Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emend (aprepitant) – Samantekt á eiginleikum lyfs - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEmend
ATC-kóðiA04AD12
Efniaprepitant
FramleiðandiMerck Sharp

1.HEITI LYFS

EMEND 40 mg hörð hylki

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hylki inniheldur 40 mg aprepitant.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 40 mg af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hart hylki.

Hylkin eru ógagnsæ, með sinnepsgulu loki og hvítum botni, sem þvert á er prentað með svörtu bleki ,,464” og ,,40 mg”.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

EMEND 40 mg er ætlað til þess að fyrirbyggja ógleði og uppköst hjá fullorðnum eftir aðgerð.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Tekið skal tillit til leiðbeininga um klíníska meðferð, hvað varðar þörf á fyrirbyggjandi meðferð við ógleði og uppköstum eftir aðgerð.

Ráðlagður skammtur af EMEND til inntöku, er einn 40 mg skammtur innan við 3 klukkustundum fyrir svæfingu/deyfingu.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (> 65 ára)

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum (sjá kafla 5.2).

Kyn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni (sjá kafla 5.2)

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með lítilsháttar skerta lifrarstarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar eru til varðandi sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar upplýsingar til varðandi sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun aprepitants hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun EMEND 40 mg hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Fyrirliggjandi upplýsingar eru tilgreindar í kafla 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta á grundvelli þeirra..

Lyfjagjöf

Kyngja skal harða hylkinu í heilu lagi.

EMEND má taka með eða án fæðu.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. EMEND ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

CYP3A4 milliverkanir

Nota á EMEND (40 mg) með varúð hjá sjúklingum sem fá pimozíð, terfenadín, astemízól, císapríð eða afleiður ergot alkalóíða samhliða. Hindrun aprepitants á starfsemi P450 ísóensíms 3A4 (CYP3A4) gæti valdið aukinni þéttni þessara virku efna í plasma og hugsanlega valdið alvarlegum aukaverkunum (sjá kafla 4.5).

Notkun samhliða hormónagetnaðarvarnarlyfjum

Verkun getnaðarvarnarlyfja sem innihalda hormón getur minnkað meðan á töku EMEND stendur og í 28 daga eftir inntöku. Nota skal aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna á meðan meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir síðasta EMEND skammt (sjá kafla 4.5).

Til frekari upplýsinga um hugsanlegar milliverkanir stærri og fleiri skammta aprepitant, sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir EMEND 80 mg hörð hylki og EMEND 125 mg hörð hylki.

Hjálparefni

EMEND hylki innihalda súkrósa. Sjúklingar sem eru með eftirfarandi sjaldgæfa arfgenga sjúkdóma, þ.e. frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasa skort (sucrase-isomaltase insufficiency) skulu ekki taka lyfið.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Aprepitant er hvarfefni, og skammtaháður hemill og örvi á CYP3A4. Aprepitant örvar einnig CYP2C9. Meðan á meðferð stendur, veldur staki 40 mg skammturinn af aprepitant, sem ráðlagður er til þess að fyrirbyggja ógleði og uppköst eftir aðgerð veikri hömlun CYP3A4. Eftir meðferðina veldur EMEND vægri, skammvinnri örvun á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu. Aprepitant hefur verið rannsakað m.t.t. stærri skammta. Á meðan á aprepitant meðferð vegna ógleði og uppkasta eftir krabbameinslyfjameðferð stendur, (3 daga 125 mg/80 mg meðferð) er aprepitant meðalsterkur hemill CYP3A4. Ekki virðist sem aprepitant milliverki við P-glýkóprótein flutningskerfið eins og skortur á milliverkunum á milli aprepitants og digoxíns gefur til kynna.

Áhrif aprepitants á lyfjahvörf annarra virkra efna

CYP3A4 hömlun

Sem veikur CYP3A4 hemill, getur aprepitant (40 mg) aukið plasmaþéttni virkra efna til inntöku, sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Heildar útsetning fyrir CYP3A4 hvarfefnum sem tekin eru inn getur aukist um allt að 1,5 sinnum eftir einn 40 mg skammt af aprepitanti. Áhrif aprepitants á plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefna sem gefin eru í bláæð eru talin vera minni.

EMEND 40 mg skal nota með varúð hjá sjúklingum sem fá pímózíð, terfenadín, astemízól, cisapríð eða afleiður ergot alkalóíða. Hindrun aprepitants á starfsemi CYP3A4 gæti valdið aukinni þéttni þessara virku efna í plasma og hugsanlega valdið alvarlegum aukaverkunum.

Barksterar

Dexametasón: Einn 40 mg skammtur af aprepitanti, gefinn með einum skammti af dexametasóni (20 mg) til inntöku, jók AUC dexametasóns 1,45-falt. Ekki er talin þörf á aðlögun skammta.

Metýlprednisólón: Þó notkun metýlprednisólóns samtímis einum skammti af aprepitanti (40 mg) hafi ekki verið rannsökuð, er talið sýnt að einn 40 mg skammtur af aprepitanti valdi veikum hömlunar- áhrifum á CYP3A4 og ekki er búist við að þetta breyti plasmaþéttni metýlprednisólóns svo nái klínískt marktækum áhrifum. Því er ekki talin þörf á aðlögun skammta.

Mídazólam

AUC mídazólams til inntöku, jókst 1,2-falt þegar einn 40 mg skammtur af aprepitanti var gefinn með einum skammti til inntöku af 2 mg mídazólami. Þessi áhrif eru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Örvun

Sem vægur örvi á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu getur aprepitant dregið úr plasmaþéttni þeirra hvarfefna sem eytt er eftir þessum leiðum innan tveggja vikna eftir að meðferð er hafin. Fyrir CYP2C9 og CYP3A4 hvarfefni eru áhrifin skammvinn og hámarksáhrif nást eftir 3 til 5 daga. Áhrifin geta verið viðvarandi í nokkra daga og gert er ráð fyrir að þau hætti að hafa klíníska þýðingu tveimur vikum eftir að EMEND meðferð lýkur. Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um áhrif á CYP2C8 og CYP2C19. Samhliða gjöf EMEND með virkum efnum sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 (t.d. fenýtóín og warfarin), getur leitt til minni plasmaþéttni þessara virku efna. Byggt á rannsóknum á milliverkunum með tolbútamíði og getnaðarvarnarlyfjum til inntöku, getur heildar útsetning fyrir virkum efnum til inntöku sem tekin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 eða CYP3A4 minnkað um allt að 15-30%.

Hormónagetnaðarvarnarlyf

Verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun. Nota skal aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna á meðan meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir síðasta EMEND skammt.

5-HT3 viðtakablokkar

Í klínískri rannsókn á milliverkunum, reyndist aprepitant ekki hafa klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf ondansetróns, granisetróns, eða hýdródólasetróns (virks myndefnis dólasetróns).

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf aprepitants

Gæta skal varúðar við samhliða notkun EMEND og virkra efna sem hindra virkni CYP3A4 (t.d. ketókónazól, itrakónazól, vorikónazól, posakónazól, klarítrómýcín, telitrómýcín, nefazódón, og próteasahemlar) þar sem gera má ráð fyrir að slík notkun auki margfalt þéttni aprepitants í blóði (sjá kafla 4.4).

Forðast skal samhliða notkun EMEND og virkra efna sem auka verulega virkni CYP3A4 (t.d. rífampisín, fenýtóín, karbamazepín, fenóbarbital) þar sem slík notkun veldur minni þéttni aprepitants í blóði sem getur leitt til minni virkni EMEND. Ekki er mælt með samhliða gjöf EMEND og náttúrulyfja sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ketókónazól

Þegar stakur 125 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 5 í 10 daga meðferð, með 400 mg/dag af ketókónazóli, öflugum CYP3A4 hemli, fimmfaldaðist AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartími aprepitants u.þ.b. þrefaldaðist.

Rífampisín

Þegar stakur 375 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 9 í 14 daga meðferðaráætlun, með 600 mg/dag af rífampisíni, öflugum CYP3A4 vaka varð 91% minnkun á AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartíminn styttist um 68%.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Verkun hormónagetnaðarvarna getur minnkað við gjöf og í 28 daga eftir gjöf EMEND. Nota á aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir að síðasti skammtur af EMEND var tekinn (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um útsetningu fyrir aprepitanti á meðgöngu. Í dýratilraunum var ekkert sem benti til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroskun fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroskun nýbura (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhrif á æxlun vegna breytinga á neurokínín stýringu eru ekki þekkt. EMEND á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Aprepitant skilst út í mjólk hjá rottum. Það er ekki vitað hvort lyfið skilst út í brjóstamjólk hjá konum, því er brjóstagjöf ekki ráðlögð meðan á meðferð með EMEND stendur.

Frjósemi

Rannsóknir á frjósemi bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á mökunarhegðun, frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs né fjölda og hreyfanleika sáðfrumna (sjá kafla 5.3).

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EMEND getur haft lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sundl og þreyta geta komið fram eftir gjöf EMEND (sjá kafla 4.8).

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi notkunar aprepitants var metið hjá um það bil 6.500 fullorðnum.

Aukaverkanir voru skráðar hjá um það bil 4% fullorðinna sem meðhöndlaðir voru með 40 mg af aprepitanti, samanborið við u.þ.b. 6% sjúklinga sem fengu 4 mg af ondansetróni í bláæð. Í klínískum samanburðarrannsóknum á fullorðnum sem fengu svæfingu, voru 564 sjúklingar sem fengu 40 mg aprepitant til inntöku og 538 sjúklingar sem fengu 4 mg af ondansetróni í bláæð. Flestar aukaverkanir sem upp komu í þessum rannsóknum voru mildar eða meðalalvarlegar.

Algengasta aukaverkunin sem kom oftar fyrir hjá fullorðnum sem voru í meðferð með 40 mg af aprepitanti (1,1%) en hjá fullorðnum í meðferð með ondansetróni (1,0%) var hækkað ALAT gildi.

Tafla yfir aukaverkanir

Eftirtaldar aukaverkanir komu fram af hærri tíðni í heildargreiningu á rannsóknum til þess að fyrirbyggja ógleði og uppköst eftir aðgerð, hjá fullorðnum sem fengu aprepitant meðferð en hjá fullorðnum sem fengu ondansetrón eða við notkun eftir markaðssetningu lyfsins:

Skilgreining á tíðniflokkum: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000til <1/1.000); koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

Ónæmiskerfi

ofnæmisviðbrögð þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð

tíðni ekki þekkt

Geðræn vandamál

svefnleysi

sjaldgæfar

Taugakerfi

tormæli, snertiskynsminnkun, skyntruflun

sjaldgæfar

Augu

ljósopsþrenging, minnkuð sjónskerpa

sjaldgæfar

Hjarta

hægur hjartsláttur

sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og

mæði, hvæsandi öndun

sjaldgæfar

miðmæti

 

 

Meltingarfæri

verkir í efri hluta kviðar, óeðlileg garnahljóð,

sjaldgæfar

 

munnþurrkur, ógleði, magaóþægindi,

 

 

hægðatregða*, garnastífluvottur (sub-ileus)*

 

Húð og undirhúð

kláði, útbrot, ofsakláði, Stevens-Johnsons

tíðni ekki þekkt

 

heilkenni/eitrunardrep í húðþekju

 

Rannsóknaniðurstöður

hækkuð ALT gildi

algengar

*Greint frá þessu hjá sjúklingum sem notuðu stærri skammta af aprepitanti.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Að auki komu fram eftirtaldar aukaverkanir hjá fullorðnum sem meðhöndlaðir voru með aprepitanti (125 mg/80 mg) við ógleði og uppköstum eftir krabbameinslyfjameðferð, og oftar en við hefðbundna meðferð: Þaninn kviður, kviðverkur, þrymlabólur, blóðleysi, kvíði, hækkuð AST gildi, máttleysi, hækkun alkalínsks fosfatasa í blóði, lækkun natríumgilda í blóði, hvítsveppasýking/þruska (candidiasis), hjarta- og æðakvillar, óþægindi fyrir brjósti, vitsmunaröskun (cognitive disorder), tárubólga, hósti, minnkuð matarlyst, rugl (vistarfirring), sundl, skeifugarnarsár með rofi, truflað bragðskyn, meltingartruflanir, þvaglátstregða, ropi, sæluvíma, harðar hægðir, þreyta, daufkyrningafæð með hita, vindgangur, truflun á göngulagi, bakflæðissjúkdómur (gastroesophageal reflux disease), glúkósi í þvagi, hiksti, hitasteypa, ofsviti, svefnhöfgi, lasleiki, vöðvakrampar, vöðvaslappleiki, ógleði*, ristilbólga af völdum daufkyrningafæðar (neutropeninc colitis), fækkun daufkyrninga, bjúgur, verkur í munni og koki, hjartsláttarónot, ljósnæmi, tíð þvaglát, ofþorsti, nefholsleki (postnasal drip), kláða útbrot, rauð blóðkorn í þvagi, flasa, húðsár, hnerri, svefndrungi, sýking af völdum stafýlókokka, munnbólga, pirringur í hálsi, eyrnasuð, aukinn þvagútskilnaður, uppköst*, þyngdartap.

*Ógleði og uppköst voru kennistærð verkunar fyrstu 5 daga eftir krabbameinslyfjameðferð og voru einungis skráð sem aukaverkanir þar á eftir.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Eigi ofskömmtun sér stað skal hætta notkun EMEND og beita almennri stuðningsmeðferð og eftirliti. Vegna uppsölustillandi áhrifa aprepitants, er ekki víst að hægt sé að framkalla uppköst með lyfjum.

Ekki er hægt að fjarlægja aprepitant með blóðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við uppköstum og lyf við ógleði, ATC flokkur: A04AD12

Aprepitant er sértækur blokki með mikla sækni í ,,substance P” neurókínín 1 (NK1) viðtaka hjá mönnum.

Í tveimur fjölsetra, slembiröðuðum, tvíblindum III stigs klínískum rannsóknum samhliða hópa með samanburði við virkt lyf hjá fullorðnum, var aprepitant borið saman við ondansetrón til fyrirbyggingar ógleði og uppkasta eftir aðgerð. Rannsóknirnar voru gerðar á 1.658 sjúklingum sem gengust undir opna kviðarholsuppskurði. Meirihluti fullorðinna voru konur (> 90%), sem aðallega voru að gangast undir kvensjúkdómaaðgerðir. Sjúklingunum var slembiraðað, og fengu 40 mg aprepitant, 125 mg aprepitant, eða 4 mg ondansetrón. Aprepitant var gefið til inntöku með 50 ml. af vatni,

1 til 3 klukkustundum fyrir svæfingu. Ondansetrón var gefið í bláæð rétt fyrir svæfingu. Uppsölustillandi áhrif aprepitants voru metin yfir tímabilið 0 til 48 klukkustundir eftir lok skurðaðgerðar.

Niðurstöðurnar sýna að hærra hlutfall fullorðinna eftir aðgerð fær algera svörun (engin uppköst og ekkert annað uppsölulyf (rescue) notað) með 40 mg af aprepitant en með 4 mg af ondansetróni (Lægri mörk bils milli vikmarka (CI) er 0,0 sem gefur til kynna að um jaðarmarktækni sé að ræða) eins og lýst er í töflu 1:

Tafla 1

Hlutfall fullorðinna sem svöruðu meðferð eftir aðgerð, flokkað eftir meðferðarhópi. Samantekt á niðurstöðum tveggja rannsókna í fasa III

 

Aprepitant

Ondansetrón

Munur (%) §

 

40 mg til inntöku

4 mg í æð

og 95% bil milli

 

(N=541)

(N=526)

vikmarka (C.I.) #

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

95% C.I.

Alger svörun (0-24 klst.) †

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

(0,0’ 11,8)

 

 

 

 

 

 

 

Alger svörun: Engin uppköst og ekkert annað uppsölulyf notað

§Munur (%) er reiknaður sem Aprepitant 40 mg mínus Ondansetrón 4 mg

#Munur (%) og 95% bil mill vikmarka (confidence interval (C.I.)) reiknað með lagskiptri Miettinen-Nurminen aðferð og Cochran-Mantel-Haenszel vægi

Hættan á uppköstum fyrstu 0-24 klst. var 53,3% minni með aprepitanti 40 mg en með 4 mg af ondansetróni (95% C.I.: 35,3 til 66,3) í greiningu þar sem sjúklingar voru skoðaðir við upphaf á þeim tíma sem þeir fengu annað uppsölulyf (rescue).

Börn

Öryggi og könnunarverkun (exploratory efficacy) aprepitants var metið í I. stigs klínískri rannsókn (n=50) með 40 mg af mixtúrudufti, dreifu. Hlutfall þeirra sem fengu engin uppköst fyrstu 24 klst. eftir skurðaðgerð var svipað hjá þeim sem fengu aprepitant og þeim sem fengu ondansetrón. Ekkert nýtt kom fram varðandi öryggi. Upplýsingar úr þessari litlu rannsókn studdu þó ekki niðurstöðu um ákjósanlegustu skömmtunina. Frekari rannsóknir til að meta notkun aprepitants hjá börnum standa yfir (sjá kafla 4.2 varðandi upplýsingar um notkun hjá börnum).

5.2Lyfjahvörf

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg. Bæði úthreinsun og aðgengi minnka með hækkandi skömmtum.

Frásog

Meðal aðgengi aprepitants eftir inntöku er 67% fyrir 80 mg hylkið og 59% fyrir 125 mg hylkið. Hámarksþéttni (Cmax) aprepitants í blóði kom fram eftir um það bil 4 klst. (tmax).

Eftir inntöku eins 40 mg skammts af EMEND, á fastandi maga, var AUC0- (meðaltal±staðalfrávik) 8,0±2,1 µg x klst./ml og hámarksþéttni var 0,7±0,24 µg/ml. Miðgildi tmax var 3,0 klukkustundir.

Taka 40 mg skammta með venjulegum morgunverði minnkaði hámarksþéttni aprepitants aðeins um 18% en hafði ekki áhrif á flatarmál undir blóðþéttniferli (AUC). Þetta var ekki talið hafa klíníska þýðingu.

Dreifing

Aprepitant binst próteinum í verulegum mæli, 97% að meðaltali. Áætlað dreifingarrúmmál við stöðugt ástand (Vdss) er að meðaltali um það bil 66 1 hjá mönnum.

Umbrot

Aprepitant umbrotnar að verulegu leyti. Hjá heilbrigðum ungum fullorðnum einstaklingum má rekja um 19% af geislavirkninni í blóði á 72 klst. tímabili eftir gjöf eins 100 mg skammts af [14C]- fosaprepitants, forlyf fyrir aprepitant í bláæð, sem bendir til þess að magn umbrotsefna í blóði sé umtalsvert. Tólf umbrotsefni aprepitants hafa greinst í blóði manna. Umbrot aprepitants fer að verulegu leyti fram með oxun morfólínhringsins og hliðarkeðja hans og umbrotsefnin sem myndast reyndust aðeins lítillega virk. In vitro rannsóknir með notkun lifrarmíkrósóma úr mönnum benda til að aprepitant umbrotni aðalega fyrir áhrif CYP3A4, að óverulegu leyti fyrir áhrif CYP1A2 og CYP2C19.

Brotthvarf

Aprepitant skilst ekki út óbreytt með þvagi. Umbrotsefni eru skilin út með þvagi og með galli í hægðum. Eftir stakan 100 mg skammt af [14C]- fosaprepitanti, forlyf fyrir aprepitant í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum, fannst 57% geislavirkninnar í þvagi og 45% í hægðum.

Úthreinsun aprepitants úr blóði er skammtaháð, minnkar með hækkandi skömmtum og er á bilinu 60-72 ml/mín fyrir skammta á ráðlögðu bili. Lokahelmingunartími er u.þ.b. 9 klst. eftir gjöf eins 40 mg skammts.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir: Eftir inntöku á stökum 125 mg skammti af aprepitanti á degi 1 og 80 mg einu sinni á dag á

dögum 2 til 5, var AUC 0-24 klst. fyrir aprepitant 21% hærra á degi 1 og 36% hærra á degi 5 hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri fullorðnum. Cmax var 10% hærra á degi 1 og 24% hærra á degi 5 hjá

öldruðum en ungum fullorðnum. Þessi munur er ekki talinn klínískt mikilvægur. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND hjá öldruðum sjúklingum.

Kyn: Eftir inntöku á einum 125 mg skammti af aprepitanti var Cmax fyrir aprepitant 16% hærra hjá konum en körlum. Helmingunartími aprepitants er 25% styttri hjá konum en körlum og tmax kemur fram á svipuðum tíma. Þessi mismunur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND m.t.t. kynferðis.

Skert lifrarstarfsemi: Væg skerðing á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) hefur ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aprepitants. Ekki er þörf á aðlögun skammta fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki er hægt að draga ályktanir varðandi áhrif miðlungs mikillar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) á lyfjahvörf aprepitants út frá fyrirliggjandi upplýsingum. Engin klínísk eða lyfjahvarfafræðileg gögn eru til fyrir sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Skert nýrnastarfsemi: Stakur 240 mg skammtur af aprepitanti var gefinn sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) og sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á blóðskilun að halda.

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi var AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant (óbundið og próteinbundið) 21% lægra og Cmax 32% lægra en hjá heilbrigðum einstaklingum. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem gengust undir blóðskilun, lækkaði AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant um 42% og Cmax lækkaði um 32%. Vegna lítilsháttar minnkunar á próteinbindingu aprepitants hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm varð AUC fyrir lyfjafræðilega virkt, óbundið lyfið, ekki fyrir verulegum áhrifum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Blóðskilun framkvæmd 4 eða 48 klst. eftir skömmtun hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aprepitants; minna en 0,2% af skammtinum fannst í skilvökvanum.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun.

Börn: Í rannsókn með mixtúrudufti, dreifu þar sem sjúklingar á unglingsaldri (frá 12 ára til og með 17 ára) fengu stakan 40 mg skammt af aprepitanti varð meðalgildi AUC0-48hr 6 µg/ml og meðalhámarksþéttni (Cmax) 0,5 µg/ml, og kom fram á u.þ.b. 4 klst. Hjá sjúklingum 6 mánaða upp að 12 ára aldri þar sem skammtar voru aðlagaðir að líkamsyfirborði var meðalgildi AUC0-48hr hærra en 4 µg/ml og meðalgildi Cmax hærra en 0,5 µg/ml, og kom fram á u.þ.b.3 klst.

Samband þéttni og virkni:

Með notkun mjög sértæks NK1-viðtaka sporefnis (tracer), hafa jáeindaskanns rannsóknir (PET, Positron emission tomography) á heilbrigðum ungum mönnum sýnt fram á að aprepitant flyst inn í heilann og binst NK1 viðtaka í umfangi sem er háð skömmtum og þéttni í blóði. Gert er ráð fyrir að þéttni aprepitants í blóði sem fæst með 3 daga meðferðaráætlun EMEND leiði til meira en 95% bindingar NK1 viðtaka í heila.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroska. Það ætti að hafa í huga að útsetning (systemic exposure) fullorðinna karlrotta var minni en útsetning manna við ráðlagða skammta í 40 mg meðferð. Því er ekki hægt að meta hugsanleg frjósemisáhrif hjá karlrottum á viðeigandi hátt. En í

9 mánaða rannsókn á hundum var engin breyting á líffæraþyngd og á karlkyns æxlunarfærum fundust hvorki heildar- eða vefjafræðilegar breytingar, við útsetningu sem var 35-falt yfir ráðlögðum skammti hjá mönnum í 40 mg meðferð. Þrátt fyrir að engar aukaverkanir hafi komið fram í æxlunarrannsóknum þar sem fullorðin kvendýr fengu 3,5 til fjórfalt meira en útsetning manna er við ráðlagða skammta í

40 mg meðferð, eru hugsanleg áhrif breytinga á taugakínínstjórnun á æxlun óþekkt.

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum meðhöndluðum frá 10. degi til 63. dags eftir got olli aprepitant því að fæðingarvegur opnaðist of snemma hjá kvenrottum frá 250 mg/kg tvisvar á dag og seinkuðum aðskilnaði forhúðar hjá karlrottum frá 10 mg/kg tvisvar á dag. Engin mörk voru varðandi útsetningu sem skipti máli klínískt. Engin meðferðartengd áhrif voru á pörun, frjósemi eða lifun fósturvísis/fósturs og engar meinafræðilegar breytingar á æxlunarfærum. Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum hundum meðhöndluðum frá 14.degi til 42. dags eftir got kom minnkuð þyngd eistna og minni Leydig frumur fram hjá karldýrum eftir 6 mg/kg/sólarhring og aukin þyngd legs, ofvöxtur legs og legháls og bjúgur í vefjum fæðingarvegar sást hjá kvendýrum eftir 4 mg/kg/sólarhring. Engin mörk voru varðandi útsetningu aprepitants sem skipti máli klínískt. Með hliðsjón af ráðlögðum skömmtum við skammtímameðferð er ólíklegt að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Súkrósi

Örkristallaður sellulósi (E 460) Hýdroxýpróýl sellulósi (E 463) Natríumlárílsúlfat

Í hylkinu sjálfu Gelatín Títantvíoxíð (E 171)

Gult járnoxíð (E 172)

Prentblek

Gljálakk

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E 172)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

4 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

Mismunandi pakkningastærðir eru fáanlegar:

Álþynnupakkning sem inniheldur eitt 40 mg hylki.

5 álþynnupakkningar sem hver inniheldur eitt 40 mg hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. nóvember 2003.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

EMEND 165 mg hörð hylki

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hvert hylki inniheldur 165 mg af aprepitanti.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 165 mg af súkrósa.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

Hylkin eru ógagnsæ með ljósblárri hettu og hvítum bol, með ,,466” og ,,165 mg” áprentuðu þvert á bolinn, með svörtu bleki á aðra hliðina og Merck vörumerkinu á hina hliðina.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum við bráðri og síðkominni ógleði og uppköstum sem fylgja meðferð með krabbameinslyfjum af cisplatín stofni, sem eru afar uppsöluvaldandi.

Fyrirbyggjandi meðferð hjá fullorðnum við ógleði og uppköstum sem fylgja meðferð með krabbameinslyfjum, sem eru miðlungsmikið uppsöluvaldandi.

EMEND 165 mg er gefið sem hluti af samsettri meðferð (sjá kafla 4.2).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

EMEND er einungis gefið á degi 1, u.þ.b. einni klukkustund áður en krabbameinslyfjameðferð hefst, sem hluti meðferðar sem felur í sér barkstera og 5-HT3 viðtakablokka.

Mælt er með eftirfarandi áætlunum hjá fullorðnum til að fyrirbyggja ógleði og uppköst er fylgja meðferð með krabbameinslyfjum sem eru uppsöluvaldandi:

Meðferðaráætlun við afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Dagur 1

Dagur 2

Dagur 3

Dagur 4

EMEND

165 mg til inntöku

ekkert

ekkert

ekkert

Dexametasón

12 mg til inntöku

8 mg til inntöku

8 mg til

8 mg til

 

 

 

inntöku tvisvar

inntöku tvisvar

 

 

 

á sólarhring

á sólarhring

5-HT3

Ráðlagður skammtur

ekkert

ekkert

ekkert

viðtakablokkar

5-HT3 viðtakablokka.

 

 

 

 

Sjá viðeigandi

 

 

 

 

upplýsingar um

 

 

 

 

skömmtun í

 

 

 

 

upplýsingum um lyfið

 

 

 

 

fyrir þann 5-HT3

 

 

 

 

viðtakablokka sem

 

 

 

 

valinn er.

 

 

 

Dexametasón á að gefa 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð á degi 1 og að morgni á

degi 2 til 4. Einnig skal gefa dexametasón að kvöldi á degi 3 og 4. Skammtur dexametasóns tekur mið af milliverkunum milli virkra efna.

Meðferðaráætlun við miðlungsmikið uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Dagur 1

EMEND

165 mg til inntöku

Dexametasón

12 mg til inntöku

5-HT3 viðtakablokkar

Ráðlagður skammtur 5-HT3

 

viðtakablokka. Sjá

 

viðeigandi upplýsingar um

 

skömmtun í upplýsingum um

 

lyfið fyrir þann 5-HT3

 

viðtakablokka sem valinn er.

Dexametasón á að gefa 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð á degi 1. Skammtur dexametasóns tekur mið af milliverkunum milli virkra efna.

Takmarkaðar upplýsingar eru til um verkun lyfsins með öðrum barksterum og 5-HT3 viðtakablokkum. Sjá kafla 4.5 varðandi nánari upplýsingar um gjöf samhliða barksterum. Vinsamlegast lesið samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) fyrir þá 5-HT3 viðtakablokka sem notaðir eru samhliða.

Fosaprepitant 150 mg, frostþurrkað forlyf aprepitants til gjafar í bláæð, er einnig fáanlegt sem stakur skammtur og má nota í stað EMEND 165 mg til inntöku.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir ( 65 ára)

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum (sjá kafla 5.2).

Kyn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni (sjá kafla 5.2)

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru í blóðskilunarmeðferð (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með miðlungsmikið skerta lifrarstarfsemi og engar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun aprepitants hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun EMEND 165 mg hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Önnur lyfjaform/styrkleikar geta hentað betur hjá þessum hópi.

Lyfjagjöf:

Gleypa skal harða hylkið í heilu lagi.

EMEND má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má gefa lyfið samhliða pímózíði, terfenadíni, astemízóli eða cisapríði. (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með miðlungsmikið eða verulega skerta lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungamikið skerta lifrarstarfsemi og engar um sjúklinga með verulega skerta lifrarstarfsemi. EMEND ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

CYP3A4 milliverkanir

EMEND ætti að nota með varúð hjá sjúklingum sem fá samhliða virk efni, sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngt meðferðarbil, eins og cíklósporín, takrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, ergotalkalóíð afleiður, fentanýl og kínidín (sjá kafla 4.5). Auk þess skal gæta sérstakrar varúðar við samhliða notkun írínótekans þar sem hún gæti leitt til aukinnar eiturverkunar.

Notkun samhliða warfaríni (CYP2C9 hvarfefni)

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð á að fylgjast náið með INR (International Normalised Ratio) meðan á meðferð með EMEND stendur og í 14 daga eftir notkun EMEND (sjá kafla 4.5).

Notkun samhliða hormónagetnaðarvarnarlyfjum

Virkni hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því þarf að nota annars konar viðbótargetnaðarvörn án hormóna, meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir töku síðasta skammts af EMEND (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

EMEND hylki innihalda súkrósa. Sjúklingar með frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasa skort (sucrase-isomaltase insufficiency), sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar, skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Aprepitant er hvarfefni, meðalöflugur hemill, og örvi CYP3A4. Aprepitant örvar einnig CYP2C9. Meðan á meðferð með EMEND stendur verður hömlun á CYP3A4 í allt að 4 daga. EMEND veldur skammvinnri, lítilsháttar örvun á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu u.þ.b einni viku eftir meðferð. Aprepitant virðist ekki milliverka við P-glýkóprótein flutning, þar sem engar milliverkanir eru á milli aprepitant og digoxíns.

Áhrif aprepitants á lyfjahvörf annarra virkra efna

CYP3A4 hömlun

Sem meðalsöflugur CYP3A4 hemill, getur aprepitant aukið plasmaþéttni virkra efna sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Heildarútsetning fyrir CYP3A4 hvarfefnum sem tekin eru inn getur allt að því þrefaldast í 2 daga eftir stakan 165 mg skammt af EMEND og minnkar að grunnlínu u.þ.b. 4 dögum eftir 165 mg skammt af EMEND. Áhrif aprepitants á plasmaþéttni CYP3A4 hvarfefna sem gefin eru í bláæð eru talin vera minni. EMEND má ekki nota samhliða pímózíði,

terfenadíni, astemízóli eða cisapríði (sjá kafla 4.3). Hömlun aprepitants á CYP3A4 gæti valdið hækkun á plasmaþéttni þessara virku efna og hugsanlega valdið alvarlegum eða lífshættulegum viðbrögðum.Ráðlagt er að gæta varúðar þegar EMEND er gefið samhliða virkum efnum sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngt meðferðarbil, eins og cíklósporín, tacrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, díergótamín, ergótamín, fentanýl og kínidín (sjá

kafla 4.4).

Barksterar

Dexametasón: Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum aprepitants 165 mg og dexametasóns. Hins vegar skal hafa í huga eftirfarandi rannsókn með 200 mg af aprepitanti þegar EMEND 165 mg er notað ásamt dexametasóni til inntöku. Þegar aprepitant er gefið sem stakur 200 mg skammtur með fæðu (hefðbundnum léttum morgunverði) á degi 1, samhliða 12 mg af

dexametasóni til inntöku á degi 1 og 8 mg á degi 2 til 4 jókst AUC0-24 klst. fyrir dexametasón 2,1-falt og 2,3-falt á degi 1 og 2, í minni mæli á degi 3 (1,4 föld aukning) og hafði engin áhrif á degi 4 (1,1 föld).

Minnka á dagsskammt dexametasóns á degi 1 og 2 um um það bil 50%, þegar lyfið er gefið samhliða EMEND 165 mg á degi 1 til að ná svipaðri útsetningu fyrir dexametasóni og fæst þegar það er gefið án EMEND 165 mg.

Metýlprednisólón: Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum aprepitants 165 mg og metýlprednisólóns, hins vegar skal hafa í huga eftirfarandi rannsókn með 125 mg af aprepitanti 125 mg/80 mg skammti, þegar EMEND 165 mg er notað ásamt metýlprednisólóni. Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á 1. degi meðferðar og 80 mg/dag á degi 2 og 3, varð 1,3-föld

aukning á AUC fyrir metýlprednisólón, CYP3A4- hvarfefni, á degi 1 og 2,5-föld aukning á degi 3 við samhliða gjöf metýlprednisólóns, 125 mg í æð á degi 1 og 40 mg til inntöku á degi 2 og 3.

Meðan að á samfelldri meðferð með metýlprednisólóni stendur, getur AUC metýlprednisólóns lækkað seinna en ella, innan 14 daga frá fyrsta EMEND skammti, vegna örvandi áhrifa aprepitant á CYP3A4. Búast má við að þessi áhrif verði meira áberandi þegar metýlprednisólón er gefið til inntöku.

Krabbameinslyf

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum aprepitants 165 mg og krabbameinslyfja, hins vegar, byggt á rannsóknum með 3 daga skammti af aprepitanti til inntöku og docetaxeli og vínorelbíni, er ekki talið að EMEND 165 mg hafi klínískt mikilvægar milliverkanir við docetaxel og vínorelbín, þegar docetaxel og vínorelbín eru gefin í bláæð. Í lyfjahvarfarannsóknum, þegar EMEND var gefið í skammtinum 125 mg á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3, hafði það ekki áhrif á lyfjahvörf dócetaxels sem gefið var í bláæð á degi 1 eða lyfjahvörf vínorelbíns sem gefið var í bláæð á degi 1 eða á degi 8. Vegna þess að áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 hvarfefna til inntöku eru meiri en áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 hvarfefna til notkunar í æð, er ekki hægt að útiloka að milliverkun geti orðið milli krabbameinslyfja til inntöku, sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4: (t.d. etópósíð, vínorelbín). Ráðlagt er að gæta varúðar og nánara eftirlit getur verið viðeigandi hjá sjúklingum sem fá lyf sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.4). Við samhliða gjöf aprepitants og ífosfamíðs eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá eiturverkunum á taugar, sem er hugsanleg aukaverkun ífosfamíðs.

Ónæmisbælandi lyf

Eftir stakan 165 mg skammt af aprepitanti er gert ráð fyrir skammvinnri hóflegri hækkun, mögulega í 2 sólarhringa og í kjölfarið lítillegri lækkun á útsetningu fyrir ónæmisbælandi lyfjum, sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (t.d. cíklósporín, takrólímus, everólímus og sírólímus). Þar sem útsetningin eykst aðeins í stuttan tíma er ekki mælt með skammtalækkun ónæmisbælandi lyfja á grundvelli eftirlits með meðferðarskömmtum (Therapeutic Dose Monitoring) á degi 3 og daginn eftir gjöf EMEND 165 mg.

Mídazólam

Ekki hafa verið gerðar rannsóknir á milliverkunum aprepitants 165 mg og mídazólams, hins vegar skal hafa í huga eftirfarandi rannsókn með 200 mg af aprepitanti, þegar EMEND 165 mg er notað ásamt lyfjum sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Í rannsókn, þar sem 2 mg af midazolami til inntöku var gefið samhliða 200 mg af aprepitanti með fæðu (hefðbundnum léttum morgunverði), jókst AUC0-∞ mídazólams, sem er næmt CYP3A4 hvarfefni, 3,2-falt á degi 1. Engin klínískt mikilvæg áhrif komu

fram á degi 4 (mídazólam AUC0-∞ jókst 1,2-falt) og smávægileg breyting á AUC0-∞ mídazólams kom fram á degi 8 (35% lækkun).

Hafa ætti í huga möguleg áhrif aukinnar plasmaþéttni mídazólams eða annarra benzódíazepína sem umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4 (alprazólam, tríazólam), þegar þessi lyf eru gefin samhliða EMEND 165 mg.

Örvun

Sem veikur örvi CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingar, getur aprepitant dregið úr plasmaþéttni þeirra hvarfefna sem hverfa á brott eftir þessum leiðum. Þessi áhrif gætu komið í ljós u.þ.b. 7 dögum eftir stakan skammt af EMEND 165 mg. Áhrifin eru viðvarandi í nokkra daga, og eftir það dregur hægt úr þeim og þau hafa óverulega klíníska þýðingu innan 14 daga eftir lok EMEND meðferðar. Stakur skammtur af aprepitanti 200 mg á degi 1 gefinn samhliða mídazólami, sem er næmt CYP3A4 hvarfefni, á degi 1, 4 og 8 leiddi til 35% lækkunar á AUC0-∞ midasolams á degi 8. Gert er ráð fyrir að EMEND 165 mg muni valda svipaðri örvun á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúrontengingu og kemur fram við gjöf aprepitant til inntöku við 3 daga meðferð, þar sem skammvinn örvun með hámarksáhrifum 6-8 dögum eftir fyrsta skammt hefur komið fram. Meðferð með aprepitanti í 3 daga leiddi til u.þ.b. 30-35% lækkunar á AUC fyrir CYP2C9 hvarfefni og allt að 64% lækkun á lágþéttni etínýlestradíóls. Ekki eru fyrirliggjandi upplýsingar um áhrif á CYP2C8 og CYP2C19. Gæta skal varúðar þegar warfarín, acenókúmaról, tolbútamíð, fenýtóín eða önnur virk efni sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 eru gefin ásamt EMEND 165 mg.

Warfarín

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð ætti að fylgjast náið með prótrombíntíma (INR) meðan á meðferð stendur og í 14 daga eftir meðferð með EMEND 165 mg við ógleði og uppköstum vegna krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.4). Þegar stakur 125 mg skammtur af EMEND var gefinn heilbrigðum einstaklingum í jafnvægi á langvarandi warfarínmeðferð, á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3, hafði EMEND engin áhrif á AUC fyrir R(+) eða S(-) warfarín í blóði, ákvarðað á degi 3, hins vegar varð 34% lækkun á lágþéttni S(-) warfaríns (CYP2C9-hvarfefni) ásamt 14% lækkun á INR

5 dögum eftir að inntöku EMEND lauk.

Tolbútamíð

Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3, lækkaði AUC fyrir tolbútamíð (CYP2C9 hvarfefni) um 23% á degi 4, 28% á degi 8 og 15% á degi 15 þegar stakur 500 mg skammtur af tolbútamíni til inntöku var gefinn áður en þriggja daga meðferð með EMEND hófst og á degi 4, 8 og 15.

Hormónagetnaðarvarnarlyf

Verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því þarf að nota aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna til öryggis, meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir töku síðasta skammts af EMEND.

Í klínískri rannsókn voru gefnir stakir skammtar af getnaðarvarnarlyfi til inntöku sem innihélt etinýlestradíól og noretíndrón frá degi 1 til 21 samhliða EMEND, sem gefið var samkvæmt meðferðaráætluninni 125 mg á degi 8 og 80 mg/dag á degi 9 og 10 með ondansetróni 32 mg í bláæð á degi 8 og dexametasóni til inntöku gefið sem 12 mg á degi 8 og 8 mg/dag á degi 9, 10 og 11. Á degi 9 til og með degi 21 í þessari rannsókn, lækkaði lágþéttni etinýlestradíóls allt að 64% og lágþéttni noretíndróns lækkaði allt að 60%.

5-HT3 viðtakablokkar

Í klínískri rannsókn á milliverkunum, reyndist aprepitant ekki hafa klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf ondansetróns, granisetróns, eða hýdródólasetróns (virks umbrotsefnis dólasetróns), þegar það var gefið samkvæmt áætluninni 125 mg á degi 1 og 80 mg á degi 2 og 3.

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf aprepitants

Gæta skal varúðar við samhliða notkun EMEND og virkra efna sem hamla CYP3A4 (t.d. ketókónazól, itrakónazól, vorikónazól, posakónazól, klarítrómýcín, telitrómýcín, nefazódon og próteasahemlar) þar sem gera má ráð fyrir að samsetningin valdi margfaldri hækkun á plasmaþéttni (sjá kafla 4.4).

Forðast skal samhliða notkun EMEND og virkra efna sem eru öflugir hemlar CYP3A4 virkni (t.d. rífampín, fenýtóín, karbamazepín, fenóbarbital) þar sem samsetningin leiðir til lækkunar á plasmaþéttni aprepitants sem getur degið úr verkun EMEND. Ekki er mælt með samhliða gjöf EMEND og náttúrulyfja sem innihalda jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ketókónazól

Þegar stakur 125 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 5 í 10 daga meðferðaráætlun, með 400 mg/dag af ketókónazóli, öflugum CYP3A4 hemli, varð u.þ.b. fimmföldun á AUC fyrir aprepitant og u.þ.b. þreföldun á meðal lokahelmingunartími aprepitants.

Rífampisín

Þegar stakur 375 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 9 í 14 daga meðferðaráætlun, með

600 mg/dag af rífampisíni, öflugum CYP3A4 örva, varð 91% lækkun á AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartíminn styttist um 68%.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því þarf að nota annars konar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna, meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir töku síðasta skammts af EMEND (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir um notkun aprepitants á meðgöngu. Hættan á eituráhrifum aprepitants á æxlun hefur ekki verið greind að fullu, þar sem ekki reyndist mögulegt að ná útsetningu í dýratilraunum sem er meiri en útsetning hjá mönnum við 125 mg/80 mg og 165 mg skammta. Þessar rannsóknir bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroska fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska eftir fæðingu (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhrif á æxlun vegna breytinga á neurokínín stýringu er ekki þekkt. EMEND á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Aprepitant skilst út í mjólk hjá rottum. Það er ekki vitað hvort lyfið skilst út í brjóstamjólk; því er brjóstagjöf ekki ráðlögð meðan á meðferð með EMEND stendur.

Frjósemi

Möguleg áhrif aprepitants á frjósemi hafa ekki verið greind að fullu, þar sem ekki reyndist mögulegt að ná útsetningu í dýrarannsóknum sem er meiri en útsetning við meðferð hjá mönnum. Þessar rannsóknir á frjósemi bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á mökun, frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs né fjölda og hreyfanleika sáðfrumna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EMEND getur haft lítil áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla. Sundl og þreyta geta komið fram eftir notkun EMEND (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi notkunar aprepitants var metið hjá um það bil 6.500 fullorðnum.

Samkvæmt sambærilegum lyfjahvörfum/lyfhrifum er gert ráð fyrir að EMEND 165 mg til inntöku á 1 degi hafi svipuð áhrif á öryggi og þol og fosaprepitant 150 mg á 1 degi og aprepitant til inntöku samkvæmt 3 daga meðferðaráætlun, hjá sjúklingum á krabbameinslyfjameðferð (sjá kafla 5.2).

Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fyrir hjá fullorðnum sem fengu 3 daga meðferð með aprepitanti til inntöku, en hjá sjúklingum í hefðbundinni meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, voru: hiksti (4,6% á móti 2,9%), hækkun alanín amínótransferasa (ALT) (2,8% á móti 1,1%), meltingartruflanir (2,6% á móti 2,0%), hægðatregða (2,4% á móti 2%), höfuðverkur (2,0% á móti 1,8%) og minnkuð matarlyst (2,0% á móti 0,5%). Algengasta aukaverkunin sem kom oftar fyrir hjá sjúklingum sem fengu 3 daga meðferð með aprepitanti til inntöku, en hjá sjúklingum á hefðbundinni meðferð með miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, var þreyta (1,4% á móti 0,9%).

Tafla yfir aukaverkanir

Í samanlögðum niðurstöðum AUK og MUK rannsóknanna var tíðni eftirfarandi aukaverkana hærri við meðferð með aprepitanti en við hefðbundna meðferð hjá fullorðnum sem og við notkun eftir markaðssetningu:

Skilgreining á tíðniflokkum: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000til < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

hvítsveppasýking, sýking af völdum

mjög sjaldgæfar

sníkjudýra

stafýlókokka

 

Blóð og eitlar

daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

ofnæmisviðbrögð, þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð

ekki þekkt

Efnaskipti og næring

minnkuð matarlyst

algengar

 

ofþorsti

mjög sjaldgæfar

Geðræn vandamál

kvíði

sjaldgæfar

 

vistarfirring (disorientation), sæluvíma

mjög sjaldgæfar

Taugakerfi

höfuðverkur

algengar

 

sundl, svefndrungi

sjaldgæfar

 

vitsmunaröskun, svefnhöfgi, truflun á

mjög sjaldgæfar

 

bragðskyni

 

Augu

tárubólga

mjög sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

eyrnasuð

mjög sjaldgæfar

Hjarta

hjartsláttarónot

sjaldgæfar

 

hægur hjartsláttur, hjarta- og æðakvillar

mjög sjaldgæfar

Æðar

hitasteypur

sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og

hiksti

algengar

miðmæti

verkur í munnkoki, hnerrar, hósti, nefholsleki

mjög sjaldgæfar

 

(postnasal drip), erting í hálsi

 

Meltingarfæri

hægðatregða, meltingartruflanir,

algengar

 

ropi, ógleði*, uppköst*, bakflæðissjúkdómur,

sjaldgæfar

 

kviðverkur, munnþurrkur, vindgangur,

 

 

skeifugarnarsár með rofi, munnbólga, þaninn

mjög sjaldgæfar

 

kviður, harðar hægðir, ristilbólga af völdum

 

 

daufkyrningafæðar (neutropeninc colitis)

 

Húð og undirhúð

útbrot, þrymlabólur

sjaldgæfar

 

ljósnæmisviðbrögð, ofsvitnun, flasa, húðsár,

mjög sjaldgæfar

 

útbrot sem fylgir kláði, Stevens-Johnson

 

 

heilkenni/eitrunardrep í húðþekju

 

 

kláði, ofsakláði

ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

vöðvaslappleiki, vöðvakrampar

mjög sjaldgæfar

Nýru og þvagfæri

þvaglátstregða

sjaldgæfar

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

 

tíð þvaglát

mjög sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

þreyta

algengar

aukaverkanir á íkomustað

þróttleysi, lasleiki,

sjaldgæfar

 

bjúgur, óþægindi fyrir brjósti, truflun á

mjög sjaldgæfar

 

göngulagi

 

Rannsóknaniðurstöður

hækkuðALT gildi

algengar

 

hækkuð AST gildi, hækkun alkalísks fosfatasa í

sjaldgæfar

 

blóði,

 

 

rauð blóðkorn í þvagi, lág natríumgildi í blóði,

mjög sjaldgæfar

 

þyngdartap, fækkun daufkyrninga, glúkósi í

 

 

þvagi, aukinn þvagútskilnaður

 

*Ógleði og uppköst voru mælikvarðar verkunar fyrstu 5 daga eftir krabbameinslyfjameðferð og voru einungis skráð sem aukaverkanir eftir þann tíma.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanir sem komu fram við áframhaldandi meðferð hjá fullorðnum í rannsóknum með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum og miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, í allt að 6 lotur krabbameinslyfjameðferðar, reyndust almennt svipuð því sem kom fram í 1. lotu.

Í viðbótar klínískri samanburðarrannsókn við virkt efni hjá 1.169 fullorðnum sjúklingum sem fengu

3 daga aprepitant til inntöku og afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð, voru aukaverkanirnar almennt svipaðar þeim sem komu fram í hinum rannsóknunum á afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð með 3 daga meðferðaráætlun með aprepitanti til inntöku.

Að auki komu fram eftirtaldar aukaverkanir hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með aprepitanti við ógleði og uppköstum eftir aðgerðir, og oftar en með ondansetróni: Verkur í efri hluta kviðar, óeðlileg iðrahljóð, hægðatregða*, tormæli, mæði, snertiskynsminnkun, svefnleysi, ljósopsþrenging, ógleði, skyntruflun, magaóþægindi, garnastífluvottur* (sub-ileus), minnkuð sjónskerpa, hvæsandi hljóð við öndun.

*Greint var frá þessu hjá sjúklingum sem notuðu stærri skammta af aprepitant.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Við ofskömmtun skal hætta notkun EMEND og veita almenna stuðningsmeðferð og eftirlit. Vegna áhrifa EMEND sem draga úr ógleði og uppköstum, er ekki víst að hægt sé að framkalla uppköst með lyfjum.

Ekki er hægt að fjarlægja aprepitant með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við uppköstum og lyf við ógleði, ATC flokkur: A04A D12

Aprepitant er sértækur blokki með mikla sækni í ,,substance P” neurókínín 1 (NK1) viðtaka hjá mönnum.

Fosaprepitant er forlyf aprepitants, þegar það er gefið í bláæð breytist það hratt í aprepitant.

Samkvæmt sambærilegum lyfjahvörfum/lyfhrifum er gert ráð fyrir að EMEND 165 mg til inntöku á 1. degi hafi svipuð áhrif á verkun og fosaprepitant 150 mg á 1. degi og aprepitant til inntöku samkvæmt 3 daga meðferðaráætlun (sjá kafla 5.2).

Meðferð með aprepitanti í 3 daga hjá fullorðnum

Í tveimur slembiröðuðum tvíblindum rannsóknum sem tók til 1.094 fullorðinna sjúklinga sem voru á krabbameinslyfjameðferð sem fól í sér cisplatín ≥ 70 mg/m2, var aprepitant í samsettri meðferð ásamt ondansetróni/dexametsóni (sjá kafla 4.2) borið saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu og ondansetrón 32 mg í bláæð á degi 1 og dexametasón 20 mg til inntöku á degi 1 og 8 mg til inntöku tvisvar á dag, daga 2-4). Þó að 32 mg skammtur af ondansetróni í bláæð hafi verið notaður í klínískum rannsóknum er það ekki lengur ráðlagður skammtur. Sjá viðeigandi upplýsingar um skömmtun í upplýsingum um lyfið fyrir þann 5-HT3 viðtakablokka sem valinn er.

Mat á verkun grundvallaðist á samsettum mælikvarða: Alger svörun (skilgreind sem engin uppköst og engin neyðarmeðferð veitt). Niðurstöðurnar voru metnar fyrir hvora rannsókn fyrir sig og báðar rannsóknirnar í heild.

Samantekt á helstu niðurstöðum heildargreiningarinnar er sýnd í töflu 1.

Tafla 1

Svörunarhlutfall fullorðinna sjúklinga sem fengu afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð, eftir meðferðarhópi og fasa - 1. meðferðarlota

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

Meðferðaráætlun

Meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

(N=521)

(N=524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

 

 

 

 

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

 

 

 

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 klst.

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 klst.

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 klst.

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 klst.

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 klst.

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og samhliða krabbameinslyfjameðferð, sem var innifalið í frumgreiningu með notkun líkindahlutfalla (“odds ratios”) og veldisvísislíkana (logistic models).

Upplýsingar varðandi einn sjúkling í aprepitant meðferðinni voru einungis úr bráða fasanum (acute phase) og voru þær ekki teknar með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni fasi (delayed phase); upplýsingar varðandi annan sjúkling sem var á hefðbundinni meðferð voru einungis frá seinni fasi (delayed phase) og voru þær ekki teknar með í heildargreiningunni eða í greiningu á bráða fasa (acute phase).

Áætlaður tími fram að fyrstu uppköstum í sameiginlegu greiningunni er sýndur í Kaplan-Meier grafi á mynd 1.

Mynd 1

Hlutfall fullorðinna sjúklinga á meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, sem kasta ekki upp á tímabilinu – 1. meðferðarlota

Hlutfall sjúklinga

100%

Aprepita nt meðferða ráætlun (N=520

 

90%

Hefðbundi n meðferð (N=523)

 

80%

 

70%

60%

50%

40%

0 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tími (klukkustundir)

 

 

 

 

 

 

Tölfræðilega marktækur munur á verkun kom einnig fram í rannsóknunum tveimur hvorri um sig.

Íþessum sömu tveimur klínísku rannsóknum, hélt 851 fullorðinn sjúklingur áfram á krabbameinslyfjameðferð, í allt að 5 lotur í til viðbótar. Verkun aprepitant meðferðarinnar virtist haldast allar meðferðarloturnar.

Íslembiraðaðri, tvíblindri rannsókn á alls 866 fullorðnum sjúklingum (864 konum, 2 körlum) er fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt cýklófosfamíð 750-1.500 mg/m2, eða cýklófosfamíð 500-1.500 mg/m2 og doxórubícín (≤ 60 mg/m2) eða epirúbicín (≤ 100 mg/m2), var meðferð með aprepitanti ásamt ondansetróni/dexametasóni (sjá kafla 4.2) borin saman við hefðbundna meðferð

(lyfleysu og ondansetrón (8 mg) til inntöku (tvisvar á degi 1, og á 12 klukkustunda fresti á degi 2 og 3) að viðbættu dexametasóni (20 mg) til inntöku á degi 1).

Mat á verkun grundvallaðist á samsettum mælikvarða: Alger svörun (skilgreind sem engin uppköst og engin neyðarmeðferð veitt) einkum meðan á 1. meðferðarlotu stóð.

Tafla 2 sýnir samantekt á mikilvægustu niðurstöðum rannsóknarinnar.

Tafla 2

Svörunarhlutfall fullorðinna sjúklinga, eftir meðferðarhópi og fasa - 1. meðferðarlota Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

meðferðar-

meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

áætlun

(N= 424)

 

 

 

(N= 433)

%

%

(95 % CI)

 

%

 

 

 

 

 

 

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

 

 

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 klst.

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 klst.

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 klst.

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 klst.

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 klst.

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 klst.

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að aldri (<55 ára, ≥55 ára) og hópi rannsakenda, sem var innifalið í frumgreiningu með notkun líkindahlutfalla (“odds ratios”) og veldisvísislíkana.

Upplýsingar varðandi einn sjúkling á aprepitant meðferðinni voru einungis úr bráða fasanum (acute phase) og voru þær ekki teknar með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni fasa (delayed phase).

Ísömu klínísku rannsókn héldu 744 fullorðnir sjúklingar áfram og fóru á áframhaldandi meðferð sem fól í sér allt að 3 viðbótarlotur krabbameinslyfjameðferðar. Verkun aprepitant meðferðarinnar virtist haldast út allar loturnar.

Íannarri fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn með samhliða hópum, var aprepitant meðferð borin saman við hefðbundna meðferð hjá 848 fullorðnum sjúklingum (652 konur, 196 karlar) sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt oxalóplatín, karbóplatín, epirúbísín, ídarúbísín,

ífosfamíð, írinótekan, daunorúbisín, dóxórúbisín gefið í bláæð, cyklófosfamíð gefið í bláæð

(< 1.500 mg/m2), eða cýtarabín gefið í bláæð (> 1 g/m2). Sjúklingar sem fengu aprepitant meðferð fengu krabbameinslyfjameðferð við ýmsum tegundum krabbameins, þar með talið 52% við brjóstakrabbameini, 21% við krabbameini í meltingarvegi þar með talið krabbameini í ristli, 13% við lungnakrabbameini og 6% við krabbameini í æxlunarfærum kvenna. Aprepitant meðferðin ásamt ondansetrón/dexametasón meðferð (sjá kafla 4.2) var borin saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu ásamt 8 mg ondansetrón til inntöku (tvisvar á 1. degi og á 12 klst. fresti á 2. og 3. degi) að viðbættu 20 mg dexametasóni til inntöku á 1. degi).

Verkun var byggð á mati á eftirfarandi aðal og mikilvægustu aukaendapunktum: Engin uppköst yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð), mat á öryggi og þolanleika á aprepitant meðferð fyrir krabbameinslyfjameðferð sem veldur ógleði og uppköstum og alger svörun (skilgreint sem engin uppköst og engin neyðarmeðferð veitt), yfir allt tímabilið

(0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð). Auk þess var engin marktæk ógleði yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð) metin sem könnunar (exploratory) endapunktur og í bráða og seinni fasa við greiningu gagna, sem gerð var eftir á (post-hoc analysis).

Tafla 3. sýnir samantekt á aðalniðurstöðum rannsóknarinnar.

Tafla 3

Svörunarhlutfall fullorðinna sjúklinga í rannsókn 2, eftir meðferðarhópi og fasa - 1. meðferðarlota Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

meðferðaráætlun

meðferð

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 klst.

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 klst.

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 klst.

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 klst.

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 klst.

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 klst.

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og svæðum, sem var innifalið í frumgreiningunni með því að nota veldisvísilíkön.

Ávinningur af samsettu aprepitant meðferðinni hjá öllum þátttakendunum í rannsókninni var aðallega metin af árangri sem sást hjá sjúklingum þar sem náðist illa að stjórna ógleði með hefðbundin meðferð eins og t.d. hjá konum, þrátt fyrir að árangur væri tölulega betri án tillits til aldurs, æxlisgerðar eða kyns. Alger svörun við aprepitant meðferð náðist hjá 209/324 (65%) hjá konum og 83/101 (82%) hjá körlum miðað við hefðbundna meðferð sem náðist hjá 161/320 (50 %) konum og 68/87 (78%) hjá körlum.

Meðferð með 150 mg af fosaprepitanti hjá fullorðnum í 1 dag.

Í slembiraðaðri, tvíblindri, samanburðarrannsókn með virku lyfi var fosaprepitant 150 mg (N=1,147) borið saman við 3 daga meðferð með aprepitanti (N=1.176) hjá fullorðnum sjúklingum sem fengu afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð, sem innihélt cisplatín (≥ 70 mg/m2). Meðferðaráætlunin með fosaprepitant samanstóð af fosaprepitanti 150 mg á 1. degi ásamt ondansetróni 32 mg í bláæð á

1.degi og dexametasóni 12 mg á 1. degi, 8 mg á 2 degi og 8 mg tvisvar á dag á 3. og 4. degi. Meðferðaráætlunin með aprepitanti samanstóð af aprepitanti 125 mg á 1. degi, og 80 mg/dag á 2. og

3.degi ásamt ondansetróni 32 mg í æð á 1. degi og dexametasóni 12 mg á 1. degi og 8 mg á dag á

2.til 4. dags. Blindun rannsóknarinnar var tryggð með fosaprepitant lyfleysu, aprepitant lyfleysu og dexametasón lyfleysu (að kvöldi 3. og 4. dags) (sjá kafla 4.2). Þó að 32 mg skammtur af ondansetróni í bláæð hafi verið notaður í klínískum rannsóknum er það ekki lengur ráðlagður skammtur. Sjá

viðeigandi upplýsingar um skömmtun í upplýsingum um lyfið fyrir þann 5-HT3 viðtakablokka sem valinn er.

Við mat á verkun var notaður samsettur mælikvarði: Alger svörun bæði yfir allt tímabilið og í seinni fasa og engin uppköst yfir allt tímabilið. Niðurstöður sýndu að fosaprepitant 150 mg reyndist ekki síðri kostur en 3 daga meðferðaráætlun með aprepitanti. Samantekt á aðal- og aukaendapuntkum er sýnd í töflu 4.

Tafla 4

Svörunarhlutfall fullorðinna sjúklinga eftir meðferðarhópi og fasa - 1. meðferðarlota Afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

ENDAPUNKTAR*

Fosaprepitant

Aprepitant

Munur

 

meðferðaráætlun

meðferðaráætlun

(95% CI)

 

(N =1.106) **

(N =1.134) **

 

 

%

%

 

Alger svörun

 

 

 

Yfir allt tímabilið§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1; 3,3)

Seinni fasi§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5; 3,7)

Engin uppköst

 

 

 

Yfir allt tímabilið§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3; 2,0)

*Aðalendapuntkur er feitletraður.

**N: Fjöldi sjúklinga sem var með í aðalgreiningunni á algerri svörun.

† Mismunur og öryggismörk (CI) voru reiknuð samkvæmt aðferð sem Miettinen og Nurminen lögðu til og leiðrétt fyrir kyn.

‡Alger svörun = engin uppköst og engin neyðarmeðferð.

§Yfir allt tímabilið = 0 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar með cisplatíni.

§§seinni fasi = 25 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar með cisplatíni.

Börn

Rannsóknir til að meta notkun aprepitants hjá börnum standa yfir (sjá kafla 4.2 varðandi upplýsingar um notkun hjá börnum).

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg. Bæði úthreinsun og aðgengi minnka með hækkandi skömmtum.

Frásog

AUC0-∞ fyrir aprepitant eftir 165 mg gjöf til inntöku var jafngild AUC0-∞ fyrir 150 mg af fosaprepitanti gefið í bláæð en Cmax var 2,4 falt lægra.

Eftir stakan 165 mg skammt af aprepitanti til inntöku hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum var meðalgildi AUC0-∞ fyrir aprepitant 32,5 µg*klst./ml og meðal hámarksgildi aprepitantþéttni var 1,67 µg/ml.

Meðalhámarksþéttni (Cmax) aprepitants í blóði kom fram eftir um það bil 4 klst. (tmax). Inntaka hylkisins með hefðbundnum léttum morgunverði leiddi til allt að 8% aukningar á AUC0-∞ fyrir aprepitant og inntaka hylkisins með fituríkum morgunverði leiddi til allt að 47% aukningar á AUC0-∞ fyrir aprepitant. Þessi aukning er ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Dreifing

Aprepitant binst próteinum í verulegum mæli, 97% að meðaltali. Áætlað dreifingarrúmmál við stöðugt ástand (Vdss) er að meðaltali um það bil 66 1 hjá mönnum.

Umbrot

Umbrot aprepitants er ítarlegt. Hjá heilbrigðum ungum fullorðnum einstaklingum má rekja um 19% af geislavirkninni í blóði til aprepitants, á 72 klst. tímabili eftir gjöf eins 100 mg skammts af [14C]-fosaprepitant í bláæð, forlyfi aprepitants, sem bendir til þess að magn umbrotsefna í blóði sé umtalsvert. Tólf umbrotsefni aprepitants hafa greinst í blóði manna. Umbrot aprepitants fer að verulegu leyti fram með oxun morfólínhringsins og hliðarkeðja hans og umbrotsefnin sem myndast reyndust aðeins lítillega virk. In vitro rannsóknir með notkun lifrarfrymisögnum úr mönnum benda til

að aprepitant umbrotni aðallega fyrir áhrif CYP3A4 og hugsanlega að óverulegu leyti fyrir áhrif CYP1A2 og CYP2C19.

Brotthvarf

Aprepitant skilst ekki út óbreytt með þvagi. Umbrotsefni skiljast út með þvagi og með galli í hægðum. Eftir stakan 100 mg skammt af [14C]- fosaprepitant, aprepitant forlyfi í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum, fannst 57% geislavirkninnar í þvagi og 45% í hægðum.

Úthreinsun aprepitants úr blóði er skammtaháð, minnkar með hækkandi skömmtum og er á bilinu 60-72 ml/mín við skammta á ráðlögðu bili. Lokahelmingunartími var u.þ.b. 9-13 klst.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir: Eftir inntöku staks 125 mg skammts af aprepitanti á 1. degi og 80 mg einu sinni á dag á 2. til

5. degi, var AUC 0-24 klst. fyrir aprepitant 21% hærra á 1. degi1 og 36 hærra á 5. degi hjá öldruðum

(≥ 65 ára) en hjá yngri fullorðnum. Cmax var 10% hærra á 1. degi og 24% hærra á 5. degi hjá öldruðum en yngri fullorðnum. Þessi munur er ekki talinn klínískt mikilvægur. Því er ekki þörf á aðlögun EMEND skammta hjá öldruðum sjúklingum.

Kyn: Eftir inntöku staks 125 mg skammts af aprepitanti var Cmax fyrir aprepitant 16% hærra hjá konum en körlum. Helmingunartími aprepitants er 25% styttri hjá konum en körlum og tmax kemur fram á svipuðum tíma. Þessi mismunur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Því er ekki þörf á aðlögun EMEND skammta m.t.t. kynferðis.

Skert lifrarstarfsemi: Væg skerðing á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) hefur ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aprepitants. Ekki er þörf á aðlögun skammta fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Á grundvelli fyrirliggjandi upplýsinga er ekki er hægt að draga ályktun um áhrif miðlungs mikillar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) á lyfjahvörf aprepitants. Engar klínískar eða lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar eru fyrirliggjandi um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Skert nýrnastarfsemi: Stakur 240 mg skammtur af aprepitanti var gefinn sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) og sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem þurftu á blóðskilun að halda.

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi var AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant (óbundið og próteinbundið) 21% lægra og Cmax 32% lægra en hjá heilbrigðum einstaklingum. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem voru á blóðskilunarmeðferð, lækkaði AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant um 42% og Cmax lækkaði um 32 %. Vegna lítils háttar minnkunar á próteinbindingu aprepitants hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm voru áhrif á AUC fyrir lyfjafræðilega virkt, óbundið lyfið óveruleg hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Blóðskilun framkvæmd 4 eða 48 klst. eftir skömmtun hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aprepitants; minna en 0,2 % af skammtinum fannst í skilvökvanum.

Ekki er þörf á aðlögun EMEND skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem eru á blóðskilunarmeðferð.

Samband milli þéttni og verkunar

Með notkun mjög sértæks NK1-viðtaka sporefnis (tracer), hafa jáeindaskannsrannsóknir (PET, Positron emission tomography) á heilbrigðum ungum mönnum sýnt fram á að aprepitant berst í heilann og binst NK1 viðtökum í umfangi sem er háð skömmtum og plasmaþéttni. Gert er ráð fyrir að plasmaþéttni aprepitants i sem næst með 3 daga meðferðaráætlun með EMEND leiði til meira en 95% bindingar NK1 viðtaka í heila.

PET rannsóknir á heilbrigðum ungum mönnum sem fengu stakan skammt af 165 mg aprepitanti til inntöku eða stakan skammt af 150 mg fosaprepitanti í bláæð sýndu svipaða bindingu NK1 viðtaka í heila við hámarksplasmaþéttni (≥ 99%), 24 klst. (≥ 99%), 48 klst. (≥ 97%) og 120 klst. (37 til 76%)

eftir skammt. Mikil fylgni er á milli binding aprepitants við NK1 viðtaka í heila og plasmaþéttni aprepitants.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroska. Hins vegar ætti að hafa í huga að útsetning (exposure) hjá nagdýrum var svipuð eða minni en útsetning hjá mönnum við ráðlagða skammta í 125 mg/80 mg og 165 mg skömmtum. Sérstaklega skal nefna að þrátt fyrir að engar aukaverkanir hafi komið fram í æxlunarrannsóknum við útsetningu í því magni sem menn verða fyrir, er útsetning dýranna ekki nægileg til að unnt sé að meta áhættu fyrir menn með viðunandi hætti.

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum meðhöndluðum frá 10. degi til 63. dags eftir got olli aprepitant því að fæðingarvegur opnaðist of snemma hjá kvenrottum frá 250 mg/kg tvisvar á dag og seinkuðum aðskilnaði forhúðar hjá karlrottum frá 10 mg/kg tvisvar á dag. Engin mörk voru varðandi útsetningu sem skipti máli klínískt. Engin meðferðartengd áhrif voru á pörun, frjósemi eða lifun fósturvísis/fósturs og engar meinafræðilegar breytingar á æxlunarfærum. Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum hundum meðhöndluðum frá 14.degi til 42. dags eftir got kom minnkuð þyngd eistna og minni Leydig frumur fram hjá karldýrum eftir 6 mg/kg/sólarhring og aukin þyngd legs, ofvöxtur legs og legháls og bjúgur í vefjum fæðingarvegar sást hjá kvendýrum eftir 4 mg/kg/sólarhring. Engin mörk voru varðandi útsetningu aprepitants sem skipti máli klínískt. Með hliðsjón af ráðlögðum skömmtum við skammtímameðferð er ólíklegt að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis Súkrósi

Örkristallaður sellulósi (E 460) Hýdroxýpróýl sellulósi (E 463) Natríumlárílsúlfat

Hylkisskelin

Gelatín

Títantvíoxíð (E 171)

Indigókarmín (E 132)

Prentblek

Gljálakk

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E 172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Álþynna sem inniheldur eitt 165 mg hylki.

6 álþynnur, sem hver inniheldur eitt 165°mg hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. nóvember 2003.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

EMEND 125 mg hörð hylki

EMEND 80 mg hörð hylki

2. INNIHALDSLÝSING

Hvert 125 mg hylki inniheldur 125 mg aprepitant. Hvert 80 mg hylki inniheldur 80 mg aprepitant.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 125 mg af súkrósa (í 125 mg hylkinu).

Hjálparefni með þekkta verkun

Hvert hylki inniheldur 80 mg af súkrósa (í 80 mg hylkinu).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Hart hylki.

125 mg hylkið er ógagnsætt með bleiku loki og hvítum botni, sem þvert á er prentað með svörtu bleki ,,462” og ,,125”. 80 mg hylkin eru ógagnsæ með hvítu loki og hvítum meginhluta, sem þvert á er prentað með svörtu bleki ,,461” og ,,80 mg”.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til að fyrirbyggja ógleði og uppköst í tengslum við krabbameinslyfjameðferð sem er afar og miðlungs uppsöluvaldandi hjá fullorðnum og unglingum 12 ára og eldri.

EMEND 125 mg/80 mg er gefið sem hluti af samsettri meðferð (sjá kafla 4.2).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir

EMEND er gefið í 3 daga sem hluti meðferðar sem felur í sér barkstera og 5-HT3 viðtakablokka. Ráðlagður skammtur er 125 mg til inntöku einu sinni á dag, einni klukkustund áður en krabbameinslyfjameðferð hefst á 1. degi og 80 mg til inntöku einu sinni á dag að morgni á

2. og 3. degi.

Mælt er með eftirfarandi meðferðaráætlunum hjá fullorðnum til að fyrirbyggja ógleði og uppköst er fylgja meðferð með krabbameinslyfjum sem eru uppsöluvaldandi:

Meðferðaráætlun við afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Dagur 1

Dagur 2

Dagur 3

Dagur 4

EMEND

125 mg til

80 mg til

80 mg til

ekkert

 

inntöku

inntöku

inntöku

 

Dexametasón

12 mg til inntöku

8 mg til inntöku

8 mg til inntöku

8 mg til inntöku

5-HT3

Ráðlagður

ekkert

ekkert

ekkert

viðtakablokkar

skammtur 5-HT3

 

 

 

 

viðtakablokka.

 

 

 

 

Sjá viðeigandi

 

 

 

 

upplýsingar um

 

 

 

 

skömmtun í

 

 

 

 

upplýsingum um

 

 

 

 

lyfið fyrir þann

 

 

 

 

5-HT3

 

 

 

 

viðtakablokka

 

 

 

 

sem valinn er.

 

 

 

Dexametasón á að gefa 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð á degi 1 og að morgni á degi 2 til 4. Í skömmtun dexametasóns er gert ráð fyrir milliverkunum milli virkra efna.

Meðferðaráætlun við miðlungsmikið uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Dagur 1

Dagur 2

Dagur 3

EMEND

125 mg til inntöku

80 mg

80 mg

 

 

til inntöku

til inntöku

Dexametasón

12 mg til inntöku

ekkert

ekkert

5-HT3 viðtakablokkar

Ráðlagður skammtur

ekkert

ekkert

 

5-HT3 viðtakablokka.

 

 

 

Sjá viðeigandi

 

 

 

upplýsingar um

 

 

 

skömmtun í

 

 

 

upplýsingum um lyfið

 

 

 

fyrir þann 5-HT3

 

 

 

viðtakablokka sem

 

 

 

valinn er.

 

 

Dexametasón á að gefa 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð á degi 1. Skammtur dexametasóns tekur mið af milliverkunum milli virkra efna.

Börn

Unglingar (12 ára til og með 17 ára)

EMEND er gefið í 3 daga sem hluti af meðferð sem felur í sér 5-HT3 viðtakablokka. Ráðlagður skammtur EMEND hylkja er 125 mg til inntöku dag 1og 80 mg til inntöku dag 2 og 3. EMEND er gefið til inntöku 1 klst. fyrir krabbameinslyfjameðferð dag 1, 2 og 3. Ef krabbameinslyf er ekki gefið á 2 og 3. degi, á að gefa EMEND að morgni. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs (SmPC) viðeigandi 5-HT3 viðtakablokka fyrir upplýsingar um skömmtun. Ef barksteri t.d. dexametasón er gefinn samhliða EMEND á skammtur barksterans að vera 50 % af venjulegum skammti (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun 80 mg hylkja hjá börnum yngri en 12 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir. Sjá upplýsingar í SmPC fyrir mixtúruduft, dreifu um skömmtun hjá ungbörnum, smábörnum og börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára.

Almennt

Takmarkaðar upplýsingar eru til um virkni lyfsins með öðrum barksterum og 5-HT3 viðtakablokkum. Sjá kafla 4.5 varðandi nánari upplýsingar um gjöf samtímis barksterum. SjáSmPC fyrir þá 5-HT3 viðtakablokka sem notaðir eru samhliða.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir (> 65 ára)

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá öldruðum (sjá kafla 5.2).

Kyn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með lítilsháttar skerta lifrarstarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar eru til varðandi sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar upplýsingar til varðandi sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun aprepitants hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf:

Kyngja skal harða hylkinu í heilu lagi.

EMEND má taka með eða án fæðu.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má gefa lyfið samhliða pímózíði, terfenadíni, astemízóli eða cisapríði (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. EMEND ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

CYP3A4 milliverkanir

EMEND ætti að nota með varúð hjá sjúklingum sem fá samhliða virk efni til inntöku, sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngan lækninganlegan stuðul, eins og cíklósporín, takrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, ergotalkalóíð afleiður, fentanýl og kínidín (sjá kafla 4.5). Að auki skal gæta sérstakrar varúðar við samhliða notkun írínótekans þar sem hún gæti leitt til aukinnar eiturvirkni.

Notkun samhliða warfaríni (CYP2C9 hvarfefni)

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð ætti að fylgjast náið með INR (International Normalised Ratio) meðan á EMEND meðferð stendur og í 14 daga eftir hverja 3 daga meðferð með EMEND (sjá kafla 4.5).

Notkun samhliða hormónagetnaðarvarnarlyfjum

Dregið getur úr virkni hormónagetnaðarvarnarlyfja þegar EMEND er notað og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því er ráðlagt að nota aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna samhliða meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði frá því að síðasti skammturinn af EMEND var tekinn (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

EMEND hylki innihalda súkrósa. Sjúklingar sem eru með eftirfarandi sjaldgæfa arfgenga sjúkdóma, þ.e. frúktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog eða súkrasa-ísómaltasa skort (sucrase-isomaltase insufficiency) skulu ekki að taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Aprepitant (125 mg/80 mg) er hvarfefni, meðalsterkur hemill, og örvi CYP3A4. Aprepitant örvar einnig CYP2C9. Meðan á meðferð með EMEND stendur, bælist CYP3A4. Eftir lok meðferðar veldur EMEND skammvinnri, vægri vakningu á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu. Ekki virðist sem aprepitant milliverki við P-glýkóprótein flutningskerfið eins og skortur á milliverkunum á milli aprepitant og digoxíns gefur til kynna.

Áhrif aprepitants á lyfjahvörf annarra virkra efna

CYP3A4 hömlun

Sem meðalsterkur CYP3A4 hemill, getur aprepitant (125 mg/80 mg) aukið blóðþéttni virkra efna sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Heildar útsetning fyrir CYP3A4 hvarfefnum sem tekin eru inn getur allt að því þrefaldast meðan á 3 daga meðferðinni með EMEND stendur; áhrif aprepitants á blóðþéttni CYP3A4 hvarfefna sem gefin eru í bláæð eru talin vera minni. EMEND má ekki að nota samhliða pímózíði, terfenadíni, astemízóli, eða cisapríði (sjá kafla 4.3). Hömlun aprepitants á CYP3A4 gæti valdið aukinni þéttni þessara virku efna í plasma og hugsanlega valdið alvarlegum eða lífshættulegum viðbrögðum.Gæta þarf varúðar þegar EMEND er gefið samhliða virkum efnum til inntöku sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngan lækningalegan stuðul, eins og cíklósporín, tacrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, díergótamín, ergótamín, fentanýl og kínidín (sjá kafla 4.4).

Barksterar

Dexametasón: Venjulegan skammt dexametasóns til inntöku ætti að minnka um um það bil 50% þegar lyfið er gefið samhliða EMEND (125 mg/80 mg meðferð). Skammtarnir sem notaðir voru af dexametasóni í klínískum rannsóknum á ógleði og uppköstum vegna krabbameinslyfjameðferðar, voru valdir með hliðsjón af milliverkunum (sjá kafla 4.2). Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn ásamt 20 mg af dexametasóni á 1. degi meðferðar og 80 mg skammtur af EMEND ásamt 8 mg af dexametasóni til inntöku á degi 2-5, varð 2,2-föld aukning á AUC fyrir dexametasón, CYP3A4 hvarfefni, á degi 1 og 5.

Metýlprednisólón: Minnka skal venjulegan metýlprednisólónskammt til inngjafar í æð um um það bil 25% og venjulega skammta metýlprednisólóns til inntöku um um það bil 50% þegar lyfið er gefið samhliða EMEND (125 mg/80 mg meðferð). Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á 1. degi meðferðar og 80 mg/dag á degi 2 og 3, varð 1,3-föld aukning á AUC fyrir metýlprednisólón, CYP3A4- hvarfefni, á degi 1 og 2,5-föld aukning á degi 3 við samhliða gjöf metýlprednisólóns,

125 mg í æð á degi 1 og 40 mg til inntöku á degi 2 og 3.

Meðan að á samfelldri meðferð með metýlprednisólóni stendur, getur dregið úr AUC metýlprednisólóns seinna en ella, innan 2 vikna frá fyrsta EMEND skammti, vegna virkjandi áhrifa aprepitant á CYP3A4. Búast má við að áhrifin séu meira áberandi hafi metýlprednisólónið verið gefið til inntöku.

Krabbameinslyf

EMEND hafði ekki áhrif á lyfjahvörf dócetaxels sem gefið var í æð á degi 1 í lyfjahvarfarannsóknum, og heldur ekki á lyfjahvörf vínorelbíns sem gefið var í æð á degi 1 eða á degi 8, þegar 125 mg EMEND var gefið á degi 1 og 80 mg EMEND á degi 2 og 3. Áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 ensímhvarfefna til inntöku eru meiri en áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 ensímhvarfefna til notkunar í æð. Því er ekki hægt að útiloka að milliverkun geti orðið milli EMEND og krabbameinslyfja til inntöku, sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4: (t.d. etópósíð, vínorelbín). Ráðlagt er að fara með gát og fylgjast sérstaklega vel með sjúklingum sem fá lyf sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.4). Við samhliða gjöf aprepitants og ífosfamíðs eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá eiturverkunum á taugar, sem er hugsanleg aukaverkun ífosfamíðs.

Ónæmisbælandi lyf

Á meðan þriggja daga meðferðaráætluninni við ógleði og uppköstum af völdum krabbameinslyfja stendur, er gert ráð fyrir skammvinnri miðlungs hækkun og síðan vægri lækkun á útsetningu fyrir

ónæmisbælandi lyfjum, sem brotin eru niður af CYP3A4 (t.d. cíklósporín, takrólímus, everólímus og sírólímus). Þegar tekið er tillit til stutts meðferðartíma þriggja daga meðferðar og takmarkaðra tímaháðra breytinga á útsetningu, er ekki mælt með skammtalækkun ónæmisbælandi lyfja á þeim þrem dögum sem samhliða lyfjagjöf með EMEND á sér stað.

Mídazólam

Hafa ætti í huga möguleg áhrif aukinnar þéttni mídazólams í blóði, eða annarra benzódíazepína sem umbrotin eru fyrir tilstilli CYP3A4 (alprazólam, tríazólam), þegar þessi lyf eru gefin samhliða EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND jók AUC fyrir mídazólam, næms CYP3A4 hvarfefnis, 2,3 sinnum á degi 1 og 3,3 sinnum á degi 5, þegar stakir 2 mg skammtar af mídazólami til inntöku voru gefnir á 1. og 5. degi meðferðaráætlunar með 125 mg skammti af EMEND á degi 1 og 80 mg/dag af EMEND á degi 2 til 5.

Íannarri rannsókn með mídazólami gefnu í æð, var 125 mg skammtur af EMEND gefinn á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3 og 2 mg skammtur af mídazólami í bláæð áður en 3 daga meðferðaráætlunin með EMEND hófst og á degi 4, 8 og 15. EMEND jók AUC fyrir mídazólam um 25% á degi 4 og minnkaði AUC fyrir mídazólam um 19% á degi 8 og 4% á degi 15. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Íþriðju rannsókninni, með gjöf mídazólam í æð og mídazólam til inntöku, var EMEND gjöf þannig háttað að 125 mg voru gefin á 1. degi og 80 mg/dag á degi 2 og 3, ásamt 32 mg af ondansetróni á 1. degi, og 12 mg af dexametasóni á 1. degi og 8 mg á degi 2 til 4. Þessi samsetning (þ.e. EMEND,

ondansetrón og dexametasón) minnkaði AUC mídazólams til inntöku um 16% á 6. degi, 9% á 8. degi, 7% á 15. degi og 17% á degi 22. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Viðbótarrannsókn var gerð með mídazólami í bláæð og EMEND. Gefin voru 2 mg af mídazólami í æð 1 klukkustund eftir inntöku á einum 125 mg EMEND skammti. Plasma AUC mídazólams jókst

1,5 sinnum. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klínískt mikilvægi.

Örvun

Sem vægur örvi á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu, getur aprepitant dregið úr plasmaþéttni þeirra hvarfefna sem eytt er eftir þessum leiðum innan tveggja vikna eftir að meðferð er hafin. Þessi áhrif gætu fyrst komið í ljós eftir að þriggja daga meðferð með EMEND lýkur. Fyrir hvarfefni CYP2C9 og CYP3A4 gildir að örvunaráhrifin eru skammvinn og hámarksáhrifum er náð

3 til 5 dögum eftir að 3 daga meðferð með EMEND lýkur. Áhrifin eru viðvarandi í nokkra daga, og eftir það dregur hægt úr þeim og þau hætta að skipta máli klínískt tveimur vikum eftir lok EMEND meðferðar. Væg örvun á glúkúróntengingu sést einnig við inntöku 80 mg aprepitants í 7 daga. Ekki eru til upplýsingar um áhrif á CYP2C8 og CYP2C19. Gæta skal varúðar þegar warfarín, acenókúmaról, tolbútamíð, fenýtóín eða önnur virk efni sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 eru gefin á þessu tímabili.

Warfarín

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð ætti að fylgjast nákvæmlega með prótrombíntíma (INR) meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 vikur eftir hverja þriggja daga meðferð með EMEND við ógleði og uppköstum vegna krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.4). Þegar stakur 125 mg skammtur af EMEND var gefinn heilbrigðum einstaklingum í jafnvægi á langvarandi

warfarínmeðferð, á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3 hafði EMEND engin áhrif á AUC fyrir R(+) eða S(-) warfarín í blóði á degi 3, hins vegar varð 34% lækkun á lágmarksþéttni S(-) warfaríns (CYP2C9- hvarfefni) um 34% ásamt 14% lækkun á INR 5 dögum eftir að inntöku EMEND lauk.

Tolbútamíð

Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3, minnkaði AUC fyrir tolbútamíð (CYP2C9 hvarfefni) um 23% á degi 4, 28% á degi 8 og 15% á degi 15 þegar stakur 500 mg skammtur af tolbútamíni til inntöku var gefinn áður en þriggja daga meðferð með EMEND hófst og á degi 4, 8 og 15.

Hormónagetnaðarvarnarlyf

Verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því þarf að nota aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir töku síðasta skammts af EMEND.

Í klínískri rannsókn voru einstakir skammtar af getnaðarvarnarlyfi til inntöku sem innihélt etinýlestradíól og noretíndrón notaðir frá degi 1 til 21 samhliða EMEND, gefnu eftir meðferðaráætluninni 125 mg á degi 8 og 80 mg/dag á degi 9 og 10 með ondansetróni 32 mg í bláæð á degi 8 og dexametasóni til inntöku gefið sem 12 mg á degi 8 og 8 mg/dag á degi 9, 10 og 11. Á degi 9 til og með degi 21 í þessari rannsókn, minnkaði lægsta þéttni etinýlestradíóls allt að 64% og lægsta þéttni noretíndróns minnkaði allt að 60%.

5-HT3 viðtakablokkar

Í klínískri rannsókn á milliverkunum, reyndist aprepitant ekki hafa klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf ondansetróns, granisetróns, eða hýdródólasetróns (virks myndefnis dólasetróns).

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf aprepitants

Gæta skal varúðar við samhliða notkun EMEND og virkra efna sem hindra virkni CYP3A4 (t.d. ketókónazól, itrakónazól, vorikónazól, posakónazól, klarítrómýcín, telitrómýcín, nefazódon og próteasahemlar) þar sem gera má ráð fyrir að slík notkun auki margfalt þéttni aprepitants í plasma (sjá kafla 4.4).

Forðast skal samhliða notkun EMEND og virkra efna sem auka verulega virkni CYP3A4 (t.d. rífampín, fenýtóín, karbamazepín, fenóbarbital) þar sem slík notkun veldur minni þéttni aprepitants í blóði sem getur leitt til minni virkni EMEND. Ekki er mælt með samhliða gjöf EMEND og náttúrulyfja sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ketókónazól

Þegar stakur 125 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 5 í 10 daga meðferð, með 400 mg/dag af ketókónazóli, öflugum CYP3A4 hemli, fimmfaldaðist AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartími aprepitants u.þ.b. þrefaldaðist.

Rífampisín

Þegar stakur 375 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 9 í 14 daga meðferðaráætlun, með 600 mg/dag af rífampisíni, öflugum CYP3A4 hemli varð 91% minnkun á AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartíminn styttist um 68%.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Verkun hormónagetnaðarvarna getur minnkað við gjöf og í 28 daga eftir gjöf EMEND. Nota á aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir að síðasti skammtur af EMEND var tekinn (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um útsetningu fyrir aprepitanti á meðgöngu. Hættan á eiturverkunum á æxlun af völdum aprepitants hefur ekki verið skilgreind að fullu þar sem að í dýrarannsóknum var ekki hægt að ná hærri útsetningu fyrir lyfinu en átti sér stað við meðferð hjá mönnum af 125 mg/80 mg skammti. Þessar rannsóknir bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroskun fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroskun nýbura (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhrif breytinga á neurokínín stýringu á æxlun er ekki þekkt. EMEND á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Aprepitant skilst út í mjólk hjá rottum. Það er ekki vitað hvort lyfið skilst út í brjóstamjólk hjá konum; því er brjóstagjöf ekki ráðlögð meðan á meðferð með EMEND stendur.

Frjósemi

Möguleg áhrif aprepitants á frjósemi hafa ekki verið skilgreind að fullu þar sem að í dýrarannsóknum var ekki hægt að ná hærri útsetningu fyrir lyfinu en átti sér stað við meðferð hjá mönnum. Þessar rannsóknir á frjósemi bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á mökunarhegðun, frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs né fjölda og hreyfanleika sáðfrumna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EMEND getur haft lítíl áhrif á hæfni til aksturs, hjólreiða og notkunar véla. Sundl og þreyta geta komið fram eftir gjöf EMEND (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi notkunar aprepitants var metið hjá um það bil 6.500 fullorðnum í meira en 50 rannsóknum og 184 börnum og unglingum í 2 klínískum lykilrannsóknum með börnum.

Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fyrir hjá fullorðnum sjúklingunum sem voru í meðferð skv. aprepitant meðferðaráætluninni, en hjá sjúklingum í hefðbundinni meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, voru: Hiksti (4,6% á móti 2,9%), hækkuð alanín amínótransferasa (ALT) gildi (2,8% á móti 1,1%), meltingartruflanir (2,6% á móti 2,0%), hægðatregða (2,4% á móti 2,0%), höfuðverkur (2,0% á móti 1,8%) og minnkuð matarlyst (2,0% á móti 0,5%). Algengasta aukaverkunin sem kom oftar fyrir hjá sjúklingum sem voru í meðferð skv. aprepitant meðferðaráætluninni, en hjá sjúklingum í hefðbundinni meðferð með miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, var þreyta (1,4% á móti 0,9%).

Algengustu aukverkanirnar sem greint var oftar frá hjá börnum sem fengu aprepitant meðferð heldur en hjá þeim sem fengu samanburðarmeðferð meðan á meðferð með uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum stóð voru hiksti (3,3 % á móti 0,0 %) og andlitsroði (1,1 % á móti 0,0 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Í samanlögðum niðurstöðum AUK og MUK rannsóknanna var tíðni eftirfarandi aukaverkana hærri við meðferð með aprepitanti en við hefðbundna meðferð hjá fullorðnum eða börnum eða við notkun eftir markaðssetningu. Tíðniflokkarnir í töflunni eru byggðir á rannsóknum hjá fullorðnum; tíðni í rannsóknum hjá börnum var svipuð eða lægri, fyrir utan það sem sýnt er í töflunni. Sumar minna algengar aukaverkanir hjá fullorðnum komu ekki fram í rannsóknum hjá börnum.

Skilgreining á tíðniflokkum: mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100 til < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000 til < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000 til < 1/1.000);koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

hvítsveppasýking, sýking af völdum

mjög sjaldgæfar

sníkjudýra

stafýlókokka

 

Blóð og eitlar

daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

ofnæmisviðbrögð þ.m.t bráðaofnæmisviðbrögð

tíðni ekki þekkt

Efnaskipti og næring

minnkuð matarlyst

algengar

 

ofþorsti

mjög sjaldgæfar

Geðræn vandamál

kvíði

sjaldgæfar

 

vistarfirring (disorientation), sæluvíma

mjög sjaldgæfar

Taugakerfi

höfuðverkur

algengar

 

sundl, svefndrungi

sjaldgæfar

 

vitsmunaröskun, svefnhöfgi, truflun á

mjög sjaldgæfar

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

 

bragðskyni

 

Augu

tárubólga

mjög sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

eyrnasuð

mjög sjaldgæfar

Hjarta

hjartsláttarónot

sjaldgæfar

 

hægur hjartsláttur, hjarta- og æðakvillar

mjög sjaldgæfar

Æðar

hitasteypa/andlitsroði

sjaldgæfar

Öndunarfæri, brjósthol og

hiksti

algengar

miðmæti

verkur í munnkoki, hnerrar, hósti, nefholsleki

mjög sjaldgæfar

 

(postnasal drip), erting í hálsi

 

Meltingarfæri

hægðatregða, meltingartruflanir

algengar

 

ropi, ógleði, uppköst, bakflæðissjúkdómur,

sjaldgæfar

 

kviðverkur, munnþurrkur, vindgangur

 

 

skeifugarnarsár með rofi, munnbólga, þaninn

mjög sjaldgæfar

 

kviður, harðar hægðir, ristilbólga af völdum

 

 

daufkyrningafæðar (neutropeninc colitis)

 

Húð og undirhúð

útbrot, þrymlabólur

sjaldgæfar

 

ljósnæmisviðbrögð, ofsvitnun, flasa, húðsár,

mjög sjaldgæfar

 

útbrot sem fylgir kláði, Stevens-Johnson

 

 

heilkenni/eitrunardrep í húðþekju

 

 

kláði, ofsakláði

tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

vöðvaslappleiki, vöðvakrampar

mjög sjaldgæfar

Nýru og þvagfæri

þvaglátstregða

sjaldgæfar

 

tíð þvaglát

mjög sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

þreyta

algengar

aukaverkanir á íkomustað

þróttleysi, lasleiki,

sjaldgæfar

 

bjúgur, óþægindi fyrir brjósti, truflun á

mjög sjaldgæfar

 

göngulagi

 

Rannsóknaniðurstöður

hækkuð ALT gildi

algengar

 

hækkuð AST gildi, hækkun alkalísks fosfatasa í

sjaldgæfar

 

blóði,

 

 

rauð blóðkorn í þvagi, lág natríumgildi í blóði,

mjög sjaldgæfar

 

þyngdartap, fækkun daufkyrninga, glúkósi í

 

 

þvagi, aukinn þvagútskilnaður

 

Ógleði og uppköst voru mælikvarðar verkunar fyrstu 5 daga eftir krabbameinslyfjameðferð og voru einungis skráð sem aukaverkanir þar á eftir.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanamynstrin sem komu fram hjá fullorðnum við áframhaldandi meðferð í AUK og MUK rannsóknum, í allt að 6 meðferðarlotur í krabbameinslyfjameðferð, reyndust almennt svipuð því sem kom fram í 1. lotu.

Í klínískri viðbótarrannsókn þar sem gerður var samanburður við virkt lyf hjá 1.169 fullorðnum sjúklingum sem fengu aprepitant og afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð, voru aukaverkanirnar almennt svipaðar þeim sem komu fram í hinum rannsóknunum á afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð með aprepitanti.

Að auki komu fram eftirtaldar aukaverkanir hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með aprepitanti við ógleði og uppköstum eftir aðgerðir, og oftar en með ondansetróni: Verkur í efri hluta kviðar, óeðlileg garnahljóð, hægðatregða*, tormæli, mæði, snertiskynsminnkun, svefnleysi, ljósopsþrenging, ógleði, skyntruflun, magaóþægindi, garnastífluvottur (sub-ileus)*, minnkuð sjónskerpa, hvæsandi öndun.

*Greint frá þessu hjá sjúklingum sem notuðu stærri skammta af aprepitanti.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Eigi ofskömmtun sér stað skal hætta notkun EMEND og beita almennri stuðningsmeðferð og eftirliti. Vegna uppsölustillandi áhrifa aprepitants, er ekki víst að hægt sé að framkalla uppköst með lyfjum.

Ekki er hægt að fjarlægja aprepitant með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við uppköstum og lyf við ógleði, ATC flokkur: A04A D12

Aprepitant er sértækur blokki með mikla sækni í ,,substance P” neurókínín 1 (NK1) viðtaka hjá mönnum.

Meðferð með aprepitanti í 3 daga hjá fullorðnum

Í tveimur slembiröðuðum tvíblindum rannsóknum sem 1.094 fullorðnir sjúklingar tóku þátt í og voru í krabbameinslyfjameðferð sem cisplatín ≥ 70 mg/m2 var hluti af, var aprepitant í samsettri meðferð ásamt ondansetróni/dexametsóni (sjá kafla 4.2) borið saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu og ondansetrón 32 mg í æð á degi 1 og dexametasón 20 mg til inntöku á degi 1 og 8 mg til inntöku tvisvar á dag, daga 2-4). Þó að 32 mg skammtur af ondansetróni í bláæð hafi verið notaður í klínískum rannsóknum er það ekki lengur ráðlagður skammtur. Sjá viðeigandi upplýsingar um skömmtun í upplýsingum um lyfið fyrir þann 5-HT3 viðtakablokka sem valinn er.

Við mat á virkni var notaður samsettur mælikvarði: Alger svörun (skilgreind sem engin uppköst og engin notkun neyðarmeðferðar) aðallega meðan á 1. meðferðarlotu stóð. Niðurstöðurnar voru metnar fyrir hvora rannsókn fyrir sig og báðar rannsóknirnar sameinaðar.

Samantekt á helstu niðurstöðum sameiginlegu greiningarinnar er sýnd í töflu 1.

Tafla 1

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhóp og fasa - 1. meðferðarlota Afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

meðferðaráætlun

meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 klst.

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 klst.

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 klst.

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 klst.

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 klst.

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og samhliða krabbameinslyfjameðferð, sem þó var innifalið í frumrannsókninni sem framkvæmd var með áhættuhlutföllum (“odds ratios”) og logistiskum líkönum.

Niðurstöður frá einum sjúklingi í aprepitant meðferðinni voru einungis frá bráða fasanum (acute phase) og var hannekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni fasa (delayed phase); niðurstöður annars sjúklings sem var á hefðbundinni meðferð voru einungis frá seinni fasa (delayed phase) og var hann ekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á bráða fasa (acute phase).

Áætlaður tími fram að fyrstu uppköstum í sameiginlegu greiningunni er sýndur í Kaplan-Meier grafi á mynd 1.

Mynd 1

Hlutfall fullorðinna sjúklinga í meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, sem varð ekkert óglatt á tímabilinu – 1. meðferðarlota

Hlutfall sjúklinga

100%

Aprepitant meðferðaráætlun (N=520)

 

90%

Hefðbundin meðferð (N=523)

 

80%

 

70%

60%

50%

40%

0 0

 

 

 

 

tími (klukkustundir)

 

 

 

Tölfræðilega marktækur munur á virkni kom einnig fram í rannsóknunum tveimur hvorri um sig.

Íþessum sömu tveimur klínísku rannsóknum, hélt 851 fullorðinn sjúklingur áfram krabbameinslyfjameðferð, í allt að 5 lotur í til viðbótar. Virkni aprepitant meðferðarinnar virtist haldast allar meðferðarloturnar.

Íslembiraðaðri, tvíblindri rannsókn á alls 866 fullorðnum sjúklingum (864 konum, 2 körlum) er fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt cýklófosfamíð 750-1.500 mg/m2, eða cýklófosfamíð 500-1.500 mg/m2 og doxórubícín (≤ 60 mg/m2) eða epirúbicín (≤ 100 mg/m2), var aprepitant með ondansetrón/dexametasón meðferð (sjá kafla 4.2) borið saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu og ondansetrón (8 mg) til inntöku (tvisvar á degi 1, og á 12 klukkustunda fresti á degi 2 og 3) að viðbættu dexametasóni (20 mg) til inntöku á degi 1).

Áhrifavirkni var byggð á mati á samverkandi þáttum: Alger svörun (skilgreining: engin uppköst og engin þörf á neyðarmeðferð) einkum meðan á 1. meðferðarlotu stóð.

Yfirlit mikilvægustu niðurstaðna rannsóknarinnar er sýnt í töflu 2.

Tafla 2

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhóp og fasa - 1. meðferðarlota Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

meðferðar-

meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

áætlun

(N= 424)

 

 

 

(N= 433)

%

%

(95% CI)

 

%

 

 

 

 

 

 

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

 

 

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 klst.

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 klst.

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 klst.

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 klst.

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 klst.

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 klst.

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að aldri (< 55 ára, ≥ 55 ára) og hópi rannsóknarmanna, sem þó var innifalið í frumrannsókninni sem framkvæmd var með áhættuhlutföllum (“odds ratios”) og logistiskum líkönum.

Niðurstöður frá einum sjúklingi í Aprepitant meðferðinni voru einungis frá bráða fasanum (acute phase) og var hann ekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni fasa (delayed phase).

Ísömu klínísku rannsókn héldu 744 fullorðnir sjúklingar áfram og fóru í framlengda meðferð sem innihélt 3 viðbótarlotur krabbameinslyfjameðferðar. Áhrifavirkni aprepitant meðferðarinnar virtist haldast út allar loturnar.

Íannarri fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn með samhliða hópum, var aprepitant meðferð borin saman við hefðbundna meðferð hjá 848 fullorðnum sjúklingum (652 konur, 196 karlar) sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt oxalóplatín, karbóplatín, epirúbísín, ídarúbísín, ífosfamíð, írinótekan, daunorúbisín, dóxórúbisín gefið í bláæð, cyklófosfamíð gefið í bláæð

(< 1.500 mg/m2), eða cýtarabín gefið í bláæð (> 1 g/m2). Sjúklingar sem fengu aprepitant meðferð fengu krabbameinslyfjameðferð gegn ýmsum tegundum krabbameins, þar með talið 52% við brjóstakrabbameini, 21% við krabbameini í meltingarvegi þar með talið krabbameini í ristli, 13% við lungna krabbameini og 6% við krabbameini í móðurlífi. Aprepitant meðferðin ásamt ondansetrón/dexametasón meðferð (sjá kafla 4.2) var borin saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu ásamt 8 mg ondansetrón til inntöku (tvisvar á 1. degi og á 12 klst. fresti á 2. og 3. degi) að viðbættu 20 mg dexametasóni til inntöku á 1. degi).

Verkun var byggð á mati á eftirfarandi aðal og mikilvægustu auka endapunktum: Engin uppköst yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð), mat á öryggi og þolanleika á aprepitant meðferð fyrir krabbameinslyfjameðferð sem veldur ógleði og uppköstum og alger svörun (skilgreint sem engin uppköst og engin þörf á neyðarmeðferð), yfir allt tímabilið

(0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð). Að auki var engin marktæk ógleði yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð) metin sem könnunar (exploratory) endapunktur og í bráða og seinni fasa við eftirá greiningu gagna (post-hoc analysis).

Yfirlit yfir mikilvægustu niðurstöður rannsóknarinnar er sýnt í töflu 3.

Tafla 3

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhóp og fasa fyrir rannsókn 2 - 1. meðferðarlota

Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

meðferðaráætlun

meðferð

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 klst.

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 klst.

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 klst.

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 klst.

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 klst.

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 klst.

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og svæðum, sem þó var innifalið í frumgreiningunni með því að nota veldisfalla líkön.

Ávinningur af samsettu aprepitant meðferðinni hjá öllum þátttakendunum í rannsókninni var aðallega metin af árangri sem sást hjá sjúklingum þar sem náðist illa að stjórna ógleði með hefðbundin meðferð eins og t.d. hjá konum, þrátt fyrir að árangur væri tölulega betri án tillits til aldurs, æxlisgerðar eða kyns. Algjör svörun við aprepitant meðferð náðist hjá 209/324 (65%) hjá konum og 83/101 (82%) hjá körlum miðað við hefðbundna meðferð sem náðist hjá 161/320 (50%) konum og 68/87 (78%) hjá körlum.

Börn

Í slembiraðaðri, tvíblindri klínískri rannsókn með virkum samanburði með 302 börnum og unglingum (6 mánaða til 17 ára) sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem var í meðallagi eða afar uppsöluvaldandi var gerður samanburður á meðferð með aprepitanti og meðferð með samanburðarlyfi til að koma í veg fyrir ógleði og uppköst af völdum krabbameinslyfjameðferðar. Verkun aprepitants

var metin í stakri meðferðarlotu (1. meðferðarlota). Sjúklingar gátu fengið aprepitant í opinni rannsókn í síðari meðferðarlotum (meðferðarlotur 2-6, valfrjálst) þó var verkun ekki metin í þessum valfrjálsu meðferðarlotum. Aprepitant meðferð hjá unglingum 12 til og með 17 ára (n=47) samanstóð af 125 mg EMEND hylkjum til inntöku á 1. degi og 80 mg/sólarhring á 2. og 3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. Meðferð með aprepitanti hjá börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára (n=105) samanstóð af EMEND mixtúrudufti, dreifu 3,0 mg/kg (allt að 125 mg) til inntöku á 1. degi og

2,.0 mg/kg (allt að 80 mg) til inntöku á 2. og3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. Samanburðarmeðferðin hjá unglingum 12 ára til og með 17 ára (n=48) og börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára (n=102) samanstóð af lyfleysu í stað aprepitants á 1., 2. og 3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. EMEND var gefið 1 klst. fyrir krabbameinslyfjameðferð og lyfleysa og ondansetrón 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð. Gjöf dexametasóns í bláæð var leyfð sem hluti af uppsölustillandi meðferð hjá börnum í báðum aldurshópunum samkvæmt ákvörðun læknisins. Nauðsynlegt var að minnka skammta dexametasóns (50 %) hjá börnum sem fengu aprepitant. Ekki þurfti að minnka skammta hjá börnum sem fengu samanburðarmeðferðina. 29 % barnanna sem fékk aprepitant og 28 % barnanna í samanburðarhópnum fékk dexametasón sem hluta af meðferð í

1. meðferðarlotu.

Uppsölustillandi áhrif EMEND voru metin yfir 5 daga (120 klst.) eftir að krabbameinslyfjameðferð hófst á 1. degi. Aðalendapunktur var algjör svörun í seinni fasanum (25 til 120 klst. frá upphafi krabbameinslyfjameðferðar) í 1. meðferðarlotu. Samantekt á niðurstöðum lykilrannsóknarinnar er í töflu 4.

Tafla 4

Fjöldi (%) barna með algjöra svörun og engin uppköst eftir meðferðarhóp og fasa – 1. meðferðarlota (þau sem til stóð að meðhöndla)

 

Aprepitant meðferð

Samanburðarmeðferð

 

n/m (%)

n/m (%)

AÐALENDAPUNKTUR

 

 

Algjör svörun* – Seinni fasi

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

AÐRIR FYRIRFRAMSKILGREINDIR ENDAPUNKTAR

 

Algjör svörun* – Bráðafasi

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Algjör svörun* – Allt tímabilið

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Engin uppköst§ – Allt tímabilið

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

* Algjör svörun = Engin uppköst, sjúklingur kúgaðist ekki og engin þörf var á öðru uppsölustillandi lyfi.

p < 0,01 miðað við samanburðarmeðferð

p < 0,05 miðað við samanburðarmeðferð

§ Engin uppköst = Engin uppköst og sjúklingur kúgaðist ekki

n/m = Fjöldi sjúklinga með þá svörun sem óskað var eftir/fjöldi sjúklinga sem tímabilið nær yfir. Bráðafasi: 0 til 24 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar.

Seinni fasi: 25 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar. Allt tímabilið: 0 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar.

Áætlaður tími fram að fyrstu uppköstum eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar var lengri eftir aprepitant meðferð(áætlaður miðgildistími fram að fyrstu uppköstum var 94,5 klst.) miðað við samanburðarhópinn (áætlaður miðgildistími fram að fyrstu uppköstum var 26,0 klst.) eins og sýnt er Kaplan-Meier línuritunum á mynd 2.

Mynd 2

Tími fram að fyrstu uppköstum eftir byrjun krabbameinslyfjameðferðar hjá börnum á öllu tímabilinu-1. meðferðarlota (þau sem til stóð að meðhöndla)

Hlutfall sjúklinga

Aprepitant meðferðaráætlun (N=520)

Hefðbundin meðferð (N=523)

Tími (klst.) frá fyrstu krabbameinslyfjameðferð

Greining á verkun hjá undirhópum í 1. meðferðarlotu sýndi án tillits til aldurs, kyns, gjafar á dexamethasóni í forvarnarskyni gegn uppköstum og hversu uppsöluhvetjandi krabbameinslyfjameðferðin er, þá veitti aprepitant meðferðin betri stjórn en samanburðarmeðferðin með tilliti til endapunkts algjörrar svörunar.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg. Bæði úthreinsun og aðgengi minnka með hækkandi skömmtum.

Frásog

Meðal aðgengi aprepitants eftir inntöku er 67% fyrir 80 mg hylkið og 59% fyrir 125 mg hylkið. Hámarksþéttni (Cmax) aprepitants í blóði kom fram eftir um það bil 4 klst. (tmax). Inntaka hylkisins með u.þ.b. 800 kkal. hefðbundnum morgunverði leiddi til allt að 40% aukningar á AUC fyrir aprepitant. Þessi aukning er ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg á ráðlögðu skammtabili. Í heilbrigðu ungu fullorðnu fólki, er aukningin á AUC0-∞ 26% meiri en hlutfallsleg aukning í skammtastærð á milli einstakra 80 mg og 125 mg skammta sem gefnir eru eftir máltíð.

Eftir inntöku á stökum 125 mg skammti af EMEND á degi 1 og 80 mg skammti einu sinni á dag á

degi 2 og 3, var AUC 0-24 klst. (meðaltal + staðalfrávik) annars vegar um það bil 19,6 ± 2,5 µg klst/ml á degi 1 og hins vegar 21,2 ± 6,3 µg klst/ml á degi 3. Cmax annars vegar 1,6 ± 0,36 µg/ml og hins vegar

1,4 ± 0,22 µg/ml.

Dreifing

Aprepitant binst próteinum í verulegum mæli, 97% að meðaltali. Áætlað dreifingarrúmmál við stöðugt ástand (Vdss) er að meðaltali um það bil 66 1 hjá mönnum.

Umbrot

Aprepitant umbrotnar að verulegu leyti. Hjá heilbrigðum ungum fullorðnum einstaklingum má rekja um 19% af geislavirkninni í blóði á 72 klst. tímabili eftir gjöf eins 100 mg skammts af [14C]- fosaprepitant, aprepitant forlyfi í bláæð, sem bendir til þess að magn umbrotsefna í blóði sé umtalsvert. Tólf umbrotsefni aprepitants hafa greinst í blóði manna. Umbrot aprepitants fer að verulegu leyti fram með oxun morfólínhringsins og hliðarkeðja hans og umbrotsefnin sem myndast reyndust aðeins lítillega virk. In vitro rannsóknir með notkun lifrarmíkrósóma úr mönnum benda til að aprepitant umbrotni aðalega fyrir áhrif CYP3A4, að óverulegu leyti fyrir áhrif CYP1A2 og CYP2C19.

Brotthvarf

Aprepitant skilst ekki út óbreytt með þvagi. Umbrotsefni eru skilin út með þvagi og með galli í hægðum. Eftir stakan 100 mg skammt af [14C]- fosaprepitanti, aprepitant forlyfi í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum, fannst 57% geislavirkninnar í þvagi og 45% í hægðum.

Úthreinsun aprepitants úr blóði er skammtaháð, minnkar með hækkandi skömmtum og er á bilinu 60- 72 ml/mín fyrir skammta á ráðlögðu bili. Lokahelmingunartími var u.þ.b. 9-13 klst.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Aldraðir: Eftir inntöku á stökum 125 mg skammti af aprepitanti á degi 1 og 80 mg einu sinni á dag á

dögum 2 til 5, var AUC0-24 klst. fyrir aprepitant 21% hærra á degi 1 og 36% hærra á degi 5 hjá öldruðum (≥ 65 ára) en hjá yngri fullorðnum. Cmax var 10% hærra á degi 1 og 24% hærra á degi 5 hjá öldruðum

en ungum fullorðnum. Þessi munur er ekki talinn klínískt mikilvægur. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND hjá öldruðum sjúklingum.

Kyn: Eftir inntöku á einum 125 mg skammti af aprepitanti var Cmax fyrir aprepitant 16% hærra hjá konum en körlum. Helmingunartími aprepitants er 25% styttri hjá konum en körlum og tmax kemur fram á svipuðum tíma. Þessi mismunur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND m.t.t. kynferðis.

Skert lifrarstarfsemi: Væg skerðing á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) hefur ekki klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aprepitants. Ekki er þörf á aðlögun skammta fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki er hægt að draga ályktanir varðandi áhrif miðlungs mikillar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) á lyfjahvörf aprepitants út frá fyrirliggjandi upplýsingum. Engin klínísk eða lyfjahvarfafræðileg gögn eru til fyrir sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Skert nýrnastarfsemi: Stakur 240 mg skammtur af aprepitanti var gefinn sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) og sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á blóðskilun að halda.

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi var AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant (óbundið og próteinbundið) 21% lægra og Cmax 32% lægra en hjá heilbrigðum einstaklingum. Hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi, sem gengust undir blóðskilun, lækkaði AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant um 42% og Cmax lækkaði um 32%. Vegna lítilsháttar minnkunar á próteinbindingu aprepitants hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm varð AUC fyrir lyfjafræðilega virkt, óbundið lyfið, ekki fyrir verulegum áhrifum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Blóðskilun framkvæmd 4 eða 48 klst. eftir skömmtun hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aprepitants; minna en 0,2% af skammtinum fannst í skilvökvanum.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun.

Börn: Sem hluti af þriggja daga meðferðaráætlun með aprepitant hylkjum (125/80/80-mg) hjá

sjúklingum á unglingsaldri (12 ára til og með 17 ára) fékkst AUC0-24hr sem var hærra en 17 µg•klst./ml á 1. degi og þéttni (Cmin) í lok 2. og 3. dags sem var hærri en 0.4 µg/ml hjá meirihluta sjúklinga. Miðgildi hámarksplasmaþéttni (Cmax) var u.þ.b.1,3 µg/ml á 1. degi sem var náð á u.þ.b. 4 klst. Sem

hluti af þriggja daga meðferðaráætlun með mixtúrudufti, dreifu (3/2/2-mg/kg) hjá sjúklingum

6 mánaða til yngri en12 ára fékkst AUC0-24hr sem var hærra en 17 µg•klst./ml á 1. degi og þéttni (Cmin) í lok 2. og 3. dags sem var hærri en 0,1 µg/ml hjá meirihluta sjúklinga. Miðgildi hámarksplasmaþéttni

(Cmax) var u.þ.b. 1,2 µg/ml á 1. degi sem var náð á milli 5 og7 klst.

Greining á lyfjahvörfum aprepitants hjá börnum (6 mánaða til og með 17 ára) bendir til að kyn og kynþáttur hafi enga klíníska þýðingu á lyfjahvörf aprepitants.

Samband þéttni og virkni:

Með notkun mjög sértæks NK1-viðtaka sporefnis (tracer), hafa jáeindaskanna rannsóknir (PET, Positron emission tomography) á heilbrigðum ungum mönnum sýnt fram á að aprepitant flyst inn í heilann og binst NK1 viðtaka í umfangi sem er háð skömmtum og þéttni í blóði. Gert er ráð fyrir að þéttni aprepitants í blóði sem fæst með 3 daga meðferðaráætlun EMEND hjá fullorðnum leiði til meira en 95% bindingar NK1 viðtaka í heila.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroska. Hins vegar ætti að hafa í huga að útsetning (exposure) nagdýranna var svipuð eða lægri en útsetning hjá mönnum við ráðlagða skammta (í 125 mg/80 mg meðferð). Sérstaklega skal nefna að þrátt fyrir að engar aukaverkanir hafi komið fram í tímgunarrannsóknum við útsetningu sem menn verða fyrir, er útsetning dýranna ekki nægileg til að unnt sé að meta áhættu fyrir menn með viðunandi hætti.

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum meðhöndluðum frá 10. degi til 63. dags eftir got olli aprepitant því að fæðingarvegur opnaðist of snemma hjá kvenrottum frá 250 mg/kg tvisvar á dag og seinkuðum aðskilnaði forhúðar hjá karlrottum frá 10 mg/kg tvisvar á dag. Engin mörk voru varðandi útsetningu sem skipti máli klínískt. Engin meðferðartengd áhrif voru á pörun, frjósemi eða lifun fósturvísis/fósturs og engar meinafræðilegar breytingar á æxlunarfæri. Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum hundum meðhöndluðum frá 14.degi til 42. dags eftir fgot kom minnkuð þyngd eistna og minni Leydig frumur fram hjá karldýrum eftir 6 mg/kg/sólarhring og aukin þyngd legs, ofvöxtur legs og legháls og bjúgur í vefjum fæðingarvegar sást hjá kvendýrum eftir 4 mg/kg/sólarhring. Engin mörk voru varðandi útsetningu aprepitants sem skipti máli klínískt. Með hliðsjón af ráðlögðum skömmtum við skammtímameðferð er ólíklegt að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Innihald hylkis Súkrósi

Örkristallaður sellulósi (E 460) Hýdroxýpróýl sellulósi (E 463) Natríumlárílsúlfat

Íhylkinu sjálfu (125 mg) Gelatín

Títantvíoxíð (E 171) Rautt járnoxíð (E 172) Gult járnoxíð (E 172)

Íhylkinu sjálfu (80 mg) Gelatín

Títantvíoxíð (E 171)

Prentblek

Gljálakk

Kalíumhýdroxíð

Svart járnoxíð (E 172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

4 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

Fáanlegar eru mismunandi stærðir pakkninga með mismunandi styrkleika.

Álþynnupakkning sem inniheldur eitt 80 mg hylki. Álþynnupakkning sem inniheldur tvö 80 mg hylki.

5 álþynnupakkningar sem hver inniheldur eitt 80 mg hylki.

Álþynnupakkning sem inniheldur eitt 125 mg hylki.

5 álþynnupakkningar sem hver inniheldur eitt 125 mg hylki.

Álþynnupakkning sem inniheldur eitt 125 mg hylki og tvö 80 mg hylki.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarreglur við förgun

Engin sérstök fyrirmæli um förgun.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. nóvember 2003.

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

1. HEITI LYFS

EMEND 125 mg mixtúruduft, dreifa

2. INNIHALDSLÝSING

Hver skammtapoki inniheldur 125 mg aprepitant. Eftir blöndun iniheldur 1 ml af mixtúru, dreifu 25 mg aprepitant.

Hjálparefni með þekkta verkun

Hver skammtapoki inniheldur u.þ.b. 125 mg súkrósa og 468,7 mg laktósa (vatnsfrír).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Mixtúruduft, dreifa.

Bleikt/fölbleikt duft.

4.LYFJAFORM

4.1 Ábendingar

Til að fyrirbyggja ógleði og uppköst í tengslum við krabbameinslyfjameðferð sem er afar og miðlungs uppsöluvaldandi hjá börnum, smábörnum og ungbörnum frá 6 mánaða til yngri en 12 ára.

EMEND mixtúruduft, dreifa er gefið sem hluti af samsettri meðferð (sjá kafla 4.2).

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Börn

Ungbörn, smábörn og börn (6 mánaða til yngri en 12 ára og ekki undir 6 kg)

EMEND er gefið í 3 daga sem hluti meðferðar sem felur í sér barkstera og 5-HT3 viðtakablokka. Ráðlagður skammtur af EMEND mixtúrudufti, dreifu byggist á þyngd eins og tilgreint er í töflunni hér á eftir. EMEND er gefið með inntöku 1 klst. fyrir krabbameinslyfjameðferð á 1., 2. og 3. degi. Ef krabbameinslyf er ekki gefið á 2. og 3. degi, á að gefa EMEND að morgni. Sjá samantekt á eiginleikum (SmPC) viðeigandi 5-HT3 viðtakablokka fyrir upplýsingar um skömmtun. Ef barksteri t.d. dexametasón er gefinn samhliða EMEND á skammtur barksterans að vera 50 % af venjulegum skammti (sjá kafla 4.5 og 5.1).

Ráðlagður skammtur og magn af EMEND mixtúru, dreifu hjá börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára

Líkamsþyngd

 

 

Magn dreifunnar til inntöku

 

 

 

Dagur 1

 

 

Dagur 2

 

Dagur 3

undir 6 kg

 

 

 

 

Ekki

ráðlagt

 

 

6 kg og undir 8 kg

1 ml

(25 mg)

 

 

0,6 ml

(15 mg)

0,6 ml

(15 mg)

8 kg og undir 10 kg

1,2 ml

(30 mg)

 

 

0,8 ml

(20 mg)

0,8 ml

(20 mg)

10 kg og undir 12 kg

1,4 ml

(35 mg)

 

 

1 ml

(25 mg)

1 ml

(25 mg)

12 kg og undir 15 kg

1,8 ml

(45 mg)

 

 

1,2 ml

(30 mg)

1,2 ml

(30 mg)

15 kg og undir 20 kg

2,4 ml

(60 mg)

 

 

1,6 ml

(40 mg)

1,6 ml

(40 mg)

20 kg og undir 25 kg

3 ml

(75 mg)

 

 

2 ml

(50 mg)

2 ml

(50 mg)

25 kg og undir 30 kg

3,6 ml

(90 mg)

 

 

2,4 ml

(60 mg)

2,4 ml

(60 mg)

30 kg og meira

Dragið allt

(125 mg)

 

 

3,2 ml

(80 mg)

3,2 ml

(80 mg)

 

innihald

 

 

 

 

 

 

 

 

blöndunar

 

 

 

 

 

 

 

 

—málsins

 

 

 

 

 

 

 

 

upp í

 

 

 

 

 

 

 

 

munngjafar

 

 

 

 

 

 

 

 

—sprautuna

 

 

 

 

 

 

 

 

(~ 5 ml)

 

 

 

 

 

 

 

Ekki hefur verið sýnt fram á verkun 125 mg mixtúrudufts, dreifu hjá börnum 12 ára og eldri. Fyrir unglinga 12-17 ára er EMEND fáanlegt sem hylki sem innihalda 80 mg eða 125 mg af aprepitanti.

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun EMEND mixtúrudufts, dreifu hjá börnum yngri en 6 mánaða eða sem eru undir 6 kg. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Almennt

Takmarkaðar upplýsingar eru til um virkni lyfsins með öðrum barksterum og 5-HT3 viðtakablokkum. Sjá kafla 4.5 varðandi nánari upplýsingar um gjöf samhliða barksterum. Sjá SmPC fyrir þá 5-HT3 viðtakablokka sem notaðir eru samhliða.

Sérstakir sjúklingahópar

Kyn

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta eftir kyni (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er nauðsynlegt að aðlaga skammta hjá sjúklingum með lítilsháttar skerta lifrarstarfsemi. Takmarkaðar upplýsingar eru til varðandi sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar upplýsingar til varðandi sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. Gæta skal varúðar við notkun aprepitants hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Lyfjagjöf

Mixtúruna, dreifuna má taka með mat eða án.

Sjá leiðbeiningar í kafla 6.6 um blöndun og gjöf dreifunnar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Ekki má gefa lyfið samhliða pímózíði, terfenadíni, astemízóli eða cisapríði. (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar með miðlungi alvarlega eða alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um sjúklinga með miðlungi alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi og engar um sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi. EMEND ætti því að nota með varúð hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

CYP3A4 milliverkanir

EMEND ætti að nota með varúð hjá sjúklingum sem fá samhliða virk efni til inntöku, sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngan lækningalegan stuðul, eins og cíklósporín, takrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, ergotalkalóíð afleiður, fentanýl og kínidín (sjá kafla 4.5). Að auki skal gæta sérstakrar varúðar við samhliða notkun írínótekans þar sem hún gæti leitt til aukinnar eiturvirkni.

Notkun samhliða warfaríni (CYP2C9 hvarfefni)

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð ætti að fylgjast náið með INR (International Normalized Ratio) meðan á EMEND meðferð stendur og í 14 daga eftir hverja 3 daga meðferð með EMEND (sjá kafla 4.5).

Notkun samhliða hormónagetnaðarvarnarlyfjum

Verkun getnaðarvarnarlyfja sem innihalda hormón getur minnkað meðan á töku EMEND stendur og í 28 daga eftir inntöku. Nota skal aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir síðasta EMEND skammt (sjá kafla 4.5).

Hjálparefni

EMEND mixtúruduft, dreifa inniheldur súkrósa og laktósa. Sjúklingar sem eru með eftirfarandi sjaldgæfa arfgenga sjúkdóma, þ.e. frúktósa- eða galaktósaóþol, glúkósa-galaktósa vanfrásog, Lapp laktasa skort eða súkrasa-ísómaltasa skort skulu ekki taka lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Aprepitant (125 mg/80 mg) er hvarfefni, meðalsterkur hemill, og örvi CYP3A4. Aprepitant örvar einnig CYP2C9. Meðan á meðferð með EMEND stendur, bælist CYP3A4. Eftir lok meðferðar veldur EMEND skammvinnri, vægri vakningu á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu. Ekki virðist sem aprepitant milliverki við P-glýkóprótein flutningskerfið eins og engar milliverkanir á milli aprepitant og digoxíns gefur til kynna.

Áhrif aprepitants á lyfjahvörf annarra virkra efna

CYP3A4 hömlun

Sem meðalsterkur CYP3A4 hemill, getur aprepitant (125 mg/80 mg) aukið blóðþéttni virkra efna sem gefin eru samhliða og umbrotna fyrir tilstilli CYP3A4. Heildar útsetning fyrir CYP3A4 hvarfefnum sem tekin eru inn getur allt að því þrefaldast meðan á 3 daga meðferðinni með EMEND stendur; áhrif aprepitants á blóðþéttni CYP3A4 hvarfefna sem gefin eru í bláæð eru talin vera minni. EMEND má ekki að nota samhliða pímózíði, terfenadíni, astemízóli, eða cisapríði (sjá kafla 4.3). Hömlun aprepitants á CYP3A4 gæti valdið aukinni þéttni þessara virku efna í plasma og hugsanlega valdið alvarlegum eða lífshættulegum viðbrögðum. Gæta þarf varúðar þegar EMEND er gefið samhliða virkum efnum til inntöku sem umbrotna aðallega fyrir tilstilli CYP3A4 og eru með þröngan lækningalegan stuðul, eins og cíklósporín, tacrólímus, sírólímus, everólímus, alfentaníl, díergótamín, ergótamín, fentanýl og kínidín (sjá kafla 4.4).

Barksterar

Dexametasón: Venjulegan skammt dexametasóns til inntöku ætti að minnka um um það bil 50% þegar lyfið er gefið samhliða EMEND (125 mg/80 mg meðferð). Skammtarnir sem notaðir voru af dexametasóni í klínískum rannsóknum á ógleði og uppköstum vegna krabbameinslyfjameðferðar, voru valdir með hliðsjón af milliverkunum (sjá kafla 4.2). Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn ásamt 20 mg af dexametasóni á 1. degi meðferðar og 80 mg skammtur af EMEND ásamt 8 mg af

dexametasóni til inntöku á degi 2-5, varð 2,2-föld aukning á AUC fyrir dexametasón, CYP3A4 hvarfefni, á degi 1 og 5.

Metýlprednisólón: Minnka skal venjulegan metýlprednisólónskammt til inngjafar í æð um um það bil 25% og venjulega skammta metýlprednisólóns til inntöku um um það bil 50% þegar lyfið er gefið samhliða EMEND (125 mg/80 mg meðferð). Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á 1. degi meðferðar og 80 mg/dag á degi 2 og 3, varð 1,3-föld aukning á AUC fyrir metýlprednisólón, CYP3A4 hvarfefni, á degi 1 og 2,5-föld aukning á degi 3 við samhliða gjöf metýlprednisólóns, 125 mg í æð á degi 1 og 40 mg til inntöku á degi 2 og 3.

Meðan á samfelldri meðferð með metýlprednisólóni stendur, getur dregið úr AUC metýlprednisólóns seinna en ella, innan 2 vikna frá fyrsta EMEND skammti, vegna örvandi áhrifa aprepitant á CYP3A4. Búast má við að áhrifin séu meira áberandi hafi metýlprednisólónið verið gefið til inntöku.

Krabbameinslyf

EMEND hafði ekki áhrif á lyfjahvörf dócetaxels sem gefið var í æð á degi 1 í lyfjahvarfarannsóknum, og heldur ekki á lyfjahvörf vínorelbíns sem gefið var í æð á degi 1 eða á degi 8, þegar 125 mg EMEND var gefið á degi 1 og 80 mg EMEND á degi 2 og 3. Áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 ensímhvarfefna til inntöku eru meiri en áhrif EMEND á lyfjahvörf CYP3A4 ensímhvarfefna til notkunar í æð. Því er ekki hægt að útiloka að milliverkun geti orðið milli EMEND og krabbameinslyfja til inntöku, sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4: (t.d. etópósíð, vínorelbín). Ráðlagt er að fara með gát og fylgjast sérstaklega vel með sjúklingum sem fá lyf sem umbrotna aðallega eða að hluta til fyrir tilstilli CYP3A4 (sjá kafla 4.4). Við samhliða gjöf aprepitants og ífosfamíðs eftir markaðssetningu lyfsins hefur verið greint frá eiturverkunum á taugar, sem er hugsanleg aukaverkun ífosfamíðs.

Ónæmisbælandi lyf

Á meðan þriggja daga meðferðaráætluninni við ógleði og uppköstum af völdum krabbameinslyfja stendur, er gert ráð fyrir skammvinnri miðlungs hækkun og síðan vægri lækkun á útsetningu fyrir ónæmisbælandi lyfjum, sem brotin eru niður af CYP3A4 (t.d. cíklósporín, takrólímus, everólímus og sírólímus). Þegar tekið er tillit til stutts meðferðartíma þriggja daga meðferðar og takmarkaðra tímaháðra breytinga á útsetningu, er ekki mælt með skammtalækkun ónæmisbælandi lyfja á þeim þrem dögum sem samhliða lyfjagjöf með EMEND á sér stað.

Mídazólam

Hafa ætti í huga möguleg áhrif aukinnar þéttni mídazólams í blóði, eða annarra benzódíazepína sem umbrotin eru fyrir tilstilli CYP3A4 (alprazólam, tríazólam), þegar þessi lyf eru gefin samhliða EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND jók AUC fyrir mídazólam, næms CYP3A4 hvarfefnis, 2,3 sinnum á degi 1 og 3,3 sinnum á degi 5, þegar stakir 2 mg skammtar af mídazólami til inntöku voru gefnir á 1. og 5. degi meðferðaráætlunar með 125 mg skammti af EMEND á degi 1 og 80 mg/dag af EMEND á degi 2 til 5.

Íannarri rannsókn á mídazólami gefnu í æð, var 125 mg skammtur af EMEND gefinn á degi 1 og

80 mg/dag á degi 2 og 3 og 2 mg skammtur af mídazólami í bláæð áður en 3 daga meðferðaráætlunin með EMEND hófst og á degi 4, 8 og 15. EMEND jók AUC fyrir mídazólam um 25% á degi 4 og minnkaði AUC fyrir mídazólam um 19% á degi 8 og 4% á degi 15. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Íþriðju rannsókninni, á gjöf mídazólams í æð og mídazólami til inntöku, var EMEND gjöf þannig háttað að 125 mg voru gefin á 1. degi og 80 mg/dag á degi 2 og 3, ásamt 32 mg af ondansetróni á 1. degi, og 12 mg af dexametasóni á 1. degi og 8 mg á degi 2 til 4. Þessi samsetning (þ.e. EMEND,

ondansetrón og dexametasón) minnkaði AUC mídazólams til inntöku um 16% á 6. degi, 9% á 8. degi, 7% á 15. degi og 17% á degi 22. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Viðbótarrannsókn var gerð með mídazólami í bláæð og EMEND. Gefin voru 2 mg af mídazólami í æð 1 klukkustund eftir inntöku á einum 125 mg EMEND skammti. Plasma AUC mídazólams jókst

1,5 sinnum. Þessi áhrif voru ekki talin hafa klínískt mikilvægi.

Örvun

Sem vægur örvi á CYP2C9, CYP3A4 og glúkúróntengingu, getur aprepitant dregið úr plasmaþéttni þeirra hvarfefna sem eytt er eftir þessum leiðum innan tveggja vikna eftir að meðferð er hafin. Þessi áhrif gætu fyrst komið í ljós eftir að þriggja daga meðferð með EMEND lýkur. Fyrir hvarfefni CYP2C9 og CYP3A4 gildir að örvunaráhrifin eru skammvinn og hámarksáhrifum er náð

3 til 5 dögum eftir að 3 daga meðferð með EMEND lýkur. Áhrifin eru viðvarandi í nokkra daga, og eftir það dregur hægt úr þeim og þau hætta að skipta máli klínískt tveimur vikum eftir lok EMEND meðferðar. Væg örvun á glúkúróntengingu sést einnig við inntöku 80 mg aprepitants í 7 daga. Ekki eru til upplýsingar um áhrif á CYP2C8 og CYP2C19. Gæta skal varúðar þegar warfarín, acenókúmaról, tolbútamíð, fenýtóín eða önnur virk efni sem vitað er að umbrotna fyrir tilstilli CYP2C9 eru gefin á þessu tímabili.

Warfarín

Hjá sjúklingum á langvarandi warfarínmeðferð ætti að fylgjast nákvæmlega með prótrombíntíma (INR) meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 vikur eftir hverja þriggja daga meðferð með EMEND við ógleði og uppköstum vegna krabbameinslyfjameðferðar (sjá kafla 4.4). Þegar stakur 125 mg skammtur af EMEND var gefinn heilbrigðum einstaklingum í jafnvægi á langvarandi

warfarínmeðferð, á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3 hafði EMEND engin áhrif á AUC fyrir R(+) eða S(-) warfarín í blóði á degi 3, hins vegar varð 34% lækkun á lágmarksþéttni S(-) warfaríns (CYP2C9- hvarfefni) um 34% ásamt 14% lækkun á INR 5 dögum eftir að inntöku EMEND lauk.

Tolbútamíð

Þegar 125 mg skammtur af EMEND var gefinn á degi 1 og 80 mg/dag á degi 2 og 3, minnkaði AUC fyrir tolbútamíð (CYP2C9 hvarfefni) um 23% á degi 4, 28% á degi 8 og 15% á degi 15 þegar stakur 500 mg skammtur af tolbútamíði til inntöku var gefinn áður en þriggja daga meðferð með EMEND hófst og á degi 4, 8 og 15.

Hormónagetnaðarvarnarlyf

Verkun hormónagetnaðarvarnarlyfja getur minnkað við inntöku EMEND og í allt að 28 daga eftir notkun EMEND. Því þarf að nota aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir töku síðasta skammts af EMEND.

Í klínískri rannsókn voru einstakir skammtar af getnaðarvarnarlyfi til inntöku sem innihélt etinýlestradíól og noretíndrón notaðir frá degi 1 til 21 samhliða EMEND, gefnu eftir meðferðaráætluninni 125 mg á degi 8 og 80 mg/dag á degi 9 og 10 með ondansetróni 32 mg í bláæð á degi 8 og dexametasóni til inntöku gefið sem 12 mg á degi 8 og 8 mg/dag á degi 9, 10 og 11. Á degi 9 til og með degi 21 í þessari rannsókn, minnkaði lægsta þéttni etinýlestradíóls allt að 64% og lægsta þéttni noretíndróns minnkaði allt að 60%.

5-HT3 viðtakablokkar

Í klínískri rannsókn á milliverkunum, reyndist aprepitant ekki hafa klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf ondansetróns, granisetróns, eða hýdródólasetróns (virks myndefnis dólasetróns).

Áhrif annarra lyfja á lyfjahvörf aprepitants

Gæta skal varúðar við samhliða notkun EMEND og virkra efna sem hindra virkni CYP3A4 (t.d. ketókónazól, itrakónazól, vorikónazól, posakónazól, klarítrómýcín, telitrómýcín, nefazódon og próteasahemlar) þar sem gera má ráð fyrir að slík notkun auki margfalt þéttni aprepitants í plasma (sjá kafla 4.4).

Forðast skal samhliða notkun EMEND og virkra efna sem auka verulega virkni CYP3A4 (t.d. rífampisín, fenýtóín, karbamazepín, fenóbarbital) þar sem slík notkun veldur minni þéttni aprepitants í blóði sem getur leitt til minni virkni EMEND. Ekki er mælt með samhliða gjöf EMEND og náttúrulyfja sem innihalda Jóhannesarjurt (Hypericum perforatum).

Ketókónazól

Þegar stakur 125 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 5 í 10 daga meðferð, með 400 mg/dag af ketókónazóli, öflugum CYP3A4 hemli, fimmfaldaðist AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartími aprepitants u.þ.b. þrefaldaðist.

Rífampisín

Þegar stakur 375 mg skammtur af aprepitanti var gefinn á degi 9 í 14 daga meðferðaráætlun, með 600 mg/dag af rífampisíni, öflugum CYP3A4 örva varð 91% minnkun á AUC fyrir aprepitant og meðal lokahelmingunartíminn styttist um 68%.

Börn

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Getnaðarvarnir karla og kvenna

Verkun hormónagetnaðarvarna getur minnkað við gjöf og í 28 daga eftir gjöf EMEND. Nota á aðrar viðbótargetnaðarvarnir án hormóna meðan á meðferð með EMEND stendur og í 2 mánuði eftir að síðasti skammtur af EMEND var tekinn (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Meðganga

Engar klínískar upplýsingar eru fyrirliggjandi um útsetningu fyrir aprepitanti á meðgöngu. Hættan á eiturverkunum á æxlun af völdum aprepitants hefur ekki verið skilgreind að fullu þar sem að í dýrarannsóknum var ekki hægt að ná hærri útsetningu fyrir lyfinu en átti sér stað við meðferð hjá mönnum af 125 mg/80 mg skammti. Þessar rannsóknir bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á meðgöngu, þroskun fósturvísis/fósturs, fæðingu eða þroska nýbura (sjá kafla 5.3). Hugsanleg áhrif breytinga á neurokínín stýringu á æxlun er ekki þekkt. EMEND á ekki að nota á meðgöngu nema brýna nauðsyn beri til.

Brjóstagjöf

Aprepitant skilst út í mjólk hjá rottum. Það er ekki vitað hvort lyfið skilst út í brjóstamjólk hjá konum; því er brjóstagjöf ekki ráðlögð meðan á meðferð með EMEND stendur.

Frjósemi

Möguleg áhrif aprepitants á frjósemi hafa ekki verið skilgreind að fullu þar sem að í dýrarannsóknum var ekki hægt að ná hærri útsetningu fyrir lyfinu en átti sér stað við meðferð hjá mönnum. Þessar rannsóknir á frjósemi bentu hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á mökunarhegðun, frjósemi, þroska fósturvísis/fósturs né fjölda og hreyfanleika sæðisfrumna (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

EMEND getur haft lítil áhrif á hæfni til hjólreiða og notkunar véla. Sundl og þreyta geta komið fram eftir gjöf EMEND (sjá kafla 4.8).

4.8 Aukaverkanir

Samantekt á öryggi

Öryggi notkunar aprepitants var metið hjá um það bil 6.500 fullorðnum í meira en 50 rannsóknum og 184 börnum og unglingum í 2 klínískum lykilrannsóknum með börnum.

Algengustu aukaverkanirnar sem komu oftar fyrir hjá fullorðnum sem voru í meðferð skv. aprepitant meðferðaráætluninni, en hjá sjúklingum í hefðbundinni meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, voru: Hiksti (4,6% á móti 2,9%), hækkuð alanín amínótransferasa (ALT) gildi (2,8% á móti 1,1%), meltingartruflanir (2,6% á móti 2,0%), hægðatregða (2,4% á móti 2,0%), höfuðverkur (2,0% á móti 1,8%) og minnkuð matarlyst (2,0% á móti 0,5%). Algengasta aukaverkunin sem kom oftar fyrir hjá sjúklingum sem voru í meðferð skv. aprepitant meðferðaráætluninni, en hjá

sjúklingum í hefðbundinni meðferð með miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, var þreyta (1,4% á móti 0,9%).

Algengustu aukverkanirnar sem greint var oftar frá hjá börnum sem fengu aprepitant meðferð heldur en hjá þeim sem fengu samanburðarmeðferð meðan á meðferð með uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum stóð voru hiksti (3,3 % á móti 0,0 %) og andlitsroði (1,1 % á móti 0,0 %).

Tafla yfir aukaverkanir

Í samanlögðum niðurstöðum AUK og MUK rannsóknanna var tíðni eftirfarandi aukaverkana hærri við meðferð með aprepitanti en við hefðbundna meðferð hjá fullorðnum og börnum sem og við notkun eftir markaðssetningu. Tíðniflokkarnir í töflunni eru byggðir á rannsóknum hjá fullorðnum; tíðni í rannsóknum hjá börnum var svipuð eða lægri, fyrir utan það sem sýnt er í töflunni. Sumar minna algengar aukaverkanir hjá fullorðnum komu ekki fram í rannsóknum hjá börnum.

Skilgreining á tíðniflokkum: mjög algengar (≥1/10); algengar (≥1/100 til <1/10); sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100); mjög sjaldgæfar (≥1/10.000til <1/1.000);koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Flokkun eftir líffærum

 

Aukaverkanir

Tíðni

Sýkingar af völdum sýkla og

 

hvítsveppasýking, sýking af völdum

mjög sjaldgæfar

sníkjudýra

 

 

stafýlókokka

 

Blóð og eitlar

 

 

daufkyrningafæð með hita, blóðleysi

sjaldgæfar

Ónæmiskerfi

 

 

ofnæmisviðbrögð þ.m.t. bráðaofnæmisviðbrögð

tíðni ekki þekkt

Efnaskipti og næring

 

minnkuð matarlyst

algengar

 

 

 

ofþorsti

mjög sjaldgæfar

Geðræn vandamál

 

kvíði

sjaldgæfar

 

 

 

vistarfirring (disorientation), sæluvíma

mjög sjaldgæfar

Taugakerfi

 

 

höfuðverkur

algengar

 

 

 

sundl, svefndrungi

sjaldgæfar

 

 

 

vitsmunaröskun, svefnhöfgi, truflun á

mjög sjaldgæfar

 

 

 

bragðskyni

 

Augu

 

 

tárubólga

mjög sjaldgæfar

Eyru og völundarhús

 

eyrnasuð

mjög sjaldgæfar

Hjarta

 

 

hjartsláttarónot

sjaldgæfar

 

 

 

hægur hjartsláttur, hjarta- og æðakvillar

mjög sjaldgæfar

Æðar

 

 

hitasteypa/andlitsroði

sjaldgæfar

Öndunarfæri,

brjósthol

og

hiksti

algengar

miðmæti

 

 

verkur í munnkoki, hnerrar, hósti, nefholsleki

mjög sjaldgæfar

 

 

 

(postnasal drip), erting í hálsi

 

Meltingarfæri

 

 

hægðatregða, meltingartruflanir

algengar

 

 

 

ropi, ógleði, uppköst, bakflæðissjúkdómur,

sjaldgæfar

 

 

 

kviðverkur, munnþurrkur, vindgangur

 

 

 

 

skeifugarnarsár með rofi, munnbólga, þaninn

mjög sjaldgæfar

 

 

 

kviður, harðar hægðir, ristilbólga af völdum

 

 

 

 

daufkyrningafæðar (neutropenic colitis)

 

Húð og undirhúð

 

 

útbrot, þrymlabólur

sjaldgæfar

 

 

 

ljósnæmisviðbrögð, ofsvitnun, flasa, húðsár,

mjög sjaldgæfar

 

 

 

útbrot sem fylgir kláði, Stevens-Johnson

 

 

 

 

heilkenni/eitrunardrep í húðþekju

 

 

 

 

kláði, ofsakláði

tíðni ekki þekkt

Stoðkerfi og stoðvefur

 

vöðvaslappleiki, vöðvakrampar

mjög sjaldgæfar

Nýru og þvagfæri

 

 

þvaglátstregða

sjaldgæfar

 

 

 

tíð þvaglát

mjög sjaldgæfar

Almennar aukaverkanir og

 

þreyta

algengar

aukaverkanir á íkomustað

 

þróttleysi, lasleiki,

sjaldgæfar

 

 

 

bjúgur, óþægindi fyrir brjósti, truflun á

mjög sjaldgæfar

Flokkun eftir líffærum

Aukaverkanir

Tíðni

 

göngulagi

 

Rannsóknaniðurstöður

hækkuð ALT gildi

algengar

 

hækkuð AST gildi, hækkun alkalísks fosfatasa í

sjaldgæfar

 

blóði

 

 

rauð blóðkorn í þvagi, lág natríumgildi í blóði,

mjög sjaldgæfar

 

þyngdartap, fækkun daufkyrninga, glúkósi í

 

 

þvagi, aukinn þvagútskilnaður

 

Ógleði og uppköst voru mælikvarðar verkunar fyrstu 5 daga eftir krabbameinslyfjameðferð og voru einungis skráð sem aukaverkanir þar á eftir.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Aukaverkanamynstrin sem komu fram hjá fullorðnum við áframhaldandi meðferð í AUK og MUK rannsóknum, í allt að 6 meðferðarlotur í krabbameinslyfjameðferð, reyndust almennt svipuð því sem kom fram í 1. lotu.

Í klínískri viðbótarrannsókn þar sem gerður var samanburður við virkt lyf hjá 1.169 fullorðnum sjúklingum sem fengu aprepitant og afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð, voru aukaverkanirnar almennt svipaðar þeim sem komu fram í hinum rannsóknunum á afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð með aprepitanti.

Að auki komu fram eftirtaldar aukaverkanir hjá fullorðnum sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með aprepitanti við ógleði og uppköstum eftir aðgerðir, og oftar en með ondansetróni: Verkur í efri hluta kviðar, óeðlileg garnahljóð, hægðatregða*, taltruflanir, mæði, snertiskynsminnkun, svefnleysi, ljósopsþrenging, ógleði, skyntruflun, kviðaróþægindi, garnastífluvottur (sub-ileus)*, minnkuð sjónskerpa, hvæsandi öndun.

*Greint frá þessu hjá sjúklingum sem notuðu stærri skammta af aprepitanti.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Eigi ofskömmtun sér stað skal hætta notkun EMEND og beita almennri stuðningsmeðferð og eftirliti. Vegna uppsölustillandi áhrifa aprepitants, er ekki víst að hægt sé að framkalla uppköst með lyfjum.

Ekki er hægt að fjarlægja aprepitant með blóðskilun.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf við uppköstum og lyf við ógleði, ATC flokkur: A04AD12

Aprepitant er sértækur blokki með mikla sækni í ,,substance P” neurókínín 1 (NK1) viðtaka hjá mönnum.

Meðferð með aprepitanti í 3 daga hjá fullorðnum

Í tveimur slembiröðuðum tvíblindum rannsóknum sem 1.094 fullorðnir sjúklingar tóku þátt í og voru í krabbameinslyfjameðferð sem cisplatín ≥ 70 mg/m2 var hluti af, var aprepitant í samsettri meðferð ásamt ondansetróni/dexametsóni (sjá kafla 4.2) borið saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu og ondansetrón 32 mg í æð á degi 1 og dexametasón 20 mg til inntöku á degi 1 og 8 mg til inntöku tvisvar á dag, daga 2-4). Þó að 32 mg skammtur af ondansetróni í bláæð hafi verið notaður í klínískum

rannsóknum er það ekki lengur ráðlagður skammtur. Sjá viðeigandi upplýsingar um skömmtun í upplýsingum um lyfið fyrir þann 5-HT3 viðtakablokka sem valinn er.

Við mat á virkni var notaður samsettur mælikvarði: Alger svörun (skilgreind sem engin uppköst og engin notkun neyðarmeðferðar) aðallega meðan á 1. meðferðarlotu stóð. Niðurstöðurnar voru metnar fyrir hvora rannsókn fyrir sig og báðar rannsóknirnar sameinaðar.

Samantekt á helstu niðurstöðum sameiginlegu greiningarinnar er sýnd í töflu 1.

Tafla 1

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhóp og fasa - 1. meðferðarlota Afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

meðferðaráætlun

meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(95% CI)

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

67,7

47,8

19,9

(14,0; 25,8)

0-24 klst.

86,0

73,2

12,7

(7,9; 17,6)

25-120 klst.

71,5

51,2

20,3

(14,5; 26,1)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

71,9

49,7

22,2

(16,4; 28,0)

0-24 klst.

86,8

74,0

12,7

(8,0; 17,5)

25-120 klst.

76,2

53,5

22,6

(17,0; 28,2)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

72,1

64,9

7,2

(1,6; 12,8)

25-120 klst.

74,0

66,9

7,1

(1,5; 12,6)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og samhliða krabbameinslyfjameðferð, sem þó var innifalið í frumrannsókninni sem framkvæmd var með áhættuhlutföllum (“odds ratios”) og logistiskum líkönum.

Niðurstöður frá einum sjúklingi í aprepitant meðferðinni voru einungis frá bráða fasanum (acute phase) og var hann ekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni fasa (delayed phase); niðurstöður annars sjúklings sem var á hefðbundinni meðferð voru einungis frá seinni fasa (delayed phase) og var hann ekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á bráða fasa (acute phase).

Áætlaður tími fram að fyrstu uppköstum í sameiginlegu greiningunni er sýndur í Kaplan-Meier grafi á mynd 1.

Mynd 1

Hlutfall fullorðinna sjúklinga í meðferð með afar uppsöluvaldandi krabbameinslyfjum, sem varð ekkert óglatt á tímabilinu – 1. meðferðarlota

Hlutfall sjúklinga

100%

Aprepitant meðferðaráætlun (N=520)

 

90%

Hefðbundin meðferð (N=523)

 

80%

 

70%

60%

50%

40%

0 0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tími (klukkustundir)

 

 

 

 

 

 

Tölfræðilega marktækur munur á virkni kom einnig fram í rannsóknunum tveimur hvorri um sig.

Íþessum sömu tveimur klínísku rannsóknum, hélt 851 fullorðinn sjúklingur áfram krabbameinslyfjameðferð, í allt að 5 lotur í til viðbótar. Virkni aprepitant meðferðarinnar virtist haldast allar meðferðarloturnar.

Íslembiraðaðri, tvíblindri rannsókn á alls 866 fullorðnum sjúklingum (864 konum, 2 körlum) er fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt cýklófosfamíð 750-1.500 mg/m2, eða cýklófosfamíð 500-1.500 mg/m2 og doxórubícín (≤ 60 mg/m2) eða epirúbicín (≤ 100 mg/m2), var aprepitant með ondansetrón/dexametasón meðferð (sjá kafla 4.2) borið saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu og ondansetrón (8 mg) til inntöku (tvisvar á degi 1, og á 12 klukkustunda fresti á degi 2 og 3) að viðbættu dexametasóni (20 mg) til inntöku á degi 1).

Áhrifavirkni var byggð á mati á samverkandi þáttum: Alger svörun (skilgreining: engin uppköst og engin þörf á neyðarmeðferð) einkum meðan á 1. meðferðarlotu stóð.

Yfirlit mikilvægustu niðurstaðna rannsóknarinnar er sýnt í töflu 2.

Tafla 2

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhóp og fasa - 1. meðferðarlota Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

 

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

 

meðferðar-

meðferð

 

 

SAMSETTUR MÆLIKVARÐI

áætlun

(N= 424)

 

 

 

(N= 433)

%

%

(95% CI)

 

%

 

 

 

 

 

 

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

 

 

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

50,8

42,5

8,3

(1,6; 15,0)

0-24 klst.

75,7

69,0

6,7

(0,7; 12,7)

25-120 klst.

55,4

49,1

6,3

(-0,4; 13,0)

EINSTAKAR MÆLINGAR

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

75,7

58,7

17,0

(10,8; 23,2)

0-24 klst.

87,5

77,3

10,2

(5,1; 15,3)

25-120 klst.

80,8

69,1

11,7

(5,9; 17,5)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

60,9

55,7

5,3

(-1,3; 11,9)

0-24 klst.

79,5

78,3

1,3

(-4,2;

6,8)

25-120 klst.

65,3

61,5

3,9

(-2,6;

10,3)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að aldri (< 55 ára, ≥ 55 ára) og hópi rannsóknarmanna, sem þó var innifalið í frumrannsókninni sem framkvæmd var með áhættuhlutföllum (“odds ratios”) og logistiskum líkönum.

Niðurstöður frá einum sjúklingi í Aprepitant meðferðinni voru einungis frá bráða fasanum (acute phase) og var hann ekki tekinn með í heildargreiningunni eða í greiningu á seinni stigum (delayed phase).

Ísömu klínísku rannsókn héldu 744 fullorðnir sjúklingar áfram og fóru í framlengda meðferð sem innihélt 3 viðbótarlotur krabbameinslyfjameðferðar. Áhrifavirkni aprepitant meðferðarinnar virtist haldast út allar loturnar.

Íannarri fjölsetra, slembiraðaðri, tvíblindri, klínískri rannsókn með samhliða hópum, var aprepitant meðferð borin saman við hefðbundna meðferð hjá 848 fullorðnum sjúklingum (652 konur, 196 karlar) sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem innihélt oxaliplatín, karbóplatín, epirúbísín, ídarúbísín,

ífosfamíð, írinótekan, daunorúbisín, dóxórúbisín gefið í bláæð, cyklófosfamíð gefið í bláæð (<1.500 mg/m2), eða cýtarabín gefið í bláæð (> 1 g/m2). Sjúklingar sem fengu aprepitant meðferð fengu krabbameinslyfjameðferð gegn ýmsum tegundum krabbameins, þar með talið 52% við

brjóstakrabbameini, 21% við krabbameini í meltingarvegi þar með talið krabbameini í ristli, 13% við lungna krabbameini og 6% við krabbameini í móðurlífi. Aprepitant meðferðin ásamt ondansetrón/dexametasón meðferð (sjá kafla 4.2) var borin saman við hefðbundna meðferð (lyfleysu ásamt 8 mg ondansetrón til inntöku (tvisvar á 1. degi og á 12 klst. fresti á 2. og 3. degi) að viðbættu 20 mg dexametasóni til inntöku á 1. degi).

Verkun var byggð á mati á eftirfarandi aðal og mikilvægustu auka endapunktum: Engin uppköst yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð), mat á öryggi og þolanleika á aprepitant meðferð fyrir krabbameinslyfjameðferð sem veldur ógleði og uppköstum og alger svörun (skilgreint sem engin uppköst og engin þörf á neyðarmeðferð), yfir allt tímabilið

(0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð). Að auki var engin marktæk ógleði yfir allt tímabilið (0 til 120 klukkustundir eftir krabbameinslyfjameðferð) metin sem könnunar (exploratory) endapunktur og í bráða og seinnni fasa við eftirá greiningu gagna (post-hoc analysis).

Yfirlit yfir mikilvægustu niðurstöður rannsóknarinnar er sýnt í töflu 3.

Tafla 3

Hlutfall fullorðinna sjúklinga með svörun eftir meðferðarhópi og fasa fyrir rannsókn 2 - 1. meðferðarlota

Miðlungi uppsöluvaldandi krabbameinslyfjameðferð

Aprepitant

Hefðbundin

 

Munur*

meðferðaráætlun

meðferð

 

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(95% CI)

Alger svörun (engin uppköst og engin neyðarmeðferð)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

68,7

56,3

12,4

(5,9; 18,9)

0-24 klst.

89,2

80,3

8,9

(4,0; 13,8)

25-120 klst.

70,8

60,9

9,9

(3,5; 16,3)

Engin uppköst (engin dæmi um uppköst, án tillits til neyðarmeðferðar)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

76,2

62,1

14,1

(7,9; 20,3)

0-24 klst.

92,0

83,7

8,3

(3,9; 12,7)

25-120 klst.

77,9

66,8

11,1

(5,1; 17,1)

Engin marktæk ógleði (hámark á sjónrænum skala < 25 mm á kvarðanum 0-100 mm)

Yfir allt tímabilið (0-120 klst.)

73,6

66,4

7,2

(1,0; 13,4)

0-24 klst.

90,9

86,3

4,6

(0,2; 9,0)

25-120 klst.

74,9

69,5

5,4

(-0,7; 11,5)

*Öryggismörkin voru reiknuð án aðlögunar að kyni og svæðum, sem þó var innifalið í frumgreiningunni með því að nota veldisfalla líkön.

Ávinningur af samsettu aprepitant meðferðinni hjá öllum þátttakendunum í rannsókninni var aðallega metin af árangri sem sást hjá sjúklingum þar sem náðist illa að stjórna ógleði með hefðbundinni meðferð eins og t.d. hjá konum, þrátt fyrir að árangur væri tölulega betri án tillits til aldurs, æxlisgerðar eða kyns. Algjör svörun við aprepitant meðferð náðist hjá 209/324 (65%) hjá konum og 83/101 (82%) hjá körlum miðað við hefðbundna meðferð sem náðist hjá 161/320 (50%) konum og 68/87 (78%) hjá körlum.

Börn

Í slembiraðaðri, tvíblindri klínískri rannsókn með virkum samanburði með 302 börnum og unglingum (6 mánaða til 17 ára) sem fengu krabbameinslyfjameðferð sem var í meðallagi eða afar uppsöluvaldandi var gerður samanburður á meðferð með aprepitanti og meðferð með samanburðarlyfi til að koma í veg fyrir ógleði og uppköst af völdum krabbameinslyfjameðferðar. Verkun aprepitants var metin í stakri meðferðarlotu (1. meðferðarlota). Sjúklingar gátu fengið aprepitant í opinni rannsókn í síðari meðferðarlotum (meðferðarlotur 2-6, valfrjálst) þó var verkun ekki metin í þessum valfrjálsu meðferðarlotum. Aprepitant meðferð hjá unglingum 12 til og með 17 ára (n=47) samanstóð af 125 mg EMEND hylkjum til inntöku á 1. degi og 80 mg/sólarhring á 2. og 3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. Meðferð með aprepitanti hjá börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára (n=105) samanstóð af EMEND mixtúrudufti, dreifu 3,0 mg/kg (allt að 125 mg) til inntöku á 1. degi og

2,.0 mg/kg (allt að 80 mg) til inntöku á 2. og 3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. Samanburðarmeðferðin hjá unglingum 12 ára til og með 17 ára (n=48) og börnum 6 mánaða til yngri en 12 ára (n=102) samanstóð af lyfleysu í stað aprepitants á 1., 2. og 3. degi í samsettri meðferð með ondansetróni á 1. degi. EMEND var gefið 1 klst. fyrir krabbameinslyfjameðferð og lyfleysa og ondansetrón 30 mínútum fyrir krabbameinslyfjameðferð. Gjöf dexametasóns í bláæð var leyfð sem hluti af uppsölustillandi meðferð hjá börnum í báðum aldurshópunum samkvæmt ákvörðun læknisins. Nauðsynlegt var að minnka skammta dexametasóns (50 %) hjá börnum sem fengu aprepitant. Ekki þurfti að minnka skammta hjá börnum sem fengu samanburðarmeðferðina. 29 % barnanna sem fékk aprepitant og 28 % barnanna í samanburðarhópnum fékk dexametasón sem hluta af meðferð í

1. meðferðarlotu.

Uppsölustillandi áhrif EMEND voru metin yfir 5 daga (120 klst.) eftir að krabbameinslyfjameðferð hófst á 1. degi. Aðalendapunktur var algjör svörun í seinni fasanum (25 til 120 klst. frá upphafi krabbameinslyfjameðferðar) í 1. meðferðarlotu. Samantekt á niðurstöðum lykilrannsóknarinnar er í töflu 4.

Tafla 4

Fjöldi (%) barna með algjöra svörun og engin uppköst eftir meðferðarhóp og fasa – 1. meðferðarlota (þau sem til stóð að meðhöndla)

 

Aprepitant meðferð

Samanburðarmeðferð

 

n/m (%)

n/m (%)

AÐALENDAPUNKTUR

 

 

Algjör svörun* – Seinni fasi

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

AÐRIR FYRIRFRAMSKILGREINDIR ENDAPUNKTAR

 

Algjör svörun* – Bráðafasi

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Algjör svörun* – Allt tímabilið

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Engin uppköst§ – Allt tímabilið

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

* Algjör svörun = Engin uppköst, sjúklingur kúgaðist ekki og engin þörf var á öðru uppsölustillandi lyfi.

p < 0,01 miðað við samanburðarmeðferð

p < 0,05 miðað við samanburðarmeðferð

§ Engin uppköst = Engin uppköst og sjúklingur kúgaðist ekki

n/m = Fjöldi sjúklinga með þá svörun sem óskað var eftir/fjöldi sjúklinga sem tímabilið nær yfir. Bráðafasi: 0 til 24 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar.

Seinni: 25 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar.

Allt tímabilið: 0 til 120 klst. eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar.

Áætlaður tími fram að fyrstu uppköstum eftir upphaf krabbameinslyfjameðferðar var lengri eftir aprepitant meðferð (áætlaður miðgildistími fram að fyrstu uppköstum var 94,5 klst.) miðað við samanburðarhópinn (áætlaður miðgildistími fram að fyrstu uppköstum var 26,0 klst.) eins og sýnt er Kaplan-Meier gröfum á mynd 2.

Mynd 2

Tími fram að fyrstu uppköstum eftir byrjun krabbameinslyfjameðferðar hjá börnum á öllu tímabilinu-1. meðferðarlota (þau sem til stóð að meðhöndla)

Hlutfall sjúklinga

Aprepitant meðferðaráætlun (N=520)

Hefðbundin meðferð (N=523)

Tími (klst.) frá fyrstu krabbameinslyfjameðferð

Greining á verkun hjá undirhópum í 1. meðferðarlotu sýndi án tillits til aldurs, kyns, gjafar á dexamethasóni í forvarnarskyni gegn uppköstum og hversu uppsöluhvetjandi krabbameinslyfjameðferðin er, þá veitti aprepitant meðferðin betri stjórn en samanburðarmeðferðin með tilliti til endapunkts algjörrar svörunar.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg. Bæði úthreinsun og aðgengi minnka með hækkandi skömmtum.

Frásog

Meðal aðgengi aprepitants eftir inntöku er 67% fyrir 80 mg hylkið og 59% fyrir 125 mg hylkið. Hámarksþéttni (Cmax) aprepitants í blóði kom fram eftir um það bil 4 klst. (tmax). Inntaka hylkisins með u.þ.b. 800 kkal. hefðbundnum morgunverði leiddi til allt að 40% aukningar á AUC fyrir aprepitant. Þessi aukning er ekki talin hafa klíníska þýðingu.

Lyfjahvörf aprepitants eru ekki línuleg á ráðlögðu skammtabili. Í heilbrigðu ungu fullorðnu fólki, er aukningin á AUC0-∞ 26% meiri en hlutfallsleg aukning í skammtastærð á milli einstakra 80 mg og 125 mg skammta sem gefnir eru eftir máltíð.

Eftir inntöku á stökum 125 mg skammti af EMEND á degi 1 og 80 mg skammti einu sinni á dag á

degi 2 og 3, var AUC 0-24 klst. (meðaltal + staðalfrávik) annars vegar um það bil 19,6 ± 2,5 µg klst/ml á degi 1 og hins vegar 21,2 ± 6,3 µg klst/ml á degi 3. Cmax annars vegar 1,6 ± 0,36 µg/ml og hins vegar 1,4 ± 0,22 µg/ml.

Dreifing

Aprepitant binst próteinum í verulegum mæli, 97% að meðaltali. Áætlað dreifingarrúmmál við stöðugt ástand (Vdss) er að meðaltali um það bil 66 1 hjá mönnum.

Umbrot

Aprepitant umbrotnar að verulegu leyti. Hjá heilbrigðum ungum fullorðnum einstaklingum má rekja um 19% af geislavirkninni í blóði á 72 klst. tímabili eftir gjöf eins 100 mg skammts af [14C]- fosaprepitant, aprepitant forlyfi í bláæð, sem bendir til þess að magn umbrotsefna í blóði sé umtalsvert. Tólf umbrotsefni aprepitants hafa greinst í blóði manna. Umbrot aprepitants fara að verulegu leyti fram með oxun morfólínhringsins og hliðarkeðja hans og umbrotsefnin sem myndast reyndust aðeins lítillega virk. In vitro rannsóknir með notkun manna lifrarmíkrósóma benda til að aprepitant umbrotni aðalega fyrir áhrif CYP3A4, að óverulegu leyti fyrir áhrif CYP1A2 og CYP2C19.

Brotthvarf

Aprepitant skilst ekki út óbreytt með þvagi. Umbrotsefni eru skilin út með þvagi og með galli í hægðum. Eftir stakan 100 mg skammt af [14C]- fosaprepitanti, aprepitant forlyfi í bláæð hjá heilbrigðum einstaklingum, fannst 57% geislavirkninnar í þvagi og 45% í hægðum.

Úthreinsun aprepitants úr blóði er skammtaháð, minnkar með hækkandi skömmtum og er á bilinu 60-72 ml/mín fyrir skammta á ráðlögðu bili. Lokahelmingunartími var u.þ.b. 9-13 klst.

Lyfjahvörf hjá sérstökum hópum

Kyn: Eftir inntöku á einum 125 mg skammti af aprepitanti var Cmax fyrir aprepitant 16% hærra hjá konum en körlum. Helmingunartími aprepitants er 25% styttri hjá konum en körlum og tmax kemur fram á svipuðum tíma. Þessi mismunur er ekki talinn hafa klíníska þýðingu. Því er ekki þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND m.t.t. kynferðis.

Skert lifrarstarfsemi: Væg skerðing á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur A) hefur ekki klínískt marktæk áhrif á lyfjahvörf aprepitants. Ekki er þörf á aðlögun skammta fyrir sjúklinga með væga skerðingu á lifrarstarfsemi. Ekki er hægt að draga ályktanir varðandi áhrif miðlungs mikillar skerðingar á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur B) á lyfjahvörf aprepitants út frá fyrirliggjandi upplýsingum. Engin klínísk eða lyfjahvarfafræðileg gögn eru til fyrir sjúklinga með alvarlega skerðingu á lifrarstarfsemi (Child-Pugh flokkur C).

Skert nýrnastarfsemi: Stakur 240 mg skammtur af aprepitanti var gefinn sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi (CrCl < 30 ml/mín) og sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem þurfa á blóðskilun að halda.

Hjá sjúklingum með verulega skerðingu á nýrnastarfsemi var AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant (óbundið og próteinbundið) 21% lægra og Cmax 32% lægra en hjá heilbrigðum einstaklingum. Hjá sjúklingum með lokastigs nýrnabilun, sem gengust undir blóðskilun, lækkaði AUC0-∞ fyrir heildar aprepitant um 42% og Cmax lækkaði um 32%. Vegna lítilsháttar minnkunar á próteinbindingu aprepitants hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm varð AUC fyrir lyfjafræðilega virkt, óbundið lyf, ekki fyrir verulegum áhrifum hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi samanborið við heilbrigða einstaklinga. Blóðskilun framkvæmd 4 eða 48 klst. eftir skömmtun hafði engin marktæk áhrif á lyfjahvörf aprepitants; minna en 0,2% af skammtinum fannst í skilvökvanum.

Ekki er þörf á skammtaaðlögun fyrir EMEND hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi eða hjá sjúklingum með nýrnasjúkdóm á lokastigi sem gangast undir blóðskilun.

Börn: Sem hluti af þriggja daga meðferðaráætlun með aprepitant hylkjum (125/80/80-mg) hjá

sjúklingum á unglingsaldri (12 ára til og með 17 ára) fékkst AUC0-24hr sem var hærra en 17 µg•klst./ml á 1. degi og þéttni (Cmin) í lok 2. og 3. dags sem var hærri en 0.4 µg/ml hjá meirihluta sjúklinga. Miðgildi hámarksplasmaþéttni (Cmax) var u.þ.b.1,3 µg/ml á 1.degi sem var náð á u.þ.b. 4 klst. Sem

hluti af þriggja daga meðferðaráætlun með mixtúrudufti, dreifu (3/2/2-mg/kg) hjá sjúklingum

6 mánaða til yngri en12 ára fékkst AUC0-24hr sem var hærra en 17 µg•klst./ml á 1. degi og þéttni (Cmin) í lok 2. og 3. dags sem var hærri en 0,1 µg/ml hjá meirihluta sjúklinga. Miðgildi hámarksplasmaþéttni

(Cmax) var u.þ.b. 1,2 µg/ml á 1.degi sem var náð á milli 5 og7 klst.

Greining á lyfjahvörfum aprepitants hjá börnum (6 mánaða til og með 17 ára) bendir til að kyn og kynþáttur hafi enga klíníska þýðingu á lyfjahvörf aprepitants.

Samband þéttni og virkni:

Með notkun mjög sértæks NK1-viðtaka sporefnis (tracer), hafa jáeindaskanna rannsóknir (PET, Positron emission tomography) á heilbrigðum ungum mönnum sýnt fram á að aprepitant flyst inn í heilann og binst NK1 viðtaka í umfangi sem er háð skömmtum og þéttni í blóði. Gert er ráð fyrir að þéttni aprepitants í blóði sem fæst með 3 daga meðferðaráætlun EMEND hjá fullorðnum leiði til meira en 95% bindingar NK1 viðtaka í heila.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á eiturverkunum eftir staka og endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum, eiturverkunum á æxlun og þroska. Hins vegar ætti að hafa í huga að útsetning nagdýranna var svipuð eða lægri en útsetning hjá mönnum við ráðlagða skammta (í

125 mg/80 mg meðferð). Sérstaklega skal nefna að þrátt fyrir að engar aukaverkanir hafi komið fram í tímgunarrannsóknum við útsetningu sem menn verða fyrir, er útsetning dýranna ekki nægileg til að unnt sé að meta áhættu fyrir menn með viðunandi hætti.

Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum rottum meðhöndluðum frá 10. degi til 63. dags eftir got olli aprepitant því að fæðingarvegur opnaðist of snemma hjá kvenrottum frá 250 mg/kg tvisvar á dag og seinkuðum aðskilnaði forhúðar hjá karlrottum frá 10 mg/kg tvisvar á dag. Engin mörk voru varðandi útsetningu sem skipti máli klínískt. Engin meðferðartengd áhrif voru á pörun, frjósemi eða lifun fósturvísis/fósturs og engar meinafræðilegar breytingar á æxlunarfæri. Í rannsókn á eiturverkunum hjá ungum hundum meðhöndluðum frá 14.degi til 42. dags eftir got kom minnkuð þyngd eistna og minni Leydig frumur fram hjá karldýrum eftir 6 mg/kg/sólarhring og aukin þyngd legs, ofvöxtur legs og legháls og bjúgur í vefjum fæðingarvegar sást hjá kvendýrum eftir 4 mg/kg/sólarhring. Engin mörk voru varðandi útsetningu aprepitants sem skipti máli klínískt. Með hliðsjón af ráðlögðum skömmtum við skammtímameðferð er ólíklegt að þessar niðurstöður hafi klíníska þýðingu.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Hýdroxýprópýl sellulósi (E 463)

Natríumlárílsúlfat (E 487)

Súkrósi

Laktósi (vatnsfrír)

Rautt járnoxíð (E 172)

Natríumsterýlfúmarat (E 485)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

Óopnaður skammtapoki: 2 ár

Eftir blöndun: Geyma má mixtúruna við stofuhita (ekki yfir 30°C) í allt að 3 klst. Það má einnig geyma hana í ísskáp (milli 2°C og 8°C) í allt að 72 klst..

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Ekki þarf að geyma lyfið við sérstök hitaskilyrði. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

Fyrir geymsluskilyrði eftir blöndun lyfsins sjá kafla 6.3.

6.5 Gerð íláts og innihald

PET/ál/LLDPE skammtapokar. Einnota askja

Hver askja inniheldur einn skammtapoka með mixtúrudufti, dreifu, eina 1 ml og eina 5 ml munngjafarsprautu (polypropylen með siliconhring), eina hettu og eitt blöndunarmál (polypropylen).

6.6 Sérstakar varúðarreglur við förgun

Innihald einnota skammtapoka er blandað með 4,6 ml af vatni, við það fæst endanlegur styrkleiki sem er 25 mg/ml.

Fyrir frekari upplýsingar um blöndun og gjöf mixtúrunnar, sjá fylgiseðilinn og leiðbeiningar um blöndun mixtúru fyrir heilbrigðisstarfsfólk.

Notið 5 ml munngjafarsprautuna til þess að mæla 4,6 ml af vatni sem er bætt í blöndunarmálið.

Öllu innihaldi skammtapokans er hellt út í þessa 4,6 ml af vatni og blandað saman við.

Eftir blöndun er ráðlagt magn (skammtur) af mixtúru mælt með munngjafarsprautunni. Veljið munngjafarsprautu eftir stærð skammts. Notið 1 ml munngjafarsprautuna ef skammturinn er 1 ml eða minna og notið 5 ml munngjafarsprautuna ef skammturinn er meira en 1 ml.Gefið skammtinn til inntöku. Ef skammturinn er ekki gefinn samstundis eftir mælingu má geyma áfyllta munngjafarsprautu í kæli (milli 2°C og 8°C) í allt að 72 klst. fyrir notkun.

Mixtúruna má geyma við stofuhita (ekki yfir 30°C) í allt að 3 klst fyrir gjöf.

Fleygið afgangsdreifu og öðrum úrgangi.

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/262/011

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 11. nóvember 2003.

Dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf