Icelandic
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Samantekt á eiginleikum lyfs - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Nafn lyfsEpclusa
ATC-kóðiJ05A
Efnisofosbuvir / velpatasvir
FramleiðandiGilead Sciences International Ltd

Þetta lyf er undir sérstöku eftirliti til að nýjar upplýsingar um öryggi lyfsins komist fljótt og örugglega til skila. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu. Í kafla 4.8 eru upplýsingar um hvernig tilkynna á aukaverkanir.

1.HEITI LYFS

Epclusa 400 mg/100 mg filmuhúðaðar töflur.

2.INNIHALDSLÝSING

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 400 mg sófosbúvír og 100 mg velpatasvír.

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3.LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Bleik, tígullaga, filmuhúðuð tafla af stærðinni 20 mm x 10 mm, ígreypt á annarri hliðinni með „GSI“ og „7916“ á hinni.

4.KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1Ábendingar

Epclusa er ætlað til meðferðar gegn langvinnri lifrarbólgu C (HCV) hjá fullorðnum (sjá kafla 4.2, 4.4 og 5.1).

4.2Skammtar og lyfjagjöf

Meðferð með Epclusa skal hefja og vera undir eftirliti læknis sem hefur reynslu af meðferð sjúklinga með HCV sýkingu.

Skammtar

Ráðlagður skammtur af Epclusa er ein tafla, til inntöku, einu sinni á dag, með eða án matar (sjá kafla 5.2).

Tafla 1: Ráðlögð meðferð og lengd fyrir allar HCV arfgerðir

Sjúklingahópura

Meðferð og lengd

 

Epclusa í 12 vikur

Sjúklingar án skorpulifrar og sjúklingar með

Íhuga má að bæta við ríbavírini hjá sjúklingum með tempraða

tempraða skorpulifur

skorpulifur með sýkingu af arfgerð 3 (sjá kafla 5.1).

 

 

 

Sjúklingar með vantempraða skorpulifur

Epclusa + ríbavírín í 12 vikur

a. Þar með taldir sjúklingar með samhliða sýkingu alnæmisveiru (HIV) og sjúklingar með endurkomna HCV eftir lifrarígræðslu (sjá kafla 4.4).

Við samhliða notkun með ríbavírini, sjá einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyf sem innihalda ríbavírin.

Eftirfarandi skömmtun er ráðlögð þegar ríbavírini er skipt í tvo skammta á dag með mat:

Tafla 2: Leiðbeiningar fyrir skömmtun ríbavírins við gjöf þess ásamt Epclusa hjá sjúklingum með tempraða skorpulifur

Sjúklingur

Skammtur af ríbavírini

Child-Pugh-Turcotte (CPT)

1.000 mg á dag fyrir sjúklinga < 75 kg og 1.200 mg fyrir þá sem vega

skorpulifur af flokki B fyrir

≥ 75 kg

lifrarígræðslu

 

CPT skorpulifur af flokki C fyrir

600 mg upphafsskammtur sem má títra upp í að hámarki

lifrarígræðslu

1.000-1.200 mg (1.000 mg fyrir sjúklinga sem vega < 75 kg og

 

1.200 mg fyrir sjúklinga sem vega ≥ 75 kg) ef hann þolist vel. Ef

CPT af flokki B eða C eftir

upphafsskammturinn þolist ekki vel skal minnka skammtinn ef

lifrarígræðslu

klínísk þörf er á grundvelli blóðrauðagilda.

Ef ríbavírin er notað fyrir sjúklinga með sýkingu af arfgerð 3 með tempraða skorpulifur (fyrir eða eftir lifrarígræðslu) er ráðlagður skammtur ríbavírins 1.000-1.200 mg (1.000 mg fyrir sjúklinga sem vega < 75 kg og 1.200 mg fyrir sjúklinga sem vega ≥ 75 kg).

Frekari upplýsingar um skammtabreytingar fyrir ríbavírin er að finna í samantekt á eiginleikum lyfs fyrir lyf sem innihalda ríbavírin.

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að ef uppköst verða innan 3 tíma frá skömmtun skal taka aðra töflu af Epclusa. Verði uppköst meira en 3 tímum eftir skömmtun þarf ekki að taka annan skammt af Epclusa (sjá kafla 5.1).

Ef skammtur af Epclusa gleymist og er tekinn innan við 18 klst. eftir venjulegan tíma skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að taka töfluna eins fljótt og mögulegt er og síðan skulu sjúklingar taka næsta skammt á venjulegum tíma. Ef meira en 18 klst. hafa liðið skal gefa sjúklingum fyrirmæli um að bíða og taka næsta skammt af Epclusa á venjulegum tíma. Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að taka ekki tvöfaldan skammt af Epclusa.

Sjúklingar sem hafa áður ekki svarað meðferð sem innihélt NS5A

Íhuga má Epclusa + ríbavírin í 24 vikur (sjá kafla 4.4).

Aldraðir

Ekki er ástæða til að breyta skömmtum hjá öldruðum sjúklingum (sjá kafla 5.2).

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta af Epclusa hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun Epclusa hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (áætlaðan gauklasíunarhraða [eGFR] < 30 ml/mín./1,73 m2) eða lokastigs nýrnabilun (ESRD, end stage renal disease) sem krefst blóðskilunar (sjá kafla 5.2).

Skert lifrarstarfsemi

Ekki er þörf á aðlögun skammta af Epclusa hjá sjúklingum með vægt, í meðallagi alvarlega eða alvarlega skerta lifrarstarfsemi (CPT flokkur A, B eða C) (sjá kafla 5.2). Öryggi og verkun Epclusa hafa verið metin hjá sjúklingum með skorpulifur af CTP flokki B en ekki hjá sjúklingum með skorpulifur af CPT flokki C (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Börn

Ekki hefur enn verið sýnt fram á öryggi og verkun Epclusa hjá börnum og unglingum yngri en 18 ára. Engar upplýsingar liggja fyrir.

Lyfjagjöf

Til inntöku.

Gefa skal sjúklingum fyrirmæli um að gleypa töfluna í heilu lagi með eða án matar (sjá kafla 5.2). Vegna beiska bragðsins er ekki mælt með að tyggja eða mylja filmuhúðuðu töfluna.

4.3Frábendingar

Ofnæmi fyrir virku efnunum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Notkun ásamt öflugum P-gp og öflugum CYP virkjum

Lyf sem eru öflugir P-glýkóprótín (P-gp) eða öflugir cýtókróm P450 (CYP) virkjar (t.d. rifampicín, rifabútín, jóhannesarjurt [Hypericum perforatum], karbamasepín, fenóbarbítal og fenýtoín). Samhliða lyfjagjöf mun draga verulega úr þéttni sófosbúvírs eða velpatasvírs í blóðvökva sem getur leitt til minnkaðrar verkunar Epclusa (sjá kafla 4.5).

4.4Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Epclusa skal ekki gefa samhliða öðrum lyfjum sem innihalda sófosbúvír.

Alvarlegur hægtaktur og gáttasleglarof

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar sófosbúvír sem notað er í samsettri meðferð með öðrum veirulyfjum með beina verkun (DAA), er notað samhliða amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða. Verkunarhátturinn hefur ekki verið staðfestur.

Samhliða notkun amíódaróns var takmörkuð í klíníska fasanum við þróun sófosbúvírs ásamt DAA. Tilvikin eru hugsanlega lífshættuleg og því skal aðeins nota amíódarón hjá sjúklingum sem fá Epclusa þegar önnur lyf við hjartsláttartruflunum þolast ekki eða ef frábending er fyrir notkun þeirra.

Sé samhliða notkun amíódaróns talin nauðsynleg, er mælt með nánu eftirliti með sjúklingum við upphaf notkunar Epclusa. Sjúklingar sem staðfest hefur verið að séu í mikilli hættu á að fá hægtakt skulu vera undir stöðugu eftirliti í 48 klst. við viðunandi aðstæður fyrir klínískt eftirlit.

Vegna langs helmingunartíma amíódaróns skal einnig hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingum sem hafa hætt að nota amíódarón á síðustu mánuðum þegar þeir hefja notkun Epclusa.

Einnig skal vara alla sjúklinga sem fá Epclusa í samsetningu með amíódaróni með eða án annarra lyfja sem minnka hjartsláttarhraða við einkennum hægtakts og gáttasleglarofs og ráðleggja þeim að leita læknisaðstoðar án tafar ef þeir fá þessi einkenni.

Sjúklingar sem hafa áður orðið fyrir meðferðarbresti af meðferð sem innihélt NS5A

Engar klínískar upplýsingar liggja fyrir sem styðja árangur af meðferð með sófosbúvíri/velpatasvíri hjá sjúklingum sem hafa orðið fyrir meðferðarbresti af meðferð sem innihélt annan NS5A hemil. Hins vegar, á grundvelli NS5A afbrigða (RAV) sem tengjast þolmyndun og koma oft fram hjá sjúklingum sem hafa ekki svarað meðferð sem innihélt NS5A hemil, in vitro lyfjafræðilegra eiginleika velpatasvírs og útkomu meðferðar með sófosbúvíri/velpatasvíri hjá sjúklingum sem skráðir voru í ASTRAL rannsóknirnar og höfðu ekki fengið meðferð með NS5A áður og eru með NS5A RAV við grunngildi, má íhuga meðferð með Epclusa + RBV í 24 vikur hjá sjúklingum sem ekki svöruðu meðferð sem innihélt NS5A og eru taldir í mikilli hættu á klínískri versnun sjúkdómsins og sem hafa ekki aðra meðferðarvalkosti.

Skert nýrnastarfsemi

Ekki er þörf á neinni skammtaaðlögun af Epclusa fyrir sjúklinga með væga eða miðlungsmikla skerðingu á nýrnastarfsemi. Ekki hefur verið lagt mat á öryggi Epclusa hjá sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR < 30 ml/mín./1,73 m2) eða lokastigs nýrnabilun sem krefst blóðskilunar. Við samhliða notkun Epclusa með ríbavírini, sjá einnig samantekt á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin fyrir sjúklinga með kreatínínúthreinsun < 50 ml/mín. (sjá kafla 5.2).

Notkun ásamt miðlungi öflugum P-gp virkjum eða miðlungi öflugum CYP virkjum

Lyf sem eru miðlungi öflugir P-gp virkjar eða miðlungi öflugir CYP virkjar (t.d. oxkarbasepín, módafíníl eða efavírenz) kunna að draga úr þéttni sófosbúvírs eða velpatasvírs í blóðvökva sem leiðir til minnkaðrar verkunar Epclusa. Samhliða gjöf slíkra lyfja með Epclusa er ekki ráðlögð (sjá

kafla 4.5).

Notkun ásamt tilteknum meðferðum gegn HIV retróveirum

Epclusa hefur reynst auka útsetningu fyrir tenófóvíri, einkum þegar það er notað ásamt HIV lyfjameðferð sem felur í sér tenófóvír dísóproxíl fúmarat og lyfi sem hefur jákvæð áhrif á lyfjahvörf (ritonavír eða kóbísistat). Öryggi tenófóvír dísóproxíl fúmarats þegar það er notað ásamt Epclusa og lyfjum sem hafa jákvæð áhrif á lyfjahvörf hefur ekki verið staðfest. Meta þarf hugsanlega áhættu og ávinning í tengslum við samhliða lyfjagjöf Epclusa ásamt samsettri töflu með föstum skammti sem inniheldur elvitegravír/kóbísistat/emtricitabín/tenófóvír dísóproxíl fúmarat eða tenófóvír dísóproxíl fúmarat sem gefið er samhliða örvuðum HIV próteasahemli (t.d. atazanavíri eða darunavíri), einkum hjá sjúklingum sem eru í aukinni hættu á vanstarfsemi nýrna. Fylgjast skal með sjúklingum sem fá Epclusa samhliða elvitegravíri/kóbísistati/emtricitabíni/tenófóvír dísóproxíl fúmarati eða tenófóvír dísóproxíl fúmarati og örvuðum HIV próteasahemli með tilliti til aukaverkana sem tengjast tenófóvíri. Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir tenófóvír dísóproxíl fúmarat, emtricitabín/tenófóvír dísóproxíl fúmarat eða elvitegravír/kóbísistat/emtricitabín/tenófóvír dísóproxíl fúmarat hvað varðar ráðleggingar um eftirlit með nýrnastarfsemi.

Samhliða sýking HCV/HBV (lifrarbólguveira B)

Tilfelli um endurvirkjun lifrarbólguveiru B (HBV), sem sum hafa leitt til dauða, hafa verið tilkynnt meðan á meðferð stóð eða strax eftir meðferð með veirulyfjum með beina verkun. Áður en meðferð er hafin ætti að framkvæma HBV skimun hjá öllum sjúklingum. Hætta er á endurvirkjun HBV hjá sjúklingum með HBV/HCV samsýkingu og ættu þeir því að vera undir eftirliti og meðhöndlaðir í samræmi við klínískar leiðbeiningar.

CPT skorpulifur af flokki C

Ekki hefur verið lagt mat á öryggi og verkun Epclusa hjá sjúklingum með CPT skorpulifur af flokki C (sjá kafla 4.8 og 5.1).

Lifrarígræðsluþegar

Öryggi og verkun Epclusa við meðferð á HCV sýkingu hjá sjúklingum eftir lifrarígræðslu hafa ekki verið metin. Meðferð með Epclusa í samræmi við ráðlagða skammta (sjá kafla 4.2) skal taka mið af mati á hugsanlegum ávinningi og áhættu hjá hverjum sjúklingi.

4.5Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Þar sem Epclusa inniheldur sófosbúvír og velpatasvír kunna þær milliverkanir sem vart hefur orðið við í tengslum við þessi virku efni að koma fram með Epclusa.

Möguleikar á því að Epclusa hafi áhrif á önnur lyf

Velpatasír er hemill á lyfjaflutningsprótínið P-gp, viðnámsprótín brjóstakrabbameins (BCRP) og lífrænu anjónaflutningsfjölpeptíðin (OATP) 1B1 og OATP1B3. Samhliða gjöf Epclusa með lyfjum sem eru hvarfefni þessara flutningsprótína geta aukið útsetningu fyrir slíkum lyfjum. Sjá dæmi í töflu 3 um milliverkanir við næm hvarfefni P-gp (dígoxín), BCRP (rosuvastatín) og OATP (pravastatín).

Möguleikar á því að önnur lyf hafi áhrif á Epclusa

Sófosbúvír og velpatasvír eru hvarfefni lyfjaflutningsprótínanna P-gp og BCRP. Velpatasvír er einnig hvarfefni lyfjaflutningsprótínsins OATP1B. In vitro kom fram hæg efnaskiptaumsetning velpatasvírs fyrir tilstilli CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4. Lyf sem eru öflugir P-gp virkjar eða öflugir CYP2B6, CYP2C8 eða CYP3A4 virkjar (t.d. rifampicín, rifabútín, jóhannesarjurt, karbamasepín, fenóbarbítal og fenýtoín) kunna að draga verulega úr styrk sófosbúvírs eða velpatasvírs í blóðvökva sem leiðir til minnkaðrar verkunar sófosbúvírs/velpatasvírs. Notkun slíkra lyfja með Epclusa er frábending (sjá kafla 4.3). Lyf sem eru miðlungi öflugir P-gp virkjar eða miðlungi öflugir CYP virkjar (t.d.

oxkarbasepín, módafíníl eða efavírenz) kunna að draga úr þéttni sófosbúvírs eða velpatasvírs í blóðvökva sem leiðir til minnkaðrar verkunar Epclusa. Samtímis lyfjagjöf slíkra lyfja með Epclusa er ekki ráðlögð (sjá kafla 4.4). Samhliða lyfjagjöf með lyfjum sem hamla P-gp eða BCRP kann að auka styrk sófosbúvírs eða velpatasvírs í blóðvökva. Lyf sem hamla OATP, CYP2B6, CYP2C8 eða CYP3A4 kunna að auka styrk velpatasvírs í blóðvökva. Ekki er gert ráð fyrir klínískt marktækum milliverkunum við önnur lyf með Epclusa sem miðlað er með P-gp, BCRP, OATP eða CYP450 hemlum; gefa má Epclusa samhliða P-gp, BCRP, OATP og CYP hemlum.

Sjúklingar sem fá meðferð með K-vítamínhemlum

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit með INR-gildum þar sem lifrarstarfsemi getur breyst meðan á meðferð með Epclusa stendur.

Milliverkanir Epclusa og annarra lyfja

Tafla 3 sýnir lista yfir viðurkenndar eða hugsanlega klínískt mikilvægar lyfjamilliverkanir (þar sem

90% öryggismörk [CI] hlutfalls margfeldismeðaltals minnstu fervika [GLSM] voru innan við „↔“, ofan við „↑“ eða neðan við „↓“ fyrirfram ákveðin milliverkanamörk). Þær lyfjamilliverkanir sem lýst er eru byggðar á rannsóknum sem voru annaðhvort gerðar á sófosbúvíri/velpatasvíri eða velpatasvíri og sófosbúvíri sem stökum efnum, eða eru fyrirsjáanlegar lyfjamilliverkanir sem kunna að koma fram með sófosbúvíri/velpatasvíri. Ekki kemur allt fram í töflunni.

Tafla 3: Milliverkanir milli Epclusa og annarra lyfja

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

LYF SEM DRAGA ÚR SÝRUMYNDUN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leysni velpatasvírs minnkar

 

 

 

 

 

 

eftir því sem pH gildi hækkar.

 

 

 

 

 

 

Búist er við því að lyf sem

 

 

 

 

 

 

hækka pH gildi í maga lækki

 

 

 

 

 

 

styrk velpatasvírs.

Sýrubindandi lyf

 

 

 

 

 

 

T.d. ál- eða

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Mælt er með að gefa

magnesíumhýdroxíð;

Áætluð.

 

 

 

 

sýrubindandi lyf og Epclusa

kalsíumkarbónat

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

með 4 klst. millibili.

(Hækkun pH gildis í maga)

↓ Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

H2-viðtakablokkar

 

 

 

 

 

 

Famótidín

Sófosbúvír

 

 

H2-viðtakablokka má gefa

(40 mg stakur skammtur)/

 

 

 

 

 

samtímis eða á svipuðum tíma

sófosbúvír/velpatasvír

 

 

 

 

 

og Epclusa í skammti sem ekki

(400/100 mg stakur

 

 

 

 

 

er stærri en sem nemur

skammtur)c

 

 

 

 

 

skömmtum sambærilegum við

 

 

 

 

 

 

famótidín 40 mg tvisvar á dag.

Famótidín skammtað

Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

0,80

 

0,81

 

 

samtímis Epclusad

 

 

 

 

 

(0,70;

 

(0,71;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,91)

 

0,91)

 

 

Cimetidíne

 

 

 

 

 

 

Nizatidíne

 

 

 

 

 

 

Ranitidíne

 

 

 

 

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

 

 

 

 

 

Famótidín

Sófosbúvír

 

 

 

(40 mg stakur skammtur)/

 

0,77

 

0,80

 

 

sófosbúvír/velpatasvír

 

(0,68;

 

(0,73;

 

 

(400/100 mg stakur

 

0,87)

 

0,88)

 

 

skammtur)c

 

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

Famótidín skammtað 12 klst.

Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fyrir Epclusad

 

 

 

 

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prótonpumpuhemlar

 

 

 

 

 

 

Ómeprazól

Sófosbúvír

 

 

Samhliða gjöf með

(20 mg einu sinni á

 

0,66

 

0,71

 

prótonpumpuhemlum er ekki

dag)/sófosbúvír/velpatasvír

 

(0,55;

 

(0,60;

 

ráðlögð. Ef samhliða gjöf er

(400/100 mg stakur skammtur

 

0,78)

 

0,83)

 

talin nauðsynleg skal gefa

á fastandi maga)c

 

 

 

 

 

Epclusa með mat og taka það

 

 

 

 

 

 

4 klst. fyrir prótonpumpuhemil

Ómeprazól skammtað

Velpatasvír

 

 

 

 

við hámarksskammta sem

samtímis Epclusad

 

0,63

 

0,64

 

sambærilegir eru 20 mg.

 

 

(0,50;

 

(0,52;

 

 

Lansóprazóle

 

0,78)

 

0,79)

 

 

Rabeprazóle

 

 

 

 

 

 

Pantóprazóle

 

 

 

 

 

 

Esómeprazóle

 

 

 

 

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

 

 

 

 

 

Ómeprazól

Sófosbúvír

 

 

 

(20 mg einu sinni á

 

0,79

 

 

 

 

dag)/sófosbúvír/velpatasvír

 

(0,68;

 

 

 

 

(400/100 mg stakur

 

0,92)

 

 

 

 

skammtur, ekki fastandi)c

 

 

 

 

 

 

Ómeprazól skammtað 4 klst.

 

 

 

 

 

 

Velpatasvír

 

 

 

eftir Epclusad

 

0,67

 

0,74

 

 

(Hækkun pH gildis í maga)

 

(0,58;

 

(0,63;

 

 

 

0,78)

 

0,86)

 

 

LYF VIÐ HJARTSLÁTTARTRUFLUNUM

 

 

 

 

 

Amíódarón

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Notið aðeins ef enginn annar

 

Áhrif á styrk amíódaróns, velpatasvírs og

valkostur er fyrir hendi. Mælt er

 

sófosbúvírs óþekkt.

 

 

með nánu eftirliti ef lyfið er

 

 

 

 

 

 

notað samhliða Epclusa (sjá

 

 

 

 

 

 

kafla 4.4 og 4.8).

Dígoxín

Milliverkun aðeins rannsökuð með

Samhliða lyfjagjöf Epclusa með

 

velpatasvíri.

 

 

 

 

dígoxíni kann að auka styrk

 

Áætluð:

 

 

 

 

dígoxíns. Sýna ber aðgát og

 

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

mælt er með að hafa eftirlit með

Dígoxín (0,25 mg stakur

Áhrif á útsetningu fyrir velpatasvíri ekki

meðferðarstyrk dígoxíns við

skammtur)f/velpatasvír

rannsökuð

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með Epclusa.

(100 mg stakur skammtur)

Áætluð:

 

 

 

 

 

(Hemlun P-gp)

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Staðfest:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dígoxín

 

 

 

 

 

1,9

 

1,3

 

 

 

 

(1,7;

 

(1,1;

 

 

 

 

2,1)

 

1,6)

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

SEGAVARNARLYF

 

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilat

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Mælt er með klínísku eftirliti,

 

Áætluð:

 

 

 

 

þar sem fylgst er með merkjum

 

↑ Dabigatran

 

 

 

 

um blæðingu og blóðleysi, þegar

 

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

dabigatran etexilat er gefið

 

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

samhliða Epclusa.

(Hemlun P-gp)

 

 

 

 

 

Blóðstorkupróf hjálpar til við að

 

 

 

 

 

 

auðkenna sjúklinga með aukna

 

 

 

 

 

 

hættu á blæðingu vegna

 

 

 

 

 

 

aukinnar útsetningar fyrir

 

 

 

 

 

 

dabigatrani.

K-vítamínhemlar

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Ráðlagt er að hafa náið eftirlit

 

 

 

 

 

 

með INR-gildum fyrir alla K-

 

 

 

 

 

 

vítamínhemla. Þetta er vegna

 

 

 

 

 

 

breytinga á starfsemi lifrar

 

 

 

 

 

 

meðan á meðferð með Epclusa

 

 

 

 

 

 

stendur.

KRAMPASTILLANDI LYF

 

 

 

 

 

 

Karbamasepín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Notkun Epclusa með

Fenýtóín

Áætluð:

 

 

 

 

karbamasepíni, fenóbarbítali,

Fenóbarbítal

↓ Sófosbúvír

 

 

 

 

fenýtóíni, öflugum P-gp og CYP

 

↓ Velpatasvír

 

 

 

 

virkjum er frábending (sjá

(Virkjun P-gp og

 

 

 

 

 

kafla 4.3).

CYP)

 

 

 

 

 

 

Oxkarbasepín

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Samhliða lyfjagjöf Epclusa með

 

Áætluð:

 

 

 

 

oxkarbasepíni er talin draga úr

 

↓ Sófosbúvír

 

 

 

 

styrk sófosbúvírs og velpatasvírs

(Virkjun P-gp og CYP)

↓ Velpatasvír

 

 

 

 

sem leiðir til minnkaðrar

 

 

 

 

 

 

verkunar Epclusa. Ekki er mælt

 

 

 

 

 

 

með samhliða lyfjagjöf (sjá

 

 

 

 

 

 

kafla 4.4).

 

 

 

 

 

 

 

SVEPPALYF

 

 

 

 

 

 

Ketókónazól

Milliverkun aðeins rannsökuð með

Engrar skammtaaðlögunar

 

velpatasvíri

 

 

 

 

Epclusa eða ketókónazóls er

 

Áætluð:

 

 

 

 

þörf.

 

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

 

Ketókónazól (200 mg tvisvar

Áhrif á útsetningu fyrir ketókónazóli ekki

 

á dag)/velpatasvír (100 mg

rannsökuð.

 

 

 

 

 

stakur skammtur)d

Áætluð:

 

 

 

 

 

 

↔ Ketókónazól

 

 

 

 

 

 

Staðfest:

 

 

 

 

 

(Hemlun P-gp og CYP)

Velpatasvír

 

 

 

 

1,3

 

1,7

 

 

Ítrakónazóle

 

(1,0;

 

(1,4;

 

 

 

1,6)

 

2,2)

 

 

Vorikónazóle

 

 

 

 

 

 

Posakónazóle

 

 

 

 

 

 

Ísavúkónazóle

 

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

 

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

 

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

 

Virkt

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

LYF VIÐ MYKOBAKTERÍUM

 

 

 

 

 

 

 

Rifampicín (600 mg einu

 

Áhrif á útsetningu fyrir rifampicíni ekki

Notkun Epclusa með

sinni á dag)/sófosbúvír

 

rannsökuð.

 

 

 

 

rifampicíni, öflugum P-gp og

(400 mg stakur skammtur)d

 

Áætluð:

 

 

 

 

CYP virkjum er frábending (sjá

 

 

 

 

 

 

kafla 4.3).

(Virkjun P-gp og CYP)

 

↔ Rifampicín

 

 

 

 

 

 

Staðfest:

 

 

 

 

 

 

 

Sófosbúvír

 

 

 

 

 

 

0,23

 

0,28

 

 

 

 

 

(0,19;

 

(0,24;

 

 

 

 

 

0,29)

 

0,32)

 

 

Rifampicín (600 mg einu

 

Áhrif á útsetningu fyrir rifampicíni ekki

 

sinni á dag)/velpatasvír

 

rannsökuð.

 

 

 

 

 

(100 mg stakur skammtur)

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

↔ Rifampicín

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Staðfest:

 

 

 

(Virkjun P-gp og CYP)

 

Velpatasvír

0,29

 

0,18

 

 

 

 

(0,23;

 

(0,15;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

 

0,22)

 

 

Rifabútín

 

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Notkun Epclusa með rifabútíni,

Rifapentín

 

Áætluð:

 

 

 

 

öflugum P-gp og CYP virkjum

 

 

↓ Sófosbúvír

 

 

 

 

er frábending (sjá kafla 4.3).

 

 

↓ Velpatasvír

 

 

 

 

Samhliða lyfjagjöf Epclusa með

 

 

 

 

 

 

 

(Virkjun P-gp og CYP)

 

 

 

 

 

 

rifapentíni er talin draga úr styrk

 

 

 

 

 

 

 

sófosbúvírs og velpatasvírs sem

 

 

 

 

 

 

 

leiðir til minnkaðrar verkunar

 

 

 

 

 

 

 

Epclusa. Ekki er mælt með

 

 

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf (sjá

 

 

 

 

 

 

 

kafla 4.4).

HIV ANDVEIRULYF: BAKRITAHEMLAR

 

 

 

 

 

Tenófóvír dísóproxíl fúmarat

 

Sýnt hefur verið fram á að Epclusa eykur útsetningu fyrir tenófóvíri (P-gp-

 

 

hömlun). Aukningin á útsetningu fyrir tenófóvíri (AUC og Cmax) var um

 

 

40-80% við samhliða meðferð með Epclusa og tenófóvír dísóproxíl

 

 

fúmarati/emtricibatíni í tengslum við ýmsar meðferðaráætlanir við HIV.

 

 

Fylgjast skal með sjúklingum sem fá Epclusa samhliða tenófóvír dísóproxíl

 

 

fúmarati með tilliti til aukaverkana sem tengjast tenófóvír dísóproxíl fúmarati.

 

 

Sjá samantekt á eiginleikum lyfs fyrir tenófóvír dísóproxíl fúmarat hvað varðar

 

 

ráðleggingar um eftirlit með nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

Efavírenz/emtricitabín/

 

Efavírenz

 

Samhliða lyfjagjöf Epclusa með

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

 

Sófosbúvír

 

 

efavírenz/emtricitabíni/

(600/200/300 mg/einu sinni á

 

 

1,2

 

 

 

tenófóvír dísóproxíl fúmarati er

dag)/sófosbúvír/

 

 

(1,1;

 

 

 

talin draga úr styrk velpatasvírs.

velpatasvír (400/100 mg einu

 

 

1,7)

 

 

 

Ekki er mælt með gjöf Epclusa

sinni á dag)c, d

 

Velpatasvír

 

samhliða meðferð sem felur í sér

 

 

 

0,53

 

0,47

0,43

efavírenz (sjá kafla 4.4).

 

 

 

(0,43;

 

(0,39;

(0,36;

 

 

 

 

0,64)

 

0,57)

0,52)

 

Emtricitabín/rilpivirín/

 

Rilpivirín

 

Engrar skammtaaðlögunar

tenófóvír dísóproxíl fúmarat

 

Sófosbúvír

 

 

Epclusa eða

(200/25/300 mg einu sinni á

 

Velpatasvír

 

emtricitabíns/rilpiviríns/tenófóvír

dag)/sófosbúvír (400/100 mg

 

 

 

 

 

 

dísóproxíl fúmarats er þörf.

einu sinni á dag)c, d

 

 

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

HIV ANDVEIRULYF: HIV

PRÓTEASAHEMLAR

 

 

 

Atazanavír örvað með

Atazanavír

Engrar skammtaaðlögunar

ritonavíri (300/100 mg einu

 

 

 

1,4

Epclusa, atazanavírs (örvaðs

sinni á dag) +

 

 

 

(1,2;

með rítonavíri) eða

emtricitabín/tenófóvír

 

 

 

1,6)

emtricitabíns/tenófóvír

dísóproxíl fúmarat (200/

Ritonavír

 

dísóproxíl fúmarats er þörf.

300 mg einu sinni á dag)/

 

 

 

1,3

 

sófosbúvír/velpatasvír

 

 

 

(1,5;

 

(400/100 mg einu sinni á

 

 

 

1,4)

 

dag)c, d

Sófosbúvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvír

 

 

 

1,6

2,4

4,0

 

 

 

(1,4;

(2,2;

(3,6;

 

 

 

1,7)

2,6)

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

Darunavír örvað með

Darunavír

Engrar skammtaaðlögunar

ritonavíri (800/100 mg einu

Ritonavír

Epclusa, darunavírs (örvaðs með

sinni á dag) +

Sófosbúvír

 

rítonavíri) eða

emtricitabín/tenófóvír

 

0,62

0,72

 

emtricitabíns/tenófóvír

dísóproxíl fúmarat (200/

 

(0,54;

(0,66;

 

dísóproxíl fúmarats er þörf.

300 mg einu sinni á dag)/

 

0,71)

0,80)

 

 

sófosbúvír/velpatasvír

Velpatasvír

 

(400/100 mg einu sinni á

 

0,76

 

 

 

dag)c, d

 

(0,65;

 

 

 

 

 

0,89)

 

 

 

Lopinavír örvað með

Lopinavír

Engrar skammtaaðlögunar

ritonavíri (4x200 mg/50 mg

Ritonavír

Epclusa, lopinavírs (örvaðs með

einu sinni á dag) +

Sófosbúvír

 

rítonavíri) eða

emtricitabín/tenófóvír

 

0,59

0,7

 

emtricitabíns/tenófóvír

dísóproxíl fúmarat (200/

 

(0,49;

(0,6;

 

dísóproxíl fúmarats er þörf.

300 mg einu sinni á dag)/

 

0,71)

0,8)

 

 

sófosbúvír/velpatasvír

Velpatasvír

 

(400/100 mg einu sinni á

 

0,70

 

1,6

 

dag)c, d

 

(0,59;

 

(1,4;

 

 

 

0,83)

 

1,9)

 

HIV ANDVEIRULYF: INTEGRASAHEMLAR

 

 

 

 

Raltegravír (400 mg tvisvar á

Raltegravír

Engrar skammtaaðlögunar

dag)g + emtricitabín/tenófóvír

 

 

 

0,79

Epclusa, raltegravírs eða

dísóproxíl fúmarat (200/

 

 

 

(0,42;

emtricitabíns/tenófóvír

300 mg einu sinni á dag)/

 

 

 

1,5)

dísóproxíl fúmarats er þörf.

sófosbúvír/velpatasvír

Sófosbúvír

 

 

(400/100 mg einu sinni

Velpatasvír

 

á dag)c, d

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

 

Cmax

 

AUC

Cmin

Epclusa

Elvitegravír/kóbísistat/

Elvitegravír

 

 

Engrar skammtaaðlögunar

emtricitabín/tenófóvír

Kóbísistat

 

 

Epclusa eða

alafenamíð fúmarat

 

 

 

 

 

2,0

elvitegravírs/kóbísistats/

(150/150/200/10 mg einu

 

 

 

 

 

(1,7;

emtricitabíns/tenófóvír

sinni á dag)/

 

 

 

 

 

2,5)

alafenamíð fúmarats er þörf.

sófosbúvír/velpatasvír

Tenófóvír

 

 

 

 

(400/100 mg einu sinni á

alafenamíð

 

 

 

 

 

 

dag)c, d

Sófosbúvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

Velpatasvír

 

 

 

 

 

1,3

 

1,5

1,6

 

 

 

(1,2;

 

(1,4;

(1,4;

 

 

 

1,5)

 

1,7)

1,8)

 

Elvitegravír/kóbísistat/

Elvitegravír

 

 

Engrar skammtaaðlögunar

emtricitabín/tenófóvír

Kóbísistat

 

 

Epclusa eða

dísóproxíl fúmarat

 

 

 

 

1,2

1,7

elvitegravírs/kóbísistats/

(150/150/200/

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

emtricitabíns/tenófóvír

300/100 mg einu sinni á dag)/

 

 

 

 

1,3)

1,9)

dísóproxíl fúmarats er þörf.

sófosbúvír/velpatasvír

Sófosbúvír

 

 

 

 

(400/100 mg einu sinni á

Velpatasvír

 

 

 

dag)c, d

 

 

 

 

 

1,4

 

 

 

 

 

 

 

(1,2;

 

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutegravír (50 mg einu

Dolutegravír

 

 

Engrar skammtaaðlögunar

sinni á dag)/sófosbúvír/

 

 

 

 

 

 

Epclusa eða dolutegravírs er

Sófosbúvír

 

 

 

velpatasvír (400/100 mg einu

 

 

 

þörf.

 

 

 

 

 

 

sinni á dag)

Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

JURTALYF

 

 

 

 

 

 

 

Jóhannesarjurt

Milliverkun ekki rannsökuð.

 

 

Notkun Epclusa með

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

jóhannesarjurt, öflugum P-gp og

 

↓ Sófosbúvír

 

 

 

 

 

CYP virkja, er frábending (sjá

(Virkjun P-gp og CYP)

↓ Velpatasvír

 

 

 

 

 

kafla 4.3).

 

 

 

 

 

 

 

HMG-CoA REDÚKTASAHEMLAR

 

 

 

 

 

 

Rósúvastatín

Milliverkun aðeins rannsökuð með

 

Samhliða lyfjagjöf Epclusa með

 

velpatasvíri

 

 

 

 

 

rósúvastatíni kann að auka

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

verulega styrk rósúvastatíns,

 

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

 

sem tengist aukinni hættu á

Rósúvastatín (10 mg stakur

Staðfest:

 

 

 

 

 

vöðvakvillum á borð við

skammtur)/velpatasvír

Rósúvastatín

 

 

 

rákvöðvalýsu. Rósúvastatín má

(100 mg einu sinni á dag)d

 

 

2,6

 

2,7

 

gefa samhliða Epclusa í

 

 

 

(2,3;

 

(2,5;

 

skammti sem ekki er stærri en

 

 

 

2,9)

 

2,9)

 

10 mg.

(Hemlun OATP1B og BCRP)

Áhrif á útsetningu fyrir velpatasvíri ekki

 

rannsökuð

 

 

 

 

 

 

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Pravastatín

Milliverkun aðeins rannsökuð með

 

Engrar skammtaaðlögunar

 

velpatasvíri

 

 

 

Epclusa eða pravastatíns er þörf.

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

↔ Sófosbúvír

 

 

 

 

Pravastatín (40 mg stakur

Staðfest:

 

 

 

 

skammtur)/velpatasvír

Pravastatín

 

 

(100 mg einu sinni á dag)d

 

1,3

1,4

 

 

 

 

(1,1;

(1,2;

 

 

(Hemlun OATP1B)

 

1,5)

1,5)

 

 

Áhrif á útsetningu fyrir velpatasvíri ekki

 

 

rannsökuð

 

 

 

 

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

Önnur statín

Áætluð:

 

 

 

Ekki er hægt að útiloka

 

↑ Statín

 

 

 

milliverkanir með öðrum

 

 

 

 

 

HMG-CoA redúktasahemlum.

 

 

 

 

 

Þegar þeir eru gefnir samhliða

 

 

 

 

 

Epclusa, skal framkvæma

 

 

 

 

 

vandlegt eftirlit með

 

 

 

 

 

aukaverkunum af völdum statína

 

 

 

 

 

og íhuga að minnka skammt

 

 

 

 

 

statína er þörf krefur.

DEYFANDI VERKJALYF

 

 

 

 

 

Metadón

R-metadón

Engrar skammtaaðlögunar

(Metadón viðhaldsmeðferð

 

 

 

 

Epclusa eða metadóns er þörf.

[30 til 130 mg/daglega])/

S-metadón

 

sófosbúvír (400 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag)d

Sófosbúvír

 

 

 

 

 

1,3

 

 

 

 

 

(1,0;

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

Metadón

Milliverkun aðeins

rannsökuð með

 

 

 

sófosbúvíri

 

 

 

 

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

ÓNÆMISBÆLANDI LYF

 

 

 

 

 

Cíklósporín

Cíklósporín

 

Engrar skammtaaðlögunar

(600 mg stakur skammtur)/

 

 

 

 

Epclusa eða cíklósporíns er þörf.

sófosbúvír (400 mg stakur

Sófosbúvír

 

 

skammtur)f

 

2,5

4,5

 

 

 

 

(1,9;

(3,3;

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

Cíklósporín

Cíklósporín

 

 

(600 mg stakur skammtur)f/

 

 

0,88

 

 

velpatasvír (100 mg stakur

 

 

(0,78;

 

 

skammtur)d

 

 

1,0)

 

 

 

Velpatasvír

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

(1,2;

(1,5;

 

 

 

 

2,0)

2,7)

 

 

Lyf eftir meðferðarsviðum/

Áhrif á lyfjastyrk.

 

 

 

hugsanlegur

Meðalhlutfall (90% öryggismörk)a,b

Ráðleggingar varðandi

verkunarháttur

 

 

 

 

samhliða lyfjagjöf með

milliverkunar

Virkt

Cmax

AUC

Cmin

Epclusa

Takrólímus

Takrólímus

 

Engrar skammtaaðlögunar

(5 mg stakur skammtur)f/

 

0,73

1,1

 

Epclusa eða takrólímus er þörf.

sófosbúvír (400 mg stakur

 

(0,59;

(0,84;

 

 

skammtur)d

 

0,90)

1,4)

 

 

 

Sófosbúvír

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

(0,65;

(0,81;

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

Takrólímus

Áhrif á útsetningu

fyrir velpatasvíri hafa

 

 

ekki verið rannsökuð.

 

 

 

 

Áætluð:

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvír

 

 

 

 

GETNAÐARVARNARLYF TIL INNTÖKU

 

 

 

 

Norgestimat/etinýl estradíól

Nórelgestrómín

Engrar skammtaaðlögunar

(norgestimat

 

 

 

 

getnaðarvarnarlyfja til inntöku

0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/

 

 

 

 

er þörf.

etinýl estradíól 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

sófosbúvír (400 mg einu sinni

 

 

 

 

 

á dag)d

 

 

 

 

 

 

Norgestrel

 

 

 

 

1,2

1,2

 

 

 

 

(0,98;

(1,0;

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Etinýl estradíól

 

 

 

 

 

 

 

Norgestimat/etinýl estradíól

Nórelgestrómín

 

(norgestimat 0,180 mg/

 

 

 

 

 

0,215 mg/0,25 mg/etinýl

Norgestrel

 

estradíól 0,025 mg)/

 

 

 

 

 

velpatasvír (100 mg einu sinni

Etinýl estradíól

 

á dag)d

 

1,4

 

0,83

 

 

 

(1,2;

 

(0,65;

 

 

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Meðalhlutfall (90% CI) lyfjahvarfa lyfja sem gefin eru samhliða öðru rannsóknarlyfinu eða báðum. Engin áhrif = 1,00

b.Allar rannsóknir á milliverkunum voru gerðar á heilbrigðum sjálfboðaliðum.

c.Gefið eins og Epclusa.

d.Mörk skorts á milliverkunum á lyfjahvörf 70-143%.

e.Þetta eru lyf innan sama flokks þar sem búast má við svipuðum milliverkunum.

f.Lífjafngildi/jafngildismörk 80-125%.

g.Mörk skorts á milliverkunum á lyfjahvörf 50-200%.

4.6Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Engar eða takmarkaðar upplýsingar (innan við 300 þunganir) liggja fyrir um notkun sófosbúvírs, velpatasvírs eða Epclusa á meðgöngu.

Sófosbúvír

Dýrarannsóknir benda hvorki til beinna né óbeinna skaðlegra áhrifa á æxlun (sjá kafla 5.3).

Ekki hefur tekist að meta fyllilega útsetningarmörk sem fram komu með sófosbúvíri hjá rottum í hlutfalli við útsetningu af ráðlögðum klínískum skammti fyrir menn (sjá kafla 5.3).

Velpatasvír

Rannsóknir á dýrum hafa sýnt fram á hugsanleg tengsl við eiturverkanir á æxlun (sjá kafla 5.3).

Til öryggis er ráðlagt að nota ekki Epclusa á meðgöngu.

Brjóstagjöf

Ekki er þekkt hvort sófosbúvír, umbrotsefni sófosbúvírs eða velpatasvír skiljast út í brjóstamjólk.

Fyrirliggjandi upplýsingar um lyfjahvörf hjá dýrum sýna að velpatasvír og umbrotsefni sófosbúvírs skiljast út í mjólk.

Ekki er hægt að útiloka hættu fyrir börn sem eru á brjósti. Þess vegna eiga konur sem hafa barn á brjósti ekki að nota Epclusa.

Frjósemi

Engar upplýsingar liggja fyrir um menn hvað varðar áhrif Epclusa á frjósemi. Dýrarannsóknir benda ekki til skaðlegra áhrifa sófosbúvírs eða velpatasvírs á frjósemi.

Ef ríbavírin er gefið samhliða Epclusa er vísað til samantektar á eiginleikum lyfs fyrir ríbavírin þar sem finna má nákvæmar leiðbeiningar um meðgöngu, getnaðarvarnir og brjóstagjöf.

4.7Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Epclusa hefur engin eða óveruleg áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla.

4.8Aukaverkanir

Samantekt öryggisupplýsinga

Mat á öryggi Epclusa byggðist á sameinuðum 3. stigs klínískum rannsóknum hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 (með eða án tempraðrar skorpulifrar), þ.m.t. hjá

1.035 sjúklingum sem fengu Epclusa í 12 vikur.

Hlutfall sjúklinga sem hættu meðferð varanlega vegna aukaverkana var 0,2% og hlutfall sjúklinga sem fengu alvarlegar aukaverkanir var 3,2% hjá sjúklingum sem fengu Epclusa í 12 vikur. Í klínískum rannsóknum voru höfuðverkur, þreyta og ógleði algengustu (tíðni ≥ 10%) meðferðartengdu aukaverkanirnar sem tilkynnt var um hjá sjúklingum sem fengu meðferð með Epclusa í 12 vikur. Tilkynnt var um þessar og aðrar aukaverkanir með svipaðri tíðni hjá sjúklingum sem fengu lyfleysu borið saman við sjúklinga sem fengu meðferð með Epclusa.

Sjúklingar með vantempraða skorpulifur

Öryggissnið Epclusa hefur verið metið í einni opinni rannsókn þar sem sjúklingar með skorpulifur úr CPT flokki B fengu Epclusa í 12 vikur (n = 90), Epclusa + RBV í 12 vikur (n = 87) eða Epclusa í 24 vikur (n = 90). Aukaverkanir sem komu fram voru í samræmi við áætlaðar klínískar afleiðingar af vantempraðri lifrarbilun eða þekktar eiturverkanir ríbavírins hjá sjúklingum sem fengu Epclusa í samsetningu með ríbavírini.

Meðal þeirra 87 sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Epclusa + RBV í 12 vikur, kom fram blóðrauðalækkun niður fyrir 10 g/dl hjá 23% sjúklinga og niður fyrir 8,5 g/dl hjá 7% sjúklinga meðan á meðferð stóð. Notkun ríbavírins var hætt hjá 15% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Epclusa + RBV í 12 vikur vegna aukaverkana.

Lýsing á völdum aukaverkunum

Takttruflanir

Tilvik um alvarlegan hægtakt og gáttasleglarof hafa komið fram þegar sófosbúvír er notað í samsettri meðferð með öðrum veirulyfjum með beina verkun samhliða amíódaróni og/eða öðrum lyfjum sem minnka hjartsláttarhraða (sjá kafla 4.4 og 4.5).

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9Ofskömmtun

Stærstu skráðu skammtarnir voru stakur 1.200 mg skammtur af sófosbúvíri og stakur 500 mg skammtur af velpatasvíri. Í þessum rannsóknum á heilbrigðum sjálfboðaliðum varð ekki vart við nein óæskileg áhrif við þessa skammta og aukaverkanir voru af svipaðri tíðni og alvarleika og tilkynnt var um í hópunum sem fengu lyfleysu. Áhrif af stærri skömmtum/útsetningu eru ekki þekkt.

Ekki er til neitt sérstakt mótefni gegn ofskömmtun Epclusa. Ef ofskömmtun verður þarf að fylgjast með hvort fram koma merki um eiturverkanir hjá sjúklingi. Meðferð vegna ofskömmtunar Epclusa felst í almennum stuðningsaðgerðum eins og eftirliti með lífsmörkum, sem og klínísku ástandi sjúklingsins. Með blóðskilun er hægt að fjarlægja megin umbrotsefni sófosbúvírs, GS-331007, á árangursríkan hátt, með 53% útdráttarhlutfalli. Ólíklegt er að blóðskilun fjarlægi velpatasvír að miklu leyti þar sem velpatasvír binst að verulegu leyti prótínum í blóðvökva.

5.LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Veirusýkingalyf með beina verkun á veirur, ATC-flokkur: J05AX69

Verkunarháttur

Sófosbúvír er hemill á HCV NS5B RNA-háð RNA liðunarensím (polymerase) hjá öllum arfgerðum, sem skiptir megin máli við veirufjölgun. Sófosbúvír er núkleótíðforlyf sem umbrotnar í frumum og myndar lyfjafræðilega virka hliðstæðu úridínþrífosfats (GS-461203), sem getur innlimast í HCV RNA fyrir tilstilli NS5B liðunarensíms og stöðvað keðjuna. GS-461203 (virkt umbrotsefni sófosbúvírs) virkar ekki sem hemill hvorki á DNA manna né RNA liðunarensím og er heldur ekki hemill fyrir RNA liðunarensím hvatbera.

Velpatasvír er HCV hemill á HCV NS5A prótínið, en það er nauðsynlegt fyrir bæði RNA afritun og byggingu HCV veirueinda. In vitro rannsóknir á ónæmi og víxlónæmi gefa til kynna að verkunarháttur velpatasvírs sé fyrst og fremst um NS5A.

Virkni gegn veirum

50% hrifstyrkur (EC50) sófosbúvírs og velpatasvírs gegn eftirmyndunareiningum í fullri lengd eða blendningseftirmyndunareiningum (chimeric replicons) sem kóða fyrir NS5B og NS5A raðir úr rannsóknarstofustofnum kemur fram í töflu 4. EC50 gildi sófosbúvírs og velpatasvírs gegn klínískum stofnum eru talin upp í töflu 5.

Tafla 4: Virkni sófosbúvírs og velpatasvírs gegn eftirmyndunareiningum í fullri lengd eða rannsóknarstofu blendingseftirmyndunareiningum

Arfgerð

Sófosbúvír EC50, nMa

Velpatasvír EC50, nMa

eftirmyndunareininga

 

 

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016c

2b

15b

0,002-0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

NA

0,004

5a

15b

0,021-0,054d

6a

14b

0,006-0,009

6e

NA

0,130d

NA = Liggur ekki fyrir

a.Meðalgildi margra tilrauna á sömu rannsóknarstofueftirmyndunareiningu.

b.Stöðugar 1b blendingseftirmyndunareiningar sem bera NS5B gen af arfgerð 2b, 5a eða 6a voru notaðar við prófunina.

c.Gögn frá ýmsum stofnum með NS5A eftirmyndunareiningum í fullri lengd eða NS5A blendingseftirmyndunareiningum flytja NS5 gen í fullri lengd sem innihalda L31 eða M31 erfðabreytileika.

d.Gögn frá NS5A blendingseftirmyndunareiningum sem flytja NS5 amínósýrur 9-184.

Tafla 5: Virkni sófosbúvírs og velpatasvírs gegn skammtíma eftirmyndunareiningum sem innihalda NS5 eða NS5B úr klínískum stofnum

Arfgerð

Eftirmyndunareiningar sem innihalda

Eftirmyndunareiningar sem innihalda

eftirmyndunareininga

NS5B úr klínískum stofnum

NS5A úr klínískum stofnum

 

Fjöldi klínískra

Miðgildi EC50

Fjöldi klínískra

Miðgildi EC50

 

stofna

sófosbúvírs, nM (bil)

stofna

velpatasvírs, nM (bil)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

NA

NA

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

NA

NA

0,002

(0,001-0,004)

4d

NA

NA

0,007

(0,004-0,011)

4r

NA

NA

0,003

(0,002-0,006)

5a

NA

NA

0,005

(0,001-0,019)

6a

NA

NA

0,007

(0,0005-0,113)

6e

NA

NA

0,024

(0,005-0,433)

NA = Liggur ekki fyrir

 

 

 

 

 

Nærvera 40% mannasermis hafði engin áhrif á virkni sófosbúvírs gegn HCV en dró úr virkni velpatasvírs gegn HCV 13-falt gegn HCV eftirmyndunareiningu af arfgerð 1a.

Mat á samhliða gjöf sófosbúvírs og velpatasvírs sýndi engin hamlandi áhrif sem drógu úr RNA þéttni HCV í eftirmyndunareiningafrumum.

Ónæmi

Við frumuræktun

HCV eftirmyndunareiningar með minnkað næmi fyrir sófosbúvíri hafa verið valdar í frumuræktun fyrir margar arfgerðir, eins og 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a og 6a. Minnkað næmi fyrir sófosbúvíri tengdist megin NS5B skiptihvarfinu (substitution) S282T hjá öllum arfgerðum eftirmyndunareininga sem rannsakaðar voru. Stökkbreytingar S282T skiptihvarfsins við endurröðun á arfgerðum 1 til 6 drógu 2 til 18-falt úr næmi fyrir sófosbúvíri og drógu úr veirufjölgun sem nam 89% til 99% samanborið við samsvarandi villigerð. Í lífefnafræðilegum prófunum var geta virks þrífosfats sófosbúvírs (GS-461203) til að hindra tjáningu raðbreytts NS5B fjölliðunarensíms úr arfgerðum 1b, 2a, 3a og 4a á S282T skiptihvarfinu minni samanborið við getu þess til að hamla villigerð raðbrigða NS5B pólýmerasa, eins og sýnt var fram á með 8,5- til 24-faldri aukningu á 50% heftistyrknum (IC50).

In vitro val á HCV eftirmyndunareiningum með minnkað næmi gegn velpatasvíri var framkvæmt í frumuræktun fyrir margar arfgerðir, þ.m.t. 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a og 6a. Afbrigði voru valin úr NS5A ónæmistengdu stöðunum 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 og 93. Ónæmistengdu afbrigðin (RAV) sem valin voru í 2 eða fleiri arfgerðir voru F28S, L31I/V og Y93H. Stökkbreytingar þekktra NS5A RAV sýndu að skiptihvörf sem ollu > 100-faldri lækkun hvað varðar næmi gagnvart velpatasvíri eru M28G, A92K og Y93H/N/R/W í arfgerð 1a, A92K í arfgerð 1b, C92T og Y93H/N í arfgerð 2b, Y93H í arfgerð 3 og L31V og P32A/L/Q/R í arfgerð 6. Engin einstök skiptihvörf sem prófuð voru fyrir arfgerðirnar 2a, 4a, eða 5a ollu > 100-faldri lækkun hvað varðar næmi fyrir velpatasvíri. Samsetningar af þessum afbrigðum sýndu oft meiri lækkun á næmi fyrir velpatasvíri en eingöngu stök RAV.

Í klínískum rannsóknum

Rannsóknir á sjúklingum án skorpulifrar og sjúklingum með tempraða skorpulifur

Í safngreiningu á sjúklingum án skorpulifrar eða með tempraða skorpulifur sem fengu Epclusa í

12 vikur í þremur 3. stigs rannsóknum, gátu 12 sjúklingar (2 með arfgerð 1 og 10 með arfgerð 3) tekið þátt í greiningu á ónæmi vegna veirufræðilegs brests (virologic failure). Einn sjúklingur til viðbótar með HCV sýkingu af arfgerð 3 við grunngildi sýktist aftur af HCV af arfgerð 1a HCV við veirufræðilegan brest og var útilokaður frá veirufræðilegu greiningunni. Enginn sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 2, 4, 5 eða 6 upplifði veirufræðilegan brest.

Af sjúklingunum tveimur með sýkingu af arfgerð 1 og veirufræðilegan brest var einn sjúklingur með veiru með nýtilkomin NS5A RAV Y93N og hinn sjúklingurinn var með veiru með nýtilkomin

NS5 RAV L31I/V og Y93H við veirufræðilegan brest. Báðir sjúklingarnir voru með veiru við grunngildi sem hýsti NS5 RAV. Engin NS5B núkleósíðahemla (NI) RAV sáust við veirubrest hjá sjúklingunum tveimur.

Af sjúklingunum 10 með sýkingu af arfgerð 3 og veirufræðilegan brest kom Y93H fram hjá öllum 10 sjúklingunum við veirufræðilegan brest (6 fengu nýtilkomið Y93H eftir meðferð og 4 sjúklingar voru með Y93H við grunngildi og eftir meðferð). Engin NS5B NI RAV sáust við veirufræðilegan brest hjá sjúklingunum tíu.

Rannsóknir á sjúklingum með vantempraða skorpulifur

Í einni 3. stigs rannsókn hjá sjúklingum með vantempraða skorpulifur sem fengu Epclusa + RBV í 12 vikur, gátu 3 sjúklingar (1 með arfgerð 1 og 2 með arfgerð 3) tekið þátt í greiningu á ónæmi vegna veirufræðilegs brests. Enginn sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 2 eða 4 í 12 vikna Epclusa + RBV hópnum upplifði veirufræðilegan brest.

Eini sjúklingurinn með HCV sýkingu af arfgerð 1 sem upplifði veirufræðilegan brest hafði engin NS5A eða NS5B RAV við veirufræðilega brestinn.

Af sjúklingunum 2 með sýkingu af arfgerð 3 og veirufræðilegan brest var einn með nýtilkomið NS5A RAV Y93H við veirufræðilegan brest. Annar sjúklingur hafði veiru með Y93H við grunngildi og veirufræðilegan brest og þróaði einnig lág gildi (< 5%) NS5B NI RAV N142T og E237G við veirufræðilegan brest. Lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar frá þessum sjúklingi voru í samræmi við skort á aðheldni við meðferðina.

Í rannsókninni fengu 2 sjúklingar sem meðhöndlaðir voru með Epclusa í 12 eða 24 vikur án ríbavírins nýtilkomið NS5B S282T við lág gildi (< 5%) ásamt L159F.

Áhrif afbrigða HCV í tengslum við ónæmi við grunngildi á meðferðarárangur

Rannsóknir á sjúklingum án skorpulifrar og sjúklingum með tempraða skorpulifur

Greiningar voru framkvæmdar til þess að kanna tengsl milli NS5A RAV við grunngildi og meðferðarárangurs hjá sjúklingum með skorpulifur eða tempraða skorpulifur í þremur 3. stigs klínískum rannsóknum (ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3). Af þeim 1.035 sjúklingum sem fengu meðferð með sófosbúvíri/velpatasvíri í þremur 3. stigs klínískum rannsóknum, voru

1.023 sjúklingar með í greiningu á NS5A RAV; 7 sjúklingar voru útilokaðir þar sem þeir náðu hvorki viðvarandi veirusvörun (SVR12) né fengu veirufræðilegan brest og 5 sjúklingar til viðbótar voru útilokaðir þar sem NS5A genaraðgreining mistókst. Í safngreiningu á 3. stigs rannsóknunum voru

380/1.023 (37%) sjúklingar með NS5A RAV við grunngildi. Sjúklingar með HCV sýkingu af arfgerð 2, 4, og 6 höfðu hærra algengi NS5A RAV (70%, 63% og 52%, í þessari röð) samanborið við sjúklinga með HCV sýkingu af arfgerð 1 (23%), arfgerð 3 (16%) og arfgerð 5 (18%).

RAV við grunngildi hafði engin marktæk áhrif á tíðni SVR12 hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 4, 5 og 6 eins og fram kemur í töflu 6. Sjúklingar með sýkingu af arfgerð 3 með NS5A RAV Y93H við grunngildi höfðu lægri tíðni SVR12 heldur en sjúklingar án Y93H eftir meðferð með Epclusa í 12 vikur, eins og fram kemur í töflu 7. Í ASTRAL-3 rannsókninni greindist Y93H RAV við grunngildi hjá 9% sjúklinga sem meðhöndlaðir voru með Epclusa.

Tafla 6: SVR12 hjá sjúklingum með eða án NS5A RAV við grunngildi eftir HCV arfgerð (rannsóknir ASTRAL-1, ASTRAL-2 og ASTRAL-3)

 

 

 

Epclusa í 12 vikur

 

 

Arfgerð 1

Arfgerð 3

Arfgerðir 2, 4, 5 eða 6

Alls

Með NS5A RAV

97% (73/75)

88%

(38/43)

100% (262/262)

98% (373/380)

við grunngildi

 

 

 

 

 

Án NS5A RAV

100% (251/251)

97%

(225/231)

100% (161/161)

99% (637/643)

við grunngildi

 

 

 

 

 

Tafla 7: SVR12 hjá sjúklingum með eða án Y93H við grunngildi, 1% lokun (cut-off) (viðnámsgreining á þýði) ASTRAL 3

 

 

 

Epclusa í 12 vikur

 

 

 

Allir einstaklingar

Með skorpulifur

Án skorpulifrar

 

(n=274)

(n=80)

 

(n=197)

 

 

 

 

 

 

 

Heildarsvörun

95,3%

(263/274)

91,3%

(73/80)

97,9%

(190/194)

95% CI

92,9% til 98,0%

82,8% til 96,4%

92,8% til 98,6%

 

 

 

 

 

 

 

SVR með Y93H

84,0%

(21/25)

50,0%

(2/4)

90,5%

(19/21)

95% CI

63,9% til 95,5%

6,8% til 93,2%

69,6% til 98,8%

 

 

 

 

 

 

 

SVR án Y93H

96,4%

(242/249)

93,4%

(71/76)

98,8%

(171/173)

95% CI

94,3% til 98,9%

85,3% til 97,8%

95,9% til 99,9%

 

 

 

 

 

 

 

NS5B NI RAV S282T greindist ekki í NS5B röð við grunngildi hjá neinum sjúklingi í 3. stigs rannsóknunum. Allir 77 sjúklingarnir sem höfðu NS5B NI RAV við grunngildi náðu SVR12, þ.m.t. N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I og S282G + V321I.

Rannsóknir á sjúklingum með vantempraða skorpulifur (CPT flokkur B)

Greiningar voru framkvæmdar til þess að kanna tengsl milli NS5A RAV sem eru til staðar við grunngildi og meðferðarárangurs sjúklinga með vantempraða skorpulifur í einni 3. stigs rannsókn (ASTRAL-4). Af þeim 87 sjúklingum sem fengu meðferð með Epclusa + RBV, voru 85 sjúklingar með í greiningu á NS5A RAV; 2 sjúklingar voru útilokaðir þar sem þeir náðu hvorki viðvarandi veirusvörun (SVR12) né fengu veirufræðilegan brest. Meðal sjúklinga sem fengu meðferð með Epclusa + RBV í 12 vikur, höfðu 29% (25/85) sjúklinga veiru við grunngildi með NS5A RAV: 29% (19/66), 75% (3/4), 15% (2/13) og 50% (1/2) hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 3 og 4, í þessari röð.

SVR12 hjá sjúklingum með eða án NS5A RAV við grunngildi í 12 vikna Epclusa + RBV hópnum fyrir rannsóknina kemur fram í töflu 8.

Tafla 8: SVR12 hjá sjúklingum með eða án NS5A RAV við grunngildi eftir HCV arfgerð (rannsókn ASTRAL-4)

 

 

 

Epclusa + RBV í 12 vikur

 

 

Arfgerð 1

Arfgerð 3

Arfgerðir 2 eða 4

Alls

Með NS5A RAV

100% (19/19)

50%

(1/2)

100% (4/4)

96% (24/25)

við grunngildi

 

 

 

 

 

Án NS5A RAV

98% (46/47)

91%

(10/11)

100% (2/2)

98% (58/60)

við grunngildi

 

 

 

 

 

Lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar frá eina sjúklingnum með arfgerð 3 sem hafði NS5 RAV við grunngildi og tókst ekki að ná SVR12 og hafði NS5 Y93H skiptihvarf við grunngildi, voru í samræmi við skort á meðferðarheldni.

Þrír sjúklingar í 12 vikna Epclusa + RBV hópnum höfðu NS5B NI RAV (N142T og L159F) við grunngildi og allir þrír sjúklingarnir náðu SVR12.

Víxlónæmi

In vitro upplýsingar benda til þess að meirihluti NS5A RAV sem sýna ónæmi gegn ledipasvíri og daclatasvíri haldist næmar fyrir velpatasvíri. Velpatasvír hafði fulla virkni gegn skiptihvarfi S282T í tengslum við ónæmi gagnvart sófosbúvíri í NS5B en öll skiptihvörf í tengslum við ónæmi gagnvart velpatasvíri í NS5A voru fullkomlega næm fyrir sófosbúvíri. Bæði sófosbúvír og velpatasvír voru fyllilega virk gegn skiptihvörfum sem tengdust ónæmi fyrir öðrum beinvirkum andveirulyfjum með aðra verkunarhætti, svo sem NS5B sem ekki eru núkleósíðahemlar og NS3 próteasahemlar. Virkni Epclusa hefur ekki verið metin hjá sjúklingum sem hafa áður fengið meðferðarbrest með öðrum meðferðum sem fela í sér NS5A hemil.

Verkun og öryggi

Verkun Epclusa var metin í þremur 3. stigs rannsóknum hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1 til 6 með eða án tempraðrar skorpulifrar, einni 3. stigs rannsókn á sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1 til 6 með vantempraða skorpulifur og einni 3. stigs rannsókn á sjúklingum með samhliða sýkingu HCV og HIV-1 með HCV-sýkingu af arfgerð 1 til 6, sem fram kemur í töflu 9.

Tafla 9: Rannsóknir með Epclusa hjá sjúklingum með arfgerð 1, 2, 3 4, 5 eða 6 CHV sýkingu

Rannsókn

Sjúklingahópur

Rannsóknararmur

 

 

(Fjöldi sjúklinga meðhöndlaður)

 

Arfgerðir 1, 2, 4, 5 og 6

Epclusa í 12 vikur (624)

ASTRAL-1

TN og TE án skorpulifrar eða með

Lyfleysa í 12 vikur (116)

 

tempraða skorpulifur

 

 

 

Arfgerð 2

Epclusa í 12 vikur (134)

ASTRAL-2

TN og TE án skorpulifrar eða með

SOF+RBV 12 vikur (132)

 

tempraða skorpulifur

 

 

 

Arfgerð 3

Epclusa í 12 vikur (277)

ASTRAL-3

TN og TE án skorpulifrar eða með

SOF+RBV 24 vikur (275)

 

tempraða skorpulifur

 

 

 

Arfgerðir 1, 2, 3, 4, 5 og 6

Epclusa í 12 vikur (90)

ASTRAL-4

TN og TE með CPT vantempraða

Epclusa + RBV í 12 vikur (87)

 

skorpulifur af flokki B

Epclusa í 24 vikur (90)

 

Arfgerðir 1, 2, 3, 4, 5 og 6

 

ASTRAL-5

TN og TE án skorpulifrar eða með

Epclusa í 12 vikur (106)

tempraða skorpulifur, samhliða

 

 

 

sýking HCV og HIV-1

 

TN = sjúklingar sem ekki hafa fengið meðferð áður; TE = sjúklingar sem hafa fengið meðferð áður (þ.m.t. þeir sem hafa fengið meðferðarbrest við meðferð sem byggist á peginterferón alfa + ríbavírini með eða án HCV próteasahemils)

Ríbavírinskammturinn byggðist á þyngd (1.000 mg á sólarhring gefið í tveimur aðskildum skömmtum hjá sjúklingum < 75 kg og 1.200 mg hjá sjúklingum ≥ 75 kg) og gefið í tveimur aðskildum skömmtum þegar það var notað samhliða sófosbúvíri í ASTRAL-2 og ASTRAL-3 rannsóknunum eða í samsettri meðferð með Epclusa í ASTRAL-4 rannsókninni. Skammtaaðlögun ríbavírins var gerð í samræmi við upplýsingar um ávísun ríbavírins. HCV RNA gildi í blóðvökva voru mæld í klínískum rannsóknum þar sem stuðst var við COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV HCV próf (útgáfu 2.0) með lægri magngreiningarmörkin (LLOQ) 15 a.e./ml. Varanleg veirusvörun (SVR12) sem skilgreind var sem HCV RNA innan við LLOQ 12 vikum eftir að meðferð var hætt, var megin endapunkturinn við að ákvarða lækningahlutfall HCV.

Klínískar rannsóknir á sjúklingum án skorpulifrar og sjúklingum með tempraða skorpulifur Fullorðnir einstaklingar með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 4, 5 og 6 ASTRAL-1 (rannsókn 1138)

ASTRAL-1 var slembiröðuð, tvíblind, rannsókn með virkum samanburði þar sem metin var 12 vikna meðferð með Epclusa samanborið við 12 vikna meðferð með lyfleysu hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 4, 5 eða 6. Sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 4 eða 6 var slembiraðað í hlutfallinu 5:1 til að fá meðferð með Epclusa í 12 vikur eða lyfleysu í 12 vikur. Sjúklingar með HCV sýkingu af arfgerð 5 voru skráðir í Epclusa hópinn. Slembiröðunin var lagskipt eftir HCV arfgerð (1, 2, 4, 6 og ekki unnt að ákvarða) og því hvort skorpulifur var til staðar eða ekki.

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunngildi voru svipuð í Epclusa hópnum og lyfleysuhópnum. Hjá þeim 740 sjúklingum sem fengu meðferð var miðgildi aldurs 56 ár (á bilinu: 18 til 82); 60% sjúklinganna voru karlkyns; 79% voru hvítir; 9% voru svartir; 21% voru með

líkamsþyngdarstuðul við grunngildi a.m.k. 30 kg/m2; hlutfall sjúklinga sem voru með HCV sýkingu af arfgerð 1, 2, 4, 5 eða 6 var 53%, 17%, 19%, 5% og 7%, í þessari röð; 69% voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT); 74% voru með HCV RNA gildi a.m.k. 800.000 a.e./ml við grunngildi; 19% voru með tempraða skorpulifur og 32% höfðu áður fengið meðferð.

Tafla 10 sýnir SVR12 fyrir ASTRAL-1 rannsóknina eftir HCV arfgerðum. Enginn sjúklingur í lyfleysuhópnum náði SVR12.

Tafla 10: SVR12 í rannsókn ASTRAL-1 eftir HCV arfgerð

 

 

 

 

Epclusa í 12 vikur

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Alls

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(allt GT)

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Alls

 

(n = 624)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

SVR12

99%

98%

99%

98%

100%

100%

97%

100%

618/624

206/210

117/118

323/328

104/104

116/116

34/35

41/41

 

Árangur sjúklinga án SVR12

 

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

 

 

 

 

 

 

 

 

meðferðarbrestur

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

meðan á meðferð

 

 

 

 

 

 

 

 

stóð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslaga

< 1%

< 1%

1%

1%

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Annaðb

1%

1%

0/118

1%

0/104

0/116

3%

0/41

4/624

3/210

3/328

1/35

 

 

 

 

 

GT = arfgerð

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR12 og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest.

Fullorðnir með HCV-sýkingu af arfgerð 2 ASTRAL-2 (rannsókn 1139)

ASTRAL-2 var slembiröðuð, opin rannsókn þar sem metin var 12 vikna meðferð með Epclusa samanborið við 12 vikna meðferð með SOF+RBV hjá einstaklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 2. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá meðferð með Epclusa í 12 vikur eða SOF+RBV í 12 vikur. Slembiröðunin var lagskipt eftir því hvort skorpulifur var til staðar og hvort sjúklingarnir höfðu fengið meðferð áður (höfðu ekki fengið meðferð áður miðað við þá sem höfðu fengið

meðferð áður).

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunngildi voru svipuð í meðferðarhópunum tveimur. Hjá þeim 266 sjúklingum sem fengu meðferð var miðgildi aldurs 58 ár (á bilinu: 23 til 81); 59%

sjúklinganna voru karlkyns; 88% voru hvítir; 7% voru svartir; 33% voru með líkamsþyngdarstuðul við grunngildi a.m.k. 30 kg/m2; 62% voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT); 80% voru með HCV RNA gildi a.m.k. 800.000 a.e./ml við grunngildi; 14% voru með tempraða skorpulifur og 15% höfðu áður fengið meðferð.

Tafla 11 sýnir SVR12 fyrir ASTRAL-2 rannsóknina.

Tafla 11: SVR12 í rannsókn ASTRAL-2 (HCV-arfgerð 2)

 

Epclusa í 12 vikur

SOF+RBV

 

(n = 134)

12 vikur

 

 

(n = 132)

SVR12

99% (133/134)

94% (124/132)

Árangur sjúklinga án SVR12

 

 

Veirufræðilegur meðferðarbrestur

0/134

0/132

meðan á meðferð stóð

 

 

Bakslaga

0/133

5% (6/132)

Annaðb

1% (1/134)

2% (2/132)

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR12 og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest.

Meðferð með Epclusa í 12 vikur sýndi tölfræðilega yfirburði (p = 0,018) yfir meðferð með SOF + RBV í 12 vikur (meðferðarmismunur + 5,2%; 95% öryggisbil: + 0,2% til + 10,3%).

Fullorðnir einstaklingar með HCV-sýkingu af arfgerð 3 ASTRAL-3 (rannsókn 1140)

ASTRAL-3 var slembiröðuð, opin rannsókn þar sem metin var 12 vikna meðferð með Epclusa samanborið við 24 vikna meðferð með SOF+RBV hjá einstaklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 3. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1 til að fá meðferð með Epclusa í 12 vikur eða SOF+RBV í 24 vikur. Slembiröðunin var lagskipt eftir því hvort skorpulifur var til staðar og hvort sjúklingarnir höfðu fengið meðferð áður (höfðu ekki fengið meðferð áður miðað við þá sem höfðu fengið

meðferð áður).

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunngildi voru svipuð í meðferðarhópunum tveimur. Hjá þeim 552 sjúklingum sem fengu meðferð var miðgildi aldurs 52 ár (á bilinu: 19 til 76); 62% sjúklinganna voru karlkyns; 89% voru hvítir; 9% voru asískir; 1% voru svartir; 20% voru með líkamsþyngdarstuðul við grunngildi a.m.k. 30 kg/m2; 61% voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT); 70% voru með HCV RNA gildi a.m.k. 800.000 a.e./ml við grunngildi; 30% voru með tempraða skorpulifur og 26% höfðu áður fengið meðferð.

Tafla 12 sýnir SVR12 fyrir ASTRAL-3 rannsóknina.

Tafla 12: SVR12 í rannsókn ASTRAL-3 (HCV-arfgerð 3)

 

Epclusa í 12 vikur

SOF+RBV

 

(n = 277)

24 vikur

 

 

 

(n = 275)

SVR12

95% (264/277)

80% (221/275)

Árangur sjúklinga án SVR12

 

 

 

Veirufræðilegur meðferðarbrestur

0/277

< 1% (1/275)

meðan á meðferð stóð

 

 

 

Bakslaga

4%

(11/276)

14% (38/272)

Annaðb

1%

(2/277)

5% (15/275)

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR12 og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest.

Meðferð með Epclusa í 12 vikur sýndi tölfræðilega yfirburði (p < 0,001) samanborið við meðferð með SOF+RBV í 24 vikur (meðferðarmismunur + 14,8%; 95% öryggisbil: + 9,6% til + 20,0%).

SVR12 fyrir valda undirhópa kemur fram í töflu 13.

Tafla 13: SVR12 fyrir valda undirhópa í rannsókn ASTRAL-3 (HCV-arfgerð 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 vikur

 

24 vikura

 

SVR12

Ekki fengið

Fengið meðferð

Ekki fengið

Fengið meðferð

 

meðferð áður

áður

meðferð áður

áður

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Án skorpulifrar

98%

(160/163)

91% (31/34)

90%

(141/156)

71% (22/31)

Með skorpulifur

93%

(40/43)

89% (33/37)

73%

(33/45)

58% (22/38)

a. Fimm sjúklingar þar sem ekki lágu fyrir upplýsingar um stöðu skorpulifrar í 24 vikna SOF+RBV hópnum voru útilokaðir frá þessari greiningu á undirhópum.

Klínískar rannsóknir á sjúklingum með vantempraða skorpulifurASTRAL-4 (rannsókn 1137)

ASTRAL-4 var slembiröðuð, opin rannsókn hjá einstaklingum með HCV-sýkingu af arfgerð 1, 2, 3, 4, 5 eða 6 og CPT skorpulifur af flokki B. Sjúklingum var slembiraðað í hlutfallinu 1:1:1 til að fá meðferð með Epclusa í 12 vikur Epclusa + RBV í 12 vikur eða Epclusa í 24 vikur. Slembiröðunin var lagskipt eftir HCV arfgerð (1, 2, 3, 4, 5, 6 og ekki unnt að ákvarða).

Lýðfræðilegar upplýsingar og einkenni við grunngildi voru svipuð í meðferðarhópunum. Hjá þeim 267 sjúklingum sem fengu meðferð var miðgildi aldurs 59 ár (á bilinu: 40 til 73); 70% sjúklinganna voru karlkyns; 90% voru hvítir; 6% voru svartir; 42% voru með líkamsþyngdarstuðul við grunngildi a.m.k. 30 kg/m2. Hlutfall sjúklinga með HCV arfgerð 1, 2, 3, 4 eða 6 var 78%, 4%, 15%, 3% og < 1%

(1 sjúklingur), í þessari röð. Enginn sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 5 var skráður. 76% sjúklinganna voru með IL28B samsætur aðrar en CC (CT eða TT); 56% voru með HCV RNA gildi a.m.k. 800.000 a.e./ml við grunngildi; 55% höfðu fengið meðferð áður; 90% og 95% sjúklinga höfðu CPT skorpulifur af flokki B og MELD skor (Model for End Stage Liver Disease) ≤ 15 við grunngildi, í þessari röð.

Tafla 14 sýnir SVR12 fyrir ASTRAL-4 rannsóknina eftir HCV arfgerð.

Tafla 14: SVR12 í rannsókn ASTRAL-4 eftir HCV arfgerð

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 vikur

12 vikur

24 vikur

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

Heildar SVR12

83%

(75/90)

94% (82/87)

86%

(77/90)

Arfgerð 1

88%

(60/68)

96% (65/68)

92%

(65/71)

Arfgerð 1a

88%

(44/50)

94% (51/54)

93%

(51/55)

Arfgerð 1b

89%

(16/18)

100%

(14/14)

88%

(14/16)

Arfgerð 3

50%

(7/14)

85% (11/13)

50%

(6/12)

Arfgerðir 2, 4 og 6

100% (8/8)a

100%

(6/6)b

86%

(6/7)c

a.n = 4 fyrir arfgerð 2 og n = 4 fyrir arfgerð 4

b.n = 4 fyrir arfgerð 2 og n = 2 fyrir arfgerð 4

c.n = 4 fyrir arfgerð 2, n = 2 fyrir arfgerð 4 og n = 1 fyrir arfgerð 6

Tafla 15 sýnir veirufræðilega niðurstöðu fyrir sjúklinga með HCV sýkingu af arfgerð 1 eða 3 í ASTRAL-4 rannsókninni.

Enginn sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 2, 4 eða 6 upplifði veirufræðilegan brest.

Tafla 15: Veirufræðileg niðurstaða hjá sjúklingum með HCV sýkingu af arfgerð 1 og 3 í rannsókn ASTRAL-4

 

Epclusa í 12 vikur

Epclusa + RBV í 12 vikur

Epclusa í 24 vikur

Veirufræðilegur brestur (bakslag og meðferðarbrestur)

 

Arfgerð 1a

7% (5/68)

1% (1/68)

4% (3/71)

Arfgerð 1a

6% (3/50)

2% (1/54)

4% (2/55)

Arfgerð 1b

11% (2/18)

0% (0/14)

6% (1/16)

Arfgerð 3

43% (6/14)

15% (2b/13)

42% (5c/12)

Annaðd

5% (4/82)

2% (2/81)

5% (4/83)

a.Enginn sjúklingur með HCV sýkingu af arfgerð 1 upplifði veirufræðilegan brest.

b.Einn sjúklingur upplifði veirufræðilegan brest meðan á meðferð stóð; lyfjahvarfafræðilegar upplýsingar frá þessum sjúklingi voru í samræmi við skort á meðferðarheldni.

c.Einn sjúklingur upplifði veirufræðilegan brest meðan á meðferð stóð.

d.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR12 og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest.

Breytingar á breytum sem sáust í CPT kvörðunarkerfinu hjá sjúklingum sem náðu SVR12 í ASTRAL- 4 (allar 3 meðferðaráætlanir) eru sýndar í töflu 16.

Tafla 16: Breytingar á CPT skorbreytum frá grunngildi að viku 12 og 24 eftir meðferð sjúklinga sem náðu SVR12, ASTRAL-4

 

Albúmín

Gallrauði

INR

Skinuholsvökvi

Heilakvilli

 

 

 

 

 

 

Vika 12 eftir meðferð (N=236), % (n/N)

Lægra skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(bæting)

34,5% (79/229)

17,9% (41/229)

2,2% (5/229)

7,9%

(18/229)

5,2%

(12/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Engin breyting

60,3%

(138/229)

76,4%

(175/229)

96,5% (221/229)

89,1%

(204/229)

91,3%

(209/229)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hærra skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(versnun)

5,2%

(12/229)

5,7%

(13/229)

1,3% (3/229)

3,1% (7/229)

3,5% (8/229)

Ekkert mat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vika 24 eftir meðferð (N=236), % (n/N)

Lægra skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(bæting)

39,4% (84/213)

16,4%

(35/213)

2,3% (5/213)

15,0%

(32/213)

9,4%

(20/213)

Engin breyting

54,0%

(115/213) 80,8% (172/213) 94,8% (202/213) 81,2% (173/213) 88,3%

(188/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hærra skor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(versnun)

6,6%

(14/213)

2,8%

(6/213)

2,8% (6/213)

3,8%

(8/213)

2,3% (5/213)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ekkert mat

 

 

 

 

Athugið: Grunntíðni skinuholsvökva var: 20% ekkert, 77% vægt/í meðallagi, 3% alvarlegt

Grunntíðni heilakvilla var: 38% ekkert, 62% stig 1-2.

Klínískar rannsóknir á sjúklingum með samhliða sýkingu af HCV og HIV-1ASTRAL-5 (rannsókn 1202)

Í rannsókninni ASTRAL-5 var meðferð með Epclusa metin í 12 vikur hjá sjúklingum með HCV- sýkingu af arfgerð 1, 2, 3 eða 4 sem voru einnig sýktir af HIV-1 (HCV arfgerðir 5 og 6 voru einnig leyfðar en engir slíkir sjúklingar tóku þátt). Sjúklingarnir voru á stöðugri meðferð með andretróveirulyfjum gegn HIV-1, sem innihélt emtricitabín/tenófóvír dísóproxíl fúmarat eða abacavír/lamívúdín, sem gefið var með rítónavír-efldum próteasahemli (atazanavíri, darunavíri eða lópínavíri), rilpívíríni, raltegravíri eða emtricitabíni/tenófóvír dísóproxíl fúmarati/elvitegravíri/ kóbícistati.

Miðgildi aldurs þeirra 106 sjúklinga sem fengu meðferð var 57 ár (á bilinu 25 til 72); 86% sjúklinganna voru karlar; 51% voru hvítir; 45% voru svartir; 22% voru með líkamsþyngdarstuðulinn ≥ 30 kg/m2 í upphafi; 19 sjúklingar (18%) voru með tempraða skorpulifur og 29% höfðu áður fengið meðferð. Heildarfjöldi CD4+ var að meðaltali 598 frumur/μl (bil: 183–1.513 frumur/μl).

Tafla 17 sýnir SVR12 í ASTRAL-5 rannsókninni, flokkað eftir arfgerð HCV.

Tafla 17: SVR12 í rannsókn ASTRAL-5 eftir HVC arfgerð

 

 

 

Epclusa 12 vikur

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alls

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(allt GT)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Alls

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

SVR12

95%

95%

92%

 

95%

100%

92%

100%

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Árangur sjúklinga án SVR

 

 

 

 

 

 

 

Veirufræðilegur

 

 

 

 

 

 

 

 

meðferðarbrestur

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

meðan á

 

 

 

 

 

 

 

 

meðferð stóð

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bakslaga

2%

3%

0/11

3%

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Annaðb

3%

2%

8%

3%

0/11

8%

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = arfgerð (genotype)

a.Nefnari fyrir bakslag er fjöldi sjúklinga með HCV RNA < LLOQ við síðasta mat meðan á meðferð stóð.

b.Annað felur í sér sjúklinga sem ekki náðu SVR12 og stóðust ekki viðmið varðandi veirufræðilegan meðferðarbrest.

Allir sjúklingarnir með skorpulifur (19/19) náðu SVR12. Enginn sjúklingur fékk HIV-1 afturkast (rebound) meðan á rannsókninni stóð og fjöldi CD4+ var stöðugur meðan á meðferð stóð.

Börn

Lyfjastofnun Evrópu hefur frestað kröfu um að lagðar séu fram niðurstöður úr rannsóknum á Epclusa hjá einum eða fleiri undirhópum barna við meðferð langvinnrar lifrarbólgu C (sjá upplýsingar í

kafla 4.2 um notkun handa börnum).

Aldraðir

Klínískar rannsóknir á Epclusa fóru fram á 156 sjúklingum, 65 ára og eldri (12% af heildarfjölda sjúklinga í 3. stigs klínísku rannsóknunum). Svörunarhlutfallið sem fram kom hjá sjúklingum ≥ 65 ára var svipað og hjá sjúklingum < 65 ára í öllum meðferðarhópum.

5.2Lyfjahvörf

Frásog

Lyfjahvörf sófosbúvírs, GS-331007 og velpatasvírs voru metin hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og hjá sjúklingum með langvinna lifrarbólgu C. Í kjölfar inntöku Epclusa frásogaðist sófosbúvír hratt og hámarksþéttni í blóðvökva kom fram 1 klst. eftir skömmtun. Miðgildi hámarksstyrks GS-331007 í blóðvökva kom fram 3 klst. eftir skömmtun. Miðgildi hámarksstyrks velpatasvírs kom fram 3 klst. eftir skömmtun.

Byggt á þýðisgreiningu á lyfjahvörfum hjá sjúklingum með HCV sýkingu var faldmeðaltal AUC0-24 við stöðugt ástand fyrir sófosbúvír (n = 982), GS-331007 (n = 1.428) og velpatasvír (n = 1.425) 1.260, 13.970 og 2.970 ng•klst./ml, í þessari röð. Cmax við stöðugt ástand fyrir sófosbúvír og GS-331007 og velpatasvír var 566, 868 og 259 ng/ml, í þessari röð. Sófosbúvír og GS-331007 sýndu svipað AUC0-24 og Cmax hjá heilbrigðum fullorðnum einstaklingum og sjúklingum með HCV sýkingu. Í samanburði við heilbrigða einstaklinga (n = 331) sýndi velpatasvír AUC0-24 og Cmax sem voru 37% og 41% lægri, í þessari röð, hjá HCV sýktum sjúklingum.

Áhrif matar

Miðað við fastandi aðstæður, leiddi gjöf á stökum skammti af Epclusa með máltíð með miðlungsmikilli fitu (~600 kkal, 30% fita) eða mikilli fitu (~800 kkal, 50% fita) til 34% og 21% hækkunar á AUC0-inf fyrir velpatasvír, í þessari röð, og 31% og 5% hækkunar á Cmax fyrir velpatasvír. Máltíð með miðlungsmikilli eða mikilli fitu jók AUC0-inf fyrir sófosbúvír um 60% og 78%, í þessari röð, en hafði ekki veruleg áhrif á Cmax fyrir sófosbúvír. Máltíð með miðlungsmikilli eða mikilli fitu breytti ekki AUC0-inf GS-331007 en leiddi til 25% og 37% lækkunar á Cmax, í þessari röð.

Svörunarhlutfallið í 3. stigs rannsóknum var svipað hjá sjúklingum með HCV sýkingu sem fengu Epclusa með eða án matar. Epclusa má gefa án tillits til fæðu.

Dreifing

Sófosbúvír binst prótínum manna í blóðvökva sem nemur u.þ.b. 61-65% og bindingin er óháð lyfjastyrk sem er yfir bilinu 1 μg/ml til 20 μg/ml. Prótínbinding GS-331007 var í lágmarki í blóðvökva manna. Í kjölfar staks 400 mg skammts af [14C]-sófosbúvíri hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall [14C]-geislavirkni í blóði miðað við blóðvökva u.þ.b. 0,7.

Velpatasvír er > 99,5% bundið prótínum manna í blóðvökva og bindingin er óháð lyfjastyrk sem er yfir bilinu 0,09 μg/ml til 1,8 μg/ml. Í kjölfar staks 100 mg skammts af [14C]-velpatasvíri hjá heilbrigðum einstaklingum var hlutfall [14C]-geislavirkni í blóði miðað við blóðvökva á bilinu 0,52 til 0,67.

Umbrot

Sófosbúvír umbrotnar að verulegu leyti í lifur og myndar lyfjafræðilega virkt núkleósíðahliðstæðuþrífosfat GS-461203. Virkjunarleið umbrota felur í sér raðvatnsrof karboxýester hlutans sem hvatast fyrir tilstilli manna katepsíns A (CatA) eða karboxýlesterasa 1 (CES1) og klofnun fosfóramídats fyrir tilstilli histidíntríad núkleótíðbindiprótíns 1 (HINT1) og síðan fyrir tilstilli fosfórunar af völdum tillífunarleiðar pýrimídín núkleótíða. Affosfórun veldur myndun núkleósíðaumbrotsefnisins GS-331007 sem ekki getur endurfosfórast á viðunandi hátt og skortir verkun gegn HCV in vitro. Sófosbúvír og GS-331007 eru ekki hvarfefni eða hemlar UGT1A1 eða CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2D6 ensíma. Í kjölfar staks skammts sem nam 400 mg til inntöku af [14C]-sófosbúvíri, reyndist GS-331007 vera > 90% af almennri útsetningu.

Velpatasvír er hvarfefni CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4 með hæga umsetningu. Eftir stakan skammt af 100 mg af [14C]-velpatasvíri reyndist meirihluti (> 98%) geislavirkninnar í blóðvökva vera móðurlyf. Mónóhýdroxýltengt og desmetýltengt velpatasvír voru umbrotsefnin sem greindust í blóðvökva manna. Óbreytt velpatasvír er meginefnið í saur.

Brotthvarf

Íkjölfar staks skammts sem nam 400 mg til inntöku af [14C]-sófosbúvíri, endurheimtist að meðaltali meira en 92% af [14C]-geislavirkninni í heild, eða u.þ.b. 80%, 14% og 2,5% í þvagi, saur og útöndun, í þessari röð. Meirihluti þess skammts sófosbúvírs sem kom fram í þvagi var GS-331007 (78%) en 3,5% voru endurheimt sem sófosbúvír. Þessar upplýsingar gefa til kynna að úthreinsun um nýru sé megin brotthvarfsleið GS-331007. Meðal helmingunartími sófosbúvírs og GS-331007 í kjölfar lyfjagjafar með Epclusa var 0,5 og 25 klst., í þessari röð.

Íkjölfar staks skammts sem nam 100 mg til inntöku af [14C]-velpatasvíri, endurheimtist að meðaltali meira en 95% af [14C]-geislavirkninni í heild, eða u.þ.b. 94% og 0,4% í saur og þvagi, í þessari röð. Óbreytt velpatasvír var meginefnið í saur og reyndist vera að meðaltali 77% af gefnum skammti, þar á eftir kom einhýdroxýlerað velpatasvír (5,9%) og desmetýlerað velpatasvír (3,0%). Þessar niðurstöður benda til þess að útskilnaður móðurlyfsins með galli sé helsta brotthvarfsleið velpatasvírs. Miðgildi helmingunartíma velpatasvírs í kjölfar lyfjagjafar með Epclusa var 15 klst.

Línulegt/ólínulegt samband

AUC gildi velpatasvírs jókst nánast í hlutfalli við skammta á skammtabilinu 25 mg til 150 mg. AUC gildi sófosbúvírs og GS-331007 eru nánast í hlutfalli við skammta á skammtabilinu 200 mg til 1.200 mg.

Hugsanlegar in vitro milliverkanir á milli sófosbúvírs/velpatasvírs

Sófosbúvír og velpatasvír eru hvarfefni lyfjaflutningsefnisins P-gp og BCRP en GS-331007 er það ekki. Velpatasvír er einnig hvarfefni OATP1B. In vitro kom fram hæg efnaskiptaumsetning velpatasvírs fyrir tilstilli CYP2B6, CYP2C8 og CYP3A4.

Velpatasvir er hemill á lyfjaflutningsprótínið P-gp, BCRP, OATP1B1 og OATP1B3 og aðkoma þess að milliverkunum við flutningsprótínin er fyrst og fremst bundin við frásogsferlið. Við klínískt marktæka þéttni í blóðvökva er velpatasvír ekki hemill á útflutningsdælu gallsalts (BSEP), natríumháð tárókólat samflutningsprótín (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 eða flutningsprótín lífrænna katjóna (OCT) 1, nýrnaflutningsprótínin OCT2, OAT1, OAT3, fjöllyfja ónæmisþolið prótín 2 (MRP2), fjöllyfja- og eiturútpressunar flutningsprótín (MATE) 1 eða CYP eða úridín glúkúrónósýltransferasa (UGT) 1A1 ensím.

Sófosbúvír og GS-331007 eru ekki hemlar lyfjaflutningsprótínanna P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 og OCT1.GS-331007 er ekki hemill á OAT1, OCT2 og MATE1.

Lyfjahvörf hjá sérstökum sjúklingahópum

Kynþáttur og kyn

Ekki hefur komið fram neinn klínískt marktækur munur á lyfjahvörfum vegna kynþáttar eða kyns hvað varðar sófosbúvír, GS-331007 eða velpatasvír.

Aldraðir

Þýðisgreining á lyfjahvörfum hjá HCV sýktum sjúklingum sýndi að á aldursbilinu (18 til 82 ára) sem skoðað var hafði aldur ekki klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir sófosbúvíri, GS-331007 eða velpatasvíri.

Skert nýrnastarfsemi

Lyfjahvörf sófosbúvírs voru rannsökuð hjá HCV neikvæðum sjúklingum með vægt (eGFR ≥ 50 og < 80 ml/mín./1,73m2), í meðallagi alvarlega (eGFR ≥ 30 og < 50 ml/mín./1,73 m2), alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR < 30 ml/mín./1,73 m2) og sjúklingum með lokastigs nýrnabilun (ESRD) sem krefst blóðskilunar í kjölfar staks 400 mg skammts af sófosbúvíri. Samanborið við sjúklinga með

eðlilega nýrnastarfsemi (eGFR > 80 ml/mín./1,73 m2), voru AUC0-inf gildi fyrir sófosbúvír 61%, 107% og 171% hærri við vægt, í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta nýrnastarfsemi, en AUC0-inf gildi fyrir GS-331007 voru 55%, 88% og 451% hærri, í þessari röð. Hjá sjúklingum með lokastigs nýrnabilun (ESRD), reyndust AUC0-inf gildi fyrir sófosbúvír vera 28% hærri þegar sófosbúvír var skammtað 1 klst. fyrir blóðskilun samanborið við 60% hærri þegar sófosbúvír var skammtað 1 klst. eftir blóðskilun, í þessari röð. AUC0-inf fyrir GS-331007 hjá sjúklingum með lokastig nýrnabilunar (ESRD), skammtað ásamt sófosbúvíri 1 klst. fyrir eða 1 klst. eftir blóðskilun var að minnsta kosti 10-falt og 20-falt hærra, í þessari röð. GS-331007 er fjarlægt á árangursríkan hátt með blóðskilun og hefur útdráttarstuðul sem nemur u.þ.b. 53%. Í kjölfar staks 400 mg skammts af sófosbúvíri fjarlægir blóðskilun í 4 klst. u.þ.b. 18% af gefnum skammti (sjá kafla 4.2).

Lyfjahvörf velpatasvírs voru rannsökuð með stökum 100 mg skammti af velpatasvíri hjá

HCV neikvæðum sjúklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (eGFR < 30 ml/mín. samkvæmt Cockcroft-Gault). Samanborið við einstaklinga með eðlilega nýrnastarfsemi var AUCinf velpatasvírs 50% hærri hjá einstaklingum með alvarlega skerta nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.2).

Skert lifrarstarfsemi

Lyfjahvörf sófosbúvírs voru rannsökuð í kjölfar 7 daga skömmtunar 400 mg sófosbúvírs hjá

HCV sýktum sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (CPT flokkur B og C). Samanborið við sjúklinga með eðlilega lifrarstarfsemi, voru AUC0-24 gildi fyrir sófosbúvír 126% og 143% hærri við meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi, en AUC0-24 gildi fyrir GS-331007 voru 18% og 9% hærri, í þessari röð. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá HCV sýktum sjúklingum sýndu að skorpulifur (þ.m.t. vantempruð skorpulifur) hafði engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir sófosbúvíri og GS-331007.

Lyfjahvörf velpatasvírs voru rannsökuð með stökum 100 mg skammti af velpatasvíri hjá

HCV neikvæðum sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi (CPT flokkur B og C). Heildarútsetning velpatasvírs í blóðvökva (AUCinf) var svipuð hjá sjúklingum með í meðallagi alvarlega og alvarlega skerta lifrarstarfsemi. Þýðisgreiningar á lyfjahvörfum hjá

HCV sýktum sjúklingum sýndu að skorpulifur (þ.m.t. vantempruð skorpulifur) hafði engin klínískt marktæk áhrif á útsetningu fyrir velpatasvíri (sjá kafla 4.2).

Líkamsþyngd

Líkamsþyngd hafði ekki veruleg áhrif á útsetningu fyrir sófosbúvíri eða velpatasvíri samkvæmt þýðisgreiningu á lyfjahvörfum.

Börn

Lyfjahvörf sófosbúvírs, GS-331007 og velpatasvírs hafa ekki verið staðfest hjá börnum (sjá kafla 4.2).

5.3Forklínískar upplýsingar

Sófosbúvír

Ekki var hægt að greina útsetningu fyrir sófosbúvíri í rannsóknum á nagdýrum, líklega vegna mikillar esteravirkni, og útsetning fyrir megin umbrotsefninu GS-331007 var þess í stað notuð til að áætla útsetningarmörk.

Sófosbúvír olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í in vitro eða in vivo prófunarlotum, á borð við stökkbreytingar baktería og litningabreytingar þegar notast var við eitilfrumur úr útlægu blóði og við in vivo prófanir á smákjörnum úr músum. Ekki varð vart við nein fósturskemmandi áhrif í rannsóknum á eiturverkunum á þroska með sófosbúvíri hjá rottum og kanínum. Sófosbúvír hafði engar aukaverkanir á hegðun, æxlun eða þroska afkvæma hjá rottum í rannsókn á þroska fyrir og eftir got.

Sófosbúvír reyndist ekki krabbameinsvaldandi í 2 ára rannsókn á krabbameinsvaldandi áhrifum hjá músum og rottum þar sem útsetning fyrir GS-331007 var allt að 15 og 9 sinnum hærri, í þessari röð, en útsetning hjá mönnum.

Velpatasvír

Velpatasvír olli ekki eiturverkunum á erfðaefni í in vitro eða in vivo prófunarlotum, á borð við stökkbreytingar baktería og litningabreytingar þegar notast var við eitilfrumur úr útlægu blóði úr mönnum og við in vivo prófanir á smákjörnum úr rottum.

Rannsóknir á krabbameinsvaldandi áhrifum velpatasvírs standa yfir.

Velpatasvír hafði engar aukaverkanir á æxlun og frjósemi. Engin vanskapandi áhrif sáust í rannsóknum á eiturverkunum á mýs og rottur með velpatasvíri við AUC útsetningu sem var u.þ.b. 31- og 6-sinnum hærri en útsetning hjá mönnum við ráðlagða meðferðarskammta, í sömu röð. Hins vegar voru vísbendingar um möguleg vanskapandi áhrif hjá kanínum, þar sem auking varð á heildarfjölda ytri vanskapana við AUC útsetningu sem var allt að 0,7-faldri útsetningu hjá mönnum við ráðlagðan meðferðarskammt. Vægi þessara niðurstaðna fyrir menn er óljóst. Velpatasvír hafði engar aukaverkanir á hegðun, æxlun eða þroska afkvæma hjá rottum í rannsókn á þroska fyrir og eftir got við útsetningu sem var u.þ.b. 5-falt hærri en útsetning hjá mönnum við ráðlagða klíníska skammta.

6.LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1Hjálparefni

Töflukjarni

Kópóvidon Örkristallaður sellúlósi Króskarmellósanatríum Magnesíumsterat

Filmuhúð

Pólývínylalkóhól

Títantvíoxíð

Pólýetýlenglýkól

Talkúm

Rautt járnoxíð

6.2Ósamrýmanleiki

Áekki við.

6.3Geymsluþol

2 ár.

6.4Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5Gerð íláts og innihald

Epclusa töflur fást í glösum úr þéttu pólýetýleni (HDPE) með pólýprópýlen barnaöryggisloki sem innihalda 28 filmuhúðaðar töflur með pólýestertróði.

Eftirfarandi pakkningastærðir eru fáanlegar: ytri öskjur með 1 glasi með 28 filmuhúðuðum töflum.

6.6Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7.MARKAÐSLEYFISHAFI

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Bretland

8.MARKAÐSLEYFISNÚMER

EU/1/16/1116/001

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS/ENDURNÝJUNAR MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 06. júlí 2016

10.DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

Ítarlegar upplýsingar um lyfið eru birtar á vef Lyfjastofnunar Evrópu http://www.ema.europa.eu.

Athugasemdir

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Hjálp
  • Get it on Google Play
  • Um okkur
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    skráð lyfseðilsskylt lyf