Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Duavive (oestrogens conjugated / bazedoxifene) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G03CX

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsDuavive
ATC-kóðiG03CX
Efnioestrogens conjugated / bazedoxifene
FramleiðandiPfizer Limited

1.HEITI LYFS

DUAVIVE 0,45 mg/20 mg töflur með breyttan losunarhraða

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla með breyttan losunarhraða inniheldur 0,45 mg af samtengdum estrógenum og bazedoxífenasetat sem jafngildir 20 mg af bazedoxífeni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver tafla með breyttan losunarhraða inniheldur 96,9 mg af súkrósa (inniheldur 0,7 mg af súkrósa sem súkrósaeinpalmítat), 59,8 mg af laktósa (sem einhýdrat) og 0,2 mg af fljótandi maltitóli.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Tafla með breyttan losunarhraða.

Bleik, 12 mm sporöskjulaga tafla með breyttan losunarhraða og „0.45/20“ prentað á aðra hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

DUAVIVE er ætlað:

Til meðferðar við einkennum estrógenskorts eftir tíðahvörf hjá konum með leg (þegar liðnir eru að minnsta kosti 12 mánuðir frá síðustu tíðablæðingum) sem ekki hentar að veita meðferð sem inniheldur prógestín.

Reynslan af meðferð hjá konum eldri en 65 ára er takmörkuð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Í upphafi meðferðar, svo og við áframhaldandi meðferð við einkennum eftir tíðahvörf, á að nota minnsta skammt sem verkar í sem skemmstan tíma (sjá einnig kafla 4.4).

Ráðlagður skammtur af DUAVIVE er 0,45 mg af samtengdum estrógenum (conjugated oestrogens, CE) og 20 mg af bazedoxífeni sem ein tafla til inntöku, einu sinni á sólarhring.

Ef tafla gleymist á að taka hana um leið og sjúklingurinn man eftir því. Síðan skal halda meðferð áfram eins og áður. Ef fleiri en ein tafla hefur gleymst skal aðeins taka síðustu töfluna; sjúklingurinn á ekki að taka tvöfaldan skammt til að bæta upp fyrir töflur sem hafa gleymst.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

DUAVIVE hefur ekki verið rannsakað hjá konum eldri en 75 ára. Samkvæmt fyrirliggjandi gögnum er ekki nauðsynlegt að aðlaga skammta á grundvelli aldurs (sjá kafla 5.2). Takmörkuð reynsla er af meðferð hjá konum eldri en 65 ára.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf CE/bazedoxífens hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Því er ekki mælt með notkun hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun CE/bazedoxífens hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki má nota lyfið hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Börn

Notkun DUAVIVE á ekki við hjá börnum.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

DUAVIVE má taka á hvaða tíma dags sem er, án tillits til máltíða (sjá kafla 5.2). Gleypa skal töflurnar í heilu lagi.

4.3Frábendingar

-Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

-Þekkt brjóstakrabbamein, fyrri saga eða grunur um brjóstakrabbamein.

-Þekkt, fyrri saga eða grunur um illkynja estrógenháð æxli (t.d. legslímukrabbamein).

-Blæðingar frá kynfærum af óþekktum orsökum.

-Ómeðhöndlaður ofvöxtur legslímu.

-Bláæðasegarek eða saga um slíkt (t.d. segamyndun í djúpbláæðum, lungnasegarek og segamyndun í sjónhimnubláæð).

-Þekkt segamyndunarhneigð (t.d. skortur á C-próteini, S-próteini eða andtrombíni, sjá kafla 4.4).

-Virkt segarek eða saga um segarek í slagæðum (t.d. hjartadrep eða heilablóðfall).

-Bráður lifrarsjúkdómur eða saga um lifrarsjúkdóm ef niðurstöður prófa á lifrarstarfsemi eru ekki orðnar eðlilegar aftur.

-DUAVIVE er aðeins ætlað til notkunar hjá konum eftir tíðahvörf og konur á barneignaraldri mega ekki nota lyfið (sjá kafla 4.6 og 5.3).

-Porfýría.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Meðferð með DUAVIVE vegna einkenna eftir tíðahvörf skal aðeins hefja vegna einkenna sem hafa óæskileg áhrif á lífsgæði. Í öllum tilvikum skal leggja nákvæmt mat á áhættu og ávinning að minnsta kosti árlega og halda meðferðinni áfram aðeins í þann tíma sem ávinningurinn vegur þyngra en áhættan.

Konur sem taka DUAVIVE skulu ekki taka prógestín, viðbótarestrógen eða lyf sem hafa sértæka verkun á estrógenviðtaka (SERM).

DUAVIVE hefur ekki verið rannsakað sem meðferð á snemmkomnum tíðahvörfum.

Læknisskoðun/eftirlit

Áður en meðferð með DUAVIVE hefst eða er hafin að nýju skal taka niður nákvæma sjúkrasögu og fjölskyldusögu. Taka skal mið af læknisskoðun (þ. á m. kven- og brjóstaskoðun) sem og frábendingum og varnaðarorðum við notkun lyfsins. Mælt er með reglulegu eftirliti meðan á meðferð stendur og skal tíðni og eðli þess ákvarðað fyrir hverja konu fyrir sig. Ráðleggja á konum um hvaða breytingum á brjóstum þær eigi að skýra lækninum eða hjúkrunarfræðingi frá (sjá „Brjóstakrabbamein“ hér á eftir). Rannsóknir, þ.m.t. viðeigandi myndgreiningarrannsóknir, t.d. brjóstamyndataka, skulu framkvæmdar í samræmi við viðteknar skimunaraðferðir og sniðnar að klínískum þörfum hvers einstaklings.

Aðstæður þegar þörf er fyrir náið eftirlit

Ef einhverjir eftirtalinna sjúkdóma eru eða hafa verið til staðar áður og/eða hafa versnað á meðgöngu eða við fyrri hormónameðferð, skal hafa náið eftirlit með sjúklingi. Hafa skal hugfast að þessir sjúkdómar geta komið upp á ný eða versnað meðan á meðferð með DUAVIVE stendur, sérstaklega:

-Sléttvöðvaæxli (sléttvöðvahnútar í legi) eða legslímuvilla

-Áhættuþættir segareks (sjá hér á eftir)

-Áhættuþættir estrógenháðra æxla, t.d. 1. stigs arfgengi brjóstakrabbameins

-Háþrýstingur

-Lifrarsjúkdómar (t.d. kirtilæxli í lifur)

-Sykursýki með eða án æðasjúkdóma

-Gallsteinar

-Mígreni eða (svæsinn) höfuðverkur

-Rauðir úlfar

-Saga um ofvöxt í legslímu (sjá hér á eftir)

-Flogaveiki

-Astmi

-Ístaðshersli (otosclerosis)

Aðstæður þegar meðferð skal tafarlaust hætt

Hætta skal meðferð ef fram kemur frábending (t.d. bláæðasegarek, heilablóðfall eða þungun) og við eftirfarandi aðstæður:

-Gula eða skert lifrarstarfsemi

-Veruleg hækkun blóðþrýstings

-Nýtilkominn höfuðverkur sem líkist mígreni

Ofvöxtur legslímu og krabbamein

Hjá konum með leg er aukin hætta á ofvexti legslímu og krabbameini þegar estrógen eru gefin ein og sér í langan tíma. Greint hefur verið frá á bilinu 2- til 12-falt meiri hættu á legslímukrabbameini hjá þeim sem nota eingöngu estrógen samanborið við þær sem ekki nota estrógen, háð meðferðarlengd og estrógenskammti. Aukna hættan getur varað í a.m.k. 10 ár eftir að meðferð er hætt. Konur sem taka DUAVIVE ættu ekki að taka viðbótarestrógen, þar sem það getur aukið hættuna á ofvexti legslímu og legslímukrabbameini.

Bazedoxífenið í DUAVIVE dregur úr hættu á ofvexti legslímu, sem getur verið undanfari legslímukrabbameins.

Milliblæðingar og blettablæðingar geta komið fram meðan á meðferð stendur. Ef milliblæðingar og blettablæðingar koma fram eftir að meðferð hefur staðið í nokkurn tíma eða halda áfram eftir að meðferð hefur verið hætt skal rannsaka ástæður þess, sem getur falið í sér töku vefjasýnis úr legslímu til þess að útiloka illkynja sjúkdóm í legslímu.

Brjóstakrabbamein

Heildarvísbendingar benda til hugsanlega aukinnar hættu á brjóstakrabbameini hjá konum sem nota estrógen eingöngu og sem er háð lengd meðferðar.

Rannsókn WHI (Women’s Health Initiative) sýndi ekki fram á aukna hættu á brjóstakrabbameini hjá konum sem hafa gengist undir legnám og nota estrógen eingöngu.

Í áhorfsrannsóknum hefur verið greint frá lítilsháttar aukinni hættu á brjóstakrabbameini, sem er talsvert minni en sú sem fram kom hjá konum sem nota lyf sem innihalda estrógen og prógestagen (sjá kafla 4.8). Þessi aukna hætta eykst eftir nokkurra ára notkun en lækkar aftur að grunngildi innan nokkurra ára (í mesta lagi fimm) eftir að meðferð er hætt.

Áhrif DUAVIVE á hættu á brjóstakrabbameini eru óþekkt.

Krabbamein í eggjastokkum

Krabbamein í eggjastokkum er mun sjaldgæfara en brjóstakrabbamein.

Faraldsfræðileg gögn úr yfirgripsmikilli safngreiningu benda til örlítið aukinnar hættu fyrir konur, sem nota uppbótarmeðferð með hormónum með estrógeni eingöngu, sem kemur fram innan 5 ára notkunar og minnkar með tímanum eftir að notkun er hætt.

Nokkrar aðrar rannsóknir, þ.m.t. WHI rannsóknin (Women‘s Health Initative Study), benda til þess að notkun samsettrar uppbótarmeðferðar með hormónum geti verið tengd svipaðri eða örlítið minni hættu (sjá kafla 4.8).

Áhrif DUAVIVE á hættu á krabbameini í eggjastokkum eru óþekkt.

Bláæðasegarek (VTE)

Í klínískum rannsóknum með CE/bazedoxífeni hjá konum eftir tíðahvörf, sem stóðu í allt að 2 ár, var greint frá tilfellum bláæðasegareks (sjá kafla 4.8). Ef bláæðasegarek kemur fram eða grunur leikur á því skal tafarlaust hætta meðferð með DUAVIVE.

SERM-lyf (þ.m.t. bazedoxífen) og estrógen auka hvert um sig hættuna á bláæðasegareki (sjá kafla 4.8).

Hormónameðferð tengist 1,3- til 3-faldri hættu á bláæðasegareki (VTE). Meiri líkur eru á slíku á fyrsta ári hormónameðferðar heldur en síðar (sjá kafla 4.8).

Sjúklingar með þekkta segamyndunarhneigð eru í aukinni hættu á bláæðasegareki og hormónameðferð getur aukið áhættuna enn frekar. Þessir sjúklingar mega ekki fá DUAVIVE (sjá kafla 4.3).

Almennt viðurkenndir áhættuþættir bláæðasegareks eru notkun estrógena, hár aldur, meiri háttar skurðaðgerð, langvarandi hreyfingarleysi, offita (BMI > 30 kg/m2), meðganga/tímabil eftir fæðingu, rauðir úlfar og krabbamein. Ekki liggur fyrir samdóma álit um hugsanleg áhrif æðahnúta á bláæðasegarek. Eins og á við um alla sjúklinga sem gengist hafa undir skurðaðgerð skal íhuga fyrirbyggjandi aðgerðir til að koma í veg fyrir bláæðasegarek eftir skurðaðgerð. Ef búist er við langvarandi hreyfingarleysi eftir skurðaðgerð er mælt með að stöðva tímabundið meðferð með DUAVIVE 4 til 6 vikum fyrir aðgerðina. Ekki skal hefja meðferð að nýju fyrr en konan hefur fulla fótavist á ný. Að auki skal ráðleggja konum sem taka DUAVIVE að hreyfa sig reglulega á ferðalögum sem fela í sér langvarandi hreyfingarleysi.

Hjá konum sem ekki hafa sögu um bláæðasegarek, en nákominn ættingi hefur fengið segarek á unga aldri, má bjóða skimun eftir ítarlega ráðgjöf um takmarkanir hennar (með skimun er einungis hægt að greina hluta sjúkdóma sem geta valdið segareki). Ef saman fer greining röskunar sem veldur

tilhneigingu til segamyndunar og blóðsegarekstilvik hjá fjölskyldumeðlimum eða ef röskunin er alvarleg (t.d. skortur á andtrombíni, S-próteini eða C-próteini eða fleiri en ein röskun er til staðar) má ekki veita hormónameðferð.

Hjá konum sem þegar eru á segaleysandi meðferð þarf að meta vandlega ávinning og áhættu af hormónameðferð.

Ef bláæðasegarek kemur fram eftir að meðferð er hafin eða grunur leikur á bláæðasegareki skal tafarlaust hætta notkun DUAVIVE. Konum skal ráðlagt að hafa tafarlaust samband við lækninn ef þær finna fyrir hugsanlegum einkennum segareks (t.d. sársaukafullri bólgu í fótlegg, skyndilegum verk fyrir brjósti eða andnauð).

Kransæðasjúkdómur

Í slembuðum samanburðarrannsóknum hafa ekki komið fram vísbendingar um vörn gegn hjartadrepi hjá konum, hvort sem þær voru með kransæðasjúkdóm fyrir eða ekki, sem fengu meðferð eingöngu með estrógeni. Niðurstöður úr slembuðum samanburðarrannsóknum sýndu ekki fram á aukna hættu á kransæðasjúkdómi hjá konum sem höfðu gengist undir legnám og notuðu estrógen eingöngu.

Heilablóðfall vegna blóðþurrðar

Meðferð með estrógeni eingöngu tengist allt að 1,5-falt aukinni hættu á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar. Hlutfallsleg áhætta breytist ekki með hækkandi aldri eða tíma frá tíðahvörfum. Þar sem grunnhætta á heilablóðfalli er mjög háð aldri eykst heildaráhætta á heilablóðfalli hjá konum sem fá hormónameðferð hins vegar með hækkandi aldri (sjá kafla 4.8).

Áhrif DUAVIVE á hættu á heilablóðfalli eru óþekkt.

Við heilablóðfall, eða ef grunur leikur á því, skal tafarlaust hætta meðferð með DUAVIVE (sjá kafla 4.3).

Aðrir sjúkdómar

-Estrógen geta valdið vökvasöfnun og því skal fylgjast náið með sjúklingum með skerta hjarta- eða nýrnastarfsemi sem fá meðferð með DUAVIVE.

-Fylgjast skal náið með sjúklingum með nýrnabilun á lokastigi, þar sem gert er ráð fyrir aukinni blóðþéttni estrógenhluta DUAVIVE. Ekki er mælt með notkun hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

-Meðan á meðferð með estrógenum stendur skal fylgjast náið með konum sem eru fyrir með hækkaða þríglýseríða, þar sem greint hefur verið frá mjög sjaldgæfum tilvikum um mikla hækkun þríglýseríða í plasma sem leiða til brisbólgu þegar estrógenmeðferð er veitt við þessar aðstæður. Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á CE/bazedoxífeni hjá konum með upphafsgildi þríglýseríðs > 300 mg/dl (> 3,4 mmól/l). Í klínískum rannsóknum sem stóðu í allt að 2 ár var CE/bazedoxífen tengt hækkun á þéttni þríglýseríða í sermi frá upphafsgildi um u.þ.b. 16% í 12. mánuði og 20% í 24. mánuði. Þess vegna skal íhuga að hafa eftirlit árlega með gildum þríglýseríða í sermi.

-Rannsóknir hafa ekki verið gerðar á CE/bazedoxífeni hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2) eða sögu um gallteppugulu (cholestatic jaundice). Umbrot estrógena kunna að vera minnkuð hjá konum með skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar hjá konum með sögu um gallteppugulu í tengslum við fyrri notkun estrógens eða meðgöngu og í tilfelli endurkomu skal hætta notkun DUAVIVE.

-Greint hefur verið frá tilvikum (< 1%) gallblöðrubólgu í klínískum rannsóknum með CE/bazedoxífeni. Greint hefur verið frá 2- til 4-falt aukinni hættu á gallblöðrusjúkdómi sem krefst skurðaðgerðar hjá konum eftir tíðahvörf sem fengu estrógen (sjá kafla 4.8).

-Estrógen auka skjaldvakabindandi glóbúlín (TBG) sem leiðir til aukninnar blóðþéttni skjaldkirtilshormóns, sem mælt er með próteinbundnu joðíði (PBI), T4 gildum (með súlu eða með geislaónæmismælingu) eða T3 gildum (mælt með geislaónæmismælingu). T3 resín upptaka er skert og er afleiðing af hækkun á TBG. Gildi óbundins T4 og óbundins T3 eru óbreytt. Aðrar próteinbindingar í sermi geta verið hækkaðar, t.d. barksterabindandi glóbúlín (CBG) sem veldur aukinni blóðþéttni barkstera og kynhormónabindandi glóbúlín (SHBG) sem veldur aukinni blóðþéttni kynhormóna. Þéttni óbundinna eða líffræðilega virkra hormóna breytist ekki. Önnur plasmaprótein geta aukist (angíotensín/renín hvarfefni, alfa-I-andtrýpsín, cerúlóplasmín).

Hormónameðferð bætir ekki vitræna starfsemi. Vísbendingar eru um aukna hættu á hugsanlegum vitglöpum hjá konum sem hefja samfellda meðferð með estrógeni eingöngu eftir 65 ára aldur.

Áhrif DUAVIVE á hættuna á vitglöpum er óþekkt.

DUAVIVE inniheldur laktósa, súkrósa, glúkósa (í pólýdextrósa og fljótandi maltitóli) og sorbitól (í pólýdextrósa). Sjúklingar með galaktósaóþol, Lapp-laktasaskort, frúktósaóþol, vanfrásog glúkósa og galaktósa eða súkrósa-ísómaltasaþurrð, sem eru sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Niðurstöður úr klínískri milliverkanarannsókn á DUAVIVE og milliverkanarannsóknum á einlyfja meðferð með CE eða bazedoxífeni eru teknar saman hér á eftir.

Samtengd estrógen

In vitro og in vivo rannsóknir hafa sýnt að estrógen eru umbrotin að hluta fyrir tilstilli

cýtókróm P450 ensíma, þar á meðal CYP3A4. Í klínískri rannsókn á milliverkun lyfja kom þó í ljós að endurtekin gjöf 200 mg af ítrókónazóli, sem er öflugur CYP3A4-hemill, hafði óveruleg áhrif á lyfjahvörf CE (samkvæmt mælingum á magni af estróni og equilíni) og bazedoxífens þegar þau voru gefin með einum skammti af 0,45 mg CE/20 mg bazedoxífeni.

Umbrot estrógena geta aukist við samhliða meðferð með lyfjum sem vitað er að hvetja lyfjaumbrot fyrir tilstilli ensíma eins og flogaveikilyf (t.d. fenóbarbítal, fenýtóín og karbamazepín) og sýklalyf (t.d. rífampisín, rífabútín, nevírapín og efavírenz). Rítónavír og nelfínavír, sem venjulega eru þekkt sem öflugir hemlar, geta aftur á móti sýnt hvetjandi eiginleika þegar þau eru notuð samtímis sterahormónum. Jurtalyf sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum) geta hvatt umbrot estrógena. Klínískt séð geta aukin umbrot estrógena leitt til minni verkunar og breytinga á blæðingum frá legi.

Bazedoxífen

Bazedoxífen umbrotnar með úridín tvífosfat glúkúrónósýltransferasa (UGT) ensímum í meltingarvegi og lifur (sjá kafla 5.2). Umbrot bazedoxífens getur aukist við samhliða notkun efna sem vitað er að örva UGT, eins og rífampisín, fenóbarbítal, karbamazepín og fenýtóín, sem getur hugsanlega leitt til lækkunar á almennri þéttni bazedoxífens. Lækkun á bazedoxífenútsetningu getur tengst aukinni hættu á ofvexti í legslímu. Ef milliblæðingar og blettablæðingar koma fram eftir nokkurn tíma á meðferð eða halda áfram eftir að meðferð hefur verið hætt skal rannsaka orsökina, sem getur falið í sér að taka vefjasýni úr legslímhúð til þess að útiloka illkynja breytingar í legslímhúð (sjá kafla 4.4).

Bazedoxífen umbrotnar lítið sem ekkert með cýtókróm P450 (CYP)-tengdu umbroti. Bazedoxífen hefur hvorki örvandi né hamlandi áhrif á starfsemi helstu CYP-ísóensíma og því eru milliverkanir við lyf sem gefin eru samhliða með CYP-tengdu umbroti ólíklegar.

Engar marktækar lyfjahvarfamilliverkanir komu fram milli bazedoxífens og eftirfarandi lyfja: íbúprófens, atorvastatíns og asíþrómýsíns eða sýrubindandi lyfja sem innihalda ál og magnesíumhýdroxíð. Samkvæmt in vitro plasmapróteinbindandi eiginleikum bazedoxífens eru milliverkanir við warfarín, dígoxín eða díazepam ólíklegar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

DUAVIVE er aðeins ætlað til notkunar hjá konum eftir tíðahvörf og konur sem eru þungaðar eða geta orðið þungaðar mega ekki nota lyfið (sjá kafla 4.3). Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um notkun DUAVIVE á meðgöngu. Ef þungun á sér stað meðan á meðferð með DUAVIVE stendur skal tafarlaust hætta notkun lyfsins.

Niðurstöður faraldsfræðilegra rannsókna sem hingað til hafa verið gerðar og skipta máli varðandi útsetningu fósturs fyrir slysni benda ekki til vanskapandi áhrifa eða eiturverkana á fóstur.

Í rannsóknum á kanínum hefur bazedoxífen eitt og sér sýnt fram á eituráhrif á æxlun (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

Brjóstagjöf

Konur sem hafa barn á brjósti mega ekki nota DUAVIVE (sjá kafla 4.3). Ekki er vitað hvort bazedoxífen skilst út í brjóstamjólk hjá konum. Greinanlegt magn estrógena hefur greinst í mjólk mæðra sem fengu CE. Sýnt hefur verið fram á að ef mæðrum með börn á brjósti er gefið estrógen dregur úr magni og gæðum mjólkurinnar.

Frjósemi

Engar dýrarannsóknir hafa verið gerðar til að meta áhrif samsetningar samtengdra estrógena (CE) og bazedoxífens á æxlun.

Rannsóknir með bazedoxífeni hjá rottum hafa sýnt fram á skaðleg áhrif á frjósemi (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhætta fyrir menn er ekki þekkt.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

DUAVIVE hefur lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Í klínískum rannsóknum með einlyfjameðferð með bazedoxífeni var greint frá svefnhöfga sem aukaverkun og því skal greina sjúklingum frá hugsanlegum áhrifum á akstur og notkun véla.

Hjá sjúklingum sem fengu einlyfjameðferð með bazedoxífeni hefur verið greint frá sjónrænum einkennum, svo sem truflun á sjónskerpu eða þokusýn, eftir markaðssetningu. Ef slík einkenni koma fram eiga sjúklingar að forðast akstur eða notkun véla sem krefjast nákvæmrar sjónskynjunar þar til einkenni hafa horfið eða þar til þeir hafa fengið staðfestingu læknis á að slíkt sé óhætt.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi samtengdra estrógena (CE)/bazedoxífens var metið hjá 4.868 konum eftir tíðahvörf sem tóku þátt í fimm 3. stigs rannsóknum. Af þeim fengu 1.585 konur meðferð með 0,45 mg af CE/20 mg af bazedoxífeni og 1.241 fengu lyfleysu. Langtímanotkun samtengdra estrógena/bazedoxífens í allt að 2 ár var metin; 3.322 konur fengu samtengd estrógen/bazedoxífen í a.m.k. 1 ár og 1.999 konur fengu samtengd estrógen/bazedoxífen í 2 ár.

Algengasta tilkynnta aukaverkunin var kviðverkur, sem kom fram hjá yfir 10% sjúklinga í klínískum rannsóknum.

Alvarleg tilvik bláæðasegareks komu mjög sjaldan fyrir (færra en 1 tilfelli af hverjum 1.000 sjúklingum).

Tafla yfir aukaverkanir

Taflan hér á eftir sýnir þær aukaverkanir sem fram komu í klínískum samanburðarrannsóknum með CE/bazedoxífeni (n=3.168). Aukaverkanirnar voru flokkaðar sem mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100) eða mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000).

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

 

 

Mjög

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög sjaldgæfar

 

algengar

 

 

 

Sýkingar af völdum

 

Sveppasýking í

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

sköpum og

 

 

 

 

leggöngum

 

 

Æðar

 

 

 

Segarek í bláæðum

 

 

 

 

(þ.m.t.

 

 

 

 

lungnasegarek,

 

 

 

 

segamyndun í

 

 

 

 

sjónhimnubláæð,

 

 

 

 

segamyndun í

 

 

 

 

djúpbláæðum og

 

 

 

 

segabláæðabólga)

Meltingarfæri

Kviðverkir

Hægðatregða;

 

 

 

 

niðurgangur;

 

 

 

 

ógleði

 

 

Lifur og gall

 

 

Gallblöðrubólga

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Vöðvakrampar

 

 

 

 

 

 

 

Rannsóknaniðurstöður

 

Hækkun

 

 

 

 

þríglýseríða í

 

 

 

 

blóði

 

 

Lýsing á völdum aukaverkunum

 

 

 

Hætta á brjóstakrabbameini

Aukin hætta á brjóstakrabbameini sem tengist notkun á estrogenum einum og sér hefur komið fram í nokkrum rannsóknum. Sérhver aukin áhætta hjá þeim sem eru eingöngu á meðferð með estrógeni er verulega lægri en hjá konum á samsettri estrógen-prógestagen meðferð. Áhættustigið er háð meðferðarlengd (sjá kafla 4.4). Niðurstöður úr stærstu slembuðu samanburðarrannsókninni með lyfleysu (WHI-rannsókninni) og stærstu faraldsfræðilegu rannsókninni (MWS) eru sýndar hér á eftir.

WHI í Bandaríkjunum, hópur sem fékk estrógen eingöngu (ET) – aukin hætta á brjóstakrabbameini eftir 5 ára notkun

 

Tíðni á hverjar

 

Viðbótartilfelli hjá

Aldur (ár)

1.000 konur í

Áhættuhlutfall og

hverjum 1.000 ET

 

lyfleysuhópnum á 5 ára

95% CI

notendum á 5 ára tímabili

 

tímabili

 

(95% CI)

 

CE-estrógen eingöngu

 

50-79

 

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0)*

*Rannsókn WHI hjá konum án legs, sem sýndi ekki aukna hættu á brjóstakrabbameini

Million Women Study (hópur sem fékk estradíól eingöngu) – áætluð viðbótaráhætta á

brjóstakrabbameini eftir 5 ára notkun

 

 

 

Viðbótartilfelli hjá

 

Áhættuhlutfall#

Viðbótartilfelli hjá

Aldur (ár)

hverjum 1.000 notendum

 

hverjum 1.000 ET

 

sem aldrei höfðu fengið

 

 

notendum á 5 ára tímabili

 

hormónameðferð (HRT) á

 

 

(95% CI)

 

5 ára tímabili*

 

 

 

 

Estradíól eingöngu

 

 

 

 

 

 

50-65

9-12

 

1,2

1-2 (0-3)

* Grunngildi tíðni úr þróuðum ríkjum notuð

#Heildaráhættuhlutfall. Áhættuhlutfallið er ekki fasti, heldur eykst það með aukinni meðferðarlengd.

Hætta á legslímukrabbameini

Konur eftir tíðahvörf sem eru með leg

Áhættan fyrir legslímukrabbameini er u.þ.b. 5 tilvik hjá hverjum 1.000 konum með leg, sem eru ekki á hormónameðferð.

Ekki er mælt með hormónameðferð með estrógeni eingöngu hjá konum með leg, þar sem hún eykur hættu á legslímukrabbameini (sjá kafla 4.4). Í faraldsfræðilegum rannsóknum var aukin hætta á legslímukrabbameini mismikil eftir lengd meðferðar með estrógeni eingöngu og estrógenskammti, frá 5 til 55 greindum viðbótartilfellum hjá hverjum 1.000 konum á aldrinum 50 til 65 ára.

DUAVIVE inniheldur bazedoxífen sem dregur úr hættu á ofvexti legslímu sem getur komið fram við notkun á estrógeni eingöngu (sjá kafla 4.4). Ofvöxtur legslímu getur verið undanfari legslímukrabbameins.

Krabbamein í eggjastokkum

Hormónauppbótarmeðferð með estrógeni eingöngu hefur verið tengd lítilsháttar aukinni hættu á að krabbamein greinist í eggjastokkum (sjá kafla 4.4).

Í safngreiningu úr 52 faraldsfræðilegum rannsóknum kom fram aukin hætta á krabbameini í eggjastokkum hjá konum sem fá uppbótarmeðferð með hormónum í samanburði við konur sem aldrei höfðu fengið slíka meðferð (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). Fyrir konur á aldrinum 50 til 54 ára, sem fengið hafa uppbótarmeðferð með hormónum í 5 ár, þýðir það að 1 viðbótartilfelli greinist á hverja 2.000 notendur. Fyrir konur á aldrinum 50 til 54 ára, sem ekki fá uppbótarmeðferð með hormónum, munu u.þ.b. 2 konur af 2.000 greinast með krabbamein í eggjastokkum á 5 ára tímabili.

Hætta á bláæðasegareki

Í rannsókn á meðferð við beinþynningu með bazedoxífeni (meðalaldur = 66,5 ár) kom fram að tíðni bláæðasegareks á hver 1.000 kvenár á þriggja ára rannsóknartímabilinu var 2,86 hjá hópnum sem fékk bazedoxífen (20 mg) og 1,76 hjá hópnum sem fékk lyfleysu og var á 5 ára rannsóknartímabilinu 2,34 hjá hópnum sem fékk bazedoxífen 20 mg og 1,56 hjá hópnum sem fékk lyfleysu. Eftir 7 ár var tíðni

bláæðasegareks á hver 1.000 kvenár 2,06 hjá hópnum sem fékk bazedoxífen 20 mg og 1,36 hjá hópnum sem fékk lyfleysu.

Þekkt er að estrógen auka hættu á bláæðasegareki (sjá kafla 4.4). Meiri líkur eru á slíku tilviki á fyrsta ári meðferðar. Niðurstöður úr stærstu slembiröðuðu rannsókninni eru teknar saman hér fyrir neðan:

Rannsóknir WHI, hópur sem fékk estrógen eingöngu – aukin hætta á bláæðasegareki eftir 5 ára notkun

Aldur (ár)

Tíðni á hverjar 1.000 konur

Áhættuhlutfall og

Viðbótartilfelli hjá

 

í lyfleysuhópnum á 5 ára

95% CI

hverjum 1.000 ET

 

tímabili

 

notendum

 

Estrógen eingöngu til inntöku*

 

50-59

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

*rannsókn á konum án legs

Hætta á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar

Meðferð með estrógeni eingöngu tengist allt að 1,5-falt hlutfallslega aukinni hættu á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar. Þessi hlutfallslega hætta er ekki háð aldri eða meðferðarlengd en þar sem grunnáhættan er mjög háð aldri eykst heildaráhætta á heilablóðfalli hjá konum sem fá estrógenmeðferð með hækkandi aldri (sjá kafla 4.4). Viðbótaráhættan á heilablóðfalli yfir fimm ára notkun var metin í stærstu slembiröðuðu rannsókninni hjá konum án legs (WHI) á aldrinum 50-59 ára.

Sameinaðar rannsóknir WHI – viðbótaráhætta á heilablóðfalli vegna blóðþurrðar* yfir 5 ára notkun

Aldur (ár)

Tíðni á hverjar 1.000 konur

Áhættuhlutfall og

Viðbótartilfelli hjá

 

í lyfleysuhópnum á 5 ára

95% CI

hverjum 1.000 HRT

 

tímabili

 

notendum á 5 ára

 

 

 

tímabili

50-59

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

*Ekki var gerður greinarmunur á milli heilablóðfalls vegna blóðþurrðar og vegna blæðingar.

Aukaverkanir sem greint var frá við einlyfjameðferð með CE og/eða bazedoxífeni

Aukaverkanirnar voru flokkaðar sem mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) eða tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Aukaverkanir sem komið hafa fram við einlyfjameðferð með CE.

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

Sýkingar af völdum

 

Leggangaþroti

 

 

sýkla og sníkjudýra

 

 

 

 

Æxli, góðkynja og

 

 

Vöxtur sem

Stækkun á

illkynja (einnig

 

 

getur þróast yfir

blóðæðaæxlum í

blöðrur og separ)

 

 

í góðkynja

lifur

 

 

 

himnuæxli

 

 

 

 

(meningioma),

 

 

 

 

trefjablöðru-

 

 

 

 

sjúkdómur í

 

 

 

 

brjóstum

 

 

 

 

(fibrocystic

 

 

 

 

breast disease)

 

Líffæraflokkur

 

Tíðni aukaverkana

 

 

 

 

 

 

 

Algengar

Sjaldgæfar

Mjög

Koma örsjaldan

 

 

 

sjaldgæfar

fyrir

Ónæmiskerfi

 

Ofnæmi

Ofsabjúgur,

 

 

 

 

bráðaofnæmi/

 

 

 

 

bráðaofnæmislík

 

 

 

 

viðbrögð,

 

 

 

 

ofsakláði

 

Efnaskipti og næring

 

 

Glúkósaóþol

Versnun porfýríu,

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

lækkun (hjá

 

 

 

 

sjúklingum með

 

 

 

 

sjúkdóm sem

 

 

 

 

getur aukið hættu

 

 

 

 

á alvarlegri

 

 

 

 

blóðkalsíum-

 

 

 

 

lækkun)

Geðræn vandamál

 

Vitglöp,

Skapstyggð

 

 

 

þunglyndi,

 

 

 

 

breytingar á

 

 

 

 

skaplyndi,

 

 

 

 

breytingar á

 

 

 

 

kynhvöt

 

 

Taugakerfi

 

Mígreni,

Versnun

Versnun

 

 

höfuðverkur,

flogaveiki

rykkjabretta

 

 

sundl,

 

(chorea)

 

 

taugaóstyrkur

 

 

Augu

 

Óþol fyrir

 

 

 

 

augnlinsum

 

 

 

 

 

 

 

Hjarta

 

 

Hjartadrep

 

 

 

 

 

 

Öndunarfæri,

 

 

Versnun astma

 

brjósthol og miðmæti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

Ógleði

Brisbólga,

 

 

 

 

blóðþurrðar-

 

 

 

 

ristilbólga,

 

 

 

 

uppköst

 

Húð og undirhúð

Hárlos

Ofloðna, útbrot,

 

regnbogaroðasótt,

 

 

kláði,

 

þrimlaroðaþot

 

 

þungunarfreknur

 

 

 

 

 

 

 

Stoðkerfi og

Liðverkir,

 

 

 

stoðvefur

sinadráttur

 

 

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og

Verkur í

Breytingar á

Verkur í

 

brjóst

brjóstum, eymsli,

stuðlaþekju

mjaðmagrind

 

 

stækkun, útferð,

(ectropion) og

 

 

 

hvít klæðaföll

seytingu í leghálsi

 

 

 

(leucorrhea)

 

 

 

Rannsókna-

Þyngdar-

 

 

Blóðþrýstings-

niðurstöður

breytingar

 

 

hækkun

 

(aukning eða

 

 

 

 

minnkun)

 

 

 

Aukaverkanir sem komið hafa fram við einlyfjameðferð með bazedoxífeni

Líffæraflokkur

 

 

Tíðni aukaverkana

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjög

 

Algengar

Sjaldgæfar

Tíðni ekki þekkt

 

algengar

 

 

 

 

Ónæmiskerfi

 

 

Ofnæmi

 

 

 

 

 

 

 

 

Taugakerfi

 

 

Svefnhöfgi

 

 

 

 

 

 

 

 

Augu

 

 

 

Segamyndun

 

 

 

 

 

í sjónhimnu-

 

 

 

 

 

bláæð

 

Hjarta

 

 

 

 

Hjartsláttarónot

Æðar

Hitakóf

 

 

Segamyndun

 

 

 

 

 

í djúpblá-

 

 

 

 

 

æðum,

 

 

 

 

 

segabláæða-

 

 

 

 

 

bólga

 

 

 

 

 

grunnlæg

 

Öndunarfæri,

 

 

 

Lungna-

 

brjósthol og

 

 

 

segarek

 

miðmæti

 

 

 

 

 

Meltingarfæri

 

 

Munnþurrkur

 

 

 

 

 

 

 

 

Húð og undirhúð

 

 

Ofsakláði, útbrot,

 

 

 

 

 

kláði

 

 

Stoðkerfi og

Vöðva-

 

 

 

 

stoðvefur

krampar

 

 

 

 

 

(þ.m.t.

 

 

 

 

 

sinadráttur í

 

 

 

 

 

fótleggjum)

 

 

 

 

Almennar

Bjúgur í

 

 

 

 

aukaverkanir og

útlimum

 

 

 

 

aukaverkanir á

 

 

 

 

 

íkomustað

 

 

 

 

 

Rannsókna-

 

 

Hækkun

 

 

niðurstöður

 

 

þríglýseríða í

 

 

 

 

 

blóði, hækkun

 

 

 

 

 

alanínamínó-

 

 

 

 

 

transferasa,

 

 

 

 

 

hækkun

 

 

 

 

 

aspartatamínó-

 

 

 

 

 

transferasa

 

 

Reynsla eftir markaðssetningu lyfsins

 

 

 

Hjá sjúklingum sem fengu einlyfjameðferð með bazedoxífeni hefur verið greint frá sjónrænum einkennum öðrum en segamyndun í sjónhimnubláæð. Greint hefur verið frá minnkaðri sjónskerpu, þokusýn, blossasýn, skertu sjónsviði, sjónskerðingu, augnþurrki, bjúg á augnlokum, hvarmakrampa, augnverk og bólgu í auga. Undirliggjandi orsök þessara aukaverkana er ekki þekkt. Ef einkenni frá augum koma fram, skal ráðleggja sjúklingum að leita læknis.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ef til ofskömmtunar DUAVIVE kemur er ekkert sérstakt mótefni tiltækt og meðferðin skal fara eftir einkennum.

Einkenni ofskömmtunar lyfja sem innihalda estrógen hjá fullorðnum og börnum geta verið ógleði, uppköst, eymsli í brjóstum, sundl, kviðverkir, syfja/þreyta, tíðateppa getur komið fram hjá konum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Kynhormón og lyf sem hafa mótandi áhrif á kynfæri, estrógen í blöndum með öðrum lyfjum, ATC-flokkur: G03CC07

Verkunarháttur

DUAVIVE parar CE við sértæka estrógenviðtakastillinn (SERM) bazedoxífen, sem er skilgreindur sem vefjasértækur estrógenkomplex (TSEC). Virk innihaldsefni CE eru fyrst og fremst súlfatester estróns, equilínsúlföt og 17α/β-estradíól. Þau bæta upp minnkaða estrógenframleiðslu hjá konum við tíðahvörf og létta á einkennum tíðahvarfa. Þar sem estrógen stuðla að vexti legslímhúðar auka óheft estrógen líkur á ofvexti og krabbameini í legslímhúð. Viðbót bazedoxífens, sem virkar sem viðtakablokki estrógens í leginu, dregur verulega úr hættu á ofvexti af völdum estrógena hjá konum sem ekki hafa gengist undir legnám.

Upplýsingar um klínískar rannsóknir

Linun á einkennum estrógenskorts og blæðingarmynstur

Á fyrstu vikum meðferðar dró úr einkennum vegna tíðahvarfa. Í 12 vikna rannsókn dró CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg marktækt úr fjölda og alvarleika hitakófa samanborið við lyfleysu í viku 4 og 12.

Íeinni rannsókn var tilkynnt um tíðateppu hjá 97% kvenna sem fengu CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg í 10. til 12. mánuði meðferðar. Greint var frá óreglulegum blæðingum og/eða blettablæðingum í CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg meðferðarhópnum hjá 7% kvenna á fyrstu 3 mánuðum meðferðar og hjá 3% kvenna í 10. til 12. mánuði meðferðar.

Íannarri rannsókn var tilkynnt um tíðateppu hjá 95% kvenna sem fengu CE 0,45 mg/bazedoxífen

20 mg í 10. til 12. mánuði meðferðar. Greint var frá óreglulegum blæðingum og/eða blettablæðingum hjá 6% kvenna í hópnum sem fékk CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg á fyrstu 3 mánuðum meðferðar og hjá 5% kvenna í 10. til 12. mánuði meðferðar

Þéttleiki brjósta

CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg sýndi fram á svipaðar breytingar á þéttleika brjósta og með lyfleysu í 1 árs meðferð.

Áhrif á beinþéttni

Í 1 árs rannsókn sýndi CE 0,45 mg/bazedoxífen 20 mg marktækan mun frá grunngildi fyrir beinþéttni í lendarhrygg (+1,52%) í 12. mánuði miðað við lyfleysu. Breytingin á beinþéttni var svipuð og með bazedoxífeni 20 mg einu og sér (+1,35%) og minni en með CE 0,45 mg/medroxýprógesteróni 1,5 mg (+2,58%) í sömu rannsókn.

Aldraðir

CE/bazedoxífen hefur ekki verið rannsakað hjá konum 75 ára og eldri. Af heildarfjölda kvenna í 3. stigs klínískum rannsóknum sem fengu CE/bazedoxífen 20 mg voru 2,4% (n=77) á aldrinum

≥ 65 ára. Ekki kom fram neinn munur á öryggi eða verkun milli kvenna > 65 ára og yngri konum, en ekki er hægt að útiloka meira næmi sumra eldri einstaklinga.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að lagðar verði fram niðurstöður úr rannsóknum á DUAVIVE hjá öllum undirhópum barna við „meðferð á einkennum estrógenskorts hjá konum eftir tíðahvörf“ (sjá kafla 4.2).

5.2Lyfjahvörf

Rannsóknir á lyfjahvörfum CE/bazedoxífens voru gerðar á heilbrigðum konum eftir tíðahvörf sem voru náttúruleg tíðahvörf eða sem höfðu gengist undir brottnám á báðum eggjastokkum.

Eftir endurtekna skammta af CE 0,45 mg/bazedoxífeni 20 mg eru meðalgildi fyrir lyfjahvarfabreytur við jafnvægi fyrir CE og bazedoxífen (upphafsgildi aðlagað að heildarestróni) tekin saman hér að neðan.

Meðalgildi ± staðalfrávik fyrir lyfjahvarfabreytur við jafnvægi (n=24)

 

 

Cmax

Tmax

AUCss

 

 

(ng/ml)

(klst.)

(ng klst./ml)

 

Bazedoxífen

6,9 ± 3,9

2,5 ± 2,1

71 ± 34

 

Heildarestrón leiðrétt að upphafsgildi

2,6 ± 0,8

6,5 ± 1,6

35 ± 12

Frásog

 

 

 

Eftir stakan skammt af CE/bazedoxífeni var frásog bazedoxífens og heildarestróns, leiðréttu að upphafsgildi með a tmax u.þ.b. 2 klst. og 8,5 klst., í þeirri röð. Þegar stakir skammtar af

CE 0,625 mg/bazedoxífeni 20 mg voru gefnir með fituríkri máltíð, hélst bazedoxífen Cmax óbreytt, en AUC jókst um u.þ.b. 25%. Fæða hafði lítil eða engin áhrif á útsetningu fyrir CE.

Gefa má CE/bazedoxífen án tilliti til máltíða.

Eftir gjöf bazedoxífens eingöngu, kom fram línuleg aukning í plasmaþéttni fyrir staka skammta frá 0,5 mg upp að 120 mg og fyrir marga skammta á sólarhring frá 1 mg til 80 mg. Heildaraðgengi bazedoxífens er u.þ.b. 6%.

CE eru leysanleg í vatni og frásogast vel úr meltingarvegi eftir að þau losna frá lyfjasamsetningunni. Skammtahlutfall estrógens var metið í tveimur rannsóknum á CE. Skammtaháð aukning sást bæði í AUC og Cmax yfir skammtabilið 0,3 mg til 0,625 mg af CE fyrir heildar (samtengd og ósamtengd) equilín, heildarestrón leiðrétt fyrir upphafsgildi og ósamtengd estrón leiðrétt fyrir upphafsgildi.

Dreifing

Dreifing CE og bazedoxífens eftir gjöf á CE/bazedoxífeni hefur ekki verið rannsökuð.

Eftir gjöf á 3 mg skammti af bazedoxífeni eingöngu í bláæð er dreifingarrúmmálið 14,7 3,9 l/kg. Bazedoxífen er mikið bundið (98% - 99%) plasmapróteinum in vitro en binst ekki kynhormónabindandi glóbúlíni (SHBG).

Dreifing útrænna estrógena er svipuð dreifingu innrænna estrógena. Estrógen dreifast víða í líkamanum og finnast almennt í hærri þéttni í marklíffærum kynhormóna. Estrógen í blóðrásinni eru að mestu leyti bundin SHBG og albúmíni.

Umbrot

Umbrotadreifing CE og bazedoxífens eftir gjöf CE/bazedoxífens hefur ekki verið rannsökuð.

Útræn (exogenous) estrógen umbrotna á sama hátt og innræn (endogenous) estrógen. Estrógen í blóðrás eru í breytilegu jafnvægi við umbrotaumbreytingar. 17β-estradíól umbreytist afturkræft í estrón og báðum má umbreyta í estríól, sem er helsta umbrotsefnið í þvagi. Hjá konum eftir tíðahvörf er umtalsverður hluti estrógena í blóðrásinni á formi súlfatsamtenginga, einkum estrónsúlfats, sem þjónar sem forði í blóðrásinni til myndunar á fleiri virkum estrógenum.

Umbrot bazedoxífens hjá konum eftir tíðahvörf hafa verið metin eftir inntöku á 20 mg af geislamerktu bazedoxífeni. Bazedoxífen umbrotnar ítarlega hjá konum. Glúkúróníð er meginumbrotaferlið. Lítil sem engin umbrot eru eftir cýtókróm P450-ferlinu. Bazedoxífen 5-glúkúróníð er aðalumbrotsefnið í blóðrásinni. Þéttni þessa glúkúróníðs er u.þ.b. 10-falt meiri en þéttni óbreytts bazedoxífens í plasma.

Brotthvarf

Eftir stakan skammt af CE/bazedoxífeni skiljast heildarestrógen (auk CE) leiðrétt að upphafsgildi út með helmingunartímann u.þ.b. 17 klst. Helmingunartími útskilnaðar bazedoxífens er u.þ.b. 30 klst. Þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring hefur þéttnin náð jafnvægi á annarri viku.

Efnisþættir CE, 17β-estradíól, estrón og estríól, skiljast út í þvagi ásamt glúkúróníði og súlfat samtengingum.

Úthreinsun bazedoxífens er 0,4 ± 0,1 l/klst./kg eftir gjöf í bláæð. Helsta útskilnaðarleið geislamerkts bazedoxífens er í saur, en innan við 1% af skammtinum skilst út í þvagi.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir

Lyfjahvörf CE/bazedoxífens hafa ekki verið metin hjá konum eldri en 75 ára.

Lyfjahvörf eftir stakan 20 mg skammt af bazedoxífeni voru metin í rannsókn hjá 26 heilbrigðum konum eftir tíðahvörf. Í samanburði við konur á aldrinum 51 til 64 ára (n=8) var að meðaltali 1,5-föld aukning á AUC hjá konum á aldrinum 65 til 74 ára (n=8) og 2,6-föld aukning á AUC hjá konum

75 ára (n=8). Líklegast er að þessi aukning sé vegna aldurstengdra breytinga á lifrarstarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf CE/bazedoxífens hafa ekki verið metin hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Takmarkaðar klínískar upplýsingar (n=5) eru fyrirliggjandi hjá sjúklingum með í meðallagi skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun 50 ml/mín). Þessum einstaklingum var gefinn stakur 20 mg skammtur af bazedoxífeni. Hverfandi ( 1%) magn af bazedoxífeni skildist út í þvagi. Skert nýrnastarfsemi hafði lítil sem engin áhrif á lyfjahvörf bazedoxífens.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf CE/bazedoxífens hafa ekki verið metin hjá konum með skerta lifrarstarfsemi.

Lyfjahvörf eftir stakan 20 mg skammt af bazedoxífeni hjá konum með skerta lifrarstarfsemi (Child- Pugh flokkur A (n=6), B (n=6) og C (n=6)] voru borin saman við lyfjahvörf hjá einstaklingum með eðlilega lifrarstarfsemi (n=18). Að meðaltali var 4,3-föld aukning á AUC hjá konum með skerta

lifrarstarfsemi miðað við samanburðarhóp. Öryggi og verkun hafa ekki verið metin frekar hjá konum með skerta lifrarstarfsemi. Ekki má nota CE/bazedoxífen hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2, 4.3 og 4.4).

Líkamsþyngdarstuðull (BMI)

Í rannsókn á lyfjahvörfum (n=24) virtist líkamsþyngdarstuðull hafa lítil áhrif á almenna útsetningu fyrir CE og bazedoxífeni.

5.3Forklínískar upplýsingar

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum, stökkbreytandi áhrifum og truflunum á frjósemi vegna CE/bazedoxífeni hafa ekki verið gerðar. Eftirfarandi upplýsingar eru byggðar á niðurstöðum úr rannsóknum á bazedoxífeni.

Í6 mánaða rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum á erfðabreyttar mýs kom fram aukin tíðni góðkynja kornfumuæxla í eggjastokkum kvenkyns músa sem gefin voru 150 eða

500 mg/kg/sólarhring. Almenn útsetning (AUC) fyrir bazedoxífeni hjá þessum hópum var 35 og 69 sinnum hærri en hjá konum eftir tíðahvörf sem fengu 20 mg/sólarhring í 14 daga.

Ítveggja ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum kom fram aukin tíðni góðkynja kornfrumuæxla í eggjastokkum hjá kvenkyns rottum við fóðurþéttnina 0,03 og 0,1%. Almenn útsetning (AUC) fyrir bazedoxífeni hjá þessum hópum var 2,6 og 6,6 sinnum hærri en fram kom hjá konum eftir tíðahvörf sem fengu 20 mg/sólarhring í 14 daga.

Tilkoma góðkynja kornfrumuæxla í eggjastokkum hjá kvenkyns músum og rottum sem fá bazedoxífen eru áhrif sem tilheyra lyfjaflokki sértækra estrógenviðtakatemprandi lyfja (Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM)) og tengjast lyfjafræðilegum áhrifum þeirra á nagdýr sem fá meðferð á frjósemisskeiði þegar eggjastokkar þeirra eru virkir og svara hormónaörvun.

Bazedoxífen olli nýrnakölkun sem tók bæði til barkar og mergs og jók skyndilega langvinnan og versnandi nýrnakvilla (CPN) í karlkyns rottum. Meinafræðilegar breytingar voru á gildum í þvagi. Í langtímarannsóknum komu fram æxli í nýrum (kirtilæxli og krabbamein) við alla skammta sem rannsakaðir voru, líklega sem afleiðing af langvarandi nýrnaskemmdum. Þar sem langvinnur, versnandi nýrnakvilli og nýrnakölkun barkar og mergs valda líklega einungis nýrnakvillum í rottum, er ólíklegt að þetta skipti máli fyrir menn. Í tveggja ára krabbameinsrannsókninni var bazedoxífen gefið rottum til inntöku með fæði í skömmtunum 0; 0,003%; 0,01%; 0,03% eða 0,1% sem leiddi til útsetningarhlutfallanna 0,05 til 4 hjá karlrottum og 0,26 til 6,61 hjá kvenrottum, í þeirri röð. Þar að auki, byggt á yfirborðsflatarmáli (mg/m2), voru skammtahlutföllin 0,6- til 22-föld fyrir karlrottur og 1,0 til 29-föld fyrir kvenrottur við klínískan skammt upp á 20 mg.

Í 18 mánaða rannsókn á beinum gamalla prímata kom fram krabbamein í nýrnafrumum. Þessi æxli eru talin sjálfsprottin nýrnafrumukrabbamein sem koma fram í prímötum öðrum en mönnum og ólíklegt að skipti máli fyrir menn. Bazedoxífen, sem gefið var öpum til inntöku í skömmtunum 0; 0,2; 0,5; 1; 5 eða 25 mg/kg/sólarhring, leiddi til útsetningarhlutfallanna 0,05 til 16,3 og skammtahlutfalla sem byggð voru á yfirborðsflatarmáli (mg/m2) upp á u.þ.b. 0,2 til 24-faldan klínískan skammt sem var

20 mg, í þeirri röð.

Bazedoxífen hafði ekki eiturverkanir á erfðaefni og hafði ekki stökkbreytingavaldandi áhrif í fjölda prófa, þ.m.t in vitro bakteríuprófi fyrir afturhvarfsstökkbreytingum, in vitro spendýrafrumuprófi fyrir framvirkum stökkbreytingum á thýmidín kínasa (TK /-) staðnum í L5178Y eitilæxlisfrumum úr músum, in vitro prófi fyrir afbrigðilegum litningum í frumum úr eggjastokkum kínverskra hamstra og in vivo örkjarnaprófi hjá músum.

Rannsóknir á eituráhrif á æxlun og truflunum á frjósemi með CE/bazedoxífeni hafa ekki verið gerðar. Eftirfarandi upplýsingar eru byggðar á niðurstöðum úr rannsóknum á bazedoxífeni.

Í rannsóknum á kanínum voru fósturlát og tíðni vanskapana á hjarta (op í sleglaskilum) og beinum (seinkun beingervingar, óeðlileg lögun eða afstaða beina, sérstaklega í hrygg og höfuðkúpu) aukin hjá fóstrum við skammta sem höfðu eiturverkanir á móður 0,5 mg/kg/sólarhring (1,5-föld útsetning hjá mönnum). Meðferð með bazedoxífeni hjá rottum í skömmtum sem höfðu eiturverkanir á

móður 1 mg/kg/sólarhring ( 0,4-föld útsetning hjá mönnum byggt á líkamsyfirborði) leiddi til fækkunar lifandi fóstra og/eða minnkaðrar fósturþyngdar. Ekki komu fram vanskapanir í fóstrum.

Kvenkyns rottum voru gefnir 0,3 til 30 mg/kg skammtar daglega (0,15 til 14,6-faldur skammtur fyrir menn samkvæmt líkamsyfirborði í mg/m2 [20 mg/kg skammtur fyrir menn er 12,3 mg/m2]) fyrir og meðan á mökun við karlkyns rottur sem ekki fengu meðferð stóð. Aukaverkanir á tímgunarhring og frjósemi komu fram hjá kvendýrum í öllum hópunum sem fengu bazedoxífenmeðferð.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni úr samtengdum estrógenum

Laktósaeinhýdrat Örkristallaður sellulósi Sellulósaduft

Hýprómellósi 2208 (100.000 mPa•s) Magnesíumsterat

Kalsíumfosfat

Húð á óvirku fylliefni

Súkrósi

Örkristallaður sellulósi Hýdroxýprópýlsellulósi Hýprómellósi 2910 (6 mPa•s) (E464) Hýprómellósi 2910 (15 mPa•s) Makrógól 400

Virk bazedoxífenhúð

Súkrósi

Hýprómellósi 2910 (3 mPa•s)

Súkrósaeinpalmítat

Askorbínsýra

Litahúð

Hýprómellósi 2910 (6 mPa•s)

Títantvíoxíð (E171)

Makrógól 400

Rautt járnoxíð (E172)

Glær húð

Hýdroxýetýlsellulósi

Póvídón (E1201)

Pólýdextrósi (E1200)

Fljótandi maltitól

Póloxamer 188

Prentblek

Svart járnoxíð (E172) Ísóprópýlalkóhól Própýlenglýkól (E1520) Hýprómellósi 2910 (6 mPa•s)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

Notið innan 60 daga eftir að þynnupokinn hefur verið rofinn.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

UPVC/ Einklórtríflúoretýlen þynnupakkning sem inniheldur 28 töflur með breyttan losunarhraða.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/14/960/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 16. desember 2014

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

{MM/ÁÁÁÁ}

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf