Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Samantekt á eiginleikum lyfs - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEbixa
ATC-kóðiN06DX01
Efnimemantine hydrochloride
FramleiðandiH. Lundbeck A/S

1.HEITI LYFS

Ebixa 10 mg filmuhúðaðar töflur.

Ebixa 20 mg filmuhúðaðar töflur.

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 8,31 mg af memantíni. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 16,62 mg af memantíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðaðar töflur

Ebixa 10 mg filmuhúðaðar töflur.

Fölgular til gular egglaga filmuhúðaðar töflur með deilistriki og „1 0“ greypt í aðra hliðina og „M M“ í hina. Hægt er að skipta töflunni í tvo jafn stóra skammta.

Ebixa 20 mg filmuhúðaðar töflur.

Ljósrauðar til grá- rauðar, sporöskjulaga og aflangar filmuhúðaðar töflur með „20“ greypt í aðra hliðina og „MEM“ í hina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð fullorðinna sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Fullorðnir:

Skammtatítrun

Hámarks dagsskammtur er 20 mg. Til að draga úr líkum á aukaverkunum er skammtur hækkaður um 5 mg á viku fyrstu þrjár vikurnar upp að viðhaldsskammti sem hér segir:

Vika 1 (dagur 1-7)

Sjúklingurinn skal taka hálfa 10 mg filmuhúðaða töflu (5 mg) á dag í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14):

Sjúklingurinn skal taka eina 10 mg filmuhúðaða töflu (10 mg) á dag í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21)

Sjúklingurinn skal taka eina og hálfa 10 mg filmuhúðaða töflu (15 mg) á dag í 7 daga.

Frá 4. viku

Sjúklingurinn skal taka tvær 10 mg filmuhúðaðar töflur (20 mg) eða eina 20 mg filmuhúðaða töflu á dag.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag (tvær 10 mg filmuhúðaðar töflur eða eina 20 mg filmuhúðaða töflu einu sinni á dag) eins og lýst var hér að framan.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 - 49 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg. Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5 - 29 ml/mín) á dagskammturinn að vera

10 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Ebixa hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Taka skal Ebixa inn einu sinni á dag á sama tíma á hverjum degi. Taka má filmuhúðuðu töflurnar með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun N-metýl-D-aspartats (NMDA) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða inntaka hárra skammta sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA-III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á geðrofi vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyldir NMDA-blokkar. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum plasmastyrk.

Möguleiki er á að sermisgildi hýdróklórtíazíðs (HCT) lækki þegar memantin er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virku efnanna memantíns og glýbúríðs/metformíns eða dónepezíls.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð- hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkum memantíns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við útsetningu sem er áþekk eða lítið eitt meiri en útsetning hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki hafa komið fram neinar aukaverkanir af memantíni á frjósemi karla og kvenna.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélar. Auk þess hefur Ebixa lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1784 sjúklingar voru meðhöndlaðir með Ebixa og 1595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá Ebixa eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanirnar voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá Ebixa hópnum en lyfleysu hópnum, voru sundl (6,3% á móti 5,6%), höfuðverkur (5,2% á móti 3,9%), hægðatregða (4,6% á móti 2,6%), svefnhöfgi (3,4% á móti 2,2%) og háþrýstingur (4,1% á móti 2,8%).

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með Ebixa og eftir að lyfið kom á markað. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla með lista yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með Ebixa og eftir að lyfið kom á markað.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

 

 

fyrir

Flog

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1Ofskynjanir hafa aðallega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm.

2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Alzheimers-sjúkdómur hefur verið tengdur þunglyndi, sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígum. Greint hefur verið frá slíkum ilvikum hjá sjúklingum í meðferð með Ebixa eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni

Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í ofskömmtunartilvikum þar sem teknir voru skammtar minni en 140 mg eða af óþekktri skammtastærð fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða meltingarfærum (uppköst og niðurgangur).

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og gekkst undir blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð

Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf (psychoanaleptica). Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður NMDA-viðtakablokki, með hóflega sækni, án samkeppni.. Það dregur úr áhrifum óeðlilega hárra gilda glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE) á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði þar sem breytingar voru metnar af lækni byggt á viðtölum við sjúklinga („observed cases analysisfor the clinician‘s interview based impression of change “(CIBIC-plús): p= 0,025; í samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – athöfnum daglegs lífs (ADCS-ADLsev): p=0,003; alvarleg skerðing (SIB): p=0,002).

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðalendapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer-sjúkdómi (ADAS-cog) (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) í 24. viku, síðustu athugun haldið áfram (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfjameðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni (prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðalendapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á 403 sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala <20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfjameðferðarrannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) komu í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns við að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21% á móti 11%, p<0,0001).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100%. Tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í plasma á bilinu 70 til 150 ng/ml (0,5 - 1 µmól) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5 til 30 mg var reiknað meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis 0,52. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45%.

Umbrot

Ímönnum er um 80% memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímetýl-glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5- dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna hvataðra umbrota af völdum cýtókróm-P 450 in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84% skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99% útskilin um nýru.

Brotthvarf

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60 til 100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteina. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7 – 9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt/ólínulegt samband

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10 til 40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmól í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ískammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitusækni. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinna eiturverkana á erfðaefni í stöðluðum rannsóknum með memantíni. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta sem gáfu svipaða útsetningu og við notkun hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni 10/20 mg filmuhúðaðar töflur: Örkristölluð sellulósa

Natríum kroskarmellósa Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð 10/20 mg filmuhúðaðar töflur:

Hýprómellósa

Makrógól 400

Títan díoxíð

Að auki fyrir 10 mg filmuhúðaðar töflur:

Gult járnoxíð

Að auki fyrir 10 mg filmuhúðaðar töflur:

Gult og rautt járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5Gerð íláts og innihald

Þynnupakkningar: PVDC/PE/PVC/ál-þynnur eða PP/ál-þynnur Ebixa 10 mg filmuhúðaðar töflur:

Pakkningastærðir 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70, 84, 98, 100, 112 filmuhúðaðar töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 980 (10 pakka með 98) og 1000 (20 pakkameð 50) filmuhúðaðar töflur.

Rifgataðar stakskammta þynnur: PVDC/PE/PVC/ál-þynnur eða PP/ál-þynnur Pakkningastærðir 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 og 100 x 1 filmuhúðaðar töflur.

Ebixa 20 mg filmuhúðaðar töflur:

Pakkningastærðir 14, 28, 42, 56, 70, 84, 98, 112 filmuhúðaðar töflur.

Fjölpakkningar sem innihalda 840 (20 pakka með 42) filmuhúðaðar töflur.

Rifgataðar stakskammta þynnur: PVDC/PE/PVC/ál-þynnur eða PP/ál-þynnur Pakkningastærðir 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 og 100 x 1 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmörk.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. maí 2002.

Síðasta endurnýjun markaðsleyfis: 15. maí 2007

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ebixa 5 mg/dæluskammt mixtúra, lausn.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Með hverjum dæluskammti eru skammtaðir 0,5 ml af mixtúru sem innihalda 5 mg af memantínhýdróklóríði sem samsvarar 4,16 mg af memantíni.

Hjálparefni með þekkta verkun: Hver millilítri mixtúru inniheldur 100 mg sorbítól E420 og 0,5 mg kalíum, sjá kafla 4.4.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Mixtúran er tær og litlaus eða fölgul.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð fullorðinna sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Fullorðnir

Skammtatítrun

Hámarks dagsskammtur er 20 mg einu sinni á dag. Til að draga úr líkum á aukaverkunum er skammtur hækkaður um 5 mg á viku fyrstu þrjár vikurnar upp að viðhaldsskammti sem hér segir:

Vika 1 (dagur 1-7)

Sjúklingurinn á að taka 0,5 ml af mixtúru (5 mg) sem samsvarar einum dæluskammti á dag í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14)

Sjúklingurinn á að taka 1 ml af mixtúru (10 mg) sem samsvarar tveimur dæluskömmtum á dag í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21)

Sjúklingurinn á að taka 1,5 ml af mixtúru (15 mg) sem samsvarar þremur dæluskömmtum á dag í 7 daga.

Frá 4. viku

Sjúklingurinn á að taka 2 ml af mixtúru (20 mg) sem samsvarar fjórum dæluskömmtum einu sinni á dag.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag (2 ml af mixtúru, sem samsvarar fjórum dæluskömmtum) eins og lýst var hér að framan.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 - 49 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg (1 ml af mixtúru, sem samsvarar tveimur dæluskömmtum). Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5 - 29 ml/mín) á dagskammturinn að vera 10 mg (1 ml af mixtúru, sem samsvarar tveimur dæluskömmtum).

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Ebixa hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Taka á Ebixa inn einu sinni á dag á sama tíma á hverjum degi. Taka má mixtúruna með eða án fæðu. Ekki má hella eða dæla mixtúrunni beint í munninn úr flöskunni eða dælunni, heldur skal skammta hana með dælunni í skeið eða glas af vatni.

Nákvæmar upplýsingar um samsetningu og meðhöndlun lyfsins eru í kafla 6.6.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun annarra N-metýl-D-aspartats (NMDA) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í

jurtafæði, eða inntaka hárra skammta basískra sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA-III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

Hjálparefni: Mixtúran, lausnin inniheldur sorbitól. Sjúklingar með arfgengt frúktósaóþol, sem er sjaldgæft, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á sturlun vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyld NMDA-blokka. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum plasmastyrk.

Möguleiki er á að sermisgildi hýdróklórtíazíðs (HCT) lækki þegar memantin er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virku efnanna memantíns og glýbúríðs/metformíns eða dónepezíls.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð- hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkum memantíns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við útsetningu sem er áþekk eða lítið eitt meiri en útsetning hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki hafa komið fram neinar aukaverkanir af memantíni á frjósemi karla og kvenna.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélbúnað. Auk þess hefur memantín lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1784 sjúklingar voru meðhöndlaðir með Ebixa og 1595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá Ebixa eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanir voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá Ebixa hópnum en lyfleysu hópnum, voru sundl (6,3% á móti 5,6%), höfuðverkur (5,2% á móti 3,9%), hægðatregða (4,6% á móti 2,6%), svefnhöfgi (3,4% á móti 2,2%) og háþrýstingur (4,1% á móti 2,8%).

Tafla með lista yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með Ebixa og eftir að lyfið kom á markað.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

 

 

fyrir

Flog

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1Ofskynjanir hafa aðalega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm. 2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Alzheimers-sjúkdómur hefur verið tengdur þunglyndi, sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígum. Greint hefur verið frá slíkum tilvikum hjá sjúklingum í meðferð með Ebixa eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni

Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í ofskömmtunartilvikum þar sem teknir voru skammtar minni en 140 mg eða af óþekktri fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða meltingarfærum (uppköst og niðurgangur) eftir.

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og gekkst undir blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð

Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf (psychoanaleptica). Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður NMDA-viðtakablokki með hóflega sækni, án samkeppni. Það dregur úr áhrifum óeðlilega hárra gilda glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE) á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði þar sem breytingar voru metnar af lækni byggt á viðtölum við sjúklinga („observed cases analysis for the clinician‘s

interview based impression of change“ (CIBIC-plús): p= 0,025; í samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – athöfnum daglegs lífs (ADCS-ADLsev): p=0,003; alvarleg skerðing (SIB): p=0,002).

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðalendapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer-sjúkdómi (ADAS-cog) (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) í 24. viku síðustu athugun haldið áfram (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfjameðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni (prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðal endapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á 403 sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala <20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfjameðferðarrannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) kom í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns við að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21% á móti 11%, p<0,0001).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100%. Tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í plasma á bilinu 70 til 150 ng/ml (0,5 - 1 µmól) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5 til 30 mg var reiknað meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis 0,52. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45%.

Umbrot

Ímönnum er um 80% memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímetýl-glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5- dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna hvataðra umbrota af völdum cýtókróm-P 450 in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84% skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99% útskilin um nýru.

Brotthvarf

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60 til 100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteina. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7 – 9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt/ólínulegt samband

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10 til 40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmól í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Í skammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitusækni. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinna eiturverkana á erfðaefni í stöðluðum rannsóknum með memantíni. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður, og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta sem gáfu svipaða útsetningu og við notkun hjá mönnum.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Kalíumsorbat

Sorbitól E420

Hreinsað vatn

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

Þegar búið er að opna flöskuna á að nota innihaldið innan þriggja mánaða.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30ºC.

Geyma verður flöskuna og flytja í lóðréttri stöðu eftir að dælan hefur verið sett á hana.

6.5 Gerð íláts og innihald

Brúnar glerflöskur (Hydrolytic Class III). Flöskurnar innihalda annaðhvort 50 ml, 100 ml eða 10 x 50 ml af mixtúru.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Engin sérstök fyrirmæli.

Fyrir fyrstu notkun verður að skrúfa skammtadæluna á flöskuna. Til að ná skrúftappanum af flöskunni á að snúa honum rangsælis og skrúfa hann alveg af (mynd 1).

Skammtadælan sett á flöskuna:

Taka verður skammtadæluna úr plastpokanum (mynd 2) og setja hana ofan á flöskuna með því að renna plaströrinu varlega ofan í flöskuna. Síðan þarf að halda skammtadælunni við flöskustútinn og skrúfa hana réttsælis þar til hún er vel föst (mynd 3). Skammtadælan er einungis skrúfuð á þegar hún er fyrst tekin í notkun og hana ætti aldrei að skrúfa af.

Skammtadælan notuð til lyfjagjafar:

Haus skammtadælunnar er hægt að stilla á tvo vegu og auðvelt er að snúa honum – rangsælis (ólæst staða) og réttsælis (læst staða). Ekki á að ýta haus skammtadælunnar niður meðan hún er læstri stöðu. Einungis er hægt að gefa mixtúruna í ólæstri stöðu. Til þess að þetta sé hægt á að snúa dæluhausnum eins og örin sýnir, u.þ.b. áttunda hluta úr hring, þar til fundið er fyrir mótstöðu (mynd 4).

Skammtadælan er þá tilbúin til notkunar.

Skammtadælan undirbúin:

Við fyrstu notkun skammtadælunnar, skammtar hún ekki rétt magn mixtúru, lausnar. Því þarf að undirbúa dæluna með því að ýta haus skammtadælunnar alveg niður fimm sinnum í röð (mynd 5).

Mixtúrunni sem er dælt upp við þetta er fleygt. Í næsta skipti sem haus skammtadælunnar er ýtt alveg niður (samsvarandi einum dæluskammti), gefur hún réttan skammt (1 dæluskammtur jafngildir 0,5 ml mixtúru, lausnar og inniheldur 5 mg af virka efninu memantínhýdróklóríð; mynd 6).

Rétt notkun skammtadælunnar:

Setja á flöskuna á flatt lárétt yfirborð, t.d. borðplötu og nota hana eingöngu í lóðréttri stöðu. Halda á glasi með smá vatni eða skeið undir stútnum og ýta ákveðið en á rólegan og stöðugan hátt á haus skammtadælunnar (ekki of hægt) alveg þar til hann stöðvast (myndir 7 og 8).

Þá má sleppa dæluhausnum og hann er tilbúinn fyrir næsta dæluskammt.

Skammtadæluna má eingöngu nota með memantínhýdróklóríð mixtúrunni sem er í meðfylgjandi flösku, ekki fyrir önnur efni eða ílát.Virki dælan ekki við tilætlaða notkun og samkvæmt leiðbeiningum eins lýst er hér að framan, á sjúklingurinn að hafa samband við lækninn, sem annast hann, eða apótek. Læsa á skammtadælunni eftir notkun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmörk

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/219/005-006

EU/1/02/219/013

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. maí 2002.

Síðasta endurnýjun markaðsleyfis: 15. maí 2007

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Ebixa 5 mg filmuhúðaðar töflur.

Ebixa 10 mg filmuhúðaðar töflur.

Ebixa 15 mg filmuhúðaðar töflur.

Ebixa 20 mg filmuhúðaðar töflur.

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 5 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 4,15 mg af memantíni. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 10 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 8,31 mg af memantíni. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 15 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 12,46 mg af memantíni. Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 20 mg af memantínhýdróklóríði, samsvarandi 16,62 mg af memantíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðaðar töflur.

5 mg filmuhúðuðu töflurnar eru hvítar til beinhvítar, sporöskjulaga, aflangar, filmuhúðaðar töflur með „5“ greypt í aðra hliðina og „MEM“ greypt í hina.

10 mg filmuhúðuðu töflurnar eru fölgular til gular egglaga filmuhúðaðar töflur með deilistriki og „1 0“ greypt í aðra hliðina og „M M“ í hina. Hægt er að skipta töflunni í tvo jafn stóra skammta.

15 mg filmuhúðuðu töflurnar eru appelsínugular til grá- appelsínugular, sporöskjulaga, aflangar, filmuhúðaðar töflur með „15“ greypt í aðra hliðina og „MEM“ greypt í hina.

20 mg filmuhúðuðu töflurnar eru ljósrauðar til grá- rauðar, sporöskjulaga, aflangar, filmuhúðaðar töflur með „20“ greypt í aðra hliðina og „MEM“ í hina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð fullorðinna sjúklinga sem haldnir eru miðlungs til alvarlegum Alzheimers-sjúkdómi.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Eingöngu læknir sem hefur reynslu af greiningu og meðferð Alzheimers-vitglapa skal hefja meðferð og hafa umsjón með henni.

Skammtar

Aðeins skal hefja meðferð ef kostur er á tilsjónarmanni sem hefur reglulegt eftirlit með lyfjatöku sjúklingsins. Greiningu skal framkvæma samkvæmt núgildandi leiðbeiningum. Endurmeta skal þol fyrir memantíni og skömmtun reglulega, helst innan þriggja mánaða frá upphafi meðferðar. Eftir það á að endurmeta klínískan ávinning af memantíni og hversu vel sjúklingurinn þolir meðferðina reglulega samkvæmt gildandi klínískum leiðbeiningum. Halda má viðhaldsmeðferð áfram meðan ávinningur er af meðferðinni og sjúklingurinn þolir meðferð með memantíni. Þegar vissa fyrir lækningalegum áhrifum er ekki lengur til staðar eða ef sjúklingurinn þolir ekki meðferðina ætti að íhuga að hætta henni.

Fullorðnir

Skammtaaðlögun

Ráðlagður upphafsskammtur er 5 mg á dag, aukinn skref fyrir skref á fyrstu 4 vikum meðferðar þar til hann nær ráðlögðum viðhaldsskammti sem hér segir:

Vika 1 (dagur 1-7)

Sjúklingurinn skal taka eina 5 mg filmuhúðaða töflu á dag (hvít eða beinhvít, sporöskjulaga og aflöng) í 7 daga.

Vika 2 (dagur 8-14)

Sjúklingurinn skal taka eina 10 mg filmuhúðaða töflu á dag (fölgul eða gul, egglaga) í 7 daga.

Vika 3 (dagur 15-21)

Sjúklingurinn skal taka eina 15 mg filmuhúðaða töflu á dag (grá/appelsínugul, sporöskjulaga og aflöng) í 7 daga.

Vika 4 (dagur 22-28)

Sjúklingurinn skal taka eina 20 mg filmuhúðaða töflu á dag (grá/rauð, sporöskjulaga og aflöng) í 7 daga.

Hámarks dagsskammtur er 20 mg á dag.

Viðhaldsskammtur

Ráðlagður viðhaldsskammtur er 20 mg á dag.

Aldraðir

Klínískar rannsóknir benda til þess að ráðlagður skammtur fyrir sjúklinga yfir 65 ára aldri sé 20 mg á dag (20 mg einu sinni á dag) eins og lýst var hér að framan.

Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með lítillega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 50-80 ml/mín) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Hjá sjúklingum með miðlungs skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 30 - 49 ml/mín) á dagskammturinn að vera10 mg. Ef lyfið þolist vel eftir a.m.k. 7 daga meðferð má auka skammtinn í allt að 20 mg/dag samkvæmt venjulegu skammtaaðlögunarskema. Hjá sjúklingum með mjög skerta nýrnastarfsemi (kreatínín úthreinsun 5 - 29 ml/mín) á dagskammturinn að vera

10 mg.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá sjúklingum með vægt eða miðlungs skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh A og Child-Pugh B) er ekki þörf á að breyta skammtinum. Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun memantíns hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki er mælt með lyfjagjöf Ebixa hjá sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

Börn

Engar upplýsingar eru fyrirliggjandi.

Lyfjagjöf

Taka skal Ebixa inn einu sinni á dag á sama tíma á hverjum degi. Taka má filmuhúðuðu töflurnar með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Mælt er með að sérstök varúð sé viðhöfð þegar í hlut eiga sjúklingar með flogaveiki, fyrri sögu um rykkjakrampa eða sjúklingar sem eru í aukinni hættu á að fá flogaveiki.

Rétt er að forðast samhliða notkun N-metýl-D-aspartats (NMDA, taugaboðefni) blokka á borð við amantadín, ketamín eða dextrómetorfan. Þessi efni verka á sömu viðtaka og memantín og því geta aukaverkanir (einkum tengdar miðtaugakerfi) verið tíðari eða sterkari (sjá einnig kafla 4.5).

Sumir þættir sem geta hækkað sýrustig í þvagi (sjá kafla 5.2 „Brotthvarf“ geta krafist strangs eftirlits með sjúklingi. Meðal slíkra þátta eru gagngerar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða inntaka hárra skammta sýrubindandi lyfja. Einnig getur sýrustig í þvagi hækkað vegna nýrnapíplublóðsýringar eða alvarlegra þvagfærasýkinga af völdum Proteus baktería.

Við flestar klínískar rannsóknir voru sjúklingar sem nýlega höfðu fengið hjartaáfall, ómeðhöndlaða blóðríkishjartabilun (NYHA-III-IV) eða óheftan, háan blóðþrýsting útilokaðir. Þar af leiðandi liggja litlar upplýsingar fyrir og þarf að fylgjast vel með sjúklingum sem hafa orðið fyrir ofangreindu.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Vegna lyfjafræðilegra áhrifa memantíns og verkunarmáta kann að verða vart við eftirfarandi milliverkanir:

Verkunarmáti bendir til þess að áhrif L-dópa, dópamínvirkra efna og andkólínvirkra efna geti aukist við samtímis meðferð með NMDA-blokkum, svo sem memantíni. Draga kann úr áhrifum barbitúrsýrusambanda og sefandi lyfja. Samtímis gjöf memantíns og krampalosandi efnanna, dantrólens eða baklófens, getur breytt áhrifum þeirra og leiðrétting á skammti kann að vera nauðsynleg.

Samtímis notkun memantíns og amantadíns ber að forðast, þar sem henni fylgir hætta á geðrofi vegna lyfjaeitrunar. Bæði efnasamböndin eru efnafræðilega skyld NMDA-blokka. Sama kann að eiga við um ketamín og dextrómetorfan (sjá einnig kafla 4.4). Skýrsla hefur verið birt um eitt tilvik um hugsanlega hættu af samspili memantíns og fenýtóíns.

Önnur virk efni á borð víð címetidín, ranitidín, prókaínamíð, kínidín, kínín og nikótín nýta sama katjóníska flutningskerfið um nýrun og amantadín og samvirkni þeirra við memantín gæti leitt til hættu á auknum plasmastyrk.

Möguleiki er á að sermisgildi hýdróklórtíazíðs (HCT) lækki þegar memantín er gefið samhliða HCT eða einhverri samsetningu með HCT.

Einstaka tilvik af hækkun á INR gildum (international normalized ratio) hafa verið tilkynnt, eftir að lyfið kom á markað, hjá sjúklingum sem eru samtímis á warfarínmeðferð. Þó ekki hafi verið sýnt fram á orsakasamhengi þarna á milli, er mælt með því að fylgst sé náið með próthrombíntíma eða INR gildum hjá þeim sjúklingum sem eru samtímis í meðferð með blóðþynningarlyfjum til inntöku.

Íeinskammta lyfjahvarfarannsóknum hjá ungum, heilbrigðum einstaklingum komu ekki fram neinar milliverkanir sem máli skipta milli virku efnanna memantíns og glýbúríðs/metformíns eða dónepezíls.

Íklínískri rannsókn á ungum, heilbrigðum sjálfboðaliðum komu ekki fram nein áhrif sem máli skipta af memantíni á lyfjahvörf galantamíns.

Memantín hamlaði ekki CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flavín-mónó-oxýgenasa, epoxíð- hýdrólasa eða súlfateringu in vitro.

4.6Frjósemi meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar eru liggja fyrirum notkum memantíns á meðgöngu. Rannsóknir á dýrum benda til þess að lyfið geti hugsanlega dregið úr vexti í legi við útsetningu sem er áþekk eða

lítið eitt meiri en útsetning hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Hugsanleg hætta sem mönnum stafar af þessu er ekki þekkt. Memantín ætti ekki að taka á meðgöngu nema augljósa nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Ekki liggur fyrir hvort memantín berst í brjóstamjólk en með tilliti til fitusækni efnisins telst það líklegt. Konur sem taka memantín ættu ekki að hafa barn á brjósti.

Frjósemi

Ekki hafa komið fram neinar aukaverkanir af memantíni á frjósemi karla og kvenna.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Miðlungs til alvarlegur Alzheimers-sjúkdómur skerðir yfirleitt aksturshæfni manna og dregur úr getu þeirra til að nota vélar. Auk þess hefur Ebixa lítil eða væg áhrif á hæfni til aksturs eða notkunar véla og skal því brýna sérstaklega fyrir sjúklingum utan stofnana að gæta varúðar.

4.8 Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Í klínískum rannsóknum á vægum til alvarlegum vitglöpum, þar sem 1784 sjúklingar voru meðhöndlaðir með Ebixa og 1595 voru meðhöndlaðir með lyfleysu, var heildartíðni aukaverkana hjá Ebixa eins og hjá þeim sem fengu lyfleysu; aukaverkanirnar voru venjulega vægar til miðlungs alvarlegar. Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fram hjá Ebixa hópnum en lyfleysu hópnum, voru sundl (6,3% á móti 5,6%), höfuðverkur (5,2% á móti 3,9%), hægðatregða (4,6% á móti 2,6%), svefnhöfgi (3,4% á móti 2,2%) og háþrýstingur (4,1% á móti 2,8%).

Tafla með lista yfir aukaverkanir

Aukaverkununum sem fram koma í töflunni hér á eftir hefur verið safnað saman úr klínískum rannsóknum með Ebixa og eftir að lyfið kom á markað.

Aukaverkanir eru settar upp samkvæmt líffærakerfum og eru eftirfarandi viðmið notuð: Mjög algengar

(≥ 1/10), algengar (≥1/100 til < 1/10), sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000 til < 1/1.000), koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla fjöldann út frá fyrirliggjandi gögnum). Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Flokkun eftir líffærum

Tíðni

Aukaverkun

Sýkingar af völdum sýkla og

Sjaldgæfar

Sveppasýkingar

sníkjudýra

 

 

Ónæmiskerfi

Algengar

Ofnæmi fyrir lyfinu

Geðræn vandamál

Algengar

Svefnhöfgi

 

Sjaldgæfar

Ringlun

 

Sjaldgæfar

Ofskynjanir1

 

Tíðni ekki þekkt

Geðrofseinkenni2

Taugakerfi

Algengar

Sundl

 

Algengar

Jafnvægistruflanir

 

Sjaldgæfar

Óeðlilegt göngulag

 

Koma örsjaldan

 

 

fyrir

Flog

Hjarta

Sjaldgæfar

Hjartabilun

Æðar

Algengar

Háþrýstingur

 

Sjaldgæfar

Segamyndun/segarek í bláæðum

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

Algengar

Andþrengsli

Meltingarfæri

Algengar

Hægðatregða

 

Sjaldgæfar

Uppköst

 

Tíðni ekki þekkt

Brisbólga2

Lifur og gall

Algengar

Hækkun lifrarprófa

 

Tíðni ekki þekkt

Lifrarbólga

Almennar aukaverkanir og

Algengar

Höfuðverkur

aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Þreyta

1Ofskynjanir hafa aðallega komið fram hjá sjúklingum með alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm. 2 Skýrt hefur verið frá einstaka tilvikum eftir að lyfið kom á markað.

Alzheimers-sjúkdómurhefur verið tengdur þunglyndi, sjálfsvígshugsunum og sjálfsvígum. Greint hefur verið frá slíkum tilvikum hjá sjúklingum í meðferð með Ebixa eftir að lyfið kom á markað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Lítil reynsla er af ofskömmtun í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu.

Einkenni

Tiltölulega stórir ofskammtar (200 mg og 105 mg/dag í 3 daga) hafa annaðhvort aðeins verið tengdir einkennum um þreytu, magnleysi og/eða niðurgangi eða engum einkennum. Í ofskömmtunartilvikum þar sem teknir voru skammtar minni en 140 mg eða af óþekktri skammtastærð fengu sjúklingar einkenni frá miðtaugakerfi (ringlun, syfja, svefnhöfgi, svimi, æsingur, árásargirni, ofskynjanir og truflanir á göngulagi) og/eða meltingarfærum (uppköst og niðurgangur) .

Íöfgafyllsta ofskömmtunartilvikinu lifði sjúklingurinn af inntöku á alls 2000 mg af memantíni með áhrifum á miðtaugakerfi (10 daga dá og síðar tvísýni og æsingur). Sjúklingurinn fékk einkennameðferð og gekkst undir blóðvökvatöku (plasmapheresis). Sjúklingurinn náði sér án varanlegra afleiðinga.

Íöðru tilviki um stóran ofskammt lifði sjúklingurinn einnig af og náði sér. Sjúklingurinn hafði tekið 400 mg af memantíni inn um munn. Sjúklingurinn fann fyrir einkennum frá miðtaugakerfi eins og eirðarleysi, geðrofi, sjónrænum ofskynjunum, forstigi krampakasta (proconvulsiveness), svefnhöfga, hugstoli og meðvitundarleysi.

Meðferð

Í ofskömmtunartilvikum á að beita einkennameðferð. Ekkert sértækt móteitur er til vegna eitrunar eða ofskömmtunar. Beita skal venjulegum klínískum aðferðum til losunar á virka efninu, t.d. magaskolun, lyfjakol (truflun á mögulegri lifrar-þarma hringrás), þvagsýringu, þvingaðri þvagræsingu, eins og við á.

Komi fram einkenni almennrar yfirörvunar miðtaugakerfis, skal íhuga nákvæma klíníska einkennameðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Geðlyf (psychoanaleptica). Önnur lyf við heilabilun, ATC-flokkur: N06DX01.

Æ sterkari vísbendingar eru um að röskun glútamatvirkra taugaboða, einkum við NMDA-viðtaka, stuðli bæði að sýnilegum einkennum og sjúkdómsþróunar vitglapa af völdum taugahrörnunar.

Memantín er spennuháður NMDA-viðtakablokki með hóflega sækni, án samkeppni. Það dregur úr áhrifum óeðlilega háum gildum glútamats sem geta leitt til starfstruflunar taugafrumna.

Klínískar rannsóknir

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð var gerð hjá samtals 252 sjúklingum utan stofnana með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (heildarstigatala vitræns mats (MMSE) á grunnlínu 3-14). Rannsóknin sýndi gagnleg áhrif memantínmeðferðar í samanburði við lyfleysu eftir sex mánuði þar sem breytingar voru metnar af lækni byggt á viðtölum við sjúklinga („observed cases analysis for the clinician‘s interview based impression of change“(CIBIC-plús): p= 0,025; í samvinnurannsókn á Alzheimer sjúkdómi – athöfnum daglegs lífs (ADCS-ADLsev): p=0,003; alvarleg skerðing (SIB): p=0,002).

Lykilrannsókn á einlyfjameðferð með memantíni var gerð hjá 403 sjúklingum með vægan til miðlungs Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 10-22). Hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með memantíni komu fram tölfræðilega marktækt betri áhrif en hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu við aðalendapunkta: skali varðandi mat á Alzheimer-sjúkdómi ADAS-cog (p=0,003) og CIBIC-plus (p=0,004) í 24. viku síðustu athugun haldið áfram ( (LOCF). Í annarri slembiraðaðri rannsókn á einlyfja meðferð á vægum til miðlungs Alzheimers-sjúkdómi tóku 470 sjúklingar þátt (MMSE heildarstigatala á grunnlínu 11-23). Í framsýnu frumgreiningunni (prospectively defined primary analysis) fengust ekki tölfræðilega marktækar niðurstöður við aðalendapunkt virkni (primary efficacy endpoint) eftir 24 vikur.

Í safngreiningu (meta-analysis) á 403 sjúklingum með miðlungs til alvarlegan Alzheimers-sjúkdóm (MMSE heildarstigatala <20) á III. stigs, 6 mánaða rannsóknunum sex, með samanburði við lyfleysu (þar með talið einlyfjameðferðarrannsóknir og rannsóknir þar sem sjúklingarnir voru á óbreyttum skammti acetýlkólínesterasa hemla) komu í ljós tölfræðilega marktækt meiri áhrif hjá memantínmeðhöndluðum sjúklingum á skilvits-, heildar- og starfrænt svið. Þegar samtímis versnun á öllum þremur sviðum kom fram hjá sjúklingum, sýndu niðurstöður tölfræðilega marktæk áhrif memantíns við að draga úr versnun, þar sem tvisvar sinnum fleiri sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu en þeir sem fengu memantín, sýndu versnun á öllum sviðunum þremur (21% á móti 11%, p<0,0001).

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Aðgengi memantíns er u.þ.b. 100%. Tmax er þrjár til átta klukkustundir. Ekkert bendir til þess að matur hafi áhrif á frásog memantíns.

Dreifing

Daglegir 20 mg skammtar leiða til stöðugrar þéttni memantíns í plasma á bilinu 70 til 150 ng/ml (0,5 - 1 µmól) með miklum frávikum milli einstaklinga. Þegar gefnir voru dagskammtar á bilinu 5 til 30 mg var reiknað meðalhlutfall mænuvökva (CSF)/sermis 0,52. Dreifirúmmál er um 10 l/kg. Prótínbinding memantíns í blóðvökva er um 45%.

Umbrot

Ímönnum er um 80% memantínskyldra efna í blóðrás til staðar sem móðurefnið. Helstu umbrotsefni í mönnum eru N-3,5-dímetýl-glúdantan, ísomerblanda 4- og 6-hýdroxýmemantín og 1-nítrósó-3,5- dímetýl-adamantan. Ekkert þessara umbrotsefna sýnir blokkun á NMDA. Ekki hefur orðið vart neinna hvataðra umbrota af völdum cýtókróm-P 450 in vitro.

Írannsókn þar sem notað var geislavirkt 14C-memantín til inntöku, skildist að meðaltali 84% skammtsins innan 20 daga út, þar af voru rúm 99% útskilin um nýru.

Brotthvarf

Memantín skilst út í einsveldisfalli með lokastuðul t½ 60 til 100 klukkustundir. Hjá sjálfboðaliðum með óskerta nýrnastarfsemi er heildarúthreinsun (Cltot) um 170 ml/mín/1,73 m2 og hluti heildarúthreinsunar úr nýrum næst með píplaseytingu.

Við nýrnaferlið kemur endurupptaka píplanna einnig við sögu, líklega fyrir milligöngu katjónaflutningspróteína. Útskilnaðarhraði memantíns um nýru þegar þvagið er basískt getur lækkað 7 – 9 falt (sjá kafla 4.4). Þvagið getur orðið basískt vegna gagngerrar breytingar á mataræði, til dæmis úr kjötfæði í jurtafæði, eða neyslu hárra skammta sýrubindandi lyfja.

Línulegt/ólínulegt samband

Rannsóknir á sjálfboðaliðum hafa sýnt fram á línuleg lyfjahvörf í skömmtum á bilinu 10 til 40 mg.

Tengsl lyfjahvarfa/lyfhrifa

Við 20 mg dagskammt memantíns er magn í mænuvökva (CSF) í samræmi við ki-gildi (ki = hömlunarfasti) memantíns, sem er 0,5 µmól í framanverðum heilaberki manna.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Ískammtímarannsóknum á rottum veldur memantín, líkt og aðrir NMDA-blokkar, blöðrumyndun og drepi (Olney-skemmdir) í taugafrumum, en eingöngu eftir skammta sem leiddu til mjög mikillar tímabundinnar uppsöfnunar í sermi. Ósamhæfni hreyfinga (ataxia) og önnur forklínísk einkenni hafa verið undanfari blöðrumyndunar og dreps. Þar sem hvorki hefur orðið vart þessara áhrifa í langtíma rannsóknum á nagdýrum né á öðrum dýrum er klínískt gildi þessara niðurstaðna ekki þekkt.

Augnbreytinga varð vart tilviljanakennt í eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá nagdýrum og hundum, en ekki hjá öpum. Sérstök augnskoðun í klínískum rannsóknum á memantíni leiddi ekki í ljós neinar augnbreytingar.

Í nagdýrum varð vart við skerðingu fosfólípíða í gleypifrumum lungna vegna uppsöfnunar memantíns í leysiögnum. Þessi áhrif eru þekkt hjá öðrum virkum efnum með katjóníska vatns- og fitusækni. Hugsanlega eru tengsl milli uppsöfnunarinnar og blöðrumyndunarinnar sem sást í lungunum. Þessara áhrifa varð aðeins vart við stóra skammta hjá nagdýrum. Klínískt gildi þessara niðurstaðna er ekki þekkt.

Ekki varð vart neinna eiturverkana á erfðaefni í stöðluðum rannsóknum með memantíni. Ekkert benti til krabbameinsvalda í ævilöngum rannsóknum á músum og rottum. Memantín var ekki vansköpunarvaldur í rottum og kanínum, jafnvel við skammta með eituráhrif á móður og ekki varð vart neikvæðra áhrifa memantíns á frjósemi. Í rottum varð vart minni fósturvaxtar við skammta sem gáfu svipaða útsetningu og við notkun hjá mönnum..

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni, 5/10/15/20 mg filmuhúðaðar töflur: Örkristölluð sellulósa

Natríum kroskarmellósa Vatnsfrí kísilkvoða Magnesíumsterat

Töfluhúð, 5/10/15/20 mg filmuhúðaðar töflur:

Hýprómellósa

Makrógól 400

Títantvíoxíð

Að auki í 10 mg filmuhúðuðum töflum:

Gult járnoxíð

Að auki í 15 mg og 20 mg filmuhúðuðum töflum:

Gult og rautt járnoxíð

6.2 Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins

6.5 Gerð íláts og innihald

Hver pakkning inniheldur 28 filmuhúðaðar töflur í 4 PVDC/PE/PVC/ál-þynnupakkningum eða PP/ál- þynnupakkningar með 7 filmuhúðuðum töflum á 5 mg , 7 filmuhúðuðum töflum á 10 mg, 7 filmuhúðuðum töflum á 15 mg og 7 filmuhúðuðum töflum á 20 mg.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danmörk

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 15. maí 2002

Síðasta endurnýjun markaðsleyfis: 15. maí 2007

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu (EMA) http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf