Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEdistride
ATC-kóðiA10BX09
Efnidapagliflozin propanediol monohydrate
FramleiðandiAstraZeneca AB

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Edistride 5 mg filmuhúðaðar töflur

Edistride 10 mg filmuhúðaðar töflur

2.INNIHALDSLÝSING

Edistride 5 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur dapagliflozin propanediol einhýdrat sem jafngildir 5 mg af dapagliflozini.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 5 mg tafla inniheldur 25 mg af vatnsfríum laktósa.

Edistride 10 mg filmuhúðaðar töflur

Hver tafla inniheldur dapagliflozin propanediol einhýdrat sem jafngildir 10 mg af dapagliflozini.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver 10 mg tafla inniheldur 50 mg af vatnsfríum laktósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla (tafla).

Edistride 5 mg filmuhúðaðar töflur

Gular, tvíkúptar, 0,7 cm í þvermál, kringlóttar, filmuhúðaðar töflur með „5“ ígreypt í aðra hliðina og „1427“ ígreypt í hina hliðina.

Edistride 10 mg filmuhúðaðar töflur

Gular, tvíkúptar, um það bil 1,1 x 0,8 cm hornlína, demantslaga, filmuhúðaðar töflur með „10“ ígreypt í aðra hliðina og „1428“ ígreypt í hina hliðina.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Edistride er ætlað fullorðnum, 18 ára og eldri, með sykursýki af tegund 2, til þess að bæta stjórn á blóðsykri sem:

Einlyfjameðferð

Þegar sérstakt mataræði og hreyfing eingöngu hefur ekki nægt til að ná stjórn á blóðsykri hjá sjúklingum sem álitið er að metformin henti ekki vegna óþols.

Samsett viðbótarmeðferð

Ásamt öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum, þ.m.t insúlíni, þegar þau ásamt sérstöku mataræði og hreyfingu veita ekki nægjanlega stjórn á blóðsykri (sjá kafla 4.4, 4.5 og 5.1 varðandi fyrirliggjandi upplýsingar um mismunandi samsetningar).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Einlyfjameðferð og samsett viðbótarmeðferð

Ráðlagður skammtur er 10 mg af dapagliflozini einu sinni á sólarhring í einlyfjameðferð og sem samsett viðbótarmeðferð með öðrum blóðsykurslækkandi lyfjum, þ.m.t. insúlíni. Þegar dapagliflozin er notað samhliða insúlíni eða lyfjum sem örva insúlínseytingu, eins og súlfónýlúrealyfi, skal íhuga að minnka skammt insúlíns eða lyfs sem örvar insúlínseytingu til að minnka líkur á blóðsykursfalli (sjá kafla 4.5 og 4.8).

Sérstakir sjúklingahópar Skert nýrnastarfsemi

Verkun dapagliflozins er háð nýrnastarfsemi, og verkun er minni hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og er líklega engin hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi. Ekki er ráðlagt að nota Edistride hjá sjúklingum með miðlungsmikið til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með kreatínínúthreinsun [CrCl] < 60 ml/mín. eða áætlaðan gaukulsíunarhraða

[eGRF] < 60 ml/mín./1,73 m2, sjá kafla 4.4, 4.8, 5.1 og 5.2).

Ekki er þörf á skammtaaðlögun hjá sjúklingum með vægt skerta nýrnastarfsemi.

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta hjá sjúklingum með vægt eða miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi er ráðlagður upphafsskammtur 5 mg. Ef hann þolist vel, má stækka skammtinn í 10 mg (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Aldraðir (≥ 65 ára)

Almennt er ekki þörf á aðlögun skammta á grundvelli aldurs. Taka skal tillit til nýrnastarfsemi og hættu á vökvaskorti (sjá kafla 4.4 og 5.2). Vegna takmarkaðrar reynslu af meðferð sjúklinga, 75 ára og eldri, er ekki ráðlagt að hefja meðferð með dapagliflozini.

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun dapagliflozins hjá börnum á aldrinum 0 til <18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Edistride má taka inn einu sinni á sólarhring, með eða án fæðu, hvenær dagsins sem er. Töflurnar á að gleypa í heilu lagi.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Edistride má ekki nota handa sjúklingum með sykursýki af tegund 1 eða til meðferðar við ketónblóðsýringu.

Skert nýrnastarfsemi

Verkun dapagliflozins er háð nýrnastarfsemi, og verkun er minni hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi og er líklega engin hjá sjúklingum með verulega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2). Hjá sjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með

CrCl < 60 ml/mín. eða eGFR < 60 ml/mín./1,73 m2), komu fram aukaverkanir sem voru hækkun kreatíníns, fosfórs, kalkkirtlahormóns og lágþrýstingur hjá hærra hlutfalli þeirra sem fengu dapagliflozin samanborið við lyfleysu. Notkun Edistride er ekki ráðlögð handa sjúklingum með miðlungsmikið til verulega skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með CrCl < 60 ml/mín. eða

eGRF < 60 ml/mín./1,73 m2). Edistride hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með verulega skerta

nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín. eða eGFR < 30 ml/mín./1,73 m2) eða með nýrnasjúkdóm á lokastigi.

Ráðlagt er að hafa eftirlit með nýrnastarfsemi samkvæmt eftirfarandi:

Áður en meðferð með dapagliflozini hefst og að minnsta kosti árlega eftir það (sjá kafla 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2)

Áður en samhliða meðferð með lyfjum, sem geta skert nýrnastarfsemi, hefst og reglulega eftir það

Ef nýrnastarfsemi nálgast að vera miðlungsmikið skert, að minnsta kosti 2 til 4 sinnum á ári. Ef nýrnastarfsemi skerðist það mikið að CrCl < 60 ml/mín. eða eGFR < 60 ml/mín./1,73 m2, skal stöðva meðferð með dapagliflozini.

Skert lifrarstarfsemi

Takmörkuð reynsla er af notkun í klínískum rannsóknum, hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi. Útsetning fyrir dapagliflozini eykst hjá sjúklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Notkun hjá sjúklingum í hættu á vökvaskorti, lágþrýstingi og/eða blóðsaltaójafnvægi

Vegna verkunar sinnar, eykur dapagliflozin þvagræsingu sem veldur vægri blóðþrýstingslækkun (sjá kafla 5.1), sem getur verið greinilegri hjá sjúklingum með mjög háa blóðsykursþéttni.

Ekki er ráðlagt að nota dapagliflozin hjá sjúklingum sem nota hávirkniþvagræsilyf (sjá kafla 4.5) eða eru með vökvaskort, t.d. vegna bráðra veikinda (eins og t.d. sjúkdóma í meltingarvegi).

Gæta skal varúðar hjá sjúklingum þar sem lækkun blóðþrýstings af völdum dapagliflozins getur varið varhugaverð, eins og hjá sjúklingum með þekktan hjarta- og æðasjúkdóm, sjúklingum sem taka blóðþrýstingslækkandi lyf með sögu um lágþrýsting eða hjá öldruðum sjúklingum.

Ef upp koma tilfallandi sjúkdómar hjá sjúklingum sem fá dapagliflozin, sem geta leitt til vökvaskorts, er ráðlagt að hafa náið eftirlit með vökvajafnvægi (t.d. líkamsskoðun, blóðþrýstingsmælingar, blóðpróf þ.m.t. blóðkornaskil) og eftirlit með blóðsöltum. Ráðlagt er að gera tímabundið hlé á dapagliflozin meðferð hjá sjúklingum sem verða fyrir vökvaskorti, þar til vökvajafnvægi hefur náðst (sjá kafla 4.8).

Ketónblóðsýring

Tilkynnt hefur verið um mjög sjaldgæf tilvik af ketónblóðsýringu af völdum sykursýki, þ.m.t. lífshættuleg og banvæn tilvik, hjá sjúklingum sem fengu meðferð með SGLT2 hemli, dapagliflozin meðtalið. Í þó nokkrum þessara tilvika voru einkennin ódæmigerð, með aðeins í meðallagi mikla hækkun á blóðsykursgildum, eða undir 14 mmól/l (250 mg/dl). Ekki er vitað hvort stærri skammtar af dapagliflozini auka líkur á ketónblóðsýringu.

Hafa verður í huga hættuna á ketónblóðsýringu ef ósértæk einkenni koma fram, svo sem ógleði, uppköst, lystarleysi, kviðverkir, mikill þorsti, öndunarerfiðleikar, ringlun, óvanaleg þreyta eða syfja. Tafarlaust skal meta sjúklinga með tilliti til ketónblóðsýringar ef þeir fá þessi einkenni, óháð blóðsykursgildum.

Stöðva skal meðferð með dapagliflozini strax hjá sjúklingum þar sem grunur leikur á ketónblóðsýringu eða þar sem ketónblóðsýring er staðfest.

Gera skal hlé á meðferð hjá sjúklingum sem leggjast inn á sjúkrahús vegna stórra aðgerða eða skyndilegra alvarlegra veikinda. Í báðum tilfellum má hefja meðferð með dapagliflozini aftur þegar ástand sjúklings er orðið stöðugt.

Áður en meðferð með dapagliflozini er hafin skal fara yfir þætti í sjúkrasögu sjúklings sem gætu aukið hættu á ketónblóðsýringu.

Sjúklingar sem geta verið í meiri hættu á að fá ketónblóðsýringu eru meðal annars sjúklingar með takmarkaða betafrumuvirkni (t.d. sjúklingar með sykursýki af tegund 2 með lágt magn C-peptíða, eða

mótefnatengda sykursýki hjá fullorðnum (latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) eða sjúklingar með sögu um brisbólgu), sjúklingar með sjúkdóma sem leiða til takmörkunar á inntöku fæðu eða verulegrar ofþornunar, sjúklingar þar sem insúlínskammtur hefur verið minnkaður og sjúklingar með aukna insúlínþörf vegna skyndilegra veikinda, skurðaðgerðar eða misnotkunar áfengis. Nota skal SGLT2 hemla með varúð hjá þessum sjúklingum.

Ekki er ráðlagt að hefja að nýju meðferð með SGLT2 hemli hjá sjúklingum sem fengu ketónblóðsýringu meðan þeir voru á meðferð með SGLT2 hemli, nema að kennsl hafi verið borin á annan skýran áhættuþátt og hann lagfærður.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun dapagliflozins hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1 og ekki skal nota dapagliflozin til meðferðar hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 1.

Takmarkaðar upplýsingar úr klínískum rannsóknum gefa til kynna að ketónblóðsýring sé algeng þegar sjúklingar með sykursýki af tegund 1 fá meðferð með SGLT2 hemlum.

Þvagfærasýkingar

Oftar var greint frá þvagfærasýkingu hjá þeim sem fengu dapagliflozin 10 mg miðað við þá sem fengu lyfleysu, í heildargreiningu sem tók til allt að 24 vikna (sjá kafla 4.8). Nýraskjóðubólga (pyelonephritis) var sjaldgæf og kom fram með svipaðri tíðni og hjá þeim sem fengu lyfleysu. Útskilnaður glúkósa með þvagi getur tengst aukinni hættu á þvagfærasýkingu. Þess vegna skal íhuga tímabundið hlé á dapagliflozin meðferð, þegar verið er að meðhöndla nýraskjóðubólgu eða þvaggraftarsótt (urosepsis).

Aldraðir (≥65 ára)

Meiri líkur eru á að aldraðir sjúklingar séu með skerta nýrnastarfsemi, og/eða séu á meðferð með blóðþrýstingslækkandi lyfjum sem geta valdið breytingum á nýrnastarfsemi, eins og ACE-hemlum eða angiotensin II viðtakablokkum. Sömu ráðleggingar varðandi nýrnastarfsemi eiga við um aldraða sjúklinga og alla sjúklinga (sjá kafla 4.2, 4.4, 4.8 og 5.1).

Hjá þátttakendum ≥ 65 ára komu fram aukaverkanir, sem tengdust skerðingu á nýrnastarfsemi eða nýrnabilun, hjá hærra hlutfalli þátttakenda sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini samanborið við lyfleysu. Algengasta nýrnatengda aukaverkunin sem greint var frá var aukið kreatínín í sermi, yfirleitt skammvinn og afturkræf (sjá kafla 4.8).

Aldraðir sjúklingar geta verið í meiru hættu á vökvaskorti og eru líklegri til að vera á meðferð með þvagræsilyfjum. Hjá einstaklingum ≥ 65 ára, var hærra hlutfall sjúklinga sem fengu dapagliflozin með aukaverkanir sem tengdust vökvaskorti (sjá kafla 4.8).

Takmörkuð reynsla er af meðferð sjúklinga 75 ára og eldri. Ekki er ráðlagt að hefja meðferð með dapagliflozini hjá þessum sjúklingahópi (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Hjartabilun

Reynsla af notkun hjá einstaklingum með hjartabilun af NYHA flokki I-II er takmörkuð og engin reynsla er af notkun dapagliflozins í klínískum rannsóknum hjá einstaklingum með hjartabilun af NYHA flokki III-IV.

Notkun hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með pioglitazoni

Þó að orsakasamband milli dapagliflozins og blöðrukrabbameins sé ólíklegt (sjá kafla 4.8 og 5.3), er til að gæta fyllstu varúðar notkun dapagliflozins ekki ráðlögð hjá sjúklingum sem samhliða eru á meðferð með pioglitazoni. Fyrirliggjandi faraldsfræðileg gögn fyrir pioglitazon gefa til kynna örlítið aukna hættu á blöðrukrabbameini hjá sykursýkisjúklingum sem fá pioglitazon.

Hækkun blóðkornaskila

Hækkun blóðkornaskila kom fram við meðferð með dapagliflozini (sjá kafla 4.8); því skal gæta varúðar hjá sjúklingum með hækkuð blóðkornaskil.

Aflimun neðri útlims

Aukning á tilvikum aflimunar neðri útlims (fyrst og fremst tá) hefur sést í langtíma klínískum rannsóknum sem enn eru í gangi með öðrum SGLT2 hemli. Ekki er hægt að draga ályktun um hvort þetta eru áhrif tengd öllum lyfjaflokknum. Eins og á við um alla sykursýkisjúklinga er mikilvægt að veita sjúklingum ráðgjöf um reglubundna fyrirbyggjandi umhirðu fóta.

Þvagpróf

Vegna verkunar lyfsins eru próf fyrir glúkósa í þvagi jákvæð hjá sjúklingum sem taka Edistride.

Laktósi

Töflurnar innihalda vatnsfrían laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Lyfhrifamilliverkanir

Þvagræsilyf

Dapagliflozin getur aukið þvagræsiáhrif thíazíða og hávirkniþvagræsilyfja og geta aukið hættuna á vökvaskorti og lágþrýstingi (sjá kafla 4.4).

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu

Insúlín og lyf sem örva insúlínseytingu, eins og súlfónýlúrealyf, valda blóðsykursfalli. Til þess að draga úr hættu á blóðsykursfalli getur því þurft að nota minni skammta af insúlíni eða lyfi sem örvar insúlínseytingu, þegar það er notað samhliða dapagliflozini (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Lyfjahvarfamilliverkanir

Umbrot dapagliflozins verða fyrst og fremst vegna glúkúróníðtengingar fyrir tilstilli UDP glúkúrónósýltransferasa 1A9 (UGT1A9).

Í in vitro rannsóknum hamlaði dapagliflozin ekki cýtókróm P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, eða örvaði CYP1A2, CYP2B6 eða CYP3A4. Þess vegna er ekki talið að dapagliflozin breyti úthreinsun lyfja sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma.

Áhrif annarra lyfja á dapagliflozin

Rannsóknir á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem aðallega voru með stakskammtasniði, benda til þess að lyfjahvörf dapagliflozin breytist ekki við metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepiríð, voglibos, hýdróklóróthíazíð, bumetaníð, valsartan, eða simvastatin.

Eftir samhliða gjöf dapagliflozins og rifampicins (örvi ýmissa virkra flutnings- og umbrotsensíma) sást 22 % minnkun á altækri útsetningu (AUC) fyrir dapagliflozini, en án klínískt mikilvægra áhrifa á 24-klst. úthreinsun glúkósa með þvagi. Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð. Ekki er búist við klínískum áhrifum, sem skipta máli, með öðrum örvum (t.d. karbamazepíni, fenýtóíni, fenóbarbitali).

Eftir samhliða gjöf dapagliflozins og mefenamicsýru (UGT1A9 hemill) sást 55 % aukning á altækri útsetningu fyrir dapagliflozini, en engin klínískt mikilvæg áhrif á 24-klst. úthreinsun glúkósa með þvagi. Skammtaaðlögun er ekki ráðlögð.

Áhrif dapagliflozins á önnur lyf

Í rannsóknum á milliverkunum hjá heilbrigðum einstaklingum, sem aðallega voru með stakskammtasniði, breytti dapagliflozin ekki lyfjahvörfum metformins, pioglitazons, sitagliptins, glimepiríðs, hýdróklóróthíazíðs, bumetaníðs, valsartans, digoxins (P-gp hvarfefni) eða warfarins (S-warfarin, CYP2C9 hvarfefni), eða blóðsegaleysandi verkun warfarins samkvæmt INR mælingu. Samsett meðferð með stökum 20 mg skammti af dapagliflozini og simvastatini (CYP3A4 hvarfefni) leiddi til 19 % aukningar á AUC simvastatins og 31 % aukningar á AUC simvastatin sýru. Þessi aukning á útsetningu fyrir simvastatini og simvastatin sýru er ekki álitin hafa klíníska þýðingu.

Aðrar milliverkanir

Áhrif reykinga, mataræðis, jurtalyfja og áfengis á lyfjahvörf dapagliflozins hafa ekki verið rannsökuð.

Truflanir á mælingu á vatnsfríu 1,5-glúsítóli (1,5-anhydroglucitol (AG))

Ekki er mælt með að fylgjast með blóðsykursstjórn með mælingu á 1,5-AG vegna þess að mælingar á 1,5-AG eru óáreiðanlegar sem mælikvarði á blóðsykursstjórn hjá sjúklingum sem nota SGLT2 hemla. Nota skal aðrar aðferðir til að fylgjast með blóðsykursstjórn.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar upplýsingar liggja fyrir um notkun dapagliflozins á meðgöngu. Rannsóknir á rottum hafa sýnt eiturverkun á þroska nýrna á tímabili sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hjá mönnum (sjá kafla 5.3). Því er ekki mælt með notkun dapagliflozins á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu.

Ef þungun er staðfest skal stöðva meðferð með dapagliflozini.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort dapagliflozin og/eða umbrotsefni þess skiljast út í brjóstamjólk. Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfhrif og eiturverkun hjá dýrum sýna að dapagliflozin/umbrotsefni skiljast út í móðurmjólk og jafnframt lyfjafræðileg áhrif á afkvæmi á spena (sjá kafla 5.3). Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir nýbura/ungbörn. Dapagliflozin ætti ekki að nota meðan á brjóstagjöf stendur.

Frjósemi

Áhrif dapagliflozins á frjósemi hjá mönnum hafa ekki verið rannsökuð. Hjá karl- og kvenkyns rottum hafði dapagliflozin engin áhrif á frjósemi í þeim skömmtum sem voru prófaðir.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Edistride hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Vara skal sjúklinga við hættu á blóðsykursfalli þegar dapagliflozin er notað í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi eða insúlíni.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á upplýsingum um öryggi

Í fyrirfram skilgreindri heildargreiningu á 13 samanburðarrannsóknum með lyfleysu, voru 2.360 einstaklingar meðhöndlaðir með dapagliflozini 10 mg og 2.295 fengu lyfleysu.

Algengasta aukaverkunin var blóðsykursfall, sem var háð bakgrunnsmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig. Tíðni minni háttar blóðsykursfalls var svipuð í meðferðarhópunum, þ.m.t. þeim sem fengu lyfleysu, að undanteknum rannsóknum á viðbótarmeðferð með súlfónýlúrealyfjum (SU) og viðbótarmeðferð með insúlíni. Tíðni blóðsykursfalls var hærri hjá þeim sem fengu samsetta meðferð með súlfónýlúrealyfjum og þeim sem fengu viðbótarmeðferð með insúlíni (sjá Blóðsykursfall hér fyrir neðan).

Tafla með aukaverkunum

Í klínískum samanburðarrannsóknum með lyfleysu hafa eftirfarandi aukaverkanir komið fram. Engar þeirra reyndust skammtaháðar. Aukaverkanirnar sem taldar eru upp hér fyrir neðan eru flokkaðar eftir tíðni og líffærakerfum. Tíðniflokkar eru skilgreindir á eftirfarandi hátt: mjög algengar ( 1/10), algengar ( 1/100 til < 1/10), sjaldgæfar ( 1/1.000 til < 1/100), mjög sjaldgæfar ( 1/10.000 til

< 1/1.000), og koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000) og tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1. Aukaverkanir í klínískum samanburðarrannsóknuma með lyfleysu og eftir markaðssetningu

Líffærakerfi

Mjög

Algengar*

Sjaldgæfar**

Mjög

 

algengar*

 

 

sjaldgæfar

Sýkingar af völdum

 

Skapa- og

Sveppasýking**

 

sýkla og sníkjudýra

 

legggangabólga,

 

 

 

 

húfubólga

 

 

 

 

(balanitis), og

 

 

 

 

tengdar sýkingar í

 

 

 

 

kynfærum*,b,c

 

 

 

 

Þvagfærasýking*,b,d

 

 

Efnaskipti og næring

Blóðsykursfall

 

Vökvaskorturb,e

Ketónblóð-

 

(við notkun

 

Þorsti**

sýring af

 

samhliða

 

 

völdum

 

súlfónýlúrealyfi

 

 

sykursýkii

 

eða insúlíni)b

 

 

 

Taugakerfi

 

Sundl

 

 

Meltingarfæri

 

 

Hægðatregða**

 

 

 

 

Munnþurrkur**

 

Húð og undirhúð

 

Útbrotj

 

 

Stoðkerfi og stoðvefur

 

Bakverkur*

 

 

Nýru og þvagfæri

 

Þvaglátstregða

Næturmiga**

 

 

 

Ofsamiga*,f

Skert

 

 

 

 

nýrnastarfsemi*

 

 

 

 

*,b

 

 

 

 

 

 

Æxlunarfæri og brjóst

 

 

Kláði í sköpum

 

 

 

 

og leggöngum **

 

 

 

 

Kláði í

 

 

 

 

kynfærum**

 

Rannsóknarniðurstöður

 

Hækkun

Aukning á

 

 

 

blóðkornaskilag

kreatíníni í

 

 

 

Minnkuð

blóði**,b

 

 

 

kreatínin-

Aukning

 

 

 

úthreinsunb

þvagefnis í

 

 

 

Blóðfituröskunh

blóði**

 

 

 

 

Þyngdartap**

 

aTaflan sýnir upplýsingar varðandi allt að 24 vikna meðferð (skammtíma) burstséð frá neyðarmeðferð til að leiðrétta blóðsykur.

bSjá viðeigandi undirkafla varðandi nánari upplýsingar.

cSkapa- og legggangabólga, húfubólga (balanitis), og tengdar sýkingar í kynfærum, eiga t.d. við um fyrirfram skilgreindu hugtökin: sveppasýking í sköpum og kynfærum, sýking í leggöngum, húfubólga, sveppasýking í kynfærum, hvítsveppasýking í sköpum og leggöngum, skapa- og leggangabólga, hvítsveppasýking í húfu, hvítsveppasýking í kynfærum, sýking í kynfærum, sýking í kynfærum karla, reðursýking, skapabólga, skapabólga vegna bakteríusýkingar, graftarkýli á sköpum.

dÞvagfærasýking felur í sér eftirfarandi hugtök, raðað eftir tíðni: þvagfærasýking, blöðrubólga, þvagfærasýking af völdum kólígerla, þvag- og kynfærasýking, nýra- og skjóðubólga, blöðruþríhyrnubólga, þvagrásarbólga, nýrnasýking og blöðruhálskirtilsbólga.

eVökvaskortur felur t.d. í sér fyrirfram skilgreindu hugtökin: vökvaskortur, blóðmagnsskortur, lágþrýstingur. fOfsamiga felur í sér hugtökin: óeðlilega tíð þvaglát, ofmiga, aukinn þvagútskilnaður.

gMeðalbreytingar frá grunngildi á blóðkornaskilum voru 2,30 % fyrir dapagliflozin 10 mg á móti -0,33 % fyrir lyfleysu. Tilkynnt var um blóðkornaskilagildi > 55 % hjá 1,3 % þátttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg á móti 0,4 % hjá þeim sem fengu lyfleysu.

hMeðalbreyting á prósentugildi frá grunngildi fyrir dapagliflozin 10 mg á móti lyfleysu, talið í sömu röð, var: heildarkólesteról 2,5 % á móti 0,0 %; HDL kólesteról 6,0 % á móti 2,7 %; LDL kólesteról 2,9 % á móti -1,0 %; þríglýseríð -2,7 % á móti -0,7 %.

iSjá kafla 4.4

jAukaverkunin kom fram við eftirlit eftir markaðssetningu. Útbrot fela í sér eftirfarandi hugtök, talin upp eftir tíðni í klínískum rannsóknum: útbrot, útbreidd útbrot, útbrot með kláða, dröfnuútbrot, dröfnuörðuútbrot, útbrot með graftarbólum, blöðruútbrot og roðaútbrot. Í klínískum rannsóknum með virkum samanburði og lyfleysu (dapagliflozin, N=5.936, allur viðmiðunarhópur, N=3.403), var tíðni útbrota fyrir dapagliflozin (1,4%) og allan viðmiðunarhóp (1,4%) svipuð.

*Tilkynnt hjá ≥ 2 % þátttakenda og ≥ 1 % fleirum og a.m.k. 3 fleiri þátttakendum sem fengu dapagliflozin 10 mg samanborið við lyfleysu.

**Tilkynnt af rannsakanda sem hugsanlega tengt, líklega tengt eða tengt rannsóknarmeðferð og tilkynnt hjá ≥ 0,2 % þátttakenda og ≥ 0,1 % fleirum og að minnsta kosti 3 fleiri þáttakendum sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini 10 mg samanborið við lyfleysu.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Blóðsykursfall

Tíðni blóðsykursfalls var háð bakgrunnsmeðferð í hverri rannsókn fyrir sig.

Fyrir rannsóknir á dapagliflozini sem einlyfjameðferð, sem viðbótarmeðferð við metformin eða sem viðbótarmeðferð við sitagliptin (með eða án metformins) var tíðni minni háttar tilvika blóðsykursfalls svipuð (< 5 %) í meðferðarhópunum, þ.m.t. í lyfleysuhópnum fyrir allt að 102 vikna meðferð. Í öllum rannsóknunum voru meiri háttar tilvik blóðsykursfalls sjaldgæf og sambærileg milli hópa sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini eða lyfleysu. Í rannsóknum með viðbótarmeðferð við súlfónýlúrealyf og viðbótarmeðferð við insúlín var tíðni blóðsykursfalls hærri (sjá kafla 4.5).

Írannsókn á viðbótarmeðferð við glimepiríð, í viku 24 og 48, var oftar greint frá minni háttar tilvikum blóðsykursfalls í hópnum sem meðhöndlaður var með dapagliflozini 10 mg ásamt glimepiríði (6,0 % og 7,9 %, talið í sömu röð) en í hópnum sem fékk lyfleysu ásamt glimepiríði (2,1 % og 2,1 %, talið í sömu röð).

Írannsókn á viðbótarmeðferð við insúlín hafði verið greint frá tilvikum alvarlegs blóðsykursfalls hjá 0,5 % og 1,0 % einstaklinga sem fengu meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt insúlíni, í 24. viku og 104. viku, talið í sömu röð, og hjá 0,5 % einstaklinga sem fengu meðferð með lyfleysu ásamt insúlíni, í 24. viku og 104. viku. Í 24. viku hafði verið greint frá vægum tilvikum blóðsykursfalls hjá 40,3 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg ásamt insúlíni og hjá 53,1 % einstaklinga í 104. viku, í 24. viku hafði verið greint frá vægum tilvikum blóðsykursfalls hjá 34,0 % einstaklinga sem fengu lyfleysu ásamt insúlíni og hjá 41,6 % einstaklinga í 104. viku.

Írannsókn á viðbótarmeðferð við metformin og súlfónýlúrealyf í allt að 24 vikur, var ekki greint frá neinum meiriháttar tilvikum blóðsykursfalla. Greint var frá minni háttar blóðsykursföllum hjá 12,8 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg ásamt metformini og súlfónýlúrealyfi og hjá 3,7 % einstaklinga sem fengu lyfleysu ásamt metformini og súlfónýlúrealyfi.

Vökvaskortur

Tilvik sem tengjast vökvaskorti (þ.m.t. tilkynningar um vökvaskort, blóðmagnsskort eða lágþrýsting) voru tilkynnt hjá 1,1 % og 0,7 % þáttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð; alvarleg tilvik komu fyrir hjá < 0,2 % þátttakenda og var jafnvægi milli tilkynninga í dapagliflozin 10 mg og lyfleysu hópunum (sjá kafla 4.4).

Skapa- og leggangabólga, húfubólga og tengdar sýkingar í kynfærum

Greint var frá skapa- og leggangabólgu, húfubólgu og tengdum sýkingum í kynfærum hjá 5,5 % og 0,6 % þátttakenda sem fengu dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð. Flestar sýkingarnar voru vægar til miðlungsslæmar og þátttakendur svöruðu hefðbundinni upphafsmeðferð og þær leiddu mjög sjaldan til stöðvun dapagliflozín meðferðar. Þessar sýkingar voru algengari hjá konum (8,4 %

fyrir dapagliflozin og 1,2 % fyrir lyfleysu), og þátttakendur með fyrri sögu voru líklegri til að fá endurtekna sýkingu.

Þvagfærasýkingar

Oftar var grein frá þvagfærasýkingum fyrir dapagliflozin 10 mg samanborið við lyfleysu (4,7 % á móti 3,5 %, talið í sömu röð, sjá kafla 4.4). Flestar sýkingarnar voru vægar til miðlungsslæmar, og þátttakendur svöruðu hefðbundinni upphafsmeðferð og þær leiddu mjög sjaldan til stöðvun dapagliflozín meðferðar. Þessar sýkingar voru algengari hjá konum, og þátttakendur með fyrri sögu voru líklegri til að fá endurtekna sýkingu.

Kreatínín-aukning

Aukaverkanir í tengslum við aukningu kreatíníns voru dregnar saman í hóp (t.d. minnkuð úthreinsun kreatíníns úr nýrum, skert nýrnastarfsemi, aukið kreatínin í blóði og minnkaður gaukulsíunarhraði). Tilkynnt var um einhverjar þessara aukaverkana hjá 3,2 % sjúklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg og 1,8 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi eða væga skerðingu (grunngildi eGFR ≥ 60 ml/mín./1,73 m2) var tilkynnt um slíkar aukaverkanir hjá 1,3 % sjúklinga sem fengu dapagliflozin 10 mg og 0,80 % sjúklinga sem fengu lyfleysu. Aukaverkanirnar voru algengari hjá sjúklingum með grunngildi eGFR ≥ 30 og < 60 ml/mín./1,73 m2 (18,5 % dapagliflozin 10 mg á móti 9,3 % lyfleysu).

Frekara mat á sjúklingum sem fengu aukaverkanir tengdar nýrum, leiddi í ljós að hjá flestum breyttust gildi kreatínins ≤ 0,5 mg/dl frá grunngildum. Kreatínín-aukningin gekk venjulega yfir við áframhaldandi meðferð eða var afturkræf eftir að meðferð var hætt.

Kalkkirtlahormón (PTH)

Lítilsháttar aukning á magni kalkkirtlahormóns í sermi kom fram, og var aukningin meiri hjá sjúklingum með hærri þéttni PTH í upphafi. Mælingar á beinþéttni hjá sjúklingum með venjulega eða vægt skerta nýrnastarfsemi gáfu ekki til kynna minnkaða beinþéttni eftir tveggja ára meðferð.

Illkynja sjúkdómar

Í klínískum rannsóknum var heildarhlutfall þátttakenda með illkynja eða óskilgreind æxli svipað hjá þeim sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini (1,50 %) og þeim sem meðhöndlaðir voru með lyfleysu/samanburðarlyfi (1,50 %), ekki komu fram neinar vísbendingar um krabbameinsvaldandi áhrif eða stökkbreytandi áhrif í dýrarannsóknum (sjá kafla 5.3). Þegar tilfelli æxla í mismunandi líffærum voru tekin saman, var hlutfallsleg áhætta sem tengdist dapagliflozini hærri en 1 fyrir sum æxli (í þvagblöðru, blöðruhálskirtli, brjóstum) og lægri en 1 fyrir önnur (t.d. í blóði og eitlum, eggjastokkum, þvagrás), sem olli ekki aukinni heildaráhættu æxlismyndunar í tengslum við dapagliflozin. Aukin/minnkuð áhætta var ekki tölfræðilega marktæk í neinu líffæranna. Þegar haft er í huga að æxli hafa ekki fundist í forklínískum rannsóknum sem og hversu stutt líður frá því byrjað er að nota lyfið og þar til að æxli greinist, er ólíklegt að um orsakatengsl sé að ræða. Þar sem túlka ber varlega mun á tíðni æxla í brjóstum, þvagblöðru og blöðruhálskirtli verður þetta rannsakað áfram í rannsóknum eftir veitingu markaðsleyfis.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (≥65 ára)

Hjá einstaklingum ≥ 65 ára, var greint frá aukaverkunum tengdum skertri nýrnastarfsemi eða nýrnabilun hjá 7,7 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin og 3,8 % einstaklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4). Algengasta aukaverkunin sem tengdist nýrnastarfsemi var aukið kreatínín í sermi. Yfirleitt voru þetta skammvinn og afturkræf tilvik. Hjá einstaklingum ≥65 ára, var greint frá aukaverkunum tengdum vökvaskorti, oftast lágþrýstingi, hjá 1,7 % einstaklinga sem fengu dapagliflozin og 0,8 % einstaklinga sem fengu lyfleysu (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Hjá heilbrigðum einstaklingum kom ekki fram eiturverkun eftir inntöku stakra skammta af dapagliflozini, sem voru allt að 500 mg (50-faldur ráðlagður skammtur fyrir menn). Þessir einstaklingar voru með greinanlegt magn glúkósa í þvagi í skammtatengdan tíma (að minnsta kosti 5 daga eftir 500 mg skammt) og engar tilkynningar bárust um vökvaskort, lágþrýsting eða blóðsaltaójafnvægi og engin klínísk mikilvæg áhrif komu fram á QTc-bil. Tíðni blóðsykursfalls var svipuð samanborið við lyfleysu. Í klínískum rannsóknum voru skammtar allt að 100 mg gefnir heilbrigðum einstaklingum einu sinni á dag (10-faldur hámarksskammtur ráðlagður fyrir menn) í

2 vikur, og einstaklingum með sykursýki af tegund 2, tíðni blóðsykursfalls var örlítið hærri en hjá þeim sem fengu lyfleysu og var ekki háð skammti. Tíðni aukaverkana, þ.m.t. vökvaskortur og lágþrýstingur var svipuð hjá þeim sem fengu lyfleysu. Ekki voru klínískt mikilvægar breytingar á viðmiðunarþáttum rannsóknarniðurstaðna, þ.m.t. blóðsölt og mælingum á nýrnastarfsemi.

Komi til ofskömmtunar skal veita viðeigandi stuðningsmeðferð með hliðsjón af klínísku ástandi sjúklingsins. Ekki hefur verið rannsakað hvort hægt er að fjarlægja dapagliflozin með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Sykursýkilyf, SGLT2-hemlar (SGLT2, sodium-glucose co-transporter 2), ATC-flokkur: A10BK01

Verkunarháttur

Dapagliflozin er mjög öflugur (Ki: 0,55 nM), sértækur og afturkræfur hemill SGLT2 (sodium glucose co-transporter 2).

SGLT2 er tjáð sértækt í nýrum og hefur engin tjáning fundist í meira en 70 öðrum vefjum, þ.m.t. lifur, beinagrindarvöðvum, fituvef, brjóstum, blöðru og heila. SGLT2 er aðalflutningsprótein sem stuðlar að endurupptöku glúkósa úr gaukulsíun aftur í blóðrásina. Þó að of hár blóðsykur sé til staðar í sykursýki af tegund 2 heldur endurupptaka síaðs glúkósa áfram. Dapagliflozin hefur góð áhrif á bæði fastandi blóðsykur og blóðsykur eftir máltíð, með því að draga úr endurupptöku glúkósa í nýrum sem leiðir til útskilnaðar glúkósa með þvagi. Þessi útskilnaður glúkósa (verkun sem veldur útskilnaði með þvagi) kemur fram eftir fyrsta skammt og heldur áfram allt 24 klst. bilið sem er á milli skammta og er viðvarandi meðan á meðferð stendur. Magn glúkósa sem hverfur á brott um nýru með þessum verkunarhætti er háð þéttni glúkósa í blóði og gaukulsíunarhraða (GFR). Dapagliflozin skerðir ekki eðlilega glúkósamyndun í líkamanum sem svörun við blóðsykursfalli. Dapagliflozin verkar óháð insúlínseyti og insúlínáhrifum. Í klínískum rannsóknum á Edistride hefur komið fram aukið jafnvægi í módeli fyrir mat á beta frumum (HOMA beta-frumur).

Útskilnaður glúkósa með þvagi (glucuresis) örvaður af dapagliflozini tengist hitaeiningatapi og þyngdartapi. Hömlun dapagliflozins á samhliða flutningi á glúkósa og natríum tengist einnig vægri þvagræsandi verkun og skammvinnri natríummigu (natriuresi).

Dapagliflozin hamlar ekki öðrum flutningspróteinum sem eru mikilvæg fyrir flutning glúkósa í útlægan vef og er > 1.400 falt sértækara fyrir SGLT2 samanborið við SGLT1, sem er aðalflutningaspróteinið í þörmum sem sér um frásog glúkósa.

Lyfhrif

Aukning á magni glúkósa í þvagi kom fram hjá heilbrigðum einstaklingum og einstaklingum með sykursýki af tegund 2 eftir gjöf dapagliflozin. Um það bil 70 g skildust út með þvagi á sólarhring (sem svarar 280 hitaeiningum/sólarhring), hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 við dapagliflozin skammt sem var 10 mg/sólarhring í 12 vikur. Vísbendingar um viðvarandi útskilnað glúkósa komu fram hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem fengu dapagliflozin 10 mg/sólarhring í allt að

2 ár.

Þessi útskilnaður glúkósa í þvagi við notkun dapagliflozins leiðir einnig til osmótískar þvagræsingar og eykur þvagmagn hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2. Aukning þvagmagns hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini 10 mg var viðvarandi í 12. viku og nam u.þ.b. 375 ml/sólarhring. Aukning þvagmagns tengdist lítilli tímabundinni aukningu á útskilnaði natríums um nýru sem tengdist ekki breytingu á natríumgildum í sermi.

Úskilnaður þvagsýru með þvagi jókst einnig tímabundið (í 3-7 daga) og henni fylgdi viðvarandi minnkun á þéttni þvagsýru í sermi. Í 24. viku var minnkun á þéttni þvagsýru í sermi á bilinu -48,3 til -18,3 míkrómól/l (-0,87 til -0,33 mg/dl).

Klínísk verkun og öryggi

Fjórtán tvíblindar, slembaðar klínískar samanburðarrannsóknir, voru gerðar með 7.056 einstaklingum með sykursýki af tegund 2, til að meta verkun og öryggi Edistride; 4.737 einstaklingar í þessum rannsóknum voru meðhöndlaðir með dapagliflozini. Í tólf rannsóknanna var meðferðartímabilið

24 vikur, 8 voru með langtíma framhaldi sem stóð yfir í 24 vikur til 80 vikur (allt að 104 vikna heildarrannsóknartíma), ein rannsóknanna var með 28-vikna meðferðartímabil og ein rannsóknanna stóð yfir í 52 vikur með langtíma framlengingum um 52 og 104 vikur (heildarlengd rannsóknar var 208 vikur). Meðaltími frá greiningu sykursýki var 1,4 til 16,9 ár. Fimmtíu prósent (50 %) þátttakenda voru með væga skerðingu á nýrnastarfsemi og 11 % miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi. Fimmtíu og eitt prósent (51 %) þátttakenda var karlmenn, 84 % voru af hvítum kynstofni, 8 % voru af asískum kynstofni, 4 % voru af svörtum kynstofni og 4 % voru af öðrum kynstofnum. Áttatíu og eitt prósent þátttakenda (81 %) voru með líkamsþyngdarstuðul (BMI) 27. Ennfremur fóru fram tvær 12 vikna samanburðarrannsóknir með lyfleysu hjá sjúklingum með háþrýsting og með sykursýki af tegund 2, sem ófullnægjandi stjórn var á.

Blóðsykursstjórn

Einlyfjameðferð

Tvíblind samanburðarrannsókn með lyfleysu sem stóð yfir í 24 vikur (með framhaldstímabili til viðbótar) var gerð til að meta öryggi og verkun einlyfjameðferðar með Edistride hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 sem ekki hafði náðst fullnægjandi stjórn á. Meðferð með dapagliflozini einu sinni á dag leiddi til tölfræðilega marktækrar (p < 0,0001) lækkunar á HbA1c samanborið við lyfleysu (tafla 2).

Á framhaldstímabilinu var HbA1c lækkunin viðvarandi út 102. viku (-0,61 %, og -0,17 % aðlöguð meðalbreyting frá grunnlínu fyrir dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð).

Tafla 2. Niðurstöður í 24. viku (síðasta mat sem fór frama) í samanburðarrannsókn með lyfleysu og dapagliflozini sem einlyfjameðferð

 

 

Einlyfjameðferð

 

Dapagliflozin

Lyfleysa

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Grunnlína (meðaltal)

Breyting frá grunnlínuc

-0,89

-0,23

Mismunur miðað við

-0,66*

 

lyfleysuc

 

(95 % CI)

(-0,96, -0,36)

 

Þátttakendur (%) sem

 

 

náðu:

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

Aðlagað miðað við

50,8§

 

grunnlínu

31,6

Líkamsþyngd (kg)

94,13

88,77

Grunnlína (meðaltal)

Breyting frá grunnlínuc

-3,16

-2,19

Mismunur miðað við

-0,97

 

lyfleysuc

 

(95 % CI)

(-2,20, -0,25)

 

aSíðasta mat sem fór fram: Síðasta mat (fyrir neyðarmeðferð hjá sjúklingum sem fengu neyðarmeðferð) sem fór fram.

bAllir slembivaldir sjúklingar sem tóku að minnsta kosti einn skammt af tvíblindu rannsóknarlyfi á stutta tvíblinda tímabilinu.

cMeðaltal aðlagað að grunnlínu með aðferð minnstu kvaðrata *p-gildi < 0,0001 miðað við lyfleysu

§Ekki metið með tilliti til tölfræðilegrar marktækni vegna raðprófana (sequential testing procedure) fyrir aukaendapunkta.

Samsett meðferð

Í 52 vikna jafngildisrannsókn með virkum samanburði (með 52 og 104 vikna framlengingartímabilum) var Edistride metið sem viðbótarmeðferð við metformin samanborið við súlfónýlúrealyf (glipizíð) sem viðbótarmeðferð við metformin hjá sjúklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórn (HbA1c > 6,5 % og ≤ 10 %). Niðurstöðurnar sýndu svipaða meðallækkun á HbA1c frá grunnlínu fram að 52. viku samanborið við glipizíð, sem sýndi jafngildi (tafla 3). Í 104. viku var aðlöguð meðalbreyting HbA1c frá grunnlínu -0,32 % hjá þeim sem fengu dapagliflozin og -0,14 % hjá þeim sem fengu glipizíð. Í 208. viku var aðlöguð meðalbreyting HbA1c frá grunnlínu -0,10% hjá þeim sem fengu dapagliflozin og -0,20 % hjá þeim sem fengu glipizíð. Eftir 52, 104 og 208 vikur, höfðu tilvik blóðsykursfalls, í að minnsta kosti eitt skipti, komið fyrir hjá marktækt lægra hlutfalli (3,5 %, 4,3 % og 5,0 %, talið í sömu röð) einstaklinga í hópnum sem meðhöndlaður var með dapagliflozini, samanborið við glipizíð

(40,8 %, 47,0 % og 50,0 %, talið í sömu röð). Hlutfall þeirra sem voru enn í rannsókninni í 104. og 208. viku var 56,2 % og 39,7 % hjá hópnum sem fékk meðferð með dapagliflozini og 50,0 % og 34,6 % hjá hópnum sem fékk meðferð með glipizíði.

Tafla 3 Niðurstöður í 52. viku (síðasta mat sem fór frama) í rannsókn með virkum samanburði, þar sem dapagliflozin var borið saman við glipizíð sem viðbótarmeðferð við metformin

 

Dapagliflozin

Glipizíð

Viðmiðunarþættir

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Grunnlína (meðaltal)

7,69

7,74

Breyting frá grunnlínuc

-0,52

-0,52

Munur miðað við glipizíð + metforminc

0,00d

 

(95 % CI)

(-0,11, 0,11)

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

Grunnlína (meðaltal)

88,44

87,60

Breyting frá grunnlínuc

-3,22

1,44

Munur miðað við glipizíð + metforminc

-4,65*

 

(95 % CI)

(-5,14, -4,17)

 

aSíðasta mat sem fór fram

bSlembivaldir og meðhöndlaðir sjúklingar sem höfðu verið metnir við grunnlínu og metnir að minnsta kosti einu sinni eftir grunnlínu með tilliti til verkunar

c Meðaltal aðlagað að grunnlínu með aðferð minnstu kvaðrata dJafngilt glipizíð + metformin

*p-value < 0,0001

Dapagliflozin sem viðbótarmeðferð við metformin, glimepiríð, metformin og súlfónýlúrealyf, sitagliptin (með eða án metformins) eða insúlín hafði leitt til tölfræðilega marktækrar lækkunar á HbA1c í 24. viku samanborið við einstaklinga sem fengu lyfleysu (p < 0,0001; tafla 4, 5 og 6).

Lækkun á HbA1c sem sást í 24. viku var viðvarandi í rannsóknum á samsettri meðferð með viðbótarlyfi (glimepiríð og insúlín) miðað við upplýsingar varðandi 48 vikur (glimepiríð) og allt að 104 vikur (insúlín). Í 48. viku, sem viðbót við sitagliptin (með eða án metformins), var aðlöguð meðalbreyting frá grunnlínu fyrir 10 mg dapagliflozin -0,30 % og fyrir lyfleysu 0,38 %. Varðandi rannsókn á viðbótarmeðferð við metformin, var lækkun á HbA1c viðvarandi út 102. viku (-0,78 % og 0,02 % aðlöguð meðalbreyting frá grunnlínu fyrir dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð). Í 104. viku var lækkun HbA1c -0,71 % hjá þeim sem fengu insúlín (með eða án annarra blóðsykurslækkandi lyfja) og aðlöguð meðalbreyting frá grunnlínu var -0,06% hjá þeim sem fengu dapagliflozin 10 mg og lyfleysu. Í 48. og 104. viku var insúlínskammtur stöðugur, samanborið við grunnlínu, hjá einstaklingum sem voru meðhöndlaðir með dapagliflozini 10 mg og var meðalskammtur 76 a.e./sólarhring. Í lyfleysuhópnum var meðalaukning 10,5 a.e./sólarhring og

18,3 a.e./sólarhring frá grunnlínu (meðalskammtur var 84 og 92 a.e./sólarhring) í 48. viku og

104. viku, talið í sömu röð. Hlutfall einstaklinga sem voru enn í rannsókninni í 104. viku var 72,4 % hjá hópnum sem var meðhöndlaður með dapagliflozini 10 mg og 54,8 % hjá lyfleysuhópnum.

Tafla 4. Niðurstöður úr 24 vikna (síðasta mat sem fór frama) samanburðarrannsókn með lyfleysu með dapagliflozin sem viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með metformini eða sitagliptini (með eða án metformins)

Viðbót í samsettri meðferð

 

Metformin1

DPP-4 Hemill

 

 

 

(sitagliptin2)

 

 

 

± Metformin1

 

Dapagliflozin

Lyfleysa

Dapagli-

Lyfleys

 

10 mg

 

flozin 10 mg

a

Nb

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

Grunnlína

7,92

8,11

7,90

7,97

 

(meðaltal)

 

 

 

 

 

Breyting frá

 

 

 

 

 

grunnlínuc

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

 

Mismunur

 

 

 

 

 

miðað við

 

 

 

 

 

lyfleysuc

-0,54*

 

-0,48*

 

 

(95 % CI)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,62, -0,34)

 

 

Einstaklingar

 

 

 

 

 

(%) sem náðu:

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

Aðlagað miðað

40,6**

 

 

 

 

við grunnlínu

25,9

 

 

 

Líkamsþyngd

 

 

 

 

 

(kg)

 

 

 

 

 

Grunnlína

86,28

87,74

91,02

89,23

 

(meðaltal)

 

 

 

 

 

Breyting frá

 

 

 

 

 

grunnlínuc

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

 

Mismunur

 

 

 

 

 

miðað við

 

 

 

 

 

lyfleysuc

-1,97*

 

-1,89*

 

 

(95 % CI)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,37, -1,40)

 

 

1Metformin ≥ 1500 mg/dag;

2sitagliptin 100 mg/dag

aSíðasta mat sem fór fram: Síðasta mat (fyrir neyðarmeðferð hjá sjúklingum sem fengu neyðarmeðferð) sem fór fram.

bAllir slembivaldir sjúklingar sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tvíblindu rannsóknarlyfi á stutta tvíblinda tímabilinu

cMeðaltal aðlagað að grunnlínu með aðferð minnstu kvaðrata *p-gildi < 0,0001 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku **p-gildi < 0,05 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

Tafla 5. Niðurstöður úr 24 vikna samanburðarrannsókn með lyfleysu með dapagliflozin sem viðbótarmeðferð í samsettri meðferð með súlfónýlúrealyfi (glimepiríði) eða metformini og súlfónýlúrealyfi

 

 

Samsett viðbótarmeðferð

 

 

Súlfónýlúrealyf

Súlfónýlúrealyf

 

(glimepiríð1)

+ Metformin2

 

Dapagliflozin

Lyfleysa

Dapagliflozin

Lyfleysa

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

8,07

8,15

8,08

8,24

Breyting frá grunnlínuc

-0,82

-0,13

-0,86

-0,17

Mismunur miðað við

 

 

 

 

lyfleysuc

-0,68*

 

−0,69*

 

(95 % CI)

(-0,86, -0,51)

 

(−0,89, −0,49)

 

Einstaklingar (%) sem

 

 

 

 

náðu:

 

 

 

 

HbA1c < 7 % (LOCF)d

 

 

 

 

Aðlagað miðað við

31,7*

 

31,8*

 

grunnlínu

13,0

11,1

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

 

(LOCF)d

 

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

80,56

80,94

88,57

90,07

Breyting frá grunnlínuc

-2,26

-0,72

-2,65

-0,58

Mismunur miðað við

 

 

 

 

lyfleysuc

-1,54*

 

−2,07*,(−2,79,

 

(95 % CI)

(-2,17, -0,92)

 

−1,35)

 

1glimepiríð 4 mg/sólarhring; 2Metformin (lyfjaform með hraða losun eða forðalyfjaform) ≥1500 mg/sólarhring ásamt hámarksskammti sem þolist, sem var a.m.k. hálfur hámarksskammtur, af súlfónýlúrealyfi í a.m.k. 8 vikur áður en rannsókn hófst.

aSlembivaldir og meðhöndlaðir sjúklingar sem höfðu verið metnir við grunnlínu og metnir að minnsta kosti einu sinni eftir grunnlínu með tilliti til verkunar.

bDálkar 1 og 2, HbA1c greint með LOCF (sjá neðanmálsgrein d); Dálkar 3 og 4, HbA1c greint með LRM (sjá neðanmálsgrein e)

cMeðaltal aðlagað að grunnlínu með aðferð minnstu kvaðrata

dLOCF: Síðasta mat (fyrir neyðarmeðferð hjá sjúklingum sem fengu neyðarmeðferð) sem fór fram eLRM: Langsniðsgreining með endurteknum mælingum

*p-gildi < 0,0001 m.v. lyfleysu + blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

Tafla 6. Niðurstöður í 24. viku (síðasta mat sem fór frama) í samanburðarrannsókn með lyfleysu á dapagliflozini í samsettri meðferð með insúlíni (eingöngu eða ásamt blóðsykurslækkandi lyfi til inntöku)

 

Dapagliflozin 10 mg

Lyfleysa

 

+ insúlín

+ insúlín

 

± blóðsykurslækkandi lyf til

± blóðsykurslækkandi lyf til

Viðmiðunarþættir

inntöku2

inntöku2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Grunnlína (meðaltal)

Breyting frá grunnlínuc

-0,90

-0,30

Mismunur miðað við

-0,60*

 

lyfleysuc

 

(95 % CI)

(-0,74, -0,45)

 

Líkamsþyngd (kg)

94,63

94,21

Grunnlína (meðaltal)

Breyting frá grunnlínuc

-1,67

0,02

Mismunur miðað við

-1,68*

 

lyfleysuc

 

(95 % CI)

(-2,19, -1,18)

 

Meðaldagskammtur af

 

 

insúlíni (a.e.)1

77,96

73,96

Grunnlína (meðaltal)

Breyting frá grunnlínuc

-1,16

5,08

Mismunur miðað við

-6,23*

 

lyfleysuc

 

(95 % CI)

(-8,84, -3,63)

 

Einstaklingar með

 

 

meðalminnkun á

 

 

dagskömmtum insúlíns

 

 

um að minnsta kosti

19,7**

11,0

10 % (%)

 

 

aSíðasta mat sem fór fram: Síðasta mat (fyrir eða á þeim degi sem insúlínskammtur var fyrst aukinn, ef þörf var á) sem fór fram.

bAllir slembivaldir sjúklingar sem fengu að minnsta kosti einn skammt af tvíblindu rannsóknarlyfi á stutta tvíblinda tímabilinu

cMeðaltal aðlagað að grunnlínu og miðað við notkun blóðsykurslækkandi lyfs til inntöku, með aðferð minnstu kvaðrata

*p-gildi < 0,0001 m.v. lyfleysu + insúlín ± blóðsykurslækkandi lyf til inntöku **p-gildi < 0,05 m.v. lyfleysu + insúlín ± blóðsykurslækkandi lyf til inntöku

1Skammtaaukning í insúlínmeðferð (þ.m.t hraðvirk, miðlungshraðvirk, og grunninsúlín) var einungis leyfð ef sjúklingar náðu fyrirfram skilgreindum viðmiðunargildum fyrir fastandi plasmaglúkósa. 2Fimmtíu prósent þátttakenda voru á einlyfjameðferð með insúlíni við grunnlínu; 50 % voru á 1 eða 2 blóðsykurslækkandi lyfjum til inntöku auk insúlíns: Í síðarnefnda hópnum voru 80 % eingöngu á metformini, 12 % voru metformin ásamt súlfónýlúrealyfi, og hinir voru eingöngu á blóðsykurslækkandi lyfi til inntöku.

Samsett meðferð með exenatíði með forðaverkun

Í 28 vikna tvíblindri rannsókn með virkum samanburði var samsetning dapagliflozins og exenatíðs með forðaverkun (GLP-1 viðtakaörvi) borin saman við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu hjá einstaklingum með ófullnægjandi blóðsykursstjórn á metformini eingöngu (HbA1c > 8 % og ≤ 12 %). Hjá öllum meðferðarhópunum lækkaði HbA1c miðað við grunnlínu. Í samsettu meðferðinni með dapagliflozin 10 mg og exenatíð með forðaverkun lækkaði HbA1c meira frá grunnlínu samanborið við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu (tafla 7).

Tafla 7. Niðurstöður úr einni 28-vikna rannsókn á dapagliflozini og exenatíði með forðaverkun borið saman við dapagliflozin eingöngu og exenatíð með forðaverkun eingöngu, ásamt metformini (meðferðaráætlunarþýði)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatíð með

 

QD

QD

forðaverkun 2 mg

 

+

+

QW

 

Exenatíð með

Lyfleysa QW

+

Viðmiðunarþættir

forðaverkun 2 mg

 

Lyfleysa QD

QW

 

 

N

HbA1c (%)

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

9,29

9,25

9,26

Breyting frá grunnlínua

-1,98

-1,39

-1,60

Meðalmunur á breytingu frá

 

-0,59*

-0,38**

grunnlínu milli samsetningar

 

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

og staks lyfs (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

Einstaklingar (%) sem náðu

44,7

19,1

26,9

HbA1c 7%

 

 

 

Líkamsþyngd (kg)

 

 

 

Grunnlína (meðaltal)

92,13

90,87

89,12

Breyting frá grunnlínu a

-3,55

-2,22

-1,56

Meðalmunur á breytingu frá

 

-1,33*

-2,00*

grunnlínu milli samsetningar

 

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

og staks lyfs (95% CI)

 

 

 

 

QD=einu sinni á sólarhring, QW=einu sinni í viku, N=fjöldi sjúklinga, CI=öryggismörk.

aAðlagað meðaltal með aðferð minnstu kvaðrata (LS Means) og gildi við viku 28 fyrir mismun á breytingu frá grunnlínu í meðferðarhópunum er fundið með því að nota blandað líkan með endurteknum mælingum (MMRM), þ.m.t. meðferð, svæði, HbA1c undirhópar (stratum) við grunnlínu (< 9,0% eða ≥ 9,0%), vikur og víxlhrif meðferðar eftir vikum sem bundna þætti og grunnlínugildi sem skýribreytu.

*p < 0,001, **p < 0,01.

P-gildin eru öll aðlöguð p-gildi vegna endurtekinna mælinga.

Greiningarnar taka ekki til mælinga eftir björgunarmeðferð (rescue therapy) og eftir að meðferð með rannsóknarlyfi var hætt áður en áætlað var.

Fastandi plasmaglúkósi

Meðferð með dapagliflozini 10 mg sem einlyfjameðferð og viðbótarmeðferð við metformin, glimepiríð, metformin og súlfónýlúrealyf, sitagliptin (með eða án metformins) eða insúlín leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á fastandi plasmaglúkósa (-1,90 til -1,20 mmól/l

[-34,2 til -21,7 mg/dl]) samanborið við lyfleysu (-0,33 til 0,21 mmól/l [-6,0 til 3,8 mg/dl]). Þessi áhrif komu fram á 1. viku meðferðar og voru viðvarandi í framhaldsrannsóknum út 104. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á fastandi plasmaglúkósa í 28. viku: -3,66 mmól/l (-65,8 mg/dl), samanborið við

-2,73 mmól/l (-49,2 mg/dl) fyrir dapagliflozin eingöngu (p < 0,001) og -2,54 mmól/l (-45,8 mg/dl) fyrir exenatíð eingöngu (p < 0,001).

Glúkósi eftir máltíð

Meðferð með dapagliflozini 10 mg, sem viðbótarmeðferð við glimepiríð, leiddi til tölfræðilega marktækrar lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð í 24. viku, sem var viðvarandi í mælingum allt fram að 48. viku.

Meðferð með dapagliflozini 10 mg, sem viðbótarmeðferð við sitagliptin (með eða án metformins), leiddi til lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð í 24. viku, sem var viðvarandi í mælingum allt fram að 48. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á glúkósa 2 klst. eftir máltíð í 28. viku samanborið við hvort lyfið fyrir sig.

Líkamsþyngd

Meðferð með dapagliflozini 10 mg sem viðbótarmeðferð við metformin, glimepiríð, metformin og súlfónýlúrealyf, sitagliptin (með eða án metformins) eða insúlín dró tölfræðilega marktækt úr líkamsþyngd í 24. viku (p < 0,0001, töflur 4 og 5). Þessi áhrif voru viðvarandi í langtíma rannsóknum.

Í48. viku var mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við sitagliptin (með eða án metformins) þegar borið var saman við lyfleysu -2,22 kg. Í 102. viku var mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við metformin þegar borið saman við lyfleysu -2,14 kg og mismunur á milli dapagliflozins sem viðbótarmeðferð við insúlín samanborið við lyfleysu -2,88 kg.

Í52 vikna jafngildisrannsókn með virkum samanburði, leiddi meðferð með dapagliflozini sem viðbótarmeðferð við metformin til tölfræðilega marktækra breytinga á líkamsþyngd samanborið við glipizíð um -4,65 kg í 52. viku (p < 0,0001, tafla 3) og voru þessi áhrif viðvarandi í 104. og 208. viku (-5,06 kg og -4,38 kg, talið í sömu röð).

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meira þyngdartaps samanborið við hvort lyfið fyrir sig (tafla 7).

Rannsókn á 182 sykursýkisjúklingum, sem stóð yfir í 24 vikur,þar sem notaður var tvíorkuþéttniskanni (DXA) til að meta líkamssamsetningu, sýndi fram á lækkun á meðferð með dapagliflozini 10 mg ásamt metformini samanborið við lyfleysu ásamt metformini, talið í sömu röð, með tilliti til líkamsþyngdar og líkamsfitu samkvæmt DXA mælingu, frekar en með tilliti til fitulauss massa (lean tissue) eða vökvataps. Undirrannsókn með segulómskoðun sýndi tölulega minnkun á iðrafitu við meðferð með Edistride samanborið við meðferð með lyfleysu ásamt metformini.

Blóðþrýstingur

Í fyrirfram skilgreindri safngreiningu á 13 samanburðarrannsóknum með lyfleysu leiddi meðferð með dapagliflozini 10 mg til breytinga frá grunnlínu á slagbilsblóðþrýstingi sem nam -3,7 mmHg og þanbilsþrýstingi sem nam -1,8 mmHg miðað við -0,5 mmHg slagbils- og -0,5 mmHg þanbilsblóðþrýstingi í 24. viku hjá þeim sem fengu lyfleysu. Svipaðar lækkanir sáust allt að 104. viku.

Samsett meðferð með dapagliflozini 10 mg og exenatíði með forðaverkun leiddi til marktækt meiri lækkunar á slagbilsþrýstingi í 28. viku (-4,3 mmHg) samanborið við dapagliflozin eingöngu

(-1,8 mmHg, p < 0,05) og exenatíð með forðaverkun eingöngu (-1,2 mmHg, p < 0,01).

Í tveimur 12 vikna, samanburðarrannsóknum með lyfleysu fengu alls 1.062 sjúklingar með háþrýsting og með sykursýki af tegund 2, sem ófullnægjandi stjórn var á (þrátt fyrir stöðuga meðferð sem var í gangi með ACE-hemli eða angíótensínblokka í einni rannsókn og ACE-hemli eða angíótensínblokka auk einnar viðbótarmeðferðar við háþrýstingi í annarri rannsókn), meðferð með dapagliflozini 10 mg eða lyfleysu. Í viku 12 gilti um báðar rannsóknir að meðferð með dapagliflozini 10 mg, auk venjulegrar sykursýkismeðferðar, bætti HbA1c að meðaltali um 3,1 og minnkaði lyfleysuleiðréttan slagbilsþrýsting að meðaltali um 4,3 mmHg.

Öryggi með tilliti til hjarta- og æðakerfis

Í klíníska rannsóknarferlinu var gerð allsherjargreining á tilvikum sem tengdust hjarta- og æðakerfi. Í klíníska rannsóknarferlinu voru 34,4 % þátttakenda með sögu um hjarta- og æðasjúkdóm (háþrýstingur undanskilinn) við grunnlínu og 67,9 % voru með háþrýsting. Tilvik sem tengdust hjarta- og æðakerfi voru metin af óháðri matsnefnd. Aðalendapunktur var tími fram að fyrsta tilviki sem leiddi til eins af eftirfarandi: dauða vegna hjarta-og æðasjúkdóms, heilaslags, hjartadreps eða innlagnar á sjúkrahús vegna hvikullar hjartaangar. Fyrstu tilvik komu fyrir í hlutfallinu 1,62 % á hvert sjúklingaár hjá þátttakendum sem meðhöndlaðir voru með dapagliflozini og 2,06 % á hvert sjúklingaár hjá þátttakendum sem fengu samanburðarmeðferð. Við samanburð dapagliflozins við samanburðarmeðferð var áhættuhlutfall 0,79 (95 % öryggisbil [CI]: 0,58, 1,07), sem gefur til kynna að meðferð með Edistride tengist ekki aukinni áhættu, með tilliti til hjarta- og æðakerfis, hjá sjúklingum

með sykursýki af tegund 2. Áhættuhlutfall fyrir dauðsföll vegna hjarta- og æðasjúkdóma, hjartadreps og heilaslags var 0,77 (95 % CI: 0,54, 1,10).

Skert nýrnastarfsemi

Miðlungsmikil skerðing á nýrnastarfsemi (eGFR ≥ 30 to < 60 ml/mín./1,73 m2)

Verkun dapagliflozins var einnig metin sérstaklega í sérrannsókn hjá sykursýkissjúklingum með miðlungsmikið skerta nýrnastarfsemi (252 einstaklingar með eGFR 45 ml/mín./1,73 m2). Meðalbreyting frá grunnlínu á HbA1c í 24. viku var -0,44 % og -0,33 % fyrir dapagliflozin 10 mg og lyfleysu, talið í sömu röð.

Sjúklingar með grunngildi HbA1c ≥ 9 %

Í fyrirfram skilgreindri greiningu á sjúklingum með grunngildi HbA1c ≥ 9 %, lækkaði lyfjameðferð með dapagliflozini 10 mg HbA1c marktækt í 24. viku sem einlyfjameðferð (aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi: -2,04 % fyrir dapagliflozin 10 mg og og 0,19 % fyrir lyfleysu) og sem viðbótarmeðferð við metformin (aðlöguð meðalbreyting frá grunngildi: -1,32 % fyrir dapagliflozin 10 mg og -0,53 % fyrir lyfleysu).

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður á rannsóknum á dapagliflozini hjá einum eða fleiri undirhópum barna við sykursýki af tegund 2 (sjá upplýsingar í kafla 4.2 um notkun handa börnum).

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Dapagliflozin frásogast hratt og vel eftir inntöku. Hámarksþéttni dapagliflozins í plasma (Cmax) náðist yfirleitt innan 2 klst. eftir inntöku á fastandi maga. Margfeldismeðaltal (geometric mean) Cmax fyrir dapagliflozin við jafnvægi eftir 10 mg skammta af dapagliflozini einu sinni á sólarhring var 158 ng/ml og AUCτ var 628 ng klst./ml. Nýting dapagliflozins eftir inntöku 10 mg skammts er 78 %. Gjöf samhliða fituríkri máltíð lækkaði Cmax dapagliflozins um allt að 50 % og lengdi Tmax um u.þ.b.

1 klst., en breytti ekki AUC í samanburði við fastandi ástand. Þessar breytingar eru ekki taldar hafa klíníska þýðingu. Því má gefa Edistride með eða án fæðu.

Dreifing

Dapagliflozin er um það bil 91 % próteinbundið. Próteinbinding breyttist ekki við mismunandi sjúkdómsástand (t.d. skerta nýrna- eða lifrarstarfsemi). Meðal dreifingarrúmmál dapagliflozins við jafnvægi var 118 lítrar.

Umbrot

Dapagliflozin umbrotnar ítarlega, aðallega í umbrotsefnið dapagliflozin 3-O-glúkuróníð, sem er óvirkt umbrotsefni. Dapagliflozin 3-O-glúkuróníð eða önnur umbrotsefni stuðla ekki að lækkun glúkósa. Myndun dapagliflozin 3-O-glúkuróníðs verður fyrir tilstilli UGT1A9, ensíms í lifur og nýrum, og umbrot fyrir tilstilli CYP voru minniháttar úthreinsunarleið í mönnum.

Brotthvarf

Meðalhelmingunartími (t1/2) dapagliflozins í plasma var 12,9 klst. eftir inntöku staks skammts af dapagliflozini 10 mg hjá heilbrigðum einstaklingum. Meðaltal heildar altækrar úthreinsunar dapagliflozins eftir gjöf í æð var 207 ml/mín. Dapagliflozin og skyld umbrotsefni skiljast aðallega út með þvagi og minna en 2 % skiljast út sem óbreytt dapagliflozin. Eftir gjöf 50 mg [14C]-dapagliflozin skammts endurheimtust 96 % af skammtinum, 75 % í þvagi og 21 % í hægðum. Í hægðum var um það bil 15 % af skammtinum skilað út í upprunalegu formi.

Línulegt samband

Útsetning fyrir dapagliflozini jókst í réttu hlutfalli við aukinn dapagliflozin skammt, á skammtabilinu 0,1 til 500 mg og lyfjahvörf breyttust ekki með tíma við endurtekna daglega skammta í allt að

24 vikur.

Sérstakir sjúklingahópar

Skert nýrnastarfsemi

Við jafnvægi (20 mg af dapagliflozini einu sinni á sólarhring í 7 daga), var meðalútsetning fyrir dapagliflozini, hjá sjúklingum með sykursýki af tegund 2 og vægt, miðlungsmikið eða verulega skerta nýrnastarfsemi (ákvarðað með úthreinsun iohexols úr plasma), 32 %, 60 %, og 87 % hærri, talið í sömu röð, en hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega nýrnastarfsemi. Útskilnaður glúkósa í þvagi eftir 24-klst. við jafnvægi var mjög háður nýrnastarfsemi og 85, 52, 18 og 11 g af glúkósa/sólarhring voru skilin út hjá einstaklingum með sykursýki af tegund 2 og eðlilega, vægt skerta, miðlungsmikið skerta og verulega skerta nýrnastarfsemi, talið í sömu röð. Áhrif blóðskilunar á útsetningu fyrir dapagliflozini eru ekki þekkt.

Skert lifrarstarfsemi

Hjá einstaklingum með vægt eða í meðallagi mikið skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkar A og B) var meðal Cmax dapagliflozins allt að 12 % hærra og meðal AUC dapagliflozins allt að 36 % hærra, samanborið við sambærilega heilbrigða einstaklinga í viðmiðunarhóp. Þessi munur var ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Hjá einstaklingum með verulega skerta lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C) var meðal Cmax dapagliflozins 40 % hærra og meðal AUC dapagliflozins allt að 67 % hærra en hjá sambærilegum heilbrigðum einstaklingum í viðmiðunarhóp.

Aldraðir (≥65 ára)

Engin klínískt mikilvæg aukning er á útsetningu, byggt eingöngu á aldri, hjá einstaklingum allt að

70 ára. Hins vegar má búast við aukinni útsetningu vegna aldurstengdrar skerðingar á nýrnastarfsemi. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar til að draga ályktanir varðandi útsetningu hjá sjúklingum >70 ára.

Börn

Lyfjahvörf hjá börnum hafa ekki verið rannsökuð.

Kyn

Meðal AUCss fyrir dapagliflozin hjá konum var metið vera um 22 % hærra en hjá körlum.

Kynþáttur

Enginn munur sem hafði klíníska þýðingu var á altækri útsetningu milli hvítra, þeldökkra og Asíubúa.

Líkamsþyngd

Útsetning fyrir dapagliflozini minnkaði með aukinni líkamsþyngd. Því getur útsetning hjá léttum sjúklingum verið nokkuð meiri og útsetning hjá þyngri sjúklingum verið nokkuð minni. Hins vegar var munur á útsetningu ekki talinn hafa klíníska þýðingu.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og frjósemi. Dapagliflozin olli ekki myndun æxla, hvorki hjá músum né rottum, í þeim skammtastærðum sem voru prófaðar, í tveggja ára rannsóknum á krabbameinsvaldandi áhrifum.

Eiturverkanir á æxlun og þroska

Bein lyfjagjöf dapagliflozins hjá ungum rottum sem eru nýhættar á spena og óbein útsetning á síðari hluta meðgöngu (tímabil sem svarar til annars og síðasta þriðjungs meðgöngu hvað varðar nýrnaþroska hjá mönnum) og þegar ungar eru á spena, tengjast hvert fyrir sig aukinni tíðni og/eða umfangi útvíkkana á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum hjá afkvæmum.

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum var greint frá útvíkkunum á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum við allar skammtastærðir þegar dapagliflozin var gefið ungum rottum frá aldrinum 21 daga til 90 daga; útsetning í rottuungum við lægsta skammt sem prófaður var, var ≥ 15 sinnum

hærri en ráðlagður hámarksskammtur fyrir menn. Þessar niðurstöður voru tengdar við skammtaháða aukningu í þyngd nýrna og greinanlega nýrnastækkun sem komu fram við allar skammtastærðir.

Útvíkkanir á nýrnaskjóðum og nýrnapíplum sem komu fram hjá ungum rottum voru ekki gengnar að fullu til baka 1 mánuði eftir að lyfjagjöf var hætt.

Íaðskilinni rannsókn á þroska fyrir og eftir fæðingu, fengu ungafullar rottur lyfið frá og með 6. degi meðgöngu fram á 21. dag eftir got, og ungar voru óbeint útsettir in vitro og meðan þeir voru á spena. (Samhliða var gerð rannsókn á útsetningu dapagliflozins í mjólk og ungum.) Aukin tíðni eða alvarleiki útvíkkana á nýrnaskjóðum kom fram hjá fullorðnum afkvæmum mæðra sem fengu lyfið, þó aðeins við stærsta skammtinn sem var prófaður (í tengslum við útsetning fyrir dapagliflozini hjá mæðrum og ungum var 1.415 falt og 137 falt, talið í sömu röð, það gildi sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Frekari eiturverkanir á þroska takmörkuðust við skammtaháða lækkun á þyngd unga, og komu einungis fram við skammta ≥ 15 mg/kg/sólarhring (í tengslum við útsetningu hjá ungum sem er ≥ 29 sinnum hærri en það sem sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum). Eiturverkanir hjá móður komu einungis fram við stærsta skammtinn sem var prófaður, og takmörkuðust við skammvinna lækkun líkamsþyngdar og fæðuneyslu við skammtagjöf. Mörk þess að engar aukaverkanir á þroska koma fram (NOAEL), minnsti skammturinn sem var prófaður, eru tengd altækri útsetningu hjá móður sem er um það bil 19 sinnum hærri en sést við ráðlagðan hámarksskammt hjá mönnum.

Íviðbótarrannsóknum á þroska fósturvísis og fósturs hjá rottum og kanínum, var dapagliflozin gefið á tímabilum þegar mest líffæramyndun átti sér stað hjá hvorri tegund fyrir sig. Hvorki komu fram eiturverkanir hjá móður né á þroska hjá kanínum við alla skammta sem prófaðir voru; við stærsta skammtinn sem var prófaður var útsetning um það bil 1.191-falt hærri en sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum. Hjá rottum hafði dapagliflozin hvorki banvæn áhrif á fóstur né vanskapandi áhrif við útsetningu sem var allt að 1.441-falt sú útsetning sem sést við ráðlagða hámarksskammta hjá mönnum.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi (E460i) Vatnsfrír laktósi

Krospóvídón (E1202) Kísiltvíoxíð (E551) Magnesíumsterat (E470b)

Filmuhúð

Pólývínýl alkóhól (E1203)

Títantvíoxíð (E171)

Makrogol 3350

Talkúm (E553b)

Gult járnoxíð (E172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Ál/ál-þynnur

Pakkningar með 14, 28 og 98 filmuhúðuðum töflum í órifgötuðum dagatalsþynnum Pakkningar með 30x1 og 90x1 filmuhúðaðri töflu í rifgötuðum stakskammtaþynnum

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Svíþjóð

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

Edistride 5 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/001 14 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/002 28 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/003 98 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (stakskammta) filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/005 90 x 1 (stakskammta) filmuhúðaðar töflur

Edistride 10 mg filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/006 14 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/007 28 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/008 98 filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (stakskammta) filmuhúðaðar töflur

EU/1/15/1052/010 90 x 1 (stakskammta) filmuhúðaðar töflur

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

9.nóvember 2015

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf