Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Enviage (aliskiren) – Samantekt á eiginleikum lyfs - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEnviage
ATC-kóðiC09XA02
Efnialiskiren
FramleiðandiNovartis Europharm Ltd.

1.HEITI LYFS

Enviage 150 mg filmuhúðaðar töflur

2.VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 150 mg aliskiren (sem hemifumarat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ljósbleik, kringlótt tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „IL“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi af óþekktri orsök.

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Ráðlagður skammtur af Enviage er 150 mg einu sinni á sólarhring. Hjá þeim sjúklingum sem ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi, má auka skammtinn í 300 mg einu sinni á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst að mestu innan tveggja vikna (85-90%) frá því meðferð með 150 mg einu sinni á sólarhring hefst.

Enviage má nota eitt sér eða ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Enviage á að taka ásamt léttri máltíð einu sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Ekki skal neyta greipaldinsafa með Enviage.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir sjúklingar (eldri en 65 ára)

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa öldruðum sjúklingum.

Börn (yngri en 18 ára)

Ekki er mælt með notkun Enviage fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun (sjá kafla 5.2).

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini, sem er mjög öflugur P-gp hemill, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (kínidín, verapamil) (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar sem nota önnur lyf sem hamla renín-angíótensínkerfinu og/eða þeir sem eru með skerta nýrnastarfsemi og/eða sykursýki eru í aukinni hættu á að fá blóðkalíumhækkun meðan á meðferð með aliskiren stendur.

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association).

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Enviage.

Ofsabjúgur

Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni. Ef fram kemur ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Enviage og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegur sjúklingins haldist opinn.

Sjúklingar með natríumskort og/eða minnkað blóðrúmmál

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál og/eða saltaskort (t.d. þeir sem fá stóra skammta af þvagræsilyfjum) getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Enviage hefst. Leiðrétta skal þetta ástand áður en meðferð með Enviage hefst, eða hefja meðferð undir nánu eftirliti læknis.

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískum rannsóknum hefur Enviage ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥ 150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥ 177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá karlmönnum og/eða áætlaður gaukulsíunarhraði (GFR) < 30 ml/mín.), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Gæta skal varúðar hjá háþrýstingssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi því engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi öryggi Enviage.

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíotensín kerfið, skal gæta varúðar þegar aliskiren er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdómum, lifrarsjúkdómum eða nýrnasjúkdómum. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Enviage hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hætta meðferð.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun 300 mg af aliskireni og 200 mg af ketoconazoli olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren, en búist er við að P-gp hemlar eins og ketoconazol auki þéttni í vefjum meira en plasmaþéttni. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað með í meðallagi öflugum P-gp hemlum eins og ketoconazoli (sjá kafla 4.5).

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enviage hefur engar þekktar klínískt mikilvægar milliverkanir við lyf sem algengt er að séu notuð til meðhöndlunar á háþrýstingi eða sykursýki.

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum eru acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, ramipril og hydroclorotiazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

Notkun aliskirens samhliða valsartani (↓28%), metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini

(↑19%) orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir Enviage. Þegar það var notað með atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir Enviage, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun Enviage hafði

engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, valsartans, metformins eða amlodipins. Því þarf ekki að aðlaga skammta Enviage eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

Enviage getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins.

Bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að irbesartan geti dregið úr AUC og Cmax fyrir Enviage.

Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á aðgengi Enviage. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi Enviage.

CYP450 milliverkanir

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á almenna (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Aftur á móti hafa CYP3A4 hemlar oft áhrif á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4 hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá P-glýkóprótein milliverkanir hér að neðan).

P-glýkóprótein milliverkanir

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt, rifampicin) geta því dregið úr aðgengi Enviage. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við jafnvægi, um 50%.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 80% aukningu á plasmaþéttni aliskirens (AUC og Cmax). Forklínískar rannsóknir benda til þess að samhliða notkun aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens úr meltingarvegi og dragi úr útskilnaði í galli. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, þ.e. tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Þó er búist við að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en plasmaþéttni. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketokonazoli eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (itraconazol, clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Því má ekki nota aliskiren og

öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Furosemíð

Þegar aliskiren var gefið samhliða furosemíði, minnkaði AUC fyrir furosemíð um 28% og Cmax um 49%. Því er mælt með að fylgst sé með verkuninni, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, til að koma í veg fyrir hugsanlega vannýtingu furosemíðs við klínískar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload).

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar) getur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

Kalíum og kalíumsparandi þvagræsilyf

Á grundvelli reynslu af notkun annarra efna sem hafa áhrif á renín-angiotensín kerfið getur samhliða notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra efna sem geta aukið þéttni kalíums í sermi (t.d. heparíns), orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

Greipaldinsafi

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanlegar milliverkanir milli greipaldinsafa og aliskirens er ekki hægt að útiloka slíkt. Ekki skal neyta greipaldinsafa með Enviage.

Warfarin

Áhrif Enviage á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

Fæðuneysla

Sýnt hefur verið fram á að fituríkar máltíðir draga verulega úr frásogi Enviage.

4.6Meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Enviage hafði ekki fósturskemmandi áhrif hjá rottum eða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á

renín-angíótensín kerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín kerfið ætti ekki að nota Enviage á fyrsta þriðjungi meðgöngu eða handa konum sem ráðgera þungun og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3). Læknar sem ávísa sérhverju lyfi sem verkar á renín-angíótensín kerfið ættu að veita konum á barneignaraldri ráðgjöf um hugsanlega hættu sem fylgir notkun þessara lyfja á meðgöngu. Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal því stöðva meðferð með Enviage.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort aliskiren skilst út í brjóstamjólk. Enviage skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Notkun þess er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Við akstur og notkun véla skal samt sem áður hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við blóðþrýstingslækkandi meðferð. Enviage hefur óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Enviage hefur verið metið með tilliti til öryggis hjá fleiri en 7.800 sjúklingum, þar á meðal voru 2.300 meðhöndlaðir lengur en 6 mánuði og fleiri en 1.200 lengur en 1 ár. Ekki komu í ljós tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Heildartíðni aukaverkana, við meðferð með allt að 300 mg af Enviage var svipuð og við meðferð með lyfleysu. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar og tímabundnar og aðeins í sjaldgæfum tilvikum hefur þurft að hætta meðferðinni vegna þeirra. Algengasta aukaverkunin er niðurgangur.

Tíðni hósta var svipuð hjá þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu (0,6%) og þeim sem fengu meðferð með Enviage (0,9%).

Aukaverkununum (tafla 1) er raðað í tíðniflokka, samkvæmt eftirfarandi skilgreiningum, þær algengustu eru taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100, < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000, < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000, < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), þar með talin einstök tilvik. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar:

Útbrot

Mjög sjaldgæfar:

Ofsabjúgur

Ofsabjúgur hefur komið fram við meðferð með Enviage. Í klínískum samanburðarrannsóknum kom ofsabjúgur mjög sjaldan fram við meðferð með Enviage en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða hydroclortiazíði. Einnig hefur verið greint frá tilvikum um ofsabjúg eftir markaðssetningu (tíðni ekki þekkt). Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmis (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkun Enviage. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með háþrýsting hafði Enviage engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á fastandi maga eða þvagsýru.

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra efna sem verka á renín-angíótensín kerfið, t.d. ACE hemlar (angiotensin converting inhibitors) og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi var smávægileg og sjaldgæf hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök sem voru eingöngu í meðferð með Enviage (0,9% samanborið við 0,6% hjá sjúklingum í meðferð með lyfleysu). Í einni rannsókn, þar sem Enviage var notað samhliða ACE hemli hjá sykursýkissjúklingum, var aukning á þéttni kalíums í sermi þó algengari (5,5%). Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið er því nauðsynlegt að hafa reglubundið eftirlit með blóðsöltum og nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með sykursýki, nýrnasjúkdóm eða hjartabilun.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum um bráða nýrnabilun hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

4.9Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun hjá mönnum. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens. Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum, skal hefja stuðningsmeðferð.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Renín hemlar, ATC flokkur: C09XA02

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín kerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og

angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín kerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar Enviage var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til 90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Enviage hefur verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Rannsóknir á meðferð með Enviage einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandi verkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka- blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hydroclortiazíð) lækkaði 300 mg skammtur af Enviage slagbils- /lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hydroclortiazíði, eftir 12 vikna meðferð. Hjá sykursýkissjúklingum með háþrýsting var meðferð með Enviage einu sér, örugg og árangursrík.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar sem Enviage er bætt við þvagræsilyfið hydroclortiazíð, ACE hemilinn ramipril, kalsíumgangalokann amlodipin, angíótensín viðtakablokkann valsartan og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Enviage olli viðbótar blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hydroclortiazíði eða ramiprili. Hjá sjúklingum sem ekki svöruðu á viðunandi hátt meðferð með 5 mg af kalsíumgangalokanum amlodipini, hafði viðbótarmeðferð með 150 mg af Enviage blóðþrýstingslækkandi verkun sem var sambærileg við þá sem fram kom við aukningu amlodipin skammts upp í 10 mg, en tíðni bjúgs var lægri (2,1% hjá þeim sem fengu aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg samanborið við 11,2% hjá þeim sem fengu amlodipin 10 mg). Enviage hafði viðbótar blóðþrýstinglækkandi verkun, þegar það var notað samhliða angíótensín viðtakablokkanum valsartani, í rannsókninni sem var sérstaklega hönnuð til að rannsaka áhrif samhliða notkunar.

Hjá of feitum sjúklingum með háþrýsting sem ekki svöruðu meðferð með 25 mg af hydroclortiazíði á viðunandi hátt, hafði viðbótarmeðferð með 300 mg af Enviage, aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif sem voru sambærileg við viðbótarmeðferð með 300 mg af irbesartani eða 10 mg af amlodipini. Hjá sykursýkissjúklingum með háþrýsting hafði Enviage aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar því var bætt við meðferð með ramiprili, hins vegar var tíðni hósta lægri við samsetta meðferð með Enviage og ramiprili (1,8%) en þegar ramipril var notað eitt sér (4,7%).

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með Enviage. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (< 1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Írannsókn sem stóð yfir í 3 mánuði hjá 302 sjúklingum með væga stöðuga hjartabilun, sem allir fengu staðlaða meðferð við stöðugri hjartabilun þoldist viðbótarmeðferð með Enviage 150 mg vel. Þéttni BNP (b-type natriuretic peptide) minnkaði um 25% hjá þeim sem fengu Enviage samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Klínískt mikilvægi þessarar minnkunar er þó óþekkt.

Írannsókn sem stóð yfir í 6 mánuði, hjá 599 sjúklingum með háþrýsting, sykursýki tegund II og nýrnakvilla, sem allir fengu meðferð með losartani 100 mg og ákjósanlegustu blóðþrýstingslækkandi meðferð, náði viðbótarmeðferð með 300 mg af Enviage 20% minnkun á hlutfalli albúmíns:kreatíníns í þvagi (urinary albumin:creatinine ratio [UACR]) samanborið við lyfleysu, þ.e. úr 58 mg/mmól í

46 mg/mmól. UACR minnkaði um að minnsta kosti 50% frá upphafsgildum að endapunkti hjá 24,7% sjúklinga sem fengu Enviage og 12,5% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Klínískt mikilvægi minnkunar á UACR hefur ekki verið ákvarðað þegar ekki eru til staðar áhrif á blóðþrýsting. Enviage hafði ekki áhrif á þéttni kreatíníns í sermi en tengdist aukinni tíðni (4,2% samanborið við 1,9% fyrir lyfleysu) á hækkaðri þéttni kalíums í sermi ≥6,0 mmól/l, en þetta var þó ekki tölfræðilega marktækt.

Enn er ekki þekkt hvort ávinningur er af notkun Enviage, með tilliti til dauðsfalla, hjarta og æðasjúkdóma eða skemmda á marklíffærum.

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti í óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt/ólínulegt

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Sérstakir sjúklingahópar

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og þjóðernis.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (> 65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og þjóðerni hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt Enviage hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi, hins vegar skal gæta varúðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3Forklínískar upplýsingar

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta, í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskiren gáfu engar vísbendingar um eituverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og

100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Crospovidon Magnesíumsterat Örkristölluð sellulósa Povidon

Vatnsfrí kísilkvoða Hýprómellósa Macrogol

Talkúm

Svart járnoxíð (E 172) Rautt járnoxíð (E 172) Títantvíoxíð (E 171)

6.2Ósamrýmanleiki

Á ekki við

6.3Geymsluþol

2 ár

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5Gerð íláts og innihald

PA/Ál/PVC þynnur

Pakkningar sem innihalda 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eða 280 töflur.

Pakkningar sem innihalda 84 (3x28), 98 (2x49) eða 280 (20x14) töflur eru fjölpakkningar.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/406/001-010/IS

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

22.08.2007

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

1. HEITI LYFS

Enviage 300 mg filmuhúðaðar töflur

2. VIRK INNIHALDSEFNI OG STYRKLEIKAR

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 300 mg aliskiren (sem hemifumarat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Ljósrauð, sporöskjulaga tafla, kúpt á báðum hliðum, með áletruninni „IU“ á annarri hliðinni og „NVR“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Meðferð við háþrýstingi af óþekktri orsök.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Ráðlagður skammtur af Enviage er 150 mg einu sinni á sólarhring. Hjá þeim sjúklingum sem ekki næst fullnægjandi stjórn á blóðþrýstingi, má auka skammtinn í 300 mg einu sinni á sólarhring.

Blóðþrýstingslækkandi verkun næst að mestu innan tveggja vikna (85-90%) frá því meðferð með 150 mg einu sinni á sólarhring hefst.

Enviage má nota eitt sér eða ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum (sjá kafla 4.4 og 5.1).

Enviage á að taka ásamt léttri máltíð einu sinni á sólarhring, helst alltaf á sama tíma sólarhringsins. Ekki skal neyta greipaldinsafa með Enviage.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi (sjá kafla 5.2).

Aldraðir sjúklingar (eldri en 65 ára)

Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt handa öldruðum sjúklingum.

Börn (yngri en 18 ára)

Ekki er mælt með notkun Enviage fyrir börn og unglinga yngri en 18 ára þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um öryggi og verkun (sjá kafla 5.2).

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir virka efninu eða einhverju hjálparefnanna.

Saga um ofsabjúg í tengslum við aliskiren.

Annar og síðasti þriðjungur meðgöngu (sjá kafla 4.6).

Ekki má nota aliskiren samhliða ciclosporini, sem er mjög öflugur P-gp hemill, eða öðrum öflugum P-gp hemlum (kínidín, verapamil) (sjá kafla 4.5).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Sjúklingar sem nota önnur lyf sem hamla renín-angíótensínkerfinu og/eða þeir sem eru með skerta nýrnastarfsemi og/eða sykursýki eru í aukinni hættu á að fá blóðkalíumhækkun meðan á meðferð með aliskiren stendur.

Gæta skal varúðar við notkun aliskiren hjá sjúklingum með alvarlega hjartabilun (af flokki III-IV samkvæmt flokkun New York Heart Association).

Ef fram kemur mikill og viðvarandi niðurgangur skal stöðva meðferð með Enviage.

Ofsabjúgur

Eins og fyrir önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, hefur verið greint frá ofsabjúg hjá sjúklingum í meðferð með aliskireni. Ef fram kemur ofsabjúgur skal tafarlaust hætta meðferð með Enviage og veita viðeigandi meðferð og eftirlit þar til einkennin eru algerlega og endanlega horfin. Ef tunga, raddfæri eða barkakýli verða fyrir áhrifum, skal gefa adrenalín. Að auki skal tryggja að öndunarvegur sjúklingins haldist opinn.

Sjúklingar með natríumskort og/eða minnkað blóðrúmmál

Hjá sjúklingum með verulega minnkað blóðrúmmál og/eða saltaskort (t.d. þeir sem fá stóra skammta af þvagræsilyfjum) getur komið fram lágþrýstingur með einkennum eftir að meðferð með Enviage hefst. Leiðrétta skal þetta ástand áður en meðferð með Enviage hefst, eða hefja meðferð undir nánu eftirliti læknis.

Skert nýrnastarfsemi

Í klínískum rannsóknum hefur Enviage ekki verið rannsakað hjá háþrýstingssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (kreatínín í sermi ≥ 150 µmól/l eða 1,70 mg/dl hjá konum og ≥ 177 µmól/l eða 2,00 mg/dl hjá karlmönnum og/eða áætlaður gaukulsíunarhraði (GFR) < 30 ml/mín.), sögu um himnuskiljun, nýrungaheilkenni eða nýrnaæðaháþrýsting. Gæta skal varúðar hjá háþrýstingssjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi því engar upplýsingar eru fyrirliggjandi varðandi öryggi Enviage.

Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíotensín kerfið, skal gæta varúðar þegar aliskiren er gefið sjúklingum með sjúkdóma sem geta valdið skertri nýrnastarfsemi, svo sem blóðþurrð (t.d. vegna blóðmissis, verulegs eða langvarandi niðurgangs, langvarandi uppkasta o.s.frv.), hjartasjúkdómum, lifrarsjúkdómum eða nýrnasjúkdómum. Greint hefur verið frá bráðri nýrnabilun, sem gengur til baka þegar meðferð er hætt, hjá sjúklingum í áhættuhóp sem fengið hafa aliskiren eftir markaðssetningu þess. Ef fram koma einhver merki um nýrnabilun skal tafarlaust hætta meðferð með aliskireni.

Nýrnaslagæðarþrengsli

Engar klínískar rannsóknir með samanburðarhópi liggja fyrir varðandi notkun Enviage hjá sjúklingum með nýrnaslagæðarþrengsli öðrum eða báðum megin eða sem eru með eitt nýra og nýrnaslagæðarþrengsli. Hins vegar, eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið, er aukin hætta á skertri nýrnastarfsemi, þar með talið bráðri nýrnabilun, þegar sjúklingar með nýrnaslagæðarþrengsli eru meðhöndlaðir með aliskireni. Því skal gæta varúðar hjá þessum sjúklingum. Ef nýrnabilun kemur fram skal hætta meðferð.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun 300 mg af aliskireni og 200 mg af ketoconazoli olli 76% aukningu á AUC fyrir aliskiren, en búist er við að P-gp hemlar eins og ketoconazol auki þéttni í vefjum meira en plasmaþéttni. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað með í meðallagi öflugum P-gp hemlum eins og ketoconazoli (sjá kafla 4.5).

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Enviage hefur engar þekktar klínískt mikilvægar milliverkanir við lyf sem algengt er að séu notuð til meðhöndlunar á háþrýstingi eða sykursýki.

Efnasambönd sem rannsökuð hafa verið í klínískum lyfjahvarfarannsóknum eru acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat, ramipril og hydroclorotiazíð. Engar milliverkanir hafa komið fram.

Notkun aliskirens samhliða valsartani (↓28%), metformini (↓28%), amlodipini (↑29%) eða cimetidini

(↑19%) orsakaði 20% til 30% breytingu á Cmax eða AUC fyrir Enviage. Þegar það var notað með atorvastatini, jókst AUC og Cmax fyrir Enviage, við jafnvægi, um 50%. Samhliða notkun Enviage hafði

engin marktæk áhrif á lyfjahvörf atorvastatins, valsartans, metformins eða amlodipins. Því þarf ekki að aðlaga skammta Enviage eða þessara lyfja sem notuð voru samhliða.

Enviage getur dregið lítillega úr aðgengi digoxins.

Bráðabirgðaniðurstöður benda til þess að irbesartan geti dregið úr AUC og Cmax fyrir Enviage.

Hjá rannsóknardýrum hefur verið sýnt fram á að P-gp hafi afgerandi áhrif á aðgengi Enviage. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt (jónsmessurunni, St John’s wort, hypericum perforatum), rifampicin) gætu því dregið úr aðgengi Enviage.

CYP450 milliverkanir

Aliskiren hamlar ekki CYP450 ísóensímunum (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren örvar ekki CYP3A4. Því er ekki búist við að aliskiren hafi áhrif á almenna (systemic) útsetningu fyrir efnum sem hamla, örva eða umbrotna fyrir tilstilli þessara ensíma. Aliskiren umbrotnar aðeins lítillega fyrir tilstilli cýtókróm P450 ensímanna. Því er ekki búist við milliverkunum vegna hömlunar eða örvunar CYP450 ísóensíma. Aftur á móti hafa CYP3A4 hemlar oft áhrif á P-gp. Því má búast við aukinni útsetningu fyrir aliskireni meðan á samhliða meðferð með CYP3A4 hemlum, sem einnig hamla P-gp, stendur (sjá P-glýkóprótein milliverkanir hér að neðan).

P-glýkóprótein milliverkanir

MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) reyndist vera helsta útflæðiskerfið sem átti þátt í frásogi aliskirens í þörmum og útskilnaði þess í galli í forklínískum rannsóknum. Hvatar P-gp (jóhannesarjurt, rifampicin) geta því dregið úr aðgengi Enviage. Þrátt fyrir að þetta hafi ekki verið rannsakað fyrir aliskiren, er vitað að P-gp stjórnar einnig upptöku ýmissa hvarfefna í vefjum og að P-gp hemlar geta hækkað hlutfall þéttni milli vefja og plasma. Því má vera að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en í plasma. Tilhneiging til milliverkana við lyf á P-gp seti mun líklega ráðast af því hve mikil hömlun er á flutingskerfinu.

P-gp hvarfefni eða vægir hemlar

Engar mikilvægar milliverkanir við atenolol, digoxin, amlodipin eða cimetidin hafa komið fram. Þegar aliskiren (300 mg) var gefið ásamt atorvastatini (80 mg), jukust AUC og Cmax fyrir aliskiren við jafnvægi, um 50%.

Í meðallagi öflugir P-gp hemlar

Samhliða notkun ketoconazols (200 mg) og aliskirens (300 mg) olli 80% aukningu á plasmaþéttni aliskirens (AUC og Cmax). Forklínískar rannsóknir benda til þess að samhliða notkun aliskirens og ketoconazols auki frásog aliskirens úr meltingarvegi og dragi úr útskilnaði í galli. Búist er við að breyting á plasmaþéttni aliskirens, þegar ketoconazol er til staðar, sé innan þeirra marka sem fram kæmu ef skammtur aliskirens væri tvöfaldaður. Allt að 600 mg skammtar af aliskireni, þ.e. tvöfaldur ráðlagður hámarksmeðferðarskammtur, hafa þolast vel í klínískum samanburðarrannsóknum. Þó er búist við að P-gp hemlar auki þéttni í vefjum meira en plasmaþéttni. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða ketokonazoli eða öðrum í meðallagi öflugum P-gp hemlum (itraconazol, clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Öflugir P-gp hemlar

Milliverkanarannsókn með stökum skammti hjá heilbrigðum einstaklingum hefur sýnt að ciclosporin

(200 og 600 mg) eykur Cmax fyrir aliskiren 75 mg um það bil 2,5-falt og AUC um það bil 5-falt. Vera má að aukningin sé meiri eftir því sem skammtar aliskirens eru stærri. Því má ekki nota aliskiren og

öfluga P-gp hemla samhliða (sjá kafla 4.3).

Furosemíð

Þegar aliskiren var gefið samhliða furosemíði, minnkaði AUC fyrir furosemíð um 28% og Cmax um 49%. Því er mælt með að fylgst sé með verkuninni, þegar verið er að hefja og aðlaga meðferð með furosemíði, til að koma í veg fyrir hugsanlega vannýtingu furosemíðs við klínískar aðstæður þar sem blóðrúmmál er of mikið (volume overload).

Bólgueyðandi gigtarlyf (NSAID)

Eins og við á um önnur lyf sem hafa áhrif á renín-angíótensín kerfið, geta bólgueyðandi gigtarlyf dregið úr blóðþrýstingslækkandi áhrifum aliskirens. Hjá sumum sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjúklingar með ofþornun og aldraðir sjúklingar) getur aliskiren, notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, valdið frekari skerðingu á nýrnastarfsemi, þar með talið hugsanlega bráðri nýrnabilun, sem yfirleitt gengur til baka. Því skal gæta varúðar þegar aliskiren er notað samhliða bólgueyðandi gigtarlyfjum, einkum hjá öldruðum sjúklingum.

Kalíum og kalíumsparandi þvagræsilyf

Á grundvelli reynslu af notkun annarra efna sem hafa áhrif á renín-angiotensín kerfið getur samhliða notkun kalíumsparandi þvagræsilyfja, kalíumuppbótar, saltauppbótar sem inniheldur kalíum eða annarra efna sem geta aukið þéttni kalíums í sermi (t.d. heparíns), orsakað aukningu kalíums í sermi. Ef samhliða lyfjagjöf er talin nauðsynleg er ráðlegt að gæta varúðar.

Greipaldinsafi

Þar sem engar upplýsingar liggja fyrir um hugsanlegar milliverkanir milli greipaldinsafa og aliskirens er ekki hægt að útiloka slíkt. Ekki skal neyta greipaldinsafa með Enviage.

Warfarin

Áhrif Enviage á lyfjahvörf warfarins hafa ekki verið metin.

Fæðuneysla

Sýnt hefur verið fram á að fituríkar máltíðir draga verulega úr frásogi Enviage.

4.6 Meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknaniðurstöður um notkun aliskirens á meðgöngu. Enviage hafði ekki fósturskemmandi áhrif hjá rottum eða kanínum (sjá kafla 5.3). Önnur efnasambönd sem verka beint á

renín-angíótensín kerfið hafa tengst alvarlegum vansköpunum fósturs og nýburadauða. Eins og á við um öll lyf sem verka beint á renín-angíótensín kerfið ætti ekki að nota Enviage á fyrsta þriðjungi meðgöngu eða handa konum sem ráðgera þungun og ekki má nota það á öðrum og síðasta þriðjungi meðgöngu (sjá kafla 4.3). Læknar sem ávísa sérhverju lyfi sem verkar á renín-angíótensín kerfið ættu að veita konum á barneignaraldri ráðgjöf um hugsanlega hættu sem fylgir notkun þessara lyfja á meðgöngu. Ef þungun uppgötvast meðan á meðferð stendur, skal því stöðva meðferð með Enviage.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort aliskiren skilst út í brjóstamjólk. Enviage skildist út í mjólk hjá mjólkandi rottum. Notkun þess er því ekki ráðlögð hjá konum sem eru með barn á brjósti.

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs eða notkunar véla. Við akstur og notkun véla skal samt sem áður hafa í huga að stundum getur komið fram sundl eða þreyta við blóðþrýstingslækkandi meðferð. Enviage hefur óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8 Aukaverkanir

Enviage hefur verið metið með tilliti til öryggis hjá fleiri en 7.800 sjúklingum, þar á meðal voru 2.300 meðhöndlaðir lengur en 6 mánuði og fleiri en 1.200 lengur en 1 ár. Ekki komu í ljós tengsl milli tíðni aukaverkana og kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls, kynþáttar eða þjóðernis. Heildartíðni aukaverkana, við meðferð með allt að 300 mg af Enviage var svipuð og við meðferð með lyfleysu. Aukaverkanirnar voru yfirleitt vægar og tímabundnar og aðeins í sjaldgæfum tilvikum hefur þurft að hætta meðferðinni vegna þeirra. Algengasta aukaverkunin er niðurgangur.

Tíðni hósta var svipuð hjá þeim sjúklingum sem fengu lyfleysu (0,6%) og þeim sem fengu meðferð með Enviage (0,9%).

Aukaverkununum (tafla 1) er raðað í tíðniflokka, samkvæmt eftirfarandi skilgreiningum, þær algengustu eru taldar upp fyrst: Mjög algengar (≥ 1/10); algengar (≥ 1/100, < 1/10); sjaldgæfar

(≥ 1/1.000, < 1/100); mjög sjaldgæfar (≥ 1/10.000, < 1/1.000); koma örsjaldan fyrir (< 1/10.000), þar með talin einstök tilvik. Innan tíðniflokka eru alvarlegustu aukaverkanirnar taldar upp fyrst.

Tafla 1

Meltingarfæri

 

Algengar:

Niðurgangur

Húð og undirhúð

 

Sjaldgæfar:

Útbrot

Mjög sjaldgæfar:

Ofsabjúgur

Ofsabjúgur hefur komið fram við meðferð með Enviage. Í klínískum samanburðarrannsóknum kom ofsabjúgur mjög sjaldan fram við meðferð með Enviage en tíðnin var sambærileg við meðferð með lyfleysu eða hydroclortiazíði. Einnig hefur verið greint frá tilvikum um ofsabjúg eftir markaðssetningu (tíðni ekki þekkt). Ef fram koma einhver einkenni sem benda til ofnæmis (einkum öndunarerfiðleikar eða kyngingarerfiðleikar, eða þroti í andliti, á útlimum, í augum, á vörum og/eða í tungu) skulu sjúklingar hætta meðferð og hafa samband við lækni (sjá kafla 4.4).

Rannsóknaniðurstöður

Í klínískum samanburðarrannsóknum voru sjaldan orsakatengsl milli klínískt mikilvægra breytinga á stöðluðum rannsóknaviðmiðum og notkun Enviage. Í klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með háþrýsting hafði Enviage engin klínískt mikilvæg áhrif á heildarkólesteról, HDL-kólesteról (high density lipoprotein cholesterol), þríglýseríða skv. mælingu á fastandi maga, glúkósu skv. mælingu á fastandi maga eða þvagsýru.

Hemóglóbín og hematókrít: Fram kom lítilsháttar lækkun á hemóglóbíni og hematókrít (meðaltalsminnkun u.þ.b. 0,05 mmól/l og 0,16 rúmmálsprósent, tilgreint í sömu röð). Enginn sjúklingur hætti í meðferð vegna blóðleysis. Þessi áhrif koma einnig fram við notkun annarra efna sem verka á renín-angíótensín kerfið, t.d. ACE hemlar (angiotensin converting inhibitors) og angíótensín viðtakablokkar.

Kalíum í sermi: Aukning á þéttni kalíums í sermi var smávægileg og sjaldgæf hjá sjúklingum með háþrýsting af óþekktri orsök sem voru eingöngu í meðferð með Enviage (0,9% samanborið við 0,6% hjá sjúklingum í meðferð með lyfleysu). Í einni rannsókn, þar sem Enviage var notað samhliða ACE hemli hjá sykursýkissjúklingum, var aukning á þéttni kalíums í sermi þó algengari (5,5%). Eins og við á um önnur lyf sem verka á renín-angíótensín kerfið er því nauðsynlegt að hafa reglubundið eftirlit með blóðsöltum og nýrnastarfsemi hjá sjúklingum með sykursýki, nýrnasjúkdóm eða hjartabilun.

Eftir markaðssetningu hefur verið greint frá skertri nýrnastarfsemi og tilvikum um bráða nýrnabilun hjá sjúklingum í áhættuhópi (sjá kafla 4.4).

4.9 Ofskömmtun

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir um ofskömmtun hjá mönnum. Líklegasta birtingarmynd ofskömmtunar myndi vera lágþrýstingur, sem tengist blóðþrýstingslækkandi verkun aliskirens. Ef fram kemur lágþrýstingur með einkennum, skal hefja stuðningsmeðferð.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Renín hemlar, ATC flokkur: C09XA02

Aliskiren, sem er ekki peptíð og er virkt eftir inntöku, hefur öfluga, sértæka og beina hömlun á renín í mönnum.

Með því að hamla ensíminu renín, hamlar aliskiren renín-angíótensín kerfinu við upptök, með því að hindra umbreytingu angíótensínógens í angíótensín I og draga úr þéttni angíótensíns I og

angótensíns II. Á meðan önnur lyf sem hafa hamlandi áhrif á renín-angíótensín kerfið (ACE hemlar og angíótensín II viðtakablokkar) valda svörun sem felst í aukinni renínvirkni í plasma, dregur aliskiren úr renínvirkni í plasma hjá sjúklingum með háþrýsting um u.þ.b. 50-80%. Samsvarandi minnkun kom fram þegar aliskiren var notað ásamt öðrum blóðþrýstingslækkandi efnum. Klínískt mikilvægi mismunar á áhrifum á renínvirkni í plasma er, enn sem komið er, ekki þekkt.

Háþrýstingur

Þegar Enviage var gefið sjúklingum með háþrýsting í skömmtunum 150 mg eða 300 mg einu sinni á sólarhring, varð viðvarandi, skammtaháð lækkun bæði á slagbils- og lagbilsþrýstingi allan þann tíma, þ.e. 24 klst., sem leið milli skammta (ávinningur var enn til staðar snemma morguns) og meðaltalsgildi hlutfalls mestu og minnstu lagbilssvörunar var allt að 98% við 300 mg skammt. 85 til 90% af hámarks blóðþrýstingslækkandi verkun kom fram eftir 2 vikur. Blóðþrýstingslækkandi verkun hélst við langtímameðferð og var óháð aldri, kyni, líkamsþyngdarstuðli og þjóðerni. Enviage hefur verið rannsakað hjá 1.864 sjúklingum 65 ára og eldri og 426 sjúklingum 75 ára og eldri.

Rannsóknir á meðferð með Enviage einu sér hafa sýnt blóðþrýstingslækkandi verkun sem er sambærileg við aðra flokka blóðþrýstingslækkandi lyfja þ.á m. ACE hemla og angíótensín viðtaka- blokka. Samanborið við þvagræsilyf (hydroclortiazíð) lækkaði 300 mg skammtur af Enviage slagbils- /lagbilsþrýsting um 17,0/12,3 mmHg samanborið við 14,4/10,5 mmHg eftir 25 mg skammt af hydroclortiazíði, eftir 12 vikna meðferð. Hjá sykursýkissjúklingum með háþrýsting var meðferð með Enviage einu sér, örugg og árangursrík.

Gerðar hafa verið rannsóknir á samsettri meðferð þar sem Enviage er bætt við þvagræsilyfið hydroclortiazíð, ACE hemilinn ramipril, kalsíumgangalokann amlodipin, angíótensín viðtakablokkann valsartan og betablokkann atenolol. Þessar samsetningar þoldust vel. Enviage olli viðbótar blóðþrýstingslækkandi verkun þegar því var bætt við meðferð með hydroclortiazíði eða ramiprili. Hjá sjúklingum sem ekki svöruðu á viðunandi hátt meðferð með 5 mg af kalsíumgangalokanum amlodipini, hafði viðbótarmeðferð með 150 mg af Enviage blóðþrýstingslækkandi verkun sem var sambærileg við þá sem fram kom við aukningu amlodipin skammts upp í 10 mg, en tíðni bjúgs var lægri (2,1% hjá þeim sem fengu aliskiren 150 mg/amlodipin 5 mg samanborið við 11,2% hjá þeim sem fengu amlodipin 10 mg). Enviage hafði viðbótar blóðþrýstinglækkandi verkun, þegar það var notað samhliða angíótensín viðtakablokkanum valsartani, í rannsókninni sem var sérstaklega hönnuð til að rannsaka áhrif samhliða notkunar.

Hjá of feitum sjúklingum með háþrýsting sem ekki svöruðu meðferð með 25 mg af hydroclortiazíði á viðunandi hátt, hafði viðbótarmeðferð með 300 mg af Enviage, aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif sem voru sambærileg við viðbótarmeðferð með 300 mg af irbesartani eða 10 mg af amlodipini. Hjá sykursýkissjúklingum með háþrýsting hafði Enviage aukin blóðþrýstingslækkandi áhrif þegar því var bætt við meðferð með ramiprili, hins vegar var tíðni hósta lægri við samsetta meðferð með Enviage og ramiprili (1,8%) en þegar ramipril var notað eitt sér (4,7%).

Engar vísbendingar hafa komið fram um lágþrýsting eftir fyrsta skammt og engin áhrif á hjartsláttar- hraða hjá sjúklingum sem voru meðhöndlaðir í klínískum samanburðarrannsóknum. Mjög lágur blóðþrýstingur kom sjaldan (0,1%) fram hjá sjúklingum sem voru með háþrýsting án fylgikvilla og voru eingöngu meðhöndlaðir með Enviage. Lágþrýstingur var einnig sjaldgæfur (< 1%) meðan á samsettri meðferð með öðrum blóðþrýstingslækkandi lyfjum stóð. Þegar meðferð var hætt varð blóðþrýstingurinn smám saman, á nokkrum vikum, sá sami og í upphafi og engar vísbendingar voru um skyndilega hækkun (rebound effect) blóðþrýstings eða renínvirkni í plasma.

Írannsókn sem stóð yfir í 3 mánuði hjá 302 sjúklingum með væga stöðuga hjartabilun, sem allir fengu staðlaða meðferð við stöðugri hjartabilun þoldist viðbótarmeðferð með Enviage 150 mg vel. Þéttni BNP (b-type natriuretic peptide) minnkaði um 25% hjá þeim sem fengu Enviage samanborið við þá sem fengu lyfleysu. Klínískt mikilvægi þessarar minnkunar er þó óþekkt.

Írannsókn sem stóð yfir í 6 mánuði, hjá 599 sjúklingum með háþrýsting, sykursýki tegund II og nýrnakvilla, sem allir fengu meðferð með losartani 100 mg og ákjósanlegustu blóðþrýstingslækkandi meðferð, náði viðbótarmeðferð með 300 mg af Enviage 20% minnkun á hlutfalli albúmíns:kreatíníns í þvagi (urinary albumin:creatinine ratio [UACR]) samanborið við lyfleysu, þ.e. úr 58 mg/mmól í

46 mg/mmól. UACR minnkaði um að minnsta kosti 50% frá upphafsgildum að endapunkti hjá 24,7% sjúklinga sem fengu Enviage og 12,5% hjá þeim sem fengu lyfleysu. Klínískt mikilvægi minnkunar á UACR hefur ekki verið ákvarðað þegar ekki eru til staðar áhrif á blóðþrýsting. Enviage hafði ekki áhrif á þéttni kreatíníns í sermi en tengdist aukinni tíðni (4,2% samanborið við 1,9% fyrir lyfleysu) á hækkaðri þéttni kalíums í sermi ≥6,0 mmól/l, en þetta var þó ekki tölfræðilega marktækt.

Enn er ekki þekkt hvort ávinningur er af notkun Enviage, með tilliti til dauðsfalla, hjarta og æðasjúkdóma eða skemmda á marklíffærum.

Raflífeðlisfræði hjartans

Ekki var greint frá neinum áhrifum á QT-bilið í slembaðri, tvíblindri samanburðarrannsókn með lyfleysu og virku lyfi, þar sem notast var við hefðbundna og Holter hjartarafritun.

5.2 Lyfjahvörf

Frásog

Við frásog eftir inntöku næst hámarksplasmaþéttni aliskirens eftir 1-3 klst. Heildaraðgengi aliskirens er u.þ.b. 2-3%. Fituríkar máltíðir minnka Cmax um 85% og AUC um 70%. Jafnvægi í plasmaþéttni næst á innan við 5-7 dögum þegar lyfið er gefið einu sinni á sólarhring og plasmaþéttni við jafnvægi er u.þ.b. 2 sinnum meiri en við upphafsskammt.

Dreifing

Eftir gjöf í bláæð er meðaltal dreifingarrúmmáls við jafnvægi u.þ.b 135 lítrar, sem bendir til þess að aliskiren dreifist umtalsvert utan æðakerfis. Próteinbinding aliskirens í plasma er í meðallagi mikil (47-51%) og óháð þéttninni.

Umbrot og brotthvarf

Meðalhelmingunartími er u.þ.b. 40 klst. (á bilinu 34-41 klst.). Brotthvarf aliskirens er að mestu leiti í óbreyttu formi í hægðum (78%). U.þ.b. 1,4% af heildarskammti eftir inntöku umbrotna. Umbrotið verður fyrir tilstilli CYP3A4 ensímsins. U.þ.b. 0,6% af skammtinum finnast í þvagi eftir inntöku. Eftir gjöf í bláæð er meðal plasmaúthreinsun u.þ.b. 9 l/klst.

Línulegt/ólínulegt

Útsetning fyrir aliskireni jókst meira en í réttu hlutfalli við aukningu skammtsins. Eftir stakan skammt, á skammtabilinu 75 til 600 mg, leiðir 2-földun á skammti til ~2,3-faldrar aukningar á AUC og 2,6-faldrar aukningar á Cmax. Við jafnvægi getur ólínuleg útsetning verið meira áberandi. Ekki er þekkt hvað veldur því að útsetningin sé ólínuleg. Hugsanlegt er að orsökin sé mettun flutningskerfanna á frásogsstað eða á útskilnaðarleiðinni um lifur og gall.

Sérstakir sjúklingahópar

Aliskiren er áhrifarík blóðþrýstingslækkandi meðferð, einu sinni á sólarhring, hjá fullorðnum sjúklingum, án tillits til kyns, aldurs, líkamsþyngdarstuðuls og þjóðernis.

AUC er 50% hærra hjá öldruðum (> 65 ára) en hjá yngri einstaklingum. Kyn, þyngd og þjóðerni hafa engin klínískt mikilvæg áhrif á lyfjahvörf aliskirens.

Lagt var mat á lyfjahvörf aliskirens hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi á mismunandi háu stigi. Hlutfallsleg gildi AUC og Cmax fyrir aliskiren hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi voru á bilinu 0,8 til 2 föld þau gildi hjá heilbrigðum einstaklingum, eftir gjöf eins skammts og við jafnvægi. Ekki var fylgni á milli þessara breytinga sem komu fram og þess hversu alvarleg skerðing nýrna- starfseminnar var. Ekki þarf að aðlaga upphafsskammt Enviage hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta nýrnastarfsemi, hins vegar skal gæta varúðar hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi.

Lyfjahvörf aliskirens breyttust ekki marktækt hjá sjúklingum með vægan til alvarlegan lifrarsjúkdóm. Því þarf ekki að breyta upphafsskammti aliskirens hjá sjúklingum með vægt til alvarlega skerta lifrarstarfsemi.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Krabbameinsvaldandi áhrif voru metin í rannsókn á rottum sem stóð yfir í 2 ár og rannsókn á erfðabreyttum músum sem stóð yfir í 6 mánuði. Engin krabbameinsvaldandi áhrif komu fram. Eitt tilfelli eitilæxlis í ristli og eitt tilfelli eitilkrabbameins í botnristli (caecum) hjá rottum við skammta sem voru 1.500 mg/kg/sólarhring voru ekki tölfræðilega marktæk. Þrátt fyrir að þekkt sé að aliskiren geti hafi ertandi áhrif voru öryggismörk fyrir menn við 300 mg skammta, í rannsókn á heilbrigðum sjálfboðaliðum, talin viðunandi þegar þau voru 9-11-föld á grundvelli þéttni í hægðum en 6-föld á grundvelli þéttni í slímhúð í samanburði við 250 mg/kg/sólarhring í rannsókninni á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá rottum.

Aliskiren hafði engin stökkbreytandi áhrif í in vitro og in vivo rannsóknum á stökkbreytandi áhrifum. Í rannsóknunum fólust in vitro rannsóknir á bakteríu- og spendýrafrumum og in vivo mat á rottum.

Rannsóknir á eiturverkunum á æxlun með aliskiren gáfu engar vísbendingar um eituverkanir á fóturvísi/fóstur eða vanskapandi áhrif, við skammta allt að 600 mg/kg/sólarhring, hjá rottum og

100 mg/kg/sólarhring hjá kanínum. Hjá rottum höfðu skammtar allt að 250 mg/kg/sólarhring ekki áhrif á frjósemi og þroska fyrir og eftir fæðingu. Skammtarnir hjá rottum og kanínum leiddu til almennrar útsetningar sem var 1-4 sinnum og 5 sinnum stærri, tilgreint í sömu röð, en ráðlagður hámarksskammtur handa mönnum (300 mg).

Lyfjafræðilegar rannsóknir á öryggi, leiddu ekki í ljós neinar aukaverkanir á miðtaugakerfið, öndun eða hjarta- og æðastarfsemi. Niðurstöður úr eitrunarrannsóknum eftir endurtekna skammta hjá dýrum voru í samræmi við þekkt, staðbundin, ertandi áhrif eða væntanleg lyfjafræðileg áhrif aliskirens.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Crospovidon Magnesíumsterat Örkristölluð sellulósa Povidon

Vatnsfrí kísilkvoða Hýprómellósa Macrogol

Talkúm

Svart járnoxíð (E 172) Rautt járnoxíð (E 172) Títantvíoxíð (E 171)

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við

6.3 Geymsluþol

2 ár

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Geymið ekki við hærri hita en 30°C. Geymið í upprunalegum umbúðum til varnar gegn raka.

6.5 Gerð íláts og innihald

PA/Ál/PVC þynnur

Pakkningar sem innihalda 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 eða 280 töflur.

Pakkningar sem innihalda 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) eða 280 (20x14) töflur eru fjölpakkningar.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun og önnur meðhöndlun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Bretland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/07/406/011-020/IS

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

22.08.2007

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf