Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emtriva (emtricitabine) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05AF09

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEmtriva
ATC-kóðiJ05AF09
Efniemtricitabine
FramleiðandiGilead Sciences International Limited

1.HEITI LYFS

Emtriva 200 mg hörð hylki.

2.INNIHALDSLÝSING

Hvert hart hylki inniheldur 200 mg af emtrícítabíni.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Hylki, hart.

Hvert hylki hefur hvítan ógagnsæjan bol með ljósblárri ógagnsærri hettu, 19,4 mm x 6,9 mm að stærð. Á hvert hylki er prentað „200 mg“ á hettuna og „GILEAD“ og [kennimark Gilead] á bolinn með svörtu bleki.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Notkun Emtriva er ætluð samhliða öðrum andretróveirulyfjum til meðferðar á einstaklingum, fullorðnum og börnum, 4 mánaða og eldri, sem sýktir eru af HIV-1.

Ábending þessi byggir á rannsóknum bæði á sjúklingum sem hafa ekki fyrr fengið meðferð og meðferðarreyndum sjúklingum þar sem stöðug stjórn hefur náðst á veirufjölda. Engin reynsla er af notkun Emtriva hjá sjúklingum þar sem núverandi meðferð er að bregðast eða margar meðferðir hafa brugðist (sjá kafla 5.1).

Þegar verið er að velja nýja meðferðaráætlun fyrir sjúklinga þar sem meðferð gegn retróveirum hefur brugðist skal huga vel að mynstri stökkbreytinga sem tengist mismunandi lyfjum og meðferðarsögu hvers sjúklings fyrir sig. Þegar því verður komið við, gæti verið við hæfi að rannsaka lyfjanæmi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðhöndlun HIV sýkingar.

Skammtar

Emtriva 200 mg hörð hylki má taka með eða án matar.

Fullorðnir: Ráðlagður skammtur af Emtriva er eitt 200 mg hart hylki til inntöku einu sinni á dag.

Ef sjúklingur tekur ekki skammt af Emtriva en innan við 12 klst. hafa liðið frá þeim tíma þegar skammturinn er venjulega tekinn, skal sjúklingurinn taka Emtriva með eða án matar eins fljótt og auðið er og halda áfram eðlilegri skammtaáætlun. Ef meira en 12 klst. hafa liðið síðan sjúklingur átti að taka skammtinn af Emtriva og nánast er komið að næsta skammti skal sjúklingur ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur halda áfram venjulegri skammtaáætlun.

Ef sjúklingurinn kastar upp innan 1 klst. eftir töku Emtriva, skal taka annan skammt. Ef sjúklingurinn kastar upp meira en 1 klst. eftir töku Emtriva þarf hann ekki að taka annan skammt.

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Engin gögn liggja fyrir um öryggi og virkni hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Hins vegar ætti ekki að vera þörf á að aðlaga þann skammt sem ráðlagður er fyrir fullorðna nema vísbendingar liggi fyrir um skerta nýrnastarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi: Emtrícítabín skilst út um nýru og marktæk aukning var á útsetningu fyrir emtrícítabíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Aðlaga þarf skammta eða bil milli þeirra hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín (sjá kafla 4.4).

Í töflu 1 sem hér fer á eftir eru leiðbeiningar um aðlögun á bili milli skammta þegar notuð eru 200 mg hörð hylki eftir því hversu alvarleg skerðing er á nýrnastarfsemi.Ekki hefur verið lagt klínískt mat á áhrif þess á öryggi og virkni að breyta bili milli skammta í 72 eða 96 klst. hjá sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. Því skal hafa náið eftirlit með klínískri svörun við meðferð og nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Einnig er unnt að meðhöndla sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, þannig að þeir fái minni dagskammt af emtrícítabíni. Vinsamlegast leitið upplýsinga í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn.

Tafla 1: Bil milli skammta þegar notuð eru 200 mg hörð hylki, aðlöguð eftir kreatínínúthreinsun

 

Kreatínínúthreinsun (CLcr) (ml/mín)

 

≥ 30

15-29

< 15 (starfrænt

 

 

 

nýrnaleysi (functionally

 

 

 

anephric), þörf á

 

 

 

blóðskilun)*

Ráðlagt bil milli

Eitt 200 mg hart hylki

Eitt 200 mg hart hylki á

Eitt 200 mg hart hylki á

skammta fyrir

á 24 klst. fresti

72 klst. fresti

96 klst. fresti

200 mg hörð hylki

 

 

 

* Gert er ráð fyrir þriggja klst. blóðskilunarlotu þrisvar í viku sem hefst að minnsta kosti 12 klst. eftir að gefinn var síðasti skammtur af emtrícítabíni.

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi (End Stage Renal Disease, ESRD), sem meðhöndlaðir eru með öðrum tegundum skilunar á borð við stöðuga kviðskilun, hafa ekki verið rannsakaðir og ekki er unnt að gefa ráðleggingar um skammta.

Skert lifrarstarfsemi: Engin gögn liggja fyrir sem unnt er að leggja til grundvallar við skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi. Sé hins vegar tekið mið af því hversu smávægilegt umbrot emtrícítabíns er og því að brotthvarf fer fram um nýru er ólíklegt að aðlaga þurfi skammta fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Ef hætt er að gefa Emtriva sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV skal hafa náið eftirlit með þessum sjúklingum til að leita vísbendinga um versnun lifrarbólgu (sjá kafla 4.4).

Börn: Ráðlagður skammtur af Emtriva fyrir börn, 4 mánaða og eldri, og unglinga, allt að 18 ára, sem eru a.m.k. 33 kg að þyngd sem geta kyngt hörðum hylkjum er eitt 200 mg hart hylki til inntöku einu sinni á dag.

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi virkni og einungis mjög takmörkuð gögn varðandi öryggi emtrícítabíns hjá ungbörnum yngri en 4 mánaða. Þess vegna er ekki mælt með notkun Emtriva fyrir ungbörn yngri en 4 mánaða (lyfjahvarfaupplýsingar fyrir þennan aldurshóp, sjá kafla 5.2).

Engin gögn liggja fyrir sem unnt er að leggja til grundvallar við skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga á barnsaldri með skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjagjöf

Emtriva 200 mg hörð hylki eru til inntöku einu sinni á dag, með eða án matar.

Emtriva fæst einnig sem 10 mg/ml mixtúra, lausn, til nota fyrir ungbörn 4 mánaða og eldri, börn og sjúklinga sem ekki geta kyngt hörðum hylkjum og sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi. Vinsamlegast leitið upplýsinga í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn. Vegna mismunar á aðgengi emtrícítabíns í formi harðra hylkja og mixtúru, lausnar, ættu 240 mg af emtrícítabíni gefin sem mixtúra, lausn, að ná svipuðum plasmagildum og í ljós hafa komið eftir gjöf eins 200 mg harðs hylkis af emtrícítabíni (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Emtrícítabín er ekki ráðlagt sem einlyfja meðferð við HIV sýkingu. Nota verður það samhliða öðrum andretróveirulyfjum. Vinsamlegast leitið einnig upplýsinga í viðkomandi Samantektum á eiginleikum lyfs fyrir hin andretróveirulyfin sem notuð eru við samsetta meðferð.

Samhliða lyfjagjöf með öðrum lyfjum

Ekki skal taka Emtriva með neinum öðrum lyfjum sem innihalda emtrícítabín eða lyfjum sem innihalda lamívúdín.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem fá emtrícítabín, eða hverja aðra meðferð gegn retróveirum sem er, geta haldið áfram að fá tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar, og því ættu þeir að vera stöðugt undir nánu eftirliti lækna sem reynslu hafa af meðferð sjúklinga með HIV-tengda sjúkdóma.

HIV smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Nýrnastarfsemi

Brotthvarf emtrícítabíns fer aðallega fram um nýru með gauklasíun og virkri pípluseytingu. Útsetning fyrir emtrícítabíni getur aukist til muna hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín) sem fá 200 mg/dag af emtrícítabíni í formi harðra hylkja eða

240 mg/dag í formi mixtúru, lausnar. Því þarf annað hvort að aðlaga bil milli skammta (þegar notuð eru Emtriva 200 mg hörð hylki) eða minnka dagskammtinn af emtrícítabíni (með því að nota Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn) hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. Öryggi og virkni lyfsins þegar það er gefið samkvæmt leiðbeiningum um aðlögun á bili milli skammta sem er að finna í 4.2 byggist á lyfjahvarfaupplýsingum við notkun stakskammts og líkanagerð, en hefur ekki verið metið klínískt. Því þarf að fylgjast vandlega með klínískri svörun við meðferð og nýrnastarfsemi hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með emtrícítabíni með lengdu bili milli skammta (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Gæta skal varúðar þegar emtrícítabín er gefið samhliða lyfjum sem hverfa brott úr líkamanum með virkri pípluseytingu þar sem slík samhliða gjöf getur leitt til þess að styrkur annað hvort emtrícítabíns eða lyfsins sem gefið er samhliða aukist í sermi vegna samkeppni um brotthvarfsleiðina (sjá kafla 4.5).

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra

leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Lifrarstarfsemi

Sjúklingar sem fyrir hafa starfstruflun í lifur, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu, hafa aukna tíðni afbrigðilegrar lifrarstarfsemi við samsetta meðferð gegn retróveirum (CART, combination antiretroviral therapy) og hafa skal eftirlit með þeim í samræmi við hefðbundna starfshætti. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem meðhöndlaðir eru með CART eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar, og hugsanlega banvænar, aukaverkanir á lifur. Ef samhliða er gefin andveirumeðferð gegn lifrarbólgu B eða C, skal einnig leita upplýsinga í viðeigandi Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf.

Ef vísbendingar eru um versnun lifrarsjúkdómsins hjá slíkum sjúklingum verður að íhuga að rjúfa eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem samhliða eru sýktir af lifrarbólgu B veiru (HBV)

Emtrícítabín er virkt in vitro gegn HBV. Hins vegar liggja fyrir takmörkuð gögn um virkni og öryggi emtrícítabíns (sem 200 mg hart hylki einu sinni á dag) hjá sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HIV og HBV. Notkun á emtrícítabíni hjá sjúklingum með langvinna HBV sýkingu framkallar sama stökkbreytingamynstur í YMDD mótífinu og sést við meðferð með lamívúdíni. YMDD stökkbreytingin hefur í för með sér þol bæði gegn emtrícítabíni og lamívúdíni.

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HIV og HBV, bæði með klínísku eftirliti og rannsóknum, í að minnsta kosti nokkra mánuði eftir að meðferð með emtrícítabíni lýkur til að leita vísbendinga um versnun lifrarbólgu. Slík versnun hefur sést eftir að meðferð með emtrícítabíni hefur verið hætt hjá sjúklingum sem sýktir eru af HBV án samhliða sýkingar af HIV. Þessi versnun hefur aðallega greinst af auknum gildum alanínamínótransferasa (ALT) í sermi ásamt því að

HBV DNA hefur komið fram á ný. Hjá sumum þessara sjúklinga tengdist endurvirkjun HBV alvarlegri lifrarsjúkdómi, svo sem lifrarsjúkdómi með lifrarbilun (decompensation). Ekki eru nægar vísbendingar fyrir hendi til að ákvarða hvort það hefur áhrif á gang lifrarbólgu, sem versnaði eftir að meðferð var hætt, að hefja notkun emtrícítabíns á ný. Hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm eða skorpulifur er ekki mælt með að meðferð sé hætt þar sem versnun lifrarbólgu eftir að meðferð lýkur gæti leitt til lifrarbilunar.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á þær ráðleggingar sem nú eru gefnar hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að CART er hafin. Dæmin sem um ræðir eru meðal annars sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað CART í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Aldraðir

Emtriva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Þar sem líkur á skertri nýrnastarfsemi eru meiri hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þegar Emtriva er gefið öldruðum.

Börn

Í viðbót við aukaverkanir sem komu fram hjá fullorðnum komu blóðleysi og litabreytingar á húð oftar fyrir í klínískum rannsóknum þar sem um var að ræða HIV sýkt börn (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

In vitro hamlaði emtrícítabín ekki umbroti sem verður fyrir milligöngu einhverra eftirtalinna CYP450 samsætuensíma: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, og 3A4. Emtrícítabín hamlaði ekki ensíminu sem sér um glúkúronsamtengingu. Miðað við niðurstöður þessara tilrauna in vitro og þekktar brotthvarfsleiðir emtrícítabíns, er möguleikinn á milliverkunum með milligöngu CYP450 milli emtrícítabíns og annarra lyfja lítill.

Engar klínískt marktækar milliverkanir koma fram þegar emtrícítabín er gefið samhliða indínavíri, zídóvúdíni, stavúdíni, famcíklóvíri eða tenófóvír dísóproxíl fúmarati.

Emtrícítabín skilst aðallega út með gauklasíun og virkri pípluseytingu. Að frátöldu famcíklóvíri og tenófóvír dísoproxíl fúmarati, hefur ekki verið lagt mat á áhrif þess að gefa emtrícítabín samhliða lyfjum sem skilin eru út um nýru, eða öðrum lyfjum sem vitað er að hafi áhrif á nýrnastarfsemi. Samhliða gjöf emtrícítabíns og lyfja sem hverfa brott úr líkamanum með virkri pípluseytingu getur leitt til þess að styrkur annað hvort emtrícítabíns eða lyfsins sem gefið er samhliða aukist í sermi vegna samkeppni um brotthvarfsleiðina.

Engin klínísk reynsla liggur enn fyrir um samhliða gjöf cýtidínhliðstæðna. Því er enn sem komið er ekki unnt að mæla með notkun emtrícítabíns samhliða lamívúdíni við meðferð HIV sýkingar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Allnokkrar upplýsingar liggja fyrir um notkun lyfsins á meðgöngu (300-1.000 þunganir) og þær benda til þess að emtrícítabín valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura. Dýrarannsóknir benda ekki til eiturverkana á æxlun. Íhuga má notkun emtrícítabíns á meðgöngu ef nauðsyn krefur.

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að emtrícítabín skilst út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar um áhrif emtrícítabíns á börn sem eru á brjósti. Þar af leiðandi eiga konur með barn á brjósti ekki að nota Emtriva.

Almennt er ekki undir nokkrum kringumstæðum mælt með brjóstagjöf HIV-smitaðra mæðra, til að koma í veg fyrir að barnið smitist.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif emtrícítabíns á menn. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa emtrícítabíns á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal upplýsa sjúklinga um að greint hefur verið frá tilvikum um sundl meðan á meðferð með emtrícítabíni stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggismynstrum

Í klínískum rannsóknum á HIV sýktum fullorðnum voru algengustu aukaverkanirnar vegna emtrícítabíns niðurgangur, (14,0%), höfuðverkur (10,2%), aukinn kreatínkínasi (10,2%) og ógleði (10,0%). Í viðbót við aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá fullorðnum komu blóðleysi (9,5%) og litabreytingar á húð (31,8%) oftar fyrir í klínískum rannsóknum þar sem um var að ræða HIV sýkt börn.

Þegar Emtriva meðferð er hætt hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og lifrarbólgu B veiru getur slíkt tengst alvarlegri og bráðri versnun lifrarbólgu (sjá kafla 4.4).

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Mat á aukaverkunum í gögnum úr klínískri rannsókn byggir á reynslu í þremur rannsóknum á fullorðnum (n = 1.479) og þremur rannsóknum á börnum (n = 169). Í rannsóknunum á fullorðnum fengu 1.039 sjúklingar sem höfðu ekki fengið fyrri meðferð og 440 meðferðarreyndir sjúklingar emtrícítabín (n = 814) eða lyf til samanburðar (n = 665) í 48 vikur, samhliða öðrum andretróveirulyfjum.

Þær aukaverkanir sem taldar voru (að minnsta kosti hugsanlega) tengdar meðferð hjá fullorðnum í klínískri rannsókn og í kjölfar markaðssetningar eru taldar upp hér á eftir í töflu 2, skipt í flokka eftir líffærakerfum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Aukaverkanir eru skilgreindar eftir tíðni sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) eða sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Tafla 2: Tafla með samantekt á aukaverkunum tengdum emtrícítabíni, byggt á reynslu af klínískri rannsókn og í kjölfar markaðssetningar

Tíðni

Emtrícítabín

Blóð og eitlar:

 

Algengar:

daufkyrningafæð

Sjaldgæfar:

blóðleysi2

Ónæmiskerfi:

 

Algengar:

ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring:

 

Algengar:

þríglýseríðahækkun í blóði, blóðsykurshækkun

Geðræn vandamál:

 

Algengar:

svefnleysi, óeðlilegir draumar

Taugakerfi:

 

Mjög algengar:

höfuðverkur

Algengar:

sundl

Meltingarfæri:

 

Mjög algengar:

niðurgangur, ógleði

Algengar:

aukinn amýlasi þ.m.t. aukinn brisamýlasi, aukinn lípasi í sermi, uppköst,

 

kviðverkir, meltingartruflanir

Tíðni

Emtrícítabín

Lifur og gall:

 

Algengar:

aukinn aspartatamínótransferasi (AST) í sermi og/eða aukinn

 

alanínamínótransferasi (ALT) í sermi, gallrauðahækkun í blóði

Húð og undirhúð:

 

Algengar:

blöðruútbrot (vesicobullous rash), graftarbóluútbrot, dröfnuörðuútbrot

 

(maculopapular rash), útbrot, kláði, ofsakláði, litabreytingar á húð

 

(litaraukning)1,2

Sjaldgæfar:

ofsabjúgur3

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

Mjög algengar:

aukinn kreatínkínasi

Almennar aukaverkanir

og aukaverkanir á íkomustað:

Algengar:

verkir, þróttleysi

1Sjá frekari upplýsingar í kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum.

2Blóðleysi var algengt og litabreytingar á húð (litaraukning) voru mjög algengar þegar emtrícítabín var gefið börnum (sjá kafla 4.8, Börn).

3Þessarar aukaverkunar sem kom fram við öryggiseftirlit í kjölfar markaðssetningar varð ekki vart í slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum á emtrícítabíni hjá fullorðnum eða í klínískum HIV rannsóknum á emtrícítabíni hjá börnum. Tíðniflokkurinn „sjaldgæfar“ var áætlaður samkvæmt tölfræðilegum útreikningi, byggt á heildarfjölda sjúklinga sem fengu emtrícítabín í þessum klínísku rannsóknum (n = 1.563).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Litabreytingar á húð (litaraukning): Litabreytingar á húð sem koma fram sem oflitun, einkum á lófum og/eða iljum, voru yfirleitt vægar, án einkenna og höfðu lítið klínískt mikilvægi. Verkunarhátturinn er ekki þekktur.

Efnaskiptabreytur: Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Beindrep: Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun CART í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn

Mat á aukaverkunum í gögnum úr klínískri rannsókn byggir á reynslu í þremur rannsóknunum á börnum (n = 169) þar sem HIV sýktir sjúklingar sem höfðu ekki fengið fyrri meðferð (n = 123) og meðferðarreyndir (n = 46) á aldrinum 4 mánaða til 18 ára voru meðhöndlaðir með emtrícítabíni samhliða öðrum andretróveirulyfjum.

Í viðbót við aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá fullorðnum (sjá kafla 4.8, Tafla með samantekt á aukaverkunum) komu eftirfarandi aukaverkanir oftar fram hjá börnum: blóðleysi var algengt (9,5%) og litabreytingar á húð (litaraukning) voru mjög algengar (31,8%) hjá börnum.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Emtriva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Þar sem líkur á skertri nýrnastarfsemi eru meiri hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þegar Emtriva er gefið öldruðum (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Emtrícítabín skilst út um nýru og marktæk aukning var á útsetningu fyrir emtrícítabíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Aðlaga þarf skammta eða bil milli þeirra hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2).

Sjúklingar samhliða sýktir af HIV/lifrarbólgu B veiru: Mynstur aukaverkana hjá sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HBV er svipað og það sem komið hefur í ljós hjá sjúklingum sem sýktir eru af HIV án samhliða sýkingar með HBV. Eins og búast má við hjá þessum sjúklingahópi voru hins vegar aukningar á AST og ALT algengari en í hópi HIV-sýktra sjúklinga almennt.

Versnun lifrarbólgu eftir að meðferð var hætt: Hjá HIV sýktum sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HBV kann lifrarbólga að versna eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Gjöf allt að 1.200 mg af emtrícítabíni hefur verið tengd þeim aukaverkunum sem taldar voru upp hér að framan (sjá kafla 4.8).

Í ofskömmtunartilvikum skal fylgjast vel með teiknum um eiturverkanir hjá sjúklingnum og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem þörf krefur.

Unnt er að fjarlægja allt að 30% af skammtinum af emtrícítabíni með blóðskilun. Ekki er vitað hvort unnt er að fjarlægja emtrícítabín með kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Núkleósíða og núkleótíða bakritahemlar, ATC flokkur: J05AF09

Verkunarháttur og lyfhrif

Emtrícítabín er samtengd núkleósíðhliðstæða cýtidíns með virkni sem er sértæk fyrir alnæmisveiru (HIV-1 og HIV-2) og lifrarbólgu B veiru (HBV).

Emtrícítabín fosfórast fyrir tilstilli frumuensíma í emtrícítabín 5'-þrífosfat sem er algjör hemill á HIV-1 bakrita og leiðir þannig til stöðvunar á lengingu DNA keðjunnar (chain termination). Emtrícítabín er veikur hemill á DNA-pólýmerasa α, β og ε og hvatbera-DNA-pólýmerasa γ spendýra.

Emtrícítabín reyndist ekki hafa frumueitrandi áhrif á einkjarna blóðfrumur (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC), staðfestar frumulínur eitilfrumna og smá- og stórátfrumna eða forverafrumur beinmergs in vitro. Engar vísbendingar voru um eiturverkanir á hvatbera in vitro eða in vivo.

Andveiruvirkni in vitro: 50% blokkunarstyrkur (IC50) emtrícítabíns gegn HIV-1 veirum, einangruðum á rannsóknarstofu og klínískt, var á bilinu 0,0013 til 0,5 µmol/l. Í samsettum rannsóknum með emtrícítabíni og próteasahemlum, núkleósíð- og núkleótíðhliðstæða HIV-bakritahemla, sem og bakritahemlum sem ekki eru núkleósíðhliðstæður, komu í ljós samleggjandi til samverkandi áhrif. Flestar slíkar samsetningar hafa ekki verið rannsakaðar á mönnum.

Þegar könnuð var virkni gegn rannsóknarstofustofnum af HBV var 50% blokkunarstyrkur (IC50) emtrícítabíns á bilinu 0,01 til 0,04 µmol/l.

Ónæmi: Ónæmi HIV-1 veira gegn emtrícítabíni þróast sem afleiðing af breytingum við tákna 184 sem valda því að metíónín breytist í valín (einnig hefur greinst ísóleucín milliefni) í HIV-bakrita. Þessi HIV-1 stökkbreyting sást in vitro og hjá HIV-1 sýktum sjúklingum.

Veirur með ónæmi gegn emtrícítabíni höfðu krossónæmi gegn lamívúdíni, en viðhéldu næmi sínu gagnvart öðrum núkleósíða bakritahemlum (NRTI) (zídóvúdíni, stavúdíni, tenófóvíri, abacavíri og dídanósíni), öllum bakritahemlum sem ekki voru núkleósíð (NNRTI) og öllum próteasahemlum (PI). Veirur með ónæmi gegn zídóvúdíni, dídanósíni og NNRTI lyfjum viðhéldu næmi sínu gagnvart emtrícítabíni (IC50=0,002 µmol/l til 0,08 µmol/l).

Verkun og öryggi

Þegar emtrícítabín er gefið samhliða öðrum andretróveirulyfjum, þ.m.t. núkleósíðhliðstæðum, ekki núkleósíðhliðstæðum og próteasahemlum, hefur það reynst virkt sem meðferð gegn HIV sýkingu hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið fyrri meðferð og meðferðarreyndum sjúklingum þar sem stöðug stjórn hefur náðst á veirufjölda. Engin reynsla er af notkun emtrícítabíns hjá sjúklingum þar sem núverandi meðferð er að bregðast eða margar meðferðir hafa brugðist.

Hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið fyrri meðferð gegn retróveirum reyndist emtrícítabín marktækt áhrifaríkara en stavúdín þegar lyfin voru hvort um sig tekin samhliða dídanósíni og efavírenzi í 48 vikna meðferð. Svipgerðargreining sýndi engar marktækar breytingar á næmi gegn emtrícítabíni nema í tilvikum þar sem M184V/I stökkbreytingin hafði komið fram.

Hjá meðferðarreyndum fullorðnum sjúklingum þar sem náðst hafði að halda veirufjölda stöðugum reyndist emtrícítabín, samhliða núkleósíða bakritahemli (NRTI) (annað hvort stavúdíni eða zídóvúdíni) og próteasahemli (PI) eða bakritahemli sem ekki var núkleósíð (NNRTI), engu síðra en lamívúdín hvað varðar hlutfall þeirra sem sýndu svörun (< 400 eintök/ml) á 48 vikum (77% emtrícítabín, 82% lamívúdín). Í annarri rannsókn voru auk þess meðferðarreyndir sjúklingar, sem fengu stöðuga mjög virka meðferð gegn retróveirum (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) sem byggðist á próteasahemlum (PI), valdir af handahófi í hóp sem fylgdi meðferðaráætlun þar sem gefið var emtrícítabín einu sinni á dag eða hóp sem hélt áfram í PI-HAART meðferðaráætluninni. Eftir 48 vikna meðferð kom í ljós að hjá þeim sem fengu emtrícítabín var sambærilegt hlutfall sjúklinga með HIV RNA < 400 eintök/ml (94% emtrícítabín á móti 92%) og hærra hlutfall sjúklinga með

HIV RNA < 50 eintök/ml (95% emtrícítabín á móti 87%) miðað við þá sjúklinga sem héldu áfram á PI-HAART meðferðaráætluninni.

Börn

Hjá ungbörnum og börnum eldri en 4 mánaða náði meirihluti sjúklinga að bæla alveg eða viðhalda algerri bælingu á HIV-1 RNA í plasma í 48 vikur (89% náðu að komast í ≤ 400 eintök/ml og 77% í ≤ 50 eintök/ml).

Engin klínísk reynsla er af notkun emtrícítabíns hjá ungbörnum yngri en 4 mánaða.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Emtrícítabín frásogast fljótt og í miklum mæli eftir inntöku og hámarksstyrkur í plasma næst

1 til 2 klst. eftir skammtagjöf. Hjá 20 HIV sýktum einstaklingum sem fengu 200 mg emtrícítabín daglega í formi harðra hylkja voru hámarksstyrkur emtrícítabíns í plasma í stöðugu ástandi (Cmax) 1,8±0,7 µg/ml, lágmarksstyrkur (Cmin) 0,09±0,7 µg/ml og flatarmál undir blóðþéttniferli á 24 klst. skammtabili (AUC) 10,0±3,1 µg·klst./ml. Lágmarksstyrkur í plasma í stöðugu ástandi var um það bil fjórfalt hærri en IC90 gildi in vitro hvað varðar virkni gegn HIV.

Áætlað var að heildaraðgengi emtrícítabíns úr Emtriva 200 mg hörðum hylkjum væri 93%, og að heildaraðgengi þess væri 75% úr Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn.

Í forkönnun hjá börnum og endanlegri jafngildiskönnun hjá fullorðnum reyndist Emtriva 10 mg/ml mixtúra, lausn, hafa u.þ.b. 80% af aðgengi Emtriva 200 mg harðra hylkja. Ástæðan fyrir þessum mismun er óljós. Vegna þessa mismunar á aðgengi ættu 240 mg emtrícítabín gefin sem mixtúra, lausn, að ná svipuðum plasmagildum og sést hafa eftir gjöf eins 200 mg harðs hylkis af emtrícítabíni. Því

mega börn sem eru a.m.k. 33 kg að þyngd taka annað hvort eitt 200 mg hart hylki á dag eða mixtúruna, lausn, allt að hámarksskammti sem nemur 240 mg (24 ml) einu sinni á dag.

Engin áhrif urðu á almenna útsetningu fyrir emtrícítabíni (AUC0-∞) af því að gefa Emtriva 200 mg hörð hylki með fituríkri máltíð eða gefa Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, með fitusnauðri eða fituríkri máltíð; því má gefa Emtriva 200 mg hörð hylki og Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, með eða án matar.

Dreifing

Binding emtrícítabíns in vitro við plasmaprótein manna var < 4% og óháð styrk á bilinu

0,02-200 µg/ml. Meðalhlutfall styrks í plasma miðað við blóð var u.þ.b. 1,0 og meðalhlutfall styrks í sæði miðað við plasma var u.þ.b. 4,0.

Dreifingarrúmmál eftir inndælingu emtrícítabíns í bláæð var 1,4±0,3 l/kg, sem bendir til þess að emtrícítabín dreifist víða um líkamann bæði í innanfrumu- og utanfrumuvökvahólfum.

Umbrot

Umbrot emtrícítabíns er takmarkað. Umbrot emtrícítabíns felur meðal annars í sér oxun thíólhlutans sem gefur af sér 3'-súlfoxíð díastereómera (u.þ.b. 9% skammtsins) og tengingu við glúkúronsýru sem gefur af sér 2'-O-glúkúróníð (u.þ.b. 4% skammtsins).

Emtrícítabín hamlaði ekki lyfjaumbroti in vitro sem verður fyrir milligöngu eftirtalinna CYP450 samsætuensíma manna: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, og 3A4.

Emtrícítabín hafði heldur ekki hamlandi áhrif á úrídín-5'-dífosfóglúkúrónýl transferasa, ensímið sem annast glúkúronsamtengingu.

Brotthvarf

Emtrícítabín skilst aðallega út um nýru og skammturinn endurheimtist allur í þvagi (u.þ.b. 86%) og saur (u.þ.b. 14%). Þrettán prósent af skammtinum af emtrícítabíni endurheimtist í þvagi sem þrjú umbrotsefni. Úthreinsun emtrícítabíns úr líkamanum var að meðaltali 307 ml/mín (4,03 ml/mín/kg). Eftir inntöku var helmingunartími brotthvarfs emtrícítabíns u.þ.b. 10 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf emtrícítabíns eru í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 25-200 mg eftir staka eða endurtekna gjöf.

Lyfjahvörf innan frumu: Í klínískri rannsókn var helmingunartími emtrícítabín-þrífosfats innan frumu í einkjarna blóðfrumum 39 klst. Þrífosfatgildi innan frumu jukust með stækkandi skömmtum, en héldust stöðug eftir að komið var upp í 200 mg skammta eða meira (plateau).

Fullorðnir með skerta nýrnastarfsemi

Lyfjahvarfabreytur voru ákvarðaðar eftir að einn skammtur af 200 mg hörðum hylkjum af emtrícítabíni var gefinn 30 sjúklingum sem ekki voru sýktir af HIV en voru haldnir mismunandi stigum skerðingar á nýrnastarfsemi. Einstaklingar voru flokkaðir miðað við grunngildi kreatínínúthreinsunar (> 80 ml/mín taldist eðlileg starfsemi; 50-80 ml/mín taldist væg nýrnaskerðing; 30-49 ml/mín taldist miðlungsskerðing; < 30 ml/mín taldist alvarleg skerðing; < 15 ml/mín taldist starfrænt nýrnaleysi (functionally anephric) með nauðsyn á blóðskilun).

Almenn útsetning fyrir emtrícítabíni í líkamanum (meðaltal ± staðalfrávik) jókst úr 11,8±2,9 µg·klst./ml hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi í 19,9±1,1, 25,0±5,7 og

34,0±2,1 µg·klst./ml hjá sjúklingum með væga, miðlungs eða alvarlega nýrnaskerðingu, eftir því sem við á.

Hjá sjúklingum í blóðskilun með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) endurheimtust u.þ.b. 30% af skammtinum af emtrícítabíni í skilunarvökva á 3 klst. blóðskilunartíma sem hafði hafist innan 1,5 klst.

frá því að skammturinn af emtrícítabíni var gefinn (hraði blóðflæðis 400 ml/mín og hraði skilunarvökvaflæðis u.þ.b. 600 ml/mín).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf emtrícítabíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum sem ekki eru sýktir af HBV og haldnir eru lifrarskerðingu á mismunandi stigum. Almennt má segja að lyfjahvörf emtrícítabíns hjá HBVsýktum einstaklingum hafi verið svipuð þeim sem sjást hjá heilbrigðum einstaklingum og HIV sýktum einstaklingum.

Aldur

Lyfjahvarfaupplýsingar liggja ekki fyrir um aldraða (eldri en 65 ára).

Kyn

Þó að meðal-Cmax og Cmin hafi verið u.þ.b. 20% hærra og meðal-AUC hafi verið 16% hærra hjá konum en hjá körlum, var þessi mismunur ekki talinn klínískt marktækur.

Þjóðerni

Ekki hefur komið í ljós klínískt mikilvægur mismunur á lyfjahvörfum sem rekja má til þjóðernis.

Börn

Almennt má segja að lyfjahvörf emtrícítabíns hjá ungbörnum, börnum og unglingum (á aldrinum 4 mánaða og upp í 18 ára) séu svipuð og sést hjá fullorðnum.

Meðal-AUC hjá 77 ungbörnum, börnum og unglingum sem fengu 6 mg/kg emtrícítabín einu sinni á dag sem mixtúru, lausn, eða 200 mg emtrícítabín sem hörð hylki einu sinni á dag, var svipað og meðal-AUC sem nam 10,0 µg·klst./ml hjá 20 fullorðnum sem fengu 200 mg hörð hylki einu sinni á dag.

Í opinni rannsókn án samanburðar fengust lyfjahvarfaupplýsingar hjá 20 nýburum sem áttu HIV sýktar mæður sem fengu tvo 4 daga kúra af emtrícítabín mixtúru, lausn, frá byrjun fyrstu viku eftir fæðingu fram til 3 mánaða aldurs af skammtinum 3 mg/kg einu sinni á dag. Þessi skammtur er helmingur af skammti sem samþykktur var fyrir ungbörn 4 mánaða og eldri (6 mg/kg). Greinileg heildarlíkamsúthreinsun við stöðugt ástand (CL/F) jókst eftir aldri á þessu 3 mánaða tímabili með samsvarandi lækkun AUC. Útsetning fyrir emtrícítabíni í plasma (AUC) hjá ungbörnum allt að

3 mánaða að aldri sem fengu 3 mg/kg af emtrícítabíni einu sinni á dag var svipuð því sem kom fram við 6 mg/kg skammt sem gefinn var fullorðnum sem sýktir eru af HIV og börnum 4 mánaða og eldri daglega.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar um emtrícítabín benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Innihald hylkis Krospóvídon Magnesíumsterat (E572)

Örkristallaður sellulósi (E460) Póvídon (E1201)

Hylkisskel

Gelatín

Indígótín (E132)

Títantvíoxíð (E171)

Prentblek sem inniheldur

Svart járnoxíð (E172)

Shellac (E904)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Lyfjaglas úr háþéttnipólýetýleni (HDPE) með barnaöryggisloki úr pólýprópýleni sem inniheldur 30 hörð hylki.

Þynnupakkningar úr pólýklórótríflúoretýleni (PCTFE)/pólýetýleni (PE)/pólývínýlklóríði (PVC)/áli. Hver þynnupakkning inniheldur 30 hörð hylki.

Pakkningastærð: 30 hörð hylki.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/261/001

EU/1/03/261/002

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 24. október 2003

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is.

1.HEITI LYFS

Emtriva 10 mg/ml mixtúra, lausn.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver ml af Emtriva mixtúru, lausn, inniheldur 10 mg af emtrícítabíni.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver skammtur (24 ml) inniheldur 36 mg metýlparahýdroxýbensóat (E218), 3,6 mg própýlparahýdroxýbensóat (E216), 1,2 mg sunset yellow (E110) og natríuminnihald er 36 mg.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Mixtúra, lausn.

Lausnin er gagnsæ, appelsínugul til dökkappelsínugul að lit.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Notkun Emtriva er ætluð samhliða öðrum andretróveirulyfjum til meðferðar á einstaklingum, fullorðnum og börnum, 4 mánaða og eldri, sem sýktir eru af HIV-1.

Ábending þessi byggir á rannsóknum bæði á sjúklingum sem hafa ekki fyrr fengið meðferð og meðferðarreyndum sjúklingum þar sem stöðug stjórn hefur náðst á veirufjölda. Engin reynsla er af notkun Emtriva hjá sjúklingum þar sem núverandi meðferð er að bregðast eða margar meðferðir hafa brugðist (sjá kafla 5.1).

Þegar verið er að velja nýja meðferðaráætlun fyrir sjúklinga þar sem meðferð gegn retróveirum hefur brugðist skal huga vel að mynstri stökkbreytinga sem tengist mismunandi lyfjum og meðferðarsögu hvers sjúklings fyrir sig. Þegar því verður komið við, gæti verið við hæfi að rannsaka lyfjanæmi.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð skal hafin af lækni með reynslu af meðhöndlun HIV sýkingar.

Skammtar

Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, má taka með eða án matar. Mælibikar fylgir (sjá kafla 6.5).

Fullorðnir: Ráðlagður skammtur af Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, er 240 mg (24 ml) einu sinni á dag.

Ef sjúklingur tekur ekki skammt af Emtriva en innan við 12 klst. hafa liðið frá þeim tíma þegar skammturinn er venjulega tekinn, skal sjúklingurinn taka Emtriva með eða án matar eins fljótt og auðið er og halda áfram eðlilegri skammtaáætlun. Ef meira en 12 klst. hafa liðið síðan sjúklingur átti að taka skammtinn af Emtriva og nánast er komið að næsta skammti skal sjúklingur ekki taka skammtinn sem gleymdist heldur halda áfram venjulegri skammtaáætlun.

Ef sjúklingurinn kastar upp innan 1 klst. eftir töku Emtriva, skal taka annan skammt. Ef sjúklingurinn kastar upp meira en 1 klst. eftir töku Emtriva þarf hann ekki að taka annan skammt.

Emtriva 200 mg hörð hylki fást fyrir fullorðna, unglinga og börn a.m.k. 33 kg að þyngd sem geta kyngt hörðum hylkjum. Vinsamlegast leitið upplýsinga í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Emtriva 200 mg hörð hylki. Vegna mismunar á aðgengi emtrícítabíns í formi harðra hylkja og mixtúru, lausnar, ættu 240 mg af emtrícítabíni gefin sem mixtúra, lausn (24 ml), að ná svipuðum plasmagildum og í ljós hafa komið eftir gjöf eins 200 mg harðs hylkis af emtrícítabíni (sjá kafla 5.2).

Sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Engin gögn liggja fyrir um öryggi og virkni hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Hins vegar ætti ekki að vera þörf á að aðlaga þann skammt sem ráðlagður er fyrir fullorðna nema vísbendingar liggi fyrir um skerta nýrnastarfsemi.

Skert nýrnastarfsemi: Emtrícítabín skilst út um nýru og marktæk aukning var á útsetningu fyrir emtrícítabíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 5.2). Aðlaga þarf skammta eða bil milli þeirra hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín (sjá kafla 4.4).

Í töflu 1 sem hér fer á eftir eru gefnir upp dagskammtar af Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, miðað við hversu alvarleg skerðing er á nýrnastarfsemi. Ekki hefur verið lagt klínískt mat á öryggi og virkni þessara skammta. Því skal hafa náið eftirlit með klínískri svörun við meðferð og nýrnastarfsemi hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Einnig er unnt að meðhöndla sjúklinga með skerta nýrnastarfsemi með Emtriva 200 mg hörðum hylkjum með aðlöguðu bili milli skammta. Vinsamlegast leitið upplýsinga í Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir Emtriva 200 mg hörð hylki.

Tafla 1: Dagskammtar af Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, aðlagaðir eftir kreatínínúthreinsun

 

 

Kreatínínúthreinsun (CLcr) (ml/mín)

 

≥ 30

15-29

< 15 (starfrænt

 

 

 

nýrnaleysi (functionally

 

 

 

anephric), þörf á

 

 

 

blóðskilun)*

 

 

 

 

Ráðlagður skammtur

240 mg

80 mg

60 mg

af Emtriva 10 mg/ml

(24 ml)

(8 ml)

(6 ml)

mixtúru, lausn, á

 

 

 

24 klst. fresti

 

 

 

*Gert er ráð fyrir þriggja klst. blóðskilunarlotu þrisvar í viku sem hefst að minnsta kosti 12 klst. eftir að gefinn var síðasti skammtur af emtrícítabíni.

Sjúklingar með nýrnasjúkdóm á lokastigi (End Stage Renal Disease, ESRD), sem meðhöndlaðir eru með öðrum tegundum skilunar á borð við stöðuga kviðskilun, hafa ekki verið rannsakaðir og ekki er unnt að gefa ráðleggingar um skammta.

Skert lifrarstarfsemi: Engin gögn liggja fyrir sem unnt er að leggja til grundvallar við skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi. Sé hins vegar tekið mið af því hversu smávægilegt umbrot emtrícítabíns er og því að brotthvarf fer fram um nýru er ólíklegt að aðlaga þurfi skammta fyrir sjúklinga með skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Ef hætt er að gefa Emtriva sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og HBV skal hafa náið eftirlit með þessum sjúklingum til að leita vísbendinga um versnun lifrarbólgu (sjá kafla 4.4).

Börn: Ráðlagður skammtur af Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, er 6 mg/kg allt að hámarki sem nemur 240 mg (24 ml) einu sinni á dag.

Börn, 4 mánaða og eldri, sem eru a.m.k. 33 kg að þyngd mega annað hvort taka eitt 200 mg hart hylki á dag eða taka emtrícítabín sem mixtúru, lausn, allt að hámarki sem nemur 240 mg einu sinni á dag.

Engar upplýsingar liggja fyrir varðandi virkni og einungis mjög takmörkuð gögn varðandi öryggi emtrícítabíns hjá ungbörnum yngri en 4 mánaða. Þess vegna er ekki mælt með notkun Emtriva fyrir ungbörn yngri en 4 mánaða (lyfjahvarfaupplýsingar fyrir þennan aldurshóp, sjá kafla 5.2).

Engin gögn liggja fyrir sem unnt er að leggja til grundvallar við skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga á barnsaldri með skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjagjöf

Emtriva 10 mg/ml mixtúra, lausn er til inntöku einu sinni á dag, með eða án matar. Mælibikar fylgir (sjá kafla 6.5).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Almennt

Emtrícítabín er ekki ráðlagt sem einlyfja meðferð við HIV sýkingu. Nota verður það samhliða öðrum andretróveirulyfjum. Vinsamlegast leitið einnig upplýsinga í viðkomandi Samantektum á eiginleikum lyfs fyrir hin andretróveirulyfin sem notuð eru við samsetta meðferð.

Samhliða lyfjagjöf með öðrum lyfjum

Ekki skal taka Emtriva með neinum öðrum lyfjum sem innihalda emtrícítabín eða lyfjum sem innihalda lamívúdín.

Tækifærissýkingar

Sjúklingar sem fá emtrícítabín, eða hverja aðra meðferð gegn retróveirum sem er, geta haldið áfram að fá tækifærissýkingar og aðra fylgikvilla HIV-sýkingar, og því ættu þeir að vera stöðugt undir nánu eftirliti lækna sem reynslu hafa af meðferð sjúklinga með HIV-tengda sjúkdóma.

HIV smit

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á að veiruhamlandi virkni með andretróveirumeðferð minnki verulega smithættu við kynlíf, er ekki hægt að útiloka að einhver áhætta sé til staðar. Gera skal varúðarráðstafanir til að hindra smit samkvæmt leiðbeiningum í hverju landi fyrir sig.

Nýrnastarfsemi

Brotthvarf emtrícítabíns fer aðallega fram um nýru með gauklasíun og virkri pípluseytingu. Útsetning fyrir emtrícítabíni getur aukist til muna hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín) sem fá 200 mg/dag af emtrícítabíni í formi harðra hylkja eða

240 mg/dag í formi mixtúru, lausnar. Því þarf annað hvort að aðlaga bil milli skammta (þegar notuð eru Emtriva 200 mg hörð hylki) eða minnka dagskammtinn af emtrícítabíni (með því að nota Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn) hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín. Öryggi og virkni þeirra minnkuðu skammta sem tilgreindir eru í 4.2 byggist á lyfjahvarfaupplýsingum við notkun stakskammts og líkanagerð, en hefur ekki verið metið klínískt. Því þarf að fylgjast vandlega með klínískri svörun við meðferð og nýrnastarfsemi hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir eru með minnkuðum skammti af emtrícítabíni (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Gæta skal varúðar þegar emtrícítabín er gefið samhliða lyfjum sem hverfa brott úr líkamanum með virkri pípluseytingu þar sem slík samhliða gjöf getur leitt til þess að styrkur annað hvort emtrícítabíns eða lyfsins sem gefið er samhliða aukist í sermi vegna samkeppni um brotthvarfsleiðina (sjá kafla 4.5).

Líkamsþyngd og efnaskiptabreytur

Aukning í líkamsþyngd og gildum blóðfitu og glúkósa getur komið fram við retróveirulyfjameðferð. Þær breytingar geta að hluta tengst stjórnun sjúkdómsins og lífsstíl. Hvað varðar blóðfitu eru í sumum tilvikum vísbendingar um að meðferðin sjálf hafi þessi áhrif en varðandi aukningu líkamsþyngdar eru ekki sterkar vísbendingar um að nein ákveðin meðferð hafi þessi áhrif. Vísað er til samþykktra leiðbeininga um HIV meðferð vegna eftirlits með blóðfitu og glúkósa. Blóðfituröskun skal meðhöndla eins og klínískt á við.

Lifrarstarfsemi

Sjúklingar sem fyrir hafa starfstruflun í lifur, þ.m.t. langvinna, virka lifrarbólgu, hafa aukna tíðni afbrigðilegrar lifrarstarfsemi við samsetta meðferð gegn retróveirum (CART, combination antiretroviral therapy) og hafa skal eftirlit með þeim í samræmi við hefðbundna starfshætti. Sjúklingar með langvinna lifrarbólgu B eða C sem meðhöndlaðir eru með CART eru í aukinni hættu á að fá alvarlegar, og hugsanlega banvænar, aukaverkanir á lifur. Ef samhliða er gefin andveirumeðferð gegn lifrarbólgu B eða C, skal einnig leita upplýsinga í viðeigandi Samantekt á eiginleikum lyfs fyrir þau lyf.

Ef vísbendingar eru um versnun lifrarsjúkdómsins hjá slíkum sjúklingum verður að íhuga að rjúfa eða hætta meðferð.

Sjúklingar sem samhliða eru sýktir af lifrarbólgu B veiru (HBV)

Emtrícítabín er virkt in vitro gegn HBV. Hins vegar liggja fyrir takmörkuð gögn um virkni og öryggi emtrícítabíns (sem 200 mg hart hylki einu sinni á dag) hjá sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HIV og HBV. Notkun á emtrícítabíni hjá sjúklingum með langvinna HBV sýkingu framkallar sama stökkbreytingamynstur í YMDD mótífinu og sést við meðferð með lamívúdíni. YMDD stökkbreytingin hefur í för með sér þol bæði gegn emtrícítabíni og lamívúdíni.

Hafa skal náið eftirlit með sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HIV og HBV, bæði með klínísku eftirliti og rannsóknum, í að minnsta kosti nokkra mánuði eftir að meðferð með emtrícítabíni lýkur til að leita vísbendinga um versnun lifrarbólgu. Slík versnun hefur sést eftir að meðferð með emtrícítabíni hefur verið hætt hjá sjúklingum sem sýktir eru af HBV án samhliða sýkingar af HIV. Þessi versnun hefur aðallega greinst af auknum gildum alanínamínótransferasa (ALT) í sermi ásamt því að

HBV DNA hefur komið fram á ný. Hjá sumum þessara sjúklinga tengdist endurvirkjun HBV alvarlegri lifrarsjúkdómi, svo sem lifrarsjúkdómi með lifrarbilun (decompensation). Ekki eru nægar vísbendingar fyrir hendi til að ákvarða hvort það hefur áhrif á gang lifrarbólgu, sem versnaði eftir að meðferð var hætt, að hefja notkun emtrícítabíns á ný. Hjá sjúklingum með langt genginn lifrarsjúkdóm eða skorpulifur er ekki mælt með að meðferð sé hætt þar sem versnun lifrarbólgu eftir að meðferð lýkur gæti leitt til lifrarbilunar.

Starfstruflun í hvatberum eftir útsetningu í móðurkviði

Núkleós(t)íðhliðstæður kunna að hafa áhrif á starfsemi hvatbera af mismunandi stigum, sem koma greinilegast fram með stavúdíni, dídanósíni og zídóvúdíni. Greint hefur verið frá starfstruflun í hvatberum hjá HIV neikvæðum ungbörnum sem útsett hafa verið fyrir núkleósíðhliðstæðum í móðurkviði og/eða eftir fæðingu; slíkt hefur að mestu tengst meðferð með zídóvúdíni. Helstu aukaverkanir sem greint hefur verið frá eru truflanir í blóði (blóðleysi, daufkyrningafæð) og truflanir á efnaskiptum (laktathækkun í blóði, lípasahækkun í blóði). Þessar aukaverkanir voru oft skammvinnar. Mjög sjaldan hefur verið greint frá truflunum í taugakerfi sem koma seint fram (ofstælingu, krömpum, óeðlilegri hegðun). Hvort slíkar truflanir í taugakerfi eru skammvinnar eða varanlegar er enn ekki vitað. Þessar niðurstöður skal íhuga varðandi hvert það barn sem útsett er í móðurkviði fyrir núkleós(t)íðhliðstæðum, með alvarlegar klínískar niðurstöður af óþekktum orsökum, einkum taugafræðilegar niðurstöður. Þessar niðurstöður hafa ekki áhrif á þær ráðleggingar sem nú eru gefnar hér á landi um notkun meðferðar gegn retróveirum hjá þunguðum konum til að hindra HIV-smit frá móður til barns.

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome)

Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýklum eða leifum þeirra og valdið alvarlegu klínísku

ástandi eða versnun einkenna. Að jafnaði hefur slík svörun komið fram á fyrstu vikum eða mánuðum eftir að CART er hafin. Dæmin sem um ræðir eru meðal annars sjónubólga vegna cýtómegalóveiru, útbreiddar og/eða afmarkaðar sýkingar af völdum mýcóbaktería og lungnabólga af völdum Pneumocystis jirovecii. Meta skal öll bólgueinkenni og hefja meðferð þegar þarf.

Einnig hefur verið greint frá því að sjálfsnæmissjúkdómar (eins og Graves sjúkdómur) hafi komið fram við ónæmisendurvirkjun. Hinsvegar er breytilegt hvenær það gerist og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar.

Beindrep

Þrátt fyrir að orsökin sé talin margþætt (þar með talin notkun barkstera, áfengisneysla, öflug ónæmisbæling, hár líkamsþyngdarstuðull (BMI)) hefur einkum verið greint frá beindrepi hjá sjúklingum með langt genginn HIV-sjúkdóm og/eða sjúklingum sem hafa notað CART í langan tíma. Sjúklingum skal ráðlagt að leita læknisaðstoðar ef þeir finna fyrir verkjum eða sársauka í liðum, stífleika í liðum eða eiga erfitt með hreyfingar.

Emtriva mixtúra, lausn, inniheldur sunset yellow (E110) sem getur valdið ofnæmisviðbrögðum, metýlparahýdroxýbensóat (E218) og própýlparahýdroxýbensóat (E216) sem geta valdið ofnæmisviðbrögðum (hugsanlega þegar liðið er á meðferð). Lyfið inniheldur 36 mg natríum í skammti sem sjúklingar á natríumskertu mataræði þurfa að hafa í huga.

Aldraðir

Emtriva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Þar sem líkur á skertri nýrnastarfsemi eru meiri hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þegar Emtriva er gefið öldruðum.

Börn

Í viðbót við aukaverkanir sem komu fram hjá fullorðnum komu blóðleysi og litabreytingar á húð oftar fyrir í klínískum rannsóknum þar sem um var að ræða HIV sýkt börn (sjá kafla 4.8).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Rannsóknir á milliverkunum hafa eingöngu verið gerðar hjá fullorðnum.

In vitro hamlaði emtrícítabín ekki umbroti sem verður fyrir milligöngu einhverra eftirtalinna CYP450 samsætuensíma: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, og 3A4. Emtrícítabín hamlaði ekki ensíminu sem sér um glúkúronsamtengingu. Miðað við niðurstöður þessara tilrauna in vitro og þekktar brotthvarfsleiðir emtrícítabíns, er möguleikinn á milliverkunum með milligöngu CYP450 milli emtrícítabíns og annarra lyfja lítill.

Engar klínískt marktækar milliverkanir koma fram þegar emtrícítabín er gefið samhliða indínavíri, zídóvúdíni, stavúdíni, famcíklóvíri eða tenófóvír dísóproxíl fúmarati.

Emtrícítabín skilst aðallega út með gauklasíun og virkri pípluseytingu. Að frátöldu famcíklóvíri og tenófóvír dísoproxíl fúmarati, hefur ekki verið lagt mat á áhrif þess að gefa emtrícítabín samhliða lyfjum sem skilin eru út um nýru, eða öðrum lyfjum sem vitað er að hafi áhrif á nýrnastarfsemi. Samhliða gjöf emtrícítabíns og lyfja sem hverfa brott úr líkamanum með virkri pípluseytingu getur leitt til þess að styrkur annað hvort emtrícítabíns eða lyfsins sem gefið er samhliða aukist í sermi vegna samkeppni um brotthvarfsleiðina.

Engin klínísk reynsla liggur enn fyrir um samhliða gjöf cýtidínhliðstæðna. Því er enn sem komið er ekki unnt að mæla með notkun emtrícítabíns samhliða lamívúdíni við meðferð HIV sýkingar.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Allnokkrar upplýsingar liggja fyrir um notkun lyfsins á meðgöngu (300-1.000 þunganir) og þær benda til þess að emtrícítabín valdi hvorki vansköpun né eiturverkunum á fóstur/nýbura. Dýrarannsóknir benda ekki til eiturverkana á æxlun. Íhuga má notkun emtrícítabíns á meðgöngu ef nauðsyn krefur.

Brjóstagjöf

Sýnt hefur verið fram á að emtrícítabín skilst út í brjóstamjólk. Ekki liggja fyrir nægar upplýsingar um áhrif emtrícítabíns á börn sem eru á brjósti. Þar af leiðandi eiga konur með barn á brjósti ekki að nota Emtriva.

Almennt er ekki undir nokkrum kringumstæðum mælt með brjóstagjöf HIV-smitaðra mæðra, til að koma í veg fyrir að barnið smitist.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um áhrif emtrícítabíns á menn. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa emtrícítabíns á frjósemi.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Hins vegar skal upplýsa sjúklinga um að greint hefur verið frá tilvikum um sundl meðan á meðferð með emtrícítabíni stendur.

4.8Aukaverkanir

Samantekt á öryggismynstrum

Í klínískum rannsóknum á HIV sýktum fullorðnum voru algengustu aukaverkanirnar vegna emtrícítabíns niðurgangur, (14,0%), höfuðverkur (10,2%), aukinn kreatínkínasi (10,2%) og ógleði (10,0%). Í viðbót við aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá fullorðnum komu blóðleysi (9,5%) og litabreytingar á húð (31,8%) oftar fyrir í klínískum rannsóknum þar sem um var að ræða HIV sýkt börn.

Þegar Emtriva meðferð er hætt hjá sjúklingum sem eru samhliða sýktir af HIV og lifrarbólgu B veiru getur slíkt tengst alvarlegri og bráðri versnun lifrarbólgu (sjá kafla 4.4).

Tafla með samantekt á aukaverkunum

Mat á aukaverkunum í gögnum úr klínískri rannsókn byggir á reynslu í þremur rannsóknum á fullorðnum (n = 1.479) og þremur rannsóknum á börnum (n = 169). Í rannsóknunum á fullorðnum fengu 1.039 sjúklingar sem höfðu ekki fengið fyrri meðferð og 440 meðferðarreyndir sjúklingar emtrícítabín (n = 814) eða lyf til samanburðar (n = 665) í 48 vikur, samhliða öðrum andretróveirulyfjum.

Þær aukaverkanir sem taldar voru (að minnsta kosti hugsanlega) tengdar meðferð hjá fullorðnum í klínískri rannsókn og í kjölfar markaðssetningar eru taldar upp hér á eftir í töflu 2, skipt í flokka eftir líffærakerfum og tíðni. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst. Aukaverkanir eru skilgreindar eftir tíðni sem mjög algengar (≥ 1/10), algengar (≥ 1/100 til < 1/10) eða sjaldgæfar (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Tafla 2: Tafla með samantekt á aukaverkunum tengdum emtrícítabíni, byggt á reynslu af klínískri rannsókn og í kjölfar markaðssetningar

TíðniEmtrícítabín

Blóð og eitlar:

Algengar: daufkyrningafæð

Sjaldgæfar: blóðleysi2

Tíðni

Emtrícítabín

Ónæmiskerfi:

 

Algengar:

ofnæmisviðbrögð

Efnaskipti og næring:

 

Algengar:

þríglýseríðahækkun í blóði, blóðsykurshækkun

Geðræn vandamál:

 

Algengar:

svefnleysi, óeðlilegir draumar

Taugakerfi:

 

Mjög algengar:

höfuðverkur

Algengar:

sundl

Meltingarfæri:

 

Mjög algengar:

niðurgangur, ógleði

Algengar:

aukinn amýlasi þ.m.t. aukinn brisamýlasi, aukinn lípasi í sermi, uppköst,

 

kviðverkir, meltingartruflanir

Lifur og gall:

 

Algengar:

aukinn aspartatamínótransferasi (AST) í sermi og/eða aukinn

 

alanínamínótransferasi (ALT) í sermi, gallrauðahækkun í blóði

Húð og undirhúð:

 

Algengar:

blöðruútbrot (vesicobullous rash), graftarbóluútbrot, dröfnuörðuútbrot

 

(maculopapular rash), útbrot, kláði, ofsakláði, litabreytingar á húð

 

(litaraukning)1,2

Sjaldgæfar:

ofsabjúgur3

Stoðkerfi og stoðvefur:

 

Mjög algengar:

aukinn kreatínkínasi

Almennar aukaverkanir

og aukaverkanir á íkomustað:

Algengar:

verkir, þróttleysi

1Sjá frekari upplýsingar í kafla 4.8, Lýsing á völdum aukaverkunum.

2Blóðleysi var algengt og litabreytingar á húð (litaraukning) voru mjög algengar þegar emtrícítabín var gefið börnum (sjá kafla 4.8, Börn).

3Þessarar aukaverkunar sem kom fram við öryggiseftirlit í kjölfar markaðssetningar varð ekki vart í slembiröðuðum klínískum samanburðarrannsóknum á emtrícítabíni hjá fullorðnum eða í klínískum HIV rannsóknum á emtrícítabíni hjá börnum. Tíðniflokkurinn „sjaldgæfar“ var áætlaður samkvæmt tölfræðilegum útreikningi, byggt á heildarfjölda sjúklinga sem

fengu emtrícítabín í þessum klínísku rannsóknum (n = 1.563).

Lýsing á völdum aukaverkunum

Litabreytingar á húð (litaraukning): Litabreytingar á húð sem koma fram sem oflitun, einkum á lófum og/eða iljum, voru yfirleitt vægar, án einkenna og höfðu lítið klínískt mikilvægi. Verkunarhátturinn er ekki þekktur.

Efnaskiptabreytur: Líkamsþyngd og gildi blóðfitu og glúkósa geta aukist á meðan á retróveirulyfjameðferð stendur (sjá kafla 4.4).

Ónæmisendurvirkjunarheilkenni (Immune Reactivation Syndrome): Hjá HIV-sýktum sjúklingum með alvarlegan ónæmisbrest við upphaf CART getur komið fram bólgusvörun við einkennalausum tækifærissýkingum eða leifum þeirra. Einnig hefur verið tilkynnt um sjálfsnæmissjúkdóma (eins og Graves sjúkdóm). Hinsvegar er breytilegt hvenær þeir koma fram og geta slík tilfelli komið fram mörgum mánuðum eftir upphaf meðferðar (sjá kafla 4.4).

Beindrep: Skýrt hefur verið frá beindrepi, einkum hjá sjúklingum sem eru með almennt viðurkennda áhættuþætti, langt genginn HIV-sjúkdóm eða eftir notkun CART í langan tíma. Tíðni þessa er ekki þekkt (sjá kafla 4.4).

Börn

Mat á aukaverkunum í gögnum úr klínískri rannsókn byggir á reynslu í þremur rannsóknunum á börnum (n = 169) þar sem HIV sýktir sjúklingar sem höfðu ekki fengið fyrri meðferð (n = 123) og meðferðarreyndir (n = 46) á aldrinum 4 mánaða til 18 ára voru meðhöndlaðir með emtrícítabíni samhliða öðrum andretróveirulyfjum.

Í viðbót við aukaverkanir sem tilkynnt var um hjá fullorðnum (sjá kafla 4.8, Tafla með samantekt á aukaverkunum) komu eftirfarandi aukaverkanir oftar fram hjá börnum: blóðleysi var algengt (9,5%) og litabreytingar á húð (litaraukning) voru mjög algengar (31,8%) hjá börnum.

Aðrir sérstakir sjúklingahópar

Aldraðir: Emtriva hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum eldri en 65 ára. Þar sem líkur á skertri nýrnastarfsemi eru meiri hjá öldruðum sjúklingum skal gæta varúðar þegar Emtriva er gefið öldruðum (sjá kafla 4.2).

Sjúklingar með skerta nýrnastarfsemi: Emtrícítabín skilst út um nýru og marktæk aukning var á útsetningu fyrir emtrícítabíni hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi. Aðlaga þarf skammta eða bil milli þeirra hjá öllum sjúklingum með kreatínínúthreinsun < 30 ml/mín (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.2).

Sjúklingar samhliða sýktir af HIV/lifrarbólgu B veiru: Mynstur aukaverkana hjá sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HBV er svipað og það sem komið hefur í ljós hjá sjúklingum sem sýktir eru af HIV án samhliða sýkingar með HBV. Eins og búast má við hjá þessum sjúklingahópi voru hins vegar aukningar á AST og ALT algengari en í hópi HIV-sýktra sjúklinga almennt.

Versnun lifrarbólgu eftir að meðferð var hætt: Hjá HIV sýktum sjúklingum sem samhliða eru sýktir af HBV kann lifrarbólga að versna eftir að meðferð er hætt (sjá kafla 4.4).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Gjöf allt að 1.200 mg af emtrícítabíni hefur verið tengd þeim aukaverkunum sem taldar voru upp hér að framan (sjá kafla 4.8).

Í ofskömmtunartilvikum skal fylgjast vel með teiknum um eiturverkanir hjá sjúklingnum og veita hefðbundna stuðningsmeðferð eftir því sem þörf krefur.

Unnt er að fjarlægja allt að 30% af skammtinum af emtrícítabíni með blóðskilun. Ekki er vitað hvort unnt er að fjarlægja emtrícítabín með kviðskilun.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Núkleósíða og núkleótíða bakritahemlar, ATC flokkur: J05AF09

Verkunarháttur og lyfhrif

Emtrícítabín er samtengd núkleósíðhliðstæða cýtidíns með virkni sem er sértæk fyrir alnæmisveiru (HIV-1 og HIV-2) og lifrarbólgu B veiru (HBV).

Emtrícítabín fosfórast fyrir tilstilli frumuensíma í emtrícítabín 5'-þrífosfat sem er algjör hemill á HIV-1 bakrita og leiðir þannig til stöðvunar á lengingu DNA keðjunnar (chain termination). Emtrícítabín er veikur hemill á DNA-pólýmerasa α, β og ε og hvatbera-DNA-pólýmerasa γ spendýra.

Emtrícítabín reyndist ekki hafa frumueitrandi áhrif á einkjarna blóðfrumur (Peripheral Blood Mononuclear Cells, PBMC), staðfestar frumulínur eitilfrumna og smá- og stórátfrumna eða

forverafrumur beinmergs in vitro. Engar vísbendingar voru um eiturverkanir á hvatbera in vitro eða in vivo.

Andveiruvirkni in vitro: 50% blokkunarstyrkur (IC50) emtrícítabíns gegn HIV-1 veirum, einangruðum á rannsóknarstofu og klínískt, var á bilinu 0,0013 til 0,5 µmol/l. Í samsettum rannsóknum með emtrícítabíni og próteasahemlum, núkleósíð- og núkleótíðhliðstæða HIV-bakritahemla, sem og bakritahemlum sem ekki eru núkleósíðhliðstæður, komu í ljós samleggjandi til samverkandi áhrif. Flestar slíkar samsetningar hafa ekki verið rannsakaðar á mönnum.

Þegar könnuð var virkni gegn rannsóknarstofustofnum af HBV var 50% blokkunarstyrkur (IC50) emtrícítabíns á bilinu 0,01 til 0,04 µmol/l.

Ónæmi: Ónæmi HIV-1 veira gegn emtrícítabíni þróast sem afleiðing af breytingum við tákna 184 sem valda því að metíónín breytist í valín (einnig hefur greinst ísóleucín milliefni) í HIV-bakrita. Þessi HIV-1 stökkbreyting sást in vitro og hjá HIV-1 sýktum sjúklingum.

Veirur með ónæmi gegn emtrícítabíni höfðu krossónæmi gegn lamívúdíni, en viðhéldu næmi sínu gagnvart öðrum núkleósíða bakritahemlum (NRTI) (zídóvúdíni, stavúdíni, tenófóvíri, abacavíri og dídanósíni), öllum bakritahemlum sem ekki voru núkleósíð (NNRTI) og öllum próteasahemlum (PI). Veirur með ónæmi gegn zídóvúdíni, dídanósíni og NNRTI lyfjum viðhéldu næmi sínu gagnvart emtrícítabíni (IC50=0,002 µmol/l til 0,08 µmol/l).

Verkun og öryggi

Þegar emtrícítabín er gefið samhliða öðrum andretróveirulyfjum, þ.m.t. núkleósíðhliðstæðum, ekki núkleósíðhliðstæðum og próteasahemlum, hefur það reynst virkt sem meðferð gegn HIV sýkingu hjá sjúklingum sem ekki hafa fengið fyrri meðferð og meðferðarreyndum sjúklingum þar sem stöðug stjórn hefur náðst á veirufjölda. Engin reynsla er af notkun emtrícítabíns hjá sjúklingum þar sem núverandi meðferð er að bregðast eða margar meðferðir hafa brugðist.

Hjá fullorðnum sjúklingum sem ekki höfðu fengið fyrri meðferð gegn retróveirum reyndist emtrícítabín marktækt áhrifaríkara en stavúdín þegar lyfin voru hvort um sig tekin samhliða dídanósíni og efavírenzi í 48 vikna meðferð. Svipgerðargreining sýndi engar marktækar breytingar á næmi gegn emtrícítabíni nema í tilvikum þar sem M184V/I stökkbreytingin hafði komið fram.

Hjá meðferðarreyndum fullorðnum sjúklingum þar sem náðst hafði að halda veirufjölda stöðugum reyndist emtrícítabín, samhliða núkleósíða bakritahemli (NRTI) (annað hvort stavúdíni eða zídóvúdíni) og próteasahemli (PI) eða bakritahemli sem ekki var núkleósíð (NNRTI), engu síðra en lamívúdín hvað varðar hlutfall þeirra sem sýndu svörun (< 400 eintök/ml) á 48 vikum (77% emtrícítabín, 82% lamívúdín). Í annarri rannsókn voru auk þess meðferðarreyndir sjúklingar, sem fengu stöðuga mjög virka meðferð gegn retróveirum (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART) sem byggðist á próteasahemlum (PI), valdir af handahófi í hóp sem fylgdi meðferðaráætlun þar sem gefið var emtrícítabín einu sinni á dag eða hóp sem hélt áfram í PI-HAART meðferðaráætluninni. Eftir 48 vikna meðferð kom í ljós að hjá þeim sem fengu emtrícítabín var sambærilegt hlutfall sjúklinga með HIV RNA < 400 eintök/ml (94% emtrícítabín á móti 92%) og hærra hlutfall sjúklinga með

HIV RNA < 50 eintök/ml (95% emtrícítabín á móti 87%) miðað við þá sjúklinga sem héldu áfram á PI-HAART meðferðaráætluninni.

Börn

Hjá ungbörnum og börnum eldri en 4 mánaða náði meirihluti sjúklinga að bæla alveg eða viðhalda algerri bælingu á HIV-1 RNA í plasma í 48 vikur (89% náðu að komast í ≤ 400 eintök/ml og 77% í ≤ 50 eintök/ml).

Engin klínísk reynsla er af notkun emtrícítabíns hjá ungbörnum yngri en 4 mánaða.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Emtrícítabín frásogast fljótt og í miklum mæli eftir inntöku og hámarksstyrkur í plasma næst

1 til 2 klst. eftir skammtagjöf. Hjá 20 HIV sýktum einstaklingum sem fengu 200 mg emtrícítabín daglega í formi harðra hylkja voru hámarksstyrkur emtrícítabíns í plasma í stöðugu ástandi (Cmax) 1,8±0,7 µg/ml, lágmarksstyrkur (Cmin) 0,09±0,7 µg/ml og flatarmál undir blóðþéttniferli á 24 klst. skammtabili (AUC) 10,0±3,1 µg·klst./ml. Lágmarksstyrkur í plasma í stöðugu ástandi var um það bil fjórfalt hærri en IC90 gildi in vitro hvað varðar virkni gegn HIV.

Áætlað var að heildaraðgengi emtrícítabíns úr Emtriva 200 mg hörðum hylkjum væri 93%, og að heildaraðgengi þess væri 75% úr Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn.

Í forkönnun hjá börnum og endanlegri jafngildiskönnun hjá fullorðnum reyndist Emtriva 10 mg/ml mixtúra, lausn, hafa u.þ.b. 80% af aðgengi Emtriva 200 mg harðra hylkja. Ástæðan fyrir þessum mismun er óljós. Vegna þessa mismunar á aðgengi ættu 240 mg emtrícítabín gefin sem mixtúra, lausn, að ná svipuðum plasmagildum og sést hafa eftir gjöf eins 200 mg harðs hylkis af emtrícítabíni. Því mega börn sem eru a.m.k. 33 kg að þyngd taka annað hvort eitt 200 mg hart hylki á dag eða mixtúruna, lausn, allt að hámarksskammti sem nemur 240 mg (24 ml) einu sinni á dag.

Engin áhrif urðu á almenna útsetningu fyrir emtrícítabíni (AUC0-∞) af því að gefa Emtriva 200 mg hörð hylki með fituríkri máltíð eða gefa Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, með fitusnauðri eða fituríkri máltíð; því má gefa Emtriva 200 mg hörð hylki og Emtriva 10 mg/ml mixtúru, lausn, með eða án matar.

Dreifing

Binding emtrícítabíns in vitro við plasmaprótein manna var < 4% og óháð styrk á bilinu

0,02-200 µg/ml. Meðalhlutfall styrks í plasma miðað við blóð var u.þ.b. 1,0 og meðalhlutfall styrks í sæði miðað við plasma var u.þ.b. 4,0.

Dreifingarrúmmál eftir inndælingu emtrícítabíns í bláæð var 1,4±0,3 l/kg, sem bendir til þess að emtrícítabín dreifist víða um líkamann bæði í innanfrumu- og utanfrumuvökvahólfum.

Umbrot

Umbrot emtrícítabíns er takmarkað. Umbrot emtrícítabíns felur meðal annars í sér oxun thíólhlutans sem gefur af sér 3'-súlfoxíð díastereómera (u.þ.b. 9% skammtsins) og tengingu við glúkúronsýru sem gefur af sér 2'-O-glúkúróníð (u.þ.b. 4% skammtsins).

Emtrícítabín hamlaði ekki lyfjaumbroti in vitro sem verður fyrir milligöngu eftirtalinna CYP450 samsætuensíma manna: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, og 3A4.

Emtrícítabín hafði heldur ekki hamlandi áhrif á úrídín-5'-dífosfóglúkúrónýl transferasa, ensímið sem annast glúkúronsamtengingu.

Brotthvarf

Emtrícítabín skilst aðallega út um nýru og skammturinn endurheimtist allur í þvagi (u.þ.b. 86%) og saur (u.þ.b. 14%). Þrettán prósent af skammtinum af emtrícítabíni endurheimtist í þvagi sem þrjú umbrotsefni. Úthreinsun emtrícítabíns úr líkamanum var að meðaltali 307 ml/mín (4,03 ml/mín/kg). Eftir inntöku var helmingunartími brotthvarfs emtrícítabíns u.þ.b. 10 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

Lyfjahvörf emtrícítabíns eru í réttu hlutfalli við skammt á skammtabilinu 25-200 mg eftir staka eða endurtekna gjöf.

Lyfjahvörf innan frumu: Í klínískri rannsókn var helmingunartími emtrícítabín-þrífosfats innan frumu í einkjarna blóðfrumum 39 klst. Þrífosfatgildi innan frumu jukust með stækkandi skömmtum, en héldust stöðug eftir að komið var upp í 200 mg skammta eða meira (plateau).

Fullorðnir með skerta nýrnastarfsemi

Lyfjahvarfabreytur voru ákvarðaðar eftir að einn skammtur af 200 mg hörðum hylkjum af emtrícítabíni var gefinn 30 sjúklingum sem ekki voru sýktir af HIV en voru haldnir mismunandi stigum skerðingar á nýrnastarfsemi. Einstaklingar voru flokkaðir miðað við grunngildi kreatínínúthreinsunar (> 80 ml/mín taldist eðlileg starfsemi; 50-80 ml/mín taldist væg nýrnaskerðing; 30-49 ml/mín taldist miðlungsskerðing; < 30 ml/mín taldist alvarleg skerðing; < 15 ml/mín taldist starfrænt nýrnaleysi (functionally anephric) með nauðsyn á blóðskilun).

Almenn útsetning fyrir emtrícítabíni í líkamanum (meðaltal ± staðalfrávik) jókst úr 11,8±2,9 µg·klst./ml hjá sjúklingum með eðlilega nýrnastarfsemi í 19,9±1,1, 25,0±5,7 og

34,0±2,1 µg·klst./ml hjá sjúklingum með væga, miðlungs eða alvarlega nýrnaskerðingu, eftir því sem við á.

Hjá sjúklingum í blóðskilun með nýrnasjúkdóm á lokastigi (ESRD) endurheimtust u.þ.b. 30% af skammtinum af emtrícítabíni í skilunarvökva á 3 klst. blóðskilunartíma sem hafði hafist innan 1,5 klst. frá því að skammturinn af emtrícítabíni var gefinn (hraði blóðflæðis 400 ml/mín og hraði skilunarvökvaflæðis u.þ.b. 600 ml/mín).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf emtrícítabíns hafa ekki verið rannsökuð hjá sjúklingum sem ekki eru sýktir af HBV og haldnir eru lifrarskerðingu á mismunandi stigum. Almennt má segja að lyfjahvörf emtrícítabíns hjá HBVsýktum einstaklingum hafi verið svipuð þeim sem sjást hjá heilbrigðum einstaklingum og HIV sýktum einstaklingum.

Aldur

Lyfjahvarfaupplýsingar liggja ekki fyrir um aldraða (eldri en 65 ára).

Kyn

Þó að meðal-Cmax og Cmin hafi verið u.þ.b. 20% hærra og meðal-AUC hafi verið 16% hærra hjá konum en hjá körlum, var þessi mismunur ekki talinn klínískt marktækur.

Þjóðerni

Ekki hefur komið í ljós klínískt mikilvægur mismunur á lyfjahvörfum sem rekja má til þjóðernis.

Börn

Almennt má segja að lyfjahvörf emtrícítabíns hjá ungbörnum, börnum og unglingum (á aldrinum 4 mánaða og upp í 18 ára) séu svipuð og sést hjá fullorðnum.

Meðal-AUC hjá 77 ungbörnum, börnum og unglingum sem fengu 6 mg/kg emtrícítabín einu sinni á dag sem mixtúru, lausn, eða 200 mg emtrícítabín sem hörð hylki einu sinni á dag, var svipað og meðal-AUC sem nam 10,0 µg·klst./ml hjá 20 fullorðnum sem fengu 200 mg hörð hylki einu sinni á dag.

Í opinni rannsókn án samanburðar fengust lyfjahvarfaupplýsingar hjá 20 nýburum sem áttu HIV sýktar mæður sem fengu tvo 4 daga kúra af emtrícítabín mixtúru, lausn, frá byrjun fyrstu viku eftir fæðingu fram til 3 mánaða aldurs af skammtinum 3 mg/kg einu sinni á dag. Þessi skammtur er helmingur af skammti sem samþykktur var fyrir ungbörn 4 mánaða og eldri (6 mg/kg). Greinileg heildarlíkamsúthreinsun við stöðugt ástand (CL/F) jókst eftir aldri á þessu 3 mánaða tímabili með samsvarandi lækkun AUC. Útsetning fyrir emtrícítabíni í plasma (AUC) hjá ungbörnum allt að

3 mánaða að aldri sem fengu 3 mg/kg af emtrícítabíni einu sinni á dag var svipuð því sem kom fram við 6 mg/kg skammt sem gefinn var fullorðnum sem sýktir eru af HIV og börnum 4 mánaða og eldri daglega.

5.3Forklínískar upplýsingar

Forklínískar upplýsingar um emtrícítabín benda ekki til neinnar sérstakrar hættu fyrir menn, á grundvelli hefðbundinna rannsókna á lyfjafræðilegu öryggi, eiturverkunum eftir endurtekna skammta, eiturverkunum á erfðaefni, krabbameinsvaldandi áhrifum og eiturverkunum á æxlun og þroska.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Kandíflossbragðefni

Dínatríum edetat

Saltsýra

Metýlparahýdroxýbensóat (E218)

Própýlenglýkól

Própýlparahýdroxýbensóat (E216)

Natríumhýdroxíð

Natríumfosfat einbasískt hýdrat

Sunset yellow (E110)

Hreinsað vatn

Xylitól (E967)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3Geymsluþol

3 ár.

Eftir fyrstu opnun: 45 dagar.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið í kæli (2°C – 8°C).

Eftir opnun: Geymið ekki við hærri hita en 25°C.

6.5Gerð íláts og innihald

Gulbrún pólýetýlen terephthalat (PET) lyfjaglas með barnaöryggisloki. Askjan inniheldur einnig 30 ml pólýprópýlen mælibikar með 1,0 ml kvarðalínum. Lyfjaglasið inniheldur 170 ml af lausn.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að allri lausn sem eftir er í lyfjaglasinu 45 dögum eftir opnun skuli farga í samræmi við gildandi reglur eða skila í lyfjabúð.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/03/261/003

9.DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 24. október 2003

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. september 2008

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Upplýsingar á íslensku eru á http://www.serlyfjaskra.is

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf