Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Samantekt á eiginleikum lyfs - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEmselex
ATC-kóðiG04BD10
Efnidarifenacin hydrobromide
FramleiðandiMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.HEITI LYFS

Emselex 7,5 mg forðatöflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 7,5 mg darifenacin (sem hýdróbrómíð).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Forðatafla.

Hvít, kringlótt, kúpt tafla með ígreyptu „DF“ á annarri hliðinni og „7.5“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Til meðferðar við einkennum brýns þvagleka (urge incontinence) og/eða tíðum og bráðum þvaglátum, svo sem getur komið fyrir hjá fullorðnum sjúklingum með ofvirka þvagblöðru.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Fullorðnir

Ráðlagður upphafsskammtur er 7,5 mg á sólarhring. Eftir 2 vikna upphafsmeðferð skal að nýju leggja mat á sjúklingana. Hjá sjúklingum þar sem þörf er meiri verkunar gegn einkennum má auka skammtinn í 15 mg á sólarhring, á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur handa öldruðum er 7,5 mg á sólarhring. Eftir 2 vikna upphafsmeðferð skal að nýju leggja mat á sjúklingana hvað varðar verkun og öryggi lyfsins. Hjá sjúklingum sem þola lyfið svo ásættanlegt sé en þörf er meiri verkunar gegn einkennum má auka skammtinn í 15 mg á sólarhring, á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki er mælt með notkun Emselex fyrir börn yngri en 18 ára þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun.

Skert nýrnastarfsemi

Nota má sömu skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð hjá þessum hópi sjúklinga (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota má sömu skammta handa sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Hins vegar er hætta á aukinni blóðþéttni hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Ekki skal nota lyfið handa sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) nema ávinningur vegi þyngra en áhætta og ekki skal nota stærri skammt en 7,5 mg á sólarhring (sjá

kafla 5.2). Emselex er ekki ætlað sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar í samhliða meðferð með öflugum CYP2D6 hemlum eða í meðallagi öflugum CYP3A4 hemlum

Hjá sjúklingum sem nota öfluga CYP2D6 hemla, t.d. paroxetin, terbinafin, kínidin og cimetidin, skal hefja meðferð með 7,5 mg skammti. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Hins vegar skal gæta varúðar.

Hjá sjúklingum sem nota í meðallagi öfluga CYP3A4 hemla, t.d. fluconazol, greipaldinsafi og erytromycin, er ráðlagður upphafsskammtur 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Hins vegar skal gæta varúðar.

Lyfjagjöf

Emselex er til inntöku. Taka á töflurnar inn einu sinni á sólarhring með vökva. Þær má taka inn með mat eða án, og þær skal gleypa í heilu lagi og hvorki má tyggja töflurnar, brjóta þær né mylja.

4.3Frábendingar

Frábendingar fyrir notkun Emselex eru:

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

-Þvagteppa.

-Magatæmingarteppa.

-Þrönghornsgláka sem ekki hefur náðst stjórn á.

-Vöðvaslensfár.

-Alvarlega skert lifrarstarfsemi (Child Pugh C).

-Alvarleg sáraristilbólga.

-Risaristill vegna bólgu (toxic megacolon).

-Samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum með taugakvilla í sjálfvirka taugakerfinu, þindarslit, klínískt marktæka tæmingarhindrun þvagblöðru, hættu á þvagteppu, alvarlega hægðatregðu eða þrengsli í meltingarvegi t.d. portþrengsli í maga.

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum sem eru í meðferð við þrönghornsgláku (sjá kafla 4.3).

Íhuga skal aðrar orsakir tíðra þvagláta (hjartabilun eða nýrnasjúkdómur) áður en meðferð með Emselex hefst. Ef þvagfærasýking er til staðar skal hefja viðeigandi sýklalyfjameðferð.

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum í hættu á skertum þarmahreyfingum, maga-vélindis- bakflæði og/eða sem samhliða nota lyf (t.d. bisfosfonöt til inntöku) sem geta valdið vélindisbólgu eða aukið á slíka bólgu.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum með ofvirkni í tæmivöðva blöðru vegna taugasjúkdóms.

Gæta skal varúðar þegar andmúskarínvirkum lyfjum er ávísað handa sjúklingum með hjartasjúkdóma.

Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf, skal ráðleggja sjúklingum að hætta að taka Emselex og leita tafarlaust læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir bjúg í tungu eða koki, eða öndunarerfiðleikum (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á darifenacin

Darifenacin umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna CYP2D6 og CYP3A4. Hemlar þessara ensíma gætu því aukið útsetningu fyrir darifenacini.

CYP2D6 hemlar

Hjá sjúklingum sem nota öfluga CYP2D6 hemla (t.d. paroxetin, terbinafin, cimetidin og kínidin), er ráðlagður upphafsskammtur 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Samhliða meðferð með öflugum CYP2D6 hemlum hefur í för með sér aukna útsetningu (t.d. um 33% við samhliða notkun paroxetins 20 mg og 30 mg skammts af darifenacini).

CYP3A4 hemlar

Ekki má nota darifenacin samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.3), t.d. proteasahemlum (t.d. ritonavir), ketoconazol og itraconazol. Einnig skal forðast samhliða notkun öflugra hemla P-glýkópróteins t.d. ciclosporin og verapamil. Samhliða notkun 7,5 mg af darifenacini með 400 mg af ketoconazoli, sem er öflugur CYP3A4 hemill, leiddi til 5-földunar á AUC fyrir darifenacin við jafn- vægi. Hjá þeim sem hafa lítil umbrot (poor metabolisers) jókst útsetning fyrir darifenacini um það bil 10-falt. Vegna þess að CYP3A4 á meiri þátt í umbrotum eftir stóra skammta af darifenacini er við því búist að þessi áhrif verði enn meira áberandi þegar ketoconazol er notað samhliða 15 mg af darifenacini.

Við samhliða notkun með í meðallagi öflugum CYP3A4 hemlum t.d. erytromycini, claritromycini, telitromycini, fluconazoli og greipaldinsafa, er ráðlagður upphafsskammtur darifenacins 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Gildi AUC24 og Cmax fyrir 30 mg skammt af darifenacini einu sinni á sólarhring, handa einstaklingum með mikil umbrot (extensive metabolisers), voru 95% og 128% hærri við samhliða notkun erytromycins (í meðallagi öflugur CYP3A4 hemill) en þegar darifenacin var notað eitt sér.

Ensímhvatar

Líklegt er að CYP3A4 hvatar, t.d. rifampicin, carbamazepin, barbiturlyf og jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St. John’s wort) minnki plasmaþéttni darifenacins.

Áhrif darifenacins á önnur lyf

CYP2D6 hvarfefni

Darifenacin er í meðallagi öflugur hemill CYP2D6 ensímsins. Gæta skal varúðar þegar darifenacin er notað samhliða lyfjum sem umbrotna einkum fyrir tilstilli CYP2D6 og sem hafa þröngt lækningabil, t.d. flecainid, tioridazin eða þríhringlaga þunglyndislyf t.d. imipramin. Áhrif darifenacins á umbrot CYP2D6 hvarfefna skipta einkum klínísku máli þegar um er að ræða CYP2D6 hvarfefni sem um gildir að stilla þarf skammta af einstaklingsbundið.

CYP3A4 hvarfefni

Meðferð með darifenacini leiddi til hóflega aukinnar útsetningar fyrir midazolami sem er CYP3A4 hvarfefni. Hinsvegar benda fyrirliggjandi upplýsingar ekki til þess að darifenacin breyti úthreinsun eða aðgengi midazolams. Því er hægt að álykta að notkun darifenacins hafi ekki áhrif á lyfjahvörf CYP3A4 hvarfefna in vivo. Þessi milliverkun við midazolam skiptir ekki klínísku máli og því er ekki þörf á að breyta skömmtum CYP3A4 hvarfefna.

Warfarin

Halda skal áfram venjulegu meðferðareftirliti með protrombintíma þegar warfarin er notað. Áhrif warfarins á protrombintíma breyttust ekki við samhliða notkun með darifenacini.

Digoxin

Mæla skal þéttni digoxins við upphaf og í lok meðferðar með darifenacini og einnig þegar skammti darifenacins er breytt. Darifenacin 30 mg einu sinni á sólarhring (tvöfaldur ráðlagður sólarhrings- skammtur) samhliða digoxini við jafnvægi leiddi til lítið eitt aukinnar útsetningar fyrir digoxini (AUC: 16% og Cmax: 20%). Aukin útsetning fyrir digoxini gæti stafað af samkeppni milli darifenacins og digoxins um P-glýkóprótein. Ekki er unnt að útiloka aðrar flutningstengdar milliverkanir.

Andmúskarínvirk lyf

Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf gæti samhliða notkun með lyfjum sem hafa andmúskarínvirka eiginleika, t.d. oxybutynin, tolterodin og flavoxat, haft í för með sér meira áberandi verkun og aukaverkanir af meðferðinni. Einnig geta komið fram aukin andkólínvirk áhrif af völdum lyfja við Parkinsonsveiki og þríhringlaga þunglyndislyfja, ef andmúskarínvirk lyf eru notuð samhliða slíkum lyfjum. Hins vegar hafa ekki farið fram neinar rannsóknir þar sem kannaðar hafa verið milliverkanir við lyf við Parkinsonsveiki og þríhringlaga þunglyndislyf.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif darifenacins á frjósemi hjá mönnum. Darifenacin hafði hvorki áhrif á frjósemi karlkyns eða kvenkyns rotta né á kynfæri karlkyns eða kvenkyns rotta og hunda (sjá nánar í kafla 5.3). Upplýsa skal konur á barneignaraldri um skort á upplýsingum um áhrif á frjósemi og einungis skal gefa Emselex að teknu tilliti til einstaklingsbundinnar áhættu og ávinnings.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun darifenacins hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fæðingu (sjá nánar í kafla 5.3). Emselex er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Darifenacin skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er þekkt hvort darifenacin skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir barn sem er á brjósti. Ákvörðun um hvort sleppa skuli brjóstagjöf eða gera hlé á meðferð með Emselex meðan á brjóstagjöf stendur skal grundvallast á mati á ávinningi og áhættu.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Emselex á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf getur Emselex valdið áhrifum á borð við sundl, þokusjón, svefnleysi og svefnhöfga. Sjúklingar sem finna fyrir þessum aukaverkunum eiga hvorki að stunda akstur né notkun véla. Hvað Emselex varðar hefur verið greint frá því að þessar aukaverkanir séu sjaldgæfar.

4.8Aukaverkanir

Í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika lyfsins voru algengustu aukaverkanir sem greint var frá munnþurrkur (20,2% fyrir 7,5 mg skammt og 35% fyrir 15 mg skammt, 18,7% eftir sveigjanlega skammtaaðlögun og 8% - 9% fyrir lyfleysu) og hægðatregða (14,8% fyrir 7,5 mg skammt og 21% fyrir 15 mg skammt, 20,9% eftir sveigjanlega skammtaaðlögun og 5,4% - 7,9% fyrir lyfleysu).

Almennt eru andkólínvirk áhrif skammtaháð.

Hins vegar var hlutfall sjúklinga sem hættu meðferð vegna þessara aukaverkana lágt (munnþurrkur: 0% - 0,9% og hægðatregða: 0,6% - 2,2% fyrir darifenacin, háð skammti; og 0% og 0,3% fyrir lyfleysu hvað varðar munnþurrk og hægðatregðu, tilgreint í sömu röð).

Tafla 1: Aukaverkanir í tengslum við Emselex 7,5 mg og 15 mg forðatöflur.

Tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Þvagfærasýking

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

Svefnleysi, óeðlilegar hugsanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur

Sjaldgæfar

Sundl, truflun á bragðskyni, syfja

Augu

 

Algengar

Augnþurrkur

Sjaldgæfar

Sjóntruflanir, þar með talið þokusjón

Æðar

 

Sjaldgæfar

Háþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

Þurrkur í nefi

Sjaldgæfar

Mæði, hósti, nefslímubólga

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Hægðatregða, munnþurrkur

Algengar

Kviðverkir, ógleði, meltingartruflun

Sjaldgæfar

Vindgangur, niðurgangur, sár í munni

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar

Útbrot, húðþurrkur, kláði, aukin svitamyndun

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

Þvagteppa, þvagfærakvillar, verkur í blöðru

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

Ristruflanir, leggangabólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Bjúgur á útlimum, þróttleysi, andlitsbjúgur, bjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar

Aukinn aspartatamínótransferasi, aukinn

 

alanínamínótransferasi

Áverkar og eitranir

 

Sjaldgæfar

Áverkar

Í klínískum lykilrannsóknum með 7,5 mg og 15 mg skömmtum af Emselex var greint frá aukaverkunum svo sem sýnt er í töflunni hér að framan. Flestar aukaverkanirnar voru vægar eða í meðallagi og hjá langflestum sjúklingum höfðu þær ekki í för með sér að notkun lyfsins væri hætt.

Meðferð með Emselex getur hugsanlega dulið einkenni sem tengjast gallblöðrusjúkdómi. Hins vegar voru engin tengsl milli hækkandi aldurs og þeirra aukaverkana sem fram komu og tengjast gallkerfinu, hjá sjúklingum sem fengu darifenacin.

Tíðni aukaverkana af völdum 7,5 mg og 15 mg skammta Emselex minnkaði eftir því sem leið á meðferðina í allt að 6 mánuði. Sambærileg tilhneiging sést einnig hvað varðar það hvort sjúklingar hættu meðferðinni.

Reynsla eftir markaðssetningu

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum í tengslum við notkun darifenacins eftir markaðssetningu þess um allan heim: Almenn ofnæmisviðbrögð, þar með talið ofsabjúgur, depurð/breytingar á geðslagi, ofskynjanir. Þar sem greint hefur verið frá þessum aukaverkunum

víðsvegar um heiminn eftir markaðssetningu lyfsins er ekki hægt að áætla tíðni þeirra út frá fyrirliggjandi gögnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hefur Emselex verið gefið í allt að 75 mg skömmtum (fimmfaldur ráðlagður skammtur). Algengustu aukaverkanir sem komu fram voru munnþurrkur, hægðatregða, höfuðverkur, meltingartruflun og þurrkur í nösum. Hins vegar getur ofskömmtun með darifenacini hugsanlega leitt til alvarlegra andkólínvirkra áhrifa sem ætti að meðhöndla eftir því sem við á. Markmið meðferðar ætti að vera að snúa við andkólínvirkum einkennum undir nánu eftirliti læknis. Nota má lyf á borð við fysostigmin til að vinna gegn slíkum einkennum.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf sem hafa krampalosandi verkun á þvagfæri, ATC flokkur: G04BD10.

Darifenacin er sértækur múskarínvirkur blokki M3 viðtaka (M3 SRA) in vitro. M3 viðtakinn er helsti undirflokkurinn sem stjórnar samdrætti vöðva í þvagblöðrunni. Ekki er þekkt hvort þessi sértækni fyrir M3 viðtökum hefur klínískan ávinning í meðferð við einkennum ofvirkrar blöðru.

Þvagblöðrurannsóknir (cystometric studies) sem gerðar voru hjá sjúklingum sem fengu darifenacin og voru með ósjálfráða samdrætti í blöðru sýndu aukna rýmd blöðru, hækkaðan rúmmálsþröskuld fyrir óstöðuga samdrætti og minnkaða tíðni óstöðugra samdrátta í tæmivöðva blöðru.

Meðferð með Emselex í 7,5 mg og 15 mg skömmtum á sólarhring hefur verið rannsökuð í fjórum tvíblindum III. stigs, slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum af báðum kynjum, með einkenni ofvirkrar blöðru. Eins og fram kemur í töflu 2 hér á eftir, sýndi greining á sameinuðum niðurstöðum úr 3 rannsóknanna á meðferð með bæði 7,5 mg og 15 mg af Emselex, tölfræðilega marktækan ávinning hvað varðar fyrsta endapunkt, þ.e. fækkun þvagleka, samanborið við lyfleysu.

Tafla 2: Greining á sameinuðum upplýsingum úr þremur III. stigs klínískum rannsóknum á 7,5 mg og 15 mg skömmtum af Emselex.

Skammtur

N

 

Fjöldi þvagleka á viku

 

95% CI

P gildi2

 

 

Upphafs-

Vika 12

Breyting frá

Mismunur

 

 

 

 

gildi

(miðgildi)

upphafsgildi

samanborið

 

 

 

 

(miðgildi)

 

(miðgildi)

við lyfleysu1

 

 

 

 

 

 

 

(miðgildi)

 

 

Emselex

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

7,5 mg

 

 

 

 

 

 

 

einu sinni á

 

 

 

 

 

 

 

sólarhring

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

15 mg einu

 

 

 

 

 

 

 

sinni á

 

 

 

 

 

 

 

sólarhring

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodges Lehmann mat: Miðgildi mismunar samanborið við lyfleysu hvað varðar breytingu frá upphafsgildi.

2 Lagskipt Wilcoxon próf fyrir mismun samanborið við lyfleysu.

7,5 mg og 15 mg skammtar af Emselex drógu marktækt úr bæði alvarleika og fjölda bráða þvagleka og fjölda þvagláta, samtímis því að auka marktækt meðalgildi þvagrúmmáls við hver þvaglát, miðað við upphafsgildi.

Emselex 7,5 mg og 15 mg tengdist tölfræðilega marktækum bata umfram lyfleysu hvað varðar suma þætti lífsgæða samkvæmt „Kings Health Questionnaire“, þ.á m. áhrif þvagleka, takmarkanir í daglegum störfum, félagslegar takmarkanir og mælikvarða á alvarleika.

Fyrir bæði 7,5 mg og 15 mg skammta var miðgildi hlutfallslegrar fækkunar á fjölda þvagleka í hverri viku, samanborið við upphafsgildi, sambærilegt fyrir bæði karla og konur. Sá mismunur sem fram kom hjá körlum, þegar borið er saman við lyfleysu, hvað varðar hlutfallslega og raunverulega fækkun þvagleka, var minni en hjá konum.

Áhrif meðferðar með 15 mg og 75 mg skömmtum, á QT/QTc bil voru metin í rannsókn hjá

179 heilbrigðum einstaklingum (44% voru karlar; 56% voru konur) á aldrinum 18 til 65 ára, í 6 daga (að jafnvægi). Ráðlagðir skammtar darifenacins og þaðan af stærri skammtar þess, leiddu ekki til aukinnar lengingar á QT/QTc bili miðað við upphafsgildi, samanborið við lyfleysu við hámarksútsetningu fyrir darifenacini.

5.2Lyfjahvörf

Darifenacin umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2D6. Vegna erfðafræðilegs breytileika skortir um 7% hvíta kynstofnsins CYP2D6 ensímið og er sá hópur sagður hafa lítil umbrot. Nokkur prósent þýðisins eru með aukna þéttni CYP2D6 (hafa mjög hröð umbrot). Upplýsingarnar hér á eftir eiga við um þá sem eru með eðlilega CYP2D6 virkni (hafa hröð umbrot), nema annað sé tekið fram.

Frásog

Vegna mikilla umbrota við fyrstu umferð er aðgengi darifenacins um það bil 15% og 19% eftir 7,5 mg og 15 mg skammta, við jafnvægi. Hámarksþéttni í plasma næst um það bil 7 klst. eftir inntöku forðataflnanna og jafnvægi í plasmaþéttni hefur náðst á sjötta degi meðferðar. Þegar jafnvægi hefur náðst eru sveiflur milli hámarks- og lágmarksþéttni darifenacins óverulegar (PTF [peak-to-through fluctuations]: 0,87 fyrir 7,5 mg og 0,76 fyrir 15 mg) og þar með helst meðferðarþéttni í plasma milli skammta. Fæða hafði engin áhrif á lyfjahvörf darifenacins eftir endurtekna notkun forðataflnanna.

Dreifing

Darifenacin er fitusækinn basi sem er 98% bundinn við plasmaprótein (einkum alfa-1-sýruglýkó- prótein). Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er áætlað 163 lítrar.

Umbrot

Darifenacin umbrotnar mjög mikið í lifur eftir inntöku.

Darifenacin umbrotnar umtalsvert fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2D6 í lifur og CYP3A4 í garnarvegg. Þrjár helstu umbrotaleiðirnar eru:

Einhýdroxýltenging á tvíhýdróbenzofuranhringnum. Rof tvíhýdróbenzofuranhringsins.

N-alkýlsvipting pyrrolidinköfnunarefnisins.

Upphafleg umbrotsefni eftir hýdroxýltengingu og N-alkýlsviptingu eru helstu umbrotsefnin í blóðrásinni en ekkert þeirra á svo nokkru nemi þátt í heildar klínískum áhrifum darifenacins.

Lyfjahvörf darifenacins við jafnvægi eru skammtaháð vegna mettunar CYP2D6 ensímsins.

Tvöföldun skammts darifenacins, úr 7,5 mg í 15 mg, leiddi til 150% aukningar á útsetningu við jafnvægi. Þessi skammtaháða afleiðing stafar líklega af mettun CYP2D6 miðlaðra umbrota, hugsanlega að viðbættum nokkurri mettun CYP3A4 miðlaðra umbrota í garnarvegg.

Útskilnaður

Eftir inntöku lausnar af 14C-darifenacini hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum endurheimtust um 60% af geislavirkni í þvagi og um 40% í hægðum. Aðeins lítið hlutfall af útskildum skammti var á formi óumbreytts darifenacins (3%). Áætluð úthreinsun darifenacins er 40 lítrar/klst. Helmingunartími brotthvarfs darifenacins eftir langvarandi notkun er um það bil 13-19 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Kyn

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjúklingum benda til þess að útsetning fyrir darifenacini hafi verið 23% minni hjá körlum en konum (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjúklingum bentu til þess að úthreinsun hefði tilhneigingu til að minnka með hækkandi aldri (19% fyrir hvern áratug samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum á aldrinum 60-89 ára), sjá kafla 4.2.

Börn

Ekki hefur verið staðfest hvernig lyfjahvörf darifenacins eru hjá börnum.

Einstaklingar sem hafa lítil CYP2D6 umbrot

Umbrot darifenacins hjá þeim sem hafa lítil CYP2D6 umbrot (poor metabolisers) verða einkum fyrir tilstilli CYP3A4. Í einni rannsókn á lyfjahvörfum var útsetning við jafnvægi, hjá þeim sem hafa lítil umbrot, 164% og 99% hærri í meðferð með 7,5 mg og 15 mg einu sinni á sólarhring, talið í sömu röð. Hins vegar bendir þýðisgreining á lyfjahvörfum, samkvæmt upplýsingum úr III. stigs rannsókn, til þess að útsetning við jafnvægi sé að meðaltali 66% hærri hjá þeim sem hafa lítil umbrot, samanborið við þá sem hafa mikil umbrot. Útsetningarbilin hjá þessum tveimur hópum sköruðustu verulega (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lítil rannsókn sem gerð var hjá einstaklingum (n=24) með mismikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín- úthreinsun á bilinu 10 ml/mín. til 136 ml/mín.) sem fengu 15 mg af darifenacini einu sinni á sólarhring þar til jafnvægi hafði náðst, sýndi engin tengsl milli nýrnastarfsemi og úthreinsunar darifenacins (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf darifenacins voru rannsökuð hjá einstaklingum með vægt (Child Pugh A) eða í meðallagi (Child Pugh B) skerta lifrarstarfsemi sem fengu 15 mg af darifenacini einu sinni á sólarhring þar til jafnvægi hafði náðst. Væg skerðing lifrarstarfsemi hafði engin áhrif á lyfjahvörf darifenacins. Hins vegar hafði í meðallagi mikið skert lifrarstarfsemi áhrif á próteinbindingu darifenacins. Útsetning fyrir óbundnu darifenacini var talin vera 4,7 sinnum meiri hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi en hjá þeim sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Engin áhrif komu fram á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum sem fengu meðferð með skömmtum til inntöku sem námu allt að

50 mg/kg/sólarhring (78 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn). Engin áhrif komu fram á kynfæri hjá karlkyns og kvenkyns hundum sem fengu meðferð í 1 ár með skömmtum til inntöku sem námu allt að 6 mg/kg/sólarhring (82 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn). Darifenacin hafði ekki vansköpunarvaldandi áhrif á fósturstigi hjá rottum við 50 mg/kg/sólarhring og kanínum við

30 mg/kg/sólarhring. Við skammtinn 50 mg/kg/sólarhring hjá rottum (59 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn) kom fram seinkun á

beinmyndun í spjaldhrygg (sacral vertebrae) og rófuliðum (caudal vertebrae). Við skammtinn

30 mg/kg/sólarhring hjá kanínum (28 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn) komu fram eiturverkanir á móður og fóstur (aukin fósturlát eftir bólfestu

í legi og fækkun lífvænlegra fóstra í hverju goti). Í rannsóknum á rottum, um og eftir got, sást gotnauð, aukinn fósturdauði í legi og eiturverkanir á þroska eftir got (líkamsþyngd unga og kennileiti þroska)

við útsetningu sem var allt að 11-falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni:

Kalsíumhýdrógenfosfat, vatnsfrítt

Hýprómellósa

Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Pólýetýlenglýkól

Hýprómellósa

Títantvíoxíð (E171)

Talkúm

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið þynnurnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5Gerð íláts og innihald

Gegnsæjar PVC/CTFE/álþynnur eða PVC/PVDC/álþynnur í öskjum sem innihalda 7, 14, 28, 49, 56 eða 98 töflur í stakpakkningum eða í fjölpakkningum sem innihalda 140 (10x14) töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lúxemborg.

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22.10.2004.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 22.10.2009.

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

1. HEITI LYFS

Emselex 15 mg forðatöflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 15 mg darifenacin (sem hýdróbrómíð).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Forðatafla.

Ljósferskjulit, kringlótt, kúpt tafla með ígreyptu „DF“ á annarri hliðinni og „15“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Til meðferðar við einkennum brýns þvagleka (urge incontinence) og/eða tíðum og bráðum þvaglátum, svo sem getur komið fyrir hjá fullorðnum sjúklingum með ofvirka þvagblöðru.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Fullorðnir

Ráðlagður upphafsskammtur er 7,5 mg á sólarhring. Eftir 2 vikna upphafsmeðferð skal að nýju leggja mat á sjúklingana. Hjá sjúklingum þar sem þörf er meiri verkunar gegn einkennum má auka skammtinn í 15 mg á sólarhring, á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar.

Aldraðir (≥ 65 ára)

Ráðlagður upphafsskammtur handa öldruðum er 7,5 mg á sólarhring. Eftir 2 vikna upphafsmeðferð skal að nýju leggja mat á sjúklingana hvað varðar verkun og öryggi lyfsins. Hjá sjúklingum sem þola lyfið svo ásættanlegt sé en þörf er meiri verkunar gegn einkennum má auka skammtinn í 15 mg á sólarhring, á grundvelli einstaklingsbundinnar svörunar (sjá kafla 5.2).

Börn

Ekki er mælt með notkun Emselex fyrir börn yngri en 18 ára þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun.

Skert nýrnastarfsemi

Nota má sömu skammta handa sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Hins vegar skal gæta varúðar við meðferð hjá þessum hópi sjúklinga (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Nota má sömu skammta handa sjúklingum með vægt skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh A). Hins vegar er hætta á aukinni blóðþéttni hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Ekki skal nota lyfið handa sjúklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh B) nema ávinningur vegi þyngra en áhætta og ekki skal nota stærri skammt en 7,5 mg á sólarhring (sjá

kafla 5.2). Emselex er ekki ætlað sjúklingum með alvarlega skerta lifrarstarfsemi (Child Pugh C) (sjá kafla 4.3).

Sjúklingar í samhliða meðferð með öflugum CYP2D6 hemlum eða í meðallagi öflugum CYP3A4 hemlum

Hjá sjúklingum sem nota öfluga CYP2D6 hemla, t.d. paroxetin, terbinafin, kínidin og cimetidin, skal hefja meðferð með 7,5 mg skammti. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Hins vegar skal gæta varúðar.

Hjá sjúklingum sem nota í meðallagi öfluga CYP3A4 hemla, t.d. fluconazol, greipaldinsafi og erytromycin, er ráðlagður upphafsskammtur 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Hins vegar skal gæta varúðar.

Lyfjagjöf

Emselex er til inntöku. Taka á töflurnar inn einu sinni á sólarhring með vökva. Þær má taka inn með mat eða án, og þær skal gleypa í heilu lagi og hvorki má tyggja töflurnar, brjóta þær né mylja.

4.3 Frábendingar

Frábendingar fyrir notkun Emselex eru:

-Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

-Þvagteppa.

-Magatæmingarteppa.

-Þrönghornsgláka sem ekki hefur náðst stjórn á.

-Vöðvaslensfár.

-Alvarlega skert lifrarstarfsemi (Child Pugh C).

-Alvarleg sáraristilbólga.

-Risaristill vegna bólgu (toxic megacolon).

-Samhliða meðferð með öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum með taugakvilla í sjálfvirka taugakerfinu, þindarslit, klínískt marktæka tæmingarhindrun þvagblöðru, hættu á þvagteppu, alvarlega hægðatregðu eða þrengsli í meltingarvegi t.d. portþrengsli í maga.

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum sem eru í meðferð við þrönghornsgláku (sjá kafla 4.3).

Íhuga skal aðrar orsakir tíðra þvagláta (hjartabilun eða nýrnasjúkdómur) áður en meðferð með Emselex hefst. Ef þvagfærasýking er til staðar skal hefja viðeigandi sýklalyfjameðferð.

Nota skal Emselex með varúð handa sjúklingum í hættu á skertum þarmahreyfingum, maga-vélindis- bakflæði og/eða sem samhliða nota lyf (t.d. bisfosfonöt til inntöku) sem geta valdið vélindisbólgu eða aukið á slíka bólgu.

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá sjúklingum með ofvirkni í tæmivöðva blöðru vegna taugasjúkdóms.

Gæta skal varúðar þegar andmúskarínvirkum lyfjum er ávísað handa sjúklingum með hjartasjúkdóma.

Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf, skal ráðleggja sjúklingum að hætta að taka Emselex og leita tafarlaust læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir bjúg í tungu eða koki, eða öndunarerfiðleikum (sjá kafla 4.8).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Áhrif annarra lyfja á darifenacin

Darifenacin umbrotnar fyrst og fremst fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna CYP2D6 og CYP3A4. Hemlar þessara ensíma gætu því aukið útsetningu fyrir darifenacini.

CYP2D6 hemlar

Hjá sjúklingum sem nota öfluga CYP2D6 hemla (t.d. paroxetin, terbinafin, cimetidin og kínidin), er ráðlagður upphafsskammtur 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Samhliða meðferð með öflugum CYP2D6 hemlum hefur í för með sér aukna útsetningu (t.d. um 33% við samhliða notkun paroxetins 20 mg og 30 mg skammts af darifenacini).

CYP3A4 hemlar

Ekki má nota darifenacin samhliða öflugum CYP3A4 hemlum (sjá kafla 4.3), t.d. proteasahemlum (t.d. ritonavir), ketoconazol og itraconazol. Einnig skal forðast samhliða notkun öflugra hemla P-glýkópróteins t.d. ciclosporin og verapamil. Samhliða notkun 7,5 mg af darifenacini með 400 mg af ketoconazoli, sem er öflugur CYP3A4 hemill, leiddi til 5-földunar á AUC fyrir darifenacin við jafn- vægi. Hjá þeim sem hafa lítil umbrot (poor metabolisers) jókst útsetning fyrir darifenacini um það bil 10-falt. Vegna þess að CYP3A4 á meiri þátt í umbrotum eftir stóra skammta af darifenacini er við því búist að þessi áhrif verði enn meira áberandi þegar ketoconazol er notað samhliða 15 mg af darifenacini.

Við samhliða notkun með í meðallagi öflugum CYP3A4 hemlum t.d. erytromycini, claritromycini, telitromycini, fluconazoli og greipaldinsafa, er ráðlagður upphafsskammtur darifenacins 7,5 mg á sólarhring. Auka má skammtinn í 15 mg á sólarhring til að ná aukinni meðferðarsvörun, svo framarlega sem skammturinn þolist vel. Gildi AUC24 og Cmax fyrir 30 mg skammt af darifenacini einu sinni á sólarhring, handa einstaklingum með mikil umbrot (extensive metabolisers), voru 95% og 128% hærri við samhliða notkun erytromycins (í meðallagi öflugur CYP3A4 hemill) en þegar darifenacin var notað eitt sér.

Ensímhvatar

Líklegt er að CYP3A4 hvatar, t.d. rifampicin, carbamazepin, barbiturlyf og jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St. John’s wort) minnki plasmaþéttni darifenacins.

Áhrif darifenacins á önnur lyf

CYP2D6 hvarfefni

Darifenacin er í meðallagi öflugur hemill CYP2D6 ensímsins. Gæta skal varúðar þegar darifenacin er notað samhliða lyfjum sem umbrotna einkum fyrir tilstilli CYP2D6 og sem hafa þröngt lækningabil, t.d. flecainid, tioridazin eða þríhringlaga þunglyndislyf t.d. imipramin. Áhrif darifenacins á umbrot CYP2D6 hvarfefna skipta einkum klínísku máli þegar um er að ræða CYP2D6 hvarfefni sem um gildir að stilla þarf skammta af einstaklingsbundið.

CYP3A4 hvarfefni

Meðferð með darifenacini leiddi til hóflega aukinnar útsetningar fyrir midazolami sem er CYP3A4 hvarfefni. Hinsvegar benda fyrirliggjandi upplýsingar ekki til þess að darifenacin breyti úthreinsun eða aðgengi midazolams. Því er hægt að álykta að notkun darifenacins hafi ekki áhrif á lyfjahvörf CYP3A4 hvarfefna in vivo. Þessi milliverkun við midazolam skiptir ekki klínísku máli og því er ekki þörf á að breyta skömmtum CYP3A4 hvarfefna.

Warfarin

Halda skal áfram venjulegu meðferðareftirliti með protrombintíma þegar warfarin er notað. Áhrif warfarins á protrombintíma breyttust ekki við samhliða notkun með darifenacini.

Digoxin

Mæla skal þéttni digoxins við upphaf og í lok meðferðar með darifenacini og einnig þegar skammti darifenacins er breytt. Darifenacin 30 mg einu sinni á sólarhring (tvöfaldur ráðlagður sólarhrings- skammtur) samhliða digoxini við jafnvægi leiddi til lítið eitt aukinnar útsetningar fyrir digoxini (AUC: 16% og Cmax: 20%). Aukin útsetning fyrir digoxini gæti stafað af samkeppni milli darifenacins og digoxins um P-glýkóprótein. Ekki er unnt að útiloka aðrar flutningstengdar milliverkanir.

Andmúskarínvirk lyf

Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf gæti samhliða notkun með lyfjum sem hafa andmúskarínvirka eiginleika, t.d. oxybutynin, tolterodin og flavoxat, haft í för með sér meira áberandi verkun og aukaverkanir af meðferðinni. Einnig geta komið fram aukin andkólínvirk áhrif af völdum lyfja við Parkinsonsveiki og þríhringlaga þunglyndislyfja, ef andmúskarínvirk lyf eru notuð samhliða slíkum lyfjum. Hins vegar hafa ekki farið fram neinar rannsóknir þar sem kannaðar hafa verið milliverkanir við lyf við Parkinsonsveiki og þríhringlaga þunglyndislyf.

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif darifenacins á frjósemi hjá mönnum. Darifenacin hafði hvorki áhrif á frjósemi karlkyns eða kvenkyns rotta né á kynfæri karlkyns eða kvenkyns rotta og hunda (sjá nánar í kafla 5.3). Upplýsa skal konur á barneignaraldri um skort á upplýsingum um áhrif á frjósemi og einungis skal gefa Emselex að teknu tilliti til einstaklingsbundinnar áhættu og ávinnings.

Meðganga

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um notkun darifenacins hjá þunguðum konum. Dýrarannsóknir hafa sýnt eiturverkanir á fæðingu (sjá nánar í kafla 5.3). Emselex er ekki ætlað til notkunar á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Darifenacin skilst út í mjólk hjá rottum. Ekki er þekkt hvort darifenacin skilst út í brjóstamjólk. Ekki er hægt að útiloka áhættu fyrir barn sem er á brjósti. Ákvörðun um hvort sleppa skuli brjóstagjöf eða gera hlé á meðferð með Emselex meðan á brjóstagjöf stendur skal grundvallast á mati á ávinningi og áhættu.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif Emselex á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Eins og við á um önnur andmúskarínvirk lyf getur Emselex valdið áhrifum á borð við sundl, þokusjón, svefnleysi og svefnhöfga. Sjúklingar sem finna fyrir þessum aukaverkunum eiga hvorki að stunda akstur né notkun véla. Hvað Emselex varðar hefur verið greint frá því að þessar aukaverkanir séu sjaldgæfar.

4.8 Aukaverkanir

Í samræmi við lyfjafræðilega eiginleika lyfsins voru algengustu aukaverkanir sem greint var frá munnþurrkur (20,2% fyrir 7,5 mg skammt og 35% fyrir 15 mg skammt, 18,7% eftir sveigjanlega skammtaaðlögun og 8% - 9% fyrir lyfleysu) og hægðatregða (14,8% fyrir 7,5 mg skammt og 21% fyrir 15 mg skammt, 20,9% eftir sveigjanlega skammtaaðlögun og 5,4% - 7,9% fyrir lyfleysu).

Almennt eru andkólínvirk áhrif skammtaháð.

Hins vegar var hlutfall sjúklinga sem hættu meðferð vegna þessara aukaverkana lágt (munnþurrkur: 0% - 0,9% og hægðatregða: 0,6% - 2,2% fyrir darifenacin, háð skammti; og 0% og 0,3% fyrir lyfleysu hvað varðar munnþurrk og hægðatregðu, tilgreint í sömu röð).

Tafla 1: Aukaverkanir í tengslum við Emselex 7,5 mg og 15 mg forðatöflur.

Tíðniflokkun: Mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100 til <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000 til <1/100), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra

Sjaldgæfar

Þvagfærasýking

Geðræn vandamál

 

Sjaldgæfar

Svefnleysi, óeðlilegar hugsanir

Taugakerfi

 

Algengar

Höfuðverkur

Sjaldgæfar

Sundl, truflun á bragðskyni, syfja

Augu

 

Algengar

Augnþurrkur

Sjaldgæfar

Sjóntruflanir, þar með talið þokusjón

Æðar

 

Sjaldgæfar

Háþrýstingur

Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti

 

Algengar

Þurrkur í nefi

Sjaldgæfar

Mæði, hósti, nefslímubólga

Meltingarfæri

 

Mjög algengar

Hægðatregða, munnþurrkur

Algengar

Kviðverkir, ógleði, meltingartruflun

Sjaldgæfar

Vindgangur, niðurgangur, sár í munni

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar

Útbrot, húðþurrkur, kláði, aukin svitamyndun

Tíðni ekki þekkt

Ofsabjúgur

Nýru og þvagfæri

 

Sjaldgæfar

Þvagteppa, þvagfærakvillar, verkur í blöðru

Æxlunarfæri og brjóst

 

Sjaldgæfar

Ristruflanir, leggangabólga

Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað

Sjaldgæfar

Bjúgur á útlimum, þróttleysi, andlitsbjúgur, bjúgur

Rannsóknaniðurstöður

 

Sjaldgæfar

Aukinn aspartatamínótransferasi, aukinn

 

alanínamínótransferasi

Áverkar og eitranir

 

Sjaldgæfar

Áverkar

Í klínískum lykilrannsóknum með 7,5 mg og 15 mg skömmtum af Emselex var greint frá aukaverkunum svo sem sýnt er í töflunni hér að framan. Flestar aukaverkanirnar voru vægar eða í meðallagi og hjá langflestum sjúklingum höfðu þær ekki í för með sér að notkun lyfsins væri hætt.

Meðferð með Emselex getur hugsanlega dulið einkenni sem tengjast gallblöðrusjúkdómi. Hins vegar voru engin tengsl milli hækkandi aldurs og þeirra aukaverkana sem fram komu og tengjast gallkerfinu, hjá sjúklingum sem fengu darifenacin.

Tíðni aukaverkana af völdum 7,5 mg og 15 mg skammta Emselex minnkaði eftir því sem leið á meðferðina í allt að 6 mánuði. Sambærileg tilhneiging sést einnig hvað varðar það hvort sjúklingar hættu meðferðinni.

Reynsla eftir markaðssetningu

Greint hefur verið frá eftirtöldum aukaverkunum í tengslum við notkun darifenacins eftir markaðssetningu þess um allan heim: Almenn ofnæmisviðbrögð, þar með talið ofsabjúgur, depurð/breytingar á geðslagi, ofskynjanir. Þar sem greint hefur verið frá þessum aukaverkunum

víðsvegar um heiminn eftir markaðssetningu lyfsins er ekki hægt að áætla tíðni þeirra út frá fyrirliggjandi gögnum.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Í klínískum rannsóknum hefur Emselex verið gefið í allt að 75 mg skömmtum (fimmfaldur ráðlagður skammtur). Algengustu aukaverkanir sem komu fram voru munnþurrkur, hægðatregða, höfuðverkur, meltingartruflun og þurrkur í nösum. Hins vegar getur ofskömmtun með darifenacini hugsanlega leitt til alvarlegra andkólínvirkra áhrifa sem ætti að meðhöndla eftir því sem við á. Markmið meðferðar ætti að vera að snúa við andkólínvirkum einkennum undir nánu eftirliti læknis. Nota má lyf á borð við fysostigmin til að vinna gegn slíkum einkennum.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Lyf sem hafa krampalosandi verkun á þvagfæri, ATC flokkur: G04BD10.

Darifenacin er sértækur múskarínvirkur blokki M3 viðtaka (M3 SRA) in vitro. M3 viðtakinn er helsti undirflokkurinn sem stjórnar samdrætti vöðva í þvagblöðrunni. Ekki er þekkt hvort þessi sértækni fyrir M3 viðtökum hefur klínískan ávinning í meðferð við einkennum ofvirkrar blöðru.

Þvagblöðrurannsóknir (cystometric studies) sem gerðar voru hjá sjúklingum sem fengu darifenacin og voru með ósjálfráða samdrætti í blöðru sýndu aukna rýmd blöðru, hækkaðan rúmmálsþröskuld fyrir óstöðuga samdrætti og minnkaða tíðni óstöðugra samdrátta í tæmivöðva blöðru.

Meðferð með Emselex í 7,5 mg og 15 mg skömmtum á sólarhring hefur verið rannsökuð í fjórum tvíblindum III. stigs, slembuðum, klínískum samanburðarrannsóknum hjá sjúklingum af báðum kynjum, með einkenni ofvirkrar blöðru. Eins og fram kemur í töflu 2 hér á eftir, sýndi greining á sameinuðum niðurstöðum úr 3 rannsóknanna á meðferð með bæði 7,5 mg og 15 mg af Emselex, tölfræðilega marktækan ávinning hvað varðar fyrsta endapunkt, þ.e. fækkun þvagleka, samanborið við lyfleysu.

Tafla 2: Greining á sameinuðum upplýsingum úr þremur III. stigs klínískum rannsóknum á 7,5 mg og 15 mg skömmtum af Emselex.

Skammtur

N

 

Fjöldi þvagleka á viku

 

95% CI

P gildi2

 

 

Upphafs-

Vika 12

Breyting frá

Mismunur

 

 

 

 

gildi

(miðgildi)

upphafsgildi

samanborið

 

 

 

 

(miðgildi)

 

(miðgildi)

við lyfleysu1

 

 

 

 

 

 

 

(miðgildi)

 

 

Emselex

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

7,5 mg

 

 

 

 

 

 

 

einu sinni á

 

 

 

 

 

 

 

sólarhring

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

15 mg einu

 

 

 

 

 

 

 

sinni á

 

 

 

 

 

 

 

sólarhring

 

 

 

 

 

 

 

Lyfleysa

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Hodges Lehmann mat: Miðgildi mismunar samanborið við lyfleysu hvað varðar breytingu frá upphafsgildi.

2 Lagskipt Wilcoxon próf fyrir mismun samanborið við lyfleysu.

7,5 mg og 15 mg skammtar af Emselex drógu marktækt úr bæði alvarleika og fjölda bráða þvagleka og fjölda þvagláta, samtímis því að auka marktækt meðalgildi þvagrúmmáls við hver þvaglát, miðað við upphafsgildi.

Emselex 7,5 mg og 15 mg tengdist tölfræðilega marktækum bata umfram lyfleysu hvað varðar suma þætti lífsgæða samkvæmt „Kings Health Questionnaire“, þ.á m. áhrif þvagleka, takmarkanir í daglegum störfum, félagslegar takmarkanir og mælikvarða á alvarleika.

Fyrir bæði 7,5 mg og 15 mg skammta var miðgildi hlutfallslegrar fækkunar á fjölda þvagleka í hverri viku, samanborið við upphafsgildi, sambærilegt fyrir bæði karla og konur. Sá mismunur sem fram kom hjá körlum, þegar borið er saman við lyfleysu, hvað varðar hlutfallslega og raunverulega fækkun þvagleka, var minni en hjá konum.

Áhrif meðferðar með 15 mg og 75 mg skömmtum, á QT/QTc bil voru metin í rannsókn hjá

179 heilbrigðum einstaklingum (44% voru karlar; 56% voru konur) á aldrinum 18 til 65 ára, í 6 daga (að jafnvægi). Ráðlagðir skammtar darifenacins og þaðan af stærri skammtar þess, leiddu ekki til aukinnar lengingar á QT/QTc bili miðað við upphafsgildi, samanborið við lyfleysu við hámarksútsetningu fyrir darifenacini.

5.2 Lyfjahvörf

Darifenacin umbrotnar fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2D6. Vegna erfðafræðilegs breytileika skortir um 7% hvíta kynstofnsins CYP2D6 ensímið og er sá hópur sagður hafa lítil umbrot. Nokkur prósent þýðisins eru með aukna þéttni CYP2D6 (hafa mjög hröð umbrot). Upplýsingarnar hér á eftir eiga við um þá sem eru með eðlilega CYP2D6 virkni (hafa hröð umbrot), nema annað sé tekið fram.

Frásog

Vegna mikilla umbrota við fyrstu umferð er aðgengi darifenacins um það bil 15% og 19% eftir 7,5 mg og 15 mg skammta, við jafnvægi. Hámarksþéttni í plasma næst um það bil 7 klst. eftir inntöku forðataflnanna og jafnvægi í plasmaþéttni hefur náðst á sjötta degi meðferðar. Þegar jafnvægi hefur náðst eru sveiflur milli hámarks- og lágmarksþéttni darifenacins óverulegar (PTF [peak-to-through fluctuations]: 0,87 fyrir 7,5 mg og 0,76 fyrir 15 mg) og þar með helst meðferðarþéttni í plasma milli skammta. Fæða hafði engin áhrif á lyfjahvörf darifenacins eftir endurtekna notkun forðataflnanna.

Dreifing

Darifenacin er fitusækinn basi sem er 98% bundinn við plasmaprótein (einkum alfa-1-sýruglýkó- prótein). Dreifingarrúmmál við jafnvægi (Vss) er áætlað 163 lítrar.

Umbrot

Darifenacin umbrotnar mjög mikið í lifur eftir inntöku.

Darifenacin umbrotnar umtalsvert fyrir tilstilli CYP3A4 og CYP2D6 í lifur og CYP3A4 í garnarvegg. Þrjár helstu umbrotaleiðirnar eru:

Einhýdroxýltenging á tvíhýdróbenzofuranhringnum. Rof tvíhýdróbenzofuranhringsins.

N-alkýlsvipting pyrrolidinköfnunarefnisins.

Upphafleg umbrotsefni eftir hýdroxýltengingu og N-alkýlsviptingu eru helstu umbrotsefnin í blóðrásinni en ekkert þeirra á svo nokkru nemi þátt í heildar klínískum áhrifum darifenacins.

Lyfjahvörf darifenacins við jafnvægi eru skammtaháð vegna mettunar CYP2D6 ensímsins.

Tvöföldun skammts darifenacins, úr 7,5 mg í 15 mg, leiddi til 150% aukningar á útsetningu við jafnvægi. Þessi skammtaháða afleiðing stafar líklega af mettun CYP2D6 miðlaðra umbrota, hugsanlega að viðbættum nokkurri mettun CYP3A4 miðlaðra umbrota í garnarvegg.

Útskilnaður

Eftir inntöku lausnar af 14C-darifenacini hjá heilbrigðum sjálfboðaliðum endurheimtust um 60% af geislavirkni í þvagi og um 40% í hægðum. Aðeins lítið hlutfall af útskildum skammti var á formi óumbreytts darifenacins (3%). Áætluð úthreinsun darifenacins er 40 lítrar/klst. Helmingunartími brotthvarfs darifenacins eftir langvarandi notkun er um það bil 13-19 klst.

Sérstakir sjúklingahópar

Kyn

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjúklingum benda til þess að útsetning fyrir darifenacini hafi verið 23% minni hjá körlum en konum (sjá kafla 5.1).

Aldraðir

Þýðisgreining á upplýsingum um lyfjahvörf hjá sjúklingum bentu til þess að úthreinsun hefði tilhneigingu til að minnka með hækkandi aldri (19% fyrir hvern áratug samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum í III. stigs rannsókn hjá sjúklingum á aldrinum 60-89 ára), sjá kafla 4.2.

Börn

Ekki hefur verið staðfest hvernig lyfjahvörf darifenacins eru hjá börnum.

Einstaklingar sem hafa lítil CYP2D6 umbrot

Umbrot darifenacins hjá þeim sem hafa lítil CYP2D6 umbrot (poor metabolisers) verða einkum fyrir tilstilli CYP3A4. Í einni rannsókn á lyfjahvörfum var útsetning við jafnvægi, hjá þeim sem hafa lítil umbrot, 164% og 99% hærri í meðferð með 7,5 mg og 15 mg einu sinni á sólarhring, talið í sömu röð. Hins vegar bendir þýðisgreining á lyfjahvörfum, samkvæmt upplýsingum úr III. stigs rannsókn, til þess að útsetning við jafnvægi sé að meðaltali 66% hærri hjá þeim sem hafa lítil umbrot, samanborið við þá sem hafa mikil umbrot. Útsetningarbilin hjá þessum tveimur hópum sköruðustu verulega (sjá kafla 4.2).

Skert nýrnastarfsemi

Lítil rannsókn sem gerð var hjá einstaklingum (n=24) með mismikið skerta nýrnastarfsemi (kreatínín- úthreinsun á bilinu 10 ml/mín. til 136 ml/mín.) sem fengu 15 mg af darifenacini einu sinni á sólarhring þar til jafnvægi hafði náðst, sýndi engin tengsl milli nýrnastarfsemi og úthreinsunar darifenacins (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf darifenacins voru rannsökuð hjá einstaklingum með vægt (Child Pugh A) eða í meðallagi (Child Pugh B) skerta lifrarstarfsemi sem fengu 15 mg af darifenacini einu sinni á sólarhring þar til jafnvægi hafði náðst. Væg skerðing lifrarstarfsemi hafði engin áhrif á lyfjahvörf darifenacins. Hins vegar hafði í meðallagi mikið skert lifrarstarfsemi áhrif á próteinbindingu darifenacins. Útsetning fyrir óbundnu darifenacini var talin vera 4,7 sinnum meiri hjá einstaklingum með í meðallagi skerta lifrarstarfsemi en hjá þeim sem voru með eðlilega lifrarstarfsemi (sjá kafla 4.2).

5.3 Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni og krabbameinsvaldandi áhrifum. Engin áhrif komu fram á frjósemi hjá karlkyns og kvenkyns rottum sem fengu meðferð með skömmtum til inntöku sem námu allt að

50 mg/kg/sólarhring (78 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn). Engin áhrif komu fram á kynfæri hjá karlkyns og kvenkyns hundum sem fengu meðferð í 1 ár með skömmtum til inntöku sem námu allt að 6 mg/kg/sólarhring (82 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn). Darifenacin hafði ekki vansköpunarvaldandi áhrif á fósturstigi hjá rottum við 50 mg/kg/sólarhring og kanínum við

30 mg/kg/sólarhring. Við skammtinn 50 mg/kg/sólarhring hjá rottum (59 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn) kom fram seinkun á

beinmyndun í spjaldhrygg (sacral vertebrae) og rófuliðum (caudal vertebrae). Við skammtinn

30 mg/kg/sólarhring hjá kanínum (28 falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn) komu fram eiturverkanir á móður og fóstur (aukin fósturlát eftir bólfestu

í legi og fækkun lífvænlegra fóstra í hverju goti). Í rannsóknum á rottum, um og eftir got, sást gotnauð, aukinn fósturdauði í legi og eiturverkanir á þroska eftir got (líkamsþyngd unga og kennileiti þroska)

við útsetningu sem var allt að 11-falt AUC0-24klst. fyrir plasmaþéttni óbundins lyfs við ráðlagða hámarksskammta fyrir menn.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni:

Kalsíumhýdrógenfosfat, vatnsfrítt

Hýprómellósa

Magnesíumsterat

Filmuhúð:

Pólýetýlenglýkól

Hýprómellósa

Talkúm

Títantvíoxíð (E171)

Gult járnoxíð (E172)

Rautt járnoxíð (E172)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

3 ár.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið þynnurnar í ytri umbúðum til varnar gegn ljósi.

6.5 Gerð íláts og innihald

Gegnsæjar PVC/CTFE/álþynnur eða PVC/PVDC/álþynnur í öskjum sem innihalda 7, 14, 28, 49, 56 eða 98 töflur í stakpakkningum eða í fjölpakkningum sem innihalda 140 (10x14) töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Engin sérstök fyrirmæli.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Lúxemborg.

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 22.10.2004.

Dagsetning síðustu endurnýjunar markaðsleyfis: 22.10.2009.

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um þetta lyf eru birtar á heimasíðu Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf