburðum (multiple comparions)

***Chi-square próf, ekki leiðrétt fyrir endurteknum samanburðum (multiple comparions)

NA: Á ekki við

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf dócetaxels hafa verið rannsökuð hjá krabbameinssjúklingum eftir gjöf 20-115 mg/m2 í 1. stigs rannsóknum. Lyfjahvörf dócetaxels eru ekki skammtaháð og samrýmast þriggja hólfa lyfjahvarfalíkani með helmingunartíma 4 mín., 36 mín. og 11,1 klst. fyrir α-, β- og γ-fasana. Síðbúni

fasinn er að hluta til vegna þess hversu flæði dócetaxels frá útlægum líkamshlutum er tiltölulega hægt.

Dreifing

esterhópsins fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímkerfisins. Innan markaðsleyfi7 daga höfðu 6% af geislamerktu efni

Eftir gjöf 100 mg/m2

dócetaxels með innrennsli á einni klst. mældist hámarksþéttni í plasma 3,7 μg/ml

og var AUC 4,6 klst.

μg/ml. Meðalgildi fyrir heildarúthreinsun var 21 l/klst./m2 og f rir stöðugt

dreifingarrúmmál 113 l. Mismunur heildarúthreinsunar milli einstaklinga er allt að 50%. Dócetaxel er > 95% bundið plasmapróteinum.

Brotthvarf

Gerð hefur verið rannsókn með 14C-merktu dócetaxeli á þremur sjúklingum með krabbamein. Dócetaxel skildist bæði út í þvagi og hægðum eftir umbrot vegna óbeinnar ildingar tertbútýl-

umbrotsefna, sem eru einnig óvirk. Auk þess skildistmeðút jög lítið magn dócetaxels á óbreyttu formi. Sérstakir sjúklingahópar

skilist út með þvagi og 75% með hægðum. Um 80% af g islamerktu efni höfðu skilist út í hægðum

eftir 48 klst., aðallega í formi eins umbrotsefnis, sem er óvirkt og í minna mæli í formi þriggja annarra

Aldur og kyn

Lyfjahvörf dócetaxels hafa verið safngreind hjá 577 sjúklingum. Lyfjahvarfastuðlar, sem áætlaðir voru

 

 

 

lengur

í líkaninu, voru mjög svipaðir þeim, sem áætlaðir voru í 1. stigs rannsóknum. Lyfjahvörf dócetaxels

eru hvorki háð aldri né kyni sjú lings.

 

Skert lifrarstarfsemi

er

ekki

 

 

 

meðaltali 27% (sjá kafla 4.2).

Hjá örfáum sjúklingum (n = 23), þar sem klínísk efnafræðigögn bentu til þess að lifrarstarfsemi væri lítilsháttar tilLyfiðí me allagi mikið skert (ALT og AST 1,5 falt yfir efri mörkum meðalgilda og alkalískur fosfatasi 2,5 falt yfir efri mörkum meðalgilda) var lækkun á heildarúthreinsun að

Vökvasöfnun

Væg til í meðallagi mikil vökvasöfnun hafði ekki áhrif á úthreinsun dócetaxels, en engar upplýsingar liggja fyrir um úthreinsun hjá sjúklingum með alvarlega vökvasöfnun.

Samtímis meðferð

Doxórúbisín

Þegar doxórúbisín og dócetaxel voru gefin saman hafði dócetaxel hvorki áhrif á úthreinsun doxórúbisíns né á plasmagildi doxórúbisínóls (umbrotsefni doxórúbisíns). Samtímis notkun dócetaxels, doxórúbisíns og cýklófosfamíðs hafði ekki áhrif á lyfjahvörf þeirra.

Prednisón
Engin áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels komu í ljós.

Capecítabín

Í 1. stigs rannsókn þar sem áhrif capecítabíns á lyfjahvörf dócetaxels voru metin og öfugt komu engin áhrif capecítabíns fram á lyfjahvörf dócetaxels (Cmax og AUC) og dócetaxel hafði engin áhrif á lyfjahvörf 5’-DFUR, aðalumbrotsefnis capecítabíns.

Cisplatín

Úthreinsun dócetaxels þegar það er gefið ásamt cisplatíni er svipuð úthreinsun þegar það er gefið eitt sér. Lyfjahvörf cisplatíns þegar það er gefið stuttu eftir dócetaxel innrennsli eru svipuð lyfjahvörfum cisplatíns þegar það er gefið eitt sér.

Cisplatín og 5-flúoróúrasíl

Gjöf dócetaxels ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli hjá 12 sjúklingum með fastaæxli hafði engin áhrif á lyfjahvörf hvers lyfs fyrir sig.

Prednisón og dexametasón

markaðsleyfi

Áhrif prednisóns á lyfjahvörf dócetaxels þegar það er gefið með staðlaðri dexametasón ly jaforgjöf hafa verið rannsökuð hjá 42 sjúklingum.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Krabbameinsvaldandi áhrif dócetaxels hafa ekki verið rannsökuð.

Í ljós hefur komið að dócetaxel veldur stökkbreytingummeðin vitro í smákjarna- (micronucleus) og litningabreytingaprófum (chromosome aberration) í CHO-K1-frumum svo og í in vivo

smákjarnaprófi í músum. Hins vegar leiddi það hvorki til stökkbreytinga í AMES prófi né í lengur

CHO/HGPRT gena stökkbreytingaprófi. Þessar niðu stöður eru í samræmi við lyfjafræðilega verkun dócetaxels.

Aukaverkanir á eistu, sem sést hafa í ran sók um á eiturverkunum hjá nagdýrum, gefa til kynna að dócetaxel geti skert frjósemi karla.

6.

LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1

Hjálparefni

er

ekki

Vatnsfrítt etanól

 

 

 

Pólýsorbat 80

 

 

Sítrónusýra (til að stilla pH)

 

6.2

Lyfið

 

 

Ósamrýmanleiki

 

Ekki má blanda þessu lyfi saman við önnur lyf en þau sem nefnd eru í kafla 6.6.

6.3 Geymsluþol

Órofið hettuglas 12 mánuðir

Eftir að hettuglasið hefur verið rofið

Hvert hettuglas er einnota og á að nota strax eftir að það hefur verið rofið. Ef það er ekki notað strax eru geymslutími og skilyrði á ábyrgð notanda.

Eftir að lyfinu hefur verið bætt í innrennslispoka

Frá örverufræðilegu sjónarmiði á að þynna lyfið við stýrðar aðstæður að viðhafðri smitgát og nota lyfið strax. Ef lyfið er ekki notað strax eru geymslutími og geymsluskilyrði á ábyrgð notandans.

Dócetaxel innrennslislausnin er stöðug í 6 klst. eftir að lyfinu hefur verið bætt í innrennslispoka sem ekki er úr PVC á þann hátt sem ráðlagður er, sé hún geymd við lægri hita en 25°C. Innrennslislausnina á að nota innan 6 klst. (að meðtöldum 1 klst. innrennslistíma í bláæð).

Að auki hefur verið sýnt fram á eðlisfræðilegan og efnafræðilegan stöðuleika innrennslislausnar, sem útbúin hefur verið á þann hátt sem ráðlagður er, í innrennslispokum sem ekki eru úr PVC, í allt að 48 klst. þegar hún er geymd við hitastig á bilinu 2°C til 8°C.

Dócetaxel innrennslislausn er yfirmettuð og því geta kristallar myndast með tímanum. Ef kristallar koma í ljós má ekki nota lausnina og á að farga henni.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn ljósi.

Um geymsluaðstæður eftir þynningu lyfsins, sjá kafla 6.3.

markaðsleyfi

6.5 Gerð íláts og innihald

 

10 ml glært hettuglas úr gleri af tegund I, með brómóbútýlgú

ítappa og innsigli úr áli og plasthettu

sem hægt er að fletta af, sem inniheldur 4 ml af innrennslisþykkni, lausn.

Askja með 1 hettuglasi eða 5 hettuglösum.

með

 

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Docetaxel Mylan er frumueyðandi efni og eins og önnur lyfjaefni sem eru hugsanlega eitruð, skal

 

lengur

gæta varúðar við meðhöndlun og blöndun Docetaxel Mylan lausna. Mælt er með notkun

hlífðarhanska.

ekki

 

Ef Docetaxel Mylan þykkni eða lausn kemst í snertingu við húð skal samstundis þvo hana vandlega

með sápu og vatni.

er

Lyfið

Ef Docetaxel Mylan þykkni eða lausn kemst í snertingu við slímhúð skal samstundis skola vandlega með vatni.

Undirbúningur lyfjagjafar í bláæð

Blöndun innrennslislausnar

Það getur verið nauðsynlegt að nota fleiri en eitt hettuglas til að fá þann skammt sem sjúklingur þarf.

Dragið með smitgátt upp það rúmmál af lausn sem inniheldur 20 mg/ml af dócetaxeli, sem svarar til skammtsins sem sjúklingurinn þarf í mg, úr viðeigandi fjölda hettuglasa, með kvörðuðum sprautum með 21G nál. Fyrir einn 140 mg skammt af dócetaxeli þarf t.d. 7 ml af dócetaxel innrennslisþykkni, lausn.

Dælið rúmmálinu sem þarf af innrennslisþykkni, lausn í 250 ml innrennslispoka eða flösku sem inniheldur annað hvort 5% glúkósalausn eða 9 mg/ml (0,9%) natríumklóríðlausn. Ef nota þarf skammt sem er hærri en 190 mg af dócetaxeli, skal nota meira rúmmál af innrennslislausninni þannig að styrkur dócetaxels fari ekki yfir 0,74 mg/ml.

Blandið í innrennslispokanum eða flöskunni með höndunum með því að velta þeim.

Lausnina í innrennslispokanum skal nota innan 6 klukkustunda við lægri hita en 25°C og eðlileg birtuskilyrði, þ.m.t. innrennslið í sjúklinginn sem tekur eina klukkustund.

Eins og við á um öll önnur lyf sem gefin eru í æð á að skoða Docetaxel Mylan innrennslislausn fyrir notkun og fleygja lausnum með útfellingum.

Farga skal öllum lyfjaleifum eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Mylan S.A.S.

117 allée des parcs

68900 Saint Priest Frakkland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/11/748/003 - 1 hettuglasmarkaðsleyfi EU/1/11/748/004 - 5 hettuglös

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 31. janúar 2012með

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru b rtarlengurá vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

 

ekki

Lyfið

er

 

1. HEITI LYFS

Docetaxel Mylan 200 mg/10 ml innrennslisþykkni, lausn

2. INNIHALDSLÝSING

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 20 mg af dócetaxeli (vatnsfríu). Eitt hettuglas með 10 ml af þykkni inniheldur 200 mg af dócetaxeli.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver ml af innrennslisþykkni, lausn inniheldur 395 mg af vatnsfríu etanóli.

Eitt hettuglas með 10 ml af þykkni inniheldur 3,95 g af vatnsfríu etanóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

 

markaðsleyfi

3.

LYFJAFORM

 

Innrennslisþykkni, lausn (sæft þykkni).

 

Þykknið er fölgult til gulbrúnt.

 

4.

KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

með

 

4.1

Ábendingar

 

 

 

 

Brjóstakrabbamein

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni og cýklófosfamíði er ætlað sem viðbótarmeðferð hjá sjúklingum

með:

 

 

 

lengur

 

 

 

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem breiðst hefur til eitla (node-positive)

 

skurðtækt brjóstakrabbamein sem hefur ekki breiðst út til eitla (node-negative)

 

 

 

ekki

 

Þegar um er að ræða sjúklinga með skurðtækt brjóstakrabbamein án meins í eitlum ætti að takmarka

viðbótarmeðferð við sjúklinga sem uppfylla skilyrði fyrir því að fá krabbameinslyfjameðferð

 

 

er

 

 

samkvæmt alþjóðlega viðurkenndum staðli varðandi fyrstu meðferð við brjóstakrabbameini sem

greinst hefur á rumstigi (sjá kafla 5.1).

 

Lyfið

 

 

 

Docetaxel Mylan ásamt doxórúbisíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið (locally advanced) eða með meinvörpum og hafa ekki áður fengið meðferð með frumudrepandi lyfjum við þessum sjúkdómi.

Docetaxel Mylan eitt sér er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín eða alkýlerandi lyf ættu að hafa verið meðal lyfja í fyrri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt trastuzumabi er ætlað til meðferðar á sjúklingum með brjóstakrabbamein með meinvörpum þegar æxlin yfirtjá HER2 og þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Krabbamein á höfði og hálsi

Docetaxel Mylan ásamt capecítabíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með langt gengið brjóstakrabbamein sem er staðbundið eða með meinvörpum þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð. Antrasýklín ætti að hafa verið meðal lyfja í fyrri lyfjameðferð.

Lungnakrabbamein, sem er ekki af smáfrumugerð

Docetaxel Mylan er ætlað til meðferðar hjá sjúklingum með langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar ekki hefur fengist svörun við annarri krabbameinslyfjameðferð.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni er ætlað til meðferðar á sjúklingum með óskurðtækt, langt gengið lungnakrabbamein, sem er staðbundið eða með meinvörpum og er ekki af smáfrumugerð, þegar þeir hafa ekki áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við þessum sjúkdómi.

Blöðruhálskirtilskrabbamein

Docetaxel Mylan ásamt prednisóni eða prednisólóni er ætlað tilmarkaðsleyfimeðferðar á sjúklingum með

krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum, sem svara ekki andhormónameðf rð (hormone refractory metastatic cancer).

Kirtilkrabbamein í maga

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli er ætlað til meðfe ðar á sjúklingum með kirtilkrabbamein í maga með meinvörpum, þar með talið kirtilkrabb mein á mótum maga og vélinda, sem ekki hafa áður fengið meðferð með krabbameinslyfjum við sjúkdómi með meinvörpum.

Docetaxel Mylan ásamt cisplatíni og 5-flúoróúrasíli ermeðætlað til upphafsmeðferðar hjá sjúklingum með staðbundið, langt gengið flöguþekjukrabbamein á höfði og hálsi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Notkun dócetaxels skal bundin við krabbameinsdeildir þar sem sérþekking á notkun

 

 

 

lengur

krabbameinslyfja er fyrir hendi og á aðeins að gefa lyfið undir yfirumsjón lækna, sem hafa sérstaka

þjálfun í krabbameinslyfjameðferð (sjá kafla 6.6).

Ráðlagður skammtur:

er

ekki

 

Við meðferð á brjóstakrabbameini, lungnakrabbameini, sem er ekki af smáfrumugerð, krabbameini í

Lyfið