Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BD15

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Ebymect 5 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Ebymect 5 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Ebymect 5 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur dapagliflozin propanediol einhýdrat sem jafngildir 5 mg af dapagliflozini og 850 mg af metformin hýdróklóríði.

Ebymect 5 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur dapagliflozin propanediol einhýdrat sem jafngildir 5 mg af dapagliflozini og 1.000 mg af metformin hýdróklóríði.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Ebymect 5 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Brúnar, tvíkúptar 9,5 x 20 mm sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „5/850“ greypt í aðra hliðina og „1067“ í hina hliðina.

Ebymect 5 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

Gular, tvíkúptar 10,5 x 21,5 mm sporöskjulaga, filmuhúðaðar töflur með „5/1000“ greypt í aðra hliðina og „1069“ í hina hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Ebymect er ætlað fullorðnum 18 ára og eldri, með sykursýki af tegund 2 sem viðbót við sérstakt mataræði og æfingar til þess að bæta blóðsykursstjórn:

•hjá sjúklingum þar sem ekki næst fullnægjandi blóðsykursstjórn með hámarks metforminskammti sem þolist

•ásamt öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum, þ.m.t. insúlíni, þegar ekki næst fullnægjandi blóðsykursstjórn með metformini og þessum lyfjum (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi upplýsingar um mismunandi samsetningar)

•hjá sjúklingum sem hafa þegar fengið meðferð með dapagliflozini og metformini í aðskildum töflum.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir með eðlilega nýrnastarfsemi (gaukulsíunarhraði ≥ 90 ml/mín.)

Fyrir sjúklinga þegar ekki næst viðunandi stjórn með metformini einu sér eða metformini í samsettri meðferð með öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum þ.m.t. insúlíni

Ráðlagður skammtur er ein tafla tvisvar sinnum á sólarhring. Hver tafla inniheldur fastan skammt af dapagliflozini og metformini (sjá kafla 2). Sjúklingar þar sem ekki næst viðunandi stjórn með metformini einu sér eða í samsettri meðferð með öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum þ.m.t. insúlíni, eiga að fá heildar sólarhringsskammt af Ebymect sem jafngildir dapagliflozini 10 mg, auk heildar sólarhringsskammts af metformini, eða sem næst honum, sem hefur verið tekinn. Þegar Ebymect er notað í samsettri meðferð með insúlíni eða lyfi sem örvar insúlínseytingu eins og súlfónýlúrealyfi má hafa í huga að nota minni skammt af insúlíni eða súlfónýlúrealyfi til þess að draga úr hættu á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Fyrir sjúklinga sem skipta úr meðferð með dapagliflozini og metformini í tveimur aðskildum töflum

Sjúklingar sem skipta úr meðferð með dapagliflozini (10 mg heildar sólarhringsskammtur) og metformini í aðskildum töflum í Ebymect eiga að fá sömu skammta af dapagliflozini og metformini sem þegar er verið að taka eða sem næst þeim.

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi, gaukulsíunarhraði 60 - 89 ml/mín. Hámarksskammtur á sólarhring er 3.000 mg metformin og skal helst skipta honum í 2 – 3 skammta á sólarhring. Þó má íhuga skammtaminnkun í tengslum við minnkandi nýrnastarfsemi. Ef enginn hentugur styrkleiki Ebymect er í boði skal nota stök lyf með einu virku efni í stað samsetts lyfs í ákveðnum skömmtum.

Mæla skal gaukulsíunarhraða (GFR) áður en meðferð með lyfjum sem innihalda metformín er hafin og að minnsta kosti árlega eftir það. Hjá sjúklingum í aukinni hættu á frekari versnun á nýrnastarfsemi og hjá öldruðum skal meta nýrnastarfsemi oftar, t.d. á 3-6 mánaða fresti.

Notkun Ebymect er ekki ráðlögð hjá sjúklingum með gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín. (sjá kafla 4.4). Verkun dapagliflozins er háð nýrnastarfsemi, og verkun minnkar hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og er líklega engin hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Lyfið má ekki nota hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.3, 4.4 og 5.2).

Aldraðir (≥ 65 ára)

Þar sem metformin skilst að hluta út um nýru, og þar sem auknar líkur eru á skertri nýrnastarfsemi hjá öldruðum sjúklingum, á að nota lyfið með varúð með hækkuðum aldri. Eftirlit með nýrnastarfsemi er nauðsynlegt til að koma í veg fyrir mjólkursýrumyndun af völdum metformins, sérstaklega hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 4.3 og 4.4). Einnig þarf að hafa í huga hættu á vökvaskorti við notkun dapagliflozins (sjá kafla 4.4 og 5.2). Vegna takmarkaðrar reynslu af notkun dapagliflozins hjá sjúklingum 75 ára og eldri er ekki mælt með að hefja meðferð hjá þessum sjúklingahóp.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Ebymect hjá börnum og unglingum á aldrinum 0 til <18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Ebymect á að gefa tvisvar á dag með máltíðum til þess að draga úr aukaverkunum frá meltingarvegi í tengslum við metformin.

4.3Frábendingar

Ebymect er ekki ætlað sjúklingum með:

ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1;

allar gerðir af bráðri efnaskiptablóðsýringu (svo sem mjólkursýrublóðsýringu, ketónblóðsýringu af völdum sykursýki

fordá (pre-coma) af völdum sykursýki;

alvarlega nýrnabilun (gaukulsíunarhraði < 30 ml/mín.) (sjá kafla 4.4 og 5.2);

bráðaástand sem getur breytt nýrnastarfsemi, svo sem:

-vökvaskort,

-alvarlega sýkingu,

-lost;

bráðan eða langvinnan sjúkdóm sem getur valdið súrefnisskorti í vefjum, svo sem:

-hjarta- eða öndunarfærabilun,

-nýlegt hjartadrep,

-lost;

skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2);

bráða áfengiseitrun, áfengissýki (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Ebymect má ekki nota handa sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða til meðferðar við ketónblóðsýringu af völdum sykursýki.

Mjólkursýrublóðsýring

Mjólkursýrublóðsýring, sem kemur örsjaldan fyrir en er alvarlegur efnaskiptakvilli, kemur oftast fram við bráða versnandi nýrnastarfsemi eða hjarta- og öndunarfærasjúkdóma eða blóðsýkingu. Þegar bráð versnun nýrnastarfsemi á sér stað safnast metformín upp og eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu.

Ef um vökvaskort er að ræða (alvarlegan niðurgang eða uppköst, hita eða skerta inntöku vökva) skal hætta tímabundið meðferð með Ebymect og ráðlagt er að hafa samband við heilbrigðisstarfsmann.

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum sem fá metformín þegar hefja á meðferð með lyfjum sem geta valdið bráðri skerðingu á nýrnastarfsemi (t.d. blóðþrýstingslækkandi lyf, þvagræsilyf og bólgueyðandi verkjalyf). Aðrir áhættuþættir mjólkursýrublóðsýringar eru óhófleg áfengisneysla, skert lifrarstarfsemi, óviðunandi stjórn á sykursýki, ketóneitrun, langvarandi fasta og hvers kyns ástand sem tengist súrefnisskorti í vefjum, sem og samhliðanotkun lyfja sem geta valdið mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.3 og 4.5).

Upplýsa skal sjúklinga og/eða umönnunaraðila um hættuna á mjólkursýrublóðsýringu. Mjólkursýrublóðsýring einkennist af mæði (acidotic dyspnoea), kviðverkjum, sinadrætti og hitalækkun sem síðan fylgir dá. Ef grunur leikur á þessum einkennum ætti sjúklingurinn að hætta að taka Ebymect og leita tafarlaust til læknis. Niðurstöður greininga á rannsóknarstofu sýna fram á lækkað sýrustigs blóðs (< 7,35), hækkuð mjólkursýrugildi í plasma (>5 mmól/l og aukið hlutfall anjóna-bils og laktats/pyruvats.

Nýrnastarfsemi

Verkun dapagliflozins, sem er annað innihaldsefni lyfsins, er háð nýrnastarfsemi og verkun er minni hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og er líklega engin hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi. Því er notkun þessa lyfs ekki ráðlögð hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta og verulega skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með

gaukulsíunarhraða < 60 ml/mín.) (sjá kafla 4.2).

Metformin skilst út um nýru, og miðlungsmikið skert til verulega skert nýrnastarfsemi eykur hættuna á mjólkursýrublóðsýringu (sjá kafla 4.4).

Meta skal nýrnastarfsemi:

•Áður en meðferð hefst og reglulega eftir það (sjá kafla 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).

•Að minnsta kosti 2 til 4 sinnum á ári ef nýrnastarfsemi nálgast að vera miðlungsmikið skert og hjá öldruðum sjúklingum.

•Áður en samhliða meðferð með lyfjum sem geta skert nýrnastarfsemi hefst og reglulega eftir það.

•Ef nýrnastarfsemi skerðist það mikið að gaukulsíunarhraði < 60 ml/mín., skal stöðva meðferð.

•Metformín er ekki ætlað sjúklingum með gaukulsíunarhraða< 30 ml/mín. og hætta skal meðferð tímabundið þegar um er að ræða ástand sem hefur áhrif á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.3).

Skert nýrnastarfsemi hjá öldruðum sjúklingum er algeng og án einkenna. Gæta skal sérstakrar varúðar við aðstæður þar sem skerðing getur orðið á nýrnastarfsemi, til dæmis við upphaf háþrýstings- eða þvagræsimeðferðar eða þegar meðferð hefst með bólgueyðandi gigtarlyfi.

Notkun hjá sjúklingum í hættu á vökvaskorti, lágþrýstingi og/eða blóðsaltaójafnvægi

Vegna verkunar sinnar eykur dapagliflozin þvagræsingu sem veldur vægri blóðþrýstingslækkun (sjá kafla 5.1), sem getur verið greinilegri hjá sjúklingum með mjög háa blóðsykursþéttni.

Ekki er ráðlagt að nota lyfið hjá sjúklingum sem nota hávirkniþvagræsilyf (sjá kafla 4.5) eða eru með vökvaskort, t.d. vegna bráðra veikinda (eins og t.d. sjúkdóma í meltingarvegi).

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum þar sem lækkun blóðþrýstings af völdum dapagliflozins getur varið varhugaverð, eins og hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúklingum sem taka blóðþrýstingslækkandi lyf með sögu um lágþrýsting eða hjá öldruðum sjúklingum.

Ef upp koma tilfallandi sjúkdómar hjá sjúklingum sem fá þetta lyf sem geta leitt til vökvaskorts er ráðlagt að hafa náið eftirlit með vökvajafnvægi (t.d. líkamsskoðun, blóðþrýstingsmælingar, blóðpróf þ.m.t. blóðkornaskil) og eftirlit með blóðsöltum. Ráðlagt er að gera tímabundið hlé á meðferð með lyfinu hjá sjúklingum sem verða fyrir vökvaskorti þar til skorturinn hefur verið leiðréttur (sjá

kafla 4.8).

Ketónblóðsýring

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik af ketónblóðsýringu af völdum sykursýki, þ.m.t. lífshættuleg tilvik, í klínískum rannsóknum og eftir markaðssetningu hjá sjúklingum sem fengu meðferð með SGLT2 hemli, dapagliflozin meðtalið. Í þó nokkrum þessara tilvika voru einkennin ódæmigerð, með aðeins í meðallagi mikla hækkun á blóðsykursgildum, eða undir 14 mmól/l (250 mg/dl). Ekki er vitað hvort stærri skammtar af dapagliflozini auka líkur á ketónblóðsýringu.

Hafa verður í huga hættuna á ketónblóðsýringu ef ósértæk einkenni koma fram, svo sem ógleði, uppköst, lystarleysi, kviðverkir, mikill þorsti, öndunarerfiðleikar, ringlun, óvanaleg þreyta eða syfja. Tafarlaust skal meta sjúklinga með tilliti til ketónblóðsýringar ef þeir fá þessi einkenni, óháð blóðsykursgildum.

Stöðva skal meðferð með dapagliflozini strax hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á ketónblóðsýringu eða þar sem ketónblóðsýring er staðfest.

Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem leggjast inn á sjúkrahús vegna stórra aðgerða eða skyndilegra alvarlegra veikinda. Í báðum tilfellum má hefja meðferð með dapagliflozini aftur þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt.

Áður en meðferð með dapagliflozini er hafin skal fara yfir þætti í sjúkrasögu sjúklings sem gætu aukið hættu á ketónblóðsýringu.

Sjúklingar sem geta verið í meiri hættu á að fá ketónblóðsýringu eru meðal annars sjúklingar með takmarkaða betafrumuvirkni (t.d. sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með lágt magn C-peptíða, eða mótefnatengda sykursýki hjá fullorðnum (latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) eða sjúklingar með sögu um brisbólgu), sjúklingar með sjúkdóma sem leiða til takmörkunar á inntöku fæðu eða verulegrar ofþornunar, sjúklingar þar sem insúlínskammtur hefur verið minnkaður og sjúklingar með aukna insúlínþörf vegna skyndilegra veikinda, skurðaðgerðar eða misnotkunar áfengis. Nota skal SGLT2 hemla með varúð hjá þessum sjúklingum.

Ekki er ráðlagt að hefja að nýju meðferð með SGLT2 hemli hjá sjúklingum sem fengu ketónblóðsýringu meðan þeir voru á meðferð með SGLT2 hemli, nema að kennsl hafi verið borin á annan skýran áhættuþátt og hann lagfærður.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun dapagliflozins hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og ekki skal nota dapagliflozin til meðferðar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.

Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum gefa til kynna að ketónblóðsýring sé algeng þegar sjúklingar með sykursýki af tegund 1 fá meðferð með SGLT2 hemlum.

Þvagfærasýkingar

Oftar var greint frá þvagfærasýkingu hjá þeim sem fengu dapagliflozin miðað við þá sem fengu lyfleysu, í heildargreiningu sem tók til allt að 24 vikna (sjá kafla 4.8). Nýrnaskjóðubólga var sjaldgæf og kom fram með svipaðri tíðni og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Útskilnaður glúkósa með þvagi getur tengst aukinni hættu á þvagfærasýkingu. Þess vegna skal íhuga tímabundið hlé á meðferð, þegar verið er að meðhöndla nýrnaskjóðubólgu eða þvaggraftarsótt (urosepsis).

Aldraðir (≥ 65 ára)

Meiri líkur eru á að aldraðir sjúklingar séu með skerta nýrnastarfsemi og/eða séu á meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum sem geta valdið breytingum á nýrnastarfsemi, eins og ACE-hemlum eða angiotensin II viðtakablokkum. Sömu ráðleggingar varðandi nýrnastarfsemi eiga við um aldraða sjúklinga og aðra sjúklinga (sjá kafla 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hærra hlutfall einstaklinga ≥ 65 ára sem fengu dapagliflozin fengu aukaverkanir sem tengdust skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Algengasta nýrnatengda aukaverkunin sem greint var frá var hækkað kreatínín í sermi, yfirleitt skammvinn og afturkræf (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar geta verið í meiru hættu á vökvaskorti og eru líklegri til að vera á meðferð með þvagræsilyfjum. Hjá einstaklingum ≥ 65 ára, var hærra hlutfall sjúklinga sem fengu dapagliflozin með aukaverkanir sem tengdust vökvaskorti (sjá kafla 4.8).

Takmörkuð reynsla er af meðferð sjúklinga 75 ára og eldri. Ekki er ráðlagt að hefja meðferð hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjartabilun

Reynsla af notkun hjá einstaklingum með hjartabilun af NYHA flokki I-II er takmörkuð og engin reynsla er af notkun dapagliflozins í klínískum rannsóknum hjá einstaklingum með hjartabilun af NYHA flokki III-IV.

Notkun hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með pioglitazoni

Sem varúðarráðstöfun er notkun lyfsins ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem eru samhliða á meðferð með pioglitazoni þótt orsakasamband milli dapagliflozins og blöðrukrabbameins sé ólíklegt (sjá kafla 4.8 og 5.3). Fyrirliggjandi faraldsfræðileg gögn fyrir pioglitazon gefa til kynna örlítið aukna hættu á blöðrukrabbameini hjá sykursýkisjúklingum sem fá pioglitazon.

Hækkun blóðkornaskila

Hækkun blóðkornaskila kom fram við meðferð með dapagliflozini (sjá kafla 4.8); því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með hækkuð blóðkornaskil.

Aflimun neðri útlims

Aukning á tilvikum aflimunar neðri útlims (fyrst og fremst tá) hefur sést í langtíma klínískum rannsóknum sem enn eru í gangi með öðrum SGLT2 hemli. Ekki er hægt að draga ályktun um hvort þetta eru áhrif tengd öllum lyfjaflokknum. Eins og á við um alla sykursýkisjúklinga er mikilvægt að veita sjúklingum ráðgjöf um reglubundna fyrirbyggjandi umhirðu fóta.

Þvagpróf

Vegna verkunar lyfsins eru próf fyrir glúkósa í þvagi jákvæð hjá sjúklingum sem taka þetta lyf.

Gjöf joðskuggaefnis

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metformínuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun Ebymect og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti

48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug (sjá kafla 4.2 og 4.5).

Skurðaðgerðir

Við skurðaðgerð með svæfingu, mænu- eða utanbastsdeyfingu verður að gera hlé á meðferð með Ebymect. Meðferðina skal ekki hefja að nýju fyrr en 48 klukkustundum eftir aðgerð eða þegar sjúklingur getur nærst á ný og að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og að hún sé stöðug.

Breytingar á sjúkdómsástandi sjúklinga sem áður voru með sykursýki af tegund 2 í jafnvægi

Þar sem lyfið inniheldur metformin á að meta með hraði hvort vísbendingar séu um ketónblóðsýringu eða mjólkursýrublóðsýringu ef sjúklingur með sykursýki af tegund 2 sem hefur verið í jafnvægi með lyfinu þróar með sér frávik frá rannsóknastofugildum eða veikindi (einkum óljós og illa skilgreind veikindi). Mat þetta á að taka til blóðsalta og ketóna í sermi, blóðsykurs og ef þurfa þykir sýrustigs í blóði, laktats, pyruvats og metformins. Komi fram annað hvort form blóðsýringar verður að stöðva meðferð tafarlaust og gera aðrar viðeigandi ráðstafanir til leiðréttingar.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Samhliðalyfjagjöf endurtekinna skammta af dapagliflozini og metformini veldur ekki teljandi breytingum á lyfjahvörfum dapagliflozins eða metformins hjá heilbrigðum einstaklingum.

Rannsóknir á milliverkunum Ebymect hafa ekki verið gerðar. Eftirfarandi staðhæfingar endurspegla þær upplýsingar sem eru fyrirliggjandi um hvort virka efnið fyrir sig.

Dapagliflozin

Lyfhrifamilliverkanir Þvagræsilyf

Lyfið getur aukið þvagræsiáhrif thíazíða og hávirkniþvagræsilyfja og getur aukið hættu á vökvaskorti og lágþrýstingi (sjá kafla 4.4).

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu, eins og súlfónýlúrealyf, valda blóðsykursfalli. Til þess að draga úr hættu á blóðsykursfalli getur því þurft að nota minni skammta af insúlíni eða lyfi sem örvar insúlínseytingu þegar það er notað samhliða dapagliflozini (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Umbrot dapagliflozins verða fyrst og fremst vegna glúkúróníðtengingar fyrir tilstilli UDP-glúkúrónósýltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Í in vitro rannsóknum hamlaði dapagliflozin ekki cýtókróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, eða örvaði CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4. Þess vegna er ekki talið að lyfið breyti úthreinsun lyfja sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Áhrif annarra lyfja á dapagliflozin

Rannsóknir á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem aðallega voru með stakskammtasniði, benda til þess að pioglitazon, sitagliptin, glimepiríð, voglibos, hýdróklóróthíazíð, bumetanid, valsartan og simvastatin breyti ekki lyfjahvörfum dapagliflozins.

Eftir samhliðagjöf dapagliflozins og rifampicins (örvi ýmissa virkra flutnings- og umbrotsensíma) sást 22 % minnkun á altækri útsetningu (AUC) fyrir dapagliflozini en án klínískt mikilvægra áhrifa á 24-klst. úthreinsun glúkósa með þvagi. Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð. Ekki er búist við klínískum áhrifum, sem skipta máli, með öðrum örvum (t.d. karbamazepíni, fenýtóíni, fenóbarbitali).

Eftir samhliðagjöf dapagliflozins og mefenamicsýru (UGT1A9 hemill) sást 55 % aukning á altækri útsetningu fyrir dapagliflozini en engin klínískt mikilvæg áhrif á 24-klst. úthreinsun glúkósa með þvagi. Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð.

Áhrif dapagliflozins á önnur lyf

Í rannsóknum á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem aðallega voru með stakskammtasniði, breytti dapagliflozin ekki lyfjahvörfum pioglitazons, sitagliptins, glimepiríðs, hýdróklóróthíazíðs, bumetaníðs, valsartans, digoxins (P-gp hvarfefni) og warfarins (S-warfarin, CYP2C9 hvarfefni) eða blóðsegaleysandi verkun warfarins samkvæmt INR mælingu. Samsett meðferð með stökum 20 mg skammti af dapagliflozini og simvastatini (CYP3A4 hvarfefni) leiddi til 19 % aukningar á AUC simvastatins og 31 % aukningar á AUC simvastatinsýru. Þessi aukning á útsetningu fyrir simvastatini og simvastatinsýru er ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Aðrar milliverkanir

Áhrif reykinga, mataræðis, jurtalyfja og áfengis á lyfjahvörf dapagliflozins hafa ekki verið rannsökuð.

Truflanir á mælingu á vatnsfríu 1,5-glúsítóli (1,5-anhydroglucitol (AG))

Ekki er mælt með að fylgjast með blóðsykursstjórn með mælingu á 1,5-AG vegna þess að mælingar á 1,5-AG eru óáreiðanlegar sem mælikvarði á blóðsykursstjórn hjá sjúklingum sem nota SGLT2 hemla. Nota skal aðrar aðferðir til að fylgjast með blóðsykursstjórn.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

Metformin

Ekki er mælt með samhliða notkun

Katjónísk efni sem skiljast út með nýrnapípluseytingu (t.d. cimetidin) geta haft víxláhrif á metformin með samkeppni um sameiginleg flutningskerfi í nýrnapíplum. Í rannsókn sem gerð var á

sjö heilbrigðum sjálfboðaliðum var sýnt fram á að þegar cimetidin var gefið sem 400 mg tvisvar á dag, jók það altæka útsetningu fyrir metformini (AUC) um 50 % og Cmax um 81 %. Því skal íhuga náið eftirlit með blóðsykurstjórn, aðlögun skammta á ráðlögðu skammtabili og breytingar á sykursýkimeðferð þegar katjónísk lyf sem eru skilin út með nýrnapípluseytingu eru gefin samhliða.

Áfengi

Áfengiseitrun tengist aukinni hættu á mjólkursýrublóðsýringu, einkum í þeim tilvikum sem um föstu, vannæringu eða skerta lifrarstarfsemi er að ræða vegna virka efnisins metformins sem er í lyfinu (sjá kafla 4.4). Forðast skal neyslu áfengis og lyfja sem innihalda alkóhól.

Joðskuggaefni

Lyfjagjöf joðskuggaefna í æð getur leitt til nýrakvilla af völdum skuggaefnis sem leiðir til metformínuppsöfnunar og aukinnar hættu á mjólkursýrublóðsýringu. Fyrir eða þegar myndgreiningin fer fram skal gera hlé á notkun Ebymect og ekki hefja notkun á ný fyrr en eftir að minnsta kosti

48 klst., að því tilskildu að nýrnastarfsemi hafi verið endurmetin og staðfest að hún sé stöðug (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Samsetning sem krefst varúðarráðstafana

Sykursterar (til altækrar og staðbundinnar notkunar), beta-2-örvar og þvagræsilyf hafa áhrif til hækkunar blóðsykurs. Upplýsa á sjúklinginn um þetta og auka tíðni eftirlits með blóðsykri, einkum í upphafi meðferðar með slíkum lyfjum. Ef þurfa þykir á að aðlaga skammt blóðsykurslækkandi lyfsins meðan á meðferð með hinu lyfinu stendur og þegar henni lýkur.

Sum lyf geta haft neikvæð áhrif á nýrnastarfsemi, sem getur aukið hættuna á mjólkursýrublóðsýringu, t.d. bólgueyðandi verkjalyf, þar með taldir sértækir cýkló-oxýgenasa (COX) II-hemlar, ACE-hemlar, angíótensín II-viðtakablokkar og þvagræsilyf, einkum hávirkni þvagræsilyf. Nauðsynlegt er að fylgjast náið með nýrnastarfsemi þegar notkun slíkra lyfja samhliða metformíni er hafin eða við samhliða notkun þeirra og metformíns.

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu, eins og súlfónýlúrealyf, valda blóðsykursfalli. Því getur verið að minnka þurfi skammt af insúlíni eða lyfi sem örvar insúlínseytingu til þess að draga úr hættu á blóðsykursfalli þegar þau eru notuð samhliða metformini (sjá kafla 4.2 og 4.8).

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun Ebymect eða dapagliflozins á meðgöngu. Rannsóknir á rottum sem fengu dapagliflozin hafa sýnt eiturverkun á þroska nýrna á tímabili sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Því er ekki mælt með notkun lyfsins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu. Takmörkuð gögn um notkun metformins á meðgöngu benda ekki til aukinnar hættu á vansköpun. Dýrarannsóknir á metformini benda ekki til skaðlegra áhrifa á meðgöngu, fósturvísis-/fósturþroska, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3).

Ef þungun er fyrirhuguð og á meðgöngu, er mælt með að sykursýkin sé ekki meðhöndluð með þessu lyfi, heldur skal nota insúlín til að halda þéttni blóðsykurs eins nálægt eðlilegu gildi og hægt er, til að minnka hættuna á vansköpun hjá fóstri sem tengist óeðlilegum blóðsykursgildum.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort lyfið eða dapagliflozin (og/eða umbrotsefni þess) skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturverkanir hjá dýrum sýna að dapagliflozin/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk og jafnframt lyfjafræðileg áhrif á afkvæmi á spena (sjá kafla 5.3). Metformin skilst út í litlu magni í mjólk hjá mönnum. Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn.

Lyfið má ekki nota meðan á brjóstgjöf stendur.

Frjósemi

Áhrif lyfsins eða dapagliflozins á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Hjá karl- og kvenkyns rottum hafði dapagliflozin engin áhrif á frjósemi í þeim skömmtum sem voru prófaðir. Rannsóknir á dýrum með metformini hafa ekki sýnt fram á eiturverkun á æxlun (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Dapagliflozin og metformin hafa engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vara skal sjúklinga við hættu á blóðsykursfalli þegar lyfið er notað í samsettri meðferð með öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum sem vitað er að valda blóðsykursfalli.

4.8Aukaverkanir

Sýnt hefur verið fram á að Ebymect er jafngilt og samhliðagjöf dapagliflozins og metformins (sjá kafla 5.2). Engar klínískar rannsóknir hafa verið gerðar með Ebymect töflum.

Dapagliflozin ásamt metformini

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í greiningu á 5 samanburðarrannsóknum með lyfleysu og dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin voru niðurstöður varðandi öryggi svipaðar og í fyrirfram tilgreindri safngreiningu á 12 samanburðarrannsóknum með lyfleysu og dapagliflozini (sjá Dapagliflozin, Samantekt á upplýsingum um öryggi, hér fyrir neðan). Engar viðbótaraukaverkanir við þær sem greint var frá fyrir hvort lyf fyrir sig komu fram í hópnum sem fékk dapagliflozin ásamt metformini. Í aðskildri safngreiningu þar sem dapagliflozin var viðbótarmeðferð við metformin fengu 623 einstaklingar dapagliflozin 10 mg til viðbótar við metformin og 523 fengu lyfleysu ásamt metformini.

Dapagliflozin

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í fyrirfram tilgreindri safngreiningu á 13 samanburðarrannsóknum með lyfleysu voru 2.360 einstaklingar meðhöndlaðir með dapagliflozini 10 mg og 2.295 fengu lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin var blóðsykursfall, sem var háð bakgrunnsmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig. Tíðni minni háttar blóðsykursfalls var svipuð í meðferðarhópunum, þ.m.t. þeim sem fengu lyfleysu, að undanteknum rannsóknum á viðbótarmeðferð með súlfónýlúrealyfjum og viðbótarmeðferð með insúlíni. Tíðni blóðsykursfalls var hærri hjá þeim sem fengu samsetta meðferð með súlfónýlúrealyfjum og þeim sem fengu viðbótarmeðferð með insúlíni (sjá Blóðsykursfall hér fyrir neðan).

Tafla með aukaverkunum

Í klínísku samanburðarrannsóknunum með lyfleysu á dapagliflozini ásamt metformini, klínískum rannsóknum á dapagliflozini og klínískum rannsóknum á metformini og eftir markaðssetningu hafa eftirfarandi aukaverkanir komið fram. Engar þeirra reyndust skammtaháðar. Aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér fyrir neðan eru flokkaðar eftir tíðni og líffærakerfum. Tíðni er skilgreind á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1000 til

< 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til < 1/1000), og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1. Aukaverkanir í klínískum rannsóknum á dapagliflozin og metformin töflum með hraða losun og eftir markaðssetningua

aTaflan sýnir upplýsingar varðandi allt að 24 vikna meðferð (skammtíma) burtséð frá neyðarmeðferð til að leiðrétta blóðsykur, að undanteknu því sem merkt er §, þar byggjast aukaverkanir og tíðni á upplýsingum úr SmPC fyrir metformin innan Evrópusambandsins.

bSjá viðeigandi undirkafla varðandi nánari upplýsingar.

cSkapa- og legggangabólga, húfubólga (balanitis), og tengdar sýkingar í kynfærum, eiga t.d. við um fyrirfram skilgreindu hugtökin: sveppasýking í sköpum og kynfærum, sýking í leggöngum, húfubólga, sveppasýking í kynfærum, hvítsveppasýking í sköpum og leggöngum, skapa- og leggangabólga, hvítsveppasýking í húfu, hvítsveppasýking í kynfærum, sýking í kynfærum, sýking í kynfærum karla, reðursýking, skapabólga, skapabólga vegna bakteríusýkingar, graftarkýli á sköpum.

dÞvagfærasýking felur í sér eftirfarandi hugtök, raðað eftir tíðni: þvagfærasýking, blöðrubólga, þvagfærasýking af völdum kólígerla, þvag- og kynfærasýking, nýra- og skjóðubólga, blöðruþríhyrnubólga, þvagrásarbólga, nýrnasýking og blöðruhálskirtilsbólga.

eVökvaskortur felur t.d. í sér fyrirfram skilgreindu hugtökin: vökvaskortur, blóðmagnsskortur, lágþrýstingur. fOfsamiga felur í sér hugtökin: óeðlilega tíð þvaglát, ofmiga, aukinn þvagútskilnaður.

gMeðalbreytingar frá grunngildi á blóðkornaskilum voru 2,30 % fyrir dapagliflozin 10 mg á móti -0,33 % fyrir lyfleysu. Tilkynnt var um blóðkornaskilagildi >55 % hjá 1,3 % þátttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg á móti 0,4 % hjá þeim sem fengu lyfleysu.

hLangtímameðferð með metformini hefur verið tengd minnkuðu frásogi á B12 vítamíni sem getur í örfáum tilvikum valdið klínískt marktækum B12 vítamín skorti (t.d risakímfrumublóðleysi (megaloblastic anaemia)).

iEinkenni frá meltingarfærum eins og ógleði, uppköst, niðurgangur, kviðverkir og lystarleysi koma yfirleitt fram í upphafi meðferðar og ganga yfirleitt til baka sjálfkrafa.

jMeðalbreyting á prósentugildi frá grunngildi fyrir dapagliflozin 10 mg á móti lyfleysu, talið í sömu röð, var: heildarkólesteról 2,5 % á móti 0,0 %; HDL kólesteról 6,0 % á móti 2,7 %; LDL kólesteról 2,9 % á móti -1,0 %; þríglýseríð -2,7 % á móti -0,7 %.

kSjá kafla 4.4

1Aukaverkunin kom fram við eftirlit eftir markaðssetningu. Útbrot fela í sér eftirfarandi hugtök, talin upp eftir tíðni í klínískum rannsóknum: útbrot, útbreidd útbrot, útbrot með kláða, dröfnuútbrot, dröfnuörðuútbrot, útbrot með graftarbólum, blöðruútbrot og roðaútbrot. Í klínískum rannsóknum með virkum samanburði og lyfleysu (dapagliflozin, N=5.936, allur viðmiðunarhópur, N=3.403), var tíðni útbrota fyrir dapagliflozin (1,4%) og allan viðmiðunarhóp (1,4%) svipuð.

*Tilkynnt hjá ≥ 2 % þátttakenda og ≥ 1% fleirum og a.m.k. 3 fleiri þátttakendum sem fengu dapagliflozin 10 mg samanborið við lyfleysu.

**Tilkynnt af rannsakanda sem hugsanlega tengt, líklega tengt eða tengt rannsóknarmeðferð og tilkynnt hjá ≥ 0,2 % þátttakenda og ≥ 0,1 % fleirum og að minnsta kosti 3 fleiri þátttakendum sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini 10 mg, samanborið við lyfleysu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Dapagliflozin ásamt metformini

Blóðsykursfall

Írannsóknum á dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin var greint frá minniháttar tilvikum blóðsykursfalls með svipaðri tíðni og hjá hópnum sem fékk dapagliflozin 10 mg ásamt metformini (6,9 %) og hópnum sem fékk lyfleysu ásamt metformini (5,5 %). Ekki var greint frá meiriháttar tilvikum blóðsykursfalls.

Írannsókn á viðbótarmeðferð við metformin og súlfónýlúrealyf í allt að 24 vikur, var greint frá tilvikum minni háttar blóðsykursfalls hjá 12,8 % einstaklinga sem fengu meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt metformini og súlfónýlúrealyfi, og hjá 3,7 % einstaklinga sem fengu meðferð með lyfleysu ásamt metformini og súlfónýlúrealyfi. Ekki var greint frá tilvikum alvarlegs blóðsykursfalls.

Dapagliflozin

Blóðsykursfall

Tíðni blóðsykursfalls var háð bakgrunnsmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig.

Írannsóknum á dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin eða sem viðbótarmeðferð við sitagliptin (með eða án metformins) var tíðni minni háttar tilvika blóðsykursfalls svipuð (< 5%) í meðferðarhópunum, þ.m.t. í lyfleysuhópnum, fyrir allt að 102 vikna meðferð. Í öllum rannsóknunum voru meiriháttar tilvik blóðsykursfalls sjaldgæf og sambærileg milli hópa sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini eða lyfleysu. Í rannsóknum með viðbótarmeðferð við insúlín var tíðni blóðsykursfalls hærri (sjá kafla 4.5).

Írannsókn á viðbótarmeðferð við insúlín í allt að 104 vikur, var greint frá tilvikum alvarlegs blóðsykursfalls hjá 0,5 % og 1,0 % einstaklinga sem fengu meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt insúlíni, í 24. viku og 104. viku, talið í sömu röð, og hjá 0,5% einstaklinga sem fengu meðferð með lyfleysu ásamt insúlíni, í 24. viku og 104. viku. Í 24. viku hafði verið greint frá vægum tilvikum blóðsykursfalls hjá 40,3 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg ásamt insúlíni og hjá 53,1 %

einstaklinga í 104. viku, í 24. viku hafði verið greint frá vægum tilvikum blóðsykursfalls hjá 34,0 % einstaklinga sem fengu lyfleysu ásamt insúlíni og hjá 41,6 % einstaklinga í 104. viku.

Vökvaskortur

Tilvik sem tengjast vökvaskorti (þ.m.t. tilkynningar um vökvaskort, blóðmagnsskort eða lágþrýsting) voru tilkynnt hjá 1,1 % og 0,7 % þátttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð; alvarleg tilvik komu fyrir hjá < 0,2 % þátttakenda og var jafnvægi milli tilkynninga í dapagliflozin 10 mg og lyfleysu hópunum (sjá kafla 4.4).

Skapa- og leggangabólga, húfubólga og tengdar sýkingar í kynfærum

Greint var frá skapa- og leggangabólgu, húfubólgu og tengdum sýkingum í kynfærum hjá 5,5 % og 0,6 % þátttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð. Flestar sýkingarnar voru vægar til miðlungsslæmar og þátttakendur svöruðu hefðbundinni upphafsmeðferð og þær leiddu mjög sjaldan til stöðvun dapagliflozín meðferðar. Þessar sýkingar voru algengari hjá konum (8,4 % fyrir dapagliflozin og 1,2 % fyrir lyfleysu), og þátttakendur með fyrri sögu voru líklegri til að fá endurtekna sýkingu.

Þvagfærasýkingar

Oftar var grein frá þvagfærasýkingum fyrir dapagliflozin 10 mg samanborið við lyfleysu (4,7 % á móti 3,5 %, talið í sömu röð, sjá kafla 4.4). Flestar sýkingarnar voru vægar til miðlungsslæmar, og þátttakendur svöruðu hefðbundinni upphafsmeðferð og þær leiddu mjög sjaldan til stöðvun dapagliflozín meðferðar. Þessar sýkingar voru algengari hjá konum, og þátttakendur með fyrri sögu voru líklegri til að fá endurtekna sýkingu.

Kreatínín-aukning

Aukaverkanir í tengslum við aukningu kreatíníns voru dregnar saman í hóp (t.d. minnkuð úthreinsun kreatíníns úr nýrum, skert nýrnastarfsemi, aukið kreatínin í blóði og minnkaður gaukulsíunarhraði). Tilkynnt var um einhverjar þessara aukaverkana hjá 3,2 % sjúklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg og 1,8 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum með eðlilega eða vægt skerta nýrnastarfsemi (grunngildi eGFR ≥ 60 ml/mín./1,73 m2) var tilkynnt um slíkar aukaverkanir hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg og 0,8 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanirnar voru algengari hjá sjúklingum með grunngildi eGFR ≥ 30 og < 60 ml/mín./1,73 m2 (18,5 % dapagliflozin 10 mg á móti 9,3 % lyfleysu).

Frekara mat á sjúklingum sem fengu aukaverkanir tengdar nýrum, leiddi í ljós að hjá flestum breyttust gildi kreatínins ≤ 0,5 mg/dl frá grunngildum. Kreatínín-aukningin gekk venjulega yfir við áframhaldandi meðferð eða var afturkræf eftir að meðferð var hætt.

Kalkkirtlahormón (PTH)

Lítilsháttar aukning á magni PTH í sermi kom fram, og var aukningin meiri hjá sjúklingum með hærri þéttni PTH í upphafi. Mælingar á beinþéttni hjá sjúklingum með venjulega eða vægt skerta nýrnastarfsemi gáfu ekki til kynna minnkaða beinþéttni eftir tveggja ára meðferð.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum rannsóknum var heildarhlutfall þátttakenda með illkynja eða óskilgreind æxli svipað hjá þeim sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini (1,50 %) og þeim sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu/samanburðarlyfi (1,50 %), ekki komu fram neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif eða stökkbreytandi áhrif í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Þegar tilfelli æxla í mismunandi líffærum voru tekin saman, var hlutfallsleg áhætta sem tengdist dapagliflozini hærri en 1 fyrir sum æxli (í þvagblöðru, blöðruhálskirtli, brjóstum) og lægri en 1 fyrir önnur (t.d. í blóði og eitlum, eggjastokkum, þvagrás), sem olli ekki aukinni heildaráhættu æxlismyndunar í tengslum við dapagliflozin. Aukin/minnkuð áhætta var ekki tölfræðilega marktæk í neinu líffæranna. Þegar haft er í huga að æxli hafa ekki fundist í forklínískum rannsóknum sem og hversu stutt líður frá því byrjað er að nota lyfið og þar til að æxli greinist, er ólíklegt að um orsakatengsl sé að ræða. Þar sem túlka ber varlega mun á tíðni æxla í brjóstum, þvagblöðru og blöðruhálskirtli verður þetta rannsakað áfram í rannsóknum eftir veitingu markaðsleyfis.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Hjá einstaklingum ≥ 65 ára var greint frá aukaverkunum tengdum skertri nýrnastarfsemi eða nýrnabilun hjá 7,7 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin og 3,8 % einstaklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4). Algengasta aukaverkunin sem tengdist nýrnastarfsemi var aukið kreatínín í sermi. Yfirleitt voru þetta skammvinn og afturkræf tilvik. Hjá einstaklingum ≥65 ára var greint frá aukaverkunum tengdum vökvaskorti, oftast lágþrýstingi, hjá 1,7 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin og 0,8 % einstaklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Ekki hefur verið rannsakað hvort hægt er að fjarlægja dapagliflozin með blóðskilun. Árangursríkasta aðferðin við að fjarlægja metformin og laktat er blóðskilun.

Dapagliflozin

Hjá heilbrigðum einstaklingum kom ekki fram eiturverkun eftir inntöku stakra skammta af dapagliflozini sem voru allt að 500 mg (50-faldur ráðlagður skammtur fyrir menn). Þessir einstaklingar voru með greinanlegt magn glúkósa í þvagi í skammtatengdan tíma (að minnsta kosti 5 daga eftir 500 mg skammt) og engar tilkynningar bárust um vökvaskort, lágþrýsting eða blóðsaltaójafnvægi og engin klínísk mikilvæg áhrif komu fram á QTc-bil. Tíðni blóðsykursfalls var

svipuð samanborið við lyfleysu. Í klínískum rannsóknum þar sem skammtar allt að 100 mg voru gefnir heilbrigðum einstaklingum (10-faldur ráðlagður hámarksskammtur hjá mönnum) og einstaklingum með sykursýki af tegund 2 einu sinni á dag í 2 vikur kom í ljós að tíðni blóðsykursfalls var örlítið hærri en hjá þeim sem fengu lyfleysu og var ekki háð skammti. Tíðni aukaverkana þ.m.t. vökvaskortur og lágþrýstingur var svipuð hjá þeim sem fengu lyfleysu. Ekki voru klínískt mikilvægar breytingar á viðmiðunarþáttum rannsóknarniðurstaðna, þ.m.t. blóðsölt og mælingum á nýrnastarfsemi.

Komi til ofskömmtunar skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð með hliðsjón af klínísku ástandi sjúklingsins.

Metformin

Mjög mikil ofskömmtun eða samhliða hætta af völdum metformins getur leitt til mjólkursýrublóðsýringar. Mjólkursýrublóðsýring er bráðaástand og þarf að meðhöndla á sjúkrahúsi.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, Blóðsykurslækkandi lyf til inntöku í blöndum, ATC-flokkur: A10BD15

Verkunarháttur

Ebymect er blanda tveggja blóðsykurslækkandi lyfja með mismunandi verkunarhátt og samlegðaráhrif til að bæta stjórn á blóðsykri hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2: dapagliflozin er SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2) hemill og metformin hýdróklóríð er af flokki bígúaníða.

Dapagliflozin

Dapagliflozin er mjög öflugur (Ki: 0,55 nM), sértækur og afturkræfur hemill SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2).

SGLT2 er tjáð sértækt í nýrum og hefur engin tjáning fundist í meira en 70 öðrum vefjum, þ.m.t. lifur, beinagrindarvöðvum, fituvef, brjóstum, blöðru og heila. SGLT2 er aðalflutningsprótein sem stuðlar að endurupptöku glúkósa úr gaukulsíun aftur í blóðrásina. Þótt of hár blóðsykur sé til staðar í sykursýki af tegund 2 heldur endurupptaka síaðs glúkósa áfram. Dapagliflozin hefur góð áhrif á bæði fastandi blóðsykur og blóðsykur eftir máltíð, með því að draga úr endurupptöku glúkósa í nýrum sem leiðir til útskilnaðar glúkósa með þvagi. Þessi útskilnaður glúkósa (verkun sem veldur útskilnaði með þvagi) kemur fram eftir fyrsta skammt og heldur áfram allt 24 klst. bilið sem er á milli skammta og er viðvarandi meðan á meðferð stendur. Magn glúkósa sem hverfur á brott um nýru með þessum verkunarhætti er háð þéttni glúkósa í blóði og gaukulsíunarhraða (GFR). Dapagliflozin skerðir ekki eðlilega glúkósamyndun í líkamanum sem svörun við blóðsykursfalli. Dapagliflozin verkar óháð insúlínseyti og insúlínáhrifum. Í klínískum rannsóknum á dapagliflozin hefur komið fram aukið jafnvægi í líkani fyrir mat á beta frumum (HOMA beta-frumur).

Útskilnaður glúkósa með þvagi örvaður af dapagliflozini tengist hitaeiningatapi og þyngdartapi. Hömlun dapagliflozins á samhliða flutningi á glúkósa og natríum tengist einnig vægri þvagræsandi verkun og skammvinnri natríummigu.

Dapagliflozin hamlar ekki öðrum flutningspróteinum sem eru mikilvæg fyrir flutning glúkósa í útlægan vef og er > 1.400 falt sértækara fyrir SGLT2 samanborið við SGLT1, sem er aðalflutningspróteinið í þörmum sem sér um frásog glúkósa.

Metformin

Metformin er bígúaníð með blóðsykurslækkandi áhrif, sem lækkar bæði grunn og eftirmáltíðar glúkósa í plasma. Það örvar ekki insúlínseytingu og veldur því ekki of lágum blóðsykri.

Verkunarháttur metformins getur verið þrenns konar:

með minnkun á glúkósaframleiðslu í lifur með því að hamla nýmyndun glúkósa og glýkógensundrun;

með því að auka lítillega insúlínnæmi og bæta þannig útlæga upptöku glúkósa og nýtingu í vöðvum;

með því að tefja frásog glúkósa úr smáþörmum.

Metformin örvar glýkógenmyndun í frumum með áhrifum á glýkógensyntasa. Metformin eykur flutningsgetu sértækra glúkósaflutningspróteina í himnum (GLUT-1 og GLUT-4).

Lyfhrif

Dapagliflozin

Aukning á magni glúkósa í þvagi kom fram hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með sykursýki af tegund 2 eftir gjöf dapagliflozin. Um það bil 70 g af glúkósa skildust út með þvagi á sólarhring (sem svarar 280 hitaeiningum/sólarhring), hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 við dapagliflozin skammt sem var 10 mg/sólarhring í 12 vikur. Vísbendingar um viðvarandi útskilnað glúkósa komu fram hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu

dapagliflozin 10 mg/sólarhring í allt að 2 ár.

Þessi útskilnaður glúkósa í þvagi við notkun dapagliflozins leiðir einnig til osmótískrar þvagræsingar og eykur þvagmagn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Aukning þvagmagns hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini 10 mg var viðvarandi í 12. viku og nam u.þ.b. 375 ml/sólarhring. Aukning þvagmagns tengdist lítilli tímabundinni aukningu á útskilnaði natríums um nýru sem tengdist ekki breytingu á natríumgildum í sermi.

Útskilnaður þvagsýru með þvagi jókst einnig tímabundið (í 3-7 daga) og henni fylgdi viðvarandi minnkun á þéttni þvagsýru í sermi. Í 24. viku var minnkun á þéttni þvagsýru í sermi á bilinu -48,3 til -18,3 míkrómól/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Gerður var samanburður á lyfhrifum 5 mg dapagliflozins tvisvar á dag og 10 mg dapagliflozin einu sinni á dag hjá heilbrigðum einstaklingum. Hömlun endurfrásogs glúkósa í nýrum við stöðuga þéttni og útskilið magn glúkósa með þvagi á 24 klst. tímabili var það sama.

Metformin

Hjá mönnum hefur metformin góð áhrif á fituefnaskipti, óháð verkun á hækkaðan blóðsykur. Sýnt hefur verið fram á þetta við lækningarlega skammta í löngum eða frekar löngum klínískum samanburðarrannsóknum: metformin lækkar heildarkólesteról, LDL kólesteról og magn þríglýseríða.

Í klínískum rannsóknum tengdist notkun metformins annaðhvort stöðugri líkamsþyngd eða lítillegri þyngdaraukningu.

Verkun og öryggi

Samhliðagjöf dapagliflozins og metformins hefur verið rannsökuð hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 þar sem ekki hefur náðst viðunandi stjórn með metformini eingöngu eða í samsettri meðferð með DPP-4 hemli (sitagliptin), súlfónýlúrealyfi eða insúlíni. Meðferð með dapagliflozini ásamt metformini leiddi í ljós jákvæða breytingu á HbA1c og fastandi plasmaglúkósa sem hafði klíníska þýðingu og var tölfræðilega marktæk við alla skammta samanborið við lyfleysu ásamt metformini. Þessi klínískt mikilvægu áhrif á blóðsykur voru viðvarandi á langtímaframhaldstímabili í allt að

104 vikur. Lækkun á HbA1c varð hjá öllum undirhópum þ.á m. eftir kyni, aldri, kynþætti, sjúkdómslengd og grunngildi líkamsþyngdarstuðuls (BMI). Auk þess sást tölfræðilega marktæk og klínískt mikilvæg jákvæð þróun meðaltalsbreytinga frá grunngildi á líkamsþyngd í 24.viku við samsetta meðferð með dapagliflozini og metformini samanborið við hjá viðmiðunarhóp. Lækkun líkamsþyngdar hélst á langtímaframhaldstímabili í allt að 208 vikur. Auk þess var gjöf dapagliflozins tvisvar á dag sem viðbótarmeðferð við metformin áhrifarík og örugg hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Ennfremur fóru fram tvær 12 vikna samanburðarrannsóknir með lyfleysu hjá sjúklingum með háþrýsting og með sykursýki af tegund 2, sem ófullnægjandi stjórn var á.

Blóðsykursstjórn

Í 52 vikna jafngildisrannsókn með virkum samanburði (með 52 og 104 vikna framlengingartímabilum) var dapagliflozin 10 mg metið sem viðbótarmeðferð við metformin samanborið við súlfónýlúrealyf (glipizíð) sem viðbótarmeðferð við metformin hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórn (HbA1c > 6,5 % og ≤ 10 %). Niðurstöðurnar sýndu svipaða meðallækkun á HbA1c frá grunngildi fram að 52. viku samanborið við glipizíð, og sýndu þannig fram á jafngildi (tafla 2). Í 104. viku var aðlöguð meðalbreyting HbA1c frá grunngildi -0,32 % hjá þeim sem fengu dapagliflozin og -0,14 % hjá þeim sem fengu glipizíð. Í 208. viku var aðlöguð meðalbreyting HbA1c frá grunngildi -0,10 % hjá þeim sem fengu dapagliflozin og -0,20 % hjá þeim sem fengu glipizíð. Eftir 52, 104 og 208 vikur, höfðu tilvik blóðsykursfalls í að minnsta kosti eitt skipti komið fyrir hjá marktækt lægra hlutfalli einstaklinga í hópnum sem meðhöndlaður var með dapagliflozini (3,5 %, 4,3 % og 5,0 %, talið í sömu röð) samanborið við glipizíð (40,8 %, 47,0 % og 50,0 %, talið í sömu röð). Hlutfall þeirra sem voru enn í rannsókninni í 104. og 208. viku var 56,2 % og 39,7 % hjá hópnum sem fékk meðferð með dapagliflozini og 50,0 % og 34,6 % hjá hópnum sem fékk meðferð með glipizíði.

Tafla 2. Niðurstöður í 52. viku (síðasta mat sem fór frama) í rannsókn með virkum samanburði, þar sem dapagliflozin var borið saman við glipizíð sem viðbótarmeðferð við metformin

aSíðasta mat sem fór fram

bSlembivaldir og meðhöndlaðir sjúklingar sem höfðu verið metnir við grunngildi og metnir að minnsta kosti einu sinni eftir grunngildi með tilliti til verkunar

cMeðaltal aðlagað að grunngildi með aðferð minnstu kvaðrata dJafngilt glipizíð + metformin

*p-gildi < 0,0001

Dapagliflozin sem viðbótarmeðferð við metformin eitt og sér, metformin ásamt sitagliptini, súlfónýlúrealyfi eða insúlíni (með eða án blóðsykurslækkandi lyfi til inntöku þ.m.t. metformin) leiddi til tölfræðilega marktækrar meðaltalslækkunar á HbA1c í 24. viku samanborið við þá sem fengu lyfleysu (p < 0,0001, tafla 3, 4 og 5). Tölfræðilega marktæk lækkun varð á HbA1c í 16. viku með dapagliflozin 5 mg tvisvar á dag samanborið við hjá þeim sem fengu lyfleysu (p < 0,0001, tafla 3).

Lækkun á HbA1c sem sást í 24. viku var viðvarandi í rannsóknum á samsettri meðferð með viðbótarlyfi. Varðandi rannsókn á viðbótarmeðferð við metformin var lækkun á HbA1c viðvarandi út 102. viku (-0,78 % og 0,02 % aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi fyrir dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð). Fyrir metformin ásamt sitagliptin var í 48. viku aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi fyrir 10 mg dapagliflozin -0,44 % og 0,15 % fyrir lyfleysu. Í 104. viku hjá þeim sem fengu insúlín (með eða án annarra blóðsykurslækkandi lyfja, þ.m.t. metformin) var lækkun HbA1c -0,71 % aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi hjá þeim sem fengu dapagliflozin 10 mg og -0,06 % hjá þeim sem fengu lyfleysu. Í 48. og 104. viku var insúlínskammtur stöðugur samanborið við grunngildi hjá einstaklingum sem voru meðhöndlaðir með dapagliflozini 10 mg og var meðalskammtur

76 a.e./sólarhring. Í lyfleysuhópnum var aukning frá grunngildi um 10,5 a.e./sólarhring í 48. viku og um 18,3 a.e./sólarhring í 104. viku (meðalskammtur 84 og 92 a.e./sólarhring, talið í sömu röð). Hlutfall sjúklinga sem var ennþá í rannsókninni í 104. viku var 72,4 % af þeim sem fengu dapagliflozin 10 mg og 54,8 % af þeim sem fengu lyfleysu.

Í stakri greiningu á sjúklingum sem fengu insúlín ásamt metformini sást svipuð lækkun á HbA1C, og sást hjá öllum sjúklingunum, hjá þeim sem fengu dapagliflozin og insúlín ásamt metformini. Í 24. viku var breyting á HbA1c frá grunngildi -0.93 % hjá þeim sem fengu dapagliflozin og insúlín ásamt metformini.

Tafla 3. Niðurstöður úr 24 vikna (síðasta mat sem fór frama) samanburðarrannsókn með lyfleysu með dapagliflozin sem viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með metformini eða metformini ásamt sitagliptini

QD: einu sinni á dag; BID: tvisvar á dag

1 Metformin ≥ 1.500 mg/dag, 2sitagliptin 100 mg/dag

aSíðasta mat sem fór fram: Síðasta mat (fyrir neyðarmeðferð hjá sjúklingum sem fengu neyðarmeðferð) sem fór fram bSamanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð í 16 vikur

cAllir slembivaldir sjúklingar sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tvíblindu rannsóknarlyfi á stutta tvíblinda tímabilinu

dAðlagað að grunngildi með aðferð minnstu kvaðrata

*p-gildi < 0,0001 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku **p-gildi < 0,05 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

***Breyting á prósentugildi líkamsþyngdar var greind sem lykil aukaendapunktur (p < 0,0001), algild breyting á líkamsþyngd (í kg) var greind með lágmarks p-gildi (p < 0,0001).

Tafla 4. Niðurstöður úr 24 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu á dapagliflozini í samsettri meðferð með metformini og súlfónýlúrealyfi

1 Metformin (lyfjaform með hraða losun eða forðalyfjaform) ≥ 1.500 mg/sólarhring ásamt hámarksskammti sem þolist, sem verður að vera að minnsta kosti hálfur hámarksskammtur af súlfónýlúrealyfi í að minnsta kosti 8 vikur áður en þátttaka hófst.

a Slembivaldir og meðhöndlaðir sjúklingar sem höfðu verið metnir við grunngildi og metnir að minnsta kosti einu sinni eftir grunngildi með tilliti til verkunar

bHbA1c greint með því að nota LRM (Longitudinal repeated measures analysis) cAðlagað að grunngildi með aðferð minnstu kvaðrata

*p-gildi < 0.0001 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

Tafla 5. Niðurstöður í 24. viku (síðasta mat sem fór frama) í samanburðarrannsókn með lyfleysu á dapagliflozini í samsettri meðferð með insúlíni (eingöngu eða ásamt blóðsykurslækkandi lyfi til inntöku, þ.m.t. metformini)

aSíðasta mat sem fór fram: Síðasta mat (fyrir eða á þeim degi sem insúlínskammtur var fyrst aukinn, ef þörf var á) sem fór fram.

bAllir slembivaldir sjúklingar sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tvíblindu rannsóknarlyfi á stutta tvíblinda tímabilinu

cMeðaltal aðlagað að grunngildi og miðað við notkun blóðsykurslækkandi lyfs til inntöku, með aðferð minnstu kvaðrata

*p-gildi < 0,0001 m.v. lyfleysu + insúlín ± blóðsykurslækkandi lyf til inntöku **p-gildi < 0,05 m.v. lyfleysu + insúlín ± blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

1Skammtaaukning í insúlínmeðferð (þ.m.t hraðvirk, miðlungshraðvirk, og grunninsúlín) var einungis

leyfð ef sjúklingar náðu fyrirfram skilgreindum viðmiðunargildum fyrir fastandi plasmaglúkósa. 2Fimmtíu prósent þátttakenda voru á einlyfjameðferð með insúlíni við grunngildi; 50 % voru á 1 eða 2 blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku auk insúlíns: Í síðarnefnda hópnum voru 80 % eingöngu á metformini, 12 % voru metformin ásamt súlfónýlúrealyfi, og hinir voru á öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku.

Samsett meðferð með exenatíði með forðaverkun

Í 28 vikna tvíblindri rannsókn með virkum samanburði var samsetning dapagliflozins og exenatíðs með forðaverkun (GLP-1 viðtakaörvi) borin saman við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu hjá einstaklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórn á metformini eingöngu (HbA1c > 8 % og ≤ 12 %). Hjá öllum meðferðarhópunum lækkaði HbA1c miðað við grunnlínu. Í samsettu meðferðinni með dapagliflozin 10 mg og exenatíð með forðaverkun lækkaði HbA1c meira frá grunnlínu samanborið við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu (tafla 6).

Tafla 6. Niðurstöður úr einni 28-vikna rannsókn á dapagliflozini og exenatíði með forðaverkun borið saman við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu, ásamt metformini (meðferðaráætlunarþýði)

QD=einu sinni á sólarhring, QW=einu sinni í viku, N=fjöldi sjúklinga, CI=öryggismörk.

aAðlagað meðaltal með aðferð minnstu kvaðrata (LS Means) og gildi við viku 28 fyrir mismun á breytingu frá grunnlínu í meðferðarhópunum er fundið með því að nota blandað líkan með endurteknum mælingum (MMRM), þ.m.t. meðferð, svæði, HbA1c undirhópar (stratum) við grunnlínu (< 9,0% eða ≥ 9,0%), vikur og víxlhrif meðferðar eftir vikum sem bundna þætti og grunnlínugildi sem skýribreytu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-gildin eru öll aðlöguð p-gildi vegna endurtekinna mælinga.

Greiningarnar taka ekki til mælinga eftir björgunarmeðferð (rescue therapy) og eftir að meðferð með rannsóknarlyfi var hætt áður en áætlað var.

Fastandi plasmaglúkósi

Meðferð með dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin eitt og sér (dapagliflozin 10 mg einu sinni á dag eða dapagliflozin 5 mg tvisvar á dag) eða metformin ásamt sitagliptini, súlfónýlúrealyfi eða insúlíni leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa (-1,90 til -1,20 mmól/l [-34,2 til -21,7 mg/dl]) samanborið við lyfleysu (-0,58 til 0,18 mmól/l [-10,4 til 3,3 mg/dl]) í 16. viku (5 mg tvisvar á dag) eða 24. viku. Þessi áhrif komu fram í 1. viku meðferðar og voru viðvarandi í framhaldsrannsóknum út 104. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á fastandi plasmaglúkósa í 28. viku: -3,66 mmól/l (-65,8 mg/dl), samanborið við

-2,73 mmól/l (-49,2 mg/dl) fyrir dapagliflozin eingöngu (p < 0,001) og -2,54 mmól/l (-45,8 mg/dl) fyrir exenatíð eingöngu (p < 0,001).

Glúkósi eftir máltíð

Meðferð með dapagliflozini 10 mg sem viðbótarmeðferð við sitagliptin ásamt metformini leiddi til lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð í 24. viku, sem var viðvarandi í mælingum allt fram að 48. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð í 28. viku samanborið við hvort lyfið fyrir sig.

Líkamsþyngd

Meðferð með dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin eingöngu eða metformin ásamt sitagliptini, súlfónýlúrealyfi eða insúlíni (með eða án annarra blóðsykurslækkandi lyfja til inntöku, þ.m.t. metformini) dró tölfræðilega marktækt úr líkamsþyngd fram í allt að 24. viku (p < 0,0001, töflur 3, 4 og 5). Þessi áhrif voru viðvarandi í langtíma rannsóknum. Í 48. viku var mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við metformin ásamt sitagliptini þegar borið var saman við lyfleysu -2,07 kg. Í 102. viku var mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við metformin þegar borið saman við lyfleysu -2,14 kg og mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við insúlín samanborið við lyfleysu -2,88 kg.

Í jafngildisrannsókn með virkum samanburði leiddi meðferð með dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin til tölfræðilega marktækra breytinga samanborið við glipizíð á líkamsþyngd um

-4,65 kg í 52. viku (p < 0,0001, tafla 2) og voru þessi áhrif viðvarandi í 104. og 208. viku (-5,06 kg og -4,38 kg, talið í sömu röð).

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meira þyngdartaps samanborið við hvort lyfið fyrir sig (tafla 6).

Rannsókn á 182 sykursýkisjúklingum, sem stóð yfir í 24 vikur þar sem notaður var tvíorkuþéttniskanni (DXA) til að meta líkamssamsetningu, sýndi fram á lækkun við meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt metformini samanborið við lyfleysu ásamt metformini, talið í sömu röð, með tilliti til líkamsþyngdar og líkamsfitu samkvæmt DXA mælingu, frekar en með tilliti til fitulauss massa (lean tissue) eða vökvataps. Meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt metformini sýndi með segulómskoðun tölulega minnkun á iðrafitu við meðferð með dapagliflozini samanborið við meðferð með lyfleysu ásamt metformini.

Blóðþrýstingur

Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á13 samanburðarrannsóknum með lyfleysu leiddi meðferð með dapagliflozini 10 mg til breytinga frá grunngildi á slagbilsblóðþrýstingi sem nam -3,7mmHg og þanbilsþrýstingi sem nam -1,8- mmHg miðað við -0,5 mmHg slagbils- og -0,5 mmHg þanbilsblóðþrýstingi í 24. viku hjá þeim sem fengu lyfleysu. Svipaðar lækkanir sáust allt að 104. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á slagbilsþrýstingi í 28. viku (-4,3 mmHg) samanborið við dapagliflozin eingöngu

(-1,8 mmHg, p < 0,05) og exenatíð með forðaverkun eingöngu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Í tveimur 12 vikna, samanburðarrannsóknum með lyfleysu fengu alls 1.062 sjúklingar með háþrýsting og með sykursýki af tegund 2, sem ófullnægjandi stjórn var á (þrátt fyrir stöðuga meðferð sem var í gangi með ACE-hemli eða angíótensínblokka í einni rannsókn og ACE-hemli eða angíótensínblokka auk einnar viðbótarmeðferðar við háþrýstingi í annarri rannsókn), meðferð með dapagliflozini 10 mg eða lyfleysu. Í viku 12 gilti um báðar rannsóknir að meðferð með dapagliflozini 10 mg, auk venjulegrar sykursýkismeðferðar, bætti HbA1c að meðaltali um 3,1 og minnkaði lyfleysuleiðréttan slagbilsþrýsting að meðaltali um 4,3 mmHg.

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfis

Í klíníska rannsóknarferlinu var gerð allsherjargreining á tilvikum sem tengdust hjarta- og æðakerfi. Í klíníska rannsóknarferlinu voru 34,4 % þátttakenda með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm (háþrýstingur undanskilinn) við grunngildi og 67,9 % voru með háþrýsting. Tilvik sem tengdust hjarta- og æðakerfi voru metin af óháðri matsnefnd. Aðalendapunktur var tími fram að fyrsta tilviki sem leiddi til eins af eftirfarandi: dauða vegna hjarta- og æðasjúkdóms, heilaslags, hjartadreps eða innlagnar á sjúkrahús vegna hvikullar hjartaangar. Fyrstu tilvik komu fyrir í hlutfallinu

1,62 % á hvert sjúklingaár hjá þátttakendum sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini og 2,06 % á hvert sjúklingaár hjá þátttakendum sem fengu samanburðarmeðferð. Við samanburð dapagliflozins

við samanburðarmeðferð var áhættuhlutfall 0,79 (95 % öryggisbil [CI]: 0,58,1,07), sem gefur til kynna að meðferð með dapagliflozini tengist ekki aukinni áhættu, með tilliti til hjarta- og æðakerfis, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Áhættuhlutfall fyrir dauðsföll vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps og heilaslags var 0,77 (95 % CI: 0,54,1,10).

Sjúklingar með grunngildi HbA1c ≥ 9 %

Í fyrirfram skilgreindri greiningu á sjúklingum með grunngildi HbA1c ≥ 9,0 % lækkaði lyfjameðferð með dapagliflozini 10 mg HbA1c marktækt í 24. viku sem viðbótarmeðferð við metformin (aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi: -1,32 % fyrir dapagliflozin og -0,53 % fyrir lyfleysu).

Metformin

Í framvirkri, slembiraðaðri rannsókn (UKPDS) hefur verið sýnt fram á langtímaávinning af gaumgæfilegri blóðsykursstjórn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Við greiningu á niðurstöðum fyrir of þunga sjúklinga sem fengu metformin eftir að mataræði eitt sér hafði brugðist kom eftirfarandi í ljós:

marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkitengdum fylgikvillum hjá metforminhópi

(29,8 tilvik/1000 sjúklingaár) miðað við mataræði eitt sér (43,3 tilvik/1000 sjúklingaár), p=0,0023 og miðað við sameinuðu hópana á einlyfja meðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni

(40,1 tilvik/1000 sjúklingaár), p=0,0034;

marktækt minni heildarhætta á öllum sykursýkitengdum dauðsföllum: metformin 7,5 tilvik/1000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 12,7 tilvik/1000 sjúklingaár, p=0,017;

marktækt minni heildarhætta á dauðsföllum í heild: metformin 13,5 tilvik/1000 sjúklingaár miðað við mataræði eitt sér 20,6 tilvik/1000 sjúklingaár (p=0,011) og miðað við sameinuðu hópana á einlyfjameðferð með súlfonýlúrealyfi og insúlíni 18,9 tilvik/1000 sjúklingaár (p=0,021);

marktækt minni heildarhætta á hjartadrepi: metformin 11 tilvik/1000 sjúklingaár, mataræði eitt sér 18 tilvik/1000 sjúklingaár, (p=0,01).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður á rannsóknum á Ebymect hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Litið er svo á að Ebymect samsettar töflur séu jafngildar samhliðagjöf samsvarandi skammta af dapagliflozini og metformin hýdróklóríði þegar þau eru gefin saman í sitthvorum töflum.

Gerður var samanburður á lyfjahvörf um dapagliflozins 5 mg tvisvar á dag og dapagliflozins 10 mg einu sinni á dag hjá heilbrigðum einstaklingum. Heildarútsetning (AUCss) á 24 klst. var svipuð eftir dapagliflozin 5 mg tvisvar á dag og eftir dapagliflozin 10 mg einu sinni á dag. Eins og gera má ráð fyrir var hámarksþéttni dapagliflozins í plasma (Cmax) lægri og lágmarksþéttni í plasma (Cmin) hærri fyrir dapagliflozin 5 mg tvisvar á dag en fyrir dapagliflozin 10 mg einu sinni á dag.

Milliverkun við fæðu

Eftir að lyfið var gefið heilbrigðum sjálfboðaliðum hvort sem var eftir fituríka máltíð eða fastandi varð útsetning fyrir dapagliflozini og metformini sú sama. Máltíðin leiddi til 1-2 klst. seinkunar á hámarksþéttni og lækkaði hámarksþéttni dapagliflozins í plasma um 29 % og um 17 % fyrir metformin. Þetta er ekki talið hafa klíníska þýðingu.

Börn

Lyfjahvörf hjá börnum hafa ekki verið rannsökuð.

Eftirfarandi staðhæfingar endurspegla lyfjahvörf hvors virks efnis í lyfinu fyrir sig.

Dapagliflozin

Frásog

Dapagliflozin frásogast hratt og vel eftir inntöku. Hámarksþéttni dapagliflozins í plasma (Cmax) náðist yfirleitt innan 2 klst. eftir inntöku á fastandi maga. Margfeldismeðaltal (geometric mean) Cmax fyrir dapagliflozin við jafnvægi eftir 10 mg skammta af dapagliflozini einu sinni á sólarhring var 158 ng/ml og AUCτ var 628 ng klst./ml. Nýting dapagliflozins eftir inntöku 10 mg skammts er 78 %.

Dreifing

Dapagliflozin er um það bil 91 % próteinbundið. Próteinbinding breyttist ekki við mismunandi sjúkdómsástand (t.d. skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi). Meðal dreifingarrúmmál dapagliflozins við jafnvægi var 118 lítrar.

Umbrot

Dapagliflozin umbrotnar ítarlega, aðallega í umbrotsefnið dapagliflozin 3-O-glúkuróníð, sem er óvirkt umbrotsefni. Dapagliflozin 3-O-glúkuróníð eða önnur umbrotsefni stuðla ekki að lækkun glúkósa. Myndun dapagliflozin 3-O-glúkuróníðs verður fyrir tilstilli UGT1A9 ensíms í lifur og nýrum og umbrot fyrir tilstilli CYP voru minniháttar úthreinsunarleið hjá mönnum.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími (t1/2) fyrir dapagliflozin í plasma var 12,9 klst. eftir inntöku staks skammts af dapagliflozini 10 mg hjá heilbrigðum einstaklingum. Meðaltal heildar úthreinsunar dapagliflozins eftir gjöf í æð var 207 ml/mín. Dapagliflozin og skyld umbrotsefni skiljast aðallega út með þvagi og minna en 2 % skiljast út sem óbreytt dapagliflozin. Eftir gjöf 50 mg [14C]-dapagliflozin skammts endurheimtust 96 % af skammtinum, 75% í þvagi og 21% í hægðum. Í hægðum var um það bil 15 % af skammtinum skilað út í upprunalegu formi.

Línulegt samband

Útsetning fyrir dapagliflozini jókst í réttu hlutfalli við aukinn dapagliflozin skammt, á skammtabilinu 0,1 til 500 mg og lyfjahvörf breyttust ekki með tíma við endurtekna daglega skammta í allt að

24 vikur.

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Við jafnvægi (20 mg af dapagliflozini einu sinni á sólarhring í 7 daga), var meðalútsetning fyrir dapagliflozini, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og vægt, miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi (ákvarðað með úthreinsun isohexols úr plasma), 32 %, 60 %, og 87 % hærri, talið í sömu röð, en hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega nýrnastarfsemi. Útskilnaður glúkósa í þvagi eftir 24 klst. við jafnvægi var mjög háður nýrnastarfsemi og 85, 52, 18 og 11 g af glúkósa/sólarhring voru skilin út hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega, vægt skerta, miðlungsmikið skerta og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið í sömu röð. Áhrif blóðskilunar á útsetningu fyrir dapagliflozini eru ekki þekkt.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) var meðal Cmax dapagliflozins allt að 12 % hærra og meðal AUC dapagliflozins allt að 36 % hærra, samanborið við sambærilega heilbrigða einstaklinga í viðmiðunarhóp. Þessi munur var ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) var meðal Cmax dapagliflozins 40% hærra og meðal AUC dapagliflozins allt að 67 % hærra en hjá sambærilegum heilbrigðum einstaklingum í viðmiðunarhóp.

Aldraðir (≥65 ára)

Engin klínískt mikilvæg aukning er á útsetningu, byggt eingöngu á aldri, hjá einstaklingum allt að

70 ára. Hins vegar má búast við aukinni útsetningu vegna aldurstengdrar skerðingar á nýrnastarfsemi. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til að draga ályktanir varðandi útsetningu hjá sjúklingum > 70 ára.

Kyn

Meðal AUCss fyrir dapagliflozin hjá konum var metið vera um 22 % hærra en hjá körlum.

Kynþáttur

Enginn munur sem hafði klíníska þýðingu var á altækri útsetningu milli hvítra, þeldökkra og Asíubúa.

Líkamsþyngd

Útsetning fyrir dapagliflozini minnkaði með aukinni líkamsþyngd. Því getur útsetning hjá léttum sjúklingum verið nokkuð meiri og útsetning hjá þyngri sjúklingum verið nokkuð minni. Hins vegar var munur á útsetningu ekki talinn hafa klíníska þýðingu.

Börn

Lyfjahvörf hjá börnum hafa ekki verið rannsökuð.

Metformin

Frásog

Eftir skammt til inntöku af metformini næst hámarksþéttni í plasma (tmax) eftir 2,5 klst. Heildaraðgengi 500 mg eða 850 mg metformintöflu er um 50-60 % hjá heilbrigðum einstaklingum. Eftir inntöku var ófrásogað magn sem fannst í hægðum 20-30 %.

Eftir inntöku er frásog metformins mettanlegt og ófullkomið. Gengið er út frá að lyfjahvörf metforminfrásogs séu ekki línuleg. Við venjulega skammta og skammtaáætlanir metformins næst stöðug plasmaþéttni innan 24-48 klst. og er hún yfirleitt undir 1 μg/ml. Í klínískum samanburðarrannsóknum fór hámarksþéttni metformins í plasma (Cmax) ekki yfir 4 μg/ml, jafnvel við hámarksskammta.

Dreifing

Próteinbinding í plasma er hverfandi. Metformin fer inn í rauðu blóðkornin. Hámarks þéttni í blóði er lægri en hámarks þéttni í plasma og næst nokkurn veginn á sama tíma. Rauðu blóðkornin mynda líklega viðbótardreifingarrými. Meðaldreifingarúmmál, Vd er á bilinu 63-276 l.

Umbrot

Metformin skilst óbreytt út í þvagi. Engin umbrotsefni hafa greinst hjá mönnum.

Brotthvarf

Nýrnaúthreinsun metformins er > 400 ml/mín. og gefur það til kynna að metformin skiljist út með gaukulsíun og píplaseytingu. Eftir skammt til inntöku er sýnilegur lokahelmingunartími brotthvarfs um 6,5 klst.

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sem byggist á minnkaðri kreatínínúthreinsun) eykst helmingunartími metformins í plasma og blóði og nýrnaúthreinsun minnkar í hlutfalli við minnkaða kreatínínúthreinsun, sem leiðir til hækkaðra gilda metformins í plasma.

5.3Forklínískar upplýsingar

Samhliðagjöf dapagliflozins og metformins

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir endurtekna skammt.

Eftirfarandi staðhæfingar endurspegla öryggisupplýsingar úr klínískum rannsóknum fyrir hvort virk efni í Ebymect fyrir sig.

Dapagliflozin

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og frjósemi. Dapagliflozin olli ekki myndun æxla, hvorki hjá músum né rottum í þeim skammtastærðum sem voru prófaðar í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Bein lyfjagjöf dapagliflozins hjá ungum rottum sem eru nýhættar á spena og óbein útsetning á síðari hluta meðgöngu (tímabil sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hvað varðar nýrnaþroska hjá mönnum) og þegar ungar eru á spena, tengjast hvert fyrir sig aukinni tíðni og/eða umfangi útvíkkana á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum hjá afkvæmum.

Írannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum var greint frá útvíkkunum á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum við allar skammtastærðir þegar dapagliflozin var gefið ungum rottum frá aldrinum 21 daga til 90 daga; útsetning í rottuungum við lægsta skammt sem prófaður var, var ≥ 15 sinnum

hærri en ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn. Þessar niðurstöður voru tengdar við skammtaháða aukningu í þyngd nýrna og greinanlega nýrnastækkun sem komu fram við allar skammtastærðir. Útvíkkanir á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum sem komu fram hjá ungum rottum voru ekki gengnar að fullu til baka 1 mánuði eftir að lyfjagjöf var hætt.

Íaðskilinni rannsókn á þroska fyrir og eftir got, fengu ungafullar rottur lyfið frá og með 6. degi meðgöngu fram á 21. dag eftir got, og ungar voru óbeint útsettir in utero og meðan þeir voru á spena. (Samhliða var gerð rannsókn á útsetningu dapagliflozins í mjólk og ungum.) Aukin tíðni eða alvarleiki útvíkkana á nýrnaskjóðum kom fram hjá fullorðnum afkvæmum mæðra sem fengu lyfið, þó aðeins við stærsta skammtinn sem var prófaður (útsetning fyrir dapagliflozini hjá mæðrum og ungum var

1.415 falt og 137 falt, talið í sömu röð, það gildi sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Frekari eiturverkanir á þroska takmörkuðust við skammtaháða lækkun á þyngd unga, og komu einungis fram við skammta ≥ 15 mg/kg/sólarhring (í tengslum við útsetningu hjá ungum sem er ≥ 29 sinnum hærri en það sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Eiturverkanir hjá móður komu einungis fram við stærsta skammtinn sem var prófaður, og takmörkuðust við skammvinna lækkun líkamsþyngdar og fæðuneyslu við skammtagjöf. Mörk þess að engar aukaverkanir á þroska koma fram (NOAEL), minnsti skammturinn sem var prófaður, eru tengd altækri útsetningu hjá móður sem er um það bil 19 sinnum hærri en sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum.

Íviðbótarrannsóknum á þroska fósturvísis og fósturs hjá rottum og kanínum, var dapagliflozin gefið á tímabilum þegar mest líffæramyndun átti sér stað hjá hvorri tegund fyrir sig. Hvorki komu fram eiturverkanir hjá móður né á þroska hjá kanínum við alla skammta sem prófaðir voru; við stærsta skammtinn sem var prófaður var útsetning um það bil 1.191-falt hærri en sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum. Hjá rottum hafði dapagliflozin hvorki banvæn áhrif á fóstur né vanskapandi áhrif við útsetningu sem var allt að 1.441-falt sú útsetning sem sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum.

Metformin

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Hýdroxýprópýl sellulósi (E463) Örkristallaður sellulósi (E460(i)) Magnesíumsterat (E470b)

Natríumsterkju glýkólat gerð A

Filmuhúð:

Ebymect 5 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

Pólývínýl alkóhól (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talkúm (E553b)

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

Ebymect 5 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

Pólývínýl alkóhól (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talkúm (E553b)

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

PVC/PCTFE/Ál þynnur.

Pakkningastærðir:

14, 28, 56 og 60 filmuhúðaðar töflur í órifgötuðum þynnum. 60x1 filmuhúðuð tafla í rifgötuðum stakskammtaþynnum.

Fjölpakkning með 196 (2 pakkningar með 98) filmuhúðuðum töflum í órifgötuðum þynnum.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Ebymect 5 mg/850 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 töflur

EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 töflur

EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 töflur

EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 töflur

EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 tafla (stakskammta)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) töflur (fjölpakkning)

Ebymect 5 mg/1.000 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1051/007 5 mg/1.000 mg 14 töflur

EU/1/15/1051/008 5 mg/1.000 mg 28 töflur

EU/1/15/1051/009 5 mg/1.000 mg 56 töflur

EU/1/15/1051/010 5 mg/1.000 mg 60 töflur

EU/1/15/1051/011 5 mg/1.000 mg 60 x 1 tafla (stakskammta)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1.000 mg 196 (2 x 98) töflur (fjölpakkning)

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

16. nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.